JP2021504421A - 小麦過敏症を処置するためのｈｍｏの混合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置、二次予防、および／または耐性誘導に用いるヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、それらに用いるＨＭＯを含む合成組成物、およびそれらの方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、非セリアック小麦過敏症の予防および／または処置のための方法、化合物および組成物に関する。
非セリアック小麦過敏症は、非セリアックグルテン過敏症としても知られ、セリアック病および小麦アレルギーを伴うグルテン関連障害である(非特許文献１)。非セリアック小麦過敏症は、小麦および／またはグルテンの摂取が、他のグルテン関連障害で見られる症状と同様の症状を導き得る非アレルギー性かつ非自己免疫状態である。この状態は、症状が小麦および／またはグルテンの摂取中止によって緩和され、また小麦および／またはグルテンを再摂取すると再び現れるため、小麦および／またはグルテン過敏症と見なされる。しかし、この状態を有する患者は、セリアック病またはグルテンアレルギーに関連する特徴的な自己免疫またはアレルギーマーカーを示さない。それにもかかわらず、臨床症状はセリアック病やグルテンアレルギーと類似している。最もよくある胃腸症状には、膨満、腹痛、上腹部痛、下痢、および便秘がある。胃腸以外の症状には、疲労感、頭痛、不安、「ぼんやりとした心」または集中困難、うつ病および皮膚の発疹がある。これらの症状は、小麦および／またはグルテンへの曝露後数時間から数日以内に発生し得、その後小麦および／またはグルテンの摂取中止よって消失し得る。
非セリアック小麦過敏症の原因は不明である。この状態は、セリアック病やグルテンアレルギーで見られるように、多くの誘因となる可能性がある。開始誘因は主に、腸上皮が小麦および／またはグルテンに曝露することであり、これが免疫介在性および／または非免疫介在性の応答を導く。Ｔ細胞の関与の証拠がなく、トール様受容体（ＴＬＲ）が明らかに関与しているため、この状態は適応免疫応答ではなく、むしろ先天性免疫応答であるのかもしれない。
非セリアック小麦過敏症の状態は、具体的な誘因が特定されていないため、セリアック病やグルテンアレルギーとは異なる機序である可能性がある。セリアック病の誘因であるグルテンはこの状態の重要な誘因であり得るが、それが主な誘因であるのか、または全く誘因ではないのかという疑問が増している。他のいくつかの食品由来の刺激も重要な誘因であり得る。これらには、アルファアミラーゼ／トリプシンインヒビター（ＡＴＩｓ）、発酵性オリゴ−、二−、単糖およびポリオール（ＦＯＤＭＡＰＳ）ならびに他の短鎖フルクタンが含まれる。特にＡＴＩｓは病態に関与している。免疫応答を高める際のＡＴＩｓの役割は、動物およびヒトの研究モデルで示されており、セリアック病と非セリアック小麦過敏症の両方で重要な経口抗原であると考えられる。ＡＴＩは、ＴＬＲ複合体の活性化を介して、マクロファージ、好中球および腸の樹状細胞が関与する先天性免疫応答を主として引き起こす。逆に、典型的なグリアジン誘発性の腸応答は特徴的に見られないため、グリアジンは主要な誘因ではなさそうであり、加えてグリアジンは主に適応免疫マーカー（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−２１およびＩＮＦ−γ）を活性化するが、これは非セリアック小麦過敏症の患者には見出だされていない。
非セリアック小麦過敏症の患者は、ＴＬＲ２発現レベルの上昇、αおよびβ上皮内リンパ球数の増加、そしてＴ制御性細胞数の減少を示す。また、これらの患者は、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）および可溶性ＣＤ１４タンパク質のレベルが上昇している。さらに、これらの患者は、腸上皮細胞の損傷マーカーである脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）の循環レベルが上昇している（非特許文献２）。非セリアック小麦過敏症の患者は、抗原が基底膜に侵入することを可能にする腸透過性の増加を示していることが現在認められている。
腸内微生物叢の変化もまた、非セリアック小麦過敏症になんらかの役割を果たしているかもしれない。患者に見られる免疫マーカーは主に先天性免疫応答マーカーであり、このことは微生物叢が役割を果たしている証拠である。しかし、微生物叢の役割の証拠は未だ明確ではない。組成の観点から、患者はブチレート産生細菌とビフィズス菌の存在量が少ない可能性があるようだ。
さらに、幾つかの遺伝的素因を有する個人に発症する状態として、幾つかの証拠がある。遺伝的素因は一般母集団より高いが、強い遺伝要素を有するセリアック病患者より低い。しかし、このことと遺伝子との関連は現在のところ不明である。
非セリアック小麦過敏症の状態の診断は複雑であり、多くの患者はそのプロセスを受けるのを嫌がる。診断の第１工程は、セリアック病と小麦および／またはグルテンアレルギーの排除である。これは、患者にグルテン含有食を６週間与えることによって行われる。この期間中にいくつかのテストを行い、小麦アレルギー、すなわち小麦特異的ＩｇＥおよび皮膚プリックテスト、ならびにセリアック病、すなわちＩｇＡ−ｔＴＧ、ＩｇＧ−ＤＧＰおよびＩｇＡ−ＥＭＡを排除する。必要ならば、確認のために十二指腸生検を行う。第２工程は、患者にグルテンを含まない食事を６週間与え、症状応答を監視する。この症状応答は、胃腸症状評価尺度（ＧＳＲＳ）と数値評価尺度（ＮＲＳ）を用いて評価する。食事の開始から６週間で患者に症状の改善が見られない場合、この状態の診断を排除し、ＩＢＳや他の機能性腸障害などの他の診断を調査する必要がある。第３工程は、グルテン含有食を再び与える。この工程では、患者は２つのプロトコルのいずれかに無作為に割り当てる。グルテンを含まない食事かつプラセボ、またはグルテンを含まない食事かつグルテンに患者を１週間曝露する。その後、厳格にグルテンを含まない食事の１週間のウォッシュアウト期間を患者に課し、次いで１週間クロスオーバーを行う。グルテンを含まない食事の導入で３０％の症状改善、またはグルテン含有食の導入で３０％の症状出現は、肯定的な結果を示している。この３０％値を下回ると、否定的な結果を考える。
診断の難しさは、非セリアック小麦過敏症の状態の有病率が明確でないことを意味する。しかしこの状態はより一般的な診断になりつつある。その結果、この状態の有病率は、西洋人で０．６〜６％と大きく異なると報告されている。この診断能力の欠如によって、患者は正式な臨床試験や医師による管理推奨なしに自己診断後にグルテンを含まない食事を開始することになる。このため、グルテンを含まない食物の摂取は西洋の世界で人気が高まっている。２０１５年７月に実施されたギャラップの世論調査では、アメリカ人の２０％がグルテンを含まない食事を選び、１７％がグルテンを含まない食事を避けていると回答している。
現在、非セリアック小麦過敏症の状態の治療法はなく、唯一受け入れられている処置は、グルテンを含まない食事を患者に与えることであり、これにより、腸および腸管外の症状が改善することがよくある。しかし、推奨されるのはグルテンを含まない食事を一生続けることである。グルテンを含む穀物には多くの必須栄養素、特に繊維も含まれているため、このことによる栄養学上の影響は不明である。また、グルテン含有食品を除くと、患者の生活の質に大きな影響を与え得る。たとえ小麦やグルテンを摂取したとしても、症状を少なくとも十分に低減する、またはこの状態の再発を防止する治療介入を患者に提供できるほうが得策と思われる。
従って、小麦および／またはグルテンの摂取を可能にする、ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の管理のための方法および化合物が依然として必要である。
国際公開公報第２０１１／１００９８０号パンフレット 国際公開第２０１３／０４４９２８号パンフレット 国際公開第２０１２／１５５９１６号パンフレット 国際公開第２０１３／０４４９２８号パンフレット 国際公開第２０１３／０９１６６０号パンフレット 国際公開第２０１０／１１５９３４号パンフレット 国際公開第２０１０／１１５９３５号パンフレット 国際公開第２０１３／１３９３４４号パンフレット 国際公開第２０１０／１００９７９号パンフレット 国際公開第２０１２／１１３４０４号パンフレット 国際公開第２０１２／１１３４０５号パンフレット 国際公開第２０１２／００７５８８号パンフレット 国際公開第２０１２／１２７４１０号パンフレット 国際公開第２０１２／１５６８９７号パンフレット 国際公開第２０１２／１５６８９８号パンフレット 国際公開第０１／０４３４１号パンフレット 国際公開第２００７／１０１８６２号パンフレット
Leccioli et al. Nutrients 9, 1203 (2017) Uhde et al. Gut 65, 1930 (2016) Bode: Human milk oligosaccharides and their beneficial effects, in: Handbook of dietary and nutritional aspects of human breast milk (Zibadi et al., eds.), pp. 515-31, Wageningen Academic Publishers (2013) Urashima et al.: Milk Oligosaccharides.Nova Science Publisher(2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72、113(2015) Duranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013) Bottacini et al. Microbial Cell Fact. 13:S4 (2014) Commission Notice on the classification of Food for Special Medical Purposes of the European Commission, Official Journal of the European Union C 401, 25.11.2017, p. 10-11
本発明の第１の態様は、
−ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置
−非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導すること、および／または
−ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の二次予防
に使用するためのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）に関する。
本発明の第２の態様は、
−ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置、
−非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導すること、および／または
−ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の二次予防
に使用するための、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含有する合成組成物に関する。
好ましくは、本発明の合成組成物は１ｇ〜１５ｇ、より好ましくは２ｇ〜１０ｇの量のＨＭＯを含む。例えば、本発明の合成組成物は３ｇ〜７ｇの量のＨＭＯを含み得る。
本発明の合成組成物は、ビフィズス菌、例えばビフィドバクテリウム・ロングムおよび／またはビフィドバクテリウム・ビフィダムを含み得る。
本発明の第３の態様は、ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を処置する方法であって、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法に関する。
本発明の第４の態様は、ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を二次予防する方法であって、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法に関する。
本発明の第５の態様は、非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導する方法であって、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量を前記患者に投与することを含む方法に関する。
好ましくは、グルテン含有シリアルを摂取しながら患者にＨＭＯを投与する。
投与するＨＭＯの量は、ヒトの腸内のブチレート産生細菌および／またはビフィズス菌の存在量を増加させるのに有効であるのが好ましい。さらに、投与するＨＭＯの量は、ヒトの腸、特に大腸のバリア特性を改善するのに有効であるのが好ましい。
好ましくは、１日当たり１ｇ〜１５ｇの量のＨＭＯ、より好ましくは１日当たり２ｇ〜１０ｇをヒトに投与する。例えば、１日当たり３ｇ〜７ｇをヒトに投与してもよい。好ましくは、少なくとも連続７日間（１週間）、より好ましくは少なくとも連続１４日間（２週間）、ＨＭＯをヒトに投与する。
非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置の間は高用量、次いで小麦および／またはグルテン耐性を誘導するために、もしくは二次予防として低用量、を患者に投与してもよい。好ましくは、処置の間は少なくとも１週間、より好ましくは少なくとも２週間ＨＭＯをヒトに投与する。小麦および／またはグルテン耐性を誘導するために、もしくは二次予防としては、少なくとも４週間、より好ましくは少なくとも８週間ＨＭＯをヒトに投与してもよい。処置の段階に投与される用量は、好ましくは１日当たり約３ｇ〜約１５ｇ（例えば、１日当たり約４ｇ〜約７．５ｇ）であり、小麦および／またはグルテン耐性誘導もしくは二次予防の段階に投与される用量は、好ましくは１日当たり約２ｇ〜約７．５ｇ（例えば、１日当たり約２ｇ〜約５ｇ）である。一実施形態では、本発明の方法は、非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を処置する第１段階と、それに続く小麦および／またはグルテン耐性を誘導するもしくは二次予防のための第２段階とを含む。好ましくは、第１段階で、非セリアック病小麦および／またはグルテン過敏症性が改善するまで（通常２〜３か月）、少なくとも７日間（１週間）、より好ましくは少なくとも１４日間（２週間）、ＨＭＯをヒトに投与し、その後、小麦および／またはグルテン耐性を誘導するもしくは二次予防のために、少なくとも４週間連続、より好ましくは少なくとも８週間連続、ＨＭＯをヒトに投与する第２段階が続く。
本発明の第６の態様は、
−ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置、
−非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導すること、および／または
−ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の二次予防
に使用するための、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量の個別の１日用量を少なくとも１４日分含むパックに関する。
好ましくは、各用量が約１ｇ〜約１５ｇ、好ましくは約２ｇ〜約１０ｇ、例えば約３ｇ〜約７ｇのＨＭＯを含む。好ましくは、パックは少なくとも２１日分の個別の１日用量を含み、より好ましくは、少なくとも２８日分の１日用量、例えば、少なくとも３５日分の１日用量を含む。パックは使用説明書を含むことができる。
本発明の第７の態様は、
−１つもしくはそれ以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、
−１つもしくはそれ以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含む合成組成物、または
−少なくとも１つもしくはそれ以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量の個別の１日用量を少なくとも１４日分含むパックの
非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者の食事管理における使用に関する。
前記態様のいずれかのある実施形態において、ＨＭＯは中性ＨＭＯまたは酸性ＨＭＯであり得る。中性ＨＭＯは、１つもしくはそれ以上のフコシル化ＨＭＯまたは１つもしくはそれ以上の非フコシル化ＨＭＯであり得る。好ましくは、ＨＭＯは、２'−ＦＬ、３−ＦＬ、ＤＦＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、３'−ＳＬ、６'−ＳＬ、ＬＮＦＰ−Ｉまたはこれらの混合物から選択される。好ましくは、ＨＭＯは、２'−ＦＬ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ；２'−ＦＬおよびＤＦＬのうちの少なくとも１つ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ（例えば、２'−ＦＬ、ＤＦＬならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ）；２'−ＦＬおよび６'−ＳＬ；ＤＦＬおよび６'−ＳＬ；２'−ＦＬ、ＤＦＬおよび６'−ＳＬ；２'−ＦＬ、６'−ＳＬ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ；および２'−ＦＬ、ＤＦＬ、６'−ＳＬ、ならびにＬＮｎＴおよび／またはＬＮＴのうちの少なくとも１つを含む、からなる、またはから本質的になる。
驚くべきことに、非セリアック病の小麦および／またはグルテン過敏症の患者への１つもしくはそれ以上のミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の経口または腸内投与によって、その状態が軽減することがわかった。さらにＨＭＯは驚くべきことに、非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の小麦および／またはグルテン患者に耐性を誘導し、症状を軽減させ、または無くした状態で患者がグルテンを摂取可能とする。従って、母乳オリゴ糖は、非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の食事による二次予防として使用できる。ＨＭＯはまた、胃腸管内のビフィズス菌、特にＢ．アドレセンティス系統発生グループのビフィズス菌、ビフィドバクテリウム・ロングムおよび／またはビフィドバクテリウム・ビフィダムの存在量を優先的に増加させる。これらの細菌はラクテートおよびアセテートを産生し、次にこれらはブチレート産生細菌によってブチレートに変換され得る。
ヒトミルクオリゴ糖は、母乳に含まれる可溶性グリカンの異種混合物である。これは、母乳中の乳糖と脂質に次いで３番目に豊富な固形成分であり、５〜２５ｇ／Ｌの濃度で存在する（非特許文献３）。ＨＭＯは、小腸での酵素による加水分解に耐性があるため、大部分は消化・吸収されずにそのまま結腸に到達する。結腸に到達したＨＭＯの大部分は、特定の細菌の成長を選択的に刺激することにより腸の生態系を形成する基質として機能する。ＨＭＯは実質的に乳児の腸内微生物叢を調節し、人工栄養児と母乳栄養児との微生物叢の違いにおける決定的な役割を果たすと考えられる。これらの違いとしては、人工栄養児のより多様な腸内微生物叢と比較して母乳栄養児の腸内でのビフィズス菌の優勢が挙げられる。このことは、ビフィドバクテリウム種の菌株が腸の健康に良い影響を与えると考えられているため、乳児にとって有益であると見なされる。
ＨＭＯはまた、胃腸管内のビフィズス菌、特にＢ．アドレセンティス系統発生グループのビフィズス菌、ビフィドバクテリウム・ロングムおよび／またはビフィドバクテリウム・ビフィダムの存在量を優先的に増やす。
この明細書では、以下の用語の意味は次のとおりである。
「非セリアック小麦過敏症」とは、セリアック病または小麦アレルギーのいずれにも影響を受けていない対象における、グルテン含有食品の摂取に関連する腸および腸管外症状を特徴とする症候群を意味する。「非セリアックグルテン過敏症」は同じ意味であり、これら２つの用語は交換可能に使用される。グルテン含有食品は、通常、小麦、大麦およびライ麦などのグルテン含有穀物を含んでいる。
「非乳児のヒト」または「非乳児」とは、３歳およびそれ以上の年齢のヒトを意味する。非乳児のヒトは子供、ティーンエイジャー、大人または高齢者であり得る。
「ヒトミルクオリゴ糖」または「ＨＭＯ」は、ヒト母乳に含まれる複合炭水化物を意味する（非特許文献４）。ＨＭＯは、１つもしくはそれ以上のβ−Ｎ−アセチル−ラクトサミニルおよび／または１つもしくはそれ以上のβ−ラクト−Ｎ−ビオシル単位によって伸長できる還元末端にラクトース単位を含むコア構造を有し、そのコア構造はα−Ｌ−フコピラノシルおよび／またはα−Ｎ−アセチル−ノイラミニル（シアリル）部分で置換されていることがある。これに関して、非酸性（または中性）ＨＭＯはシアリル残基を欠いており、酸性ＨＭＯはその構造中に少なくとも１つのシアリル残基を有する。非酸性（または中性）ＨＭＯは、フコシル化または非フコシル化できる。そのような中性の非フコシル化ＨＭＯの例としては、ラクト−Ｎ−テトラオース（ＬＮＴ）、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）、ラクト−Ｎ−ネオヘキサオース（ＬＮｎＨ）、パラ−ラクト−Ｎ−ネオヘキサオース（ｐＬＮｎＨ）、パラ−ラクト−Ｎ−ヘキサオース（ｐＬＮＨ）およびラクト−Ｎ−ヘキサオース（ＬＮＨ）が挙げられる。中性フコシル化ＨＭＯの例としては、２’−フコシルラクトース（２'−ＦＬ）、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩ（ＬＮＦＰ−Ｉ）、ラクト−Ｎ−ジフコヘキサオースＩ（ＬＮＤＦＨ−Ｉ）、３−フコシルラクトース（３−ＦＬ）、ジフコシルラクトース（ＤＦＬ）、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩ（ＬＮＦＰ−ＩＩ）、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＩＩＩ（ＬＮＦＰ−ＩＩＩ）、ラクト−Ｎ−ジフコヘキサオースＩＩＩ（ＬＮＤＦＨ−ＩＩＩ）、フコシル−ラクト−Ｎ−ヘキサオースＩＩ（ＦＬＮＨ−ＩＩ）、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶ（ＬＮＦＰ−Ｖ）、ラクト−Ｎ−フコペンタオースＶＩ（ＬＮＦＰ−ＶＩ）、ラクト−Ｎ−ジフコヘキサオースＩＩ（ＬＮＤＦＨ−ＩＩ）、フコシル−ラクト−Ｎ−ヘキサオースＩ（ＦＬＮＨ−Ｉ）、フコシル−パラ−ラクト−Ｎ−ヘキサオースＩ（ＦｐＬＮＨ−Ｉ）、フコシル−パラ−ラクト−Ｎ−ネオヘキサオースＩＩ（ＦｐＬＮｎＨ ＩＩ）およびフコシル−ラクト−Ｎ−ネオヘキサオース（ＦＬＮｎＨ）が挙げられる。酸性ＨＭＯの例としては、３'−シアリルラクトース（３'−ＳＬ）、６'−シアリルラクトース（６'−ＳＬ）、３−フコシル−３'−シアリルラクトース（ＦＳＬ）、ＬＳＴ ａ、フコシル−ＬＳＴ ａ（ＦＬＳＴ ａ）、ＬＳＴ ｂ、フコシル−ＬＳＴ ｂ（ＦＬＳＴ ｂ）、ＬＳＴ ｃ、フコシル−ＬＳＴ ｃ（ＦＬＳＴ ｃ）、シアリル−ＬＮＨ（ＳＬＮＨ）、シアリル−ラクト−Ｎ−ヘキサオース（ＳＬＮＨ）、シアリル−ラクト−Ｎ−ネオヘキサオースＩ（ＳＬＮＨ−Ｉ）、シアリルラクト−Ｎ−ネオヘキサオースＩＩ（ＳＬＮＨ−ＩＩ）およびジシアリルラクト−Ｎ−テトラオース（ＤＳＬＮＴ）が挙げられる。
「合成組成物」は、人工的に調製された組成物を意味し、好ましくは、例えば化学反応、酵素反応または組換え法により、生体外で化学的および／または生物学的に生成される少なくとも１つの化合物を含む組成物を意味する。いくつかの実施形態では、本発明の合成組成物は、天然に存在する組成物と同一であってもよいが、好ましくは同一ではないものである。合成組成物は、典型的には、１つもしくはそれ以上のＨＭＯを含む、１つもしくはそれ以上の化合物を含み、ヒトにおける小麦および／またはグルテン過敏症の症状を軽減するか、または耐性を誘導できる。また、いくつかの実施形態では、合成組成物は、上記の化合物の効力に悪影響を及ぼさない栄養的または薬学的に活性な成分を１つもしくはそれ以上含んでもよい。本発明の合成組成物のいくつかの実施形態をさらに以下に説明するが、これらは限定を意図するものでない。
「微生物叢」、「マイクロフローラ」および「マイクロバイオーム」は、身体器官または部分、特にヒトの胃腸器官に通常、生息する微生物の群集を意味する。胃腸器官微生物叢の最も優勢なメンバーとしては、ファーミキューテス、バクテロイデス、アクチノバクテリア、プロテオバクテリア、シネルギステス、ウェルコミクロビア、フソバクテリア、およびユーリアーキオータ門の微生物；属レベルではバクテロイデス、フィーカリバクテリウム、ビフィドバクテリウム、ローズブリア、アリスティペス、コリンセラ、ブラウティア、コプロコッカス、ルミノコッカス、ユーバクテリウム、およびドレア；種レベルではバクテロイデス・ユニフォルミス、アリスティペス・ピュトレディニス、パラバクテロイデス・メルダエ、ルミノコッカス・ブロミイ、ルミノコッカス・ブロミイ、ドレア・ロンギカテナ、バクテロイデス・カッカエ、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、ユーバクテリウム・ハリー、ルミノコッカス・トルケス、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、ルミノコッカス・ラクタリス、コリンセラ・アエルファシエンス、ドレア・フォルミシゲネランス、バクテロイデス・ブルガタス、およびローズブリアインテスティナリス挙げられる。胃腸内微生物叢としては、胃腸管の上皮を覆う粘膜層に位置するかまたは付着している粘膜関連微生物叢と、胃腸管の内腔に見られる管腔関連微生物叢が挙げられる。
「腸内投与」とは、消化管（胃を含む）に組成物の堆積を引き起こす、非乳児に組成物を供給するための従来からの形態を意味する。腸内投与の方法には、経鼻胃管または空腸管、経口、舌下および直腸を通しての投与が挙げられる。
「経口投与」とは、口を通してヒトに組成物を供給するための従来からの形態を意味する。従って、経口投与は腸内投与の一形態である。
「有効量」とは、ヒトにおいて所望の処置結果をもたらすのに十分な量のＨＭＯを提供する組成物の量を意味する。所望の処置結果を達成するために、有効量を１回もしくはそれ以上の用量で投与することができる。
「ビフィズス菌の相対存在量」とは、ヒトの胃腸管の微生物叢における他のビフィズス菌と比較したあるビフィズス菌種の存在量を意味する。
「ビフィズス菌の相対増殖」とは、ヒトの胃腸管内の微生物叢における他のビフィズス菌と比較したあるビフィズス菌種の増殖を意味する。
「Ｂ．アドレセンティス系統発生グループのビフィフィドバクテリウム属」とは、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・アングラタム、ビフィドバクテリウム・アングラタム、ビフィドバクテリウム・カテヌラタム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラタム、ビフィドバクテリウム・カシワノヘンス、ビフィドバクテリウム・デンタムおよびビフィドバクテリウム・ステルコリスからなる群から選択される細菌である（非特許文献５、非特許文献６）。好ましくは、Ｂ．アドレセンティス系統発生グループのビフィフィドバクテリウム属はビフィドバクテリウム・アドレセンティスおよび／またはビフィドバクテリウム・シュードカテヌラタムである。
「処置」とは、処置を受けているヒトの結果を改善もしくは安定させること、もしくは根本的な栄養ニーズに対処することを目的として、医学的状態または疾患に対処することを意味する。従って、処置には、処置を受けるヒトの栄養ニーズに対処することによる、医学的状態または疾患の食事もしくは栄養管理が含まれる。「処置する」と「処置」は文法的に対応する意味を有する。
「食事管理」とは、疾患、障害または医学的状態のために、
−通常の食品もしくはその中に含まれる特定の栄養素、もしくは代謝産物を摂取、消化、吸収、代謝もしくは排泄する能力が制限された、損なわれた、もしくは乱れている、または
−他の医学的に決定された栄養要件を有する
患者に、専らまたは部分的に規定食を与えることを意味する（参照：非特許文献７）。
「微生物叢の調節」とは、微生物叢に変更または制御する影響、例えばビフィドバクテリウム、バルネシエラ、フィーカリバクテリウムおよび／または他のブチレート産生細菌の固有の腸内存在量の増加につながる影響を与えることを意味する。別の例では、その影響は、ルミノコッカス・グナブスおよび／またはプロテオバクテリアの腸内存在量の減少につながる可能性がある。「プロテオバクテリア」はグラム陰性菌の門であり、エシェリヒア、サルモネラ、ビブリオ、ヘリコバクター、エルシニア、および他の多くの注目すべき属などの様々な病原菌が含まれる。
「治療」とは、疾患もしくは病的状態の症状を軽減もしくは排除するために行われる処置またはなされる行為を意味する。
本明細書における「予防的処置」または「予防」は、疾患の発症もしくは再発のリスクを減少させるために施される処置もしくはなされる行為を意味する。
「二次予防」とは、リスクの高い患者におけるその状態の発症の予防、またはすでにその状態を有する患者における症状の再発の予防を意味する。「リスクの高い」患者とは、その状態を発症する素因がある個人、例えば、その状態の家族歴があるヒトである。
ＨＭＯは、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、またはヤギ種を含むがこれらに限定されない哺乳類から分泌された乳から、周知の方法によって単離または濃縮することができる。ＨＭＯはまた、微生物発酵、酵素プロセス、化学合成、またはこれらの技術の組み合わせを使用する周知の方法によって調製することができる。例えば、化学的方法を使用し、ＬＮｎＴは特許文献１および特許文献２に記載されているように製造することができ、ＬＮＴは特許文献３および特許文献４に記載されているように合成することができ、ＬＮＴおよびＬＮｎＴの混合物は特許文献５に記載されているように製造することができ、２'−ＦＬは特許敏件６および特許文献７に記載されているように製造することができ、３−ＦＬは特許文献８に記載されているように製造することができ、６'−ＳＬおよびその塩は特許文献９に記載されているように製造することができ、シアリル化オリゴ糖は、特許文献１０に記載されているように製造することができ、ヒトミルクオリゴ糖の混合物は、特許文献１１に記載されているように製造することができる。酵素産生の例として、シアリル化オリゴ糖は、特許文献１２に記載されているように製造することができ、フコシル化オリゴ糖は、特許文献１３に記載されているように製造することができ、ヒトミルクオリゴ糖の多様なブレンドは特許文献１４および特許文献１５に記載されているように有利に製造することができる。遺伝子組み換え大腸菌を使用して、フコースまたはシアル酸で任意に置換されたコア（非フコシル化中性）ヒトミルクオリゴ糖を製造する方法を説明するバイオテクノロジー法は、特許文献１６および特許文献１７で見つけることができる。
上記の態様のいずれかにおけるＨＭＯは、本発明の目的に適した単一のＨＭＯまたは任意のＨＭＯの混合物であってよい。ＨＭＯは中性ＨＭＯまたは酸性ＨＭＯであり得る。中性ＨＭＯは、一実施形態では、１つもしくはそれ以上のフコシル化ＨＭＯであり、別の実施形態では、中性ＨＭＯは１つもしくはそれ以上の非フコシル化ＨＭＯである。特に、フコシル化中性ＨＭＯは、２'−ＦＬ、３−ＦＬ、ＤＦＬ、ＬＮＦＰ−Ｉ、ＬＮＦＰ−ＩＩ、ＬＮＦＰ−ＩＩＩ、ＬＮＦＰ−Ｖ、ＬＮＦＰ−ＶＩ、ＬＮＤＦＨ−Ｉ、ＬＮＤＦＨ− ＩＩ、ＬＮＤＦＨ−ＩＩＩ、ＦＬＮＨ−Ｉ、ＦＬＮＨ−ＩＩ、ＦＬＮｎＨ、ＦｐＬＮＨ−ＩおよびＦ−ｐＬＮｎＨ ＩＩからなるリストから選択され、好ましくは２'−ＦＬであり、非フコシル化中性ＨＭＯは、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＨ、ＬＮｎＨ、ｐＬＮＨおよびｐＬＮｎＨからなるリストから選択され、例えばＬＮｎＴである。１つもしくはそれ以上のフコシル化ＨＭＯは、例えば、２'−ＦＬおよびＤＦＬを含む、からなる、またはから本質的になる混合物であり得る。
一実施形態では、混合物は、中性ＨＭＯ、好ましくは少なくとも第１中性ＨＭＯおよび少なくとも第２中性ＨＭＯを含み、からなり、またはから本質的になり、第１中性ＨＭＯはフコシル化中性ＨＭＯであり、第２中性ＨＭＯは非フコシル化中性ＨＭＯである。フコシル化中性ＨＭＯおよび非フコシル化中性ＨＭＯは、約４：１〜１：１の質量比で存在し得る。特に、ＨＭＯの混合物は、２'−ＦＬ、３−ＦＬ、ＤＦＬ、ＬＮＦＰ−Ｉ、ＬＮＦＰ−ＩＩ、ＬＮＦＰ−ＩＩＩ、ＬＮＦＰ−Ｖ、ＬＮＤＦＨ−Ｉ、ＬＮＤＦＨ−ＩＩ、ＬＮＤＦＨ−ＩＩＩ、ＦＬＮＨ−Ｉ、ＦＬＮＨ−ＩＩ、ＦＬＮｎＨ、ＦｐＬＮＨ−ＩおよびＦ−ｐＬＮｎＨ ＩＩからなるリストから選択されるフコシル化ＨＭＯ、ならびにＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＨ、ＬＮｎＨ、ｐＬＮＨおよびｐＬＮｎＨからなるリストから選択される非フコシル化中性ＨＭＯを含む、からなる、またはから本質的になる。より好ましくは、中性ＨＭＯの混合物は２'−ＦＬ、３−ＦＬおよびＤＦＬからなるリストから選択されるフコシル化ＨＭＯ、ならびにＬＮＴおよびＬＮｎＴからなるリストから選択される非フコシル化中性ＨＭＯを含み、からなり、またはから本質的になる。有利には、混合物は、２'−ＦＬならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ；もしくは２'−ＦＬおよびＤＦＬのうちの少なくとも１つならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ；もしくは２'−ＦＬ、ＤＦＬ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つを含む、からなる、またはから本質的になる。
他の実施形態では、混合物は少なくとも第１（酸性）ＨＭＯおよび少なくとも第２（中性）ＨＭＯを含み、からなり、またはから本質的になり、第１（酸性）ＨＭＯは３'−ＳＬ、６'−ＳＬおよびＦＳＬからなるリストから選択され、第２（中性）ＨＭＯは２'−ＦＬ、３−ＦＬ、ＤＦＬ、ＬＮＴおよびＬＮｎＴからなるリストから選択される。有利には、混合物は２'−ＦＬおよび６'−ＳＬ、もしくは６'−ＳＬならびに２'−ＦＬおよびＤＦＬのうちの少なくとも１つ；もしくは２'−ＦＬ、６'−ＳＬ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つ；もしくは２'−ＦＬ、ＤＦＬ、６'−ＳＬ、ならびにＬＮｎＴおよび／またはＬＮＴのうちの少なくとも１つを含む、からなる、またはから本質的になる。
さらに、一実施形態では、合成組成物は、栄養組成物の形態であり得る。例えば、栄養組成物は、食品組成物、再水和溶液、医療食品または特別な医療目的のための食品、栄養サプリメントなどであり得る。栄養組成物は、タンパク質、脂質および／または消化可能な炭水化物の供給源を含むことができ、粉末もしくは液体の形態であり得る。栄養組成物は、唯一の栄養源または栄養サプリメントとして設計できる。
適当なタンパク質の供給源（タンパク質源）としては、乳タンパク質、大豆タンパク質、米タンパク質、エンドウ豆タンパク質およびオート麦タンパク質、またはこれらの混合物が挙げられる。乳タンパク質は、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質分離物、乳清タンパク質もしくはカゼイン、または両方の混合物の形態であり得る。タンパク質は、総タンパク質、または部分的に加水分解されたもしくは広範囲に加水分解された加水分解タンパク質であり得る。加水分解されたタンパク質は、消化がより容易であるという利点を提供し、これは、胃腸管が炎症を起こしたまたは損傷したヒトにとって重要であり得る。タンパク質は遊離アミノ酸の形で提供することもできる。タンパク質は、栄養組成物のエネルギーの約５％〜約３０％、通常は約１０％〜２０％を構成することができる。
タンパク質源は、グルタミン、スレオニン、システイン、セリン、プロリン、またはこれらのアミノ酸の組み合わせの源であり得る。グルタミン源は、グルタミンジペプチドおよび／またはグルタミン強化タンパク質であり得る。腸細胞がエネルギー源としてグルタミンを使用することに起因して、グルタミンを含めることができる。スレオニン、セリン、プロリンはムチンの産生に重要なアミノ酸である。ムチンは胃腸管を覆い、腸のバリア機能と粘膜の治癒を改善する。システインはグルタチオンの主要な前駆体であり、体の抗酸化防御の鍵となる。
適当な消化可能な炭水化物としては、マルトデキストリン、加水分解もしくは加工デンプンもしくはコーンスターチ、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、高フルクトースコーンシロップ、米由来炭水化物、エンドウ由来炭水化物、ジャガイモ由来炭水化物、タピオカ、スクロース、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、ハチミツ、糖アルコール（例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、組成物は、添加されるラクトースもしくは他のＦＯＤＭＡＰ炭水化物を減らした、または含まない。一般に、消化可能な炭水化物は、栄養組成物のエネルギーの約３５％から約５５％を提供する。特に適当な消化可能な炭水化物は、低デキストロース当量（ＤＥ）マルトデキストリンである。
適当な脂質としては中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）が挙げられる。好ましくは、脂質は、ＭＣＴｓとＬＣＴｓの混合物である。例えば、ＭＣＴｓは、約３０重量％〜約７０重量％の脂質を構成することができ、より具体的には約５０重量％〜約６０重量％を構成することができる。ＭＣＴｓは、胃腸管が炎症を起こしたまたは損傷したヒトにとって重要であり得る、消化がより容易であるという利点を提供する。一般的に、脂質は栄養組成物のエネルギーの約３５％〜約５０％を提供する。脂質は必須脂肪酸（オメガ３およびオメガ６脂肪酸）を含むことができる。好ましくは、これらの多価不飽和脂肪酸は、脂質源の総エネルギーの約３０％未満を提供する。
長鎖トリグリセリドの適当な供給源は、菜種油、ヒマワリ油、ヤシ油、大豆油、乳脂肪、トウモロコシ油、高オレイン油、および大豆レシチンである。分画ココナッツオイルは中鎖トリグリセリドの適当な供給源である。栄養組成物の脂質プロファイルは、好ましくは、約４：１〜約１０：１の多価不飽和脂肪酸オメガ−６（ｎ−６）対オメガ−３（ｎ−３）比を有するように設計される。例えば、ｎ−６対ｎ−３脂肪酸比は、約６：１〜約９：１であり得る。
栄養組成物は、ビタミンおよびミネラルも含み得る。栄養組成物が唯一の栄養源であることを意図する場合、それは好ましくは完全なビタミンおよびミネラルプロファイルを含む。ビタミンの例としては、ビタミンＡ、Ｂ複合体（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２など）、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ナイアシン、ならびにパントテン酸、葉酸、およびビオチンなどの酸性ビタミンが挙げられる。ミネラルの例としては、カルシウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、ヨウ素、銅、リン、マンガン、カリウム、クロム、モリブデン、セレン、ニッケル、スズ、シリコン、バナジウムおよびホウ素が挙げられる。
栄養組成物は、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、およびベータカロテンなどのカロテノイドも含有することができる。含まれるカロテノイドの総量は、約０．００１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬまで変動し得る。ルテインは、約０．００１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０４４μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの量のルテインを含有することができる。リコピンは、約０．００１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０１８５μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの量のリコピンを含有することができる。ベータカロテンは、約０．００１μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．０３４μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬのベータカロテンを含有することができる。
栄養組成物は、好ましくは、濃度を低くしたナトリウムも、例えば、約３００ｍｇ／Ｌ〜約４００ｍｇ／Ｌ含む。残りの電解質は、腎機能に過度の腎溶質負荷を与えることなく、ニーズを満たすように設定された濃度で存在し得る。例えば、カリウムは、好ましくは約１１８０〜約１３００ｍｇ／Ｌの範囲で存在し、塩化物は、好ましくは約６８０〜約８００ｍｇ／Ｌの範囲で存在する。
栄養組成物はまた他の様々な従来の成分、例えば、防腐剤、乳化剤、増粘剤、緩衝液、繊維およびプレバイオティクス（例えば、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖）、プロバイオティクス（例えば、Ｂ．アニマリス亜種ラクティスＢＢ−１２、Ｂ．ラクティスＨＮ０１９、Ｂ．ラクティスＢｉ０７、Ｂ．インファンティスＡＴＣＣ １５６９７、Ｌ．ラムノサスＧＧ、Ｌ．ラムノサスＨＮ００１、Ｌ．アシドフィルスＬＡ−５、Ｌ．アシドフィルスＮＣＦＭ、Ｌ．ファーメンタムＣＥＣＴ５７１６、Ｂ．ロングムＢＢ５３６、Ｂ．ロングムＡＨ１２０５、Ｂ．ロングムＡＨ１２０６、Ｂ．ブレヴェＭ−１６Ｖ、Ｌ．レウテリＡＴＣＣ ５５７３０、Ｌ．レウテリＡＴＣＣ ＰＴＡ−６４８５、Ｌ．レウテリＤＳＭ １７９３８）、トコフェロール、カロテノイド、アスコルベート／ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、ポリフェノール、グルタチオン、およびスーパーオキシドジスムターゼ（メロン）などの抗酸化／抗炎症化合物、その他の生物活性因子（例えば、成長ホルモン、サイトカイン、ＴＦＧ−β）、着色剤、香料、および安定剤、潤滑剤などを含むことができる。
栄養組成物は、可溶性粉末、液体濃縮物、またはすぐに使える製剤として製剤化できる。組成物は、経鼻胃管を介して、または経口で、必要とするヒトに与えることができる。様々なフレーバー、繊維および他の添加剤が存在することもできる。
栄養組成物は、固体または液体の形態の栄養組成物を調製するために一般的に使用される任意の製造技術によって調製できる。例えば、当該組成物は、様々な摂食溶液を混ぜ合わせることによって調製できる。脂質源を加熱および混合し、次に加熱および攪拌しながら乳化剤（例えばレシチン）、脂溶性ビタミン、およびタンパク質源の少なくとも一部を添加することにより、脂肪中タンパク質摂食溶液を調製できる。次に、炭水化物摂食溶液は、ミネラル、微量ミネラルおよび超微量ミネラル、増粘剤または懸濁剤を加熱および攪拌しながら水に添加することによって調製される。得られた溶液は炭水化物（例えば、ＨＭＯおよび消化可能な炭水化物源）を追加する前に加熱と攪拌を継続しながら１０分間保持される。次に、得られた摂食溶液を加熱および撹拌しながら一緒にブレンドし、ｐＨを６．６〜７．０に調整し、その後、組成物を高温短時間処理にかけ、その間に組成物を熱処理し、乳化し、均質化し、その後、放冷する。水溶性ビタミンとアスコルビン酸を加え、必要に応じてｐＨを所望の範囲に調整し、フレーバーを加え、水を加えて、所望の全固体濃度を達成する。
液体製品の場合、得られた溶液を無菌で包装して、無菌包装された栄養組成物を形成できる。この形態では、栄養組成物は、すぐに食べられる形態または濃縮された液体形態であり得る。あるいは、組成物を噴霧乾燥し、処理し、再構成可能な粉末として包装できる。
栄養製品がすぐに食べられる栄養液である場合、液体中のＨＭＯの総濃度は、液体の重量で約０．２％〜約１．５％を含む約０．１％〜約１．５％、例えば約０．３％〜約０．７％であることが好ましい場合がある。栄養製品が濃縮栄養液体である場合、液体中のＨＭＯの総濃度は、液体の重量で約０．４％〜約２．０％を含む約０．２％〜約３．０％、例えば、約０．６％〜約１．５％であることが好ましい場合がある。
別の実施形態では、栄養組成物は、単位投与剤型である。単位投与剤型は、許容可能な食品グレードの担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水中エタノール混合物、水および油／水もしくは水／油エマルションなどのエマルション、ならびに様々な湿潤剤または賦形剤を含むことができる。単位投与剤型はまた、ヒトに投与した場合、有害な、アレルギー性の、またはそうでなければ望ましくない反応を引き起こさない他の物質を含むこともできる。担体および他の材料としては、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、ならびにデンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの１つもしくはそれ以上の不活性賦形剤を挙げることができる。
本発明の単位投与剤型は、例えば、所定量の混合物を含有する錠剤、カプセル、もしくはペレットとして、もしくは所定濃度の混合物を含有する粉末もしくは顆粒として、もしくは所定濃度の混合物を含有するゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ボーラス、舐剤、もしくは水性または非水性液体中のスラリーとして経口投与できる。経口投与される組成物は、１つもしくはそれ以上の結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、香味剤、および保湿剤を含むことができる。錠剤などの経口投与される組成物は、場合によってはコーティングでき、ＨＭＯの徐放性、遅延性または制御放出を提供するように製剤化できる。
本発明の単位投与剤型はまた、経鼻胃管または直接注入によって胃腸管もしくは胃に投与できる。
本発明の単位投与剤型はまた、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、および抗炎症剤などの治療剤を含むことができる。そのような組成物のヒトへの適切な用量は、ヒトの健康状態、免疫状態、体重および年齢などの要因に基づいて、従来の方法で決定できる。いくつかの場合において、用量は、ヒトの母乳中の組成物のＨＭＯについて見られるものと同様の濃度である。必要な量は、一般に１日あたり約１ｇ〜約１５ｇであり、ある実施形態では１日あたり約２ｇ〜約１０ｇ、例えば１日あたり約３ｇ〜約７ｇの範囲であろう。適切な用法は、当業者に知られている方法によって決定できる。
さらなる実施形態において、ＨＭＯは、医薬組成物として製剤化できる。医薬組成物は、薬学的に許容される担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水中エタノール混合物、水および油／水もしくは水／油エマルションなどのエマルション、ならびに様々な湿潤剤または賦形剤を含むことができる。医薬組成物はまた、非乳児に投与した時、有害な、アレルギー性の、またはそうでなければ望ましくない反応を引き起こさない他の物質を含むこともできる。担体および他の材料としては、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、およびデンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの１つもしくはそれ以上の不活性賦形剤を挙げることができる。
医薬組成物は、例えば、所定量を含む錠剤、カプセル、もしくはペレットとして、もしくは所定濃度を含む粉末もしくは顆粒として、もしくは所定濃度を含むゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、巨丸薬、舐剤、もしくは、所定濃度を含む水性または非水性液体中のスラリーとして経口投与できる。経口投与される組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、香味剤、および保湿剤を含むことができる。錠剤などの経口投与組成物は、場合によりコーティングでき、その中の混合物の持続放出、遅延放出または制御放出を提供するように製剤化できる。
医薬組成物はまた、直腸坐剤、エアロゾル管、経鼻胃管または直接注入によって胃腸管もしくは胃へ投与できる。
医薬組成物は、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、および抗炎症剤などの治療薬も含むことができる。ヒトに対するこれらの組成物の適切な用量は、こうした状態、免疫状態、体重および年齢などの要因に基づいて、従来の方法で決定できる。場合によっては、人の母乳中のＨＭＯに見られる濃度と同様の濃度である。所要量は、一般に、１日あたり約１ｇ〜約１５ｇ、ある実施形態では、１日あたり約２ｇ〜約１０ｇ、例えば、１日あたり約３ｇ〜約７ｇの範囲であろう。適切な用法は、従来の方法によって決定できる。
ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置では、投与する必要があるＨＭＯ（ｓ）の量は、疲労のリスクおよび重症度、任意の根底にある医学的状態もしくは病気、年齢、組成物の形態、ならびに投与されている他の薬物などの要因によって異なる。さらに、ＨＭＯが活発な症状を軽減するために使用されているか（用量がより高くてもよい場合）、もしくはＨＭＯが耐性を誘導するためおよび／または二次予防として使用されているか（用量がより低くてもよい場合）によって、量が異なり得る。しかしながら、必要な量は、医師によって容易に設定でき、一般に１日当たり約１ｇ〜約１５ｇ、ある実施形態では１日当たり約２ｇ〜約１０ｇ、例えば１日当たり約３ｇ〜約７ｇの範囲であろう。適切な用量は、例えば、体重および／または状態、処置または予防されている非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の重症度、他の障害および／または病気、副作用の発生率および／または重症度、および投与方法などのいくつかの要因に基づいて決定できる。適切な用量範囲は、当業者に既知の方法により決定され得る。例えば、ヒトの非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を処置するためには、投与量は１日当たり約３ｇ〜約１５ｇ、好ましくは１日当たり４ｇ〜１０ｇであるのに対し、小麦および／またはグルテン耐性を誘導するためもしくは二次予防においては、投与量は、１日当たり約２ｇ〜約７．５ｇ、好ましくは１日当たり２ｇ〜５ｇであり得る。併用処置プロトコルでは、非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を処置するための初期処置段階（第１段階）に、投与量はより高くなり得（例えば、１日当たり３ｇ〜１５ｇ、好ましくは１日当たり４ｇ〜７．５ｇ）、その後に小麦および／またはグルテン耐性を誘導するもしくは二次予防の段階（第２段階）が続き、投与量を減らすことができる（例えば、１日当たり２ｇ〜７．５ｇ、好ましくは１日当たり２ｇ〜５ｇ）。
実施例１
合計４０人の男女の患者を、本研究参加のために採用する。各患者は小麦および／またはグルテン過敏症であると自己診断している。参加者は、参加者が他の医学的状態、ならびに様々な胃腸および生活の質の症状の重症度を示しているベースラインスクリーニング調査票に記入する。症状の測定については、スコア１が「症状なし」を意味し、スコア５が「重度の症状」を意味する、５ポイントのリッカート尺度を用いる。
各参加者には、約４ｇの１日用量のＨＭＯの３週間分に十分な量のＨＭＯを与える。ＨＭＯは２'−ＦＬのみ、または２'−ＦＬとＬＮｎＴの（重量で）４：１の混合物として提供する。参加者は通常の食事を維持する。
３週間摂取後、各参加者は参加者が様々な胃腸および生活の質の症状の重症度を示す２回目の調査票に記入する。症状の評価には、同じ５ポイントのリッカート尺度を用いる。
次に、各参加者には、約４ｇの１日用量のＨＭＯのさらに３週間分の追加量のＨＭＯを与える。この工程を、６週間、９週間および１２週間後に繰り返す。
１２週間にわたって、参加者は胃腸症状の軽減を示し、特に痛み、下痢、膨満感およびガスが軽減する。さらに、患者は疲労の改善を示している。
実施例２
１８〜７５歳の非セリアック小麦過敏症患者を、非セリアックグルテン過敏症のコンセンサス基準を使用し、胃腸科外来センターから採用する。患者が、セリアック病特異的なＩｇＡ抗筋内膜抗体および／または抗ＴＧ２抗体が陽性である場合、または患者が、セリアック病に特徴的な組織学的所見を示す場合、そのような患者は除外する。さらに、患者が、小麦アレルギー特異的なＩｇＥ血清検査または皮膚プリック検査で陽性の場合、そのような患者は除外する。その他の除外基準は、炎症性腸疾患、精神障害、腹部の大手術（特に腸切除）、糖尿病、全身性自己免疫疾患、アナフィラキシー症状発現の既往歴、全身性障害、妊娠中または授乳中の女性、および既に薬物療法を受けている患者である。
最初の訪問（スクリーニング）時に、各患者には、試験に関する情報を書面と口頭の両方にて提供し、インフォームド・コンセント（同意説明）文書に署名するよう依頼する。各患者を病歴の全面的な検討によって評価し、適格性分析のため、血液試料を採取する。便試料の採取のための器具を各患者に配布する。患者には、次の訪問まで試料を冷凍庫に保管するよう指示する。各患者に、グルテンを含まない食事療法について指導する。食事療法は専門の医療関係者が説明し、患者には、食事療法について説明し、許可された食品と許可されていない食品とを列挙し、食品ラベルの読み方を説明する小冊子を提供する。また患者には、登録センターへの直接の連絡先リンク（電子メールおよび電話による）を提供し、食事療法についての質問を受け付ける。
全員で８０人の患者が含まれる。患者を各４０人の患者の２グループに無作為に分け、１グループは処置製品を、１グループはプラセボ製品を８週間摂取させる。処置製品は２'−ＦＬとＬＮｎＴの組み合わせ５グラムを含み、一方プラセボ製品はグルコース５グラムを含む。どちらの製品も、単位投与容器に入れた粉末である。
２回目の訪問（介入の開始）時に、適格基準を確認し、適格被験者を本試験の２つの群に無作為に分ける。身体的および精神的健康の症状、胃腸症状、生活の質ならびに便の堅さ（これらはＳＦ３６、ＧＳＲＳ、ＢＳＦＳおよびＱｏＬアンケートにより測定される）について評価を行う。試験補助具を、電子コンプライアンス日記の使用に関する説明書と共に配布する。便試料を回収し、新しい試料を採取するための器具を配布する。患者には、グルテンを含まない厳密な食事を８週間課す。
血液試料を採取し、バイオマーカーおよび免疫細胞の研究、ならびにバイオバンク用に供する。血液試料の血清をクライオチューブ（cryotube）に移し、−８０℃で保存する。以下のバイオマーカーを測定する：ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１０、ＭＩＰ−１β、ｈｓ−ＣＲＰ、リポ多糖結合タンパク質、脂肪酸結合タンパク質２、トリプターゼ、抗フラジェリン、ゾヌリン、ヒスタミン、プロスタグランジン２およびコルチゾール。免疫細胞のレベルを決定するため、血液に対してフローサイトメトリーを行う。
便サンプルを分析まで−８０℃で保存する。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列を使用して、試料に対して微生物学的分析を行う。
８週間後の３回目の訪問時に、便試料を回収し、血液試料を回収し、身体的および精神的健康の症状、胃腸症状、生活の質、ならびに便の堅さ（ＳＦ３６、ＧＳＲＳ、ＢＳＦＳおよびＱｏＬアンケートにより測定される）について評価を行う。新しい試料を採取するための試験補助具および器具を配布する。その後、各患者には、１週間、１０グラムのグルテンの１日用量に相当するグルテン含有食を課す。
介入の最後（第９週）に、各患者は医療チームを訪ねる。身体検査を行い、症状（ＧＳＲＳ、ＩＢＳ−ＳＳＳ、ＢＳＦＳ、ＱｏＬスケールなどで測定される）について再評価する。コンプライアンスを確認するため、試験補助具製品を回収する。便試料および血液試料を回収し、前回同様に分析する。
処置製品の投与を受けている患者は、プラセボ群と比べると、ＧＳＲＳスコアが低下し、便の堅さが改善していると報告している。血液の分析により、処置患者の炎症マーカーのレベルが低下し、粘膜バリアの改善を示す腸の透過性が低下し、そして制御性免疫細胞が増加していることが分かる。便分析により、処置患者の細菌の異常増殖／腸内毒素症のレベルが低下し、ビフィズス菌、特にビフィドバクテリウム・アドレセンティス系統群のメンバーであるビフィドバクテリウム・ロングムおよびビフィドバクテリウム・ビフィダムのレベルがより高くなっていることが分かる。
実施例３
杯細胞のヒトＬＳ１７４Ｔ細胞培養モデルにおけるＭＵＣ２、ＴＦＦ３、ＥＩＭβ、ＣＨＳＴ５およびＧＡＬ３ＳＴ２発現を誘導する能力について、２'−ＦＬおよびＬＮｎＴを試験する。ヒトＬＳ１７４Ｔ細胞株を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手する。ＬＳ１７４Ｔ細胞を、５％ＣＯ２を含む空気中、３７℃にて使用説明書に従って補充した最小必須培地（ＭＥＭ）で維持する。２'−ＦＬおよびＬＮｎＴを所要の濃度になるように細胞培養等級水に溶解する。ＬＳ１７４Ｔ細胞を、０または５ｍｇ ＨＭＯ／ｍＬを含むＨＭＯ溶液で処理する。
ＬＳ１７４Ｔ細胞を回収し、トリゾール試薬に懸濁し、製造元の指示に従ってＲＮＡ分析キット（キアゲン（Qiagen））を用いて全ＲＮＡを単離し、ナノドロップ分析（サーモフィッシャーサイエンティフィック（Thermo Fisher Scientific））を用いてＲＮＡ単離物を定量する。ＲＮＡ単離物を、大容量ｃＤＮＡ逆転写キット（アプライドバイオシステムズ（Applied Biosystems））を用いて逆転写してｃＤＮＡを作成し、これを用いて定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現を評価する。
定量的ＲＴ−ＰＣＲのため、ＭＵＣ２、ＴＦＦ３、ＣＨＳＴ５、ＧＡＬ３ＳＴ２の発現アッセイを含む特定のＴａｑＭＡＮ遺伝子発現アッセイを、アプライドバイオシステムズから入手する。ＴａｑＭＡ ＰＣＲマスターミックス（アプライドバイオシステムズ）を用い、定量的リアルタイムＰＣＲを行う。アプライドバイオシステムズ ７９００ＨＴ高速リアルタイムＰＣＲシステムを用い、３８４ウェルプレート中、反応を２回行う。結果を、ＳＤＳ ２．３ソフトウェアを用いて分析し、デルタＣｔ法によって計算する。全てのサンプルをＧｕｓ−β発現に対して正規化し、未処理の対照に対してフォールド誘導を計算する。遺伝子発現を、ＨＭＯを含まない対照細胞と比較してフォールド増加として表す。実験を３回繰り返す。
上記結果は、２'−ＦＬおよびＬＮｎＴを用いた処置により、対照培養物と比較してＭＵＣ２およびＴＦＦ３遺伝子の発現が増加することを示している。杯細胞遺伝子の発現の増加は特異的であり、一般的ではなく、これは、ＣＨＳＴ５およびＧＡＬ３ＳＴ２の最小限の誘導または誘導の欠如によってそれぞれ証明される。ＭＵＣ２およびＴＦＦ３は粘膜バリアの重要な構成成分であり、粘膜バリア機能を改善する。
実施例４
ＨＭＯ ２'−ＦＬおよびＬＮｎＴを４：１の質量比で、ロータリーブレンダーに導入する。０．２５ｗ％のステアリン酸マグネシウム量をブレンダーに導入し、得られた混合物を１０分間混ぜる。次に、この混合物を流動床で凝集塊にし、５グラムのスティックパックに充填し、パックを密封する。

Claims (28)

  1. −ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置
    −非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導すること、および／または
    −ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の二次予防
    に使用するためのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）。
  2. −ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置、
    −非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導すること、および／または
    −ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の二次予防
    に使用するための、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含有する合成組成物。
  3. １ｇ〜１５ｇ、好ましくは２ｇ〜１０ｇ、より好ましくは３ｇ〜７ｇの量の少なくとも１つのＨＭＯを含む、請求項２に記載の使用のための合成組成物。
  4. −ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の処置、
    −非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導すること、および／または
    −ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の二次予防
    に使用するための、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量の個別の１日用量を少なくとも１４日分含むパック。
  5. 各１日用量が約１ｇ〜約１５ｇ、好ましくは約２ｇ〜約１０ｇの少なくとも１つのＨＭＯを含む、請求項４に記載の使用のためのパック。
  6. −１つもしくはそれ以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、
    −１つもしくはそれ以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含む合成組成物、または
    −少なくとも１つもしくはそれ以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量の個別の１日用量を少なくとも１４日分含むパックの
    非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の食事管理における使用。
  7. ヒトミルクオリゴ糖が２'−ＦＬ、３−ＦＬ、ＤＦＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、３'−ＳＬ、６'−ＳＬ、ＬＮＦＰ−Ｉまたはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の使用のためのヒトミルクオリゴ糖、請求項２もしくは３に記載の使用のための合成組成物、請求項４もしくは５に記載の使用のためのパック、または請求項６に記載の使用。
  8. ヒトミルクオリゴ糖が少なくとも１つの中性ＨＭＯを含む、からなる、またはから基本的になる、請求項１に記載の使用のためのヒトミルクオリゴ糖、請求項２もしくは３に記載の使用のための合成組成物、請求項４もしくは５に記載の使用のためのパック、または請求項６に記載の使用。
  9. 中性ＨＭＯがが、フコシル化ＨＭＯおよび非フコシル化ＨＭＯの混合物である、請求項８に記載の使用のためのヒトミルクオリゴ糖、使用のための合成組成物、使用のためのパック、または使用。
  10. 混合物が２'−ＦＬおよびＤＦＬのうちの少なくとも１つ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つを含む、からなる、またはから基本的になる、請求項９に記載の使用のためのヒトミルクオリゴ糖、使用のための合成組成物、使用のためのパック、または使用。
  11. 混合物が、好ましくは約４：１〜１：１の質量比の２'−ＦＬおよびＬＮｎＴを含む、からなる、またはから基本的になる、請求項１０に記載の使用のためのヒトミルクオリゴ糖、使用のための合成組成物、使用のためのパック、または使用。
  12. ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を処置する方法であって、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
  13. １日当たり３ｇ〜１５ｇの量のＨＭＯを、例えば、１日当たり約４ｇ〜約７．５ｇを人に投与する、請求項１２に記載の方法。
  14. 少なくとも７日間連続してＨＭＯをヒトに投与する、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. ヒトにおける非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を二次予防する方法であって、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。
  16. 非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症の患者に小麦および／またはグルテン耐性を誘導する方法であって、少なくとも１つのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
  17. グルテン含有シリアルを摂取しながら患者にＨＭＯを投与する、請求項１６に記載の方法。
  18. １日当たり２ｇ〜７．５ｇの量のＨＭＯ、例えば１日当たり約２ｇ〜約５ｇをヒトに投与する、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 少なくとも４週間連続してＨＭＯをヒトに投与する、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. ヒトミルクオリゴ糖が、２'−ＦＬ、３−ＦＬ、ＤＦＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、３'−ＳＬ、６'−ＳＬ、ＬＮＦＰ−Ｉまたはこれらの混合物を含む、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. ヒトミルクオリゴ糖が少なくとも１つの中性ＨＭＯを含む、からなる、またはから基本的になる、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
  22. 中性ＨＭＯがフコシル化ＨＭＯおよび非フコシル化ＨＭＯの混合物である、請求項２１に記載の方法。
  23. 混合物が２'−ＦＬおよびＤＦＬのうちの少なくとも１つ、ならびにＬＮｎＴおよびＬＮＴのうちの少なくとも１つを含む、からなる、またはから基本的になる、請求項２２に記載の方法。
  24. 混合物が、好ましくは約４：１〜１：１の質量比の２'−ＦＬおよびＬＮｎＴを含む、からなる、またはから基本的になる、請求項２３に記載の方法。
  25. 非セリアック小麦および／またはグルテン過敏症を処置する第１段階と、小麦および／またはグルテン耐性を誘導するもしくは二次予防のための第２段階とを含む、請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 第１段階に高用量のＨＭＯをヒトに投与し、次いで第２段階に低用量のＨＭＯを投与する、請求項２５に記載の方法。
  27. 高用量が１日当たり約３ｇ〜約１５ｇ、例えば１日当たり約４ｇ〜約７．５ｇであり、低用量が１日当たり約２ｇ〜約７．５ｇ、例えば１日当たり約２ｇ〜約５ｇである、請求項２６に記載の方法。
  28. 第１段階の期間が少なくとも連続する７日間であり、第２段階の期間が少なくとも連続する４週間である、請求項２５〜２７のいずれかに記載の方法。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022513524A (ja) * 2018-12-19 2022-02-08 グリコム・アクティーゼルスカブ 低ｆｏｄｍａｐ食を使用してヒトを治療するための組成物および方法
CN113939301A (zh) * 2019-06-05 2022-01-14 格礼卡姆股份公司 人乳寡糖用于在患有非乳糜泻小麦和/或麸质敏感性患者中治疗症状

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017533915A (ja) * 2014-10-29 2017-11-16 グリコム・アクティーゼルスカブＧｌｙｃｏｍ Ａ／Ｓ 過敏性腸症候群の治療のための合成組成物および方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796082B1 (fr) 1999-07-07 2003-06-27 Centre Nat Rech Scient Procede de production d'oligosaccharides
SI1991690T1 (sl) 2006-03-09 2014-06-30 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Postopek za pridobivanje sializiranih oligosaharidov
EP2405524B1 (en) 2009-03-05 2015-10-07 Nissan Motor Co., Ltd. Bipolar secondary cell and method for producing the same
EP2417144B1 (en) 2009-04-07 2017-08-23 Glycom A/S Synthesis of 2'-o-fucosyllactose
JP2012532195A (ja) * 2009-07-06 2012-12-13 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター 乳オリゴ糖による炎症の阻害
CN105330705A (zh) 2010-02-19 2016-02-17 格礼卡姆股份公司 用于制备含n-乙酰乳糖胺的四糖乳糖-n-新四糖(lnnt)的方法
CA2789821A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Glycom A/S Production of 6'-o-sialyllactose and intermediates
US9102966B2 (en) 2010-07-16 2015-08-11 Glycom A/S Synthesis of sialooligosaccharide derivatives
SG191392A1 (en) 2010-12-31 2013-08-30 Abbott Lab Methods for decreasing the incidence of necrotizing enterocolitis in infants, toddlers, or children using human milk oligosaccharides
NZ612455A (en) * 2010-12-31 2015-02-27 Abbott Lab Human milk oligosaccharides to promote growth of beneficial bacteria
WO2012092155A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Abbott Laboratories Synbiotic combination of probiotic and human milk oligosaccharides to promote growth of beneficial microbiota
US20140187474A1 (en) * 2011-02-16 2014-07-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic use of mucin glycans
KR20140006026A (ko) 2011-02-21 2014-01-15 글리콤 에이/에스 올리고사카라이드 전구체의 혼합물의 조성물의 촉매적 가수소분해 및 이의 용도
JP2014510098A (ja) 2011-03-18 2014-04-24 グリコム アー／エス 新規のフコース含有炭水化物誘導体の合成
US20140323705A1 (en) 2011-05-13 2014-10-30 Markus Hederos Manufacture of lacto-n-tetraose
WO2012156897A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Glycom A/S METHOD FOR GENERATING HUMAN MILK OLIGOSACCHARIDES (HMOs) OR PRECURSORS THEREOF
MX349153B (es) 2011-05-13 2017-07-14 Glycom As Diversificacion de oligosacaridos de leche humana (hmo) o precursores de los mismos.
NL2007268C2 (en) 2011-08-16 2013-02-19 Friesland Brands Bv Nutritional compositions comprising human milk oligosaccharides and uses thereof.
EP2760875A4 (en) 2011-09-30 2015-08-26 Glycom As SYNTHESIS OF HMO NUCLEAR STRUCTURES
WO2013091660A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Glycom A/S A method for obtaining crystalline lacto-n-tetraose and lacto-n-neotetraose precursors and mixtures thereof
WO2013139344A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Glycom A/S Synthesis of the trisaccharide 3-o-fucosyllactose and intermediates thereof
BR112015014420A2 (pt) * 2012-12-18 2017-07-11 Abbott Lab oligossacarídeos do leite humano para melhorar sintomas de estresse
DE202013012839U1 (de) * 2012-12-18 2020-05-15 Glycom A/S Neue Polymorphe von LNnT
US20160120915A1 (en) * 2013-06-10 2016-05-05 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
MX2016005408A (es) * 2013-11-15 2016-08-11 Nestec Sa Ficomposiciones para prevenir o tratar alergias en infantes a partir de o alimentados por madres no secretoras mediante el suministro de oligosacaridos fucosilados, particularmente entre los niños en riesgo o nacidos por cesarea.
WO2016066763A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Nestec S.A. Use of l. reuteri for recovery of microbiota dysbiosis in early life
WO2016091265A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Glycom A/S Synthetic composition for treating metabolic disorders
US20170000830A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Rakesh Saini Compositions for Relieving the Symptoms of Gluten Sensitivity and Methods of Use Thereof
PL3349763T3 (pl) 2015-09-14 2022-01-03 Glycom A/S Kompozycja do zastosowania w modulowaniu mikrobioty
PL3452050T3 (pl) 2016-05-05 2023-06-12 Glycom A/S Kompozycja zawierająca hmo do leczenia biegunki niezakaźnej
AU2018250337B2 (en) 2017-04-07 2024-02-15 Children's Hospital Medical Center Treatment of inflammatory bowel diseases with 2'-fucosyllactose compounds
US11602545B2 (en) 2017-12-05 2023-03-14 Glycom A/S Human milk oligosaccharides for treating migraine
US11304966B2 (en) 2017-12-22 2022-04-19 Glycom A/S Composition comprising HMOs for preventing or reducing nociception

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017533915A (ja) * 2014-10-29 2017-11-16 グリコム・アクティーゼルスカブＧｌｙｃｏｍ Ａ／Ｓ 過敏性腸症候群の治療のための合成組成物および方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NUTRIENTS, vol. 9, JPN6022051807, 2 November 2017 (2017-11-02), pages 1 - 25, ISSN: 0004937579 *
NUTRIENTS, vol. 9, JPN6022051808, 21 November 2017 (2017-11-21), pages 1 - 16, ISSN: 0004937578 *

Also Published As

Publication number Publication date
US11452736B2 (en) 2022-09-27
JP7327724B2 (ja) 2023-08-16
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