JPWO2021195128A5

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Publication number: JPWO2021195128A5
Application number: JP2022557856A
Authority: JP
Publication date: 2024-04-03

Description

ここで使用する用語「ｅＩＦ４Ａ依存的状態」は、不活性、部分的活性または超活性ｅＩＦ４Ａに起因するまたはそれにより特徴づけられる、対象における疾患または状態である。ある実施態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態は細胞成長、増殖および／または生存が制御されない疾患または不適切な細胞炎症性応答の疾患である。ある態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態は、細胞成長、増殖および／または生存が制御されない疾患である。ある態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態は過増殖性疾患である。具体的態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態はがんである。ある実施態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態は、固形腫瘍、結腸直腸がん、膀胱がん、胃がん、甲状腺がん、食道がん、頭頸部がん、脳がん、悪性神経膠腫、線維性疾患、神経膠芽腫、肝細胞がん、甲状腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、黒色腫、多発性黒色腫、骨髄腫、膵臓がん、膵臓がん腫、腎細胞がん、腎臓がん、子宮頚がん、尿路上皮がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、アルツハイマー、パーキンソン、脆弱Ｘ症候群および自閉症障害である。具体的実施態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態は、肝細胞がん、乳がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含むが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ依存的状態は汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、トリプルネガティブ乳がんおよび結腸直腸がんである。

実施例４
ＫＲＡＳ変異体腫瘍におけるＥＦＴ２２６およびパルボシクリブでの組み合わせ処置は、細胞生存能を減少させる
ＳＷ６２０(ＫＲＡＳＧ１２Ｖ)結腸直腸がん細胞(図１)、ＤＬＤ１(ＫＲＡＳＧ１３Ｄ)結腸直腸がん細胞(図２)およびＣＯＲＬ２３(ＫＲＡＳＧ１２Ｖ)ＮＳＣＬＣ細胞(図３)を、５００～１,０００細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ対照(「ＤＭＳＯ」)、パルボシクリブ(１００nM)(「Ｐａｌｂｏ」)、ｅＦＴ２２６(１０または５０nM)または２個の薬物の組み合わせ(「Ｐａｌｂｏ＋ｅＦＴ２２６)で処置した。２４時間処置後、細胞を濯ぎ、パルボシクリブ単独での処置をさらに１３日間続けた。処置終了時、細胞をリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、クリスタルバイオレットで染色した。図４、図５および図６に示すとおり、非処置(対照)細胞と比較して、パルボシクリブまたはｅＦＴ２２６単独の存在下で、細胞生存能は減少した。しかしながら、パルボシクリブおよびｅＦＴ２２６の組み合わせは、全３ＫＲＡＳ変異体細胞株の細胞生存能を、有意にさらに抑制した。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 処置を必要とする対象におけるｅＩＦ４Ａ依存的状態を回復または処置する方法であって、対象に治療有効量の少なくとも１個の真核生物翻訳開始因子４Ａ(ｅＩＦ４Ａ)阻害剤および治療有効量の少なくとも１個のサイクリン依存的キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤を投与することを含み、ここで、少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が式Ｉ：

〔式中、
ＸはＣＲ ^６Ｒ ^７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、Ｃ(Ｏ)、Ｃ＝ＣＲ ^６Ｒ ^７、Ｎ(ＣＯ)Ｒ ^８、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ) _２であり；
Ｙは５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^１およびＲ ^２は独立してアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ ^３ａ、Ｒ ^３ｂ、Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ _１－Ｃ _８ (アルキル)、(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、Ｃ _２－Ｃ _８ (アルケニル)、(Ｃ _２－Ｃ _８ )アルキニル、ＯＲ ^９、ＮＨＲ ^９、ＮＲ ^９Ｒ ^９、[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＯＲ ^９、[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＮＨＲ ^９、[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＮＲ ^９Ｒ ^９、Ｃ(Ｏ)Ｒ ^８、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ ^９Ｒ ^９、Ｃ(Ｏ)[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＮＨＲ ^９、Ｃ(Ｏ)[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＮＲ ^９Ｒ ^９、ＣＯ _２Ｒ ^９、Ｃ(Ｓ)ＮＨＲ ^９、Ｃ(Ｓ)ＮＲ ^９Ｒ ^９、ＳＲ ^９、Ｓ(Ｏ)Ｒ ^９、ＳＯ _２Ｒ ^９、ＳＯ _２ＮＨＲ ^９、ＳＯ _２ＮＲ ^９Ｒ ^９、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ ^８、ＮＲ ^９ (ＣＯ)Ｒ ^８、ＮＨ(ＣＯ)ＮＨＲ ^９、ＮＨ(ＣＯ)ＮＲ ^９Ｒ ^９、ＮＲ ^９ (ＣＯ)ＮＨＲ ^９、ＮＲ ^９ (ＣＯ)ＮＲ ^９Ｒ ^９、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＲ ^９ )、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ ^９ )(ＯＲ ^９ )、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ ^３ａとＲ ^３ｂおよびＲ ^４ａとＲ ^４ｂは独立して組み合わさってオキソまたはアルケニルまたはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ ^３ａとＲ ^４ａ、Ｒ ^３ｂとＲ ^４ｂまたはＲ ^４ａとＲ ^５は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ ^２とＲ ^３ａはそれらが結合している炭素原子と一体となって二環式環系を形成し；
Ｒ ^５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ _３、ＳＲ ^９、(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、Ｏ(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、Ｏ(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、(Ｃ _２－Ｃ _８ )アルキニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^６およびＲ ^７は独立してＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ ^９、ＳＲ ^９、(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、ＮＨ(Ｒ ^９ )またはＮＲ ^９Ｒ ^９であり；
Ｒ ^８はＨ、(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、Ｏ(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、Ｏ(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ(シクロアルキル)、ヘテロシクリル、Ｏ(ヘテロシクリル)、アリール、Ｏ(アリール)、ヘテロアリールまたはＯ(ヘテロアリール)であり；
Ｒ ^９はＨ、(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ヘテロシクリル、アリール、[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、ＮＲ ^９Ｒ ^９ＮＲ ^９Ｒ ^９、[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＮＲ ^９Ｒ ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ ^９Ｒ ^９、Ｃ(Ｏ)[(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキレン]ＮＲ ^９Ｒ ^９、Ｃ(Ｓ)ＮＲ ^９Ｒ ^９、ＳＯ _２ＮＲ ^９Ｒ ^９、ＮＨ(ＣＯ)ＮＲ ^９Ｒ ^９またはＮＲ ^９ (ＣＯ)ＮＲ ^９Ｒ ^９の２個のＲ ^９と窒素原子は、場合によりヘテロシクリル環を形成し；
ここで、あらゆるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、場合によりＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ _２ＮＨ _２、ＳＯ _２ (Ｃ _１－Ｃ _４ )アルキル、ＳＯ _２ＮＨ(Ｃ _１－Ｃ _４ )アルキル、ハロゲン、ＮＨ _２、ＮＨ(Ｃ _１－Ｃ _４ )アルキル、Ｎ[(Ｃ _１－Ｃ _４ )アルキル] _２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ _２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、Ｏ(Ｃ _１－Ｃ _８ )アルキル、Ｏ(Ｃ _１－Ｃ _８ )ハロアルキル、(Ｃ _２－Ｃ _８ )アルケニル、(Ｃ _２－Ｃ _８ )アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ _２－Ｃ(Ｏ)－アルキレン、ＮＨ(Ｍｅ)－Ｃ(Ｏ)－アルキレン、ＣＨ _２－Ｃ(Ｏ)－低級アルキル、Ｃ(Ｏ)－低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ _２－[ＣＨ(ＯＨ)] _ｍ－(ＣＨ _２ ) _ｐ－ＯＨ、ＣＨ _２－[ＣＨ(ＯＨ)] _ｍ－(ＣＨ _２ ) _ｐ－ＮＨ _２またはＣＨ _２－アリール－アルコキシから選択される１個、２個または３個の基で置換されており；または
ここで、あらゆるアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは場合によりオキソで置換されており；
「ｍ」および「ｐ」は１、２、３、４、５または６であり；そして
Ｙが６員アリールであるならば、ＸはＯではない。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、方法。
２. 少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、項１の方法。
３. ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、フラボピリドール(アルボシジブ)、Ｇ１Ｔ２８－１、Ｇ１Ｔ３８、ＯＮ１２３３００、ＡＴ７５１９ＨＣｌ、Ｐ２７６－００、ＡＴ７５１９、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＳＨＲ６３９０、ＰＦ－０６８７３６００およびそれらの誘導体からなる群から選択される、項２の方法。
４. ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、項３の方法。
５. 少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が式：

の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくが薬学的に許容される塩である、項１の方法。
６. 少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤および／または少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤が対象に経口、静脈内、筋肉内、経動脈、腹腔内、鼻腔内、皮下、内視鏡、経皮または髄腔内からなる群から選択される経路を介して投与される、項１の方法。
７. 少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が対象に約０.０１mg／kg～約１００mg／Kgの範囲で投与される、項１の方法。
８. 少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が対象に約０.１mg／kgで、４日毎に約２５日間静脈内投与される、項７の方法。
９. 少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤が対象に約０.０１mg／kg～約１００mg／kgの範囲で投与される、項１の方法。
１０. 少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤が対象に約３０mg／kgで、連日、約２５日間経口投与される、項９の方法。
１１. ｅＩＦ４Ａ依存的状態が細胞成長、増殖および／または生存が制御されない疾患である、項１の方法。
１２. ｅＩＦ４Ａ依存的状態ががんである、項１１の方法。
１３. がんが固形腫瘍、結腸直腸がん、膀胱がん、胃がん、甲状腺がん、食道がん、頭頸部がん、脳がん、悪性神経膠腫、線維性疾患、神経膠芽腫、肝細胞がん、甲状腺がん、肺がん、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、小細胞肺がん、黒色腫、多発性黒色腫、骨髄腫、膵臓がん、膵臓がん腫、腎細胞がん、腎臓がん、子宮頚がん、尿路上皮がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫および脂肪肉腫からなる群から選択される、項１２の方法。
１４. がんが乳がんである、項１３の方法。
１５. 乳がんがエストロゲン受容体陽性(ＥＲ ^＋ )乳がんである、項１４の方法。
１６. がんが非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)である、項１３の方法。
１７. 非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)がカーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ(ＫＲＡＳ)－変異体ＮＳＣＬＣである、項１６の方法。
１８. がんが結腸直腸がんである、項１３の方法。
１９. 処置を必要とする対象における癌を回復または処置する方法であって、対象に治療有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤および治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含み、ここで、ｅＩＦ４Ａ阻害剤が式：

の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくが薬学的に許容される塩であり、ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブからなる群から選択される、方法。

Claims

処置を必要とする対象におけるｅＩＦ４Ａ依存的状態を回復または処置するための、治療有効量の少なくとも１個の真核生物翻訳開始因子４Ａ(ｅＩＦ４Ａ)阻害剤および治療有効量の少なくとも１個のサイクリン依存的キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤を含む医薬であって、ここで、少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が式Ｉ：
〔式中、
ＸはＣＲ^６Ｒ^７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｃ(Ｏ)、Ｃ＝ＣＲ^６Ｒ^７、Ｎ(ＣＯ)Ｒ^８、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)_２であり；
Ｙは５員ヘテロアリールまたは６員アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立してアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_８(アルキル)、(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_８(アルケニル)、(Ｃ_２－Ｃ_８)アルキニル、ＯＲ^９、ＮＨＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^９、[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＯＲ^９、[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＮＨＲ^９、[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＮＲ^９Ｒ^９、Ｃ(Ｏ)Ｒ^８、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^９、Ｃ(Ｏ)[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＮＨＲ^９、Ｃ(Ｏ)[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＮＲ^９Ｒ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｃ(Ｓ)ＮＨＲ^９、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^９Ｒ^９、ＳＲ^９、Ｓ(Ｏ)Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＨＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ^８、ＮＲ^９(ＣＯ)Ｒ^８、ＮＨ(ＣＯ)ＮＨＲ^９、ＮＨ(ＣＯ)ＮＲ^９Ｒ^９、ＮＲ^９(ＣＯ)ＮＨＲ^９、ＮＲ^９(ＣＯ)ＮＲ^９Ｒ^９、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＲ^９)、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^９)(ＯＲ^９)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^３ａとＲ^３ｂおよびＲ^４ａとＲ^４ｂは独立して組み合わさってオキソまたはアルケニルまたはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ^３ａとＲ^４ａ、Ｒ^３ｂとＲ^４ｂまたはＲ^４ａとＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；または
Ｒ^２とＲ^３ａはそれらが結合している炭素原子と一体となって二環式環系を形成し；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＳＲ^９、(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、(Ｃ_２－Ｃ_８)アルキニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ^９、ＳＲ^９、(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、ＮＨ(Ｒ^９)またはＮＲ^９Ｒ^９であり；
Ｒ^８はＨ、(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ(シクロアルキル)、ヘテロシクリル、Ｏ(ヘテロシクリル)、アリール、Ｏ(アリール)、ヘテロアリールまたはＯ(ヘテロアリール)であり；
Ｒ^９はＨ、(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ヘテロシクリル、アリール、[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、ＮＲ^９Ｒ^９ＮＲ^９Ｒ^９、[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＮＲ^９Ｒ^９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^９、Ｃ(Ｏ)[(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキレン]ＮＲ^９Ｒ^９、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^９Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^９、ＮＨ(ＣＯ)ＮＲ^９Ｒ^９またはＮＲ^９(ＣＯ)ＮＲ^９Ｒ^９の２個のＲ^９と窒素原子は、場合によりヘテロシクリル環を形成し；
ここで、あらゆるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、場合によりＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキル、ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキル、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキル、Ｎ[(Ｃ_１－Ｃ_４)アルキル]_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)アルキル、Ｏ(Ｃ_１－Ｃ_８)ハロアルキル、(Ｃ_２－Ｃ_８)アルケニル、(Ｃ_２－Ｃ_８)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ_２－Ｃ(Ｏ)－アルキレン、ＮＨ(Ｍｅ)－Ｃ(Ｏ)－アルキレン、ＣＨ_２－Ｃ(Ｏ)－低級アルキル、Ｃ(Ｏ)－低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ_２－[ＣＨ(ＯＨ)]_ｍ－(ＣＨ_２)_ｐ－ＯＨ、ＣＨ_２－[ＣＨ(ＯＨ)]_ｍ－(ＣＨ_２)_ｐ－ＮＨ_２またはＣＨ_２－アリール－アルコキシから選択される１個、２個または３個の基で置換されており；または
ここで、あらゆるアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは場合によりオキソで置換されており；
「ｍ」および「ｐ」は１、２、３、４、５または６であり；そして
Ｙが６員アリールであるならば、ＸはＯではない。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬。
少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１の医薬。
ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、フラボピリドール(アルボシジブ)、Ｇ１Ｔ２８－１、Ｇ１Ｔ３８、ＯＮ１２３３００、ＡＴ７５１９ＨＣｌ、Ｐ２７６－００、ＡＴ７５１９、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＳＨＲ６３９０、ＰＦ－０６８７３６００およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項２の医薬。
ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、請求項３の医薬。
少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が式：
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくが薬学的に許容される塩である、請求項１の医薬。
少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤および／または少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤が経口、静脈内、筋肉内、経動脈、腹腔内、鼻腔内、皮下、内視鏡、経皮または髄腔内投与のための製剤化される、請求項１の医薬。
少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が対象に約０.０１mg／kg～約１００mg／Kgの範囲で投与されるものである、請求項１の医薬。
少なくとも１個のｅＩＦ４Ａ阻害剤が対象に約０.１mg／kgで、４日毎に約２５日間静脈内投与されるものである、請求項７の医薬。
少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤が対象に約０.０１mg／kg～約１００mg／kgの範囲で投与されるものである、請求項１の医薬。
少なくとも１個のＣＤＫ阻害剤が対象に約３０mg／kgで、連日、約２５日間経口投与される、請求項９の医薬。
ｅＩＦ４Ａ依存的状態が細胞成長、増殖および／または生存が制御されない疾患である、請求項１の医薬。
ｅＩＦ４Ａ依存的状態ががんである、請求項１１の医薬。
がんが固形腫瘍、結腸直腸がん、膀胱がん、胃がん、甲状腺がん、食道がん、頭頸部がん、脳がん、悪性神経膠腫、線維性疾患、神経膠芽腫、肝細胞がん、甲状腺がん、肺がん、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、小細胞肺がん、黒色腫、多発性黒色腫、骨髄腫、膵臓がん、膵臓がん腫、腎細胞がん、腎臓がん、子宮頚がん、尿路上皮がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫および脂肪肉腫からなる群から選択される、請求項１２の医薬。
がんが乳がんである、請求項１３の医薬。
乳がんがエストロゲン受容体陽性(ＥＲ^＋)乳がんである、請求項１４の医薬。
がんが非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)である、請求項１３の医薬。
非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)がカーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ(ＫＲＡＳ)－変異体ＮＳＣＬＣである、請求項１６の医薬。
がんが結腸直腸がんである、請求項１３の医薬。
処置を必要とする対象における癌を回復または処置するための治療有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤および治療有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む医薬の製造におけるｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、ここで、ｅＩＦ４Ａ阻害剤が式：
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくが薬学的に許容される塩であり、ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブからなる群から選択される、使用。