KR20170015218A - 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1h-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1h-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온과 egfr tyr 키나제 억제제 사이의 신규한 회합물 - Google Patents
3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1h-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1h-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온과 egfr tyr 키나제 억제제 사이의 신규한 회합물 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식 (I)의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 또는 이의 Z 또는 E 이성질체 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 인간 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제 사이의 회합물, 및 이를 함유하는 약제가 제공된다:
Description
본 발명은 비소세포폐암의 치료, 더욱 특히 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 환자에서의 비소세포폐암의 치료를 위한 하기 화학식 (I)의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 또는 이의 Z 또는 E 이성질체 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 인간 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제 사이의 새로운 회합물에 관한 것이다:
비소세포폐암은 오늘날 전세계에서 암으로 인한 사망의 주요 원인이다(Goldstraw, P., D. Ball, J. R. Jett, C. T. Le, E. Lim, A. G. Nicholson, and F. A. Shepherd, 2011, Non-small-cell lung cancer: Lancet, v. 378, no. 9804, p. 1727-1740; Jemal, A., F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. Ward, and D. Forman, 2011, Global cancer statistics: CA Cancer J Clin, v. 61, no. 2, p. 69-90). 진단시, 대부분의 환자는 30%의 1년 생존률 및 10%의 5년 생존률를 갖는 진행 병리를 갖는다(U.S. National Institutes of Health, National Cancer Institute http://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/results_merged/topic_delaygraphs_overview.pdf; http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/lung/survival/lung-cancer-survival-statistics). EGFR 유전자의 돌연변이 활성화는 종양유전자 중독(oncogene addiction)을 초래하며, 즉, 암 세포가 이의 성장 및 생존에 대해 비정상에 종속된다. 상기 돌연변이는 종종 백인 환자에서 병증의 15% 및 아시아인 환자에서 병증의 40-50%에 있어서 폐의 샘암종에 존재한다(Shigematsu, H. et al., 2005, Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers: J Natl Cancer Inst, v. 97, no. 5, p. 339-346). EGFR 유전자의 돌연변이를 갖는 환자에서, EGFR 티로신 키나제 억제제는 화학요법에 비해 질병의 진행을 유의하게 지연시키며, 표준 치료로 간주된다. 시판되는 현재 치료제는 특히 1세대 억제제에 대해 제피티니브(gefitinib) 및 에를로티니브(erlotinib) 및 2세대 억제제에 대해 아파티니브(afatinib)이며, 각각의 세대는 EGFR의 활성 돌연변이를 표적으로 한다. 불행히도, 대부분의 환자는 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 발생시킬 수 있는 다른 유전적 및 단백질 변경의 획득을 통해 치료 수개월 후에 재발한다. 여러 내성 메커니즘이 확인되었고, EGFR 수용체의 새로운 돌연변이(T790M: 위치 790에서의 메티오닌에 의한 트레오닌의 치환)가 특히 치료에 내성인 환자 대부분에서 발견된다. EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 내성 후, 예후는 매우 불량해지며, 환자에게는 낮은 효능률을 갖는 화학요법이 제공된다. 이러한 상황에서, 무진행 생존을 개선시키는 것을 목적으로 비소세포폐암, 특히 EGFR 티로신 키나제 억제제에 내성인 환자에서의 비소세포폐암의 새로운 치료적 대안에 대한 연구가 현재 지속적으로 이슈가 되고 있다. 특히, EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 환자를 재민감화시키는 것이 연구를 위한 강력한 치료 전략을 이룬다. 이차 돌연변이, 예를 들어, T790M을 획득한 환자에서 특히 작용하는 3세대 EGFR 티로신 키나제 억제제가 현재 개발중이며, 치료 활성을 회복시키는 것으로 보인다. T790M 돌연변이가 아닌 내성 경로에 대해 작용하고/하거나, 다른 세포 수용체를 수반하는 다른 대안이 여전히 필요하며, 매우 긴 시간 동안 환자가 기다려 왔으며, 이는 특히 3세대 억제제와 연관될 수 있다.
하기에서, 달리 명시되지 않는 한, "3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온"은 "3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온, 및 이의 Z 또는 E 이성질체 및/또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염"을 의미하는 것으로 이해된다.
3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 암, 특히 전이성 고형 종양의 치료에 특별히 사용될 수 있는 암세포의 이동의 효능 있는 억제제이다. 이는 특허 출원 WO2011/015728호 및 WO2015/004395호에 기재되어 있다.
본 발명에 따르면, 3-{[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]메틸}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 효과가 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 내성이 상기 억제제로 이전에 처리된 동물 모델에서 제거되는 것을 가능케 한 것으로 밝혀졌다.
이들 효과는 특히 질병이 진행되었거나, 치료에도 불구하고 재발이 관찰된 환자에서의 비소세포폐암의 치료에서 3-{[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]메틸}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온과 EGFR 티로신 키나제 억제제의 회합물의 사용이 예견되는 것을 가능케 한다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 회합물에서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 Z 이성질체의 형태로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 회합물에서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 염, 특히 하이드로클로라이드 또는 메실레이트의 형태로 존재한다.
더 유리하게는, 본 발명에 따른 회합물은 3-[((3Z)-3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 EGFR 티로신 키나제 억제제 중에서, 1세대 및 2세대 억제제에 대해 에를로티니브, 제피티니브 및 아파티니브 및 3세대 억제제에 대해 AZD9291(오시메르티니브(osimertinib)) 또는 로실레티니브(rociletinib)가 언급될 수 있다.
유리한 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 회합물의 EGFR 티로신 키나제 억제제는 하기 화학식 (II)의 N-(3-에티닐페닐)-6,7-디(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 또는 에를로티니브 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 특히 이의 하이드로클로라이드이다:
또 다른 유리한 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 회합물의 EGFR 티로신 키나제 억제제는 하기 화학식 (III)의 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리닐-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 또는 제피티니브 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다:
바람직하게는, 본 발명에 따른 회합물은 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 Z 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 제피티니브 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 3-[((3Z)-3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-디아졸리딘-2,4-디온 메실레이트와 제피티니브 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 사이의 회합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온과 EGFR 티로신 키나제 억제제 사이의 회합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비소세포폐암의 치료, 더욱 특히 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 환자에서의 비소세포폐암의 치료에서의 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 경구, 비경구, 근내 및 정맥내, 경피 또는 피부통과, 비, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 경로에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물, 더욱 특히 정제, 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossette), 캡슐, 로젠지, 주사용 제조물, 에어로졸, 점안약 또는 점비제, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 등이 더욱 특히 언급될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 경구 형태로 투여된다.
3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 EGFR 티로신 키나제 억제제에 더하여, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미제, 착향제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
언급될 수 있는 예는 하기를 포함하나, 어떠한 제한도 의미하지는 않는다:
- 희석제에 대해: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세린;
- 윤활제에 대해: 실리카, 탤크(talc), 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜;
- 결합제에 대해: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰(tragacanth), 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈;
- 붕괴제에 대해: 아가, 알긴산 및 이의 소듐염, 발포성 혼합물.
회합물의 화합물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 해당 약학적 조성물은 활성 성분의 즉시 또는 지연 방출을 가능케 할 수 있다. 또한, 회합물의 화합물은 각각이 활성 성분 중 하나를 포함하는 2개의 별개의 약학적 조성물의 형태, 또는 대안적으로 활성 성분이 혼합된 단일한 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
이용되는 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 암의 특성 및 임의의 관련된 치료에 따라 다양하며, 하루에 300 내지 1500 mg의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 자유 염기의 동등물, 더욱 바람직하게는 하루에 400 내지 800 mg의 자유 염기의 동등물, 더욱 특히 하루에 500 내지 600 mg의 자유 염기의 동등물의 범위이다. EGFR 티로신 키나제 억제제의 용량은 단독으로 투여되는 경우에 이용되는 용량과 동등하거나 그 미만일 것이다. 예를 들어, 제피티니브의 경우에서, 투여되는 용량은 하루에 250 mg이다. 에를로티니브에 대해, 이는 하루에 25 내지 150 mg이다.
약학적 조성물
100 mg의 3-[3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트, Z 이성질체의 자유 염기의 동등물을 함유하는 1000개의 정제........................................................................121 g
소듐 전분 글리콜레이트............................................20 g
옥수수 전분......................................................133 g
락토스 모노하이드레이트..........................................357 g
마그네슘 스테아레이트............................................6.7 g
실리카...........................................................1.3 g
포비돈..........................................................46.6 g
전임상
연구
A)
에를로티니브
-내성 세포주
HCC827에
대한 세포 생활력 시험
항-종양 화합물의 항증식 능력이 측정되는 것을 가능케 하는 세포 생활력 시험을 이용하였다. 선택된 세포주는 생존을 위해 EGFR에 의존하는 비소세포폐암 세포주인 세포주 HCC827이다. 이용된 파라미터는 IC50, 즉, 미처리된 대조군 세포에 비한 세포 증식의 50%를 억제하는 생성물의 농도이다. 세포는 실험 2일 전에 96-웰 플레이트의 웰 내에 적절한 밀도로 시딩(150 ㎕)된다. 하나의 컬럼은 100% 증식을 나타내는 미처리된 대조군 세포를 함유한다. 나머지 컬럼은 4 배가 시간 동안 시험 생성물과 함께 인큐베이션된다. 세포주 HCC827의 세포 생활력에 대한 EGFR 티로신 키나제 억제제 에를로티니브의 중간 억제 농도는 10 nM이다. 에를로티니브에 대한 획득된 내성은 에를로티니브에 대한 세포주 HCC827의 만성 노출에 의해 발생되며; 상기 세포주는 배가 시간이 안정될 때까지, 즉, 약 2개월까지 배양 배지 중에서 1 μM의 용량의 에를로티니브에 노출된다. 이후, 내성 세포주 HCC827의 세포 생활력에 대한 에를로티니브의 중간 억제 농도는 11.5 μM로 약 1000배 더 높다. 이후, 내성 세포주는 증가하는 용량의 에를로티니브와 조합된 100 nM 농도의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드에 노출된다. 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 단독은 생활력에 대해 효과가 없었다. 조합시, 내성 세포주 HCC827에 대한 에를로티니브의 중간 억제 농도는 3.8 nM로 대략 비-내성 세포주 HCC827의 중간 억제 농도로 복귀한다.
이러한 결과는 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온이 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 비소세포폐암 세포주에서 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 민감성을 회복시킬 수 있음을 나타낸다.
B)
에를로티니브
-내성
HCC827
종양 성장의 억제
시험관 내에서 에를로티니브에 대해 내성이 된 비소세포폐암 세포주인 세포주 HCC827을 마우스 당 5.106개의 세포의 양으로 암컷 SCID 마우스에 피하 위치에 이식하였다. 종양 부피가 약 200 mm3에 도달한 경우 종양을 8마리의 마우스 그룹으로 무작위로 할당하였다. 50 mg/kg 용량의 화합물 A (3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드) 및 12.5 mg/kg의 용량의 에를로티니브를 이용한 매일 처리를 하기 도 1에서 삼각형으로 표시한 바와 같이 19일의 기간에 걸쳐 경구 투여(담체 = 각각 암모늄 아세테이트/HEC 및 PEG300/에탄올/물 완충액)하였다. 종양 부피를 슬라이딩 캘리퍼(sliding caliper)를 이용하여 주마다 2 내지 3회 측정하였다. 사분위수 범위를 갖는 중간 종양 부피가 그래프 상에 기록된다.
처리 종료시, 19일에, 화합물 단독을 이용한 처리 후의 성장의 억제는 에를로티니브에 대해 65% 및 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드(화합물 A)에 대해 83%이다. 2개의 화합물이 조합하여 사용되는 경우, 종양은 완전히 퇴행하며, 이러한 퇴행은 처리가 중지된 후 30일까지 시간에 걸쳐 존속한다. 2개의 생성물 사이에서 관찰된 상승작용은 연구 기간에 걸쳐 통계적으로 유의하다(p<0.001).
도 1:
임상 연구
비소세포폐암을 갖는 환자는 EGFR 티로신 키나제 억제제(제피티니브, 에를로티니브, 아파티니브, 오시메르티니브 또는 로실레티니브)를 이용한 치료에 내성이 발생하며, 상기 치료에 더이상 민감하지 않으며, 질병이 진행된다.
전임상 연구에서 관찰된 결과를 확증하기 위한 개념증명 연구가 진행중이며, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온이 내성이 된 비소세포폐암으로 고통받는 환자에서 EGFR 억제제, 본 발명의 경우에서는 제피티니브에 대한 민감성을 회복시킬 수 있음을 제시한다. 상기 환자는 이들의 분자 프로파일에 따라 포함된다. 상기 연구는 내성 프로파일을 평가하고, 지속된 개발 동안 권장 용량을 결정하기 위한 목적의 I 상 연구를 포함한다. 약 20명의 환자가 포함될 것이다. 상기 상 동안, 환자는 하루에 250 mg의 제피티니브와 조합된 하루에 400, 500 또는 600 mg 용량의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 자유 염기의 동등물로 28일 주기로 처리될 것이다. 처리는 질병이 진행될 때까지 유지될 것이다. 상기 상 종료시, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온과 제피티니브 사이의 조합물의 활성을 평가하기 위한 목적의 II 상이 개시될 것이다. 상기 II 상은 약 150명의 환자를 포함할 것이다. 종양은 2개월마다 평가될 것이다. 환자는 하루에 250 mg의 제피티니브와 조합된 I 상에서 정의된 권장 용량의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐-메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온으로 28일 주기로 처리될 것이다.
Claims (12)
- 제 1항에 있어서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온이 Z 이성질체의 형태로 사용됨을 특징으로 하는 회합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온이 하이드로클로라이드의 형태로 사용됨을 특징으로 하는 회합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온이 메실레이트의 형태로 사용됨을 특징으로 하는 회합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제가 제피티니브(gefitinib) 또는 에를로티니브(erlotinib)임을 특징으로 하는 회합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 비소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 회합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 환자에서 비소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 회합물.
- 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 EGFR 티로신 키나제 억제제와 회합된 활성 성분으로서 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 또는 이의 Z 또는 E 이성질체 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 8항에 있어서, 비소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 환자에서 비소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 비소세포폐암의 치료에서의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 회합물의 용도.
- EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 내성인 환자에서 비소세포폐암의 치료에서의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 회합물의 용도.
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