JP2018515613A - 癌を治療するための白金含有抗腫瘍剤とジアンヒドロガラクチトールの類縁体又は誘導体の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
(1)NSCLC又は卵巣癌を治療するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと;
(2)NSCLC又は卵巣癌を治療するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップとを含む、方法である。
(1)投与量の変更;
(2)投与経路;
(3)投与のスケジュール;
(4)使用のための適応症;
(5)病期の選択;
(6)他の適応症;
(7)患者の選択;
(8)患者/疾患の表現型;
(9)患者/疾患の遺伝子型;
(10)治療前/後の調製;
(11)毒性のマネージメント;
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング;
(13)薬物の組合せ;
(14)化学増感;
(15)化学増強作用;
(16)治療後の患者のマネージメント;
(17)代替医療/治療のサポート;
(18)原料薬品の改善;
(19)希釈剤系;
(20)溶媒系;
(21)賦形剤;
(22)剤形;
(23)投薬キット及び包装;
(24)薬物送達系;
(25)薬物コンジュゲート形態;
(26)化合物の類縁体;
(27)プロドラッグ;
(28)多剤システム;
(29)生物学的治療の増強;
(30)生物学的治療の抵抗性の調節;
(31)放射線治療の増強;
(32)新規な作用機序;
(33)選択的標的細胞集団治療法;
(34)電離放射線との使用;
(35)骨髄抑制に対抗する薬剤との使用;及び
(36)NSCLC又は卵巣癌の脳への転移を治療するために、血液脳関門を置換ヘキシトールが通過する能力を高める薬剤との使用、からなる群から選択される。
(i)修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLCの治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療的有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;
(ii)(a)治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;並びに
(b)組成物が、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLCの治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系又は骨髄抑制に対抗する薬剤、を含む組成物;
(iii)剤形中に組み入れられている置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLCの治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;
(iv)投薬キット及び包装中に組み入れられている置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLCの治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;並びに
(v) 原料薬品の改善に供される置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLCの治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、原料薬品の改善に供される治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグからなる群から選択される一代替を含む、NSCLC又は卵巣癌を治療するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適以下で投与された薬物治療の有効性を改善する及び/又は副作用を低減するための組成物である。
(a)悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールを患者に投与するステップ;及び
(b)悪性腫瘍を治療するために治療的有効量の白金系抗腫瘍剤を患者に投与するステップを含む方法である。
(1)治療的有効量のジアンヒドロガラクチトール;
(2)治療的有効量の白金含有抗腫瘍剤;及び
(3)必要に応じて、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
前記患者が変異p53遺伝子を有し、前記方法は:
(1)変異p53遺伝子が悪性腫瘍の増殖及び/又は少なくとも1つの抗腫瘍剤に対する悪性腫瘍の耐性に影響を及ぼす患者における変異p53遺伝子の存在を決定するステップ;
(2)変異p53遺伝子を有する細胞系の結果から治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールが決定される、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールを患者に投与するステップ;
(3)変異p53遺伝子を有する細胞系の結果から治療的有効量の白金系抗腫瘍剤ガラクチトールが決定される、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量の白金系抗腫瘍剤を患者に投与するステップ;及び
(4)必要に応じて、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のp53模倣物を投与するステップ、を含む方法である。
(i)N′−2−[2−(4−メトキシフェニル)エテニル]−4−キナゾリニル]−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン二塩酸塩水和物)(CP−31398);
(ii)下記式(P−1)の化合物 又は その薬学的に許容されるエステル又は塩:
前記式において:
(A)R1及びR4は各々独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、SO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C8アルコキシル、C1−C11アルコキシアルキル、C1−C6アルキルアミノ及びC1−C6アミノアルキルからなる群から選択され;
(B)R2及びR3は各々独立して、CH及びNからなる群から選択され;
(C)R5はCH又はOであり;
(D)R6はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(E)R7は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(F)R8はニトロ、ヒドロキシ、及びカルボキシルからなる群から選択され;及び
(G)R9はメチルであり;及び
(iii)下記式(P−2)の化合物である安定した内部拘束タンパク質2次構造を有する化合物:
(A)BはC(R1)2、O、S、又はNR1であり;
(B)R1は各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(C)R2は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;又はタグ;−−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(a))の部分:
(1)R2′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、標的化部分、又はタグであり);又は;−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′は0又は任意の数であり;
(3)bは各々独立して、1又は2であり;
(4)cは1又は2であり;
(D)R3は水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);−−N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(b))の部分:
前記式において:
(1)R3′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、標的化部分、又はタグであり);−N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′′は0又は任意の数であり;
(3)dは各々1又は2であり;
(E)R4は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(F)m、n′、及びn′′は各々独立して、0、1、2、3、又は4であり、m、n′、及びn′′の合計は、2〜6であり;
(G)m′′′は0又は1であり;
(H)aは1又は2であり;
(I)oは各々独立して、1又は2であり;
(J)pは1又は2であり;
以下の条件などのうちの少なくとも1つが満たされ:(i)mは1、2、3又は4であり、少なくとも1つのoは2であり;(ii)pは2であり;(iii)m′′′は1であり、aは2であり、(iv)R2はベータアミノ酸であり;(v)R2はm′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(a))の部分であり;(vi)R2はcが2である式(P−2(a))の部分であり;(vii)R2はR2′がベータアミノ酸である式(P−2(a))の部分であり;(viii)R3はベータアミノ酸であり;(ix)R3はm′′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(b))の部分であり;及び(x)R3はR3′がベータアミノ酸である式(P−2(b))の部分である。
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの構造を、以下の式(II)に示す。
本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、1つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味し;残基は二重結合も1つ又は複数含むことができる。
ピリミジン−6−イル}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;5−{6−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド;N−{3−[2−(4−シクロプロピルスルファモイル−フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−クロロ−3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−5−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸{4−クロロ−3−[2−(4−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−アミド;4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−N−[4−メチル−3−(2−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−ブチルアミド及び1−シクロペンチル−3−(4−メチル−3−{2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−フェニル)−尿素を含む、ピリミジン及びピリジン部分を有する、デュアルc−SRC/JAKインヒビターである芳香族二環式化合物の使用を開示している。Kuntzらへの米国特許第8,969,372号は、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−6−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボキサミド;6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−[(1,2−ジヒドロ−4,6−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジニル)メチル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボキサミド;6−シクロプロピル−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボキサミド;N−[(1,2−ジヒドロ−4,6−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジニル)メチル]−1,3,6−トリメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボキサミド;N−[(1,2−ジヒドロ−4,6−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジニル)メチル]−6−メチル−1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボキサミド及び6−シクロプロピル−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボキサミドを含めた、異常なH3−K27ヒストンメチル化を防止するための、二環式置換6,5−縮合ヘテロアリール化合物の使用を開示している。Ashwellらへの米国特許第8,962,619号は、置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の使用を開示している。Perriorらへの米国特許第8,962,609号は、プロテインキナーゼIKKε及び/又はTBK−1のインヒビターとして、5−(2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;2−ピロリジン−1−イル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ベンゾニトリル;2−[4−(3−シアノ−4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−オキサゾール−5−カルボン酸アミド;5−[2−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;2−[4−(3−シアノ−4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−オキサゾール−4−カルボン酸アミド;5−[4−(3−シアノ−4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド;5−[2−(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(オキサゾール−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;4−[4−(3−シアノ−4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;5−[2−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル;5−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル及び5−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリルを含めた、ピリミジン化合物の使用を開示している。Fernandez Rodriguezらへの米国特許第8,962,602号は、ブファジエノリドに関連する不飽和ステロイド系ラクトン誘導体の使用を開示している。Huangらへの米国特許第8,961,970号は、MEKインヒビターである6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドとIGFR1インヒビターである抗体との組合せ使用を開示している。Chenらへの米国特許第8,952,151号は、ヒストンデメチラーゼインヒビターである、置換アミドピリジン又はアミドピリダジン誘導体の使用を開示している。
Huらへの米国特許第8,951,993号は、ALK又はc−Metキナーゼインヒビターとして、3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリルフェニル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−[1−[1−(ジメチルホスホリルメチル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−[1−(ジメチルホスホリルメチル)ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−アミン;5−[4−[(ビス(ジメチルホスホリルメチル)アミノ)メチル]フェニル]−3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−[4−[(ジメチルホスホリルメチルアミノ)メチル]フェニル]ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(5−ジメチルホスホリル−3−ピリジル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−[4−(ジメチルホスホリルオキシメチル)フェニル]ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリル−2−メトキシ−フェニル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリル−1−ナフチル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリル−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリルフェニル)ピラジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリル−3−メトキシ−フェニル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリル−2−フルオロ−フェニル)ピリジン−2−アミン;3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−(4−ジメチルホスホリル−3−フルオロ−フェニル)ピリジン−2−アミン及び3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)エトキシ]−5−[4−ジメチルホスホリル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−アミンを含めた、リン置換アリール化合物の使用を開示している。Lennoxらへの米国特許第8,946,444号は、VEGF合成インヒビターとしてテトラヒドロカルバゾールの使用を開示している。Ortega Munozらへの米国特許第8,946,296号は、リシン特異的デメチラーゼ1インヒビターとして、2−((t)−2−(4−(4−シアノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(3−シアノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(4(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(3−ブロルノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアルニノ)アセトアミド;
2−((t)−2−(3′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(3′−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;2−((t)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド;(R)−2−((t)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド;(S)−2−((t)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェナシクロプロピルアミノ)プロパンアミド;(R)−2−((t)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド;(S)−2−((t)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド及び(R)−2−((t)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミドを含めた、置換ヘテロアリール−及びアリール−シクロプロピルアミンアセトアミドの使用を開示している。Magedovらへの米国特許第8,946,246号は、リギジン類縁体の使用を開示している。Butterworthらへの米国特許第8,946,235号は、変異EGFRのインヒビターとして2−(2,4,5−置換−アニリノ)ピリミジン化合物の使用を開示している。Crawfordらへの米国特許第8,946,213号は、Btkインヒビターとして、(S)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4−b]インドリジン−1(2H)−オン;(S)−5−[5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−3(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−8−チア−4,5−ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−[(9),2(7),3−トリエン−6−オン;(2S)−10−[5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−3−[1−メチル−5−({5−[2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]フェニル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン;2−(3−(5−(5−((2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン;(S)−2−(3−(5−(5−(2−エチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン;(S)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−5−(5−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン;(S)−2−(3−(5−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オン;(R)−2−(3−(5−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−c]インドール−1(2H)−オン及び(R)−2−(3−(5−(5−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−1−メチル−6−−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1,2−a]インドール−1(2H)−オンを含む、アルキル化ピペラジンの使用を開示している。Zahnらへの米国特許第8,937,095号は、3−[3−[[4−(ジメチルオキシドアミノメチル)アニリノ]−フェニルメチリデン]−2−オキソ−1H−インドール−6−イル]−N−エチルプロパ−2−インアミドを含めた、デュアルオーロラキナーゼ/MEKインヒビターの使用を開示している。Blakeらによる米国特許出願公開第2015/0087664号は、セリン/トレオニンキナ−ゼインヒビターとして、N−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)キナゾリン−7−カルボキサミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(S)−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−(S)−ピロリジン−2−イル−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチル]−アミド;2−イソプロピルアミノ−キナゾリン−7−カルボン酸[(S)−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−(R)−ピロリジン−2−イル−メチル]−アミド;N−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)キナゾリン−7−カルボキサミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(S)−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−(R)−ピロリジン−2−イル−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(R)−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(R)−ピロリジン−3−イル−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(R)−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(S)−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(S)−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(R)−ピロリジン−3−イル−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(S)−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチル]−アミド;2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸[(R)−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチル]−アミド及び2−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸を含めた、キナゾリンの使用を開示している。Chenらによる米国特許出願公開第2015/0087630号は、ジアザカルバゾールの使用を開示している。Ostremらによる米国特許出願公開第2015/0087628号は、スイッチ−2結合ポケット部分、及びK−Rasシステイン残基又はK−Rasアスパラギン酸残基と共有結合を形成することが可能な求電子性化学部分を含む、K−Ras活性の調節剤の使用を開示している。Popovici−Mullerらによる米国特許出願公開第2015/0087600号は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ2の変異体のインヒビターの使用を開示している。Chenらによる米国特許出願公開第2015/0086551号は、HDAC経路を阻害するヒドロキサム酸誘導体の使用を開示している。Wangらによる米国特許出願公開第2015/0080392号は、キナーゼインヒビターとして、N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((4−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((3−フェニルプロピル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((n−ヘキシルアミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((エチルアミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((N,N−ジエチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−ブテニル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((2−(1,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−((5−((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−(3−シクロヘキセニル)エチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((((3−クロロシクロヘキシル)メチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((4−メトキシブチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((3−クロロベンジル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−(4−ニトロフェニル)エチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルアミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロ
ベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−(3−ヒドロキシ−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン;N−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−(((2−,6−ジヒドロキシヘキシル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミン及びN−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−6−(5−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−2−フリル)−4−キナゾリンアミンなどの、EGFR、VEGFR−2、c−erbB−2、c−erbB−4、c−met、tie−2、PDGFR、c−src、lck、Zap70及びfynキナーゼの1つ又は複数を含めた、キナゾリン誘導体の使用を開示している。Dotsonらによる米国特許出願公開第2015/0079081号は、1−[4−(3a,8−ジメチル−7−モルホリン−4−イル−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−1−オキサ−4,6,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−5−イル)−フェニル]−3−エチル−尿素;5−(6,6−ジメチル−4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)−4−メチルピリミジン−2−アミン;5−(6,6−ジメチル−4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(6,6−ジメチル−4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジル−2−アミン;5−(4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−[1,3]オキサジノ[2,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,1−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,1−e]プリン−2−イル)ピリジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジル−2−アミン;5−(4−モルホリノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,1−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;6,6−ジメチル−4−モルホリノ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン;5−(6,6−ジメチル−4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)ピリジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−8,9−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジノ[2,3−e]プリン−7,1′−シクロプロパン]−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−8,9−ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−6,3′−オキセタン]−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(7,7−ジメチル−4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−[1,3]オキサジノ[2,3−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;5−(4−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)ピリジン−2−アミン及び5−(6,6−(ヘキサジュウテリオ)ジメチル−4−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−6H−[1,4]オキサジノ[3,4−e]プリン−2−イル)ピリミジン−2−アミンなどの三環式PI3Kインヒビターの使用を開示している。Stronginらによる米国特許出願公開第2015/0073054号は、フーリンインヒビター、及び他のプロタンパク質コンバーターゼのインヒビターの使用を開示している。Daganらによる米国特許出願公開第2015/0073003号は、スフィンゴ脂質類縁体の使用を開示している。Dengらによる米国特許出願公開第2015/065526号は、ニクロサミドを含めた、Stat3インヒビターの使用を開示している。Vakkalankaらによる米国特許出願公開第2015/0057309号は、c−Met調節剤として、N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(3−(キノリン−7−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド:N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド:N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド:N−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド2−クロロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3−(キノリン−7−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド塩酸塩:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド4−メチルベンゼンスルホナート2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミドヒドロブロミド及びナトリウム(2−クロロ−4−(3−(キノリン−6−イルメチル)−3H−[1,2,3]−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)ベンゾイル)(2−ヒドロキシエトキシ)アミドを含めた、3,5−二置換−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン及び3,5−二置換−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン化合物の使用を開示している。Reiserらによる米国特許出願公開第2015/0057295号は、SMAC模倣薬として6−アルキニルピリジン誘導体の使用を開示している。Angibaudらによる米国特許出願公開第2015/0057293号は、ナフチリジン誘導体の使用を開示している。Reiserらによる米国特許出願公開第2015/0057286号は、SMAC模倣薬としてビス−アミドピリジンの使用を開示している。Bockらによる米国特許出願公開第2015/0051209号は、1−((3S,4S)−4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン;1−((3R,4R)−4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン;8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−1−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノロン;2−(4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノール;8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノロン;8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノロン;1−(4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン;1−(4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−オール;8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−1−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノロン;8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−1−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノロン;4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−スルホンアミド;4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド及び1−(4−(8−(2−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンを含む、イミダゾキノロン又はイミダゾキノリン部分を有するMEKインヒビターの使用を開示している。Bencherifらによる米国特許出願公開第2015/0045386号は、(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドの使用を開示している。Chaらによる米国特許出願公開第2015/0045324号は、N−(3−((2−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((3−フルオロ−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)フェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((4−(2−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−3−フルオロフェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリ
ミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−((2−((3−フルオロ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド;N−(3−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ)−フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル)−アクリルアミド及びN−(3−((2−((4−スルファモイルフェニル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドを含めた、縮合ピリミジン誘導体の使用を開示している。Nacroらによる米国特許出願公開第2015/0038506号は、MNK1又はMNK2インヒビターとして、イミダゾピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン及びイミダゾピリミジン化合物の使用を開示している。Nashらによる米国特許出願公開第2015/0038430号は、MCL−1に結合する、ペプチド模倣マクロサイクルの使用を開示している。Woodheadらによる米国特許出願公開第2015/0031669号は、FGFRキナーゼのインヒビターとしてベンゾピラジンの使用を開示している。Allweinらによる米国特許出願公開第2015/0011561号は、デュアルALK及びFAKインヒビターとして縮合二環式2,4−ジアミノピリジン誘導体の使用を開示している。Olhavaらによる米国特許出願公開第2015/0011506号は、[(1R)−1−({[(2,3−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(5−クロロ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(3,5−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2,5−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2−ブロモベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2−クロロ−5−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(3,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(3−クロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(3,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(3−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2−クロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(4−クロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸;[(1R)−1−({[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸及び[(1R)−1−({[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸などのホウ素含有プロテアソームインヒビターの使用を開示している。Crawfordらによる米国特許出願公開第2015/0011461号は、Btkインヒビターとして、N−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]シクロブタンカルボキサミド;N−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]シクロプロパンカルボキサミド;2−シクロプロピル−N−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]アセトアミド;N−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]オキセタン−3−カルボキサミド;N−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]−2−モルホリノ−アセトアミド;N−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]−2−メチル−シクロプロパンカルボキサミド及びN−[5−[2−(7,7−ジメチル−4−オキソ−1,2,6,8−テトラヒドロシクロペンタ[3,4]ピロロ[3,5−b]ピラジン−3−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジル]プロパンアミドを含めた、ヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドンアミド化合物の使用を開示している。Barfackerらによる米国特許出願公開第2015/0005309号は、PI3K/Aktインヒビターとして、2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オール;1−[4−(6,8−ジメチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブタンアミン;1−[4−(6−ブロモ−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;1−[4−(6−エチル−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブタンアミン;エチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシラート;2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド;メチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−6−カルボキシラート及び2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミドを含めた、置換イミダゾピラジンの使用を開示している。Modernaらによる米国特許出願公開第2014/0378466号は、MEKインヒビターとしてのN−(アリールアミノ)スルホンアミドの誘導体の使用を開示している。Leungらによる米国特許出願公開第2014/0371254号は、サングイナリンを含むイソキノリンアルカノイドの使用を開示している。Chadliらによる米国特許出願公開第2014/0371158号は、Hsp90シャペロン経路インヒビターとしてベアウベリシン及び類縁体及び誘導体の使用を開示している。Gavaiらによる米国特許出願公開第2014/0357605号は、Notch受容体インヒビターとして、(2R,3S)−−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−1−(2H3)メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−8−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(2R,3S)−N−((3S)−8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド及び(2R,3S)−N−((3S)−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミドを含めた、ビス−(フルオロアルキル)−1,4−ベンゾジアザピノン化合物の使用を開示している。Hedricksonらによる米国特許出願公開第2014/0357594号は、DNAメチルトランスフェラーゼを阻害するプリニル含有ヘテロアリール化合物の使用を開示している。Yangらによる米国特許出願公開第2014/0350096号は、アントロシンの使用を開示している。
Caldarelliらへの米国特許第8,975,267号は、N−(2,6−ジエチルフェニル)−9−(メトキシメチル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8−メチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−({2−メトキシ−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、及び2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−9−メチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミドなどの三環式ピロール誘導体の使用を開示している。Bauerらへの米国特許第8,974,781号は、抗P−カドヘリン抗体の使用を開示している。Abrahamらへの米国特許第8,969,587号は、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ウレアなどの、BRAFキナーゼインヒビターの使用を開示している。Maierらへの米国特許第8,969,401号は、HDACインヒビターとしてのスルホニルピロールの使用を開示している。Duらへの米国特許第8,969,396号は、3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(1−メチル−インドール−5−イル)−5−ヒドロキシ−[1,2,4]トリアゾールなどのHsp90インヒビターを含めた、BRAFインヒビターの使用を開示している。Ribeiro Salvadorらへの米国特許第8,969,395号は、トリテルペノイド誘導体の使用を開示している。Wilsonらへの米国特許第8,969,381号は、N1−(((S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン;N1−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン;N1−(((S)−4−ベンジルピペラジン−2−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン及びN1−(((R)−4−ベンジルピペラジン−2−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミンなどのケモカインCXCR4調節剤の使用を開示している。Furitsuらへの米国特許第8,969,379号は、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドの使用を開示している。Laiらへの米国特許第8,969,375号は、4−[1−(3−フルオロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;1−(3−フルオロベンジル)−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;1−ベンジル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−インドール−3−カルボニトリル;1−(3−フルオロベンジル)−6−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール;6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;6−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;5−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;1−(3−フルオロベンジル)−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−インドール−3−カルボニトリル;4−[5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;6−{2−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−カルボニトリル;1−(3−フルオロベンジル)−6−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−インドール−3−カルボニトリル及び1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾールなどの、CDK9キナーゼインヒビターの使用を開示している。Marchionniらへの米国特許第8,969,366号は、置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体の使用を開示している。Charrierらへの米国特許第8,969,360号は、ATRキナーゼのインヒビターの使用を開示している。Hoelzemannらへの米国特許第8,969,335号は、ベンゾニトリル誘導体を含めた、IKKε及びTBK1のインヒビターの使用を開示している。Yuへの米国特許第8,969,313号は、DACTタンパク質アクチベーターの使用を開示している。Chenらへの米国特許第8,962,855号は、ナイトロジェンマスタード誘導体の使用を開示している。Wangらへの米国特許第8,962,679号は、アルコキシクロメノン−4−オンを含めた、ダイゼイン誘導体の使用を開示している。Mahadevanらへの米国特許第8,962,663号は、プレクストリン相同ドメインインヒビターの使用を開示している。Mortimoreらへの米国特許第8,962,642号は、5−シアノ−4−(ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン誘導体の使用を開示している。McAllisterらへの米国特許第8,962,637号は、c−SRC/JAKインヒビターとして置換二環式芳香族化合物の使用を開示している。Brainらへの米国特許第8,962,630号は、CDKプロテインキナーゼインヒビターとして、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドを含めたピロロピリミジン化合物の使用を開示している。Kuntzらへの米国特許第8,962,620号は、置換6,5−縮合二環式アリール化合物の使用を開示している。Ashwellらへの米国特許第8,962,619号は、置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の使用を開示している。Christopherらへの米国特許第8,962,611号は、HDM2インヒビターとして置換イミダゾピリジンの使用を開示している。Brubakerらへの米国特許第8,962,608号は、ヤヌスキナーゼインヒビターとしてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミドの使用を開示している。Schoeberlらへの米国特許第8,961,966号は、抗ERBB3抗体の使用を開示している。Heatonらへの米国特許第8,957,109号は、クロマン誘導体の使用を開示している。Dannhardtらへの米国特許第8,957,103号は、コンジュゲートされている3−(インドリル)−及び3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物の使用を開示している。Kimらへの米国特許第8,957,102号は、1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;N−(3−フルオロ−4−(2−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド及びN−(3−フルオロ−4−(2−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを含む、c−Metインヒビターの使用を開示している。Brenchleyらへの米国特許第8,957,078号は、ATRキナーゼインヒビターとしてピラゾロピリミジンの使用を開示している。Caferroらへの米国特許第8,957,068号は、変異体IDHのインヒビターとして3−ピリミジン−4−イル−オキサゾリジン−2−オンの使用を開示している。Danishefskyらへの米国特許第8,957,056号は、ミグラスタチン類縁体の使用を開示している。Wuらへの米国特許第8,956,613号は、ゲムシタビンプロドラッグの使用を開示している。Blackburnへの米国特許第8,952,163号は、HDAC6インヒビターとして置換ヒドロキサム酸の使用を開示している。Beatonらへの米国特許第8,952,161号は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Dingらへの米国特許第8,952,157号は、4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベン
ズアミド;2−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;N−(4−((4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)−2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(3−フルオロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;2−(2−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−({4−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド及び2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミドなどの抗アポトーシス性Bcl−2タンパク質のインヒビターの使用を開示している。Kufeらへの米国特許第8,952,054号は、フラボン誘導体などの、MUC1オリゴマー化の低分子インヒビターの使用を開示している。Blaquiereらへの米国特許第8,952,043号は、ベンゾキセピンPI3Kインヒビターの使用を開示している。Hamiltonらへの米国特許第8,951,987号は、テトラヒドロウリジン誘導体の使用を開示している。Combsらへの米国特許第8,951,536号は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの調節剤としてN−ヒドロキシアミジノ複素環の使用を開示している。Wangへの米国特許第8,946,445号は、(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール(Z)−2−クロロ−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール;(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール;(Z)−2−ブロモ−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール;(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール及び(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−2−メチル−6H−チエノ[2,3−b]ピロールなどの、複素環式アポトーシスインヒビターの使用を開示している。Hughesらへの米国特許第8,946,413号は、ケモカイン受容体アンタゴニストとして3−アミノシクロペンタンカルボキサミドの使用を開示している。Beckerらへの米国特許第8,946,409号は、多環式β−ラクタム誘導体の使用を開示している。Hongらへの米国特許第8,946,289号は、HIF経路を遮断するマナサンチン化合物の使用を開示している。Seefeldらへの米国特許第8,946,278号は、AKTインヒビターとして、N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド及びN−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミドなどの、複素環式カルボキサミドの使用を開示している。Curdらへの米国特許第8,946,205号はN,N′−ビス(2−ブロモエチル)ホスホロドアミジックアシッド(1−メチル−2−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチルエステルを含めた、低酸素活性化プロドラッグの使用を開示している。Gangjeeへの米国特許第8,946,239号は、置換ピロロ、フラノ及びシクロペンチルピリミジン二環式化合物の使用を開示している。Butterworthらへの米国特許第8,946,235号は、2−(2,4,5−置換−アニリノ)ピリミジン化合物の使用を開示している。Craigheadらへの米国特許第8,946,224号は、置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンの使用を開示している。Dengらへの米国特許第8,946,216号は、ERKインヒビターとして、N−[3−[6−(1−メチルエトキシ)−3−ピリジニル]−1H−インダゾール−5−イル]−4−(フェニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−[6−(1−メチルエトキシ)−3−ピリジニル]−1H−インダゾール−5−イル]−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(4−チアゾリルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(3−チエニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;4−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−(4−ピリジニル)−1h−インダゾール−5−イル]−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(2−ピリジニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(2−ピリジニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド及び4−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−モルホリンカルボキサミドを含む、インダゾール誘導体の使用を開示している。Leeらへの米国特許第8,940,936号は、アリールオキシフェノキシアクリル化合物の使用を開示している。Pageらへの米国特許第8,940,760号は、NADPHオキシダーゼインヒビターとしてピラゾロピリジン誘導体の使用を開示している。Flynnらへの米国特許第8,940,756号は、c−Kitインヒビターとしてジヒドロナフチリジンの使用を開示している。Wangらへの米国特許第8,940,737号は、6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−
2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及び3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸などのアポトーシス誘発剤の使用を開示している。Howardらへの米国特許第8,940,733号は、非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体の使用を開示している。Duncanらへの米国特許第8,940,726号は、PRMT5インヒビターの使用を開示している。Pellecchiaらへの米国特許第8,937,193号は、アポゴシポロン誘導体の使用を開示している。Burlisonらへの米国特許第8,937,094号は、5−(4−エトキシ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−イソプロポキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び5−(4−ヒドロキシ−3−プロピルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを含むHsp90調節剤の使用を開示している。Seipeltらへの米国特許第8,937,068号は、ピリドピラジン化合物の使用を開示している。Fayardらへの米国特許第8,933,212号は、転移を低減させるためにプロテアーゼネキシン1インヒビターの使用を開示している。Wuらへの米国特許第8,933,116号は、γ−セクレターゼインヒビターの使用を開示している。Ohkiらへの米国特許第8,933,103号は、N−{4−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル]フェニル}−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩を含めた、ピリドン誘導体であるAxlインヒビターの使用を開示している。Andrewsらへの米国特許第8,933,084号は、Trkインヒビターとし、(6R)−9−フルオロ−2,11,15,19,20,23−ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ−1(23),7,9,17(24),18,21−ヘキサエン−16,25−ジオンなどのマクロ環式化合物の使用を開示している。Singhらへの米国特許第8,933,080号は、Axlインヒビターとして架橋二環式ヘテロアリール置換トリアゾールの使用を開示している。McGuiganらへの米国特許第8,933,053号は、5−フルオロ−2′−デオキシウリジンのホスホルアミデート誘導体の使用を開示している。Sasakiらへの米国特許第8,927,718号は、Smoインヒビターとして、3,6−ジエチル−N−[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−5−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド;3−エテニル−6−エチル−N−[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−5−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド及び6−エチル−3−(エチルアミノ)−N−[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−5−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミドを含めた、縮合複素環式環誘導体の使用を開示している。Huangらへの米国特許第8,927,717号は、3−((4−クロロフェニル)チオ)−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸、6,9−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−ヒドロキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−メトキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン10−クロロ−6−ジメチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、及び6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オンを含めた、チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン誘導体の使用を開示している。Abrahamらへの米国特許第8,927,711号は、(3−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(3−フルオロフェニル)メタノン;(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(2−メトキシフェニル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール;2−(フルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;2−(ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;2−(ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)キナゾリン−4−アミン;3−(2−(4−フルオロベンゾイル)キナゾリン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)メタノール;2−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;2−(アミノ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;3−(2−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;(5−フルオロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール;(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−7−(トリフルオロメチル)キナゾリン−2−イル)メタノン及び(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−7−(トリフルオロメチル)キナゾリン−2−イル)メタノールを含む、キナゾリンJAKインヒビターの使用を開示している。Richardsonらへの米国特許第8,927,580号はジ−2−ピリジルケトン4−エチル−4−メチル−3−チオセミカルバゾンなどのジピリジルチオセミカルバゾンの使用を開示している。Mengらへの米国特許第8,927,562号は、mTORの縮合三環式インヒビターの使用を開示している。Ahmedらへの米国特許第8,927,560号は、4−アザ−2,3−ジデヒドロポドフィロトキシン化合物の使用を開示している。Yingらへの米国特許第8,927,548号は、Hsp90インヒビターであるトリアゾール化合物の使用を開示している。Kamalらへの米国特許第8,927,538号は、DNAと反応して、N10−C11位の求電子性イミンへの酸に不安定なアミナール結合を介して、二重鎖DNAの副溝内部に収まるN2−グアニン付加物を形成する薬剤としての、カルバゾール連結ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの使用を開示している。Gianniniらへの米国特許第8,927,533号はラクタム置換チオ誘導体の使用を開示している。Flynnらへの米国特許第8,921,565号は、c−Metキナーゼインヒビターとして、N−(4−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−((2−プロピオンアミドピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−((2−ピバルアミドピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−((2−イソブチルアミドピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドなどの、ピリドンアミドの使用を開示している。Kamalらへの米国特許第8,921,522号は、2−フェニルベンゾチアゾールに連結されている、オレフィン、カルコン、ピラゾリン、ピラゾール、イソキサゾリン及びイソオキサゾールを含めた、ベンゾチアゾール誘導体の使用を開示している。Chaoへの米国特許第8,921,546号は、7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−(4−ニトロ−フェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール及び4−(7−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1
−b]チアゾール−2−イル)アニリンなどのイミダゾチアゾールの使用を開示している。Reddellらへの米国特許第8,921,414号は、スピロケタールの使用を開示している。Yingらへの米国特許第8,921,407号は、Hsp90調節剤としてピラゾール化合物の使用を開示している。Fribergらへの米国特許第8,921,367号は、オーロラキナーゼインヒビターとしてAMG900(N−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)フタラジン−1−アミン)の使用を開示している。Grahamらへの米国特許第8,920,799号は、Axlチロシンキナーゼ受容体のAxlリガンド結合部分の使用を開示している。Dupontらへの米国特許第8,778,340号は、抗体を含む抗血管新生剤の使用を開示している。Lengyelらへの米国特許第8,748,470号は、カルバゾールブタン酸、アリールスルホンアミド、スルホニルチオフェン、4−ヒドロキシピリミジン、2,3−ジメチルインドール、ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸、2−オキサゾール−アルカン酸、テトラヒドロピリミドン、ピリドン、ピラジノン、アリールカルボン酸、テトラゾール、トリアゾロピリミジノン、インドール、BMS480404((2S)−2−[2,3−ビス[(2−クロロフェニル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ酢酸)又はBMS309403(2−[[2′−(5−エチル−3,4−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]オキシ]−酢酸)を含む脂肪酸結合性タンパク質インヒビターの使用を開示している。Clozelらへの米国特許第8,541,433号はマシテンタンの使用を開示している。Jensenらへの米国特許第8,362,072号は、BRCA1産生促進剤の使用を開示している。Kloogらへの米国特許第8,268,889号はファルネシルサリチル酸及び類縁体の使用を開示している。Coelingh Benninkらへの米国特許第7,968,514号は免疫原性ペプチドの使用を開示している。Chandrasekherらへの米国特許第7,323,164号は、インターロイキン24の使用を開示している。Chandrasekherらへの米国特許第7,074,575号は、インターロイキン19の使用を開示している。Millerらへの米国特許第6,237,307号は、2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)−ベンジル]−インドール誘導体の使用を開示している。Howellらへの米国特許第5,597,798号は、タキソールと上皮成長因子との組合せの使用を開示している。Frederickによる米国特許出願公開第2014/0336150号は、カレニテシン(7−[(2′−トリメチルシリル)エチル]−20(S)カンプトテシン)の使用を開示している。Mooreらによる米国特許出願公開第2014/0315959号は、ベンジリデンベンゾヒドラジドの使用を開示している。Rocconiらによる米国特許出願公開第2014/0309184号は、白金含有薬剤を含む、別の薬物と組み合わせて用いられるSmoインヒビターの使用を開示している。Chanらによる米国特許出願公開第2014/0302174号は、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチンと5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンとの併用療法を開示している。Mooreらによる米国特許出願公開第2014/0275174号は、2−アミノ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン−3−カルボニトリルの使用を開示している。Kuhnertらによる米国特許出願公開第2014/0134169号は、Dll4アンタゴニストの使用を開示している。Chenによる米国特許出願公開第2013/0231286号は、プロラクチン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Liuらによる米国特許出願公開第2013/0203861号は、シクロヘキセノン化合物の使用を開示している。Whitemanらによる米国特許出願公開第2012/0269827号は、CD56とのコンジュゲートの使用を開示している。Darnowskiによる米国特許出願公開第2012/0237502号は、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミド、3β−ヒドロキシ−17−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン又は6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドなどの17,20−リアーゼインヒビターの使用を開示している。Weinreichによる米国特許出願公開第2012/0183546号は、アンジオポエチン−2インヒビターの使用を開示している。Shermanらによる米国特許出願公開第2010/0009330号は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを含めた、PARPインヒビターの使用を開示している。Umedaらによる米国特許出願公開第2009/0118271号は、(9S)−1−ブチル−9−エチル−9−ヒドロキシ−1H,12H−ピラノ[3′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−[2−(4−モルホリノ)エチル]−1H,12H−ピラノ[3′′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−9−エチル−9−ヒドロキシ−1H,12H−ピラノ[3′′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−フェネチル−1H,12H−ピラノ[3′′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−1H,12H−ピラノ[3′′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−1−ヘプチル−9−ヒドロキシ−1H,12H−ピラノ[3′′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン及び(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−プロピル−1H,12H−ピラノ[3′′,4′′:6′,7′]インドリジノ[1′,2′:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオンなどの水溶性プロドラッグの使用を開示している。Yeらによる米国特許出願公開第2009/0099102号は、ギンコライドA及びBを含めた、ギンコライドの使用を開示している。Zeldisによる米国特許出願公開第2007/0299020号は、4−(アミノ)−2(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−イソインドリン−1,3−ジオンの使用を開示している。Whiteらによる米国特許出願公開第2006/0058217号は、アンタラルミンの使用を開示している。Koyaらによる米国特許出願第2005/0272766号は、1−グリオキシルアミドインドリジンの使用を開示している。
(1)NSCLC又は卵巣癌を治療するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと;
(2)NSCLC又は卵巣癌を治療するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップとを含む、NSCLC又は卵巣癌を治療するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び/又は副作用を低減する方法である。
(1)投与量の変更;
(2)投与経路;
(3)投与のスケジュール;
(4)使用のための適応症;
(5)病期の選択;
(6)他の適応症;
(7)患者の選択;
(8)患者/疾患の表現型;
(9)患者/疾患の遺伝子型;
(10)治療前/後の調製;
(11)毒性のマネージメント;
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング;
(13)薬物の組合せ;
(14)化学増感;
(15)化学増強作用;
(16)治療後の患者のマネージメント;
(17)代替医療/治療支援 ;
(18)原料医薬品の改善;
(19)希釈剤系;
(20)溶媒系;
(21)賦形剤;
(22)剤形;
(23)投薬キット及び包装;
(24)薬物送達系;
(25)薬物コンジュゲート形態;
(26)化合物の類縁体;
(27)プロドラッグ;
(28)多剤システム;
(29)生物学的治療の増強;
(30)生物学的治療の抵抗性の調節;
(31)放射線治療の増強;
(32)新規な作用機序;
(33)選択的標的細胞集団治療法;
(34)電離放射線との使用;
(35)骨髄抑制に対抗する薬剤の使用;及び
(36)NSCLC又は卵巣癌の脳への転移を治療するために、血液脳関門を置換ヘキシトールが通過する能力を高める薬剤との使用からなる群から選択される。
(a)数時間から数日間の持続的静脈内注入;
(b)週2回投与;
(c)5mg/m2/日を超える投与量;
(d)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増加;
(e)代謝を調節するためのカフェインの使用;
(f)代謝を調節するためのイソニアジドの使用;
(g)投薬量の投与の選択された及び間欠的なブースティング;
(h)ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与;
(i)30mg/m2未満の経口投与量;
(j)130mg/m2を超える経口投与量;
(k)3日間最高40mg/m2の経口投与量、次いで18〜21日の最下点/回復期間;
(l)長期間(例えば、21日間)、低レベルの投薬;
(m)高レベルの投薬;
(n)21日を超える最下点/回復期間の投薬;
(o)典型的には30mg/m2/日×5日間で1カ月、繰り返す単一の細胞毒性薬としてのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用;
(p)3mg/kgの投薬;
(q)典型的には30mg/m2/日×5日間での併用療法における、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用;
(r)成人患者における2週間毎に繰り返す、40mg/日×5日間の投薬からなる群から選択される、少なくとも1つの投与量の変更であってもよい。
(a)局所投与;
(b)経口投与;
(c)遅放出性の経口送達;
(d)くも膜下腔内投与;
(e)動脈内投与;
(f)持続的注入;
(g)間欠的注入;
(h)30分間の静脈内投与などの静脈内投与;
(i)長期注入による投与;及び
(j)静脈内プッシュによる投与からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路であってもよい。
(a)毎日投与;
(b)毎週投与;
(c)3週間毎週投与;
(d)週2回投与;
(e)1〜2週の休薬期間で3週間、週2回投与;
(f)間欠的なブースト投与量の投与;及び
(g)複数の週の間、1週間毎日投与からなる群から選択される少なくとも1つの投与のスケジュールであってもよい。
(a)NSCLC又は卵巣癌に適切な病期における使用;
(b)転移拡散を防ぎ又は制限するために血管新生インヒビターとの使用;
(c)新たに診断された疾患に対する使用;
(d)再発疾患に対する使用;及び
(e)抵抗性又は難治性の疾患に対する使用からなる群から選択される少なくとも1つの病期の選択であってもよい。
(a)ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること;
(b)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること;
(c)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること;
(d)c−Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること;
(e)NSCLCに対してEGFR遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること;
(f)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること;
(g)MGMT(O6−メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ)の非メチル化プロモーター領域により特徴付けられる患者を選択すること;
(h)MGMTのメチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること;
(i)MGMTの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること;
(j)MGMTの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること;
(k)それだけには限定されないがEGFRバリアントIIIを含めた、EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること;
(l)併用療法として白金系薬物を投与されている患者を選択すること;
(m)EGFR変異を有しておらず、したがって、チロシンキナーゼインヒビター(TKI)に応答する可能性が低い患者を選択すること;
(n)TKI治療に抵抗性となった患者を選択すること;
(o)BIM同時欠失変異を有しており、したがって、TKI治療に応答する可能性が低い患者を選択すること;
(p)白金をベースとする薬物治療に抵抗性となった患者を選択すること;
(q)脳への転移を有する患者を選択することからなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
(a)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用;
(b)ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用;
(c)サロゲート化合物の投薬;並びに
(d)酵素の状態に対する低投与量の予備試験からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
(a)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用;
(b)遺伝子チップの使用;
(c)遺伝子発現分析の使用;
(d)一塩基多型(SNP)分析の使用;
(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定;
(f)EGFR遺伝子のコピー数の測定;
(g)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の測定;
(h)MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の測定;
(i)MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の測定;
(j)MGMTの高発現の存在の測定;
(k)MGMTの低発現の存在の測定;及び
(l)卵巣癌のための、p53の遺伝子型状態の測定からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
(a)コルヒチン又はその類縁体の使用;
(b)利尿薬の使用;
(c)尿酸排泄促進薬の使用;
(d)ウリカーゼの使用;
(e)ニコチンアミドの非経口使用;
(f)徐放形態のニコチンアミドの使用;
(g)ポリ−ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用;
(h)カフェインの使用;
(i)ロイコボリンレスキューの使用;
(j)感染の制御;及び
(k)降圧薬の使用からなる群から選択される治療前/後の調製の方法であってもよい。
(a)コルヒチン又はその類縁体の使用;
(b)利尿薬の使用;
(c)尿酸排泄促進薬の使用;
(d)ウリカーゼの使用;
(e)ニコチンアミドの非経口使用;
(f)徐放形態のニコチンアミドの使用;
(g)ポリ−ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用;
(h)カフェインの使用;
(i)ロイコボリンレスキューの使用;
(j)徐放性アロプリノールの使用;
(k)アロプリノールの非経口使用;
(l)骨髄移植の使用;
(m)血液細胞刺激薬の使用;
(n)血液又は血小板注入の使用;
(o)フィルグラスチム、G−CSF、及びGM−CSFからなる群から選択される薬剤の投与;
(p)疼痛マネージメント技術の適用;
(q)抗炎症剤の投与;
(r)輸液の投与;
(s)コルチコステロイドの投与;
(t)インスリンコントロール薬物の投与;
(u)解熱薬の投与;
(v)抗嘔吐治療の投与;
(w)止瀉治療の投与;
(x)N−アセチルシステインの投与;及び
(y)抗ヒスタミン薬の投与からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
(a)血漿レベルの複数回の測定;及び
(b)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の測定からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)トポイソメラーゼインヒビターとの使用;
(b)不正ヌクレオシドとの使用;
(c)不正ヌクレオチドとの使用;
(d)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用;
(e)シグナル伝達インヒビターとの使用;
(f)シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金類縁体との使用;
(g)一官能性アルキル化剤との使用;
(h)二官能性アルキル化剤との使用;
(i)ジアンヒドロガラクチトールとは異なる場所でDNAを損傷するアルキル化剤との使用;
(j)抗チューブリン薬との使用;
(k)代謝拮抗薬との使用;
(l)ベルベリンとの使用;
(m)アピゲニンとの使用;
(n)アモナフィドとの使用;
(o)コルヒチン又は類縁体との使用;
(p)ゲニステインとの使用;
(q)エトポシドとの使用;
(r)シタラビンとの使用;
(s)カンプトテシンとの使用;
(t)ビンカアルカロイドとの使用;
(u)5−フルオロウラシルとの使用;
(v)クルクミンとの使用;
(w)NF−κBインヒビターとの使用;
(x)ロスマリン酸との使用;
(y)ミトグアゾンとの使用;
(z)テトランドリンとの使用;
(aa)テモゾロミドとの使用;
(ab)VEGFインヒビターとの使用;
(ac)癌ワクチンとの使用;
(ad)EGFRインヒビターとの使用;
(ae)チロシンキナーゼインヒビターとの使用;
(af)ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用;
及び、
(ag)ALKインヒビターとの使用からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
(a)トポイソメラーゼインヒビター;
(b)不正ヌクレオシド;
(c)不正ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター;
(e)シグナル伝達インヒビター;
(f)シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン薬;
(i)代謝拮抗薬;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)アモナフィド;
(m)コルヒチン又は類縁体;
(n)ゲニステイン;
(o)エトポシド;
(p)シタラビン;
(q)カンプトテシン;
(r)ビンカアルカロイド;
(s)トポイソメラーゼインヒビター;
(t)5−フルオロウラシル;
(u)クルクミン;
(v)NF−κBインヒビター;
(w)ロスマリン酸;
(x)ミトグアゾン;
(y)テトランドリン;
(z)チロシンキナーゼインヒビター;
(aa)EGFRのインヒビター;及び
(ab)PARPのインヒビターからなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感剤として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)トポイソメラーゼインヒビター;
(b)不正ヌクレオシド;
(c)不正ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター;
(e)シグナル伝達インヒビター;
(f)シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン薬;
(i)代謝拮抗薬;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)アモナフィド;
(m)コルヒチン又は類縁体;
(n)ゲニステイン;
(o)エトポシド;
(p)シタラビン;
(q)カンプトテシン;
(r)ビンカアルカロイド;
(s)5−フルオロウラシル;
(t)クルクミン;
(u)NF−κBインヒビター;
(v)ロスマリン酸;
(w)ミトグアゾン;
(x)テトランドリン;
(y)チロシンキナーゼインヒビター;
(z)EGFRのインヒビター;及び
(aa)PARPのインヒビターからなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増強作用剤として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)疼痛マネージメントに関連する治療;
(b)制吐薬の投与;
(c)抗嘔吐治療;
(d)抗炎症剤の投与;
(e)解熱薬の投与;及び
(f)免疫刺激薬の投与からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)催眠術;
(b)鍼治療;
(c)瞑想;
(d)合成的に又は抽出により作り出された植物薬;及び
(e)応用運動学からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)NF−κBインヒビター;
(b)天然の抗炎症薬;
(c)免疫刺激薬;
(d)抗微生物薬;及び
(e)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンからなる群から選択することができる。
(a)塩の形成;
(b)均質な結晶構造としての調製;
(c)純粋な異性体としての調製;
(d)純度の増大;
(e)残留溶媒含量がより低い調製;及び
(f)残留重金属含量がより低い調製からなる群から選択される原料医薬品の改善であってもよい。
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)DMF;
(e)エタノール;
(f)ベンジルアルコール;
(g)デキストロース含有注射用水;
(h)Cremophor;
(i)シクロデキストリン;及び
(j)PEGからなる群から選択される希釈剤であってもよい。
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)DMF;
(e)エタノール;
(f)ベンジルアルコール;
(g)デキストロース含有注射用水;
(h)Cremophor;
(i)シクロデキストリン;及び
(j)PEGからなる群から選択される溶媒系であってもよい。
(a)マンニトール;
(b)アルブミン;
(c)EDTA;
(d)亜硫酸水素ナトリウム;
(e)ベンジルアルコール;
(f)炭酸バッファー;及び
(g)リン酸バッファーからなる群から選択される賦形剤であってもよい。
(a)錠剤;
(b)カプセル剤;
(c)局所用ゲル剤;
(d)局所用クリーム剤;
(e)パッチ剤;
(f)坐剤;及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物からなる群から選択される剤形であってもよい。
(1)薬物を、10℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して40mg/mL溶液とする。
(2)バルク溶液を、0.2μmフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。剤形化及び濾過は1時間以内に完了しなければならない。
(3)名目上1.0mLの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
(4)充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を+5℃に設定し、1時間保持し;次いで棚温度を−5℃に調整し、1時間保持し、−60℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
(5)次いで、バイアルを30℃以下に凍結し、3時間以上、典型的には4時間以上保持する。
(6)次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を−5℃に調整し、第1の乾燥を8時間行い;棚温度を再び−5℃に調整し、乾燥を少なくとも5時間行う。
(7)コンデンサー(−60℃に設定)及び真空のスイッチを入れた後、第2の乾燥を開始する。第2の乾燥において、棚温度を1時間から3時間、典型的には1.5時間、+5℃、次いで1時間から3時間、典型的には1.5時間、25℃、最後に少なくとも5時間、典型的には9時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、35〜40℃に制御する。
(8)濾過された不活性ガス(例えば、窒素)を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
(9)凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
(a)ナノ結晶;
(b)生体内分解性ポリマー;
(c)リポソーム;
(d)遅放出性注射用ゲル;及び
(e)ミクロスフェアからなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
(a)ポリマー系;
(b)ポリラクチド;
(c)ポリグリコリド;
(d)アミノ酸;
(e)ペプチド;及び
(f)多価リンカーからなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
(a)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更;
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加;並びに
(c)塩形態の変更からなる群から選択される、化合物の類縁体であってもよい。
(a)酵素感受性エステルの使用;
(b)二量体の使用;
(c)シッフ塩基の使用;
(d)ピリドキサール複合体の使用;及び
(e)カフェイン複合体の使用からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
(a)多剤耐性インヒビターの使用;
(b)特異的な薬物耐性インヒビターの使用;
(c)選択的酵素の特異的なインヒビターの使用;
(d)シグナル伝達インヒビターの使用;
(e)修復阻害の使用;及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
(a)サイトカイン;
(b)リンホカイン;
(c)治療用抗体;
(d)アンチセンス治療;
(e)遺伝子治療;
(f)リボザイム;
(g)RNA干渉;及び
(h)ワクチンからなる群から選択される治療剤又は治療技術であってもよい治療剤又は技術と、増感剤/強化作用剤として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
(a)生体応答調節物質;
(b)サイトカイン;
(c)リンホカイン;
(d)治療用抗体;
(e)アンチセンス治療;
(f)遺伝子治療;
(g)リボザイム;
(h)RNA干渉;及び
(i)ワクチンからなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性であるNSCLCに対する使用であってもよい。
(a)低酸素細胞増感剤;
(b)放射線増感剤/保護剤;
(c)光増感剤;
(d)放射線修復インヒビター;
(e)チオール枯渇剤;
(f)血管標的化剤;
(g)DNA修復インヒビター;
(h)放射性シード;
(i)放射性核種;
(j)放射標識した抗体;及び
(k)近接照射療法からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
(a)ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター;
(b)脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤;
(c)発癌性標的化剤;
(d)シグナル伝達インヒビター;
(e)EGFR阻害;
(f)プロテインキナーゼC阻害;
(g)ホスホリパーゼC下方制御;
(h)Jun下方制御;
(i)ヒストン遺伝子;
(j)VEGF;
(k)オルニチンデカルボキシラーゼ;
(l)ユビキチンC;
(m)Jun D;
(n)v−Jun;
(o)GPCR;
(p)プロテインキナーゼA;
(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼ;
(r)前立腺特異的遺伝子;
(s)テロメラーゼ;
(t)ヒストンデアセチラーゼ;及び
(u)チロシンキナーゼインヒビターからなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
(a)放射線感受性細胞に対する使用;
(b)放射線抵抗性細胞に対する使用;及び
(c)エネルギー枯渇細胞に対する使用からなる群から選択される使用であってもよい。
(式中:
(i)R1及びR2は、同一であるか又は異なるC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はC5〜C6ヘテロシクロアルキル基であるか;又は
(ii)R1及びR2は、両方ともHではないが一方はHとすることができるか;又は
(iii)R1及びR2は、窒素原子と一緒になって、5員又は6員のN−複素環式環であることができる、この複素環式環は脂肪族であるか、又は環酸素若しくは第2の環窒素により分断されている脂肪族であり;
(iv)Mは水素、又はこの分子の残りが負に帯電している場合には、1当量の薬学的に許容される陽イオンであるか;又は
(v)Mは式(D−II)の部分:
(式中、R3及びR4は、R1及びR2と同じように定義される)である。式(D−I)により定義される基が陰イオンである場合、陽イオンはアンモニウム陽イオンとすることができるか、或いはNa+、K+若しくはZn+2などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属などの一価若しくは二価の金属から誘導することができる。ジチオカルバミン酸の場合には、式(D−I)により定義される基は、イオン化可能な水素原子に連結されている;典型的には、水素原子は約5.0超のpHで解離するであろう。使用することができるジチオカルバマートの中には:N−メチルジチオカルバミン酸イオン、N−エチルジチオカルバミン酸イオン、ヘキサメチレンジチオカルバミン酸、ジ(β−ヒドロキシエチル)ジチオカルバミン酸ナトリウム、様々なジプロピル、ジブチル及びジアミルジチオカルバミン酸、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、N−シクロブチルメチルジチオカルバミン酸ナトリウム、N−アリル−N−シクロプロピルメチルジチオカルバミン酸ナトリウム、シクロヘキシルアミルジチオカルバミン酸イオン、ジベンジル−ジチオカルバミン酸イオン、ジメチレン−ジチオカルバミン酸ナトリウム、様々なペンタメチレンジチオカルバミン酸塩、ピロリジン−N−カルボジチオ酸ナトリウム、ピペリジン−N−カルボジチオ酸ナトリウム、モルホリン−N−カルボジチオ酸ナトリウム、α−フルフリルジチオカルバミン酸イオン及びイミダゾリンジチオカルバマートである。もう1つの選択肢は、式(D−I)のR1が、最大6個の炭素原子を有する、ヒドロキシ置換又は、好ましくは(ビスからペンタ)ポリヒドロキシ置換低級アルキル基である化合物である。例えば、R1は、HO−CH2−CHOH−CHOH−CHOH−CHOH−CH2−とすることができる。こうした化合物において、R2はH又は低級アルキル(非置換であるか、又は1つ若しくは複数のヒドロキシル基により置換されている)とすることができる。R2がH、メチル又はエチルである場合、立体の問題を最小限にすることができる。したがって、このタイプの特に好ましい化合物は、N−メチル−グルカミンジチオカルバメート塩であり、これらの塩の最も好ましい陽イオンはナトリウム又はカリウムである。他の好ましいジチオカルバメートには、該陰イオンがジ−n−ブチルジチオカルバメート 、ジ−n−プロピルジチオカルバメート 、ペンタメチレンジチオカルバメート又はテトラメチレンジチオカルバメートである、アルカリ又はアルカリ土類金属塩が含まれる。
(a)式(D−III)の構造であるキメラペプチド:
(式中、(A)Aは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレッシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド若しくはACTH4−9類縁体であり;(B)Bは、インスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、陽イオン化(塩基性)アルブミン若しくはプロラクチンである);又はAとBとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式(D−III(a)):
A−NH(CH2)2S−S−B(開裂可能な連結)
(D−III(a))
(式中、架橋は架橋試薬としてシステアミン及びEDACを使用して形成される)により置き換えられている式(D−III)の構造であるキメラペプチド、又はAとBとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式(D−III(b)):
A−NH=CH(CH2)3CH=NH−B(開裂不可能な連結)
(D−III(b))
(式中、架橋は架橋試薬としてグルタルアルデヒドを使用して形成される)の架橋により置き換えられている、式(D−III)の構造であるキメラペプチド;
(b)アジビン、又はビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質であって、その中のタンパク質が、インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択される、前記アジビン融合タンパク質のどちらかを含む、組成物;
(c)ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも1つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、前記中性リポソーム;
(d)アジビン−ビオチン連結によって、置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合しているヒト化マウス抗体;及び
(e)第1セグメント及び第2セグメントを含む融合タンパク質であって、該第1セグメントが、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインをさらに含み;該第2セグメントが、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ビオチンへの共有結合による連結によって、置換ヘキシトールに連結されている、前記融合タンパク質、からなる群から選択される薬剤とすることができる。
(式中:
(i)Aはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はACTH4−9類縁体であり;
(ii)Bはインスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、陽イオン化(塩基性)アルブミン又はプロラクチンである)のペプチドを含む。別の一代替において、AとBの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式(D−IV(a)):
A−NH(CH2)2S−S−B(開裂可能な連結)
(D−IV(a))
の架橋により置き換えられており;部分式(D−III(a))の架橋は、システアミン及びEDACが架橋剤として使用される場合に形成される。さらに別の一代替において、AとBとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式(D−IV(b)):
A−NH=CH(CH2)3CH=NH−B(開裂不可能な連結)
(D−IV(b))
の架橋により置き換えられており;部分式(D−III(b))の架橋は、グルタルアルデヒドが架橋試薬として使用される場合に形成される)
(i) 治療的有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグであって、 非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLC又は卵巣癌の治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、前記修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;
(ii)(a)治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;並びに
(b)少なくとも1つのさらなる治療剤、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療剤、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系、骨髄抑制に対抗する薬剤、又は置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLC又は卵巣癌の治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する;前記組成物:
(iii) 剤形中に組み入れられている治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグであって、 非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLC又は卵巣癌の治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、前記 修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;
(iv) 投薬キット及び包装中に組み入れられている治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグであって、
非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLC又は卵巣癌の治療に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、前記置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ;並びに
(v)原料医薬品の改善に供される治療的有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグであって、 非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、NSCLC又は卵巣癌に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、前記置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、からなる群から選択される一代替を含む、NSCLC又は卵巣癌を治療するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適以下で投与された薬物治療の有効性を改善する及び/又は副作用を低減するための組成物である。
(i)置換ヘキシトール誘導体;並びに
(ii)下記からなる群から選択される、さらなる治療剤:
(a)トポイソメラーゼインヒビター;
(b)不正ヌクレオシド;
(c)不正ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター;
(e)シグナル伝達インヒビター;
(f)シスプラチン、オキサリプラチン、又は別の白金類縁体;
(g)一官能性アルキル化剤;
(h)二官能性アルキル化剤;
(i)ジアンヒドロガラクチトールとは異なる場所でDNAを損傷するアルキル化剤;
(j)抗チューブリン剤;
(k)代謝拮抗剤;
(l)ベルベリン;
(m)アピゲニン;
(n)アモナフィド;
(o)コルヒチン又は類縁体;
(p)ゲニステイン;
(q)エトポシド;
(r)シタラビン;
(s)カンプトテシン;
(t)ビンカアルカロイド;
(u)5−フルオロウラシル;
(v)クルクミン;
(w)NF−κBインヒビター;
(x)ロスマリン酸;
(y)ミトグアゾン;
(z)テトランドリン;
(aa)テモゾロミド;
(ab)VEGFインヒビター;
(ac)癌ワクチン;
(ad)EGFRインヒビター;
(ae)チロシンキナーゼインヒビター;
(af)ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター;及び
(ag)ALKインヒビター。
(i)置換ヘキシトール誘導体;並びに
(ii)下記からなる群から選択される化学増感に供される治療剤:
(a)トポイソメラーゼインヒビター;
(b)不正ヌクレオシド;
(c)不正ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター;
(e)シグナル伝達インヒビター;
(f)シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体;
(g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)アモナフィド;
(m)コルヒチン又は類縁体;
(n)ゲニステイン;
(o)エトポシド;
(p)シタラビン;
(q)カンプトテシン;
(r)ビンカアルカロイド;
(s)トポイソメラーゼインヒビター;
(t)5−フルオロウラシル;
(u)クルクミン;
(v)NF−κBインヒビター;
(w)ロスマリン酸;
(x)ミトグアゾン;
(y)テトランドリン;
(z)チロシンキナーゼインヒビター;
(aa)EGFRのインヒビター;及び
(ab)PARPのインヒビターを含んでおり;置換ヘキシトール誘導体は化学増感剤として作用する。
(i)置換ヘキシトール誘導体;並びに
(ii)下記からなる群から選択される化学増強作用に供される治療剤:
(a)トポイソメラーゼインヒビター;
(b)不正ヌクレオシド;
(c)不正ヌクレオチド;
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター;
(e)シグナル伝達インヒビター;
(f)シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体; (g)アルキル化剤;
(h)抗チューブリン剤;
(i)代謝拮抗剤;
(j)ベルベリン;
(k)アピゲニン;
(l)アモナフィド;
(m)コルヒチン又は類縁体;
(n)ゲニステイン;
(o)エトポシド;
(p)シタラビン;
(q)カンプトテシン;
(r)ビンカアルカロイド;
(s)5−フルオロウラシル;
(t)クルクミン;
(u)NF−κBインヒビター;
(v)ロスマリン酸;
(w)ミトグアゾン;
(x)テトランドリン;
(y)チロシンキナーゼインヒビター;
(z)EGFRのインヒビター;及び
(aa)PARPのインヒビターを含んでおり;置換ヘキシトール誘導体は化学増強作用剤として作用する。
(a)塩の形成;
(b)均質な結晶構造としての製剤;
(c)純粋な異性体としての製剤;
(d)純度の増大;
(e)残留溶媒含量がより低い製剤;及び
(f)残留重金属含量がより低い製剤からなる群から選択される。
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)DMF;
(e)エタノール;
(f)ベンジルアルコール;
(g)デキストロース含有注射用水;
(h)Cremophor;
(i)シクロデキストリン;及び
(j)PEGからなる群から選択される。
(a)エマルジョン;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO);
(c)N−メチルホルムアミド(NMF);
(d)DMF;
(e)エタノール;
(f)ベンジルアルコール;
(g)デキストロース含有注射用水;
(h)Cremophor;
(i)シクロデキストリン;及び
(j)PEGからなる群から選択される。
(a)マンニトール;
(b)アルブミン;
(c)EDTA;
(d)亜硫酸水素ナトリウム;
(e)ベンジルアルコール;
(f)炭酸バッファー;及び
(g)リン酸バッファーからなる群から選択される。
(a)錠剤;
(b)カプセル剤;
(c)局所用ゲル剤;
(d)局所用クリーム剤;
(e)パッチ剤;
(f)坐剤;及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物からなる群から選択される剤形中に組み入れられる。
(a)ナノ結晶;
(b)生体内分解性ポリマー;
(c)リポソーム;
(d)遅放出性注射用ゲル;及び
(e)ミクロスフェアからなる群から選択される薬物送達系を含んでいる。
(a)ポリマー系;
(b)ポリラクチド;
(c)ポリグリコリド;
(d)アミノ酸;
(e)ペプチド;及び
(f)多価リンカーからなる群から選択される薬物コンジュゲートにおいて組成物中に存在する。
(a)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更;
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加;並びに
(c)塩形態の変更からなる群から選択される。
(a)酵素感受性エステルの使用;
(b)二量体の使用;
(c)シッフ塩基の使用;
(d)ピリドキサール複合体の使用;及び
(e)カフェイン複合体の使用からなる群から選択される。
(a)多剤耐性のインヒビター;
(b)特異的な薬物耐性のインヒビター;
(c)選択的な酵素の特異的なインヒビター;
(d)シグナル伝達インヒビター;
(e)修復酵素のインヒビター;及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターからなる群から選択される。
(a)式(D−III)の構造を有するキメラペプチド:
A−NH(CH2)2S−S−B(開裂可能な連結)
(D−III(a))
(式中、架橋は架橋試薬としてシステアミン及びEDACを使用して形成される)により置き換えられている式(D−III)の構造であるキメラペプチド、又はAとBとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式(D−III(b)):
A−NH=CH(CH2)3CH=NH−B(開裂不可能な連結)
(D−III(b))
(式中、架橋は架橋試薬としてグルタルアルデヒドを使用して形成される)の架橋により置き換えられている、式(D−III)の構造であるキメラペプチド;
(b)アジビン、又はビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質であって、その中のタンパク質が、インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択される、前記アジビン融合タンパク質のどちらかを含む、組成物;
(c)ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも1つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、前記中性リポソーム;
(d)アジビン−ビオチン連結によって、置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合しているヒト化マウス抗体;及び
(e)第1セグメント及び第2セグメントを含む融合タンパク質であって:該第1セグメントが、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインをさらに含み;該第2セグメントが、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ビオチンへの共有結合による連結によって、置換ヘキシトールに連結されている、前記融合タンパク質、からなる群から選択される薬剤である。
Caldarelliらへの米国特許第8,975,267号は、N−(2,6−ジエチルフェニル)−9−(メトキシメチル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8−メチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−({2−メトキシ−4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、N−(2,6−ジエチルフェニル)−2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8,9−ジメチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミド、及び2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]−N−(2,6−ジエチルフェニル)−9−メチル−6,9−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,2−h]キナゾリン−7−カルボキサミドなどの三環式ピロール誘導体の使用を開示している。Bauerらへの米国特許第8,974,781号は、抗P−カドヘリン抗体の使用を開示している。Abrahamらへの米国特許第8,969,587号は、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ウレアなどの、BRAFキナーゼインヒビターの使用を開示している。Maierらへの米国特許第8,969,401号は、HDACインヒビターとしてのスルホニルピロールの使用を開示している。Duらへの米国特許第8,969,396号は、3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(1−メチル−インドール−5−イル)−5−ヒドロキシ−[1,2,4]トリアゾールなどのHsp90インヒビターを含めた、BRAFインヒビターの使用を開示している。Ribeiro Salvadorらへの米国特許第8,969,395号は、トリテルペノイド誘導体の使用を開示している。Wilsonらへの米国特許第8,969,381号は、N1−(((S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン;N1−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン;N1−(((S)−4−ベンジルピペラジン−2−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミン及びN1−(((R)−4−ベンジルピペラジン−2−イル)メチル)−N1−((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)ブタン−1,4−ジアミンなどのケモカインCXCR4調節剤の使用を開示している。Furitsuらへの米国特許第8,969,379号は、4−(3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミドの使用を開示している。Laiらへの米国特許第8,969,375号は、4−[1−(3−フルオロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;1−(3−フルオロベンジル)−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;1−ベンジル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−インドール−3−カルボニトリル;1−(3−フルオロベンジル)−6−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール;6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;6−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;5−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;1−(3−フルオロベンジル)−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−インドール−3−カルボニトリル;4−[5−フルオロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;6−{2−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−カルボニトリル;1−(3−フルオロベンジル)−6−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−インドール−3−カルボニトリル及び1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾールなどの、CDK9キナーゼインヒビターの使用を開示している。Marchionniらへの米国特許第8,969,366号は、置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体の使用を開示している。Charrierらへの米国特許第8,969,360号は、ATRキナーゼのインヒビターの使用を開示している。Hoelzemannらへの米国特許第8,969,335号は、ベンゾニトリル誘導体を含めた、IKKε及びTBK1のインヒビターの使用を開示している。Yuへの米国特許第8,969,313号は、DACTタンパク質アクチベーターの使用を開示している。Chenらへの米国特許第8,962,855号は、ナイトロジェンマスタード誘導体の使用を開示している。Wangらへの米国特許第8,962,679号は、アルコキシクロメノン−4−オンを含めた、ダイゼイン誘導体の使用を開示している。Mahadevanらへの米国特許第8,962,663号は、プレクストリン相同ドメインインヒビターの使用を開示している。Mortimoreらへの米国特許第8,962,642号は、5−シアノ−4−(ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン誘導体の使用を開示している。McAllisterらへの米国特許第8,962,637号は、c−SRC/JAKインヒビターとしての置換二環式芳香族化合物の使用を開示している。Brainらへの米国特許第8,962,630号は、CDKプロテインキナーゼインヒビターとしての、7−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミドを含めた、ピロロピリミジン化合物の使用を開示している。Kuntzらへの米国特許第8,962,620号は、置換6,5−縮合二環式アリール化合物の使用を開示している。Ashwellらへの米国特許第8,962,619号は、置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の使用を開示している。Christopherらへの米国特許第8,962,611号は、HDM2インヒビターとして置換イミダゾピリジンの使用を開示している。Brubakerらへの米国特許第8,962,608号は、ヤヌスキナーゼインヒビターとしてシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミドの使用を開示している。Schoeberlらへの米国特許第8,961,966号は、抗ERBB3抗体の使用を開示している。Heatonらへの米国特許第8,957,109号は、クロマン誘導体の使用を開示している。Dannhardtらへの米国特許第8,957,103号は、コンジュゲートされている3−(インドリル)−及び3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物の使用を開示している。Kimらへの米国特許第8,957,102号は、1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−フルオロ−4−(3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド;N−(3−フルオロ−4−(2−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド及びN−(3−フルオロ−4−(2−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを含む、c−Metインヒビターの使用を開示している。Brenchleyらへの米国特許第8,957,078号は、ATRキナーゼインヒビターとしてピラゾロピリミジンの使用を開示している。Caferroらへの米国特許第8,957,068号は、変異体IDHのインヒビターとして3−ピリミジン−4−イル−オキサゾリジン−2−オンの使用を開示している。Danishefskyらへの米国特許第8,957,056号は、ミグラスタチン類縁体の使用を開示している。Wuらへの米国特許第8,956,613号は、ゲムシタビンプロドラッグの使用を開示している。Blackburnへの米国特許第8,952,163号は、HDAC6インヒビターとして置換ヒドロキサム酸の使用を開示している。Beatonらへの米国特許第8,952,161号は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Dingらへの米国特許第8,952,157号は、4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル
)ベンズアミド;2−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;N−(4−((4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−3−ニトロフェニルスルホニル)−2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(3−フルオロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;2−(2−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド;4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−({4−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミド及び2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)ベンズアミドなどの抗アポトーシス性Bcl−2タンパク質のインヒビターの使用を開示している。Kufeらへの米国特許第8,952,054号は、フラボン誘導体などの、MUC1オリゴマー化の低分子インヒビターの使用を開示している。Blaquiereらへの米国特許第8,952,043号は、ベンゾキセピンPI3Kインヒビターの使用を開示している。Hamiltonらへの米国特許第8,951,987号は、テトラヒドロウリジン誘導体の使用を開示している。Combsらへの米国特許第8,951,536号は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの調節剤としてN−ヒドロキシアミジノ複素環の使用を開示している。Wangへの米国特許第8,946,445号は、(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール(Z)−2−クロロ−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール;(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−2−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール;(Z)−2−ブロモ−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−4H−チエノ[3,2−b]ピロール;(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール及び(Z)−5−(2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−3−メトキシ−2H−ピロール−5−イル)−2−メチル−6H−チエノ[2,3−b]ピロールなどの、複素環式アポトーシスインヒビターの使用を開示している。Hughesらへの米国特許第8,946,413号は、ケモカイン受容体アンタゴニストとして3−アミノシクロペンタンカルボキサミドの使用を開示している。Beckerらへの米国特許第8,946,409号は、多環式β−ラクタム誘導体の使用を開示している。Hongらへの米国特許第8,946,289号は、HIF経路を遮断するマナサチン化合物の使用を開示している。Seefeldらへの米国特許第8,946,278号は、AKTインヒビターとして、N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド及びN−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミドなどの複素環式カルボキサミドの使用を開示している。Curdらへの米国特許第8,946,205号はN,N’−ビス(2−ブロモエチル)ホスホロドアミジックアシッド(1−メチル−2−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチルエステルを含めた、低酸素活性化プロドラッグの使用を開示している。Gangjeeへの米国特許第8,946,239号は、置換ピロロ、フラノ及びシクロペンチルピリミジン二環式化合物の使用を開示している。Butterworthらへの米国特許第8,946,235号は、2−(2,4,5−置換−アニリノ)ピリミジン化合物の使用を開示している。Craigheadらへの米国特許第8,946,224号は、置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジンの使用を開示している。Dengらへの米国特許第8,946,216号は、ERKインヒビターとしてN−[3−[6−(1−メチルエトキシ)−3−ピリジニル]−1H−インダゾール−5−イル]−4−(フェニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−[6−(1−メチルエトキシ)−3−ピリジニル]−1H−インダゾール−5−イル]−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(4−チアゾリルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(3−チエニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;4−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−(4−ピリジニル)−1h−インダゾール−5−イル]−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(2−ピリジニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド;N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−4−(2−ピリジニルメチル)−2−モルホリンカルボキサミド及び4−[(2−ブロモフェニル)メチル]−N−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−モルホリンカルボキサミドを含むインダゾール誘導体の使用を開示している。Leeらへの米国特許第8,940,936号は、アリールオキシフェノキシアクリル化合物の使用を開示している。Pageらへの米国特許第8,940,760号は、NADPHオキシダーゼインヒビターとしてピラゾロピリジン誘導体の使用を開示している。Flynnらへの米国特許第8,940,756号は、c−Kitインヒビターとしてジヒドロナフチリジンの使用を開示している。Wangらへの米国特許第8,940,737号は、6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−
イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及び3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸などのアポトーシス誘発剤の使用を開示している。Howardらへの米国特許第8,940,733号は、非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体の使用を開示している。Duncanらへの米国特許第8,940,726号は、PRMT5インヒビターの使用を開示している。Pellecchiaらへの米国特許第8,937,193号は、アポゴシポロン誘導体の使用を開示している。Burlisonらへの米国特許第8,937,094号は、5−(4−エトキシ−2−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−イソプロポキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;5−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド及び5−(4−ヒドロキシ−3−プロピルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを含むHsp90調節剤の使用を開示している。Seipeltらへの米国特許第8,937,068号は、ピリドピラジン化合物の使用を開示している。Fayardらへの米国特許第8,933,212号は、転移を低減するプロテアーゼネキシン1インヒビターの使用を開示している。Wuらへの米国特許第8,933,116号は、γ−セクレターゼインヒビターの使用を開示している。Ohkiらへの米国特許第8,933,103号は、N−{4−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル]フェニル}−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1−(2,2,2トリフルオロエチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩を含めた、ピリドン誘導体であるAxlインヒビターの使用を開示している。Andrewsらへの米国特許第8,933,084号は、Trkインヒビターとして、(6R)−9−フルオロ−2,11,15,19,20,23−ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11 .0 2,6 .0 20,24 ]ペンタコサ−1(23),7,9,17(24),18,21−ヘキサエン−16,25−ジオンなどのマクロ環式化合物の使用を開示している。Singhらへの米国特許第8,933,080号は、Axlインヒビターとして架橋二環式ヘテロアリール置換トリアゾールの使用を開示している。McGuiganらへの米国特許第8,933,053号は、5−フルオロ−2’−デオキシウリジンのホスホルアミデート誘導体の使用を開示している。Sasakiらへの米国特許第8,927,718号は、Smoインヒビターとして、3,6−ジエチル−N−[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−5−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド;3−エテニル−6−エチル−N−[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−5−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド及び6−エチル−3−(エチルアミノ)−N−[1−(ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−5−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミドを含む縮合複素環式環誘導体の使用を開示している。Huangらへの米国特許第8,927,717号は、3−((4−クロロフェニル)チオ)−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸、6,9−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−ヒドロキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−メトキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン 10−クロロ−6−ジメチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、10−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、及び6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オンを含めた、チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン誘導体の使用を開示している。Abrahamらへの米国特許第8,927,711号は、(3−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(3−フルオロフェニル)メタノン;(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(2−メトキシフェニル)メタノン;(4−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール;2−(フルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;2−(ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;2−(ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル)キナゾリン−4−アミン;3−(2−(4−フルオロベンゾイル)キナゾリン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)メタノール;2−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;2−(アミノ(4−フルオロフェニル)メチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)キナゾリン−4−アミン;3−(2−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;(5−フルオロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)キナゾリン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール;(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−7−(トリフルオロメチル)キナゾリン−2−イル)メタノン及び(4−フルオロフェニル)(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−7−(トリフルオロメチル)キナゾリン−2−イル)メタノールを含む、キナゾリンJAKインヒビターの使用を開示している。Richardsonらへの米国特許第8,927,580号はジ−2−ピリジルケトン4−エチル−4−メチル−3−チオセミカルバゾンなどのジピリジルチオセミカルバゾンの使用を開示している。Mengらへの米国特許第8,927,562号は、mTORの縮合三環式インヒビターの使用を開示している。Ahmedらへの米国特許第8,927,560号は、4−アザ−2,3−ジデヒドロポドフィロトキシン化合物の使用を開示している。Yingらへの米国特許第8,927,548号は、Hsp90インヒビターであるトリアゾール化合物の使用を開示している。Kamalらへの米国特許第8,927,538号は、DNAと反応して、N10−C11位の求電子性イミンへの酸に不安定なアミナール結合を介して、二重鎖DNAの副溝内部に収まるN2−グアニン付加物を形成する薬剤としての、カルバゾール連結ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッドの使用を開示している。Gianniniらへの米国特許第8,927,533号はラクタム置換チオ誘導体の使用を開示している。Flynnらへの米国特許第8,921,565号は、c−Metキナーゼインヒビターとして、N−(4−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−((2−プロピオンアミドピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(4−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−((2−ピバルアミドピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−((2−イソブチルアミドピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドなどのピリドンアミドの使用を開示している。Kamalらへの米国特許第8,921,522号は、2−フェニルベンゾチアゾールに連結されている、オレフィン、カルコン、ピラゾリン、ピラゾール、イソキサゾリン及びイソオキサゾールを含めた、ベンゾチアゾール誘導体の使用を開示している。Chaoへの米国特許第8,921,546号は、7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−(4−ニトロ−フェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール及び4−(7−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾ
ール−2−イル)アニリンなどのイミダゾチアゾールの使用を開示している。Reddellらへの米国特許第8,921,414号は、スピロケタールの使用を開示している。Yingらへの米国特許第8,921,407号は、Hsp90調節剤としてピラゾール化合物の使用を開示している。Fribergらへの米国特許第8,921,367号は、オーロラキナーゼインヒビターとしてAMG900(N−(4−(3−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)フタラジン−1−アミン)の使用を開示している。Grahamらへの米国特許第8,920,799号は、Axlチロシンキナーゼ受容体のAxlリガンド結合部分の使用を開示している。Dupontらへの米国特許第8,778,340号は、抗体を含む抗血管新生剤の使用を開示している。Lengyelらへの米国特許第8,748,470号(カルバゾールブタン酸、アリールスルホンアミド、スルホニルチオフェン、4−ヒドロキシピリミジン、2,3−ジメチルインドール、ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸、2−オキサゾール−アルカン酸、テトラヒドロピリミドン、ピリドン、ピラジノン、アリールカルボン酸、テトラゾール、トリアゾロピリミジノン、インドール、BMS480404((2S)−2−[2,3−ビス[(2−クロロフェニル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ酢酸)又はBMS309403(2−[[2’−(5−エチル−3,4−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]オキシ]−酢酸)を含む脂肪酸結合性タンパク質インヒビター)。Clozelらへの米国特許第8,541,433号はマシテンタンの使用を開示している。Jensenらへの米国特許第8,362,072号は、BRCA1産生促進剤の使用を開示している。Kloogらへの米国特許第8,268,889号はファルネシルサリチル酸及び類縁体の使用を開示している。Coelingh Benninkらへの米国特許第7,968,514号は免疫原性ペプチドの使用を開示している。Chandrasekherらへの米国特許第7,323,164号は、インターロイキン24の使用を開示している。Chandrasekherらへの米国特許第7,074,575号は、インターロイキン19の使用を開示している。Millerらへの米国特許第6,237,307号は、2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)−ベンジル]−インドール誘導体の使用を開示している。Howellらへの米国特許第5,597,798号は、タキソールと上皮成長因子との組合せの使用を開示している。Frederickによる米国特許出願公開第2014/0336150号は、カレニテシン(7−[(2’−トリメチルシリル)エチル]−20(S)カンプトテシン)の使用を開示している。Mooreらによる米国特許出願公開第2014/0315959号は、ベンジリデンベンゾヒドラジドの使用を開示している。Rocconiらによる米国特許出願公開第2014/0309184号は、白金含有剤を含む、別の薬物と組み合わせたSmoインヒビターの使用を開示している。Chanらによる米国特許出願公開第2014/0302174号は、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチンと5−[2−tert−ブチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−(2,2−ジメチル−プロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミンとの併用療法を開示している。Mooreらによる米国特許出願公開第2014/0275174号は、2−アミノ−4H−ナフト[1,2−b]ピラン−3−カルボニトリルの使用を開示している。Kuhnertらによる米国特許出願公開第2014/0134169号は、Dll4アンタゴニストの使用を開示している。Chenによる米国特許出願公開第2013/0231286号は、プロラクチン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Liuらによる米国特許出願公開第2013/0203861号は、シクロヘキセノン化合物の使用を開示している。Whitemanらによる米国特許出願公開第2012/0269827号は、CD56とのコンジュゲートの使用を開示している。Darnowskiによる米国特許出願公開第2012/0237502号は、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミド、3β−ヒドロキシ−17−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン又は6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドなどの17,20−リアーゼインヒビターの使用を開示している。Weinreichによる米国特許出願公開第2012/0183546号は、アンジオポエチン−2インヒビターの使用を開示している。Shermanらによる米国特許出願公開第2010/0009330号は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを含めた、PARPインヒビターの使用を開示している。Umedaらによる米国特許出願公開第2009/0118271号は、(9S)−1−ブチル−9−エチル−9−ヒドロキシ−1H,12H−ピラノ[3’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−[2−(4−モルホリノ)エチル]−1H,12H−ピラノ[3’’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−9−エチル−9−ヒドロキシ−1H,12H−ピラノ[3’’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−フェネチル−1H,12H−ピラノ[3’’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−1H,12H−ピラノ[3’’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン;(9S)−9−エチル−1−ヘプチル−9−ヒドロキシ−1H,12H−ピラノ[3’’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオン及び(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−プロピル−1H,12H−ピラノ[3’’,4’’:6’,7’]インドリジノ[1’,2’:6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−2,10,13(3H,9H,15H)−トリオンなどの水溶性プロドラッグの使用を開示している。Yeらによる米国特許出願公開第2009/0099102号は、ギンコライドA及びBを含めた、ギンコライドの使用を開示している。Zeldisによる米国特許出願公開第2007/0299020号は、4−(アミノ)−2(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−イソインドリン−1,3−ジオンの使用を開示している。Whiteらによる米国特許出願公開第2006/0058217号は、アンタラルミンの使用を開示している。Koyaらによる米国特許出願第2005/0272766号は、1−グリオキシルアミドインドリジンの使用を開示している。
(1)悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールを患者に投与するステップ;及び
(2)悪性腫瘍を治療するために治療的有効量の白金系抗腫瘍剤を患者に投与するステップを含む方法である。
(1)治療的有効量のジアンヒドロガラクチトール;
(2)治療的有効量の白金含有抗腫瘍剤;及び
(3)必要に応じて、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
前記患者が変異p53遺伝子を有し、前記方法は:
(1)変異p53遺伝子が悪性腫瘍の増殖及び/又は少なくとも1つの抗腫瘍剤に対する悪性腫瘍の耐性に影響を及ぼす患者における変異p53遺伝子の存在を決定するステップ;
(2)変異p53遺伝子を有する細胞系の結果から治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールが決定される、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールを患者に投与するステップ;
(3)変異p53遺伝子を有する細胞系の結果から治療的有効量の白金系抗腫瘍剤が決定される、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量の白金系抗腫瘍剤を患者に投与するステップ;
(4)必要に応じて、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のp53模倣物を投与するステップ、を含む方法である。
(i)N′−2−[2−(4−メトキシフェニル)エテニル]−4−キナゾリニル]−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン二塩酸塩水和物)(CP−31398);
(ii)下記式(P−1)の化合物又はその薬学的に許容されるエステル又は塩:
前記式において:
(A)R1及びR4は各々独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、SO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C8アルコキシル、C1−C11アルコキシアルキル、C1−C6アルキルアミノ及びC1−C6アミノアルキルからなる群から選択され;
(B)R2及びR3は各々独立して、CH及びNからなる群から選択され;
(C)R5はCH又はOであり;
(D)R6はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(E)R7は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(F)R8はニトロ、ヒドロキシ、及びカルボキシルからなる群から選択され;及び
(G)R9はメチルであり;又は
(iii)下記式(P−2)の化合物である安定した内部拘束タンパク質2次構造を有する化合物:
(A)BはC(R1)2、O、S、又はNR1であり;
(B)R1は各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(C)R2は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;又はタグ;−−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(a))の部分:
(1)R2′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、標的化部分、又はタグであり);又は;−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′は0又は任意の数であり;
(3)bは各々独立して、1又は2であり;
(4)cは1又は2であり;
(D)R3は水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);−−N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(b))の部分:
前記式において:
(1)R3′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、標的化部分、又はタグであり);−N(R5)2(式中、R5は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′′は0又は任意の数であり;
(3)dは各々1又は2であり;
(E)R4は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(F)m、n′、及びn′′は各々独立して、0、1、2、3、又は4であり、m、n′、及びn′′の合計は、2〜6であり;
(G)m′′′は0又は1であり;
(H)aは1又は2であり;
(I)oは各々独立して、1又は2であり;
(J)pは1又は2であり;
以下の条件などのうちの少なくとも1つが満たされ:(i)mは1、2、3又は4であり、少なくとも1つのoは2であり;(ii)pは2であり;(iii)m′′′は1であり、aは2であり、(iv)R2はベータアミノ酸であり;(v)R2はm′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(a))の部分であり;(vi)R2は式(P−2(a))の残基であり;(vi)R2はcが2である式(P−2(a))の部分であり;(vii)R2はR2′がベータアミノ酸である式(P−2(a))の部分であり;(viii)R3はベータアミノ酸であり;(ix)R3はm′′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(b))の部分であり;及び(x)R3はR3′がベータアミノ酸である式(P−2(b))の部分である。
実施例1
マウス異種移植片モデルを使用する非小細胞肺癌の治療におけるジアンヒドロガラクチトールの生体内有効性
実施例2
化学抵抗性非小細胞肺癌に関する新規治療選択肢としてのジアンヒドロガラクチトールの使用
TGI=(68日目の対照のTV−開始時の対照のTV)−(68日目のtxのTV−開始時のtxのTV)×100%/(68日目の対照のTV−開始時の対照のTV) (1)
TGD=txのDT−対照のDT (2)
実施例3
細胞系に関するさらなる結果
実施例4
卵巣癌系列に対する細胞毒性活性を有するジアンヒドロガラクチトール
実施例5
NSCLC腫瘍モデルに対する細胞毒性検討
本発明は、従来の手段による化学療法に抵抗性があることが証明されている肺癌のタイプである、非小細胞肺癌腫(NSCLC)の治療、及び卵巣癌の治療に対する、ジアンヒドロガラクチトールを使用する改善された方法及び組成物を提供する。
Claims (44)
- II期非小細胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC及びIV期NSCLCからなる群から選択された悪性腫瘍を有した患者を治療する方法であって:
(a)悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールを患者に投与するステップ;及び
(b)悪性腫瘍を治療するために治療的有効量の白金系抗腫瘍剤を患者に投与するステップ、を含む、方法。 - 前記ジアンヒドロガラクチトール及び前記白金系抗腫瘍剤が、NSCLCの外科的切除後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトール及び前記白金系抗腫瘍剤が、手術前に腫瘍を収縮させるためにNSCLCの外科的切除前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、脳転移を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトール及び前記白金系抗腫瘍剤が、単一の医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が、(i)ジアンヒドロガラクチトール;(ii)白金系抗腫瘍剤;及び(iii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトール及び前記白金系抗腫瘍剤が、2つの医薬組成物:(i)ジアンヒドロガラクチトール及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む第1の医薬組成物;及び(ii)白金系抗腫瘍剤及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む第2の医薬組成物として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、野生型p53遺伝子型を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、変異p53遺伝子型を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、野生型EGFR遺伝子型を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の標的であるタンパク質をコードする遺伝子において少なくとも1つの変異を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも1つのTKIの治療効果に対する抵抗性を付与する産物をコードする野生型又は変異された状態の少なくとも1つのさらなる遺伝子の存在を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのTKIの治療効果に対する抵抗性を付与する野生型又は変異された状態のさらなる遺伝子が、AHI−1である、請求項11に記載の方法。
- 前記AHI−1が、プロウイルス挿入の結果として変異する、請求項12に記載の方法。
- 前記患者が、TKIの標的であるBCR−ABL融合タンパク質の一部であるABL1タンパク質のキナーゼドメインにおける変異を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する抵抗性を付与する生殖系欠失多型を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記生殖系DNA欠失多型が、BIM遺伝子に位置した2903bpの生殖系DNA欠失多型である、請求項15に記載の方法。
- 前記生殖系DNA欠失多型が、BH3ドメインが欠如されたBIMタンパク質のアイソフォームの発現を誘導するスプライシング変異を引き起こして、アポトーシスの誘導を阻害する、請求項16に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチン及びリポプラチンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチンである、請求項19に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトール及び白金系抗腫瘍剤の投与量は、ジアンヒドロガラクチトール及び白金系抗腫瘍剤が相乗的に作用するようにする程度である、請求項1に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチンである、請求項22に記載の方法。
- (a)治療的有効量のジアンヒドロガラクチトール;
(b)治療的有効量の白金含有抗腫瘍剤;及び
(c)必要に応じて、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、II期非小細胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC及びIV期NSCLCからなる群から選択された悪性腫瘍の治療のために製剤化される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、脳への転移が生じたII期非小細胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC及びIV期NSCLCからなる群から選択された悪性腫瘍の治療のために製剤化される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記ジアンヒドロガラクチトール及び 前記白金系抗腫瘍剤の投与量は、ジアンヒドロガラクチトール及び白金系抗腫瘍剤が相乗的に作用するようにする程度である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチン及びリポプラチンからなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチンである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、前記薬学的に許容される担体は、水性及び非水性溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び/又は抗真菌剤及び等張剤及び/又は吸収遅延剤からなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、非経口投与のために製剤化される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つのp53模倣物をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記p53模倣物が、以下からなる群から選択される、請求項33に記載の医薬組成物:
(i)N′−[2−[2−(4−メトキシフェニル)エテニル]−4−キナゾリニル]−N、N−ジメチル−1、3−プロパンジアミン二塩酸塩水和物)(CP−31398);
(ii)下記式(P−1)の化合物:
前記式において:
(A)R1及びR4は各々独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、SO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C8アルコキシル、C1−C11アルコキシアルキル、C1−C6アルキルアミノ及びC1−C6アミノアルキルであり;
(B)R2及びR3は各々独立して、CH及びNからなる群から選択され;
(C)R5はCH又はOであり;
(D)R6はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(E)R7は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(F)R8はニトロ、ヒドロキシ、及びカルボキシルからなる群から選択され;
(G)R9はメチルであり;又は
その薬学的に許容されるエステル又は塩;及び
(iii)下記式(P−2)の化合物である安定した内部拘束タンパク質2次構造を有する化合物:
(A)BはC(R1)2、O、S、又はNR1であり;
(B)R1は各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(C)R2は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;又はタグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);−−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(a)の部分):
(1)R2′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、標的化部分、又はタグであり);又は;−−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′は、0又は任意の数であり;
(3)bは各々独立して、1又は2であり;
(4)cは1又は2であり;
(D)R3は水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);−−N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(b))の部分:
前記式において:
(1)R3′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、標的化部分、又はタグであり);−N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′′は0又は任意の数であり;
(3)dは各々1又は2であり;
(E)R4は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(F)m、n′、及びn′′は各々独立して、0、1、2、3、又は4であり、m、n′、及びn′′の合計は2〜6であり;
(G)m′′′は0又は1であり;
(H)aは1又は2であり;
(I)oは各々独立して、1又は2であり;
(J)pは1又は2であり;
以下の条件などのうちの少なくとも1つが満たされ:(i)mが1、2、3又は4であり、少なくとも1つのoは2であり;(ii)pが2であり;(iii)m′′′が1であり、aが2であり、(iv)R2がベータアミノ酸であり;(v)R2はm′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(a))の部分であり;(vi)R2はcが2である式(P−2(a))の部分であり;(vii)R2はR2′がベータアミノ酸である式(P−2(a))の部分であり;(viii)R3がベータアミノ酸であり;(ix)R3はm′′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(a))の部分であり;及び(x)R3はR3′がベータアミノ酸である式(P−2(a))の部分である。 - II期非小細胞肺癌(NSCLC)、III期NSCLC及びIV期NSCLCからなる群から選択された悪性腫瘍を有した患者を治療する方法であって、前記患者が、変異p53遺伝子を有し、前記方法は:
(a)前記変異p53遺伝子が、悪性腫瘍の増殖及び/又は少なくとも1つの抗腫瘍剤に対する悪性腫瘍の抵抗性に影響を及ぼす患者における変異p53遺伝子の存在を決定するステップ;
(b)変異p53遺伝子を有する細胞系の結果から治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールが決定される、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のジアンヒドロガラクチトールを患者に投与するステップ;
(c)変異p53遺伝子を有する細胞系の結果から治療的有効量の白金系抗腫瘍剤が決定される、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量の白金系抗腫瘍剤を患者に投与するステップ;及び
(d)必要に応じて、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のp53模倣物を投与するステップ、を含む、方法。 - 患者における変異p53遺伝子の存在は、遺伝子配列決定、制限酵素断片長多型、及び患者由来の細胞試料中のp53がpGL3ベクターに結合するかどうかを決定することからなる群から選択された方法によって決定される、請求項35に記載の方法。
- 前記方法が、悪性腫瘍を治療するために治療的有効量のp53模倣物を投与するステップを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記p53模倣物が、以下からなる群から選択される、請求項37に記載の方法:
(i)N′−[2−[2−(4−メトキシフェニル)エテニル]−4−キナゾリニル]−N、N−ジメチル−1、3−プロパンジアミン二塩酸塩水和物)(CP−31398);
(ii)下記式(P−1)の化合物:
前記式において、
(A)R1及びR4は各々独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシル、SO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C8アルコキシル、C1−C11アルコキシアルキル、C1−C6アルキルアミノ及びC1−C6アミノアルキルからなる群から選択され;
(B)R2及びR3は各々独立して、CH及びNからなる群から選択され;
(C)R5はCH又はOであり;
(D)R6はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(E)R7は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C10分枝又は非分枝の飽和又は不飽和アルキル、C1−C10分枝又は非分枝のアルコキシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシル、C1−C10分枝又は非分枝のアシルオキシ、C1−C10分枝又は非分枝のアルキルチオ、アミノスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
(F)R8はニトロ、ヒドロキシ、及びカルボキシルからなる群から選択され;
(G)R9はメチルであり;又は
その薬学的に許容されるエステル又は塩;及び
(iii)下記式(P−2)の化合物である安定した内部拘束タンパク質2次構造を有する化合物:
(A)BはC(R1)2、O、S、又はNR1であり;
(B)R1は各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(C)R2は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;又はタグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);−−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(a))の部分):
(1)R2′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、標的化部分、又はタグであり);又は;−−(CH2)0−1N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′は0又は任意の数であり;
(3)bは各々独立して、1又は2であり;
(4)cは1又は2であり;
(D)R3は水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);−N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);又は下記式(P−2(b))の部分:
前記式において:
(1)R3′は水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;アルファアミノ酸;ベータアミノ酸;ペプチド;標的化部分;タグ;−−OR5(式中、R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、標的化部分、又はタグであり);−N(R5)2(式中、R5は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、ペプチド、標的化部分、又はタグであり);
(2)m′′は0又は任意の数であり;
(3)dは各々1又は2であり;
(E)R4は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルであり;
(F)m、n′、及びn′′は各々独立して、0、1、2、3、又は4であり、m、n′、及びn′′の合計は2〜6であり;
(G)m′′′は0又は1であり;
(H)aは1又は2であり;
(I)oは各々独立して、1又は2であり;
(J)pは1又は2であり;
以下の条件などのうちの少なくとも1つが満たされ:(i)mが1、2、3又は4であり、少なくとも1つのoは2であり;(ii)pが2であり;(iii)m′′′が1であり、aが2であり、(iv)R2がベータアミノ酸であり;(v)R2はm′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式P−2(a))の部分であり;;(vi)R2はcが2である式(P−2(a))の部分であり;(vii)R2はR2′がベータアミノ酸である式(P−2(a))の部分であり;(viii)R3がベータアミノ酸であり;(ix)R3はm′′が少なくとも1であり、少なくとも1つのbが2である式(P−2(b))の部分であり;及び(x)R3はR3′がベータアミノ酸である式(P−2(b))の部分である。 - 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチン及びリポプラチンからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチンである、請求項40に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトール及び 前記白金含有抗腫瘍剤の投与量は、前記ジアンヒドロガラクチトール及び白金系抗腫瘍剤が相乗的に作用するようにする程度である、請求項35に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記白金含有抗腫瘍剤が、シスプラチンである、請求項43に記載の方法。
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