JP7184751B2 - 抗ヒトvista抗体およびその使用 - Google Patents
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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Description
本出願は、2016年4月15日に出願された米国仮出願第62/323,193号、2016年5月31日に出願された同第62/343,355号、2016年8月9日に出願された同第62/372,362号、2016年9月9日に出願された同第62/385,627号、2016年11月22日に出願された同第62/425,184号、2016年7月19日に出願された同第62/363,929号、2016年7月21日に出願された同第62/365,085号、2016年9月9日に出願された同第62/385,805号、2016年7月19日に出願された同第62/363,931号、2016年7月21日に出願された同第62/365,102号、2016年9月9日に出願された同第62/385,871号、2016年7月19日に出願された同第同62/363,917号、2016年7月21日に出願された同第62/365,081号、2016年9月9日に出願された同第62/385,888号、2016年7月19日に出願された同第62/364,073号、2016年7月21日に出願された同第62/365,166号、2016年9月9日に出願された同第62/385,893号、2016年7月19日に出願された同第62/363,925号、2016年7月21日に出願された同第62/365,087号、2016年9月9日に出願された同第62/385,785号、2016年10月11日に出願された同第62/406,632号に対して優先権を主張し、これらの各々および全ては、参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、参照により組み込まれ、優先権も主張される、2017年4月___日に出願されたPCT出願_______________「ANTI-HUMAN VISTA ANTIBODIES AND USE THEREOF」(代理人番号43260.2214)に関する。
(ii)配列番号110、111、および112のVHCDR、ならびに配列番号113、114、および115のVLCDRを含み、
(iii)配列番号120、121、および122のVHCDR、ならびに配列番号123、124、および125のVLCDRを含み、
(iv)配列番号130、131、および132のVHCDR、ならびに配列番号133、134、および135のVLCDRを含み、
(v)配列番号140、141、および142のVHCDR、ならびに配列番号143、144、および145のVLCDRを含み、
(vi)配列番号150、151、および152のVHCDR、ならびに配列番号153、154、および155のVLCDRを含み、
(vii)配列番号160、161、および162のVHCDR、ならびに配列番号163、164、および165のVLCDRを含み、
(viii)配列番号170、171、および172のVHCDR、ならびに配列番号173、174、および175のVLCDRを含み、
(ix)配列番号180、181、および182のVHCDR、ならびに配列番号183、184、および185のVLCDRを含み、
(x)配列番号190、191、および192のVHCDR、ならびに配列番号193、194、および195のVLCDRを含み、
(xi)配列番号200、201、および202のVHCDR、ならびに配列番号203、204、および205のVLCDRを含み、
(xii)配列番号210、211、および212のVHCDR、ならびに配列番号213、214、および215のVLCDRを含み、
(xiii)配列番号220、221、および222のVHCDR、ならびに配列番号223、224、および225のVLCDRを含み、
(xiv)配列番号230、231、および232のVHCDR、ならびに配列番号233、234、および235のVLCDRを含み、
(xv)配列番号240、241、および242のVHCDR、ならびに配列番号243、244、および245のVLCDRを含み、
(xvi)配列番号250、251、および252のVHCDR、ならびに配列番号253、254、および255のVLCDRを含み、
(xvii)配列番号260、261、および262のVHCDR、ならびに配列番号263、264、および265のVLCDRを含み、
(xviii)配列番号270、271、および272のVHCDR、ならびに配列番号273、274、および275のVLCDRを含み、
(xix)配列番号280、281、および282のVHCDR、ならびに配列番号283、284、および285のVLCDRを含み、
(xx)配列番号290、291、および292のVHCDR、ならびに配列番号293、294、および295のVLCDRを含み、
(xxi)配列番号300、301、および302のVHCDR、ならびに配列番号303、304、および305のVLCDRを含み、
(xxii)配列番号310、311、および312のVHCDR、ならびに配列番号313、314、および315のVLCDRを含み、
(xxiii)配列番号320、321、および322のVHCDR、ならびに配列番号323、324、および325のVLCDRを含み、
(xxiv)配列番号330、331、および332のVHCDR、ならびに配列番号333、334、および335のVLCDRを含み、
(xxv)配列番号340、341、および342のVHCDR、ならびに配列番号343、344、および345のVLCDRを含み、
(xxvi)配列番号350、351、および352のVHCDR、ならびに配列番号353、354、および355のVLCDRを含み、
(xxvii)配列番号360、361、および362のVHCDR、ならびに配列番号363、364、および365のVLCDRを含み、
(xxviii)配列番号370、371、および372のVHCDR、ならびに配列番号373、374、および375のVLCDRを含み、
(xxix)配列番号380、381、および382のVHCDR、ならびに配列番号383、384、および385のVLCDRを含み、
(xxx)配列番号390、391、および392のVHCDR、ならびに配列番号393、394、および395のVLCDRを含み、
(xxxi)配列番号400、401、および402のVHCDR、ならびに配列番号403、404、および405のVLCDRを含み、
(xxxii)配列番号410、411、および412のVHCDR、ならびに配列番号413、414、および415のVLCDRを含み、
(xxxiii)配列番号420、421、および422のVHCDR、ならびに配列番号423、424、および425のVLCDRを含み、
(xxxiv)配列番号430、431、および432のVHCDR、ならびに配列番号433、434、および435のVLCDRを含み、
(xxxv)配列番号440、441、および442のVHCDR、ならびに配列番号443、444、および445のVLCDRを含み、
(xxxvi)配列番号450、451、および452のVHCDR、ならびに配列番号453、454、および455のVLCDRを含み、
(xxxvii)配列番号460、461、および462のVHCDR、ならびに配列番号463、464、および465のVLCDRを含み、
(xxxviii)配列番号470、471、および472のVHCDR、ならびに配列番号473、474、および475のVLCDRを含み、
(xxxix)配列番号480、481、および482のVHCDR、ならびに配列番号483、484、および485のVLCDRを含み、
(xl)配列番号490、491、および492のVHCDR、ならびに配列番号493、494、および495のVL CDRポリペプチドを含み、
(xli)配列番号500、501、および502のVHCDR、ならびに配列番号503、504、および505のVL CDRポリペプチドを含み、
(xlii)配列番号510、511、および512のVHCDR、ならびに配列番号513、514、および515のVL CDRポリペプチドを含み、
(xliii)配列番号520、521、および522のVHCDR、ならびに配列番号523、524、および525のVL CDRポリペプチドを含み、
(xliv)配列番号530、531、および532のVHCDR、ならびに配列番号533、534、および535のVL CDRポリペプチドを含み、
(xlv)配列番号540、541、および542のVHCDR、ならびに配列番号543、544、および545のVL CDRポリペプチドを含み、
(xlvi)配列番号550、551、および552のVHCDR、ならびに配列番号553、554、および555のVL CDRポリペプチドを含み、
(xlvii)配列番号560、561、および562のVHCDR、ならびに配列番号563、564、および565のVLCDRを含み、
(xlviii)配列番号570、571、および572のVHCDR、ならびに配列番号573、574、および575のVLCDRを含み、
(xlix)配列番号580、581、および582のVHCDR、ならびに配列番号583、584、および585のVLCDRを含み、
(l)配列番号590、591、および592のVHCDR、ならびに配列番号593、594、および595のVLCDRを含み、
(li)配列番号600、601、および602のVHCDR、ならびに配列番号603、604、および605のVLCDRを含み、
(lii)配列番号610、611、および612のVHCDR、ならびに配列番号613、614、および615のVLCDRを含み、
(liii)配列番号620、621、および622のVHCDR、ならびに配列番号623、624、および625のVLCDRを含み、
(liv)配列番号630、631、および632のVHCDR、ならびに配列番号633、634、および635のVLCDRを含み、
(lv)配列番号640、641、および642のVHCDR、ならびに配列番号643、644、および645のVLCDRを含み、
(lvi)配列番号650、651、および652のVHCDR、ならびに配列番号653、654、および655のVLCDRを含み、
(lvii)配列番号660、661、および662のVHCDR、ならびに配列番号663、664、および665のVLCDRを含み、
(lviii)配列番号670、671、および672のVHCDR、ならびに配列番号673、674、および675のVLCDRを含み、
(lix)配列番号680、681、および682のVHCDR、ならびに配列番号683、684、および685のVLCDRを含み、
(lx)配列番号690、691、および692のVHCDR、ならびに配列番号693、694、および695のVLCDRを含み、
(lxi)配列番号700、701、および702のVHCDR、ならびに配列番号703、704、および705のVLCDRを含み、
(lxii)配列番号710、711、および712のVHCDR、ならびに配列番号713、714、および715のVLCDRを含み、
(lxiii)配列番号720、721、および722のVHCDR、ならびに配列番号723、724、および725のVLCDRを含み、
(lxiv)配列番号730、731、および732のVHCDR、ならびに配列番号733、734、および735のVLCDRを含み、
(lxv)配列番号740、741、および742のVHCDR、ならびに配列番号743、744、および745のVLCDRを含み、
(lxvi)配列番号750、751、および752のVHCDR、ならびに配列番号753、754、および755のVLCDRを含み、
(lxvii)配列番号760、761、および762のVHCDR、ならびに配列番号763、764、および765のVLCDRを含み、
(lxviii)配列番号770、771、および772のVHCDR、ならびに配列番号773、774、および775のVLCDRを含み、
(lxix)配列番号780、781、および782のVHCDR、ならびに配列番号783、784、および785のVLCDRを含み、
(lxx)配列番号790、791、および792のVHCDR、ならびに配列番号793、794、および795のVLCDRを含み、
(lxxi)配列番号800、801、および802のVHCDR、ならびに配列番号803、804、および805のVLCDRを含み、
(lxxii)配列番号810、811,および812のVHCDR、ならびに配列番号813、814、および815のVLCDRを含む、前述のいずれかに記載のヒトVISTAに特異的に結合する抗原結合領域を含むアゴニスティックな抗体またはその抗体断片を提供することが、本発明の具体的な目的である。
(ii)配列番号116のVHポリペプチドおよび配列番号118のVLポリペプチドを含み、
(iii)配列番号126のVHポリペプチドおよび配列番号128のVLポリペプチドを含み、
(iv)配列番号136のVHポリペプチドおよび配列番号138のVLポリペプチドを含み、
(v)配列番号146のVHポリペプチドおよび配列番号148のVLポリペプチドを含み、
(vi)配列番号156のVHポリペプチドおよび配列番号158のVLポリペプチドを含み、
(vii)配列番号166のVHポリペプチドおよび配列番号168のVLポリペプチドを含み、
(viii)配列番号176のVHポリペプチドおよび配列番号178のVLポリペプチドを含み、
(ix)配列番号186のVHポリペプチドおよび配列番号188のVLポリペプチドを含み、
(x)配列番号196のVHポリペプチドおよび配列番号198のVLポリペプチドを含み、
(xi)配列番号206のVHポリペプチドおよび配列番号208のVLポリペプチドを含み、
(xii)配列番号216のVHポリペプチドおよび配列番号218のVLポリペプチドを含み、
(xiii)配列番号226のVHポリペプチドおよび配列番号228のVLポリペプチドを含み、
(xiv)配列番号236のVHポリペプチドおよび配列番号238のVLポリペプチドを含み、
(xv)配列番号246のVHポリペプチドおよび配列番号248のVLポリペプチドを含み、
(xvi)配列番号256のVHポリペプチドおよび配列番号258のVLポリペプチドを含み、
(xvii)配列番号266のVHポリペプチドおよび配列番号268のVLポリペプチドを含み、
(xviii)配列番号276のVHポリペプチドおよび配列番号278のVLポリペプチドを含み、
(xix)配列番号286のVHポリペプチドおよび配列番号288のVLポリペプチドを含み、
(xx)配列番号296のVHポリペプチドおよび配列番号298のVLポリペプチドを含み、
(xxi)配列番号306のVHポリペプチドおよび配列番号308のVLポリペプチドを含み、
(xxii)配列番号316のVHポリペプチドおよび配列番号318のVLポリペプチドを含み、
(xxiii)配列番号326のVHポリペプチドおよび配列番号328のVLポリペプチドを含み、
(xxiv)配列番号336のVHポリペプチドおよび配列番号338のVLポリペプチドを含み、
(xxv)配列番号346のVHポリペプチドおよび配列番号348のVLポリペプチドを含み、
(xxvi)配列番号356のVHポリペプチドおよび配列番号358のVLポリペプチドを含み、
(xxvii)配列番号366のVHポリペプチドおよび配列番号368のVLポリペプチドを含み、
(xxviii)配列番号376のVHポリペプチドおよび配列番号378のVLポリペプチドを含み、
(xxix)配列番号386のVHポリペプチドおよび配列番号388のVLポリペプチドを含み、
(xxx)配列番号396のVHポリペプチドおよび配列番号398のVLポリペプチドを含み、
(xxxi)配列番号406のVHポリペプチドおよび配列番号408のVLポリペプチドを含み、
(xxxii)配列番号416のVHポリペプチドおよび配列番号418のVLポリペプチドを含み、
(xxxiii)配列番号426のVHポリペプチドおよび配列番号428のVLポリペプチドを含み、
(xxxiv)配列番号436のVHポリペプチドおよび配列番号438のVLポリペプチドを含み、
(xxxv)配列番号446のVHポリペプチドおよび配列番号448のVLポリペプチドを含み、
(xxxvi)配列番号456のVHポリペプチドおよび配列番号458のVLポリペプチドを含み、
(xxxvii)配列番号466のVHポリペプチドおよび配列番号468のVLポリペプチドを含み、
(xxxviii)配列番号476のVHポリペプチドおよび配列番号478のVLポリペプチドを含み、
(xxxix)配列番号486のVHポリペプチドおよび配列番号488のVLポリペプチドを含み、
(xl)配列番号496のVHポリペプチドおよび配列番号498のVLポリペプチドを含み、
(xli)配列番号506のVHポリペプチドおよび配列番号508のVLポリペプチドを含み、
(xlii)配列番号516のVHポリペプチドおよび配列番号518のVLポリペプチドを含み、
(xliii)配列番号526のVHポリペプチドおよび配列番号528のVLポリペプチドを含み、
(xliv)配列番号536のVHポリペプチドおよび配列番号533、534、および535のVLポリペプチドを含み、
(xlv)配列番号546のVHポリペプチドおよび配列番号548のVLポリペプチドを含み、
(xlvi)配列番号556のVHポリペプチドおよび配列番号558のVLポリペプチドを含み、
(xlvii)配列番号566のVHポリペプチドおよび配列番号568のVLポリペプチドを含み、
(xlviii)配列番号576のVHポリペプチドおよび配列番号578のVLポリペプチドを含み、
(xlix)配列番号586のVHポリペプチドおよび配列番号588のVLポリペプチドを含み、
(l)配列番号596のVHポリペプチドおよび配列番号598のVLポリペプチドを含み、
(li)配列番号606のVHポリペプチドおよび配列番号608のVLポリペプチドを含み、
(lii)配列番号616のVHポリペプチドおよび配列番号618のVLポリペプチドを含み、
(liii)配列番号626のVHポリペプチドおよび配列番号628のVLポリペプチドを含み、
(liv)配列番号636のVHポリペプチドおよび配列番号638のVLポリペプチドを含み、
(lv)配列番号646のVHポリペプチドおよび配列番号648のVLポリペプチドを含み、
(lvi)配列番号656のVHポリペプチドおよび配列番号658のVLポリペプチドを含み、
(lvii)配列番号666のVHポリペプチドおよび配列番号668のVLポリペプチドを含み、
(lviii)配列番号676のVHポリペプチドおよび配列番号678のVLポリペプチドを含み、
(lix)配列番号686のVHポリペプチドおよび配列番号688のVLポリペプチドを含み、
(lx)配列番号696のVHポリペプチドおよび配列番号698のVLポリペプチドを含み、
(lxi)配列番号706のVHポリペプチドおよび配列番号708のVLポリペプチドを含み、
(lxii)配列番号716のVHポリペプチドおよび配列番号718のVLポリペプチドを含み、
(lxiii)配列番号726のVHポリペプチドおよび配列番号728のVLポリペプチドを含み、
(lxiv)配列番号736のVHポリペプチドおよび配列番号738のVLポリペプチドを含み、
(lxv)配列番号746のVHポリペプチドおよび配列番号748のVLポリペプチドを含み、
(lxvi)配列番号756のVHポリペプチドおよび配列番号758のVLポリペプチドを含み、
(lxvii)配列番号766のVHポリペプチドおよび配列番号768のVLポリペプチドを含み、
(lxviii)配列番号776のVHポリペプチドおよび配列番号778のVLポリペプチドを含み、
(lxix)配列番号786のVHポリペプチドおよび配列番号788のVLポリペプチドを含み、
(lxx)配列番号796のVHポリペプチドおよび配列番号798のVLポリペプチドを含み、
(lxxi)配列番号806のVHポリペプチドおよび配列番号808のVLポリペプチドを含み、
(lxxii)配列番号816のVHポリペプチドおよび配列番号818のVLポリペプチドを含む、前述のいずれかに記載のVISTAアゴニストを提供することが、本発明の目的である。
A.療法および診断におけるアゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体またはアンタゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体および断片の使用
後天性免疫不全症候群(AIDS)、後天性脾臓萎縮、急性前部ブドウ膜炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性痛風性関節炎、急性壊死性出血性白質脳炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎、急性化膿性髄膜炎(または他の中枢神経系炎症障害)、急性の重篤な炎症、アジソン病、副腎炎、成人発症型真性糖尿病(II型糖尿病)、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、無ガンマグロブリン血症、無顆粒球症、脈管炎(血管炎、任意に大型血管炎、任意にリウマチ性多発筋痛症、および巨細胞性(タカヤス)動脈炎を含む)、アレルギー状態、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アレルギー性過敏性障害、アレルギー性神経炎、アレルギー反応、円形脱毛症、全頭脱毛症、アルポート症候群、肺胞炎、任意にアレルギー性肺胞炎もしくは線維性肺胞炎、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリッグ病)、好酸球関連障害、任意に好酸球増加症、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、血管拡張症、抗体媒介性腎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗原-抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(APS)、アフタ、アフタ性口内炎、再生不良性貧血、不整脈、動脈硬化症、動脈硬化障害、関節炎、任意に急性関節炎などの関節リウマチ、もしくは慢性関節リウマチ、進行性慢性関節炎(arthritis chronica progrediente)、変形性関節炎、
回虫症、アスペルギルス腫、肉芽腫含有好酸球、アスペルギルス症、アスペルミオジェネース(aspermiogenese)、喘息、任意に気管支喘息(asthma bronchiale)、気管支喘息(bronchial asthma)、もしくは自己免疫喘息、毛細血管拡張性運動失調症、失調性硬化症、アテローム性動脈硬化症、自閉症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫精巣炎および卵巣炎を含む精巣および卵巣の自己免疫疾患、膠原病に関連する自己免疫障害、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性耳疾患、任意に自己免疫性内耳疾患(AGED)、自己免疫性甲状腺炎などの甲状腺炎を含む自己免疫性内分泌疾患、自己免疫性腸疾患症候群、自己免疫性性腺機能不全、自己免疫性難聴、自己免疫性溶血、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝臓学的疾患、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性膵炎、自己免疫性多腺性内分泌障害、多腺性自己免疫症候群1型、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫媒介性胃腸疾患、軸索型&神経型ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性家族性および虚血再灌流障害、良性リンパ球性血管炎、ベルガー病(IgA腎症)、
鳥飼病、失明、ベック病、閉塞性細気管支炎(非移植)vs NSIP、気管支炎、気管支肺アスペルギルス症、ブルトン病、水疱性類天疱瘡、カプラン症候群、心筋症、心血管虚血、キャッスルマン症候群、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、小脳変性症、脳虚血および血管新生を伴う疾患、シャーガス疾患、チャネル病、任意にてんかん、CNSのチャネル病、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液障害、慢性活動性肝炎もしくは自己免疫性慢性活動性肝炎、慢性接触性皮膚炎、慢性好酸球性肺炎、慢性疲労症候群、慢性肝炎、慢性過敏性肺炎、慢性過敏性間質性肺炎、慢性炎症性関節炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性難治性炎症、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性ニューロパチー、任意にIgM多発ニューロパチーもしくはIgM媒介性ニューロパチー、慢性閉塞性気道疾患、慢性肺炎症性疾患、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)もしくは亜急性甲状腺炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、CNS炎症性疾患、CNS血管炎、セリアック病、コガン症候群、寒冷凝集素症、ポリープ性大腸炎(colitis polyposa)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)、潰瘍性大腸炎(colitis ulcerosa)、コラーゲン大腸炎などの大腸炎、T細胞の浸潤および慢性炎症応答を伴う状態、先天性心ブロック、先天性風疹感染症、クームス陽性貧血、冠状動脈疾患、コクサッキー心筋炎、CREST症候群(石灰化症、レイノー現象)、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、毛様体炎、任意で慢性毛様体炎、異虹彩色性毛様体炎、虹彩毛様体炎、もしくはフックス毛様体炎、嚢胞性線維症、サイトカイン誘導性毒性、聴覚消失、変形性関節症、脱髄性疾患、任意に自己免疫脱髄性疾患、脱髄性ニューロパシー、デング熱、疱疹状皮膚炎およびアトピー性皮膚炎、皮膚炎(接触性皮膚炎、皮膚筋炎、急性炎症性要素を伴う皮膚疾患を含む)、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病性大動脈障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、ダイヤモンドブラックファン貧血、びまん性間質性肺線維症、拡張型心筋症、円板状狼瘡、白血球遊出を伴う疾患、ドレスラー症候群、デュピュイトラン拘縮、エコーウイルス感染症、アレルギー性湿疹もしくはアトピー性湿疹を含む湿疹、ラスムッセン脳炎ならびに辺縁脳炎および/もしくは脳幹脳炎などの脳炎、脳脊髄炎、任意にアレルギー性脳脊髄炎もしくは脳脊髄炎アレルギー、および実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、動脈内過形成(endarterial hyperplasia)、心内膜炎、内分泌性眼症、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、水晶体過敏性眼内炎(endophthalmia phacoanaphylactica)、眼内炎、アレルギー性腸炎、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、流行性角結膜炎、後天性表皮水疱症(EBA)、上強膜、上強膜炎、エプスタイン・バーウイルス感染症、持続性隆起性紅斑(erythema elevatum et diutinum)、多形性紅斑、らい性結節性紅斑、結節性紅斑、胎児赤芽球症、食道蠕動低下、本態性混合型クリオグロブリン血症、篩状、エバン症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、第VIII因子欠乏症、農夫肺、リウマチ熱(febris rheumatica)、フェルティ症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、フィラリア症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、食中毒、前面胃萎縮(frontal,gastric atrophy)、巨細胞関節炎(時間的関節炎)、巨細胞肝炎、巨細胞多発性筋痛、糸球体腎炎(glomerulonephritides)、慢性もしくは急性糸球体腎炎(例えば一次GN)などの、ネフローゼ症候群を有する、および有しない糸球体腎炎(GN)、グッドパスチャー症候群、痛風性関節炎、
顆粒球輸血関連の症候群、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、肉芽腫性ぶどう膜炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、滴状乾癬、発作性血色素尿症(hemoglobinuria paroxysmatica)、ハーマン・リッチ病、橋本病、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血もしくは免疫性溶血性貧血(自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、溶血性貧血を含む)、血友病A、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、痛覚過敏症、低ガンマグロブリン血症、性腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、特発性尿崩症、特発顔面神経麻痺、特発性甲状腺機能低下症、特発性IgA腎症、特発性膜性GNもしくは特発性膜性腎症、特発性腎炎症候群、特発性肺線維症、特発性スプルー、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgE媒介性疾患、任意にアナフィラキシーおよびアレルギー性もしくはアトピー性鼻炎、IgG4関連硬化性疾患、限局性回腸炎、免疫複合体腎炎、サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性および遅延過敏症を伴う免疫応答、免疫媒介性GN、免疫調節性リポタンパク質(成人もしくは急性呼吸促迫症候群(ARDS)を含む)、封入体筋炎、感染性関節炎、抗精子抗体による不妊症、ブドウ膜の全てまたは一部の炎症、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性増殖過剰皮膚病、炎症性筋障害、インスリン依存性糖尿病(1型)、膵島炎、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、間質性肺線維症、虹彩炎、虚血性再潅流障害、関節炎、若年性関節炎、若年性皮膚筋炎、若年性糖尿病、若年発症型(I型)真性糖尿病(小児性インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)を含む)、若年発症型関節リウマチ、川崎症候群、乾性角結膜炎、キパノソミアシス(kypanosomiasis)、ランバート・イートン症候群、リーシュマニア症、ハンセン病、白血球減少症、白血球接着不全、白血球破壊性血管炎、白血球減少症、扁平苔癬、硬化性萎縮性、木質性結膜炎、線状IgA皮膚、線状IgA疾患(LAD)、レフラー症候群、ルポイド肝炎、狼瘡(腎炎、脳炎、小児性、非腎性、腎外、円盤状、脱毛症を含む)、狼瘡(SLE)、播種性紅斑性狼瘡(lupus erythematosus disseminatus)、ライム関節炎、ライム病、リンパ様間質性肺炎、マラリア、男性および女性自己免疫性不妊症、上顎の中程度の血管炎(川崎病および結節性多発性動脈炎を含む)、膜性もしくは膜状増殖性GN(MPGN)、(I型およびII型、ならびに急速進行性GN、膜状GN(膜状腎症)を含む)、メニエール病、髄膜炎、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性血管炎、片頭痛、微小変化型腎症、混合性結合組織病(MCTD)、伝染性単核球症、モーレン潰瘍、ミュシャー・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー、複数の内分泌不全、敗血症、外傷もしくは出血に続くものなどの多器官傷害症候群、多器官傷害症候群、脊椎-眼MSなどの多発性硬化症(MS)、多発性硬化症、ムンプス、筋疾患、胸腺腫関連重症筋無力症などの重症筋無力症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、ナルコレプシー、壊死性腸炎、および経壁大腸炎、ならびに自己免疫性炎症性腸疾患、壊死性、皮膚性もしくは過敏性血管炎、新生児性狼瘡症候群(NLE)、腎症、ネフローゼ症候群、神経学的疾患、視神経脊髄炎(デビック)、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、好中球減少症、非癌性リンパ球増加症、非肉芽腫性ブドウ膜炎、非悪性胸腺腫、眼および眼窩炎症性障害、眼性瘢痕性類天疱瘡、卵巣炎、交感性眼炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、オプソクローヌもしくはオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、および二次ニューロパシー、視神経炎、肉芽腫性精巣炎(orchitis granulomatosa)、変形性関節症、回帰性リウマチ、膵炎、汎血球減少症、PANDAS(Streptococcusに関連する小児性自己免疫神経精神病学的疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴症候群、腫瘍随伴症候群(神経性腫瘍随伴症候群を含む)、任意にランバート・イートン筋無力症候群もしくはイートン・ランバート症候群、寄生虫疾患(例えばリーシュマニア症)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(末梢ぶどう膜炎)、パーソナージュ(Parsonnage)・ターナー症候群、パルボウイルス感染症、水疱性類天疱瘡および皮膚類天疱瘡などの類天疱瘡、天疱瘡(尋常性天疱瘡を含む)、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡粘液-膜類天疱瘡、天疱瘡、消化性潰瘍、周期性麻痺、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血(pernicious anemia)(悪性貧血(anemia perniciosa))、悪性貧血、水晶体抗原性ブドウ膜炎、肺硬変、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、I型、II型、およびIII型多発性関節炎慢性プリマリア、多発性軟骨炎(例えば、不応性もしくは再発性多発性軟骨炎)、多内分泌自己免疫疾患、多内分泌不全、多腺性症候群、任意に自己免疫性多腺性症候群(もしくは多腺性内分泌異常症候群)、
リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発ニューロパシー、急性多発性神経根炎(polyradiculitis acuta)、心臓切開後症候群、後部ブドウ膜炎、もしくは自己免疫性ぶどう膜炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、連鎖球菌感染後腎炎、予防接種後症候群、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変、原発性甲状腺機能低下症、原発性特発性粘液水腫、原発性リンパ球増加症(モノクローナルB細胞リンパ球増加症を含む)、任意に良性単クローン性免疫グロブリン血症および意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、MGUS、原発性粘液水腫、原発性進行性MS(PPMS)、および再発性寛解型MS(RRMS)、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、全身性進行性硬化症、増殖性関節炎、乾癬(尋常性乾癬、乾癬、乾癬性関節炎など)、肺胞タンパク症、肺浸潤好酸球増加症、真正赤血球性貧血もしくは形成不全(PRCA)、赤芽球癆、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、爪の膿疱性乾癬および乾癬、腎盂炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、レイノー現象、反応性関節炎、反復流産、血圧応答の低下、反射性交感神経性ジストロフィー、不応性スプルー、ライター病もしくはライター症候群、再発性多発性軟骨炎、心筋もしくは他の組織の再潅流傷害、再灌流傷害、呼吸促迫症候群、下肢静止不能症候群、網膜自己免疫、後腹膜線維化症、レイノー症候群、リウマチ疾患、リウマチ熱、リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、風疹ウイルス感染症、サンプター症候群、サルコイドーシス、住血吸虫症、シュミット症候群、SCIDおよびエプスタイン・バールウイルス関連疾患、強膜、強膜炎、強指症(sclerodactyl)、強皮症、任意に全身性強皮症、硬化性胆管炎、播種性硬化症、硬化症(全身性硬化症など)、感覚神経性難聴、血清反応陰性脊椎関節炎、シーハン症候群、シュルマン症候群、ケイ肺症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、蝶形骨洞炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティッフマン(もしくはスティッフパーソン)症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、亜急性皮膚エリテマトーデス、突然の難聴、スザック症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)(SLE)もしくは全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematodes)、皮膚SLE、全身性壊死性血管炎、ANCA関連血管炎、任意のチャーグ・ストラウス血管炎もしくは症候群(CSS)、脊髄癆、高安動脈炎、毛細血管拡張症、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症(血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)および自己免疫もしくは免疫媒介性血小板減少症、例えば特発性血小板減少性紫斑病(ITP)(慢性もしくは急性(ITP)を含む)、血小板減少性紫斑病(TTP)を含む)、甲状腺中毒症、組織傷害、トロサ・ハント症候群、中毒性表皮性表皮壊死症、毒性ショック症候群、輸血反応、乳児の一過性低ガンマグロブリン血症、横行性脊髄炎、横断性脊髄炎、熱帯性肺好酸球増加症、結核、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、蕁麻疹、任意に慢性アレルギー性蕁麻疹および慢性特発性蕁麻疹(慢性自己免疫性蕁麻疹を含む)、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、網膜ぶどう膜炎、弁膜炎、血管機能不全、血管炎、椎骨関節炎、小水疱性皮膚症、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症(多発血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))、ウィスコット・アルドリッチ症候群、またはx連鎖性高IgM症候群が挙げられる。
免疫応答の下方制御
同じエピトープに結合する抗VISTA抗体の選択
加えて、またはフレームワーク領域もしくはCDR領域内で行われる修飾の代替として、本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗体は、Fc領域内に修飾を含むように、典型的には、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性細胞傷害性などの抗体の1つ以上の機能特性を変更するために操作され得る。更に、本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗体は、化学的に修飾される(例えば、1つ以上の化学部分が抗体に結合され得る)か、またはやはり、抗体の1つ以上の機能特性を変更するために、そのグリコシル化を変更するように修飾されてもよい。かかる実施形態は以下に更に説明される。Fc領域における残基の付番は、KabatのEUインデックスのものである。
ある特定の実施形態において、VHおよびVL配列を有する本発明によるアゴニスト抗VISTA抗体は、それぞれ、VHおよび/もしくはVL配列、またはそれに結合した定常領域を修飾することによって新たな抗VISTA抗体を創出するために使用され得る。したがって、本発明の少なくともいくつかの実施形態による別の態様において、本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗VISTA抗体は、本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗体の少なくとも1つの機能特性、例えば、ヒトVISTAへの結合などを保持する構造的に関連する抗VISTA抗体を創出するために使用される。例えば、1つのVISTA抗体またはその変異の1つ以上のCDR領域は、上述のように、既知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組換えにより組み合わされて、本発明の少なくともいくつかの実施形態による追加の組換え操作された抗VISTA抗体を創出することができる。他の種類の修飾には、前の項に記載されるものが含まれる。操作方法のための出発材料は、本明細書に提供されるVHおよび/もしくはVL配列のうちの1つ以上、またはその1つ以上のCDR領域である。操作された抗体を創出するために、本明細書に提供されるVHおよび/もしくはVL配列のうちの1つ以上、またはその1つ以上のCDR領域を有する抗体を実際に調製する(すなわち、タンパク質として発現する)必要はない。むしろ、配列に含まれる情報は、元の配列に由来する「第2世代」の配列を創出するための出発材料として使用され、次いで「第2世代」の配列が調製され、タンパク質として発現される。
本発明は、本発明による抗VISTA抗体、またはその断片もしくはコンジュゲートをコードする核酸を更に提供する。核酸は、全細胞に、細胞溶解物中に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンド形成、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、ならびに当該技術分野で周知のその他を含む標準的な技術により、他の細胞成分または他の汚染物、例えば、他の細胞核酸またはタンパク質から精製されたとき、「単離される」か、または「実質的に純粋となる」。F.Ausubel,et al.,ed.(1987)Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New Yorkを参照のこと。本発明の少なくともいくつかの実施形態による核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含有しても含有しなくてもよい。好ましい実施形態において、核酸はcDNA分子である。
本発明による抗VISTAモノクローナル抗体(mAb)および抗原結合断片は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えば、Kohler and Milstein(1975)Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技法を含む様々な技法によって産生することができる。体細胞ハイブリダイゼーション手順が好ましいが、原理上、モノクローナル抗体を産生するための他の技法、例えば、Bリンパ球のウイルス性または癌性形質転換を用いることができる。
ヒトIgマウスの免疫化
ヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの生成
ある特定の実施形態において、本発明による抗VISTA抗体は、例えば、当該技術分野で周知の組換え DNA技法および遺伝子トランスフェクション方法の組み合わせを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生され得る(例えば、Morrison,S.(1985)Science 229:1202)。例えば、抗体またはその抗体断片を発現するために、部分または完全長の軽鎖および重鎖をコードするDNAは、標準的な分子生物学技法(例えば、目的の抗体を発現するハイブリドーマを使用したPCR増幅またはcDNAクローニング)により得ることができ、DNAは、遺伝子が転写および翻訳制御配列に作動可能に連結されるように発現ベクターに挿入することができる。この文脈において、「作動可能に連結される」という用語は、ベクター内の転写および翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写および翻訳を制御するそれらの意図される機能を果たすように、抗体遺伝子がベクター内にライゲーションされることを意味することが意図される。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合性であるように選択される。抗体の軽鎖遺伝子および抗体の重鎖遺伝子は、別個のベクターに挿入され得、またはより典型的には、両方の遺伝子が同じ発現ベクター内に挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的制限部位のライゲーション、または制限部位が存在しない場合、平滑末端ライゲーション)により発現ベクター内に挿入される。本明細書に記載される抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、VHセグメントがベクター内のCHセグメントに作動可能に連結され、VLセグメントがベクター内のCLセグメントに作動可能に連結されるように所望のアイソタイプの重鎖定常領域および軽鎖定常領域を既にコードする発現ベクター内にそれらを挿入することにより、任意の抗体アイソタイプの完全長抗体遺伝子を創出するために使用され得る。加えて、または代替的に、組換え発現ベクターは、宿主細胞から抗体鎖の分泌を容易にするシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にフレーム内で連結されるようにベクター内にクローニングされ得る。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチド(すなわち、非免疫グロブリンタンパク質からのシグナルペプチド)であり得る。
ある特定の実施形態において、本発明によるアゴニスティックな抗VISTA抗体の結合特異性は、ELISAなどの既知の抗体結合アッセイ技法によって決定される。例示的なELISAにおいて、マイクロタイタープレートを、PBS中0.25μg/mlで、精製された抗原、本明細書において、VISTAでコーティングし、次いで、PBS中5%ウシ血清アルブミンで遮断した。抗体の希釈物(例えば、-免疫化マウスからの血漿の希釈物)を各ウェルに添加し、37℃で1~2時間インキュベートする。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、37℃で1時間アルカリホスファターゼにコンジュゲートされた二次試薬(例えば、ヒト抗体に関して、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬)とともにインキュベートした。洗浄後、プレートをpNPP基質(1mg/ml)とともに展開し、405~650のODで分析した。好ましくは、最高力価を獲得するマウスが融合のために使用される。
本発明の少なくともいくつかの実施形態によると、多重特異性抗VISTAアゴニスト抗体も包含される。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に結合特異性を有するモノクローナル抗体である。別の態様において、本発明は、本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗VISTA抗体またはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗体、またはその抗原結合部分は、別の機能分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体の別の抗体またはリガンド)に誘導体化または連結されて、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。本発明の少なくともいくつかの実施形態による抗体は、実際に、2つ以上の他の機能分子に誘導体化または連結されて、3つ以上の異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を生成することができ、かかる多重特異性分子は、本明細書で使用される場合、「二重特異性分子」という用語によって包含されることも意図される。本発明の少なくともいくつかの実施形態による二重特異性分子を創出するために、抗体は、二重特異性分子がもたらされるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、もしくは結合模倣物などの1つ以上の他の結合分子に機能的に連結され得る(例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合、ないしは別の方法により)。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体の結合特異性のうちの1つは、VISTAに対してであり、もう一方は任意の他の抗原に対してである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、VISTAの2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体をまた使用して、細胞傷害性薬を、VISTAを発現する細胞に限局化させてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
癌免疫療法
腫瘍成長および発達に重要な分子経路を阻害し、かつ/または腫瘍細胞を枯渇することを目的とする腫瘍標的療法とは異なり、癌免疫療法は、癌細胞を排除するために患者自身の免疫系を刺激し、長命の腫瘍の破壊を提供することを目的とする。癌免疫療法において、様々なアプローチが使用されてもよく、それらの中では、腫瘍特異的T細胞応答を誘導する治療用癌ワクチン、および免疫抑制経路を除去する免疫刺激抗体(すなわち、阻害性受容体=免疫チェックポイントのアンタゴニスト)がある。
少なくともいくつかの実施形態によると、VISTA刺激治療薬として機能する、本明細書に記載される抗VISTA抗体、その断片、コンジュゲート、またはそれらを含有する医薬は、免疫系関連疾患の治療に使用され得る。
少なくともいくつかの実施形態によると、本明細書に記載されるVISTA抗体、その断片、コンジュゲート、および/または医薬組成物は、敗血症を治療するために使用され得る。敗血症は、潜在的な生命を脅かす合併感染症である。敗血症は、感染に対する初期宿主応答が不適切に増幅され、調節不全となり、宿主に有害となるときに発症する複雑な臨床症候群を表す。敗血症における初期過炎症相(「サイトカインストーム」)の後に免疫抑制の状態が続く(Hotchkiss et al 2013 Lancet Infect.Dis.13:260-268)。「免疫麻痺」とも称されるこの免疫障害の後期段階は、一次感染や、HSVおよびサイトメガロウイルスなどのウイルスの再活性化、ならびに、多くの場合免疫適応性患者に特に毒性がない生物による新しい二次感染の発症がクリアされなかった場合に現れる。現在の敗血症患者の大部分は、その後の数日から数週間にわたって敗血症誘導性多器官機能障害を伴って、最終的に集中治療室でのみこれらの初期過炎症の発作を生き延びる。敗血症誘導性免疫抑制は、これらの脆弱な患者における最も重大な免疫機能障害としてますます認識されている。一次感染後の病原体クリアランス不良および/または二次感染に対する感受性は、敗血症に関連する高罹患率および高死亡率に寄与する。
1.全ての可能性のある病原体に対して活性を有する広域抗生物質(細菌および/または真菌-治療は敗血症が診断されたときに開始するが、特定の病原体は特定されていない)-例 セフォタキシム(Claforan(登録商標))、チカルシリンおよびクラブラネート(Timentin(登録商標))、ピペラシリンおよびタゾバクタム(Zosyn(登録商標))、イミペネムおよびシラスタチン(Primaxin(登録商標))、メロペネム(Merrem(登録商標))、クリンダマイシン(Cleocin)、メトロニダゾール(Flagyl(登録商標))、セフトリアキソン(Rocephin(登録商標))、シプロフロキサシン(Cipro(登録商標))、セフェピム(Maxipime(登録商標))、レボフロキサシン(Levaquin(登録商標))、バンコマイシン、または列記された薬物の任意の組み合わせ。
2.昇圧剤:例 ノルエピネフリン、ドーパミン、エピネフリン、バソプレシン
3.ステロイド:例 ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、またはフルドロコルチゾン、静脈内またはそうでなければ変力療法:例 心筋機能不全を有する敗血症患者のためのドブタミン
4.ドロトレコギンアルファ(活性化)(DrotAA)などの組換えヒト活性化プロテインC(rhAPC)。
5.β-遮断薬は加えて局所および全身性炎症を減少させる。
6.ピルビン酸塩、コハク酸塩、または高用量インスリン置換などの代謝介入。
遺伝子もしくは細胞療法または移植後の望ましくない免疫活性化を減少させるための抗VISTA抗体および含有する医薬的組成物の使用
別の態様において、本発明は、組成物、例えば、本発明による抗ヒトVISTA抗体および任意で別の免疫抑制剤もしくは他の活性剤のうちの1つ、またはそれらの組み合わせを含有する医薬組成物を提供する。したがって、本発明の少なくともいくつかの実施形態による治療有効量の抗ヒトVISTA抗体を含む医薬組成物を特徴とする。特に、本発明は、本発明による治療有効[免疫抑制]量の少なくとも1つのアゴニスト抗ヒトVISTA抗体または抗体断片を含む医薬組成物を特徴とする。
本発明者らは、推定上のアゴニスティックな抗マウスVISTA抗体をスクリーニングするための様々なアッセイを開発した。図1に示されるように、インビトロおよびインビボスクリーニングアッセイを使用して、免疫抑制抗VISTA mAbを特定した。図1Aの実験において、精製されたT細胞を、示されるmAbの存在下で、抗CD3の上で72時間平板培養した。H3組み込みによって増殖を測定した。図1Bの実験において、精製されたDO11.10T細胞を、示される抗体の存在下で6日間、ISQパルスAPCにより刺激した。増殖をCTV希釈色素を使用して測定した。図1Cの実験において、GVHDは、C57BL/6細胞を照射されたBALB/cレシピエントに移入することにより誘発された。移入後0、2、および4日目に200μgの抗体をマウスにI.P.注射し、生存を分析した。図1Dの実験において、ConA(15mpk)の投与3時間前に、10mpkの示される抗体でマウスを処置し、Luminexにより6で血漿中のIL-2を分析した。
図2A~Fの実験において、異なる抗マウスVISTA Abの効果が再度異なる疾患モデルにおいて比較された。図2Aの実験において、25週目から開始して実験の終わり終了まで、Ab1またはHam Ig(200μg)のいずれかで、3X/週でNZB/W F1マウスを処置した。「X」は、対照処置群全てが屠殺された時点を示す。図2Bの実験において、15mg/kg(mpk)のConAの投与3時間前に、200μgの抗体でマウスを処置し、生存を80時間追跡した。図2Cの実験において、コラーゲンII mAb、続いてLPSで順次マウスを処置し、足の腫れを測定することによって関節炎を測定した。実験において、Ab1およびHam-Igを1日毎に3×投与した(200μg)。図2Dの実験において、マウスの耳にイミキモドを毎日適用した。14日目に、Ab1またはHam-Ig(200μg)を1日毎に投与し、耳の厚さをキャリパスで測定した。同じ図2E~Fの実験において、マウスの背中にイミキモドを毎日適用した。9日目にマウスを安楽死させ、皮膚を切片し、IHCによりCD3発現に関して染色した。
先の実施例は、アゴニスティックな抗マウスVISTA Abの単離および特徴付けに関する。今まで、アゴニスティックな抗ヒトVISTA Abは、文献において報告されたことがない。非常に多くのアンタゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体が本譲受人および他のグループによって特定されているという事実があってもである。したがって、本発明の前に、アゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体が特定されるかどうかは不明であった。
異なる抗ヒトVISTA抗体の配列は、図4に含まれる。これらの抗体は、ヒトVISTA、例えばVSTB49-VSTB116に特異的に結合し、VISTAアンタゴニスト特性を有する、すなわち、これらの抗体は、IgG1フォーマットであるとき、例えば、抗体が野生型、すなわち未修飾であるIgG1 Fc領域を含む場合、VISTAの免疫への抑制効果を阻害する。
IE8 VHポリペプチド
EVKLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFDFSRYWMSWVRQAPGKGLEWIGEVYPDSSTINYTPSLKDKFIISRDNAKNTLYLQMIKVRSEDTALYYCARGRGDYWGQGTSVTVSS(配列番号:57)
IE8VLポリペプチド
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLSWYHQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQPEDFGSYYCQNFWSTPFTFGSGTKLEIKR.(配列番号58)
キメラIgG2抗体および対照抗体両方の効果を、コンカバリンA肝炎モデルにおいて比較した。このインビボモデルにおいて、異なる動物を、コンカバリンA投与の3時間前に、10mg/kgのいずれかのキメラIgG2抗体(INX800またはINX801)、または対照抗体で前投薬した。抗体投与3時間後、マウスを、12mg/kgのConAで投薬した。次いで、これらの動物および対照を、ConA投薬6時間後に心穿刺により出血させた。マウスの全ては良好であるように見え、明らかな罹患または死亡はなかった。
同じ推定上のアゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体INX800およびINX801の効果も、未処置の動物または無関係な抗体で処置された対照と比較した移植片対宿主病(GVHD)動物モデルにおいて比較された。この動物モデルにおいて、T細胞を照射宿主に養子移入し、体重を疾患の読み取りとして測定した。GVHD疾患の進行に基づいて、対照マウスの全て(8/8)を安楽死させなければならなかった。これらの動物研究の結果を図6に示す。示されるように、INX800またはINX801抗体での処置の結果、GVHDは大幅に抑制されていたため、INX800またはINX801処置マウスのいずれ[0/8]も安楽死させる必要がなかった。これらの結果に基づいて、INX800およびINX801の両方は、GVHD免疫応答を強力に抑制するように思われるため、強力なVISTAアゴニストであるように思われる。
実施例7:CD3駆動T細胞免疫応答に対する推定上のアゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体の効果
実験は、同じ抗ヒトVISTA抗体INX800およびINX801の、特定のT細胞の数ならびにT細胞総数への可能な効果を比較するために影響を受けた。これらの実験は、サイトカインおよびT細胞に対する対象抗ヒトVISTA抗体の観察された効果が、特異的VISTA媒介免疫抑制効果の促進に基づく免疫抑制効果を誘発するこれらの抗体ではなく、細胞枯渇(非特異的効果)に起因し得るかどうかを評価するために行われた。
実施例9:異なる免疫モデルにおける異なるアゴニスティックな抗ヒトVISTA Abの効果の要約
いくつかの推定上のアゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体のエピトープ特異性は、独自の方法[ProArray Ultra(商標)]を使用して、ヒトVISTAの断片を使用したカスタムペプチドアレイを使用して決定された。本質的に、ペプチド-抗体結合の決定は、ProArray Ultra(商標)ペプチドマイクロアレイとともに抗体試料をインキュベートし、続いて、蛍光標識された二次抗体とともにインキュベートすることにより行われた。いくつかの洗浄ステップの後、ProArray Ultra(商標)アレイを乾燥させ、高解像度蛍光マイクロアレイ走査を使用して走査した。
加えて、図4に示される配列を有するいくつかの抗ヒトVISTA抗体のエピトープ結合特性は、これらの抗体を、以下に記載されるように、それぞれの結合特徴に基づく異なるエピトープ「ビン」に配置することによって特徴付けられた。
抗VISTA抗体の抗体エピトープは、アラニンスキャニングおよび水素/重水素(H D)交換ならびに前の実施例に記載される重なるペプチドアレイなどの様々な方法によって特定され得る。推定上のアゴニスティックな抗ヒトVISTA抗体のエピトープを特定するための別の例示的な手段が以下に記載される。
実施例13:アゴニスト抗ヒトVISTA抗体を特定するためのアッセイ
インビトロでの機能スクリーニング
インビボ動物モデルを使用する機能的スクリーニング
自己免疫性肝炎(AIH)は、肝臓に対するB細胞およびT細胞応答をもたらす自己寛容の喪失を特徴とする肝臓の慢性炎症性疾患である。ConAモデルは、AIHの原因を理解するための最良の特徴付けされた系を表す。ConAは、肝臓において富化される特定の糖部分に結合するレクチンである。ConAによるこれらの糖残基の修飾は、肝臓マクロファージによって発現される修飾されたMHC構造との相互作用を通して迅速なCD4+T細胞活性化をもたらす。強いが一過性であるサイトカイン産生は、4~6時間以内にピーク血漿レベルに達する最も標準的なT細胞サイトカイン(IL-2、IL-3、IFNγ、およびTNFα)で生じる。注目すべきことに、ConA誘導性炎症は、CD4+T細胞を枯渇させることによって遮断される。hV-KIマウスを有するConAモデルを使用して、本発明によるアゴニスティックな抗VISTA mAbの抑制活性を確認することができる。マウスを量り、15mpkのConAを注射する3時間前に、10mpkの抗VISTA抗体または適切なアイソタイプ対照で処置した。抗VISTA mAbはIP投与される一方で、ConAはこれらのマウスにおいて尾静脈を介して注射される。ConA投与6時間後の時点で、マウスを安楽死させ、血液を収集する。次いで、血漿画分を、32のサイトカインの多重アッセイにより、血漿サイトカインに関して分析した。各抗体は、活性を確認するために、独立した実験において2回試験される。32-plexの各サイトカインに関して、各抗VISTA抗体をアイソタイプ対照と比較するために、Dunnett事後検定試験を用いて、一元配置ANOVAが実施される。試験された抗VISTA mAbは、サイトカイン抑制の有効性(抑制されたサイトカインがどれくらいであるか)および変動性(各実験内および実験間の抑制がどのくらい一貫しているか)に基づいてランク付けされる。T細胞活性化に標準的に関連付けられているサイトカインを抑制するmAbに更に重点が置かれる。
GVHDは、照射宿主への同種T細胞の養子移入によって媒介される全身性疾患である。GVHDの原因において重要な5つの主要なステップがある:1)T細胞移入に先行する照射事象の形態で最も一般的である、宿主への損傷、2)宿主およびドナーAPCの両方による同種T細胞の活性化、3)リンパ節および脾臓におけるT細胞の拡大、4)皮膚、腸、肝臓、および肺などの末梢部位内への輸送、ならびに5)T細胞およびまた動員された骨髄細胞により駆動される宿主への損傷。F1→親株などのある特定のモデルにおいて、マウスは抗核mAbおよび免疫複合体媒介性糸球体腎炎を発症するため、狼瘡に好適なモデルである慢性GVHDが生じる。注目すべきことに、ドナーT細胞からのVISTAの遺伝子欠失は、WT T細胞を受容するマウスに見られるよりも侵襲的な形態のGHVDをもたらす。
炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、および潰瘍性大腸炎は、宿主免疫応答、遺伝的感受性、環境因子、および腸内腔内容物間の、不完全に定義された複雑な相互作用から生じる。近年のゲノムワイド関連研究は、免疫細胞制御遺伝子とIBD感受性との間の関連性を報告している。先天性および適応免疫細胞の内因性遺伝子の両方が、これらの研究において表され、IBDの原因におけるこれらの細胞集団の中心的役割を示す。現在、ヒトIBDの50を超える動物モデルが存在する。1つのモデルがヒトIBDを完全に模写しないが、多くは、疾患の発症および進行ならびに創傷治癒応答を含む、ヒト疾患の様々な態様の研究に有用である。
狼瘡は、腎臓炎症、タンパク尿の増加、および脾腫を含む症状を有する自己免疫状態または炎症状態である。狼瘡には4種類があり、このうち、全身性エリテマトーデスまたは(「SLE」)が最も一般的な形態である。この疾患は、軽度または重度であり得、主要器官系に影響を及ぼす可能性がある。狼瘡は、血液から廃棄物を濾過する能力に影響を及ぼす可能性がある、ループス腎炎と呼ばれる腎臓の炎症をもたらし得る原因不明の自己免疫状態であり、かつまたは重度の場合、透析または腎臓移植を必要とする腎臓損傷をもたらし得る。また、SLEは、呼吸困難を引き起こし得る、肺高血圧症と呼ばれる肺の血圧の増加をもたらし得る。更なるSLEは、記憶障害、混乱、頭痛、および脳卒中を引き起こし得る神経系および脳の炎症を引き起こし得る。更なるSLEは、脳の血管内での炎症をもたらし得、これは高熱、発作、および行動変化を引き起こし得る。また、SLEは、心臓発作につながり得る、冠動脈壁上の沈着物の蓄積である、動脈の硬化または冠動脈疾患をもたらし得る。
イミキモド(IMQD)誘導性乾癬モデル
乾癬を治療する抗VISTA抗体の能力は、イミキモド(IMQD)誘導性乾癬モデルを使用して評価された。イミキモド(IMQD)は、ウイルス感染および黒色腫などの皮膚科的状態に広く使用されるTLR7/8アゴニストを含有する市販のクリームである。複数日にわたる皮膚へのIMQDの適用は、ケラチノサイトの増殖を介して表皮の肥厚をもたらす。更に、真皮層への免疫学的浸潤がT細胞および骨髄細胞両方の集団で生じる。IMQDの反復投与は、乾癬を有する患者において観察されるものと類似の皮膚病変を創出する。IL-17およびIL-23は、IMQDへの免疫応答に関与する主要なサイトカインであると考えられる。
関節炎を治療するための抗VISTA抗体の免疫抑制効果が異なる動物モデルにおいて試験され得る。同日付で出願された関連PCT出願に開示されるように、アゴニスティックな抗マウスVISTA抗体および抗ヒトVISTA抗体が試験され、十分に容認されている関節炎モデル、すなわち、コラーゲン誘導関節炎またはCIAモデルにおいて有効であることが示された。INX800、INX901、INX902、およびINX903、ならびにハムスター抗マウス抗VISTA抗体は、この関節炎モデルにおいて全て試験された。疾患の発症は、罹患した関節における炎症の腫れを経時的に測定することによって評価された。臨床的スコア化は、腫れた各指について1のスコア、腫れた足蹠について5のスコア、腫れた手首または足首について5のスコアを与えることにより(Charles River Labs採点システム)達成され、各動物に関して、合わせて最大60のスコアが与えられる。
ネイティブなヒトIgG2骨格上の抗体は、重鎖ヒンジ、CH1、および軽鎖に存在するシステイン間のジスルフィド結合シャフリングによって生じたアイソフォームの混合物として存在する(Zhang,A.,(2015),“Conformational difference in human IgG2 disulfide isoforms revealed by hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry”,Biochemistry,54(10),1956-1962;Figure 10)。これらのアイソフォームは、Dillon et al.,“Optimization of a reversed-phase high-performance liquid chromatography/mass spectrometry method for characterizing recombinant antibody heterogeneity and stability”,J Chromatography A,1120(1),112-120によって開発された方法に基づいて、RP-HPLC(図 10)によって評価された。最適化方法は、Dillon(同上)のものと比較して、より浅くかつより高い有機移動相B含量を使用した。INX901から濃縮された別個のA形態およびB形態は、Dillon(同上)に報告される条件に厳密に従って調製されたが、DPBSに交換し戻された緩衝液と組み合わされ、内毒素除去手順が濃縮反応後に用いられた(図11)。
アイソフォーム検出のための最適化RP-HPLC方法
移動相Aの調製(水中0.1%v/v TFA):
1.1.0Lのメスシリンダーに1.0LのMilli-Q水を量り入れた
2.1mLのガラスのHamiltonシリンジを使用して、1Lの水に1.0mLのTFAを添加した
3.溶液を1L瓶に移し、十分に混合した。
4.使用期限は調製の2週間後である
移動相Bの調製(70%v/v IPA、20%v/v ACN、9.9%v/v水、0.1%v/v TFA):
1.1.0Lのメスシリンダーに700mLのIPAを量り入れた
2.250mLのメスシリンダーに200mLのACNを量り入れ、700mLのIPAを含有する1.0Lのメスシリンダーに移した
3.液体が1.0Lのマークに達するまで、700mLのIPAおよび200mLのACNを含有する1.0LのメスシリンダーにMilli-Q水を添加した
4.1mLのガラスのHamiltonシリンジを使用して、1Lの水に1.0mLのTFAを添加した
5.溶液を1L瓶に移し、十分に混合した。
6.使用期限は調製の2週間後である
RP-HPLCクロマトグラフィー条件
1.カラムA(大口径):Zorbax 300SB-C8、5μm、2.1x150mm、<<OR>>
2.カラムB(狭口径):Zorbax 300SB-C8、3.5μm、1x50mm
3.移動相A:水中0.1v/v TFA
4.移動相B:70%v/v IPA、20%v/v ACN、9.9%v/v水、0.1%v/v TFA
5.流量:カラムAについては0.5mL/分、またはカラムBについては0.25mL/分
6.カラムコンパートメント:75.0±1.0℃
7.検出:214nm
8.RP-HPLC移動相勾配(以下の表)
INX901ジスルフィドアイソフォーム濃縮方法
B形態濃縮
1.内毒素不含非発熱性チューブに、以下を添加する:
2.1mLのINX901(5.66mg/mL)
792.6μLの1MトリスpH8.0
495.4μLの内毒素不含水
396.3の追加の内毒素不含水
237.8μLの100mMシステイン
39.6μLの100mMシスタミン
2.フィンガーボルテックス(軽く)、次いで2~8℃で24時間キャップする
3.室温で2時間、0.3M NaOH中にPall microsepスピンコンセントレータを浸漬し、次いで10×DPBSで3×、その後内毒素不含水で3回すすいだ。使用前にBSCで風乾させた
4.0.5mLの内毒素除去カラムを再生するための製造業者の指示に従い、0.2N NaOH/95%エタノール(室温で2時間)を使用する。ステップ3のオプション:最終平衡化緩衝液として1×DPBSを使用した
5.別個のPALL microsep(上で調製されるように)において、約4,020μLの反応物(ステップ2から)を濃縮した。
6.35分間、2,500X Gで0.4mL(≧10X)に濃縮し、次いで4mLの1×DPBSで再希釈し、更に2回繰り返した
7.15分間、2,500X Gで2mL未満に濃縮し、次いで1×DPBSを添加して2mLに戻した
8.2mLの緩衝液交換試料全てを、再生し、スピン乾燥させ、底部キャップした内毒素除去カラムに添加し、上部をしっかりキャップし、倒置し、室温に設置し、約20分間毎に更に3回倒置し、次いで試料を非発熱性チューブにスピンアウトさせ(製造業者の指示のとおり、500 X Gで1分間)、2~8℃に設置した。
A形態濃縮
1.内毒素不含非発熱性チューブに、以下を添加する:
1750μLのINX901(6.2mg/mL)
370μLの内毒素不含水
700μLの 1MトリスpH8.0
435μLの8M GdCl
210μLの0.1MシステインHCl(1Mストックから新たに作製)
35μLの0.1Mシスタミン-2HCl(1M のストックから新たに作製)
(最終容量3500μL)
2.フィンガーボルテックス(軽く)、次いで2~8℃で24時間キャップする
3.製造業者の指示のとおり、#7-2mL Zebaスピンカラム(Thermo P/N 89890)を調製し、1Xダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)中に平衡化した。
4.500μLの上記の反応混合物を#7の各々に充填し、1000X G(同様に製造業者の指示のとおり)で2分間スピンし、清潔な発熱物質不含チューブに収集した。
5.脱発熱化PALL microsepに設置し、合計1時間10分スピンし、約5mg/mLで約1.7mLに濃縮した
6.上記の約1.7mL全てを、製造業者の指示のとおり(室温で、0.2M NaOHで一晩を含む)調製された1つの0.5mLの内毒素除去スピンカラム(Thermo P/N 88274)に添加し、1XDPBS中に平衡化した。室温で約1時間放置し、次いで更に約1時間4℃に設置し、両方の場合において、キャップしたチューブを約15分毎に倒置した。
7.500X Gで1分間スピンことによって調製物を回収した(同様に製造業者の指示のとおり)。
8.回収した容量:4.61mg/mLで約1.3mL(全ての濃度は0.73のNanoDrop’s内蔵IgG吸光係数に基づく)
IgG2のアミノ酸配列に対する特定の置換は、ジスルフィドシャフリングを防止することができ、変異に応じて、A様またはB様のいずれかであるロック立体構造をもたらす(Martinez,et al.,(2008).“Disulfide connectivity of human immunoglobulin G2 structural isoforms”,Biochemistry,47(28),7496-7508、Allen,et al.,(2009),“Interchain disulfide bonding in human IgG2 antibodies probed by site-directed mutagenesis”,Biochemistry,48(17),3755-3766。
IgG2 C233S(A-ロック)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCSVECPPCPAPPVAGPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR
VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号63)
IgG2 C127S(B-ロック)
ASTKGPSVFPLAPSSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR
VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号64)
本発明者らは、IgG1骨格上に次の点変異を導入することによって、サイレントFc領域を有するINX901およびINX908変異型を設計した。L234A/L235A/G237A/P238A/H268A/A330S/P331S(McCarthy et al.,(2015)米国特許出願第14/818864号。Washington,DC:U.S.。一種類の変異型(INX901SiおよびINX908Si)において、重定常領域のCH1/ヒンジ領域は、天然IgG2のジスルフィドシャフリングを支持しない天然IgG1である(図12、中央)。第2の種類の変異型(INX901HSiおよびINX908HSi)において、CH1/ヒンジ領域は、ジスルフィドシャフリングを支持する天然IgG2である(White,A.L.ら、2015)(図12、下部)。両方の種類の変異型の定常重鎖配列を以下に列記する。
サイレントFcを有するIgG1(INX901SiおよびINX908Si)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGA
SSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSAEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号65)
IgG2 CH1/ヒンジ+IgG1サイレントFc(INX901HSiおよびINX908HSi)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEAAGASSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSAEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号66)
我々は、抗ヒトVISTA抗体INX901およびINX908の重鎖のCH1/ヒンジおよびFc領域の機能的要件を評価するための実験を行った。それらの元の状態において、両分子はネイティブなヒトIgG2骨格上にあり、したがって、ジスルフィドシャフリングをもたらす立体構造的に異なるアイソフォームの混合物である。前のデータが、このアッセイがINX901およびINX908の両方の機能性の頑強な読み取りを提供することを示すため、高細胞密度混合リンパ球反応(MLR)がこれらの研究のために選択された。特定のアイソフォームが、AまたはBアイソフォームのいずれかへの生化学的歪み、A形態またはB形態に立体構造を「ロック」するための遺伝子修飾、ならびにFcが発現停止され、CH1/ヒンジ領域がIgG1(ジスルフィドシャフリングが生じない)またはIgG2(天然ジスルフィドシャフリングを可能にする)のいずれかに由来するキメラ分子の機能に関与するかを調査するために、INX901および/またはINX908の以下の修飾が行われた。
Pepscanは、直鎖および不連続エピトープの両方を決定するためにペプチド配列を使用する。この方法論は、抗体エピトープの確認のために、多くの研究者および会社によって使用が認められている方法である。図16は、本発明による様々なアゴニスト抗ヒトVISTA抗体によって結合された直鎖および不連続のエピトープを特定するために使用されるPepscan(登録商標)技術を概略的に記載する。
CLIPS技術は、画定された3次元構造にペプチドを構造的に固定する。これは、最も複雑な結合部位でさえもその機能的模倣物をもたらす。現在、CLIPS技術は、ペプチドライブラリを、単一、二重、または三重ループ構造、ならびにシートおよびらせん様折り畳み構造に成形するために日常的に使用される。CLIPS反応は、CLIPS足場のブロモ基とシステインのチオール側鎖との間に起こる。反応は軽度の条件下で迅速かつ特異的である。この洗練された化学を使用して、天然タンパク質配列は、広範な構造を有するCLIPS構築物に形質転換される。
CLIPSライブラリスクリーニングは、コンビナトリアルマトリックス設計を使用して、標的タンパク質の、最大10,000の重なるペプチド構築物のライブラリへの変換で始まる。固体担体上で、直鎖ペプチドのマトリックスが合成され、その後、空間的に定義されたCLIPS構築物に成形される。正しい立体構造において不連続エピトープの両方の部分を表す構築物は、高い親和性で抗体に結合し、これは検出され、定量化される。不完全なエピトープを提示する構築物は低親和性で抗体に結合し、一方エピトープを含有しない構築物は全く結合しない。親和性情報は、エピトープの配列および立体構造を詳細に定義するために反復スクリーンで使用される。このエピトープ分析の結果を以下に要約する。
中程度のストリンジェンシー条件下で試験したとき、抗体INX901、INX902、INX904、INX906、INX907、INX908は、直鎖および立体構造エピトープ模倣物に強く結合した。結合ペプチドは、コア配列48NVTLTCRLLGPV60(配列番号67)、79EVQTCSERRPIR90(配列番号68)、123SDHHGNFS130(配列番号69)、および153HHHSEH158(配列番号70)を含有し、ここで、ペプチド伸張79EVQTCSERRPIR90(配列番号68)は、エピトープの優勢部分である。
中程度のストリンジェンシー条件下で試験したとき、抗体INX800は、直鎖および単純に制限されたエピトープ模倣物に検出可能に結合しなかったが、不連続エピトープ模倣物と検出可能な結合を示した。不連続エピトープ模倣物で得られたデータの分析は、抗体INX800がコア配列53TCRLLGPVDKG63(配列番号72)、101HGGHQAA107(配列番号73)、121SASDHHGNFS130(配列番号74)、および153HHHSEHRVHGAM164(配列番号75)を有する不連続エピトープを認識することを示唆し、ここで、配列153HHHSEHRVHGAM164(配列番号76)は優勢認識部位を表す。
高ストリンジェンシー条件下で試験したとき、INX803およびINX804は、アレイ上に存在するいずれのペプチドにも結合しなかった。中程度のストリンジェンシー条件下で試験したとき、両方の抗体は、不連続エピトープ模倣物に結合した。結合プロファイルの累積分析は、両方の抗体がペプチド伸張52LTCRLLGPV60(配列番号77)、79EVQTCSERRPIR90(配列番号78)、98HLHHGGHQAA107(配列番号79)、123SDHHGNFS130(配列番号80)、153HHHSEHRVHGAM164(配列番号81)を同様に認識することを示唆し、ここで、領域52LTCRLLGPV60(配列番号77)は、優勢認識部位である。
高ストリンジェンシー条件下で試験したとき、抗体INX900は、コア配列79EVQTCSERRPIR90(配列番号68)を有する直鎖エピトープ模倣物に非常に弱く結合した。顕著に高い結合は、配列79EVQTCSERRPIR90(配列番号68)に加えて、コア配列56LLGPVDKGHDVTFYK70(配列番号82)、113LAQRHGLESASDHHG127(配列番号83)、153HHHSEHRVHGAM164(配列番号84)を含有する不連続エピトープ模倣物で観察された。
高トリンジェンシー条件下で試験したとき、抗体INX903は、直鎖エピトープ模倣物に結合しなかったが、立体構造のエピトープ模倣物と弱く結合した。記録された強度プロファイルの分析は、抗体がコア配列79EVQTCSERR87(配列番号85)、93TFQDLHLHHGGHQAA107(配列番号86)、146CLVVEIRHHHSEH158(配列番号87)で構成される不連続エピトープを認識することを示唆し、ここで、配列79EVQTCSERR87(配列番号85)は、エピトープのコアである。
高ストリンジェンシー条件下で試験したとき、抗体INX905は、コア配列79EVQTCSERRP88(配列番号88)を有する直鎖エピトープに結合した。二重Ala変異体で取得されたデータは、79EVQTCSERRP88(配列番号88)内のモチーフRRが認識に重要であることを示す。不連続エピトープ模倣物で記録された強度プロファイルは、ペプチド配列53TCRLLGPVDKG63(配列番号89)、123SDHHG127(配列番号90)、および153HHHSEHRVHGAM164(配列番号91)の追加が抗体の結合を増強することを示唆する。図17は、大半のアゴニスト抗ヒトVISTA抗体が同じコア配列に結合することを示す。図18は、エピトープの結果も要約する。図19は、本発明による例示的なアゴニスト抗ヒトVISTA抗体によって結合されるエピトープを示し、結合に関与する重要な残基を特定する。
本出願に引用される参考文献
本出願において引用される以下の参考文献および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
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配列表
配列番号1:Homo sapiensVISTA(代替名:B7-H5;B7H5;DD1アルファ;GI24;PP2135;SISP1)アミノ酸配列
配列番号2:Mus musculus VISTAアミノ酸配列
配列番号3:Mus musculus VISTAアミノ酸配列
配列番号4:Homo sapiensVISTA(代替名:B7-H5;B7H5;DD1アルファ;GI24;PP2135;SISP1)核酸配列
配列番号5:Homo sapiensVISTA(代替名:B7-H5;B7H5;DD1アルファ;GI24;PP2135;SISP1)コード核酸配列
配列番号6:Mus musculus VISTAコード核酸配列
Claims (10)
- T細胞活性化のヒトIgVドメイン抑制因子(ヒトVISTA)に特異的に結合する抗原結合領域を含む、単離されたモノクロナール抗体または組み換えモノクロナール抗体であって、前記抗体は、ヒトVISTAのT細胞免疫への作用のうちの1つ以上を刺激するかまたは促進し、
少なくともヒトCD32Aを含むFcガンマ受容体(FcγR)に結合するヒトIgG2Fc領域または定常領域を含み、
(i)配列番号140、141、および142のV H CDR、ならびに配列番号143、144、および145のV L CDRを含み、
(ii)配列番号400、401、および402のV H CDR、ならびに配列番号403、404、および405のV L CDRを含み、
(iii)配列番号470、471、および472のV H CDR、ならびに配列番号473、474、および475のV L CDRを含み、
(iv)配列番号770、771、および772のV H CDR、ならびに配列番号773、774、および775のV L CDRを含み、
(v)配列番号200、201、および202のV H CDR、ならびに配列番号203、204、および205のV L CDRを含み、
(vi)配列番号370、371、および372のV H CDR、ならびに配列番号373、374、および375のV L CDRを含み、
(vii)配列番号380、381、および382のV H CDR、ならびに配列番号383、384、および385のV L CDRを含み、
(viii)配列番号500、501、および502のV H CDR、ならびに配列番号503、504、および505のV L CDRポリペプチドを含み、または
(ix)配列番号740、741、および742のV H CDR、ならびに配列番号743、744、および745のV L CDRを含む、抗体。 - (i)配列番号106のV H ポリペプチドおよび配列番号108のV L ポリペプチドを含み、
(ii)配列番号406のVHポリペプチドおよび配列番号408のVLポリペプチドを含み、
(iii)配列番号476のVHポリペプチドおよび配列番号478のVLポリペプチドを含み、
(iv)配列番号776のVHポリペプチドおよび配列番号778のVLポリペプチドを含み、
(x)配列番号206のVHポリペプチドおよび配列番号208のVLポリペプチドを含み、
(vi)配列番号376のVHポリペプチドおよび配列番号378のVLポリペプチドを含み、
(vii)配列番号386のVHポリペプチドおよび配列番号388のVLポリペプチドを含み、
(viii)配列番号506のVHポリペプチドおよび配列番号508のVLポリペプチドを含み、または
(ix)配列番号746のVHポリペプチドおよび配列番号748のVLポリペプチドを含む、請求項1に記載の抗体。 - (i)配列番号400、401、および402のV H CDR、ならびに配列番号403、404、および405のV L CDRを含み、
(ii)配列番号470、471、および472のV H CDR、ならびに配列番号473、474、および475のV L CDRを含み、
(iii)配列番号370、371、および372のV H CDR、ならびに配列番号373、374、および375のV L CDRを含み、
(iv)配列番号380、381、および382のV H CDR、ならびに配列番号383、384、および385のV L CDRを含み、または
(v)配列番号740、741、および742のV H CDR、ならびに配列番号743、744、および745のV L CDRを含む、請求項1に記載の抗体。 - (i)配列番号406のV H ポリペプチドおよび配列番号408のV L ポリペプチドを含み、
(ii)配列番号476のV H ポリペプチドおよび配列番号478のV L ポリペプチドを含み、
(iii)配列番号376のV H ポリペプチドおよび配列番号378のV L ポリペプチドを含み、
(iv)配列番号386のV H ポリペプチドおよび配列番号388のV L ポリペプチドを含み、または
(v)配列番号746のV H ポリペプチドおよび配列番号748のV L ポリペプチドを含む、請求項3に記載の抗体。 - 前記ヒトIgG2Fc領域または定常領域が、前記FcγRに結合するネイティブのヒトIgG2を含む、請求項1に記載の抗体。
- ヒト抗体、またはヒト化抗体である、請求項1~5のいずれか一項のいずれか一項に記載の抗体。
- (i)IgG2のFc領域を含み、127位の重鎖システイン残基および214位の軽鎖システイン残基(番号はKabatによる)のいずれかまたは両方が、欠失しているかまたは異なるアミノ酸残基に変更されており、結果として、それらの残基が変更されていない抗体と比較して、得られた変性抗体のアゴニスティックな特性が増加しており、(ii)前記抗体の前記H2領域の214位の前記システイン残基が、変異しているかもしくは別のアミノ酸で置換されており、かつ/または前記重鎖の127位、232位、もしくは233位の前記システイン残基のうちの1つ以上が欠失しているか、もしくは別のアミノ酸で置換されており、あるいは(iii)少なくとも1つのシステイン残基が欠失しているか、または別のアミノ酸に変更されているヒトIgG2定常ドメインを含む、請求項1~5のいずれか一項のいずれか一項に記載の抗体。
- 37℃で表面プラズモン共鳴によって決定されるとき、50nM以下のヒトVISTAに対する親和性またはKDを有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体。
- 37℃で表面プラズモン共鳴によって決定されるとき、1nM以下のヒトVISTAに対する親和性またはKDを有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体を含む、医薬組成物。
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