JP6157046B2 - 静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を用いた抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための方法 - Google Patents

静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を用いた抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための方法 Download PDF

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Description

抗体は、療法分子を開発しようとするものにとって魅力的ないくつかの特性を所持するため、生物薬剤産業内で選択される様式となってきている。特定の構造または細胞をターゲティングする能力とともに、抗体は、そのターゲットをＦｃ受容体細胞仲介性食作用および殺傷に感受性にする（ＲａｇｈａｖａｎおよびＢｊｏｒｋｍａｎ １９９６）。さらに、抗体が、ｐＨ依存方式で、新生児Ｆｃ受容体（ｎｅｏｎａｔａｌ Ｆｃ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＦｃＲｎ）と相互作用する能力によって、血清半減期が延長される（ＧｈｅｔｉｅおよびＷａｒｄ ２０００）。抗体のこのユニークな特徴のため、Ｆｃ融合分子を操作することによって、血清における療法タンパク質またはペプチドの半減期を延長することが可能になる。
抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、およびＩｇＤを含むタンパク質の免疫グロブリンクラスに属する。ヒト血清において最も豊富な免疫グロブリンクラスはＩｇＧであり、その模式的構造を図１に示す（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ １９８１； Ｈｕｂｅｒ １９８４； Ｒｏｕｘ １９９９）。ＩｇＧ構造は、４つの鎖、２つの軽鎖および２つの重鎖を有し；各軽鎖は２つのドメインを有し、そして各重鎖は４つのドメインを有する。抗原結合部位は、Ｆａｂ領域（抗原結合性断片）中に位置し、該領域は、可変軽（ＶＬ）鎖および可変重（ＶＨ）鎖ドメイン、ならびに定常軽（ＬＣ）鎖および定常重（ＣＨ１）鎖ドメインを含有する。重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメイン領域は、Ｆｃ（結晶化可能断片）と呼ばれる。ＩｇＧ分子は、ヒンジ領域でのジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）によって一緒に保持される２つの重鎖および２つの軽鎖を有するヘテロ四量体と見なされうる。ヒンジジスルフィド結合の数は、免疫グロブリンサブクラス間で多様である（ＰａｐａｄｅａおよびＣｈｅｃｋ １９８９）。ＦｃＲｎ結合部位は抗体のＦｃ領域中に位置し（Ｍａｒｔｉｎ， Ｗｅｓｔら ２００１）、そしてしたがって抗体の血清半減期延長特性は、Ｆｃ断片中に保持される。Ｆｃ領域は、単独では、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む重鎖のホモ二量体と考えられうる。
特定の例において、抗体のＦｃ部分を含有するがヘテロ二量体を含む分子を生成することが望ましい。Ｆｃヘテロ二量体分子の重要な適用は、二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）の生成である。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する特異性を有する抗体を指す（ＮｏｌａｎおよびＯ’Ｋｅｎｎｅｄｙ １９９０； ｄｅ Ｌｅｉｊ， Ｍｏｌｅｍａら １９９８； Ｃａｒｔｅｒ ２００１）。両方のＦａｂにおいて同一の配列を持つ代わりに、二重特異性抗体は、２つのＦａｂ中に異なる配列を所持し、したがってＹ型の分子の各アームは、異なる抗原に結合可能である。
癌の免疫療法のための二重特異性抗体の使用は、文献中に広範囲に概説されてきている（例えば、ＮｏｌａｎおよびＯ’Ｋｅｎｎｅｄｙ １９９０； ｄｅ Ｌｅｉｊ， Ｍｏｌｅｍａら １９９８； Ｃａｒｔｅｒ ２００１を参照されたい）。２つの異なるエピトープまたは分子に結合する能力を有することによって、ＢｓＡｂは、免疫エフェクター細胞を誘発し、そしてかつ腫瘍ターゲット細胞上の表面抗原に結合する手段を提供する。これは、免疫系を利用して癌細胞を破壊するのを補助する。二重特異性抗体の他の適用は、米国特許第５，７３１，１６８号および第７，１８３，０７６号に広範囲に含まれる。
ハイブリッドハイブリドーマにおいて、２つの異なるＩｇＧを同時発現することによって、ＢｓＡｂを産生する古典的な方法によって、重鎖および軽鎖の最大１０のありうる組み合わせが導かれる。これは収量を損ない、そして精製を困難にする。Ｃａｒｔｅｒおよび同僚らは、「ノブを穴に（ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ）」戦略を用いて、ヘテロ二量体化のため、重鎖を操作した（Ｒｉｄｇｗａｙ， Ｐｒｅｓｔａら １９９６； Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７； Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｚｈｕら １９９８； Ｃａｒｔｅｒ ２００１）。「ノブを穴に」概念は、元来、隣接するαらせん間のアミノ酸側鎖のパッキングのためのモデルとして、Ｃｒｉｃｋによって提唱された（Ｃｒｉｃｋ １９５２）。カーターおよび同僚らは、より小さいアミノ酸側鎖をより大きいもので置き換えることによって、第一の鎖のＣＨ３ドメイン接合部分（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）にノブを生成し（例えば、Ｔ３６６Ｙ）；そして、より大きいアミノ酸側鎖をより小さいもので置き換えることによって、第二の鎖のＣＨ３接合部分の並置される位に穴を生成した（例えば、Ｙ４０７Ｔ）。並置される位にノブおよび穴を生成するための基礎は、ノブおよび穴の相互作用がヘテロ二量体形成に有利であり、一方、ノブ−ノブおよび穴−穴相互作用が、それぞれ、立体衝突、および有利な相互作用の欠失のため、ホモ二量体形成を妨害することである。「ノブを穴に」突然変異はまた、ヘテロ二量体形成を増進するため、ＣＨ３ドメイン間ジスルフィド結合操作と組み合わされた（Ｓｏｗｄｈａｍｉｎｉ， Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら １９８９； Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７）。これらの突然変異に加えて、投入ＤＮＡ比もまた、収量を最大にするために多様にされた（Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｚｈｕら １９９８）。「ノブを穴に」技術は、米国特許第５，７３１，１６８号および第７，１８３，０７６号に開示される。
米国特許第５，７３１，１６８号 米国特許第７，１８３，０７６号
ＲａｇｈａｖａｎおよびＢｊｏｒｋｍａｎ １９９６ ＧｈｅｔｉｅおよびＷａｒｄ ２０００ Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ １９８１ Ｈｕｂｅｒ １９８４ Ｒｏｕｘ １９９９ ＰａｐａｄｅａおよびＣｈｅｃｋ １９８９ Ｍａｒｔｉｎ， Ｗｅｓｔら ２００１ ＮｏｌａｎおよびＯ’Ｋｅｎｎｅｄｙ １９９０ ｄｅ Ｌｅｉｊ， Ｍｏｌｅｍａら １９９８ Ｃａｒｔｅｒ ２００１ Ｒｉｄｇｗａｙ， Ｐｒｅｓｔａら １９９６ Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７ Ｍｅｒｃｈａｎｔ， Ｚｈｕら １９９８ Ｃｒｉｃｋ １９５２ Ｓｏｗｄｈａｍｉｎｉ， Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら １９８９
本出願は、抗体ドメインの相互作用を改変するための戦略、例えば、ドメインがそれ自体と相互作用する能力、すなわちホモ二量体を形成する能力を減少させるようにＣＨ３ドメインを改変するための戦略を記載する。特に、ＣＨ３−ＣＨ３接合部分を構成する１以上の残基を、相互作用が静電的に不利になるように、荷電アミノ酸で置換する。好ましい態様において、接合部分中の正電荷アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、またはヒスチジンを、負電荷アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸で置換する。他の態様において、接合部分中の負電荷アミノ酸を正電荷アミノ酸で置換する。特定の態様において、アミノ酸を、所望の電荷特性を有する非天然アミノ酸で置換する。
各ドメインがそれ自体と相互作用する能力を減少させるが、ドメインが互いに相互作用する能力、すなわちヘテロ二量体を形成する能力を増加させるように、ＣＨ３ドメインの対を改変するための戦略を、本明細書にさらに記載する。これは、ホモ二量体形成が静電的に不利であるが、ヘテロ二量体化が静電的に有利であるように、両方のＣＨ３ドメインにおいてＣＨ３−ＣＨ３接合部分を構成する１以上の残基を荷電アミノ酸で置換することによって達成可能である。特定の態様において、各ＣＨ３ドメイン中の荷電アミノ酸を反対の電荷を持つアミノ酸で置換する。例えば、第一のＣＨ３ドメインにおいて、正電荷アミノ酸を負電荷アミノ酸で置換してもよく、そして第二のＣＨ３ドメインにおいて、負電荷アミノ酸を正電荷アミノ酸で置換してもよい。アミノ酸の電荷を逆転させることによって、ホモ二量体形成が減少する。置換が適切にコーディネートされた場合、逆転した電荷は静電的に有利であり、すなわちヘテロ二量体化形成のため、接合部分中に反対の電荷がある。
特定の側面において、本発明は、ヘテロ二量体タンパク質を調製する方法を提供する。ヘテロ二量体は、集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分を形成する、第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドを含んでもよい。第一のＣＨ３含有ポリペプチドおよび第二のＣＨ３含有ポリペプチドは、接合部分内に、ホモ二量体形成にとって静電的に不利であるが、ヘテロ二量体形成にとって静電的に有利である、１以上の荷電アミノ酸を含むように操作される。
こうした方法には、第一および第二のＣＨ３含有ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、こうしたポリペプチドが細胞によって同時発現されるように培養する工程が含まれてもよい。特定の態様において、第一および第二のＣＨ３含有ポリペプチドは、例えば１：１、１：２、２：１、１：３、３：１、１：４、４：１、１：５、５：１、１：６、６：１、１：７、７：１、１：８、８：１、１：９、９：１、１：１０、１０：１の比で、宿主細胞に提供される。核酸の比を改変すると、ホモ二量体分子に対してヘテロ二量体分子の産生が増加しうると意図される。
標準的技術を用いて、宿主細胞培養からヘテロ二量体分子を精製してもよい。例えば、ヘテロ二量体タンパク質がＦｃを含む場合、プロテインＡカラムを用いてタンパク質を精製してもよい。精製技術には、限定されるわけではないが、サイズ排除、イオン交換およびアフィニティに基づくクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法、ならびに超遠心が含まれる。
特定の態様において、ＣＨ３含有ポリペプチドはＩｇＧ Ｆｃ領域、好ましくは野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域に由来するものを含む。「野生型」ヒトＩｇＧ Ｆｃによって、ヒト集団内に天然に存在するアミノ酸配列を意味する。もちろん、Ｆｃ配列は個体間でわずかに異なりうると同時に、野生型配列に１以上の改変を行い、そしてなお本発明の範囲内にあることも可能である。例えば、Ｆｃ領域は、本発明に関連しないさらなる改変、例えばグリコシル化部位における突然変異、非天然アミノ酸の包含、または「ノブを穴に」突然変異を含有してもよい。
特定の態様において、ＣＨ３領域を含有するポリペプチドはＩｇＧ分子であり、そしてＣＨ１およびＣＨ２ドメインをさらに含有する。例示的なヒトＩｇＧ配列は、ＩｇＧ１（例えば、配列番号３； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９８、ＣＨ２＝アミノ酸１１１〜２２３、ＣＨ３＝２２４〜３３０）、ＩｇＧ２（例えば、配列番号４； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９４、ＣＨ２＝アミノ酸１１１〜２１９、ＣＨ３＝２２０〜３２６）、ＩｇＧ３（例えば、配列番号５； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９８、ＣＨ２＝アミノ酸１６１〜２７０、ＣＨ３＝２７１〜３７７）、およびＩｇＧ４（例えば、配列番号６； ＣＨ１＝アミノ酸１〜９８、ＣＨ２＝アミノ酸１１１〜２２０、ＣＨ３＝２２１〜３２７）の定常領域を含む。当業者の間では、ＩｇＧ分子の多様なドメインに対応する正確なアミノ酸の理解に相違がありうる。したがって、上記に要約するドメインのＮ末端またはＣ末端は、１、２、３、４、５、６、７、８、９アミノ酸、伸長または短縮され、または１０アミノ酸さえ、伸長または短縮されうる。また、ドメインを指定するための本明細書に用いる番号付けスキームは、本特許出願の他の部分で用いるＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームとは異なる。例えば、ＩｇＧ１「ＣＨ３＝２２４〜３３０」は、ＥＵ番号付けスキームにおける「ＣＨ３＝３４１〜４４７」に対応する。
Ｆｃ領域はまた、ＩｇＡ（例えば、配列番号７）、ＩｇＤ（例えば、配列番号８）、ＩｇＥ（例えば、配列番号９）、およびＩｇＭ（例えば、配列番号１０）重鎖の定常領域内でも構成されうる。
ＣＨ３領域を含有するポリペプチドは抗体重鎖であってもよく、そして宿主細胞は１以上の抗体軽鎖をさらに発現してもよい。１より多い重鎖および軽鎖が同時発現される態様（例えば二価抗体）において、優先的に互いに結合するが、それぞれ、他の軽鎖または重鎖に結合しないように、各重鎖はＣＨ１領域中に突然変異を含んでもよく、そして各軽鎖は定常領域中に突然変異を含んでもよい。好ましい態様において、こうした突然変異は、ＣＨ１領域および軽鎖の定常領域の間の接合部分において、１以上のアミノ酸の電荷を改変することを伴う。
本発明の好ましい態様には、限定されるわけではないが、抗体、二重特異性抗体、単一特異性一価抗体、二重特異性マキシボディ（マキシボディはｓｃＦｖ−Ｆｃを指す）、モノボディ、ペプチボディ、二重特異性ペプチボディ、一価ペプチボディ（ヘテロ二量体Ｆｃ分子の１つのアームに融合したペプチド）、および受容体−Ｆｃ融合タンパク質が含まれる。図２を参照されたい。
使用可能な哺乳動物宿主細胞の例には、限定されるわけではないが、ＣＨＯ、２９３、および骨髄腫細胞株が含まれる。宿主細胞はまた、酵母または原核生物、例えば大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）であってもよい。
ヘテロ二量体タンパク質は、療法組成物において特に有用でありうる。特定の態様において、ヘテロ二量体タンパク質は、１以上の薬学的に許容されうる緩衝剤または賦形剤を含む組成物中に配合されてもよい。こうした療法組成物を被験体に投与して、疾患を治療してもよいし、あるいは投与して、疾患を防止するか、または疾患の症状が進行するのを防止してもよい。
ドメインを示したＩｇＧ１抗体の模式図。ＩｇＧ１抗体は、２つの重鎖（より長い長さ）および２つの軽鎖（より短い長さ）を含むＹ型の四量体である。２つの重鎖は、ヒンジ領域で、ジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）によってともに連結される。Ｆａｂ−抗原結合性断片、Ｆｃ−結晶化可能断片、ＶＬ−可変軽鎖ドメイン、ＶＨ−可変重鎖ドメイン、ＣＬ−定常（配列変動なし）軽鎖ドメイン、ＣＨ１−定常重鎖ドメイン１、ＣＨ２−定常重鎖ドメイン２、ＣＨ３−定常重鎖ドメイン３。 Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を含む態様のいくつかを示す。これらには、二重特異性抗体（２以上の抗原に特異性を有する）から受容体−Ｆｃ融合分子が含まれる。好ましくは、Ｆｃは、Ｆａｂドメインがなくてさえ、ＦｃＲｎ受容体と相互作用する能力を保持し、Ｆｃ重鎖と融合しているタンパク質／ドメインの、より長い血清半減期を導く。ｓｃＦｖ−一本鎖可変断片、Ｐｅｐ．−ペプチボディ、ＡおよびＢは、タンパク質または受容体またはドメインを示す。 ドメイン−ドメイン相互作用に関与する残基を示した、ＣＨ３ドメイン接合部分構造。距離カットオフ法を用いて、接合部分残基を同定した。構造的に保存されそして埋め込まれた（ｂｕｒｉｅｄ）（溶媒アクセス可能表面積＜１０％）残基を球棒モデルで示す。溶媒に曝露されるかまたは構造的に保存されていない残基を、棒提示で示す。分析は、高解像度（１．６５Å）で決定されている、ＩｇＧ１結晶構造（ＰＤＢコード： １Ｌ６Ｘ）に基づく（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ， Ｐｒｅｓｔａら ２０００）。 （ａ）ヒトおよび（ｂ）マウス由来のＩｇＧサブクラス配列の比較。ＣＨ３ドメインに対応する重鎖配列のみを示す。星（＊）は、ＩｇＧ１ヒトＦｃ結晶構造（１Ｌ６Ｘ）に基づいて同定されたＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に関与する残基位を示す。長方形で示す位は、ヘテロ二量体形成を増進する突然変異に好ましい残基である。ここで、荷電残基はＩｇＧ間で非常に保存されていることが注目されうる。（ｃ）抗体の他のクラス（ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、およびＩｇＭ）のＣＨ３ドメイン配列比較。（ｂ）および（ｃ）中の接合部分残基位（「＊」によって示される）は、同様に示すＨｕ ＩｇＧ１配列との配列比較に基づいて同定された。（ａ）において、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４由来の配列は、それぞれ、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に対応する。（ｂ）において、ヒトＩｇＧ１、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、およびマウスＩｇＧ３由来の配列は、それぞれ、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９に対応する。（ｃ）において、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＡ、ヒトＩｇＥ、ヒトＩｇＤ、およびヒトＩｇＭ由来の配列は、それぞれ、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、および配列番号２４に対応する。 （ａ）ヒトおよび（ｂ）マウス由来のＩｇＧサブクラス配列の比較。ＣＨ３ドメインに対応する重鎖配列のみを示す。星（＊）は、ＩｇＧ１ヒトＦｃ結晶構造（１Ｌ６Ｘ）に基づいて同定されたＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に関与する残基位を示す。長方形で示す位は、ヘテロ二量体形成を増進する突然変異に好ましい残基である。ここで、荷電残基はＩｇＧ間で非常に保存されていることが注目されうる。（ｃ）抗体の他のクラス（ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、およびＩｇＭ）のＣＨ３ドメイン配列比較。（ｂ）および（ｃ）中の接合部分残基位（「＊」によって示される）は、同様に示すＨｕ ＩｇＧ１配列との配列比較に基づいて同定された。（ａ）において、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４由来の配列は、それぞれ、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に対応する。（ｂ）において、ヒトＩｇＧ１、マウスＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、マウスＩｇＧ２ｂ、およびマウスＩｇＧ３由来の配列は、それぞれ、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９に対応する。（ｃ）において、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＡ、ヒトＩｇＥ、ヒトＩｇＤ、およびヒトＩｇＭ由来の配列は、それぞれ、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、および配列番号２４に対応する。 一方のドメインをリボン提示で示し、そしてもう一方のドメインを針金モデルで示す、ＣＨ３ドメインホモ二量体の結晶構造。対の各相互作用が構造中で二回示されることを例示するため、Ｌｙｓ４０９（第二のドメインではＬｙｓ４０９’）およびＡｓｐ３９９（第二のドメインではＡｓｐ３９９’）残基を球棒モデルで示す。これは、ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に存在する二倍対称のためである。ＰＤＢに寄託される１Ｌ６Ｘ座標を用いてこの図を生成した。 野生型における、およびヘテロ二量体形成を増進し、そしてホモ二量体形成を妨害する例として設計された突然変異体における、静電相互作用を示す図。（ａ）ＷＴの場合、静電相互作用は、ヘテロ二量体およびホモ二量体形成両方に有利であり、これらを等しい可能性で生じる。（ｂ）単一突然変異体（Ｋ４０９Ｅ）の場合、ホモ二量体の一方が両方の相互作用によって阻止され、そして同時に、ヘテロ二量体もまた、相互作用の一方によって阻止される。（ｃ）二重突然変異体の場合、両方の静電相互作用がヘテロ二量体に有利であり、そしてホモ二量体形成に不利である。（ｄ）電荷変化を伴うさらなる突然変異（例えばＫ３６０Ｅ）もまた、ヘテロ二量体およびホモ二量体の形成に対する静電的ステアリング効果を増進するために使用可能であった。 この図は、２つの異なる鎖を同時発現させた際に、静電相互作用を用いて、ホモ二量体に有利であり、そしてヘテロ二量体形成に不利になるようにすることも可能であることを示す。 図（ａ）は、実施例に用いる構築物の模式図を示す。Ｆｃの第一の鎖は、共有結合するマキシボディ（一本鎖可変断片、ｓｃＦｖ）を有し、そしてダミーＦｃと呼ばれる第二の鎖は、付着するいかなるドメインまたは官能性も持たない。（ｂ）ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で予期される相対移動度の図。マキシボディに付着したＦｃ鎖は、ダミーＦｃより高い分子量を有するため、ホモ二量体およびヘテロ二量体は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で異なる移動度を有する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上のバンドの厚みを、ヘテロ二量体およびホモ二量体収量の割合の測定値として用いてもよい。野生型を、対照として、そして多様な突然変異によるヘテロ二量体収量に対する相対的改善を監視するために含む。 Ｄ３９９’−−−Ｋ４０９相互作用対に対する突然変異の影響を示す、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析。 Ｄ３９９’Ｋ−−−Ｋ４０９Ｄ対突然変異に加えた電荷残基突然変異（表６に列挙する）のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析。野生型（最初のレーン）および「ノブを穴に」突然変異（最後のレーン）もまた比較のために示す。ここでは、ダミーＦｃおよびＭ３１５マキシボディの１：２投入ＤＮＡ比を用いた。 突然変異体の特定の組み合わせが、ヘテロ二量体形成の高い選択性を達成することを立証するウェスタンブロット。１：１０，０００でコンジュゲート化されたヤギ抗ヒトＦｃ ＨＲＰを用いて、Ｆｃ分子を検出した。
構造に基づく検索アルゴリズム（ＹｅおよびＧｏｄｚｉｋ ２００４）を用いて、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ， Ｋｏｅｔｚｌｅら １９７７）より、Ｆｃ領域に対応する座標を有する総数４８の抗体結晶構造を同定した。同定されたＦｃ結晶構造を調べると、最高解像度で決定された構造が、Ｚ３４Ｃ（ＰＤＢコード： １Ｌ６Ｘ）と呼ばれる、プロテインＡ由来のＢドメインの最小型に結合したＲＩＴＵＸＩＭＡＢのＦｃ断片に対応することが明らかになった。寄託されるＦｃ単量体座標および結晶対称性を用いて、１Ｌ６Ｘの生物学的Ｆｃホモ二量体構造を生成した。２つの方法を用いて、ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に関与する残基を同定した：（ｉ）距離限界基準によって決定されるような接触および（ｉｉ）溶媒アクセス可能表面積分析。
接触に基づく方法にしたがって、その側鎖重原子が、第二の鎖における任意の残基の重原子から、明記する限界より近くに位置する残基として、接合部分残基を定義する。４．５Åの距離限界が好ましいが、接合部分残基を同定するため、より長い距離限界（例えば、５．５Å）もまた使用可能である（ＢａｈａｒおよびＪｅｒｎｉｇａｎ １９９７）。
第二の方法は、第二の鎖の存在下および非存在下で、ＣＨ３ドメイン残基の溶媒アクセス可能表面積（ＡＳＡ）を計算することを伴う（ＬｅｅおよびＲｉｃｈａｒｄｓ １９７１）。ＡＳＡにおいて、２つの計算間で相違（＞１Å２）を示す残基が接合部分残基と同定される。どちらの方法も、類似のセットの接合部分残基を同定した。さらに、これらは公表される研究（Ｍｉｌｌｅｒ １９９０）と一致した。
表１は、４．５Åの距離限界を用いた、接触基準法に基づいて同定された２４の接合部分残基を列挙する。構造保存に関して、これらの残基をさらに調べた。この目的のため、ＰＤＢから同定される４８のＦｃ結晶構造を重ね合わせて、そして側鎖重原子に関して、標準偏差を計算することによって分析した。残基指定は、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームに基づき、これはまた、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）の番号付けにも対応する。
図３は、構造的に保存された位、埋め込まれた位（％ＡＳＡ≦１０）、および曝露された位（％ＡＳＡ＞１０）（％ＡＳＡは、アミノ酸の標準的ＡＳＡに対する、観察されるＡＳＡの比を指す（ＬｅｅおよびＲｉｃｈａｒｄｓ １９７１））とともに、ＣＨ３ドメイン接合部分を示す。配列比較を通じて、ヒトおよびマウスＩｇＧサブクラス間、ならびに他のＩｇクラス間での接合部分残基の保存もまた調べた（図４）。
表１：第一の鎖（Ａ）におけるＣＨ３ドメイン接合部分残基および第二の鎖（Ｂ）におけるその接触残基のリストａ
ａ反対に荷電された残基間の相互作用を伴う位を太字で示す。ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用には、２倍の対称性が存在するため、対の各相互作用は、構造中に２回示される（例えば、Ａｓｐ Ａ ３５６−−−Ｌｙｓ Ｂ ４３９’およびＬｙｓ Ａ ４３９−−−Ａｓｐ Ｂ ３５６’；図５）。
ｂＡｒｇ３５５およびＬｙｓ３６０位（斜字で示す）は、反対に荷電した残基との相互作用には関与していないが、これらもまた静電的ステアリング効果を増進するために使用可能である。
中性ｐＨ（＝７．０）で、ＡｓｐおよびＧｌｕ残基は負に荷電し、そしてＬｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓは正に荷電する。これらの荷電残基を用いて、ヘテロ二量体形成を促進し、そしてそれと同時にホモ二量体を妨害することも可能である。反対の電荷の間では誘因性の相互作用が起こり、そして同種の電荷の間では反発性の相互作用が起こる。本明細書に提示する方法は、荷電する接合部分残基の部位特異的突然変異誘発を実行することによって、ヘテロ二量体を促進し、そしてホモ二量体を妨害するために、それぞれ、誘因性および反発性の相互作用を利用する。
同定されたＣＨ３ドメイン接合部分残基を調べると（表１）、ドメイン−ドメイン相互作用に関与する４つのユニークな電荷残基対が明らかになる（Ａｓｐ３５６−−−Ｌｙｓ４３９’、Ｇｌｕ３５７−−−Ｌｙｓ３７０’、Ｌｙｓ３９２−−−Ａｓｐ３９９’、Ａｓｐ３９９−−−Ｌｙｓ４０９’；第二の鎖における残基番号付けを、ダッシュ’によって示す）。これらの電荷対は、本明細書で用いる結晶構造（１Ｌ６Ｘ）において、電荷−電荷相互作用に必ずしも関与してはおらず、これは結晶構造がタンパク質フォールティング反応経路の最終産物であり、そしてこれが結晶状態での構造を示すためである。本明細書において、静電的ステアリング効果を有するためには、距離限界基準（４．５Å）によって定義されるように、空間中で残基が近くにあれば十分であると仮定する。ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン相互作用に２倍の対称性が存在するため、ユニークな相互作用は、各々、構造において２回提示されることにも注目しなければならない（例えば、Ａｓｐ３９９−−−Ｌｙｓ４０９’およびＬｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’；図５）。
溶媒アクセス可能性（ＡＳＡ分析）（ＬｅｅおよびＲｉｃｈａｒｄｓ １９７１）の度合いにしたがって、４対をランク付けした。Ｌｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’の場合、どちらの残基も構造的に保存されるとともに埋め込まれていた。他の３つの対の場合、パートナーの少なくとも一方が溶媒に曝露されている（％ＡＳＡ＞１０）。したがって、本明細書の実施例のため、部位特異的突然変異誘発にＬｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’対を選択した。図６に戦略を図式的に示す。
野生型において、Ｋ４０９−−−Ｄ３９９’相互作用は、ヘテロ二量体およびホモ二量体形成両方に有利である。第一の鎖における電荷極性をスイッチする単一の突然変異（Ｋ４０９Ｅ；正電荷を負電荷に）によって、第一の鎖のホモ二量体の形成に不利な相互作用が導かれる。不利な相互作用は、同じ電荷間（負−−−負；Ｄ３９９−−−Ｋ４０９ＥおよびＫ４０９Ｅ−−−Ｄ３９９）で起こる反発性相互作用のために生じる。第二の鎖における電荷極性をスイッチする同様の突然変異（Ｄ３９９’Ｋ；負電荷を正電荷に）によって、第二の鎖のホモ二量体の形成に不利な相互作用（Ｋ４０９’−−−Ｄ３９９’ＫおよびＤ３９９’Ｋ−−−Ｋ４０９’）が導かれる。しかし同時に、これらの２つの突然変異（Ｋ４０９ＥおよびＤ３９９’Ｋ）は、ヘテロ二量体形成に有利な相互作用（Ｋ４０９Ｅ−−−Ｄ３９９’ＫおよびＤ３９９−−−Ｋ４０９’）を導く。
ヘテロ二量体形成およびホモ二量体阻止に対する静電的ステアリング効果は、図６ｄに示すようなＡｒｇ３５５およびＬｙｓ３６０などの、第二の鎖において反対に荷電する残基と対を形成してもまたはしなくてもよいさらなる電荷残基の突然変異によってさらに増進されうる。図６に示す突然変異は、例示のみの目的のためのものである。表２は、電荷変化を伴う多くのありうる突然変異を列挙し、そして突然変異を組み合わせて、静電効果を増進することも可能である。
表２ａ：ヘテロ二量体形成を増進する、いくつかのありうる対電荷残基突然変異のリストａ
ａ上記の対電荷残基突然変異の組み合わせもまた使用可能である。例えば、Ｌｙｓ４０９−−−Ａｓｐ３９９’相互作用対突然変異を、Ｌｙｓ４３９−−−Ａｓｐ３５６’対突然変異と組み合わせてもよい。
ｂ正電荷残基のこのリストに、ヒスチジン（Ｈｉｓ）もまた加えてもよいが、設計において、側鎖体積の増加およびｐＨ依存性を考慮に入れるべきである。
表２ｂ：静電的ステアリング効果を増進するためのさらなる単一電荷残基突然変異ａ
ａこれらの単一残基突然変異を、表２ａの対突然変異と組み合わせて、ヘテロ二量体形成を増進してもよい（図６ｄ）。
各正電荷残基（ＬｙｓおよびＡｒｇ）を２つの負電荷残基（ＡｓｐまたはＧｌｕ）に突然変異させてもよいし、そして逆も可能であり、そしてその結果、本明細書に記載する方法は、多くの組み合わせを提供する。本明細書において、突然変異部位を取り巻く残基および水分子の役割に応じて、異なる組み合わせが四次（ホモ二量体／ヘテロ二量体）構造形成に多様な影響を及ぼすであろうことを述べなければならない。アミノ酸ヒスチジン（Ｈｉｓ）は、中性ｐＨでは正電荷であり、そしてしたがってＨｉｓに対する突然変異もまた意図される。しかし、負電荷残基（ＡｓｐまたはＧｌｕ）をＨｉｓに突然変異させると、側鎖体積が増加し、これが立体問題を引き起こす可能性もある。さらに、ヒスチジン・プロトンドナーおよびアクセプター型は、局所環境に応じる。設計戦略中、これらの問題を考慮に入れなければならない。
接合部分残基は、ヒトおよびマウスＩｇＧサブクラスにおいて非常に保存されているため、静電的ステアリング効果を、ヒトまたはマウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に適用してもよい。この戦略を拡張して、ＣＨ３ドメイン接合部分で、非荷電残基を修飾して荷電残基にしてもよい。また、電荷残基突然変異を伴う同様の戦略を用いて、２つの異なる重鎖を同時発現する際に、ホモ二量体形成を増進し、そしてヘテロ二量体形成を妨害することも可能である（図７）。
電荷残基突然変異体の安定性を評価するため、ＥＧＡＤソフトウェアを用いて、ＣＨ３−ＣＨ３ドメイン結合自由エネルギーを概算した。計算に用いるパラメーターを最適化することによって、ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌは、タンパク質−タンパク質複合体形成に対するほぼ４００の突然変異の効果を１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌの誤差以内で予測可能であった（ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌ ２００５）。ＥＧＡＤを用いて、ＣＨ３ドメイン接合部分で作製される多様な突然変異の結合自由エネルギーを大まかに比較した。
表３は、接合部分電荷残基突然変異体に関して計算した結合自由エネルギー（ΔΔＧ）を列挙する。突然変異体の結合自由エネルギーは、ΔΔＧｍｕｔ＝μ（ΔＧｍｕｔ−ΔＧｗｔ）と定義される。式中、μ（一般的に＝０．１）は、実験エネルギーと比較した際、結合アフィニティにおける予測される変化が１の傾斜を有するように標準化するのに用いる倍率である（ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌ ２００５）。解離の自由エネルギー（ΔＧ）は、複合体（ΔＧ結合）および遊離状態（ΔＧ遊離）の間のエネルギー相違と定義される。この比較は、荷電残基突然変異が、「ノブを穴に」突然変異に比較して、はるかにより低い度合いで安定性に影響を及ぼすことを示す。比較のため、野生型および「ノブを穴に」突然変異体に関して報告される融点を提供する。ＣＨ３ドメイン構築物のみを用いて、Ｃａｒｔｅｒおよび同僚らが融点を測定した（Ａｔｗｅｌｌ， Ｒｉｄｇｗａｙら １９９７）。「ノブを穴に」突然変異体に関しては、示差走査熱量測定実験において、エンタルピーの減少もまた観察された。
表３： ＥＧＡＤプログラムを用いて計算された、ヘテロ二量体形成を増進するために設計された多様な突然変異体に関するＣＨ３−ＣＨ３ドメイン結合自由エネルギー（ＰｏｋａｌａおよびＨａｎｄｅｌ ２００５）ａ
ａ結合自由エネルギー計算に関して、すべてのありうる電荷−電荷対を考慮したわけではなかった。野生型を比較のために列挙する。ΔＧは、複合体および遊離状態の間のエネルギー相違と定義される。突然変異体の結合自由エネルギー（ΔΔＧｍｕｔ）は、突然変異体（ΔＧｍｕｔ）および野生型（ΔＧＷＴ）自由エネルギー間の相違と定義される。
図２は、二重特異性抗体からヘテロ二量体受容体複合体までの、Ｆｃヘテロ二量体分子を含むいくつかの態様を示す。ヘテロ二量体Ｆｃ分子の２つの重鎖を、異なる官能性を有するタンパク質および／またはドメインと融合させてもよい。例えば、異なる抗原に結合するＦａｂを融合させると、二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）が導かれる。２つの異なる一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ；柔軟なペプチドリンカーによって連結される可変軽鎖および重鎖）ドメインを融合させると、二重特異性マキシボディが導かれるであろう。さらに、機能的理由のために相互作用するドメインまたはタンパク質もまた、機能アッセイを発展させる目的のため、または療法的使用のため、ヘテロ二量体Ｆｃと融合させてもよい。例えば、造血受容体ファミリーにおいて、ｇｐ１３０は、白血病阻害因子受容体（ＬＩＦＲ）などの他の受容体と相互作用することが知られる。ｇｐ１３０の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）をＦｃの第一の重鎖に融合させてもよく、そしてＬＩＦＲのＥＣＤを第二のＦｃ重鎖に融合させてもよく、これらは、生物学的状態を模倣する可能性がある、ｇｐ１３０−ＬＩＦＲ複合体の形成を導くであろう。ＦｃＲｎ結合部位はＦｃ領域中に位置するため、Ｆｃ融合分子は、延長された血清半減期を有する可能性があり、これは、ロイシンジッパー融合タンパク質などの他のヘテロ二量体分子と、Ｆｃヘテロ二量体分子を区別する特徴である（Ｌｉｕ， Ｃａｄｅｒａｓら ２００１）。Ｆｃヘテロ二量体の２つの重鎖に、異なる官能性を付着させることは本質的ではない。モノボディもまた、生成してもよい（図２）。
特定の態様において、例えば二重特異性抗体を産生する際、多数の異なる軽鎖を、多数の異なる重鎖とともに同時発現してもよい。適切な重鎖に対する各軽鎖の結合の忠実性を増加させ、それによって抗体「アーム」の特異性を維持するため、１以上の重鎖のＣＨ１ドメインおよび１以上の軽鎖の定常領域を、二量体化に有利であるように操作してもよい。好ましくは、ＣＨ３ドメインに関して上述するものと類似の静電的ステアリング技術を用いて、これを達成する。
タンパク質データバンク（ＰＤＢ）寄託コード１Ｎ０Ｘに対応するカッパ軽鎖配列（配列番号２５）および（ＰＤＢ）寄託コード７ＦＡＢに対応するラムダ軽鎖（配列番号２６）と、ＩｇＧ１のＣＨ１ドメインに対応する重鎖配列（配列番号２７）の相互作用を分析した。接合部分内のラムダ軽鎖−重鎖の接触を、表４に示す。
表４：ラムダ軽鎖接合部分残基および重鎖におけるその接触残基のリストａ
ａ４．５Å距離限界基準を用いて、接触残基を同定した。軽鎖および重鎖番号付けスキームは、寄託される座標ファイル中のものに対応する（ＰＤＢコード： ７ＦＡＢ）。
接合部分内のカッパ軽鎖−重鎖接触を表５に示す。
表５：カッパ軽鎖接合部分残基および重鎖におけるその接触残基のリストａ
ａ４．５Å距離限界基準を用いて、接触残基を同定した。軽鎖番号付けスキームは、寄託される座標ファイル中のものに対応する（ＰＤＢコード： １Ｎ０Ｘ）。重鎖番号付けスキームは、表４におけるものに対応する。
特定の態様において、ラムダ鎖のＬｙｓ１２５を負電荷アミノ酸に突然変異させて、そして重鎖においてＡｓｐ１４８で対応する突然変異を作製して、残基を正電荷アミノ酸に変化させる。あるいは、またはさらに、ラムダ鎖のＧｌｕ１１９を正電荷アミノ酸に突然変異させて、対応する突然変異を重鎖においてＬｙｓ２１３で作製し、この残基を負電荷アミノ酸に変化させる。
軽鎖−重鎖相互作用の分析によって、特定の軽鎖および重鎖対の結合を増進させるため、電荷対を配列内に導入してもよい位が明らかになった。これらの位には、ラムダのＴｈｒ１１２および重鎖のＡｌａ１４１、ラムダのＧｌｕ１５６および重鎖のＳｅｒ１７６、ならびにラムダのＳｅｒ１７１および重鎖のＳｅｒ１８３、ならびに表４および表５に太字で示す他の位が含まれる。
実施例１
本実施例は、静電的ステアリング効果を用いて、ホモ二量体化を不利にしつつ、ヘテロ二量体化を有利にするように、ＣＨ３ドメインを操作可能であることを立証する。ＣＨ３ドメイン接合部分に電荷残基突然変異を有する、図８（ａ）に示すようなマキシボディ−ダミーＦｃ構築物を作製した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動を通じて、ホモ二量体およびヘテロ二量体収量の形成を評価した。マキシボディは、ダミーＦｃに比較して、より高い分子量を有するため、ヘテロ二量体（マキシボディ−ダミーＦｃ）およびホモ二量体（マキシボディ−マキシボディおよびダミーＦｃ−ダミーＦｃ）は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で異なる移動度を有し、これによって、多様な対形成の同定が容易になる（図８（ｂ））。
慣用的ハイブリドーマ融合を通じて、Ｍ３１５と称されるラット抗マウスＮＫＧ２Ｄ抗体を生成し、そして先に記載する方法（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ， Ｎｏｒｒｉｓら １９９６）を用い、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）をコードするＤＮＡ配列を用いて、Ｍ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃを構築した。
Ｍ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ（配列番号１）およびｈｕＩｇＧ１Ｆｃ（配列番号２）の配列をｐＴＴ５哺乳動物発現ベクター内にクローニングして、そして２つの構築物を用いて、２９３−６Ｅ細胞を同時トランスフェクションして、Ｆｃホモ二量体およびｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体に比較したＦｃ／ｓｃＦｖ−Ｆｃヘテロ二量体の形成を評価した。
ヒトＩｇＧ１Ｆｃ（ダミー）またはＭ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ（ｍｘｂ）構築物いずれか上の、計算分析を通じて同定されたＣＨ３領域中の電荷残基対を、逆の電荷極性のアミノ酸に変化させた。ＳｔｒａｔａｇｅｎｅのＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（登録商標）突然変異誘発キットを用いて、表６に列挙する突然変異を生成し、そしてＤＮＡ配列決定によって検証した。野生型残基、その後、結晶構造（ＰＤＢコード： １Ｌ６Ｘ）番号付けスキームと一致するＫａｂａｔ番号付け系（Ｋａｂａｔら， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．， 第５版， ［１９９１］）を用いた位、そして次いで一文字暗号で示す置換残基によって、突然変異を示す。これらの２つの構築物中で用いるＦｃ配列は、ヒトＩｇＧ１非（ａ）アロタイプに由来し、これは３５６位でＧｌｕおよび３５８位でＭｅｔを有する。結晶構造由来のＣＨ３配列は異なるＩｇＧ１アロタイプ由来であり、これは３５６位でＡｓｐおよび３６８位でＬｅｕを有する。
表６：電荷残基突然変異のリスト
ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ヒト胎児性腎臓細胞株２９３−６Ｅ内にＤＮＡをトランスフェクションした。細胞培養上清をトランスフェクションの３〜４日後に採取し、そして非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分析した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜にトランスファーし、そしてペルオキシダーゼ・コンジュゲート化ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いたウェスタン分析に供し、そして結果を図１０に示す。
ダミーＦｃと一緒にＭ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ（ｍｘｂ）の発現ベクターを同時トランスフェクションすると、ｓｃＦｖ−Ｆｃ／Ｆｃヘテロ二量体ならびにｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体およびＦｃホモ二量体の形成が生じた。ｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体およびＦｃホモ二量体に対するｓｃＦｖ−Ｆｃ／Ｆｃヘテロ二量体の比は、野生型ＣＨ３配列を用いると、１：１：１に近い。
ダミーＦｃ上に１つの電荷対突然変異Ｋ４０９Ｄを、そしてＭ３１５マキシボディ上にＤ３９９’Ｋを導入すると、ｓｃＦｖ−Ｆｃホモ二量体ならびにＦｃホモ二量体に対するｓｃＦｖ−Ｆｃ／Ｆｃヘテロ二量体の比が有意に増加した。Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３９９’Ｒ、Ｋ４０９Ｅ／Ｄ３９９’ＫおよびＫ４０９Ｅ／Ｄ３９９’Ｒなどの他の突然変異体に関してもまた、ヘテロ二量体形成の類似の増進が観察され（図９）、Ｆｃヘテロ二量体の形成のため、電荷極性相補性が重要であることがさらに強調される。（この研究で用いたこの野生型Ｍ３１５ｓｃＦｖ−Ｆｃ構築物は、Ｆｃのカルボキシル末端で余分なタグを有し、したがってＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上でより遅く移動する。）
Ｋ４０９近くに位置する電荷残基、例えばＫ３６０およびＫ３９２で、さらなる突然変異を導入した際、ヘテロ二量体形成のさらなる増加が観察された（図１０）。例えば、ダミーＦｃ上のＫ４０９Ｄ；Ｋ３９２ＤとＭ３１５マキシボディ上のＤ３９９’Ｋを組み合わせると、ホモ二量体に対するヘテロ二量体の比の増加が示され、これはおそらくＦｃホモ二量体の破壊のためである。Ｆｃ単量体のサイズに対応する２５ＫＤのバンドが、Ｋ４０９Ｄ；Ｋ３９２ＤダミーＦｃを用いたすべてのトランスフェクション上で検出された（データ未提示）。Ｍ３１５マキシボディのＤ３９９’Ｋ変異体に加えてＤ３５６’ＫまたはＤ３５７’Ｋなどの別の突然変異を付加すると、さらなる改善が示された。ダミーＦｃ上のＫ４０９Ｄ；Ｋ３９２ＤとＭ３１５マキシボディ上のＤ３９９’Ｋ；Ｄ３５６’Ｋを組み合わせると、ヘテロ二量体がほぼ排他的に形成された。Ｋ４０９Ｄ；Ｋ３９２Ｄ／Ｄ３９９’Ｋ；Ｄ３５７’ＫおよびＫ４０９Ｄ；Ｋ３７０Ｄ／Ｄ３９９’Ｋ；Ｄ３５７’Ｋなどの他の組み合わせもまた、Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３９９’Ｋ変異体より有意な改善を提供した。
表７：図１０に示すＳＤＳ−ＰＡＧＥのホモ二量体およびヘテロ二量体収量パーセントの定量化ａ
ａＮＤは、密度に基づく分析において検出不能であることを示す。
実施例２
本実施例は、特定の三重電荷対突然変異が、単独で発現された場合にホモ二量体を形成不能であるが、同時発現された場合にヘテロ二量体を形成可能であったことを立証する。実施例１に記載するように、突然変異体を作製し、そして細胞をトランスフェクションした。構築物を同時トランスフェクションする際には、１：１のプラスミド比を用いた。結果を図１１に示す。ヤギ抗ヒトＦｃ ＨＲＰコンジュゲート化抗体を用いたウェスタンブロットによって、ヘテロ二量体およびホモ二量体を検出した。興味深いことに、正電荷残基を負電荷残基に変化させた（Ｋ４０９Ｄ、Ｋ３９２Ｄ、Ｋ３７０ＤまたはＫ４０９Ｄ、Ｋ３９２Ｄ、Ｋ４３９Ｄ）三重突然変異を有するＦｃ含有分子は、単独で発現させた際、検出不能であった。同様に、負電荷残基を正電荷残基に変化させた（Ｄ３９９Ｋ、Ｅ３５６Ｋ、Ｅ３５７Ｋ）三重突然変異を有するＦｃ含有分子は、単独で発現させた際、検出不能であった。しかし、反対の電荷極性の突然変異を有するＦｃ含有分子と同時発現させると、ヘテロ二量体のみが検出された。
本発明の出願全体で、単数形の用語の使用は、適切な場合、それぞれの用語の複数での使用を暗示することも可能であり、そして逆も可能である。

Claims (11)

  1. 集合して、ヘテロ二量体形成を促進するように操作された接合部分を形成する、第一のＣＨ３ドメインおよび第二のＣＨ３ドメインを含むヘテロ二量体タンパク質であって、
    前記の第一のＣＨ３ドメインおよび前記の第二のＣＨ３ドメインのそれぞれはＩｇＧのＣＨ３ドメインであり、
    前記の第一のＣＨ３ドメインが、Ｌｙｓ３９２およびＬｙｓ４０９の負電荷アミノ酸での置換を含み、そして前記の第二のＣＨ３ドメインが、Ａｓｐ３９９およびＧｌｕ３５６の正電荷アミノ酸での置換を含む、前記ヘテロ二量体タンパク質。
  2. ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む、請求項１に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  3. ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域がＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、請求項２に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  4. 負電荷アミノ酸がアスパラギン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  5. 正電荷アミノ酸がリジンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  6. 第一のＣＨ３ドメインが、Ｌｙｓ３７０またはＬｙｓ４３９の負電荷アミノ酸での置換をさらに含み、及び／又は第二のＣＨ３ドメインが、Ｇｌｕ３５７の正電荷アミノ酸での置換をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  7. 負電荷アミノ酸がアスパラギン酸である、請求項６に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  8. 正電荷アミノ酸がリジンである、請求項６又は７に記載のヘテロ二量体タンパク質。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヘテロ二量体タンパク質を調製する方法であって、当該方法は以下の工程：
    （ａ）第一のＣＨ３ドメインをコードする核酸および第二のＣＨ３ドメインをコードする核酸を含む宿主細胞を培養し、ここで培養された宿主細胞が第一および第二のＣＨ３ドメインを発現し；そして
    （ｂ）宿主細胞培養からヘテロ二量体タンパク質を回収する；
    を含む、前記方法。
  10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヘテロ二量体タンパク質を製造するための宿主細胞であって、第一のＣＨ３ドメインをコードする核酸および第二のＣＨ３ドメインをコードする核酸を含む、前記宿主細胞。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヘテロ二量体タンパク質を含む医薬組成物。
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