JP6163429B2 - 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 - Google Patents
神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6163429B2 JP6163429B2 JP2013538846A JP2013538846A JP6163429B2 JP 6163429 B2 JP6163429 B2 JP 6163429B2 JP 2013538846 A JP2013538846 A JP 2013538846A JP 2013538846 A JP2013538846 A JP 2013538846A JP 6163429 B2 JP6163429 B2 JP 6163429B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- hvr
- amino acid
- bace1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 107
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims description 56
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 37
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 claims description 359
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 claims description 347
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 293
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 106
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 95
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 78
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 72
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 43
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 32
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 31
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 24
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 21
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 19
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 19
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 14
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 13
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 8
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims 2
- 201000006397 traumatic glaucoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 85
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 78
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 75
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 61
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 54
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 48
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 46
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 45
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 43
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 42
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 41
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 31
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 30
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 28
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 28
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 28
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 24
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 23
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 23
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 22
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 19
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 19
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 19
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 18
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 16
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 11
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 11
- 102000044297 human BACE1 Human genes 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 11
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 11
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 10
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 8
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 8
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 7
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000894883 Homo sapiens Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 239000007977 PBT buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical group OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 6
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091061949 BACE1-AS Proteins 0.000 description 5
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 5
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N propan-2-yl 2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(pyrimidine-4-carbonylamino)phosphoryl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)(C)NP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)NC(=O)c1ccncn1 VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000003412 trans-golgi network Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- PVRDHKBVCDWVPD-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dimethyl-9-(2-acetoxyethyl)isoalloxazine Chemical compound CC(=O)OCCN1C2=CC(C)=C(C)C=C2N=C2C1=NC(=O)NC2=O PVRDHKBVCDWVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Chemical group 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 4
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- 101000984533 Homo sapiens Ribosome biogenesis protein BMS1 homolog Proteins 0.000 description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100027057 Ribosome biogenesis protein BMS1 homolog Human genes 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 3
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 3
- 101710187751 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 102000046783 human APP Human genes 0.000 description 3
- -1 imide esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEPMBYOIQGCVHO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 IEPMBYOIQGCVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACERFIHBIWMFOR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)CS(O)(=O)=O ACERFIHBIWMFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 3-n-[(2s,3r)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-n-[(1r)-1-phenylethyl]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)N(C)S(C)(=O)=O)[C@H](O)CNC1CC1)C1=CC=CC=C1 VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 0.000 description 2
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125759 BACE1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241001429175 Colitis phage Species 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004035 RIDDLE syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 2
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 208000017580 chronic wasting disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 102000044294 human BACE2 Human genes 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylazetidin-3-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CN(C1)CC AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000019770 Abnormality of the nervous system Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101710082739 Aspartic protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010007747 Cataract congenital Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 201000003101 Coloboma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012397 Depression suicidal Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000004297 Draba Species 0.000 description 1
- 206010013752 Drug withdrawal convulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 208000001692 Esotropia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 201000005538 Exotropia Diseases 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001948 Farber Lipogranulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033149 Farber disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100031465 Hepatocyte growth factor activator Human genes 0.000 description 1
- 101710085796 Hepatocyte growth factor activator Proteins 0.000 description 1
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000869010 Homo sapiens Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 201000008189 Juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101150108666 LPG3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220565456 Lymphoid enhancer-binding factor 1_P10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102220518700 Mitochondrial import inner membrane translocase subunit TIM50_L11A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100165115 Mus musculus Bace1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 208000009702 Optic Disk Drusen Diseases 0.000 description 1
- 208000036584 Optic disc drusen Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 description 1
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010058895 Psychogenic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N Trichothecin Natural products CC=CC(=O)OC1CC2OC3C=C(C)C(=O)CC3(C)C1(C)C21CO1 LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 201000000761 achromatopsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008850 allosteric inhibition Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003943 amyloidogenic processing Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000008916 benign epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000033205 childhood epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002089 crippling effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008150 cryoprotective solution Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- DAKAHRYFTUOCIF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC.OC1CCCCC1 DAKAHRYFTUOCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017105 hereditary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014188 hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000011246 intracellular protein detection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029515 lens disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028492 myoclonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007642 neuronal ceroid lipofuscinosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000007633 neuronal ceroid lipofuscinosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000016658 polyneuropathy-intellectual disability-acromicria-premature menopause syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010041 presbyopia Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 230000030788 protein refolding Effects 0.000 description 1
- 238000001799 protein solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007925 protein solubilization Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220097795 rs535274413 Human genes 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000003976 synaptic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124788 therapeutic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N trichothecin Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(C)[C@@]4(C)CC(=O)C(C)=C[C@H]4O[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)\C=C/C)O2 LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
Description
この出願は、2010年11月10日に出願された米国仮出願第61/456,642号、2010年11月30日に出願された米国仮出願第61/418,310号、2010年12月1日に出願された米国仮出願61/418,850第、及び2010年12月22日に出願された米国仮出願第61/426,425号の優先権を主張するものであり、その全てをそれらの全体において出典明記によりここに援用する。
本発明は一般的に、BACE1アンタゴニストであって例えばBACE1活性を阻害又は低下する抗体、及びこのような抗体を含んでなる組成物に関する。更なる実施態様は、様々な神経学的疾患又は障害の治療及び診断のための方法、並びに患者におけるAPP及び/又はAβポリペプチドを低減する方法を含む。
から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重(VH)鎖を含む抗体が提供される。一態様では、抗体は配列番号:21のVH鎖アミノ酸配列を含む。
I.定義
ここでの目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、下に定義するヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク由来の軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含んでなる。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、又はアミノ酸配列変化を有してもよい。幾つかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様では、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列において同一である。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての%アミノ酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られる。
MAQALPWLLLWMGAGVLPAHGTQHGIRLPLRSGLGGAPLGLRLPRETDEEPEEPGRRGSFVEMVDNLRGKSGQGYYVEMTVGSPPQTLNILVDTGSSNFAVGAAPHPFLHRYYQRQLSSTYRDLRKGVYVPYTQGKWEGELGTDLVSIPHGPNVTVRANIAAITESDKFFINGSNWEGILGLAYAEIARPDDSLEPFFDSLVKQTHVPNLFSLQLCGAGFPLNQSEVLASVGGSMIIGGIDHSLYTGSLWYTPIRREWYYEVIIVRVEINGQDLKMDCKEYNYDKSIVDSGTTNLRLPKKVFEAAVKSIKAASSTEKFPDGFWLGEQLVCWQAGTTPWNIFPVISLYLMGEVTNQSFRITILPQQYLRPVEDVATSQDDCYKFAISQSSTGTVMGAVIMEGFYVVFDRARKRIGFAVSACHVHDEFRTAAVEGPFVTLDMEDCGYNIPQTDESTLMTIAYVMAAICALFMLPLCLMVCQWCCLRCLRQQHDDFADDISLLK(配列番号:49)
一態様では、発明は、一つには、BACE1に結合し、BACE1活性を低減及び/又は阻害する抗体に基づく。ある実施態様では、BACE1の活性部位又はエキソサイトに結合する抗体が提供される。
一態様では、発明は、(a)配列番号:22、23、26、28、45、68、71、72、73又は120のアミノ酸配列を含んでなるHVR-H1;(b)配列番号:24、29、46、69、74、75、76、77、78又は121のアミノ酸配列を含んでなるHVR-H2;(c)配列番号:25、30、47、70、79又は122のアミノ酸配列を含んでなるHVR-H3;(d)配列番号:7、8、17、35又は42のアミノ酸配列を含んでなるHVR-L1;(e)配列番号:9、10、18、36−39、41、43、56、58、59、60、61、62、63、64又は118のアミノ酸配列を含んでなるHVR-L2;及び(f)配列番号:11−16、19、40、44、57、65、66、67又は119のアミノ酸配列を含んでなるHVR-L3から選択される少なくとも1、2、3、4、5、又は6のHVRを含んでなる抗BACE1抗体を提供する。
HVR-H1(配列番号:26):位置5及び8;
HVR-L1(配列番号:17):位置5、7、8、9及び10;
HVR-L2(配列番号:18):位置1又はHVR-L2(配列番号:41)位置1及び4;及び
HVR-L3(配列番号:19):位置3、4、5、6、7及び8。
HVR-H1(配列番号:26):位置5にセリン又はロイシン及び位置8にアラニン又はグリシン;
HVR-L1(配列番号:17):位置5にアスパラギン酸又はバリン;位置7にセリン又はアラニン;位置8にスレオニン又はアスパラギン;位置9にセリン又はアラニン及び位置10にバリン又はロイシン;
HVR-L2(配列番号:18):位置1にセリン又はロイシン又はHVR-L2(配列番号:41)位置1にセリン、チロシン又はトリプトファン又は位置4にチロシン、セリン又はトリプトファン;及び
HVR-L3(配列番号:19):位置3にセリン、フェニルアラニン、グリシン、アスパラギン酸又はチロシン;位置4にチロシン又はプロリン、位置5にセリン、アラニン、スレオニン又はアスパラギン;位置6にチロシン、スレオニン、アスパラギン酸又はセリン、位置7にアスパラギン酸、セリン、プロリン又はロイシン及び位置8にプロリン又はスレオニン。
HVR-H1(配列番号:26):S5L及びA8G;
HVR-L1(配列番号:17):D5V;S7A;T8N;S9A及びV10L;
HVR-L2(配列番号:18):S1L又はHVR-L2(配列番号:41)位置S1W又はY及びS4W;及び
HVR-L3(配列番号:19):位置S3F、G、D又はYl;Y4P、S又はA;T5N;T6Y、D又はS;P7L及びP8T。
HVR-H1(配列番号:120):位置2、3、5、6、7及び8;
HVR-H2(配列番号:121):位置1、2、6、7、9、10、及び11;
HVR-H3(配列番号:122)位置1、3、4、5、6、7、及び8
HVR-L1(配列番号:42):位置5、7、8、9及び10;
HVR-L2(配列番号:118):位置1、4、5及び7;及び
HVR-L3(配列番号:119):位置3、4、5、6、7及び8。
ある実施態様では、ここに提供されるように置換は保存的置換である。
ある実施態様では、ここに提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある実施態様では、ここに提供される抗体は抗体断片である。抗体断片は、限定しないが、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、及びscFv断片、及び以下に記載の他の断片を含む。所定の抗体断片の概説については、Hudson等 Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。scFv断片の概説については、例えばPluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編,(Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照のこと;また国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号を参照のこと。サルベージレセプター結合エピトープ残基を含みインビボ半減期が増加したFab及びF(ab')2断片の検討については、米国特許第5869046号を参照のこと。
ある実施態様では、ここで提供される抗体はキメラ抗体である。あるキメラ抗体は、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison等, PNAS USA, 81:6851-6855 (1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えばサル由来の可変領域)とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体はクラス又はサブクラスが親抗体のものとは変化せられた「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体はその抗原結合断片を含む。
ある実施態様では、ここで提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られている様々な技術を使用して産生せしめることができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk及びvan de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特性を有する抗体について、そのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で知られている。このような方法は、例えばHoogenboom等 Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)において概説され、更に例えばMcCafferty等, Nature 348:552-554;Clackson等, Nature 352: 624-628 (1991);Marks等, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992);Marks及びBradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003);Sidhu等, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004);Lee等, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004);Fellouse, PNAS USA 101(34): 12467-12472 (2004);及びLee等, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
ある実施態様では、ここで提供される抗体は多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある種の実施態様では、結合特異性の一つはBACE1に対してであり、他方は任意の他の抗原に対してである。ある実施態様では、二重特異性抗体は、BACE1の二つの異なるエピトープに結合しうる。また二重特異性抗体はBACE1を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化させるために使用することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある実施態様では、ここに提供される抗体のアミノ酸配列変異体が考えられる。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的性質を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入して、又はペプチド合成により調製されうる。そのような修飾は、抗体のアミノ酸配列内の残基の、例えば、欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば抗原結合性を有している限り、欠失、挿入、及び置換をどのように組合せて、最終コンストラクトに到達してもよい。
ある実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発のために関心ある部位はHVR及びFRを含む。保存的置換は、「保存的置換」と題して表1に示す。より実質的な変化は「例示的置換」との項目で表1に提供され、アミノ酸側鎖クラスを基準にして以下に更に記載される。アミノ酸置換は関心ある抗体に導入され得、生成物が所望の活性、例えば保持された/改善された抗原結合性、低減した免疫原性、改善されたADCC又はCDCについて、スクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある実施態様では、ここで提供される抗体は、抗体がグリコシル化される度合いを増大又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、アミノ酸配列を、一又は複数のグリコシル化部位が作られ又は除去されるように改変させることによって、簡便に達成されうる。
ある実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾が、ここに提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異体を産生せしめてもよい。Fc領域変異体は、一又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含んでなるヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4Fc領域)を含みうる。
ある実施態様では、システイン操作抗体、例えば抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換される「thioMAbs」を作ることが望ましいことがある。特定の実施態様では、置換される残基が抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインと置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能な部位に位置させられ、抗体を他の部分、例えば薬剤部分又はリンカー薬剤部分に結合させ、ここで更に記載されるように免疫コンジュゲートを作るために使用されうる。ある実施態様では、以下の残基の任意の一又は複数がシステインと置換されうる:軽鎖のV205(カバット番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば米国特許第7521541号に記載されるようにして、産生されうる。
ある実施態様では、ここに提供される抗体は、当該技術分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。抗体の誘導体化に適した部分は、限定しないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーかランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利でありうる。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか等を含む、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているように、組換え法及び構成物を使用して製造することができる。一実施態様では、ここに記載の抗BACE1抗体をコードする単離核酸が提供される。このような核酸は、VLを含んでなるアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを含んでなるアミノ酸配列(例えば、抗体の軽及び/重鎖)をコードしてもよい。更なる実施態様では、このような核酸を含んでなる一又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様では、このような核酸を含んでなる宿主細胞が提供される。このような一実施態様では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含んでなるアミノ酸配列及び抗体のVHを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなるベクター、又は(2)抗体のVLを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる第一ベクター、及び抗体のVHを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる第2ベクターを含む(例えば、これらによって形質転換される)。一実施態様では、宿主細胞は真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ球系細胞(例えばY0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗BACE1抗体の作製方法が提供され、該方法は、上に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で、培養し、場合によっては宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
ここに提供される抗BACE1抗体は、当分野で知られている様々なアッセイによってそれらの物理的/化学的特性について同定、スクリーニング、又は特徴付けされうる。
一態様では、発明の抗体は、知られている方法、例えばELISA、ウエスタンブロット等によってその抗原結合活性について試験される。
一態様では、生物学的活性を有するその抗BACE1抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性は、例えばBACE1アスパルチルプロテアーゼ活性の阻害又は低減;又はBACE1によるAPP切断の阻害又は低減;又はAβ生産の阻害又は低減を含む。インビボ及び/又はインビトロにおいてこのような生物学的活性を有する抗体も提供される。
発明はまた、一又は複数の細胞傷害性物質、例えば化学療法物質又は薬物、増殖阻害物質、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、又は動物起源の酵素的活性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体にコンジュゲートされたここの抗BACE1抗体を含んでなるイムノコンジュゲートを提供する。
ある実施態様では、ここに提供される何れかの抗BACE1抗体は生物学的サンプルにおけるBACE1の存在の検出に有用である。「検出」なる用語は、ここで使用される場合、定量的又は定性的検出を包含する。ある実施態様では、生物学的サンプルは細胞又は組織、例えば血清、血漿、唾液、胃液分泌物、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織又は血管組織を含む。
ここに記載された抗BACE1抗体の薬学的製剤は、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、一又は複数の任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol,A.編(1980))と所望の度合いの純度を有する抗体を混合することにより調製される。薬学的に許容される担体は用いられる用量及び濃度でレシピエントに一般に非毒性であり、限定しないが、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及びメチオニン;保存料(例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン;親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;単糖類、二糖類及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース又はデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)を含む。ここでの例示的な薬学的に許容可能な担体は、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標), Baxter International, Inc.)のような間質薬剤分散剤を更に含む。rHuPH20を含むある種の例示的sHASEGPs及び使用方法は米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは一又は複数のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
ここに提供される抗BACE1抗体の何れかは、治療方法において使用されうる。
当該発明のもう1つの局面において、前記した障害の治療、予防および/または診断で有用な材料を含有する製品が提供される。該製品は、容器および該容器上の、または該容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。適当な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等を含む。該容器はガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成することができる。該容器は、単独の、または該疾患を治療し、予防し、および/または診断するのに有効なもう1つの組成物と組み合わされた組成物を保有し、および滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、該容器は皮下注射針を刺すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってよい)。該組成物中の少なくとも1つの活性な剤は当該発明の抗体である。該ラベルまたは添付文書は、該組成物が選択された疾患を治療するのに用いられることを示す。さらに、該製品は、(a)組成物がその中に含有された第一の容器、ここに、該組成物は当該発明の抗体を含み;および(b)組成物がその中に含有された第二の容器、ここに、該組成物はさらなる細胞傷害性またはそうでなければ治療剤を含む、を含むことができる。当該発明のこの実施態様における製品は、さらに、該組成物を用いて、特定の疾患を治療することができることを示す添付文書を含んでもよい。別法として、または加えて、該製品は、さらに、注射用の静菌性水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液のような医薬上許容される緩衝液を含む第二の(または第三の)容器を含んでもよい。それは、さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的およびユーザーの観点から望ましい他の材料を含んでもよい。
以下は発明の方法及び組成物の実施例である。上記の一般的な説明のもと、様々な他の実施態様が実施されうることが理解される。
BACE1に特異的に結合する抗体を、ヒトBACE1細胞外ドメイン、配列番号:49のアミノ酸1−457に対し2つの異なるタイプのファージディスプレイ抗体ライブラリー(一方は天然多様性(VH及びVH/VL)を有するものであり、他方は特定のアミノ酸セット(YSGX)に人工的に制限された特定のCDR領域に多様性を有するもの)をパニングすることによって生成した。
ファージディスプレイされた抗BACE1クローンの選択
ビオチン化ヒトBACE-1(配列番号:49の1-457)をライブラリーソーティングの抗原として使用した。天然多様性ファージライブラリーを、交互ニュートラアビジン/ストレプトアビジンプレートに事前捕獲されたビオチン化BACE-1に対して4ラウンドソーティングした。ソーティングの第一ラウンドでは、NUNC 96ウェル Maxisorpイムノプレートをまず10μg/mLニュートラアビジン(Fisher Scientific, #21125)でコートし、ファージブロッキングバッファーPBST(リン酸緩衝食塩水(PBS)及び1%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)及び0.05%(v/v)Tween 20)で一晩ブロッキングした。最初に、10μg/mLビオチン化BACE-1をイムノプレート上に30分間捕獲した。交代ファージライブラリーVH (see e.g., Lee等, J. Immunol. Meth. 284:119-132 (2004))及びVH/VL (see Liang等, J. Mol. Biol. 366: 815-829 (2007))を、ファージブロッキングバッファーPBSTで事前にブロッキングし、その後プレートに加え、室温で一晩インキュベートした。プレートをPBT(0.05% Tween 20のPBS)で次の日10x洗浄し、結合ファージを1mLの50mM HCl及び500mMのNaClで30分間溶出し、600μLの1M Tris塩基(pH 8.0)で中和した。回収したファージを大腸菌XL-1 Blue細胞において増幅させた。その後の選択ラウンド中、増殖したファージライブラリーをまずPBST/BSA中において50μlのDynabeads(登録商標) MyOneTM ストレプトアビジン T1 (Invitrogen, # 65601)でプレ吸収し、室温で30分間インキュベートした。ニュートラアビジンに結合したファージ粒子を、Dynabeads(登録商標)の除去によりファージストックから取り除いた。次いで非結合ファージをストレプトアビジンプレート上にディスプレイされたBACE-1抗原に加え、インキュベーション時間を2-3時間に低減した。プレート洗浄のストリンジェンシーを徐々に増加させた。
BACE1はアミロイド前駆タンパク質を、その膜貫通ドメインに近い、細胞の表面に近接したポイントで通常切断するアスパルチルプロテアーゼである。したがって、特定のBACE1基質に対するBACE1タンパク質分解活性を調節する上記抗体の能力を、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)アッセイを使用してインビトロで評価した。
ライブラリーを次のようにYW412.8抗体を親和性成熟するために構築した。全CDR-L3位置に終止コドン(TAA)を有し、M13バクテリオファージ)の表面上に一価のFabを提示するファージミドpW0703(ファージミドpV0350-2b由来(Lee等, J. Mol. Biol. 340, 1073-1093 (2004))を、親和性成熟のための天然多様性ライブラリーから興味のクローンの重鎖可変ドメイン(VH)を移植するためのライブラリー鋳型として使用した。ハード及びソフトランダム化方策の双方を親和性成熟に使用した。ハードランダム化では、選択された位置の3つの軽鎖CDRを有する一軽鎖ライブラリーを、天然ヒト抗体を模倣するために設計されたアミノ酸を使用してランダム化し、設計DNA縮重はLee等(J. Mol.Biol.340, 1073-1093 (2004))に記載される通りであった。ソフトランダム化では、CDR-L3の位置91-94及び96、CDR-H1の28-31及び34-35、CDR-H2の50、52、及び53-58、CDR-H3の95-99及び100Aの残基を標的にした;CDRループの2つの異なる組合せ、L3/H1/H2及びL3/H3をランダム化のために選択した。選択した位置におよそ50%の変異率を導入するソフトランダム化条件を得るために、変異誘発DNAを、野生型ヌクレオチドを好む70-10-10-10混合物で合成した(Gallop等, J. Med.Chem.37:1233-1251 (1994))。
相補性決定領域(CDR)に制限化学多様性を有するミニマル合成抗体ライブラリーを構築が構築され、Fellouse, F.A.et al.J. Mol.Biol.373:924-940 (2007)に過去に記載されるように、様々なタンパク質に対する高親和性抗体バインダーの獲得に効果的であることが示されている。YSGXライブラリーと命名される合成多様性ライブラリーを、溶液ソーティングによりBACE1に対する阻害抗体を探索するために使用した。結合のパニングを下記のように5回実施した。
ビオチン化ヒトBACE-1(配列番号:49の1−457)をライブラリーソーティングの抗原として使用した。パニングの第一ラウンドでは、20μgのビオチン化BACE1を4℃で1.5時間1x1013pfu/mlの濃度で1mLのライブラリーでインキュベートした。標的に結合したファージを、ブロッキングバッファー(PBS,0.5%(w/v)ウシ血清アルブミン)で事前にブロックした200μlのDynabeads(登録商標)MyOneストレプトアビジンで15分間捕獲した。結合したファージを0.1MのHClで溶出し、すぐに1MのTris塩基で中和した。溶出ファージを前述のように標準プロトコルに従って増幅した(Sidhu, S.S.等 Methods Enzymol. 328: 333-363 (2000))。第二ラウンドを第一ラウンドと同じように実施し、10μgのビオチン化BACE1を使用し400μlの増幅ファージでインキュベートした。その後の全てのラウンドでは、2μgのビオチン化BACE1を400μlの増幅ファージでインキュベートした。ビオチン化BACE1に結合したファージを、ニュートラアビジン又はストレプトアビジン(ラウンド間で交互)で事前にコートされブロッキングバッファーでブロックされたMaxisorpイムノプレート(NUNC)を使用して15分間捕獲した。
YSGXライブラリーのパニングは、BACE1に結合する18のユニーククローンの同定をもたらした。図3を参照。これらのクローンに対応するFabタンパク質を次のように精製した。終止コドンを、Fabをコードするファージミドの重鎖及び遺伝子3間に導入した。得られたファージミドを大腸菌株34B8に形質転換した。単一コロニーを、50μg/mlのカルベニシリンで補充された30mLのLB培地において37℃で一晩増殖させた。一晩した培養物(5mL)をカルベニシリン(50μg/ml)で補充された500mLの完全C.R.A.P.培地に播種し、24時間30℃で増殖させた。Fabタンパク質を、標準的な方法によりプロテインAアガロースビーズを使用して精製した。
最初のパニングプロセスによって得られた親阻害抗体の結合親和性を改善するために、Fab5、8、12、14及び19の全3つのCDR-LCをランダム化して新しいファージライブラリーを設計した。これらの5つの抗体をそれらの異なるエピトープに基づいて2つのサブグループに分けた−Fab5、8及び12をグループ1、Fab14及び19をグループ2とした。個々のクローンの一本鎖DNA(ssDNA)をライブラリー構築の鋳型として精製した。グループ1のssDNA鋳型を親和性成熟ライブラリー1(LC-lib1として設計)のために一つにプールし、グループ2をライブラリー2(LC-lib2)のためにプールした。化学多様性を、分子認識について天然アミノ酸の機能的能力に基づいてランダム化CDR内に制限した。Birtalan, S.等Mol Biosyst.6:1186-1194 (2010)を参照。ミニマル多様性(Tyr及びSer二元コドン)、セミミニマル多様性(Tyr,Ser,Gly及びTrp三元コドン)及び10アミノ酸を含む更なる多様性を、高親和性を得るために混合した。2つの親和性成熟ライブラリー、LC-lib1及びLC-lib2を同セットのオリゴヌクレオチドを使用して構築し、上記のように全3つのCDR-LCを同時にランダム化した。親和性成熟では、全3つのCDR-LC(相補性決定領域-軽鎖)を、一次ソーティング由来の選択クローンについて固定CDR-HC(相補性決定領域-重鎖)とランダム化した。
上記のように、抗体をBACE1への機能及びエピトープ結合について同定した。親及び親和性成熟抗体を、下記のアッセイを使用して更に特徴付けた。
YW412.8.31の結合キネティクスを評価した。簡潔には、抗BACE1 IgGの結合親和性を、BIAcoreTM-3000 instrumentを使用して表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した。YW412.8.31 抗BACE1ヒトIgGをCM5バイオセンサーチップ上にコートされたマウス抗ヒトFc抗体(GE Healthcare, cat# BR-1008-39)によって捕獲し、およそ100反応単位(RU)を得た。キネティクス測定のために、2倍の段階希釈(0.98nM〜125nM)のヒトBACE1 ECD又はマウスBACE1 ECD(アミノ酸1-457)を25℃、30μl/分の流量でPBTバッファー(0.05% Tween 20のPBS)に注入した。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、単純一対一ラングミュア結合モデル(BIAcoreTM Evaluation Software version 3.2)を使用して算出した。平衡解離定数(KD)を比koff/konとして算出した。pH7.0でのYW412.8.31結合の結果を表4に示す。
加えて、特定のBACE基質に対するBACE1タンパク質分解活性を調節する抗体の能力を、BACE1のヒト組換え細胞外ドメインを用い2つの活性アッセイ:HTRFアッセイ及びマイクロ流体キャピラリー電気泳動(MCE)アッセイを使用してインビトロで評価した。
APPプロセシングへの抗BACE1抗体の観察されたインビトロ阻害作用がまた細胞状況において存在するか決定するために、インビボ研究を実施した。野生型ヒトアミロイド前駆体タンパク質を安定して発現する293-HEK細胞におけるAβ1−40生産を阻害する抗体の能力を以下のように評価した。293-APPWT細胞を96-ウェルプレートにおいて3x104細胞/ウェルの密度で一晩播種した。抗BACE1抗体又はコントロールIgG1抗体を有する50μlの新鮮な培地(DMEM+10%FBS)を、37oCで24時間細胞と共にインキュベートした。三環系小分子BACE1インヒビター(BACE1 SMI)をまたコントロールとして使用した((Compound 8e - Charrier, N.等 J. Med. Chem. 51:3313-3317 (2008))。細胞培地を回収し、製造者の指示に従ってAβ1-40 HTRF(登録商標)アッセイ(CisBio)を使用してAβ1-40の存在についてアッセイした。Aβ1-40値を細胞生存率について正規化し、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使用して決定した。実験を少なくとも3回実施し、各実験における各ポイントを二つ組において反復した。データをfour-parameter non-linear regression curve-fitting program(Kaleidagraph, Synergy Software)を使用してプロットした。
BACE1は細胞内、特にゴルジにおいて発現されることが知られている。YW412.8.31が細胞内環境においてBACE1と相互作用するか否か確かめるために、内部移行研究を実施した。BACE1+/+又はBACE1−/−マウスから、一セットのニューロン培養物をE13.5後根神経節(DRG)外植片から調製し、第二セットのニューロン培養物をE16.5解離皮質ニューロンから調製し、37℃で24又は72時間それぞれ培養した。0.5μMのYW412.8.31抗BACE1抗体を有する培地を30分〜2時間の様々な期間で培養物に加え、4℃又は37℃の何れかでインキュベートした。処理後、非結合抗体をPBSで十分に洗浄した。培養物を4%パラホルムアルデヒドで20分間室温で固定し、選択したサンプルをまた0.1%Triton X-100で透過処理した。結合した抗体を、製造者の指示に従って二次Alexa 568-コンジュゲート化抗ヒトIgG1抗体(Molecular Probes)を使用して検出した。
ヒトBACE1に対する特定の抗BACE1抗体の結合部位を同定するために更なる研究を実施した。一セットの実験では、どの抗体が競合結合を示すか決定するために、BACE1(hBACE1)への抗体の結合を既知の活性部位又はエキソサイトBACE1結合ペプチドの有無において評価した。第二セットの実験では、三次元結合部位を決定するために、抗BACE1 FabをヒトBACE1細胞外ドメインと共結晶化させた。
発明の抗BACE1抗体のBACE1上の結合部位を決定する間接的方法として、競合ELISAを実施した。簡潔には、抗体YW412.8IgG(1μg/ml)を4℃で一晩NUNC96ウェルMaxisorpイムノプレートにコートし、ブロッキングバッファーPBST(PBS及び1%BSA及び0.05%Tween20)で1時間室温でブロックした。抗BACE1抗体YW412.8又はhBACE1結合ペプチドの段階希釈を所定量のビオチン化hBACE1でインキュベートし、室温で60分間インキュベートした。次いで段階希釈をYW412.8コート化プレートに加え、室温で30分間インキュベートした。その後、プレートを洗浄バッファー(0.05%T-20のPBS)で洗浄し、室温で30分間、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)で標識されたストレプトアビジンを加えて処理した。次いでプレートを洗浄し、テトラメチルベンジジン(TMB)基質で処理した。捕獲ビオチン化hBACE1に結合したHRP-コンジュゲートストレプトアビジンを、標準的な技術を使用して630nmの波長で測定した。
BACE1とのYW412.8抗体の相互作用をより良く理解するために、YW412.8.31Fabをヒト組換えBACE1細胞外ドメインの細胞外ドメインと共結晶化した。
C末端His6タグ(配列番号:210)を伴うBACE1(配列番号:49のアミノ酸57-453)DNAのタンパク質発現及び精製をBlue Heronで合成し、pET29a(+)ベクター(Novagen)にクローン化し、BL21(DE3)細胞(Invitrogen)に形質転換した。発現を、1mMのイソプロピル β-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)導入により37oCで4時間実施した。細胞をマイクロフルダイザーで溶解し、封入体(BACE1を含む)を単離し、TE(10mM Tris pH8.0及び1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA))バッファーで2回洗浄した。12,000rpmで30分間の遠心分離の前に、タンパク質可溶化を7.5M尿素、100mM AMPSO pH10.8及び100mM β-メルカプトエタノール(BME)を使用して室温で2時間実施した。次いで上澄みを7.5M尿素、100mM AMPSO pH10.8で希釈し、約1.5-2.0のOD280を得た。タンパク質リフォールディングを、まず冷却水において可溶化BACE1を1:20に希釈し、次いでリフォールディングを生じさせるために4oCで3週間サンプルを穏やかに撹拌することによって実施した。リフォールディングしたBACE1の精製は3つのカラムクロマトグラフィー工程を含んだ。まず、BACE1を20mM Tris pH 8.0及び0.4M尿素でプレ平衡化された50ml Q sepharose Fast Flow(GE Healthcare)カラムにロードし、0-0.5M NaClの塩勾配で溶出した。ピーク画分をプールし、20mM Tris pH 8.0バッファーで5倍に希釈し、SourceTM15Qカラム(GE Healthcare)にロードした。BACE1を溶出するために0-0.3M NaClの勾配を使用した。BACE1タンパク質を有する画分をプールし、濃縮し、そして25mM Hepes pH 7.5、150mM NaClにおいてSuperdexTM S75カラム(GE Healthcare)において更に精製した。
精製BACE1タンパク質(配列番号:49のアミノ酸57〜453)を1:1.5モル比(Fabの過剰)で精製YW412.8.31 Fabと混合した。複合体を氷上で1時間インキュベートし、S200 26/60 gel filtration column(GE Healthcare)において精製し、過剰Fabからそれを分離した。次いで複合体を15mg/mlに濃縮した。結晶化を、20% PEG 4000、0.1MのTris pH 8.5及び0.2Mの酢酸ナトリウムを有する1μlのウェル溶液と混合した1μlのBACE1/Fab複合体を用いてsitting drop vapor diffusion 法によって実施した。次いで結晶化ドロップを19℃でインキュベートした。結晶は4日後出現し、更に2日間成長した。次いで結晶を収集し、母液及び20%グリセロールを有する凍結保護溶液において急速冷凍させた。
回折データをStanford Synchrotron Radiation Facility(SSRL) beam line 7-1で単色X線ビーム(12658.4eV)を使用して収集した。X線検出装置は、結晶から430mm離して置かれたADSC quantum-315 CCD検出器だった。完全なデータセットの収集のために回転法を単一結晶に適用し、0.5°オシレーション/フレーム及び180°のトータルウェッジサイズを用いた。次いでデータをインデックス化し、統合し、プログラムHKL2000(登録商標) (HLK Research, Inc.)を使用してスケーリングした。
1Rsym=S|Ihi−Ih|/SIhi、ここでIhiは反射hのi番目の対象関連観察のスケール強度であり、Ihは平均値である。
2括弧内の値は(1.97−1.90Å)である最外郭分解能のものである。
3Rcryst=Sh|Foh−Fch|/ShFoh、ここでFoh及びFchは反射hの観察及び算出構造因子振幅である。
4Rfreeの値は精密化に含まれていない5%のランダムに選択した反射についての算出である。
インビボでのYW412.8.31の効果を評価した。BACE1特異性阻害剤が達成できる最大Ab1−40低減を得るために、BACE1+/+コントロールと比較したBACE1−/−マウスの血漿及び前脳におけるAb1−40生産に対するBACE1の寄与を調査した。BACE1−/−マウスにおいて血漿Ab1−40シグナルは45%低減し、脳Ab1−40シグナルは80%低減した(図16、パネルA)。これらの結果は、BACE1が確かに前脳において主要なb-セクレターゼであるが、周辺においてはBACE1は部分的なAb1−40生産のみを占め、残りは他のb-セクレターゼから生じるこをを示す。
簡潔には、5ヶ月のヒトAPP-発現マウスを、毎4日、計3投与(すなわち1、5、及び9日目)の腹腔内注入によって30mg/kg又は100mg/kgYW412.8.31抗体又はビヒクルで処理した。動物を最終投与後2時間で安楽死させた。血清、血漿、及び脳を収集し加工した。血漿、皮質及び海馬を、製造者の指示に従ってアミロイドベータ(Aβ)ELISA試験キット(The Genetics Company)を使用して可溶性Aβ1−40及びAβ1−42のレベルについて分析した。薬物動態分析を血清及び脳ホモジネートにおいて実施した。
アミロイド形成プロセシングを調節する抗BACE1抗体YW412.8.31の能力をまた、野生型マウスにおいて評価した。簡潔には、実験を上記のように実施した。単一用量のコントロールIgG抗体又はYW412.8.31抗BACE1抗体(50mg/kg)を野生型マウスに静脈内(IV)注入によって全身性に送達させた。24又は48時間後、血漿及び脳サンプルを収集し、Aβ1−40レベルを分析した。血漿及び脳における全マウスAβ1−40の濃度を、全抗BACE1抗体濃度を測定する下記の類似な手順に従って、サンドイッチELISAを使用して決定した。簡潔には、Aβ1−40のC末端に特異的なウサギモノクローナル抗体(Millipore, Bedford, MA)をプレート上にコートし、ビオチン化抗マウスAβモノクローナル抗体M3.2 (Covance, Dedham, MA)を検出に使用した。アッセイは血漿において1.96pg/ml、脳において39.1pg/gの定量下限を有した。図16、パネルBに示すように、血漿Aβ1−40は35%低減され、皮質Aβ1−40は20%低減された。
カニクイザルにIV送達によってコントロールIgG又はYW412.8.31抗BACE1抗体(30mg/kg)を投与した。個々動物の各々における平均ベースラインAβ1−40レベルを設定するために投与の7日前まで、次いで投与後様々な時点で血漿及びCSFをサンプリングた。サル血清及びCSFサンプルにおける全抗BACE1又はコントロール抗体濃度を、コート及び検出双方としてサル吸着ヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Bethyl, Montgomery, TX)を使用して測定した。サルにおける遊離抗BACE1抗体濃度を、コートとしてBACE1 ECD及び検出のためにサル吸着ヤギ抗ヒトIgG抗体(Bethyl)を使用して決定した。全及び遊離抗BACE1サルアッセイ双方は、血清又はCSFにおいて6.25ng/mlのLLOQ値を有した。PKはサルに投与されたIgG1について予測された通りであり、予測した曝露を示す。
YW412.8.31抗体を、前に記載した結晶構造に提供される構造データに従って親和性成熟した。BACE1と接触する抗体残基を、YW412.8.31抗体の親和性を増強するために変異させた。この方策によって生成される親和性成熟クローンは、命名法YW412.8.31xSを有する。YW412.8.31親和性成熟クローンはまた、前述したように全CDRのソフトランダム化ターゲティングにより生成され、命名法YW412.8.31xを有する。BACE1に結合したクローンの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を図23(A)β(C)及び24(A)β(C)に記載する。
Claims (42)
- BACE1ポリペプチドの活性を低減又は阻害するBACE1に結合する単離された抗体又はその断片であって、以下から選択されるHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3、
a)(i)配列番号:22、23及び71〜73から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H1;
(ii)配列番号:24及び74〜78から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H2;
(iii)配列番号:25及び79から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H3;
(iv)配列番号:7及び8から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L1;
(v)配列番号:9、10及び58〜64から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L2;及び
(vi)配列番号:11〜16及び65〜67から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L3;又は
b)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR-H1;配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR-H2;配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR-L1;配列番号:36〜39から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び配列番号:40のアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、抗体又はその断片。 - 抗体がBACE1の活性部位に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 抗体がBACE1のエキソサイトに結合する、請求項1に記載の抗体。
- a)(i)配列番号:22及び23から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H1;
(ii)配列番号:24のアミノ酸配列を含む、HVR-H2;
(iii)配列番号:25のアミノ酸配列を含む、HVR-H3;
(iv)配列番号:7及び8から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L1;
(v)配列番号:9及び10から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L2;及び
(vi)配列番号:11〜16から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L3;
又は、
b)(i)配列番号:23及び71〜73から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H1;
(ii)配列番号:24及び74〜78から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H2;
(iii)配列番号:25及び79から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-H3;
(iv)配列番号:7のアミノ酸配列を含む、HVR-L1;
(v)配列番号:9及び58〜64から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L2;及び
(vi)配列番号:12及び65〜67から選択されるアミノ酸配列を含む、HVR-L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR-H1;配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR-H2;配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR-L1;配列番号:36〜39から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び配列番号:40のアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号:22及び23から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1;配列番号:24のアミノ酸配列を含むHVR-H2;配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号:7及び8から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1;配列番号:9及び10から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び配列番号:11〜16から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、請求項4に記載の抗体。 - 配列番号:23及び71〜73から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1;配列番号:24及び74〜78から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2;配列番号:25及び79から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR-L1;配列番号:9及び58〜64から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び配列番号:12及び65〜67から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、請求項4に記載の抗体。 - HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3の配列を含む抗体であって、
配列番号:22、24、25、7、9及び11の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、9及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:22、24、25、7、9及び13の配列をそれぞれ含むか;配列番号:22、24、25、7、9及び14の配列をそれぞれ含むか;配列番号:22、24、25、8、10及び15の配列をそれぞれ含むか;配列番号:22、24、25、7、9及び16の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、74、25、7、9及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、75、25、7、9及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、58及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:71、24、25、7、58及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、9及び65の配列をそれぞれ含むか;配列番号:72、24、25、7、9及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、59及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、9及び66の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、9及び67の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、60及び67の配列をそれぞれ含むか;配列番号:72、24、25、7、61及び65の配列をそれぞれ含むか;配列番号:72、24、25、7、58及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、76、25、7、9及び66の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、59及び66の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、62及び67の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、77、79、7、9及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:73、78、25、7、9及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、63及び12の配列をそれぞれ含むか;配列番号:23、24、25、7、64及び12の配列をそれぞれ含む、請求項4に記載の抗体。 - HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3の配列を含む抗体であって、
配列番号:28、29、30、35、36及び40の配列をそれぞれ含むか;配列番号:28、29、30、35、37及び40の配列をそれぞれ含むか;配列番号:28、29、30、35、38及び40の配列をそれぞれ含むか;又は配列番号:28、29、30、35、39及び40の配列をそれぞれ含む、請求項5に記載の抗体。 - 配列番号:20、21及び80−98から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するVH鎖を含む、請求項4に記載の抗体。
- VH鎖アミノ酸配列が配列番号:27の配列である、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号:1−6及び99−117から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するVL鎖を含む、請求項4又は10に記載の抗体。
- VL鎖が配列番号:31〜34から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項5又は11に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜13の何れか一項に記載の抗体。
- ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項1〜14の何れか一項に記載の抗体。
- 抗体断片である、請求項1〜15の何れか一項に記載の抗体。
- 完全長IgG1抗体である、請求項1〜16の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項18の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗体が生産されるように請求項19の宿主細胞を培養することを含む、抗体を生産する方法。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体及び細胞傷害性物質を含む、イムノコンジュゲート。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的製剤。
- 有効量の請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体を含む、神経疾患又は障害を有する個体を治療するための医薬。
- 神経疾患又は障害を患っているか又は罹患する危険性がある患者におけるアミロイド斑を低減するための医薬であって、有効量の請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体を含む、医薬。
- 神経疾患又は障害を患っているか又は発症する危険性がある患者におけるアミロイド斑形成を阻害するための医薬であって、有効量の請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体を含む、医薬。
- 神経疾患又は障害がアミロイド様タンパク質を伴い、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体病、パーキンソン病、核上性麻痺、ウシ海綿状脳症、スクレピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、及びハンチントン病から成る群から選択される、請求項23〜25の何れか一項に記載の医薬。
- 神経疾患又は障害がアルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障から成る群から選択される、請求項26に記載の医薬。
- 患者におけるアミロイド-β(Aβ)タンパク質を低減するための医薬であって、有効量の請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体を含む、医薬。
- 患者が神経疾患又は障害を患っているか又は罹患する危険性がある、請求項28に記載の医薬。
- 神経疾患又は障害がアルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障から成る群から選択される請求項29に記載の医薬。
- 患者における神経疾患又は障害を検出する方法であって、患者から単離された生体サンプルを、BACE1ポリペプチドへの抗体の結合に適切な条件下で請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体と接触させる工程、及び抗体及びBACE1ポリペプチド間で複合体が形成されたかを検出する工程を含む、方法。
- 患者が抗BACE1抗体での治療に適格かを決定するためのキットであって、患者から単離された生体サンプルを、BACE1ポリペプチドへの抗体の結合に適切な条件下で請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体と接触させ、抗体及びBACE1ポリペプチド間で複合体が形成されるか否かを決定し、抗体及びBACE1間の複合体の存在が抗BACE1抗体での治療に適格な患者を示す、キット。
- 生体サンプルが血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織又は血管組織から成る群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 患者における神経疾患又は障害を患者から単離された生体サンプルにおいて診断するためのキットであって、請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体を含む、キット。
- 患者が抗BACE1抗体での治療に適格かを決定するためのキットであって、請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体を含み、患者から単離された生体サンプルを該抗体と接触させた場合に、抗体及びBACE1間の複合体の存在が抗BACE1抗体での治療に適格な患者を示す、キット。
- 生体サンプルが血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織又は血管組織から成る群から選択される請求項32、34及び35の何れか一項に記載のキット。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体。
- アミロイド様タンパク質を伴う神経障害の治療における使用のための抗体であって、神経障害が、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体病、パーキンソン病、核上性麻痺、ウシ海綿状脳症、スクレピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、及びハンチントン病から成る群から選択される、請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体。
- アミロイド-β(Aβ)タンパク質生産の低下及び/又は阻害における使用のための、請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体。
- 医薬の製造における、請求項1〜17の何れか一項に記載の抗体の使用。
- 医薬が、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体病、パーキンソン病、核上性麻痺、ウシ海綿状脳症、スクレピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、及びハンチントン病から成る群から選択される、アミロイド様タンパク質を伴う神経障害の治療のためのものである、請求項40に記載の使用。
- 医薬がアミロイド-β(Aβ)タンパク質生産を低減及び/又は阻害するためのものである、請求項40に記載の使用。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45664210P | 2010-11-10 | 2010-11-10 | |
US61/456,642 | 2010-11-10 | ||
US41831010P | 2010-11-30 | 2010-11-30 | |
US61/418,310 | 2010-11-30 | ||
US41885010P | 2010-12-01 | 2010-12-01 | |
US61/418,850 | 2010-12-01 | ||
US201061426425P | 2010-12-22 | 2010-12-22 | |
US61/426,425 | 2010-12-22 | ||
PCT/US2011/059964 WO2012064836A1 (en) | 2010-11-10 | 2011-11-09 | Methods and compositions for neural disease immunotherapy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017018384A Division JP2017137312A (ja) | 2010-11-10 | 2017-02-03 | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014502150A JP2014502150A (ja) | 2014-01-30 |
JP2014502150A5 JP2014502150A5 (ja) | 2014-12-25 |
JP6163429B2 true JP6163429B2 (ja) | 2017-07-12 |
Family
ID=45002151
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013538846A Active JP6163429B2 (ja) | 2010-11-10 | 2011-11-09 | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 |
JP2017018384A Pending JP2017137312A (ja) | 2010-11-10 | 2017-02-03 | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017018384A Pending JP2017137312A (ja) | 2010-11-10 | 2017-02-03 | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8772457B2 (ja) |
EP (2) | EP2638070B1 (ja) |
JP (2) | JP6163429B2 (ja) |
KR (1) | KR20130133205A (ja) |
CN (1) | CN103228674B (ja) |
AR (1) | AR083819A1 (ja) |
AU (1) | AU2011326564A1 (ja) |
CA (1) | CA2815840A1 (ja) |
CL (1) | CL2013001290A1 (ja) |
CO (1) | CO6690815A2 (ja) |
EA (1) | EA201390669A1 (ja) |
EC (1) | ECSP13012673A (ja) |
ES (1) | ES2607086T3 (ja) |
IL (1) | IL226106A0 (ja) |
MA (1) | MA34722B1 (ja) |
MX (1) | MX346500B (ja) |
PE (1) | PE20140238A1 (ja) |
SG (1) | SG190682A1 (ja) |
TW (1) | TW201300417A (ja) |
WO (1) | WO2012064836A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201302980B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2638070B1 (en) | 2010-11-10 | 2016-10-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for neural disease immunotherapy |
CN103852579B (zh) * | 2012-12-05 | 2018-02-23 | 姚钧 | 一种人体血清Aβ的定量检测方法 |
US10640549B2 (en) | 2014-10-17 | 2020-05-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Recombinant antibodies that recognize the C-terminal domains of Ebola virus nucleoprotein |
WO2016081640A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
JP6859259B2 (ja) * | 2014-11-19 | 2021-04-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
EP3101424B1 (en) * | 2015-06-04 | 2023-01-04 | Euroimmun Medizinische Labordiagnostika AG | Diagnosis of a neuroautoimmune disease |
EP3325506A1 (en) * | 2015-07-21 | 2018-05-30 | BioArctic AB | Method for treatment of traumatic brain injury targeting aggregated peptides |
JP2019511500A (ja) * | 2016-03-15 | 2019-04-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | アミロイドベータの蓄積に関連する障害の処置のためのbace阻害剤と抗体または抗原結合性断片との組合せ |
CN106084057A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-11-09 | 东北师范大学 | Bace1剪切型高效价抗体的制备及应用 |
CN107475260B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-12-04 | 东北师范大学 | 抑制大脑中Aβ累积的BACE1亚型的功能研发及应用 |
CN107523579A (zh) * | 2017-09-08 | 2017-12-29 | 东北师范大学 | 促进大脑中Aβ累积的BACE1亚型的功能研发及应用 |
JP6873445B2 (ja) | 2017-10-27 | 2021-05-19 | ニューヨーク ユニバーシティ | 抗ガレクチン−9抗体及びその使用 |
WO2019094608A1 (en) * | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Denali Therapeutics Inc. | Anti-bace1 antibodies and methods of use thereof |
US10350226B1 (en) | 2018-06-27 | 2019-07-16 | Joshua O. Atiba | Therapy and prevention of prion protein complex infections |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
AU2020266677A1 (en) * | 2019-05-01 | 2022-01-06 | New York University | Anti-Galectin-9 antibodies and uses thereof |
WO2024008755A1 (en) | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Vib Vzw | Blood-cerebrospinal fluid barrier crossing antibodies |
Family Cites Families (159)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
US5200339A (en) | 1990-08-17 | 1993-04-06 | Abraham Carmela R | Proteases causing abnormal degradation of amyloid β-protein precursor |
WO1992003542A1 (en) | 1990-08-17 | 1992-03-05 | Boston University | PROTEASES CAUSING ABNORMAL DEGRADATION OF AMYLOID β-PROTEIN PRECURSOR |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
ATE255131T1 (de) | 1991-06-14 | 2003-12-15 | Genentech Inc | Humanisierter heregulin antikörper |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
CA2116774C (en) | 1991-09-19 | 2003-11-11 | Paul J. Carter | Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
JPH07509250A (ja) | 1992-07-27 | 1995-10-12 | アメリカ合衆国 | 血液脳バリヤーへのリポソームの標的化 |
CA2149329C (en) | 1992-11-13 | 2008-07-15 | Darrell R. Anderson | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
WO1994029351A2 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Celltech Limited | Antibodies |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
WO1996040885A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Athena Neurosciences, Inc. | β-SECRETASE, ANTIBODIES TO β-SECRETASE, AND ASSAYS FOR DETECTING β-SECRETASE INHIBITION |
US5744346A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-28 | Athena Neurosciences, Inc. | β-secretase |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6329163B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-12-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting β-secretase inhibition |
US6221645B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase antibody |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
WO1998026059A1 (en) | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Athena Neurosciences, Inc. | Beta-secretase isolated from human 293 cells |
GB9701684D0 (en) | 1997-01-28 | 1997-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
CA2293829C (en) | 1997-06-24 | 2011-06-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
DE69840412D1 (de) | 1997-10-31 | 2009-02-12 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
ES2375931T3 (es) | 1997-12-05 | 2012-03-07 | The Scripps Research Institute | Humanización de anticuerpo murino. |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
DE69942021D1 (de) | 1998-04-20 | 2010-04-01 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
US6699671B1 (en) | 1998-09-24 | 2004-03-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Alzheimer's disease secretase, APP substrates therefor, and uses therefor |
US7115410B1 (en) | 1999-02-10 | 2006-10-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase enzyme compositions and methods |
US7456007B1 (en) | 1998-12-31 | 2008-11-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase enzyme compositions and methods |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL220113B1 (pl) | 1999-01-15 | 2015-08-31 | Genentech Inc | Wariant macierzystego polipeptydu zawierającego region Fc, polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcγR), polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), kompozycja, wyizolowany kwas nukleinowy, wektor, komórka gospodarza, sposób otrzymywania wariantu polipeptydu, zastosowanie wariantu polipeptydu i sposób otrzymywania wariantu regionu Fc |
NZ534876A (en) | 1999-02-10 | 2006-02-24 | Elan Pharm Inc | Human beta-secretase enzyme, inhibitors and their compositions and uses |
AU3770800A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Amgen, Inc. | Beta secretase genes and polypeptides |
EP2270150B2 (en) | 1999-04-09 | 2019-08-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
JP5138851B2 (ja) | 1999-06-28 | 2013-02-06 | オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション | 触媒的に活性な組換えメマプシンおよびその使用方法 |
CA2385347C (en) | 1999-10-04 | 2009-12-15 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
AU7950400A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing polypeptide |
GB9924957D0 (en) | 1999-10-21 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US7514408B1 (en) | 1999-12-02 | 2009-04-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase enzyme compositions and methods |
CA2393869A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Genetech,Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
AU767394C (en) | 1999-12-29 | 2005-04-21 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
CN100390288C (zh) | 2000-04-11 | 2008-05-28 | 杰南技术公司 | 多价抗体及其应用 |
TW200628612A (en) | 2000-07-19 | 2006-08-16 | Pharmacia & Up John Company | Substrates and assays for β-secretase activity |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
DK1327143T3 (da) * | 2000-09-22 | 2007-07-02 | Wyeth Corp | Krystalstruktur af BACE og anvendelse deraf |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
MXPA03002974A (es) | 2000-10-06 | 2004-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Celulas que producen composiciones de anticuerpo. |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
WO2002047466A2 (en) * | 2000-10-27 | 2002-06-20 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Beta-secretase transgenic organisms, anti-beta-secretase antibodies, and methods of use thereof |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20030083299A1 (en) | 2000-11-04 | 2003-05-01 | Ferguson Ian A. | Non-invasive delivery of polypeptides through the blood-brain barrier |
US7041870B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-05-09 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
US7601528B1 (en) | 2000-12-23 | 2009-10-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization and structure determination of glycosylated human beta secretase, an enzyme implicated in alzheimer's disease |
US7217556B1 (en) | 2000-12-23 | 2007-05-15 | Pfizer Inc | Crystallization and structure determination of glycosylated human beta secretase, an enzyme implicated in Alzheimer's disease |
CA2433446A1 (en) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibitors of memapsin 2 and use thereof |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7384773B1 (en) | 2001-05-10 | 2008-06-10 | Pfizer Inc | Crystal of HIV protease-cleaved human beta secretase and method for crystallization thereof |
CA2448142A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Merck & Co., Inc. | Beta-secretase substrates and uses thereof |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2003039454A2 (en) | 2001-10-23 | 2003-05-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Beta-secretase inhibitors and methods of use |
WO2003035835A2 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20030224512A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of beta-site APP-cleaving enzyme expression |
CA2481925A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia |
JPWO2003085118A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物の製造方法 |
DE60336548D1 (de) | 2002-04-09 | 2011-05-12 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
EA200401325A1 (ru) | 2002-04-09 | 2005-04-28 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Клетки с модифицированным геномом |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
AU2003236017B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-26 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition |
US7166454B1 (en) | 2002-05-24 | 2007-01-23 | Schering Corporation | Codon-optimized β-secretase and methods of refolding and processing |
EP2305710A3 (en) * | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
WO2003102157A2 (en) | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7314726B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Beta secretase exosite binding peptides and methods for identifying beta secretase modulators |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
KR101186210B1 (ko) | 2002-12-03 | 2012-10-08 | 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 | 혈뇌장벽을 통과하는 물질 수송용 인공 저밀도 지단백질 운반체 |
BRPI0316779B8 (pt) | 2002-12-16 | 2023-02-28 | Genentech Inc | Anticorpo anti-cd20 humano ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, seus usos, composição, artigo manufaturado e formulação líquida |
WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
WO2004099402A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Glycosylation variants of bace |
AU2004260884B2 (en) * | 2003-07-22 | 2009-11-19 | Crucell Holland B.V. | Binding molecules against SARS-coronavirus and uses thereof |
US20050106667A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US7758859B2 (en) * | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
WO2005014815A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | siRNA BASED METHODS FOR TREATING ALZHEIMER’S DISEASE |
JPWO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2007-11-22 | 協和醗酵工業株式会社 | 融合蛋白質組成物 |
JPWO2005035778A1 (ja) | 2003-10-09 | 2006-12-21 | 協和醗酵工業株式会社 | α1,6−フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するRNAを用いた抗体組成物の製造法 |
US20070149763A1 (en) | 2003-10-15 | 2007-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Beta secretase exosite binding peptides and methods for identifying beta secretase modulators |
ES2341009T3 (es) | 2003-11-05 | 2010-06-14 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos cd20 con afinidad de union a receptores fc y funcion efectora. |
NZ583292A (en) | 2003-11-06 | 2012-03-30 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
AU2004288034B2 (en) * | 2003-11-06 | 2011-07-21 | Exonhit Therapeutics Sa | BACE455, an alternative splice variant of the human beta-secretase |
CA2545893A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Anti-hydroxylase antibodies and uses thereof |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
WO2005100402A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
BRPI0516284A (pt) | 2004-09-23 | 2008-09-02 | Genentech Inc | anticorpo construìdo com cisteìna, método de selecionar anticorpos, compostos conjugados de droga-anticorpo, composição farmacêutica, método para matar ou inibir a proliferação de células de tumor, métodos de inibir a proliferação celular e o crescimento de células de tumor, artigo manufaturado e método para produzir um composto |
ATE549404T1 (de) | 2004-10-01 | 2012-03-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zum screening eines transmembranenzymhemmstoffs |
KR101252306B1 (ko) * | 2004-10-04 | 2013-04-08 | 제넨테크, 인크. | 간세포 성장 인자 활성화제의 조정제 |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
AU2006279896A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Oklahoma Medical Research Foundation | Truncated memapsin 2 for use for treating Alzheimer's disease |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
UA96139C2 (uk) * | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
WO2007064919A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CN103360496B (zh) * | 2006-01-05 | 2015-11-18 | 健泰科生物技术公司 | 抗ephb4抗体及其使用方法 |
JP5368110B2 (ja) * | 2006-01-20 | 2013-12-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗エフリンb2抗体とその使用方法 |
AU2007249408A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
SG10201501103RA (en) | 2006-05-30 | 2015-04-29 | Genentech Inc | Antibodies And Immunoconjugates And Uses Therefor |
PL2059533T3 (pl) | 2006-08-30 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Przeciwciała wieloswoiste |
ES2636089T3 (es) | 2006-10-27 | 2017-10-05 | Genentech, Inc. | Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos |
US20100047232A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-02-25 | Jasvinder Atwal | Modulators of neuronal regeneration |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
US7834154B2 (en) * | 2007-02-09 | 2010-11-16 | Genentech, Inc. | Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor |
JP5394246B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2014-01-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体及びイムノコンジュゲートとこれらの使用方法 |
EP2139496A2 (en) | 2007-04-19 | 2010-01-06 | Vib Vzw | Oligonucleotide compositions for the treatment of alzheimer's disease |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
EP3663318A1 (en) | 2008-01-07 | 2020-06-10 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
ES2447844T3 (es) * | 2008-04-03 | 2014-03-13 | Vib Vzw | Anticuerpos de dominio individual capaces de modular la actividad BACE1 |
EP2303926A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-04-06 | Oklahoma Medical Research Foundation | Immunogenic memapsin 2 -secretase peptides and methods of use |
TW201019959A (en) * | 2008-08-19 | 2010-06-01 | Regeneron Pharma | Human antibodies to human RANKL |
US8790642B2 (en) * | 2008-08-29 | 2014-07-29 | Genentech, Inc. | Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies |
US20100233156A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Georgetown University | Treating Central Nervous System Injury with Beta and Gamma Secretase Inhibitors |
ES2602611T3 (es) | 2009-06-15 | 2017-02-21 | Vib Vzw | Anticuerpos inhibidores de BACE1 |
EP2638070B1 (en) | 2010-11-10 | 2016-10-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for neural disease immunotherapy |
BR112013013083A2 (pt) | 2010-11-30 | 2016-12-13 | Genentech Inc | métodos para transportar um composto, para aumentar exposição do cns a um composto, para diminuir a depuração de um composto, para aumentar a retenção no cns de um composto, para otimizar a farmacocinética, para tratar um distúrbio neurológico em um mamífero, para desenvolver um anticorpo, anticorpo, fragmento de anticorpo, anticorpo multiespecífico e uso de um anticorpo |
CN103502273A (zh) | 2011-04-20 | 2014-01-08 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 用于pH依赖性通过血脑屏障的方法和构建体 |
SG11201407669QA (en) | 2012-05-21 | 2014-12-30 | Genentech Inc | Methods for improving safety of blood-brain barrier transport |
-
2011
- 2011-11-09 EP EP11785551.0A patent/EP2638070B1/en active Active
- 2011-11-09 CN CN201180054386.9A patent/CN103228674B/zh active Active
- 2011-11-09 MX MX2013004629A patent/MX346500B/es active IP Right Grant
- 2011-11-09 WO PCT/US2011/059964 patent/WO2012064836A1/en active Application Filing
- 2011-11-09 KR KR1020137014711A patent/KR20130133205A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-09 ES ES11785551.0T patent/ES2607086T3/es active Active
- 2011-11-09 AU AU2011326564A patent/AU2011326564A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-09 JP JP2013538846A patent/JP6163429B2/ja active Active
- 2011-11-09 CA CA2815840A patent/CA2815840A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-09 EA EA201390669A patent/EA201390669A1/ru unknown
- 2011-11-09 US US13/292,633 patent/US8772457B2/en active Active
- 2011-11-09 SG SG2013034947A patent/SG190682A1/en unknown
- 2011-11-09 AR ARP110104190A patent/AR083819A1/es unknown
- 2011-11-09 TW TW100140956A patent/TW201300417A/zh unknown
- 2011-11-09 PE PE2013000968A patent/PE20140238A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-09 EP EP16194064.8A patent/EP3176184B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-24 ZA ZA2013/02980A patent/ZA201302980B/en unknown
- 2013-04-26 CO CO13106682A patent/CO6690815A2/es unknown
- 2013-05-02 IL IL226106A patent/IL226106A0/en unknown
- 2013-05-09 CL CL2013001290A patent/CL2013001290A1/es unknown
- 2013-06-05 MA MA35976A patent/MA34722B1/fr unknown
- 2013-06-10 EC ECSP13012673 patent/ECSP13012673A/es unknown
-
2014
- 2014-05-30 US US14/292,461 patent/US9453079B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-11 US US15/234,649 patent/US9879094B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-03 JP JP2017018384A patent/JP2017137312A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140286963A1 (en) | 2014-09-25 |
EP2638070B1 (en) | 2016-10-19 |
EA201390669A1 (ru) | 2013-11-29 |
ZA201302980B (en) | 2014-07-30 |
US20170058049A1 (en) | 2017-03-02 |
US9879094B2 (en) | 2018-01-30 |
JP2017137312A (ja) | 2017-08-10 |
CA2815840A1 (en) | 2012-05-18 |
SG190682A1 (en) | 2013-07-31 |
EP3176184A1 (en) | 2017-06-07 |
KR20130133205A (ko) | 2013-12-06 |
WO2012064836A9 (en) | 2012-07-05 |
ES2607086T3 (es) | 2017-03-29 |
IL226106A0 (en) | 2013-06-27 |
EP2638070A1 (en) | 2013-09-18 |
US20120148599A1 (en) | 2012-06-14 |
PE20140238A1 (es) | 2014-03-07 |
AU2011326564A1 (en) | 2013-05-09 |
CN103228674B (zh) | 2019-07-05 |
EP3176184B1 (en) | 2020-02-19 |
US9453079B2 (en) | 2016-09-27 |
TW201300417A (zh) | 2013-01-01 |
CN103228674A (zh) | 2013-07-31 |
CO6690815A2 (es) | 2013-06-17 |
MX2013004629A (es) | 2013-06-28 |
WO2012064836A1 (en) | 2012-05-18 |
US8772457B2 (en) | 2014-07-08 |
AR083819A1 (es) | 2013-03-27 |
MX346500B (es) | 2017-03-22 |
ECSP13012673A (es) | 2013-08-30 |
MA34722B1 (fr) | 2013-12-03 |
JP2014502150A (ja) | 2014-01-30 |
CL2013001290A1 (es) | 2013-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6163429B2 (ja) | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 | |
US11746160B2 (en) | Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy | |
TWI631135B (zh) | 抗jagged1抗體及使用方法 | |
JP6242813B2 (ja) | 抗lrp5抗体及び使用方法 | |
JP6568514B2 (ja) | 抗タウ抗体及び使用方法 | |
TWI545132B (zh) | 人類化抗-TAU(pS422)抗體及使用方法 | |
JP2014511106A (ja) | 抗pcsk9抗体及び使用方法 | |
RU2666990C2 (ru) | Антитела к jagged и способы их применения | |
TW201708254A (zh) | 人類化抗τ(pS422)抗體及使用方法 | |
CN114096562A (zh) | 抗原结合分子、药物组合物和方法 | |
KR20240054896A (ko) | 항C1s 항체의 사용 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141107 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141107 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160601 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20161004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170203 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170317 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170619 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6163429 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |