JP6859259B2 - BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 - Google Patents
BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6859259B2 JP6859259B2 JP2017526502A JP2017526502A JP6859259B2 JP 6859259 B2 JP6859259 B2 JP 6859259B2 JP 2017526502 A JP2017526502 A JP 2017526502A JP 2017526502 A JP2017526502 A JP 2017526502A JP 6859259 B2 JP6859259 B2 JP 6859259B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- bace1
- disease
- hvr
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 claims description 150
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 claims description 126
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 99
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 70
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 53
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 48
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 38
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 30
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 29
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 25
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 claims description 24
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 claims description 24
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 claims description 24
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 claims description 24
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 23
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 21
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 13
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 12
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 10
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 claims description 9
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 6
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 claims description 6
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 5
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004035 RIDDLE syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 3
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 201000006397 traumatic glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017580 chronic wasting disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 47
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 46
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 44
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 34
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 33
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 102000044297 human BACE1 Human genes 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 13
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 12
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 11
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 11
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 11
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 101100165115 Mus musculus Bace1 gene Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 8
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- -1 etopocid) Chemical compound 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 8
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 7
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N propan-2-yl 2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(pyrimidine-4-carbonylamino)phosphoryl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)(C)NP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)NC(=O)c1ccncn1 VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 108091061949 BACE1-AS Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical group O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101710082739 Aspartic protease 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 101001037768 Plasmodium berghei 58 kDa phosphoprotein Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058895 Psychogenic seizure Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 244000195452 Wasabia japonica Species 0.000 description 2
- 235000000760 Wasabia japonica Nutrition 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXJFZUXTZLRLC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-azidophenyl)-2-pentylpropane-1,3-dione Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1=CC=C(C(=O)C(CCCCC)C(C2=CC=C(C=C2)N=[N+]=[N-])=O)C=C1 QFXJFZUXTZLRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000545417 Aleurites Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000036022 Alpers' disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013752 Drug withdrawal convulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000483002 Euproctis similis Species 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001948 Farber Lipogranulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241001440871 Neisseria sp. Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- JFANZQMRSJDQBK-UHFFFAOYSA-N OC1CCCCC1.OC1=CC=CC(O)=C1 Chemical compound OC1CCCCC1.OC1=CC=CC(O)=C1 JFANZQMRSJDQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010034944 Photokeratitis Diseases 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000029091 Refraction disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 206010042161 Strabismus congenital Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- OSNDUYDDOHEKEE-UHFFFAOYSA-N azepane-2,7-dione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)N1 OSNDUYDDOHEKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 201000008916 benign epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 208000033205 childhood epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009300 dissolved air flotation Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017105 hereditary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014188 hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000046783 human APP Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000029515 lens disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000002898 library design Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036438 mutation frequency Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 208000012286 optic choroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006432 protein unfolding Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010666 regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000003976 synaptic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940124788 therapeutic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013706 tumor of meninges Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/23—Aspartic endopeptidases (3.4.23)
- C12Y304/23046—Memapsin 2 (3.4.23.46), i.e. beta-secretase 1 or BACE
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96472—Aspartic endopeptidases (3.4.23)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる2014年11月19日出願の米国仮出願第62/081,966号の優先権の利益を主張する。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2015年11月16日に作成された「2015−11−16_01146−0040−00PCT_ST25.txt」と題されるファイル(サイズ:181,893バイト)として提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a)配列番号1〜6から選択されるHVR−H1配列;配列番号22〜25から選択されるHVR−H2配列;配列番号50及び51から選択されるHVR−H3配列;配列番号62及び63から選択されるHVR−L1配列;配列番号69及び70から選択されるHVR−L2配列;ならびに、配列番号75〜78及び98から選択されるHVR−L3配列;または
b)配列番号7〜21、218及び222〜224から選択されるHVR−H1配列;配列番号26〜49、232、219及び225から選択されるHVR−H2配列;配列番号52〜61、220、221、226及び227から選択されるHVR−H3配列;配列番号64〜68から選択されるHVR−L1配列;配列番号69〜74及び217から選択されるHVR−L2配列;配列番号79〜97から選択されるHVR−L3配列を含む。
a)配列番号99〜147、194〜200及び209〜216から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列;または
b)配列番号148〜178、187〜194及び201〜208から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン配列;または
c)(a)のような重鎖可変ドメイン配列及び(b)のような軽鎖可変ドメイン配列を含む。
a)配列番号99〜147、194〜200及び209〜216から選択される重鎖可変ドメイン配列;または
b)配列番号148〜178、187〜194及び201〜208から選択される軽鎖可変ドメイン配列;または
c)(a)のような重鎖可変ドメイン配列及び(b)のような軽鎖可変ドメイン配列を含む。
a)配列番号138、194〜200及び209〜216から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列;または
b)配列番号156、187〜194及び201〜208から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン配列;または
c)(a)のような重鎖可変ドメイン配列及び(b)のような軽鎖可変ドメイン配列を含む。
a)配列番号138、194〜200及び209〜216から選択される重鎖可変ドメイン配列;または
b)配列番号156、187〜194及び201〜208から選択される軽鎖可変ドメイン配列;または
c)(a)のような重鎖可変ドメイン配列及び(b)のような軽鎖可変ドメイン配列;または
d)6266及び6266変異体1〜15から選択される抗体の重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む。
本明細書では、「アクセプターヒトフレームワーク」は、下に記載される、ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。いくつかの実施形態において、VLアクセプターヒトフレームワークは、配列において、VLヒト免役グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
100×分数X/Y
(式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2によって、そのプログラムのA及びBのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるように、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
MAQALPWLLLWMGAGVLPAHGTQHGIRLPLRSGLGGAPLGLRLPRETDEEPEEPGRRGSFVEMVDNLRGKSGQGYYVEMTVGSPPQTLNILVDTGSSNFAVGAAPHPFLHRYYQRQLSSTYRDLRKGVYVPYTQGKWEGELGTDLVSIPHGPNVTVRANIAAITESDKFFINGSNWEGILGLAYAEIARPDDSLEPFFDSLVKQTHVPNLFSLQLCGAGFPLNQSEVLASVGGSMIIGGIDHSLYTGSLWYTPIRREWYYEVIIVRVEINGQDLKMDCKEYNYDKSIVDSGTTNLRLPKKVFEAAVKSIKAASSTEKFPDGFWLGEQLVCWQAGTTPWNIFPVISLYLMGEVTNQSFRITILPQQYLRPVEDVATSQDDCYKFAISQSSTGTVMGAVIMEGFYVVFDRARKRIGFAVSACHVHDEFRTAAVEGPFVTLDMEDCGYNIPQTDESTLMTIAYVMAAICALFMLPLCLMVCQWCCLRCLRQQHDDFADDISLLK(配列番号179)
いくつかの態様では、本発明は、部分的に、BACE1と結合し、BACE1活性を低下及び/または阻害する抗体に基づく。特定の実施形態では、BACE1の活性部位または非活性部位に結合する抗体が提供される。
いくつかの実施形態では、抗BACE1抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗BACE1抗体は、BACE1の活性のアロステリック阻害剤である。非限定的な例示的抗BACE1抗体としては、表1に列挙する抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。表1に列挙する抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を、図3及び図4でそれぞれ示す。
表1:抗BACE1抗体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nMまたは≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概要に関しては、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134 (2003)を参照されたい。scFv断片の概要に関しては、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994);ならびにWO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号を参照されたい。エピトープ残基に結合し、インビボでの半減期が増大したサルベージレセプターを含むFab及びF(ab’)2断片の考察に関しては、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))で説明されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の種々の技法を使用して生成され得る。ヒト抗体は、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)で概して説明される。
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性を有する抗体についてスクリーニングすることによって単離されてもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)で説明され、さらに、例えばMcCafferty et al.,Nature 348:552−554;Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)で説明されている。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、BACE1に対するものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものである。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、BACE1の2つの異なるエピトープに結合し得る。また、二重特異性抗体を使用して、細胞傷害性薬剤を、BACE1を発現する細胞に限局させてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、適切な修飾を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されてもよい。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び/またはそこへ残基の挿入、及び/またはその内部の残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせて、最終構築物に到達することができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的な置換が、表2で、「保存的な置換」の見出しの下に提供される。より実質的な変化は、表2において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下でさらに説明される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、産物が、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善についてスクリーニングされてもよい。
表2
アミノ酸は、次の一般的な側鎖特性に従って分類されてもよい:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化する。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が形成されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、好都合に遂行されてもよい。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによってFc領域変異形を生成してもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の利用しやすい部位において生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基はそれによって、抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に複合して、本明細書にさらに記載される、免疫複合体を作製してもよい。ある特定の実施形態において、次の残基のうちの任意の1個以上が、システインで置換されてもよい:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように産生され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むが、これらに限定されない考慮事項に基づいて、決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号で説明されている組み換え法及び組成物を用いて産生され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗BACE1抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。いくつかの実施形態において、抗BACE1抗体を産生する方法が提供され、本方法は、上に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗BACE1抗体は、それらの物理/化学特性及び/または生物活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
いくつかの態様では、本発明の抗体の抗原結合活性について、例えば、ELISA、ウェスターンブロット等の公知の方法で試験する。
いくつかの態様では、生物学的活性を有する抗BACE1抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性としては、例えば、BACE1アスパルチルプロテアーゼ活性の阻害または減少;またはBACE1によるAPP切断の阻害または減少;またはAβ産生の阻害または減少が挙げられ得る。インビボ及び/またはインビトロでかかる生物学的活性を有する抗体も提供される。
本発明はまた、本明細書において、化学療法薬剤もしくは化学療法薬物、成長阻害性薬剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体等の、1種以上の細胞傷害性薬剤に複合される抗BACE1抗体を含む、免疫複合体も提供する。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗BACE1抗体のいずれも、生体試料中のBACE1の存在の検出に有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。特定の実施形態では、生体試料は、血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織または血管組織等の細胞または組織を含む。
本明細書に記載の抗BACE1抗体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有するかかる抗体を、1種以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することで(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で、受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム等;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール等);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免役グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA等のキレート薬剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、例えば、介在性(insterstitial)薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)Baxter International,Inc.)がさらに含まれる。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。いくつかの態様では、sHASEGPは、1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。
本明細書で提供される抗BACE1抗体のいずれも、治療方法において使用され得る。
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な物質を含有する製品が提供される。製品は、容器、及び容器上のまたは容器と関連したラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、組成物を、それ自体で、または症状を治療する、予防する、かつ/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保有し、また滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性な薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選定した病態を治療するために使用されることを表示する。さらに、製品は、(a)組成物を含有する第1の容器(この組成物は本発明の抗体を含む)、及び(b)組成物を含有する第2の容器(この組成物はさらなる細胞傷害性薬剤または治療剤を含む)を含んでもよい。本発明のこの実施形態の製品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを表示する添付文書をさらに含んでもよい。代替としてまたは追加として、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液といった、薬学的に許容される緩衝液を含む第2(または第3)の容器をさらに含んでもよい。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上に提供される一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
BACE1に特異的に結合する完全ヒト抗体を、ヒトBACE1細胞外ドメイン(BACE1−ECD)、配列番号179のアミノ酸1−457に対して選択した酵母菌ベースのヒト抗体ディスプレーライブラリを用いて産生した。
実施例1で選択した抗BACE1抗体を、以下のアッセイを用いてさらに特徴付けした。
ヒト及びマウスのBACE1 ECDについて、実施例1で選択した78個の抗BACE1抗体の結合親和性を、以下のようにOctet(登録商標)システム(ForteBio)を用いて決定した。抗BACE1抗体を抗ヒト捕捉(AHC)センサー(先端)に載せ、アッセイ緩衝液中60秒間のベースラインに従った。次に、200nMのヒトBACE1 ECD(CHO細胞で産生またはR&D Systemsから購入)またはネズミBACE1 ECD(CHO細胞で産生、配列番号231)に先端を曝した。オフ比測定のために、オフ比に応じて、先端をアッセイ緩衝液に5分間、30分間、または120分間移した。アッセイ緩衝液は、PBS+0.1%BSA、pH7.5、またはPBS+0.1%BSA、pH5.0のいずれかであった。動態を、1:1結合モデルを用いて分析した。
特定の抗BACE1 IgGの結合親和性を、表面プラスモン共鳴(SRP)によって、BIAcore(商標)−T100装置を用いて測定した。抗BACE1ヒトIgGを、CM5バイオセンサーチップにコーティングしたマウス抗ヒトFc抗体(GE Healthcare,cat#BR−1008−39)で捕捉し、およそ150反応単位(RU)を達成した。動態測定のために、ヒトBACE1(R&D Systems)の2倍連続希釈液(125nM〜0nM)を、HBS−P緩衝液(0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、0.05%v/v界面活性剤P20、GE Healthcare)に、25℃、30μl/分の流速で注入した。会合速度(kオン)と解離速度(kオフ)は、単純一対一ラングミュア結合モデル(BIAcore評価ソフトウェアバージョン3.2)を使用して計算された。平衡状態解離定数(KD)は、kオフ/kオン比として算出した。
78個の抗体のエピトープビニングを、Octet(登録商標)システムを用いて実施した。簡潔に述べると、最初の抗体を複数のAHC先端に載せ、続いてアッセイ緩衝液、pH7.5中60秒間のベースラインに従った。次いで、先端を200nMのヒトBACE1に180秒間曝し、抗原結合を可能にさせた。アッセイ緩衝液中50μg/mlの第2抗体を含むウェルに先端を90秒間移す。第2の抗体が明確な結合を示す場合、それは非競合先(すなわち、第1の抗体とは異なるエピトープビンである)であると見なされる。第2の抗体が明確な結合を示さない場合、それは競合者(すなわち、第1の抗体と同一のエピトープビンである)であると見なされる。結合判定は、第1の抗体の存在下でBACE1に結合する第2の抗体と、自身をブロックする第1の抗体とを比較することによって行われる。第1の抗体を選択するために、上記アッセイと同様のアッセイを行い、相互に排他的な結合を示す抗体を選択する。
D.インビトロ阻害アッセイ
さらに、特定のBACE基質でのBACE1タンパク質分解活性を調節する抗体の能力を、HTRFアッセイを用いてインビトロで評価した。
APP処理に対する抗BACE1抗体の観察されたインビトロ阻害作用が細胞状況で存在するかどうかを判定するために、インビボでの試験を行った。内因性レベルの野生型ヒトアミロイド前駆体タンパク質を発現するマウス皮質ニューロンの初代培養におけるAβx−40産生を阻害する抗体の能力を以下のように評価した。簡潔には、解離した皮質ニューロン培養物をE16.5 CD1マウスから調製した。ニューロンを96ウェルプレートに2.5×104細胞/ウェルの密度で播種し、インビトロのNeurobasal培地(Life Technologies)で5日間増殖させた。8点の希釈系列で調製した抗BACE抗体または対照IgG1を含有する50μlの新鮮な培地をニューロンと共に37℃で24時間インキュベートした。細胞上清を採取し、サンドイッチELISAを用いてマウスAβX−40の存在についてアッセイした。簡潔に述べると、Aβx−40(Millipore,Bedford,MA)のC末端に特異的なウサギポリクローナル抗体をプレート上にコーティングし、ビオチン化抗マウスAβモノクローナル抗体M3.2(Covance、Dedham、MA)を検出のために使用した。このアッセイは、血漿中1.96pg/ml及び脳内39.1pg/gの定量値の下限を有していた。CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて測定した通りに、Aβx−40値を細胞生存率に対して正規化した。4パラメータの非線形回帰曲線あてはめプログラム(Prism,Graphpad)を用いてデータをプロットした。
アミロイド形成処理を調節する抗BACE1抗体の能力も、野生型マウスにおいて評価した。8週齢の野生型C57Bl/6Jマウス(1群当たりn=6)への腹腔内(IP)注射によって、対照IgG抗体または抗BACE1抗体(100mg/kg)の単回投与を全身に送達した。24時間後、脳試料を採取してPBS灌流を行った後、一方の半脳から得た前脳を5MのGuHCL、50mMのTris、pH 8.0で均質化し、さらにカゼインブロッキング緩衝液(0.25%カゼイン/0.05%アジ化ナトリウム、20μg/mlアプロチニン/5mMのEDTA、pH8.0/PBS中10μg/mlロイペプチン)でAβx−40分析のために希釈した。脳の総マウスAβx−40の濃度を、サンドイッチELISAを用いて決定した。簡潔に述べると、Aβ1−40(Millipore,Bedford,MA)のC末端に特異的なウサギポリクローナル抗体をプレート上にコーティングし、ビオチン化抗マウスAβモノクローナル抗体M3.2(Covance,Dedham,MA)を検出のために使用した。このアッセイは、血漿中1.96pg/ml及び脳内39.1pg/gの定量値の下限を有していた。
抗体6266及び抗体6310のPKプロファイルを、抗体YW412.8.31のPKプロファイルを比較した(PCT公開第WO2012/064836A1号を参照)。抗体は、10mg/kgの単回の静脈内(IV)投薬で投与された。各抗体を4匹のサルに投与した。血清の抗体濃度を次の時点で測定した:投薬の7日前、投薬から15分及び8時間後、ならびに投薬から1、3、7、10、14、17、21、28、35及び42日後。カニクイザル血清中の投薬された抗体の濃度を、ヒツジ抗ヒトIgGサル吸着抗体コーティングを用い、次に1:100の希釈で開始して血清試料を添加し、最後に検出のために吸着された西洋わさびペルオキシダーゼサルに複合したヤギ抗ヒトIgG抗体を添加して、ELISAで測定した。アッセイは、0.78〜50mg/mLの標準曲線範囲及び0.08mg/mLの検出限界を有していた。この検出限界の以下の結果は、それほど報告価値がないもの(LTR)として報告された。
抗体6266は、次のように親和性成熟した。
ライブラリランダム化のために、CDRの各位置を、「NNK」コドンでオリゴヌクレオチド指向性突然変異生成によってランダム化したが、この場合、Nは4つの天然ヌクレオチドのいずれかであり、Kは50%T(チミン)及び50%G(グアニン)である。NNKコドンは、20個の天然アミノ酸のいずれかをコードし得る。軽鎖及び重鎖のためのライブラリは別々に作製され、各鎖の3つのCDRはそれぞれ同時にランダム化した。これによって、各CDRに最大1つの突然変異を伴う0〜3つのランダムなアミノ酸変化を各鎖に有するクローンがもたらされる。ライブラリは、標準的な方法により、ファージFab断片ディスプレーベクターで作製された。連続した選択回数で5、0.5及び0.1nMのビオチン化BACE1でファージディスプレイライブラリをインキュベートすることによって結合クローンを選択し、次いで室温または37℃で100nMの非ビオチン化BACE1と競合させて、BACE1への親和性がより低い結合を減少させた。結合したクローンを、ニュートラアビジンでコーティングしたELISAプレート上で捕捉し、洗浄し、室温で20分間、100mMのHClで溶離した。溶離したファージを、1/10容量の1MトリスpH8.0で中和し、次の選択回のための増幅のために大腸菌を感染させるのに用いた。
ディープ配列決定のために、ファージミドDNAを選択された回から単離した。各試料からのVH及びVLセグメントを、Phusion DNAポリメラーゼ(New England Biolabs)を用いた18サイクルPCR増幅によって増幅した。アンプリコンを2%アガロースゲルで精製した。アンプリコンは、TruSeq DNA Sample Prep(Illumina)を使用して、標準イルミナライブラリ調製法を用いて調製した。アダプター連結ライブラリをPCRの単一サイクルに供し、Illumina MiSeq上で、アンプリコンの完全長を包含する対となる末端200bpまたは300bpを適切に配列決定した。配列決定データは、統計的プログラミング言語RとShortReadパッケージを使用して解析された。同定されたCDR配列について品質管理を行い、各CDR配列を正確な長さについて検査し、最大1つNNK突然変異のみを有し、及び、非NNK突然変異を一切有さないようにした。すべてのランダム化された位置のすべての突然変異の頻度を計算し、位置の重み行列を作成した。以前にFowlerらが説明したように、選別された試料中の所与の位置における所与の突然変異の頻度を、選別されていない試料中の全く同じ突然変異の頻度で割ることによって、すべての単一突然変異の濃縮比を計算した。二重突然変異の濃縮比は、3つめのNNK突然変異は無視して2つの所与の位置にNNK突然変異を有するクローンすべての濃縮比を計算することで得た。サンプリング効果を除外するために、選別されたサンプルまたは選別されていないサンプルのいずれかで10個未満の配列カウントを有する突然変異の対を分析から除外した。エピスタシスは、乗法モデルでの単一突然変異及び二重突然変異の濃縮比を組み合わせることによって計算した:濃縮AB=濃縮A×濃縮B。したがって、用いられるエピスタシスは、次のように定義される:エピスタシス=濃縮AB−濃縮A×濃縮B。単一突然変異解析及び二重突然変異解析から得られた最も高い濃縮突然変異を合成のために選択した。
BIAcore(商標)T200装置による表面プラズモン共鳴(SRP)測定を用いて、単一サイクル動態による抗BACE1 Fab抗体の結合親和性を測定した。簡潔に述べると、シリーズSセンサーチップCM5を製造者の指示に従ってEDC及びNHS試薬で活性化し、抗His抗体を結合させておよそ1000応答単位(RU)を達成し、次いで未反応基を1Mエタノールアミンでブロッキングした。動態測定のために、HisでタグしたBACE1タンパク質を最初に10μl/分の流速で注入し、FC1(参照)を除いた3つの異なるフローセル(FC)でおよそ100RUを捕捉し、次いで、Fabの5倍連続希釈液を含むHBS−P緩衝液(0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、0.005%、界面活性剤P20)を、低濃度(0.08nM)〜高濃度(50nM)で、注入間に再成されない同一サイクル内で次々と注入した(流速:30μl/分)。センサーグラムを記録し、BIAcore(商標)T200評価ソフトウェア(バージョン2.0)で評価する前に、参照と緩衝液の減算を行った。会合速度(kオン)及び解離速度(kオフ)は、単純一対一ラングミュア結合モデルを使用して計算された。平衡状態解離定数(Kd)は、kオフ/kオン比として算出された。
DSFは、蛍光色素の存在下でのタンパク質の熱アンフォールディングをモニターし、典型的には、リアルタイムPCR装置(例えば、Bio−Rad CFX)を使用することによって実行される。SYPROオレンジ色素(Invitrogen、カタログ番号S6650)をPBSで1:20に希釈する。希釈した色素1μlを、ウェル中24μlのFabタンパク質(約100ug/ml)に添加する。リアルタイムPCR装置(Bio−Rad CFX)で温度が20℃から100℃に上昇するにつれ、蛍光強度がプロットされ、転移曲線の変曲点(Tm)は、例えば、ボルツマン方程式を用いて算出される。Nature Protocols,2007,2:2212−2221を参照されたい。
Claims (40)
- BACE1に結合する単離抗体であって、前記抗体は、
配列番号15、218及び222〜224から選択されるHVR−H1配列;配列番号29、219及び225から選択されるHVR−H2配列;配列番号52、220、221、226及び227から選択されるHVR−H3配列;配列番号65のHVR−L1配列;配列番号71、73及び217から選択されるHVR−L2配列;配列番号80のHVR−L3配列を含む、前記単離抗体。 - それぞれ、配列番号
(a)15、29、52、65、71及び80;
(b)218、219、52、65、71及び80;
(c)218、219、52、65、73及び80;
(d)218、219、52、65、217及び80;
(e)218、219、220、65、73及び80;
(f)218、219、220、65、217及び80;
(g)218、219、221、65、217及び80;
(h)222、29、226、65、217及び80;
(i)222、29、226、65、73及び80;
(j)15、29、52、65、73及び80;
(k)15、29、52、65、217及び80;
(l)223、29、52、65、71及び80;
(m)224、29、52、65、71及び80;
(n)15、225、227、65、71及び80;
(o)15、29、221、65、71及び80
の、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含む、請求項1に記載の単離抗体。 - a)配列番号138、194〜200及び209〜216から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列;または
b)配列番号156、187〜193及び201〜208から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン配列;または
c)(a)に記載の重鎖可変ドメイン配列及び(b)に記載の軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項1または請求項2に記載の単離抗体。 - a)配列番号138、194〜200及び209〜216から選択される重鎖可変ドメイン配列;または
b)配列番号156、187〜193及び201〜208から選択される軽鎖可変ドメイン配列;または
c)(a)に記載の重鎖可変ドメイン配列及び(b)に記載の軽鎖可変ドメイン配列
を含む、請求項3に記載の単離抗体。 - BACE1の活性を調節する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離抗体。
- BACE1の活性を阻害する、請求項5に記載の単離抗体。
- BACE1活性が、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを用いて測定される、請求項5または請求項6に記載の単離抗体。
- BACE1活性が、BACE1基質を発現する細胞株を用いて測定される、請求項5または請求項6に記載の単離抗体。
- 前記BACE1基質がアミロイド前駆体タンパク質(APP)である、請求項8に記載の単離抗体。
- BACE1活性が、抗BACE1抗体を投与された動物由来の組織で測定される、請求項5または請求項6に記載の単離抗体。
- 前記組織が脳組織である、請求項10に記載の単離抗体。
- 前記動物が、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル及び非ヒト霊長類から選択される、請求項10または請求項11に記載の単離抗体。
- BACE1の活性のアロステリック阻害剤である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定される0.1nM〜10nM、または0.1nM〜8nM、または0.1nM〜7nM、または0.1nM〜5nM、または0.5nM〜5nM、または0.1nM〜3nM、または0.5nM〜3nMの親和性(KD)でBACE1と結合する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 解離した皮質のニューロンの培養アッセイを用いて測定されたときに60%超、70%超、75%超または80%超のBACE1活性の最大阻害を達成する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の単離抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の単離抗体。
- ヒト抗体またはキメラ抗体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 抗体断片である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv及びscFvから選択される、請求項18に記載の単離抗体。
- 完全長IgG1抗体である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
- 請求項21に記載の核酸の分子を含む宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、請求項22に記載の宿主細胞を培養して前記抗体を産生する、前記方法。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体及び細胞傷害性薬剤を含む、イムノコンジュゲート。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
- 有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む、神経系の疾患または障害を有する個体を治療するための医薬。
- 有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む、神経系の疾患または障害に罹患しているまたはそれに罹患するリスクのある患者においてアミロイド斑を減少させるための医薬。
- 有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む、神経系の疾患または障害に罹患しているまたはそれが進行するリスクのある患者においてアミロイド斑形成を阻害するための医薬。
- 前記神経系の疾患または障害が、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、筋ジストロフィー(MD)、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、嚢胞性繊維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パジェット病、外傷性脳損傷、レヴーィ小体病、ポリオ後遅発性筋萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、核上麻痺、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、致死性家族性不眠症、球麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド脂褐素症、アレキサンダー病、トゥーレット症状群、メンケス縮れ毛症候群、コケーン症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、ラフォーラ病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュ・ナイハン症候群及びウンフェルリヒト・ルントボルク症候群、ピック病及び脊髄小脳失調症からなる群から選択される、請求項26〜28のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記神経系の疾患または障害が、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障からなる群から選択される、請求項29に記載の医薬。
- 有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む、患者のアミロイド−β(Aβ)タンパク質を低下させるための医薬。
- 前記患者が、神経系の疾患または障害に罹患しているまたはそれに罹患するリスクがある、請求項31に記載の医薬。
- 前記神経系の疾患または障害が、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障からなる群から選択される、請求項32に記載の医薬。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む、患者の神経系の疾患または障害を診断するためのキットであって、前記抗体が、前記患者から単離した生体試料と、前記抗体がBACE1ポリペプチドに結合するのに適した条件下で接触させられ、かつ複合体が、前記抗体と前記BACE1ポリペプチドとの間で形成されるかどうかを検出する、前記キット。
- 患者が抗BACE1抗体での治療に適格であるかどうかを決定する方法であって、前記患者から単離した生体試料と、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体とを、前記抗体がBACE1ポリペプチドに結合するのに適した条件下で接触させること、及び、複合体が前記抗体と前記BACE1ポリペプチドとの間で形成されるかどうかを検出することを含み、前記抗体とBACE1ポリペプチドとの間の複合体の存在は、患者が抗BACE1抗体での治療に適格であることを示す、前記方法。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体を含む、患者が抗BACE1抗体での治療に適格であるかどうかを決定するためのキットであって、前記抗体が、前記患者から単離した生体試料と、前記抗体がBACE1ポリペプチドに結合するのに適した条件下で接触させられ、複合体が、前記抗体と前記BACE1ポリペプチドとの間で形成されるかどうかを検出され、かつ前記抗体とBACE1ポリペプチドとの間の複合体の存在が、患者が抗BACE1抗体での治療に適格であることを示す、前記キット。
- 前記生体試料が、血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織または血管組織からなる群から選択される、請求項34または36に記載のキット。
- 医薬の製造における請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 前記医薬が、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、筋ジストロフィー(MD)、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、嚢胞性繊維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パジェット病、外傷性脳損傷、レーヴィ小体病、ポリオ後遅発性筋萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、核上麻痺、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、致死性家族性不眠症、球麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド脂褐素症、アレキサンダー病、トゥーレット症状群、メンケス縮れ毛症候群、コケーン症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、ラフォーラ病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュ・ナイハン症候群及びウンフェルリヒト・ルントボルク症候群、ピック病及び脊髄小脳失調症からなる群から選択される神経系の障害を治療するためのものである、請求項38に記載の使用。
- 前記医薬がアミロイド−β(Aβ)タンパク質産生を減少及び/または阻害するためのものである請求項39に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462081966P | 2014-11-19 | 2014-11-19 | |
US62/081,966 | 2014-11-19 | ||
PCT/US2015/061401 WO2016081639A1 (en) | 2014-11-19 | 2015-11-18 | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018505651A JP2018505651A (ja) | 2018-03-01 |
JP2018505651A5 JP2018505651A5 (ja) | 2018-12-27 |
JP6859259B2 true JP6859259B2 (ja) | 2021-04-14 |
Family
ID=54782820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017526502A Active JP6859259B2 (ja) | 2014-11-19 | 2015-11-18 | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10882920B2 (ja) |
EP (2) | EP3845565A3 (ja) |
JP (1) | JP6859259B2 (ja) |
CN (1) | CN107108745B (ja) |
HK (1) | HK1243099A1 (ja) |
WO (1) | WO2016081639A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
JP6959912B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-11-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗vegf抗体の最適化変異体 |
EP4116327A1 (en) * | 2017-10-11 | 2023-01-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human pd-l1 antibodies and methods of use therefor |
WO2019094608A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Denali Therapeutics Inc. | Anti-bace1 antibodies and methods of use thereof |
CN108760661B (zh) * | 2018-09-08 | 2023-06-09 | 重庆科技学院 | 一种石油废水重金属离子多通道检测芯片 |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
EP3927740A4 (en) * | 2019-02-22 | 2023-03-01 | Anwita Biosciences, Inc. | ALBUMIN-BINDING ANTIBODIES AND USE THEREOF |
WO2021102063A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Anwita Biosciences, Inc. | Cytokine fusion proteins, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
WO2021195326A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Vanderbilt University | Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) |
Family Cites Families (164)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
WO1992003542A1 (en) | 1990-08-17 | 1992-03-05 | Boston University | PROTEASES CAUSING ABNORMAL DEGRADATION OF AMYLOID β-PROTEIN PRECURSOR |
US5200339A (en) | 1990-08-17 | 1993-04-06 | Abraham Carmela R | Proteases causing abnormal degradation of amyloid β-protein precursor |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
JP3951062B2 (ja) | 1991-09-19 | 2007-08-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、2官能性F(ab’)2抗体の産生のための使用 |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
WO1993016185A2 (en) | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
EP0652775B1 (en) | 1992-07-27 | 2000-04-19 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Targeting of liposomes to the blood-brain barrier |
RO118524B1 (ro) | 1992-11-13 | 2003-06-30 | Idec Pharmaceuticals Corp San | Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6329163B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-12-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting β-secretase inhibition |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
EP0871720A2 (en) | 1995-06-07 | 1998-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Beta-secretase, antibodies to beta-secretase, and assays for detecting beta-secretase inhibition |
US6221645B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase antibody |
US5744346A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-28 | Athena Neurosciences, Inc. | β-secretase |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
AU1684097A (en) | 1996-12-11 | 1998-07-03 | Athena Neurosciences, Inc. | Beta-secretase isolated from human 293 cells |
GB9701684D0 (en) | 1997-01-28 | 1997-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
ES2244066T3 (es) | 1997-06-24 | 2005-12-01 | Genentech, Inc. | Procedimiento y composiciones de glicoproteinas galactosiladas. |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
WO1999022764A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
EP1034298B1 (en) | 1997-12-05 | 2011-11-02 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
US6699671B1 (en) | 1998-09-24 | 2004-03-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Alzheimer's disease secretase, APP substrates therefor, and uses therefor |
US7456007B1 (en) | 1998-12-31 | 2008-11-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase enzyme compositions and methods |
US7115410B1 (en) | 1999-02-10 | 2006-10-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase enzyme compositions and methods |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
JP4653318B2 (ja) | 1999-02-10 | 2011-03-16 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | βセクレターゼ酵素組成物および方法 |
WO2000058479A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Amgen Inc. | Beta secretase genes and polypeptides |
DK2270147T4 (da) | 1999-04-09 | 2020-08-31 | Kyowa Kirin Co Ltd | Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle |
US6545127B1 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-08 | Oklahoma Medical Research Foundation | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
CA2385347C (en) | 1999-10-04 | 2009-12-15 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7504256B1 (en) | 1999-10-19 | 2009-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing polypeptide |
GB9924957D0 (en) | 1999-10-21 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US7514408B1 (en) | 1999-12-02 | 2009-04-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase enzyme compositions and methods |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
JP2003531821A (ja) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | イムノージェン インコーポレーテッド | 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用 |
IL151853A0 (en) | 2000-04-11 | 2003-04-10 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
TWI316960B (en) | 2000-07-19 | 2009-11-11 | Upjohn Co | Substrates and assays for beta-secretase activity |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
DE60126970T2 (de) | 2000-09-22 | 2007-11-22 | Wyeth | Kristallstruktur von bace und verwendungen dafür |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
CA2424602C (en) | 2000-10-06 | 2012-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US20020157122A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-10-24 | Wong Philip C. | Beta-secretase transgenic organisms, anti-beta-secretase antibodies, and methods of use thereof |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20030083299A1 (en) | 2000-11-04 | 2003-05-01 | Ferguson Ian A. | Non-invasive delivery of polypeptides through the blood-brain barrier |
CN1487996B (zh) | 2000-11-30 | 2010-06-16 | 米德列斯公司 | 用于生产人类抗体的转基因转染色体啮齿动物 |
US7217556B1 (en) | 2000-12-23 | 2007-05-15 | Pfizer Inc | Crystallization and structure determination of glycosylated human beta secretase, an enzyme implicated in Alzheimer's disease |
US7601528B1 (en) | 2000-12-23 | 2009-10-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization and structure determination of glycosylated human beta secretase, an enzyme implicated in alzheimer's disease |
AU2002239727C1 (en) | 2000-12-28 | 2005-12-22 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibitors of memapsin 2 and use thereof |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7384773B1 (en) | 2001-05-10 | 2008-06-10 | Pfizer Inc | Crystal of HIV protease-cleaved human beta secretase and method for crystallization thereof |
ATE413884T1 (de) | 2001-05-22 | 2008-11-15 | Merck & Co Inc | Beta-secretase-substrat und seine verwendung |
KR20040054669A (ko) | 2001-08-03 | 2004-06-25 | 글리카트 바이오테크놀로지 아게 | 항체 의존적 세포 독성이 증가된 항체 글리코실화 변이체 |
EP1448218A4 (en) | 2001-10-23 | 2009-01-14 | Oklahoma Med Res Found | BETA SECRETASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
CN100423777C (zh) | 2001-10-25 | 2008-10-08 | 杰南技术公司 | 糖蛋白组合物 |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20030224512A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of beta-site APP-cleaving enzyme expression |
CA2481657A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
WO2003085102A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cellule avec inhibition ou suppression de l'activite de la proteine participant au transport du gdp-fucose |
CA2481925A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia |
AU2003236017B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-26 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition |
US20040259150A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa |
US7166454B1 (en) | 2002-05-24 | 2007-01-23 | Schering Corporation | Codon-optimized β-secretase and methods of refolding and processing |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7314726B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Beta secretase exosite binding peptides and methods for identifying beta secretase modulators |
AU2003302676A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier |
JP4351674B2 (ja) | 2002-12-16 | 2009-10-28 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体とその使用法およびその使用 |
EP1585767A2 (en) | 2003-01-16 | 2005-10-19 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
EP1473362A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Glycosylation variants of BACE |
CA2531684C (en) | 2003-07-22 | 2014-03-11 | Crucell Holland B.V. | Binding molecules against sars-coronavirus and uses thereof |
US7758859B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US20070185042A1 (en) | 2003-08-08 | 2007-08-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. President And Fellows Of Harvard College | Sirna based methods for treating alzheimer's disease |
AU2004279742A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused protein composition |
WO2005035778A1 (ja) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | α1,6-フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するRNAを用いた抗体組成物の製造法 |
US20070149763A1 (en) | 2003-10-15 | 2007-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Beta secretase exosite binding peptides and methods for identifying beta secretase modulators |
RS57466B1 (sr) | 2003-11-05 | 2018-09-28 | Roche Glycart Ag | Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom |
KR101192496B1 (ko) | 2003-11-06 | 2012-10-18 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
JP2007510425A (ja) | 2003-11-06 | 2007-04-26 | エグゾニ・テラピューティック・ソシエテ・アノニム | BACE455、ヒトβ−セクレターゼの選択的スプライシング変異体 |
EP1699485A4 (en) | 2003-11-14 | 2007-12-19 | Massachusetts Inst Technology | ANTI-HYDROLYSATE ANTIBODIES AND ITS USES |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
EP1740615B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-11-05 | Genentech, Inc. | Humanized anti-tgf-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
BR122019012028B1 (pt) | 2004-04-13 | 2023-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticorpos anti-p-selectina, molécula de ácido nucléico, vetor, e composição |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
RU2412947C2 (ru) | 2004-09-23 | 2011-02-27 | Дженентек, Инк. | Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты |
WO2006038684A1 (ja) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 膜貫通型酵素阻害物質のスクリーニング方法 |
ZA200701789B (en) | 2004-10-04 | 2008-11-26 | Genentech Inc | Modulators of hepatocyte growth factor activator |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20070092517A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-04-26 | Oklahoma Medical Research Foundation | Truncated memapsin 2 compositions and treatments |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
BRPI0706840A2 (pt) | 2006-01-05 | 2011-04-05 | Genentech Inc | anticorpos anti- ephb4 isolado polinucleotìdeo, vetor, célula hospedeira, método para produção de um anticorpo anti ephb4, método para produção de um imunoconjugado anti ephb4, método para a detecção de ephb4, método para diagnosticar um distúrbio composição, método para inibir a angiogênese, método para tratar um cáncer, tumor e/ou distúrbio da proliferação celular e uso de um anticorpo |
SI1976884T1 (sl) | 2006-01-20 | 2013-04-30 | Genetech, Inc. | Anti-efrinB2 protitelesa in postopki uporabe le teh |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
KR101328756B1 (ko) | 2006-05-30 | 2013-11-18 | 제넨테크, 인크. | 항체 및 면역접합체 및 이들의 용도 |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
RS52452B (en) | 2006-10-27 | 2013-02-28 | Genentech Inc. | Antibodies and Immunoconjugates and Their Use |
US20100047232A1 (en) | 2006-11-14 | 2010-02-25 | Jasvinder Atwal | Modulators of neuronal regeneration |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CL2008000420A1 (es) | 2007-02-09 | 2008-06-27 | Genentech Inc | Anticuerpo anti-robo4; y su uso para modular la angiogenesis. |
CA2683053A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Vib Vzw | Oligonucleotide compositions for the treatment of alzheimer's disease |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
CA2697193C (en) | 2007-09-14 | 2017-06-06 | Adimab, Inc. | Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor |
US8877688B2 (en) | 2007-09-14 | 2014-11-04 | Adimab, Llc | Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
CA2720013C (en) | 2008-04-03 | 2016-02-16 | Bart De Strooper | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
WO2009155609A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | IMMUNOGENIC MEMAPSIN 2 β-SECRETASE PEPTIDES AND METHODS OF USE |
AR073072A1 (es) | 2008-08-19 | 2010-10-13 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos para el ligando del activador del receptor de nf-kb (rankl) humano |
US8790642B2 (en) | 2008-08-29 | 2014-07-29 | Genentech, Inc. | Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies |
US20100233156A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Georgetown University | Treating Central Nervous System Injury with Beta and Gamma Secretase Inhibitors |
JP5944822B2 (ja) * | 2009-06-15 | 2016-07-05 | フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー | Bace1抑制性抗体 |
KR101963709B1 (ko) | 2010-07-16 | 2019-04-01 | 아디맵 엘엘씨 | 항체 라이브러리 |
AU2011326564A1 (en) | 2010-11-10 | 2013-05-09 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for neural disease immunotherapy |
EP3208282A1 (en) | 2010-11-30 | 2017-08-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Low affinity anti transferrin receptor and their use to transfer therapeutic scfv across the blood brain barrier |
BR112013026423A2 (pt) | 2011-04-20 | 2016-11-29 | Roche Glycart Ag | método e construtos para a passagem de pendente do ph da barreira sangue-cérebro |
US9193766B2 (en) | 2011-10-14 | 2015-11-24 | Genentech, Inc. | Peptide inhibitors of BACE1 |
TW201400132A (zh) | 2012-05-21 | 2014-01-01 | Genentech Inc | 改善血腦屏障運送之安全性之方法 |
CN105377889B (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-17 | Xencor股份有限公司 | 异二聚体蛋白 |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
-
2015
- 2015-11-18 WO PCT/US2015/061401 patent/WO2016081639A1/en active Application Filing
- 2015-11-18 EP EP20204109.1A patent/EP3845565A3/en active Pending
- 2015-11-18 CN CN201580061968.8A patent/CN107108745B/zh active Active
- 2015-11-18 US US15/525,791 patent/US10882920B2/en active Active
- 2015-11-18 JP JP2017526502A patent/JP6859259B2/ja active Active
- 2015-11-18 EP EP15805020.3A patent/EP3221364B1/en active Active
-
2018
- 2018-02-22 HK HK18102571.3A patent/HK1243099A1/zh unknown
-
2020
- 2020-12-07 US US17/113,711 patent/US11746160B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10882920B2 (en) | 2021-01-05 |
EP3845565A3 (en) | 2021-09-08 |
EP3221364A1 (en) | 2017-09-27 |
US20170362339A1 (en) | 2017-12-21 |
CN107108745B (zh) | 2021-01-12 |
EP3221364B1 (en) | 2020-12-16 |
CN107108745A (zh) | 2017-08-29 |
US11746160B2 (en) | 2023-09-05 |
EP3845565A2 (en) | 2021-07-07 |
JP2018505651A (ja) | 2018-03-01 |
WO2016081639A1 (en) | 2016-05-26 |
HK1243099A1 (zh) | 2018-07-06 |
US20210206877A1 (en) | 2021-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6859259B2 (ja) | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 | |
US9879094B2 (en) | Nucleic acid molecules encoding for BACE1 antibodies | |
JP6242813B2 (ja) | 抗lrp5抗体及び使用方法 | |
TWI545132B (zh) | 人類化抗-TAU(pS422)抗體及使用方法 | |
JP6568514B2 (ja) | 抗タウ抗体及び使用方法 | |
KR20190114046A (ko) | 항-재기드1 항체 및 사용 방법 | |
RU2666990C2 (ru) | Антитела к jagged и способы их применения | |
JP2014534806A (ja) | 抗mcsp抗体 | |
BR112020018357A2 (pt) | Anticorpos de componente anticomplemento e métodos de uso | |
TW202124455A (zh) | 抗體、醫藥組成物及方法 | |
CN114096562A (zh) | 抗原结合分子、药物组合物和方法 | |
TW201326212A (zh) | 抗-mcsp抗體 | |
JP2016512489A (ja) | 抗mcsp抗体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181116 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191015 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200415 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200721 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210302 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210325 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6859259 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |