JP6371294B2 - Dll4アンタゴニストによる処置の方法およびモニタリング - Google Patents
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Description
本願は、2012年10月31日に出願された米国仮出願第61/720,768号の優先権の恩典を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、DLL4アンタゴニストによる疾患の処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、DLL4アンタゴニストを単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を含む癌を処置するための方法、ならびに心血管系副作用および/または毒性に関してモニタリングするための方法を提供する。
癌は、先進国における主要な死因の1つであり、米国単独で毎年100万人を超える人が癌と診断され、500,000人が死亡している。全体として、3人に1人超が、自身の生涯において何らかの形態の癌を発症すると見積もられる。200を超える異なるタイプの癌が存在し、そのうちの4つ - 乳癌、肺癌、結腸直腸癌および前立腺癌 - がすべての新規症例のほぼ半数を占めている(Siegel et al., 2011, CA: A Cancer J. Clin. 61:212-236(非特許文献1))。
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3、ならびに
を含む軽鎖CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、および
を含む軽鎖CDR3を含む抗体である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、SEQ ID NO:10のアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む抗体である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、SEQ ID NO:12のアミノ酸を含む軽鎖可変領域をさらに含む抗体である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、寄託番号PTA-8425またはPTA-8427を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と同じ重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、寄託番号PTA-8670を有するATCCに寄託されたハイブリドーマによって産生される21M18抗体に含まれる重鎖CDRアミノ酸配列および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、2007年5月10日にブダペスト条約の条件の下で10801 University Boulevard, Manassas, VA, 20110のAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託されたATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、2007年5月10日にブダペスト条約の条件の下で10801 University Boulevard, Manassas, VA, 20110のAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託されたATCC寄託番号PTA-8427を有するプラスミドによってコードされる。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストは、2007年9月28日にブダペスト条約の条件の下でATCCに寄託されたATCC寄託番号PTA-8670を有するハイブリドーマによって産生される抗体である。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストは、ATCC寄託番号PTA-8670を有するハイブリドーマによって産生される抗体のヒト化版である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、PTA-8425またはPTA-8427を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と、ヒトDLL4に対する特異的結合に関して競合する。
[本発明1001]
(a)対象由来のサンプルにおいてナトリウム利尿ペプチドのレベルを決定する工程;および
(b)該ナトリウム利尿ペプチドのレベルが所定のレベルを下回る場合に、DLL4アンタゴニストによる処置に関して該対象を選択する工程
を含む、DLL4アンタゴニストによる処置に関して対象を選択する方法。
[本発明1002]
ナトリウム利尿ペプチドが、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
血液、血清または血漿におけるBNPの所定のレベルが、約300pg/mlもしくはそれ未満、約200pg/mlもしくはそれ未満、約150pg/mlもしくはそれ未満、または約100pg/mlもしくはそれ未満である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
ナトリウム利尿ペプチドのレベルが所定のレベルを下回る場合に、対象にDLL4アンタゴニストを投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
(a)対象由来のサンプルにおいてナトリウム利尿ペプチドのレベルを決定する工程;および
(b)該サンプルにおける該ナトリウム利尿ペプチドのレベルをナトリウム利尿ペプチドの所定のレベルと比較する工程
を含む、DLL4アンタゴニストによる処置を受けている対象において心血管系副作用および/または毒性の発生を検出する方法であって、該ナトリウム利尿ペプチドのレベルの上昇により心血管系副作用および/または毒性の発生が示される、方法。
[本発明1006]
(a)対象由来のサンプルにおいてナトリウム利尿ペプチドのレベルを決定する工程;および
(b)該サンプルにおける該ナトリウム利尿ペプチドのレベルをナトリウム利尿ペプチドの所定のレベルと比較する工程
を含む、DLL4アンタゴニストによる処置を受けている対象において心血管系副作用および/または毒性を同定またはモニタリングするための方法であって、該サンプルにおける該ナトリウム利尿ペプチドのレベルが該所定のレベルよりも高い場合に、心血管系副作用および/または毒性が示される、方法。
[本発明1007]
ナトリウム利尿ペプチドの所定のレベルが、より前の日付に得られたサンプルにおけるナトリウム利尿ペプチドの量、処置前に得られたサンプルにおけるナトリウム利尿ペプチドの量、または正常参照レベルである、本発明1005または1006の方法。
[本発明1008]
BNPについての正常参照レベルが、血液、血清または血漿において約100pg/mlまたはそれ未満である、本発明1011の方法。
[本発明1009]
サンプルがおよそ2週ごとに得られる、本発明1005〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
ナトリウム利尿ペプチドレベルが任意の1つのサンプルについて所定のレベルを上回る場合に、対象に治療有効量のACE阻害剤および/またはβ遮断薬が投与される、本発明1005〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
ナトリウム利尿ペプチドが、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)である、本発明1005〜1007、1009または1010の方法。
[本発明1012]
BNPの所定のレベルが、血液、血清または血漿において約100pg/ml、200pg/ml、または200pg/mlである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
BNPレベルがACE阻害剤および/またはβ遮断薬の投与後に低下した場合に、DLL4アンタゴニストの投与が再開される、本発明1010〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
(a)DLL4アンタゴニストによる処置の前に、対象由来のサンプルにおいてナトリウム利尿ペプチドのレベルを決定する工程;
(b)該サンプルにおける該ナトリウム利尿ペプチドのレベルをナトリウム利尿ペプチドの所定のレベルと比較する工程;
(c)該対象に治療有効量のACE阻害剤および/またはβ遮断薬を投与する工程;ならびに
(d)該対象にDLL4アンタゴニストを投与する工程
を含む、DLL4アンタゴニストによる処置を受けている対象において心血管系副作用および/または毒性の発生を予防または軽減する方法。
[本発明1015]
(a)対象由来のサンプルにおいてナトリウム利尿ペプチドのレベルを決定する工程;ならびに
(b)該サンプルにおける該ナトリウム利尿ペプチドのレベルをナトリウム利尿ペプチドの所定のレベルと比較する工程であって、該サンプルにおける該ナトリウム利尿ペプチドのレベルがナトリウム利尿ペプチドの該所定のレベルよりも高い場合に、該対象が心血管系副作用および/または毒性のリスクがある、工程
を含む、DLL4アンタゴニストによる処置の心血管系副作用および/または毒性のリスクに関して対象をスクリーニングする方法。
[本発明1016]
サンプルが、血液、血清または血漿である、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
ナトリウム利尿ペプチドがBNPである、本発明1014〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
心血管系副作用および/または毒性が、心毒性である、本発明1005〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
対象が心血管系副作用および/または毒性のリスクがある場合に、DLL4アンタゴニストによる処置の前に対象に治療有効量のACE阻害剤および/またはβ遮断薬が投与される、本発明1015の方法。
[本発明1020]
DLL4アンタゴニストが、ヒトDLL4に特異的に結合する抗体である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
DLL4アンタゴニストが
(a)TAYYIH(SEQ ID NO:1)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3、ならびに
を含む軽鎖CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、および
を含む軽鎖CDR3、または
(b)SEQ ID NO:10を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:12を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
DLL4アンタゴニストが、抗DLL4/抗VEGF二重特異性抗体である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1023]
対象が癌を有する、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
対象が、1種または複数種の追加の抗癌剤と組み合わせてDLL4アンタゴニストにより処置される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
心血管系副作用および/または毒性が、DLL4アンタゴニストに関連する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
心血管系副作用および/または毒性が、左室機能障害またはうっ血性心不全である、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
本発明は、DLL4アンタゴニストによる疾患の処置に関する。より具体的には、本発明は、DLL4アンタゴニストを単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を含む癌を処置するための方法、ならびにDLL4アンタゴニストに関連するものを含む、心血管系副作用および/または毒性をモニタリングするための方法を提供する。
本発明の理解を促すために、多くの用語および語句を以下で定義する。
特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、ヒトDLL4の細胞外ドメインに特異的に結合する。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストは、抗体である。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストまたは抗体は、ヒトDLL4の細胞外ドメインのアミノ酸27〜217(SEQ ID NO:17)内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストまたは抗体は、ヒトDLL4のN末端領域(SEQ ID NO:14)およびヒトDLL4のDSL領域(SEQ ID NO:15)の組み合わせによって形成されるエピトープに特異的に結合する。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストまたは抗体は、ヒトDLL4のN末端領域(SEQ ID NO:14)内で特異的に結合する。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストまたは抗体は、ヒトDLL4のアミノ酸66〜73(QAVVSPGP;SEQ ID NO:18)を含むエピトープに結合する。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストまたは抗体は、ヒトDLL4のアミノ酸139〜146(LISKIAIQ;SEQ ID NO:19)を含むエピトープに結合する。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストまたは抗体は、ヒトDLL4のアミノ酸66〜73(QAVVSPGP;SEQ ID NO:18)およびアミノ酸139〜146(LISKIAIQ;SEQ ID NO:19)を含むエピトープに特異的に結合する。
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3を含む、ヒトDLL4の細胞外ドメインのアミノ酸27〜217内のエピトープに特異的に結合するDLL4抗体である、DLL4アンタゴニストを提供する。いくつかの態様において、抗体はさらに、
を含む軽鎖CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、および
を含む軽鎖CDR3を含む。いくつかの態様において、抗体は、
を含む軽鎖CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、および
を含む軽鎖CDR3を含む。いくつかの態様において、DLL4抗体は、TAYYIH(SEQ ID NO:1)を含む重鎖CDR1、
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3;ならびに
を含む軽鎖CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、および
を含む軽鎖CDR3を含む。
本発明は、DLL4アンタゴニストに関連する心血管系副作用および/または毒性を含むがこれらに限定されない副作用および/または毒性をスクリーニング、モニタリング、予防および/または制御しつつ、DLL4アンタゴニストにより癌などの疾患を処置する方法を提供する。癌処置に関連する副作用および/または毒性は、倦怠感、嘔吐、吐き気、下痢、痛み、抜け毛、好中球減少、貧血、血小板減少、心血管系合併症およびそれらの任意の組み合わせを含み得るがこれらに限定されない。心血管系合併症(例えば、心血管系副作用および/または毒性)は、3つの大カテゴリーに分類され得る:1)血管の状態、2)心臓の構造的問題ならびに3)心臓の機能障害および心不全。本明細書で使用される場合、「血管の状態」は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、動脈血栓症、脈管炎および深部静脈血栓症/肺塞栓症を含むがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、「心臓の構造的問題」および「心臓の機能障害および心不全」は、心臓弁膜症、心膜液貯留、心膜収縮、狭心症、冠動脈疾患、心筋症、心筋虚血、心筋梗塞(MI)、不整脈、心筋炎、左室機能障害、心不全、うっ血性心不全(CHF)およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。心臓の構造的問題、心臓の機能障害および心不全は直接的に心臓に影響するのに対して、一般に、血管の状態(例えば、高血圧)はより全身的な合併症である。本明細書で使用される場合、「心毒性」は、心臓の構造的問題、心臓の機能障害および心不全を表す。したがって、本明細書に記載される方法のいくつかの局面および/または態様において、心血管系副作用および/または毒性のスクリーニング、モニタリング、予防および/または制御は、心毒性のスクリーニング、モニタリング、予防および/または制御である。しばしば心毒性は無症候性であるおよび/または心毒性の初期兆候が、例えばドップラー心エコー検査および/または左室駆出率(LVEF)のモニタリングでは明らかにならない。
を含む重鎖CDR2、および
を含む重鎖CDR3、ならびに
を含む軽鎖CDR1、AASNQGS(SEQ ID NO:7)を含む軽鎖CDR2、および
を含む軽鎖CDR3を含む抗体である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、SEQ ID NO:10のアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む抗体である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、SEQ ID NO:12のアミノ酸を含む軽鎖可変領域をさらに含む抗体である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、寄託番号PTA-8425またはPTA-8427を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と同じ重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、寄託番号PTA-8670を有するATCCに寄託されたハイブリドーマによって産生される21M18抗体に含まれる重鎖CDRアミノ酸配列および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、2007年5月10日にブダペスト条約の条件の下で10801 University Boulevard, Manassas, VA, 20110のAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託されたATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、2007年5月10日にブダペスト条約の条件の下で10801 University Boulevard, Manassas, VA, 20110のAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託されたATCC寄託番号PTA-8427を有するプラスミドによってコードされる。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストは、2007年9月28日にブダペスト条約の条件の下でATCCに寄託されたATCC寄託番号PTA-8670を有するハイブリドーマによって産生される抗体である。いくつかの態様において、DLL4アンタゴニストは、ATCC寄託番号PTA-8670を有するハイブリドーマによって産生される抗体のヒト化版である。特定の態様において、DLL4アンタゴニストは、寄託番号PTA-8425またはPTA-8427を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と、ヒトDLL4に対する特異的結合に関して競合する。
以前に固形腫瘍を処置された対象におけるOMP-21M18の第1相試験
この研究は、進行性固形腫瘍を有する対象におけるOMP-21M18の非盲検第1相用量漸増研究であった。この研究の第1の目的は、OMP-21M18の最大耐量を決定することであった。その第2の目的は、OMP-21M18の安全性、免疫原性率、予備的有効性および薬物動態を決定することであった。
NSCLCを有する対象における、カルボプラチンおよびペメトレキセドと組み合わせたOMP-21M18の第1b相研究
この研究は、切除不可能、局所進行性、再発性または転移性の非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)を有する対象におけるOMP-21M18+カルボプラチンおよびペメトレキセド(カルボ/PEM)の第1b相用量漸増研究である。対象は、この癌に対する事前の化学療法を受けていなかった。この研究の第1の目的は、NSCLCを有する対象においてOMP-21M18+カルボ/PEMの最大耐量を決定することであった。その第2の目的は、NSCLCを有する対象における一次処置としてのカルボ/PEMと組み合わせたOMP-21M18の安全性、免疫原性率、予備的有効性および薬物動態を決定することであった。
膵癌を有する対象における、ゲムシタビンと組み合わせたOMP-21M18の第1b相研究
この研究は、局所進行性または転移性の膵癌を有する対象におけるOMP-21M18+ゲムシタビンの第1b相用量漸増研究である。対象は、癌に対する事前の化学療法を受けていなかった。この研究の第1の目的は、膵癌を有する対象におけるOMP-21M18+ゲムシタビンの最大耐量を決定することであった。その第2の目的は、膵癌を有する対象における一次処置としてのゲムシタビンと組み合わせたOMP-21M18の安全性、免疫原性率、予備的有効性および薬物動態を決定することであった。
21M18重鎖CDR1(SEQ ID NO:1)
TAYYIH
21M18 - H2重鎖CDR2(SEQ ID NO:2)
21M18 - H7重鎖CDR2(SEQ ID NO:3)
21M18 - H9重鎖CDR2(SEQ ID NO:4)
21M18 重鎖CDR3(SEQ ID NO:5)
21M18 軽鎖CDR1(SEQ ID NO:6)
21M18 軽鎖CDR2(SEQ ID NO:7)
AASNQGS
21M18 軽鎖CDR3(SEQ ID NO:8)
21M18 - H2重鎖可変領域(SEQ ID NO:9)
21M18 - H7重鎖可変領域(SEQ ID NO:10)
21M18 - H9重鎖可変領域(SEQ ID NO:11)
21M18 軽鎖可変領域(SEQ ID NO:12)
下線部の推定シグナル配列を有するヒトDLL4細胞外ドメイン(SEQ ID NO:13)
下線部の推定シグナル配列を有するヒトDLL4 N末端領域(SEQ ID NO:14)
ヒトDLL4 DSL領域(SEQ ID NO:15)
下線部の推定シグナル配列を有するヒトDLL4アミノ酸1〜217(SEQ ID NO:16)
ヒトDLL4アミノ酸27〜217(SEQ ID NO:17)
ヒトDLL4アミノ酸66〜73(SEQ ID NO:18)
QAVVSPGP
ヒトDLL4アミノ酸139〜146(SEQ ID NO:19)
LISKIAIQ
Claims (11)
- (a)デルタ様リガンド4(DLL4)アンタゴニストおよび心保護薬による処置を受けている対象由来のサンプルにおいてナトリウム利尿ペプチドのレベルを決定する工程;および
(b)該ナトリウム利尿ペプチドのレベルが、心保護薬による処置の前のレベルに比べて心保護薬による処置の後に減少した場合に、DLL4アンタゴニストによる継続的な処置に関して該対象を選択する工程
を含む、DLL4アンタゴニストによる継続的な処置に関して、癌を有し、DLL4アンタゴニストによる処置に関連しかつ高血圧に関連しない心毒性を発生する対象を、選択する方法。 - ナトリウム利尿ペプチドが、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)である、請求項1に記載の方法。
- サンプルが、血液、血清または血漿である、請求項1または2に記載の方法。
- DLL4アンタゴニストが、ヒトDLL4に特異的に結合する抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- DLL4アンタゴニストが、抗DLL4/抗VEGF二重特異性抗体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、1種または複数種の追加の抗癌剤と組み合わせてDLL4アンタゴニストにより処置される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 心毒性が、左室機能障害またはうっ血性心不全である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、結腸直腸癌または卵巣癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、抗原認識部位を含む改変された免疫グロブリン分子である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 抗DLL4/抗VEGF二重特異性抗体が、219R45-MB-21M18、219R45-MB-21R79、219R45-MB-21R75、および219R45-MB-21R83からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
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