JP4689956B2 - 増殖因子イソ型 - Google Patents
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- G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
Description
Ferrara et al(1997)Endocr.Rev.18、4〜25頁 Houck et al(1991)Mol.Endocrinol.5、1806〜1814頁 Poltorak et al(1997)J.Biol.Chem.272、7151〜7158頁 Simon et al(1995)Am.J.Physiol.268、240〜250頁 Brown et al(1992)Kidney Int.42、1457〜1461頁 Park et al(1993)Mol.Biol.Cell 4、1317〜1326頁 Kevt et al(1996)J.Biol.Chem.271、7788〜7795頁 Jingling et al(1999)Invest Opthalmol Vis Sci 40(3):752〜9頁 Plouet et al(1997)J.Biol.Chem 272、13390〜13396頁 Whittle C et al、Clin Sci(1999)97、303〜312頁 Celleti et al Nature 2001、7、425〜9頁 Lemstrom et al 2002、105、2524〜2530頁 Fredriksson et al(2000)、J.Bio.Chem.275(18):13802〜11頁 Asano et al(1999)J.Vet.Med.Sci.61(4):403〜9頁 Tonello et al(1999)FEBS Lett 442(2-3):167〜72頁 Asano et al(1997)Biochem.J.328(Pt.1):179〜83頁 Brockelsby et al 1999、Lab Invest 79:1101〜11頁 M.L.IruelaArispe and H.F.Dvorak、(1997)Thrombosis and Haemostasis(78):672〜677頁 L.F.Brown,et al.、(1992)Kidney Int.(42):1457〜61頁 E.Bailey 1999 J Clin Pathol 52、735〜738頁 B.Klanke,et al.、(1998)Nephrol Dial Transplant、(13):875〜850頁 C.Whittle,et al.、(1999)Clin Sci(Colch).(97):303〜12頁 Schulz et al.(Principles of Protein Structure、Springer-Verlag、1978 Chou and Fasman、Biochemistry 13:211頁、1974 Chou and Fasman、Adv.Enzymol.、47:45〜149頁、1978 Eisenberg et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:140〜144頁、1984 Kyte & Doolittle(J.Molec.Biol.157:105〜132頁、1981 Goldman et al.(Ann.Rev.Biophys.Chem.15:321〜353頁、1986 PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES、2nd Ed.、T.E.Creighton、W.H.Freema and Company、New York(1993) Wold F.、Posttranslational Protein Modifications:Perspectives and Prospects、pgs 1〜12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS、B.C.Johnson Ed.、Academic Press、New York(1983) Seifter et al.、Meth.Enzymol.182:626〜646頁(1990) Rattan et al.、Protein Synthesis:posttranslational Modifications and Aging、Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48〜62頁(1992) Computational Molecular Biology、Lesk,A.M.、ed.、Oxford University Press、New York、1988 Biocomputing:Informatics and genome Projects、Smith,D.W.、ed.、Academic Press、New York、1993 Computer Analysis of sequence Data、Part I、Griffin,A.M.and Griffin,H.G.、eds.、Humana Press.New Jersey、1994 sequence Analysis in Molecular Biology、von Heinje,G.、Academic Press、1987 sequence Analysis Primer、Gribskov,M.and Devereux,J.、eds.、M Stockton Press、New York、1991 Carillo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.、48:1073頁(1998) Devereux,J.,et al.、Nucleic Acids Research 12(1):387頁(1984) Altschul,S.F.et al.、J.Molec.Biol.215:403〜410頁(1990) BLAST Manual、Altschul,S.,et al.、NCBI NLM NUH Bethesda、MD 20894 Altschul,S.,et al.、J.Mil Biol.215:403〜410頁(1990) Needleman and Wunsch、J.Mol Biol.48:443〜453頁(1970) Hentikoff & Hentikoff、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.89:10915〜10919頁(1992) Sambrook,et al.、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、Third Edition、Cold Spring Harbour、N.Y.、(1989) Davis et al.、BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY、(1986) Angiogenesis protcols-Ed.J.Clifford Murray;Humana Press、Totowa、New Jersey;ISBN 0-89603-698-7 Yano et al.、J Clin Invest(2001)、107:409〜17頁 Kohler,G.and Milstein,C.、Nature 256:495〜497頁(1975) Kozbor et al.、Immunology Today 4:72頁(1983)、Cole et al.、77〜96頁 Cole et al.、77〜96頁、in MONOCOLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY、Alan R.Liss,Inc.(1985)
1.小さい非極性またはわずかに極性のある脂肪族残基:Ala、Ser、Thr、ProおよびGly、
2.負に荷電した極性残基およびそれらのアミド:Asp、Asn、GluおよびGln、
3.正に荷電した極性残基:His、ArgおよびLys、
4.大きい非極性脂肪族残基:Met、Leu、Ile、ValおよびCys、
5.芳香族残基:Phe、TyrおよびTrp。
そのような保守的変異はさらに以下のものを含むことができる。
spects、pgs 1〜12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS、B.C.Johnson Ed.、Academic Press、New York(1983)、Seifter et al.、Meth.Enzymol.182:626〜646頁(1990)、Rattan et al.、Protein Synthesis:posttranslational Modifications and Aging、Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48〜62頁(1992)を参照のこと。ポリペプチドは、分枝状、もしくは分枝を有する、または有さない環状であってよい。環状、分枝状および非分枝状ポリペプチドは、翻訳後自然修飾によって発生することがあり、また、完全な合成法によっても調製することができる。
アルゴリズム:Needleman and Wunsch、J.Mol Biol.48:443〜453頁(1970)
比較マトリックス:Hentikoff & Hentikoff、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.89:10915〜10919頁(1992)からのBLOSSUM62
ギャップペナルティ:12
ギャップ長ペナルティ:4
比較マトリックス:一致=+10、不一致=0
ギャップペナルティ:50
ギャップ長ペナルティ:3
配列番号1に示す配列またはその変異型がポリペプチドのC末端に発生することが好ましい。
エキソン4(順行プライマー):GAGATGAGCTTCCTACAGCAC
9H(逆行プライマー):TTAAGCTTTCAGTCTTTCCTGGTGAGAGATCTGCA
またはVEGF165bヌクレオチド配列に関して上のプライマーと同じアニーリング特性を保持しているその変異型を用いてサンプルの少なくとも一部についてポリメラーゼ連鎖反応を行うことを含む、サンプル中のVEGF165bの特異的検出のためのアッセイを提供する。
アミノ酸の数 121 145 148 165 183 189 206
VEGFxxxの数 597 669 694 729 783 801 852
ヌクレオチドVEGFxxxb 531 603 628 663 717 735 786
S3'
順行(forward)プライマー
エキソン4 GAGATGAGCTTCCTACAGCAC
逆行(reverse)プライマー
9H TTAAGCTTTCAGTCTTTCCTGGTGAGAGATCTGCA
T7siRNA165bsR
5' AGAGATCTGCAAGTACGTTCTATAGTGAGTCGTATTA 3'
T7siRNA165basR
5' ACGAACGTACTTGCAGATCTCTATAGTGAGTCGTATTA 3'
siRNA165bF
5' TAATACGACTCACTATAG 3'
Claims (47)
- (a)配列番号17のC末端165アミノ酸配列であるアミノ酸配列からなるポリペプチド;及び
(b)(a)のアミノ酸配列において1個または数個のアミノ酸置換、付加、欠失、融合および/または切断を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド
からなる群から選択される、抗血管形成活性を有する分離VEGFポリペプチド。 - 165アミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項1に記載の分離VEGFポリペプチド。
- 配列番号17のC末端165アミノ酸配列であるアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項1または2に記載の分離VEGFポリペプチド。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドをコードすることができる分離cDNAヌクレオチド分子。
- 配列番号18のヌクレオチド配列からなる、請求項4に記載の分離cDNAヌクレオチド分子。
- 請求項4または5に記載のcDNAから転写される配列を含む分離RNAヌクレオチド分子。
- 哺乳動物配列に由来する、請求項1から3のいずれか一項に記載の分離ポリペプチド。
- 哺乳動物配列に由来する、請求項4から6のいずれか一項に記載の分離ヌクレオチド分子。
- 哺乳動物配列が霊長類、げっ歯類、ウシまたはブタ配列を含む群から選択される、請求項7に記載の分離ポリペプチド。
- 哺乳動物配列が霊長類、げっ歯類、ウシまたはブタ配列を含む群から選択される、請求項8に記載の分離ヌクレオチド分子。
- 活性薬剤物質として使用するための、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載の分離VEGFポリペプチド。
- 活性薬剤物質として使用するための、請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載の分離ヌクレオチド分子。
- 血管形成依存性疾患状態の治療における使用のための請求項11に記載の分離VEGFポリペプチド。
- 血管形成依存性疾患状態の治療における使用のための請求項12に記載の分離ヌクレオチド分子。
- VEGF165依存性血管拡張の治療における使用のための請求項11に記載の分離VEGFポリペプチド。
- VEGF 165 依存性血管拡張の治療における使用のための請求項12に記載の分離ヌクレオチド分子。
- 血管形成依存性疾患が、腫瘍増殖および転移、慢性関節リウマチ、アテローム動脈硬化症、新内膜過形成、糖尿病性網膜症および糖尿病の他の合併症、トラコーマ、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、血管腫、移植角膜組織の免疫拒絶、眼損傷または感染に伴う角膜血管形成、血管疾患、肥満、乾癬、関節炎および歯肉過形成からなる群から選択される請求項13または請求項15に記載の分離VEGFポリペプチド。
- 血管形成依存性疾患が、腫瘍増殖および転移、慢性関節リウマチ、アテローム動脈硬化症、新内膜過形成、糖尿病性網膜症および糖尿病の他の合併症、トラコーマ、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、血管腫、移植角膜組織の免疫拒絶、眼損傷または感染に伴う角膜血管形成、血管疾患、肥満、乾癬、関節炎および歯肉過形成からなる群から選択される請求項14または請求項16に記載のヌクレオチド分子。
- 血管形成依存性疾患状態の治療用の薬剤組成物を調製するための請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載の分離VEGFポリペプチドの使用。
- 血管形成依存性疾患状態の治療用の薬剤組成物を調製するための請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載の分離ヌクレオチド分子の使用。
- 哺乳動物患者における血管形成の治療または予防における使用のための、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドの配列を含むポリペプチド。
- 哺乳動物患者における血管形成の治療または予防における使用のための、請求項4から6、8及び10のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子の配列を含むポリヌクレオチド。
- 内因性VEGFに結合し、それによりVEGF媒介性細胞増殖を予防または低減することができる、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載の分離VEGFポリペプチド。
- 哺乳動物患者におけるVEGF媒介性細胞増殖の予防または低減における使用のための、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載の分離VEGFポリペプチドの配列を含むポリペプチド。
- 哺乳動物患者におけるVEGF媒介性細胞増殖の予防または低減における使用のための、請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載の分離ヌクレオチドの配列を含むポリヌクレオチド。
- VEGF媒介性細胞増殖を予防または低減するための薬剤組成物の調製における、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドの配列を含むポリペプチドの使用。
- VEGF媒介性細胞増殖を予防または低減するための薬剤組成物の調製における使用のための、請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子の配列を含むポリヌクレオチド。
- 内因性VEGFに結合し、それによりVEGF165媒介性血管拡張を予防または低減することができる、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載の分離VEGFポリペプチド。
- VEGF165媒介性血管拡張の治療における使用のための請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のポリペプチドの配列を含むポリペプチド。
- VEGF165媒介性血管拡張の治療用の薬剤組成物を調製するための、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドの配列を含むポリペプチドの使用。
- VEGF165媒介性血管拡張の治療における使用のための請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載のヌクレオチドの配列を含むポリヌクレオチド。
- VEGF165媒介性血管拡張の治療用の薬剤組成物の調製における、請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子の配列を含むポリヌクレオチドの使用。
- 請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドおよび製薬上許容できる希釈剤を含む薬剤組成物。
- 請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子および製薬上許容できる希釈剤を含む薬剤組成物。
- 請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子の配列を含む発現ベクター。
- 請求項35に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- それぞれそのようなVEGFポリペプチドに対する免疫特異的抗体を生産する免疫原としての、請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドの使用。
- それぞれそのようなヌクレオチド分子に対する免疫特異的抗体を生産する免疫原としての、請求項4から6、8および10のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子の使用。
- 請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGFポリペプチドの配列を含むポリペプチドに対して産生され、配列番号15のアミノ酸配列に特異的である抗体。
- キメラ抗体である請求項39に記載の抗体。
- ヒト化抗体である請求項39に記載の抗体。
- 請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のポリペプチドの抗血管形成活性のアゴニストを特定するために化合物をスクリーニングする方法であって、前記ポリペプチドおよび前記ポリペプチドの標識リガンドを候補化合物の存在下および非存在下でインキュベートし、前記化合物の非存在下での抗血管活性と比較したときの、前記候補化合物の存在下での前記ペプチドの抗血管形成活性の増加が候補化合物がアゴニストであることを示しており、
a)ポリペプチドおよび標識リガンドを候補化合物の存在下および非存在下でインキュベートする工程と、
b)候補化合物の存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性を候補化合物の非存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性と比較する工程とを含み、
候補化合物の非存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性と比較して、候補化合物の存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性の増加が候補化合物がアゴニストであることを示している、化合物をスクリーニングする方法。 - 請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のポリペプチドの抗血管形成活性のアンタゴニストを特定するために化合物をスクリーニングする方法であって、前記ポリペプチドおよび前記ポリペプチドの標識リガンドを候補化合物の存在下および非存在下でインキュベートし、前記化合物の非存在下での抗血管活性と比較したときの、前記候補化合物の存在下での前記ペプチドの抗血管形成活性の低下が候補化合物がアンタゴニストであることを示しており、
a)ポリペプチドおよび標識リガンドを候補化合物の存在下および非存在下でインキュベートする工程と、
b)候補化合物の存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性を候補化合物の非存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性と比較する工程とを含み、
候補化合物の非存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性と比較して、候補化合物の存在下でインキュベートしたペプチドの抗血管形成活性の減少が候補化合物がアンタゴニストであることを示している、化合物をスクリーニングする方法。 - VEGF165媒介性血管拡張の欠如の治療における使用のための請求項1から3、7および9のいずれか一項に記載のVEGF165bポリペプチドのインヒビターであって、請求項39から41のいずれか一項に記載の抗体を含むインヒビター。
- 血管拡張の欠如が子癇前症に付随する、請求項44に記載のインヒビター。
- VEGF165媒介性血管拡張の欠如の治療用の薬剤組成物の調製のための、請求項44または45に記載のインヒビターの使用。
- VEGF165媒介性血管拡張の欠如が子癇前症におけるものである、請求項46に記載のインヒビターの使用。
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