TW202302646A - 抗vista構築體及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供結合於VISTA之抗VISTA構築體(例如抗VISTA抗體)、編碼該抗VISTA之胺基酸序列的核酸分子、包含該等核酸分子之載體、含有該等載體之宿主細胞、製備該抗VISTA構築體之方法、含有該抗VISTA構築體之醫藥組合物及使用該抗VISTA構築體或組合物之方法。
Description
本發明係關於抗VISTA構築體(諸如抗VISTA抗體)及其用途。
VISTA (亦稱為計劃性死亡細胞1同源物PD-1H、VSIR、Dies1、DD1α、Gi24)為表現於T細胞及骨髓細胞上之B7/CD28基因家族之細胞表面抑制性分子。VISTA可充當抗原呈現細胞(APC)上之抑制性配體且經由未知受體調控T細胞反應。另外，VISTA亦可充當T細胞上之抑制性受體。舉例而言，促效VISTA單株抗體(mAb)顯著調控抗原特異性CD4+ T細胞反應且保護小鼠免於移植物抗宿主病(GVHD)及實驗性肝炎。C57BL/6背景之VISTA缺乏小鼠(B6 PD-1H KO)更易在與狼瘡傾向細胞株回交時受自體免疫性誘發，諸如實驗性自體免疫腦脊髓炎及全身性狼瘡。已顯示VISTA參與周邊免疫耐受且負調控T細胞活化。參見例如Sci Transl Med. 2019年12月11日;11(522)。
本文所提及之所有公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案之揭示內容特此以全文引用之方式併入本文中。
在一個態樣中，本申請案提供一種抗VISTA構築體，其包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(VH-2)及第二輕鏈可變區(VL-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中：
a)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3；
b)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3；
c)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3；
d)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3；或
e)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。
在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3，或其該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42或51之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47之LC-CDR3。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44或52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56或57之LC-CDR3。在一些實施例中，該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41或43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58中之任一者之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11或45之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50或53之LC-CDR3。
在另一態樣中，本申請案提供一種抗VISTA構築體，其包含特異性結合於VISTA之抗體部分，該抗VISTA構築體包含：
a) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
b) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
c) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
d) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 32中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；或
e) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 39中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 40中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在根據上文所描述之抗VISTA構築體中之任一者的一些實施例中，該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7、15、23、31及39中之任一者，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8、16、24、32及40中之任一者，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在根據上文所描述之該等抗VISTA構築體中之任一者的一些實施例中，該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)
2、Fv-Fc融合體、scFv-Fc融合體、scFv-Fv融合體、雙功能抗體(diabody)、三功能抗體(tribody)及四功能抗體(tetrabody)。在一些實施例中，該抗體部分為全長抗體。
在根據上文所描述之該等抗VISTA構築體中之任一者的一些實施例中，該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM以及其組合及雜合物的Fc片段。在一些實施例中，Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4以及其組合及雜合物的Fc片段。在一些實施例中，該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所減弱。在一些實施例中，該Fc片段之半衰期相較於該對應野生型Fc片段有所延長。
在根據上文所描述之該等抗VISTA構築體中之任一者的一些實施例中，該抗VISTA構築體之該抗體部分活化VISTA之下游信號傳導路徑。
在根據上文所描述之該等抗VISTA構築體中之任一者的一些實施例中，該抗VISTA構築體為VISTA之促效抗體。在一些實施例中，該抗VISTA構築體之該抗體部分將VISTA之該等下游信號傳導路徑活化或增強至少約20%。
在根據上文所描述之該等抗VISTA構築體中之任一者的一些實施例中，該VISTA為人類VISTA。
在另一態樣中，本申請案提供一種醫藥組合物，其包含上文所描述之抗VISTA構築體及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本申請案提供一種經分離核酸，其編碼上文所描述之抗VISTA構築體。
在另一態樣中，本申請案提供一種載體，其包含上文所描述之經分離核酸序列。
在另一態樣中，本申請提供一種經分離宿主細胞，其包含經分離核酸序列或上文所描述之載體。
在另一態樣中，本申請案提供一種免疫結合物，其包含上文所描述之抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體連接至治療劑或標記。
在另一態樣中，本申請案提供一種產生抗VISTA構築體之方法，其包含：a)在有效表現該抗VISTA構築體之條件下培養上文所描述之經分離宿主細胞；及b)自宿主細胞獲得所表現之抗VISTA構築體。
在另一態樣中，本申請案提供一種治療個體之疾病或病況之方法，其包含向個體投與有效量之上文所描述之抗VISTA構築體或醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病或病況係與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係靜脈內或皮下投與至該個體。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係以約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該個體為人類。
在另一態樣中，本申請案提供一種套組，其包含上文所描述之抗VISTA構築體。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2021年3月5日申請之美國臨時專利申請案第63/157,182號的優先權，該申請案出於所有目的以全文引用之方式併入。
本申請案提供特異性結合於VISTA之新穎抗VISTA構築體、製備抗VISTA構築體之方法、使用構築體之方法(例如治療疾病或病況之方法)。例示性抗VISTA構築體包括能夠結合及活化VISTA之促效抗體。
I. 定義
術語「抗體」係以其最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、全長抗體及其抗原結合片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。術語「抗體部分」係指全長抗體或其抗原結合片段。
全長抗體包含兩個重鏈及兩個輕鏈。輕鏈及重鏈之可變區負責抗原結合。重鏈及輕鏈之可變域可分別稱作「V
H」及「V
L」。兩個鏈中之可變區一般均含有三個稱為互補決定區(CDR)(輕鏈(LC) CDR，包括LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3；重鏈(HC) CDR，包括HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3)之高度可變環。本文所揭示之抗體及抗原結合片段之CDR邊界可藉由Kabat、Chothia或Al-Lazikani公約(Al-Lazikani 1997；Chothia 1985；Chothia 1987；Chothia 1989；Kabat 1987；Kabat 1991)界定或鑑別。重鏈或輕鏈之三個CDR插入於稱為構架區(FR)之側接伸長段之間，該等側接伸長段比CDR更高度保守且形成支撐高變環之骨架。重鏈及輕鏈之恆定區不參與抗原結合，但展現各種效應功能。抗體係基於其重鏈之恆定區之胺基酸序列而指定。抗體之五種主要類別或同型為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其特徵在於分別存在α、δ、ε、γ及μ重鏈。若干主要抗體類別劃分成如下子類，諸如lgG1 (γ1重鏈)、lgG2 (γ2重鏈)、lgG3 (γ3重鏈)、lgG4 (γ4重鏈)、lgA1 (α1重鏈)或lgA2 (α2重鏈)。本文亦考慮嵌合Fc區(諸如IgG2/4混合物)。
如本文所用之術語「抗原結合片段」係指抗體片段，包括例如雙功能抗體、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、雙特異性dsFv (dsFv-dsFv')、二硫鍵穩定化雙功能抗體(ds雙功能抗體)、單鏈Fv(scFv)、scFv二聚體(二價雙功能抗體)、由包含一或多個CDR之抗體的一部分形成之多特異性抗體、駱駝單域抗體、奈米抗體、域抗體、二價域抗體或結合於抗原但不包含完整抗體結構之任何其他抗體片段。抗原結合片段能夠結合於與親本抗體或親本抗體片段(例如親本scFv)所結合抗原相同之抗原。在一些實施例中，抗原結合片段可包含接枝至來自一或多種不同人類抗體之構架區的來自特定人類抗體之一或多個CDR。
「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。此片段由緊密、非共價結合之一個重鏈可變區域與一個輕鏈可變區域之二聚體組成。自此兩個域之摺疊產生六個高變環(來自重鏈及輕鏈之各3個環)，其促進胺基酸殘基之抗原結合且向抗體賦予抗原結合特異性。然而，即使是單一可變域(或僅包含對抗原具有特異性之三個CDR的Fv之一半)亦能夠識別及結合抗原，但通常親和力比整個結合位點低。
「單鏈Fv」(亦縮寫為「sFv」或「scFv」)為包含連接至單一多肽鏈中之V
H及V
L抗體域的抗體片段。在一些實施例中，scFv多肽在V
H與V
L域之間進一步包含多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合的所需結構。關於scFv之評述，參見Plückthun,
THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, 第113卷, Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag, New York, 第269-315頁(1994)。
如本文所用，術語「CDR」或「互補決定區」欲意謂重鏈與輕鏈多肽兩者之可變區內發現的非相鄰抗原組合位點。此等特定區已由Kabat等人, J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)；Kabat等人, U.S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」 (1991)；Chothia等人, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)；Al-Lazikani B.等人, J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)；MacCallum等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)；Abhinandan及Martin,
Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)；Lefranc M.P.等人,
Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003)；及Honegger及Plückthun,
J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)描述，其中定義包括當彼此比較時胺基酸殘基之重疊或子集。儘管如此，提及抗體或接枝抗體之CDR的任一定義或其變體之應用意欲屬於如本文所定義及使用之術語的範疇內。涵蓋以上所引用參考文獻中之每一者所定義的CDR的胺基酸殘基在下文闡述於表1中以作為比較。CDR預測演算法及界面為此項技術中已知的，包括例如Abhinandan及Martin,
Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)；Ehrenmann F.等人,
Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010)；及Adolf-Bryfogle J.等人,
Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)。此段落中所引用之參考文獻之內容以全文引用的方式併入本文中，以供用於本申請案中且可能包括於本文之一或多個技術方案中。在一些實施例中，本文提供之CDR序列係基於IMGT定義。舉例而言，CDR序列可藉由VBASE2工具(http://www.vbase2.org/vbase2.php, 亦參見Retter I、Althaus HH、Münch R、Müller W: VBASE2, an integrative V gene database. Nucleic Acids Res. 2005年1月1日; 33 (資料庫發佈): D671-4，其以全文引用之方式併入本文中)測定。
表 1 ： CDR 定義
1殘基編號遵循Kabat等人(見上文)之命名法
2殘基編號遵循Chothia等人(見上文)之命名法
3殘基編號遵循MacCallum等人(見上文)之命名法
4殘基編號遵循Lefranc等人(見上文)之命名法
5殘基編號遵循Honegger及Plückthun (見上文)之命名法
| Kabat 1 | Chothia 2 | MacCallum 3 | IMGT 4 | AHo 5 | |
| V HCDR1 | 31-35 | 26-32 | 30-35 | 27-38 | 25-40 |
| V HCDR2 | 50-65 | 53-55 | 47-58 | 56-65 | 58-77 |
| V HCDR3 | 95-102 | 96-101 | 93-101 | 105-117 | 109-137 |
| V LCDR1 | 24-34 | 26-32 | 30-36 | 27-38 | 25-40 |
| V LCDR2 | 50-56 | 50-52 | 46-55 | 56-65 | 58-77 |
| V LCDR3 | 89-97 | 91-96 | 89-96 | 105-117 | 109-137 |
表述「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變體係指Kabat等人(見上文)的用於抗體之編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或高變區(HVR)之縮短或其中之插入的更少或附加胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括H2之殘基52後的單一胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後的插入殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。給定抗體之殘基Kabat編號可藉由在抗體之序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來判定。
除非本文另有指示，否則免疫球蛋白重鏈中殘基之編號係如Kabat等人(見上文)之EU索引之編號。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
「構架」或「FR」殘基為除如本文所定義之CDR殘基以外的彼等可變域殘基。
非人類(例如嚙齒動物)抗體之「人類化」形式為含有來源於非人類抗體之最小序列之嵌合抗體。在極大程度上，人類化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體的高變區(HVR)之殘基經來自諸如具有所需抗體特異性、親和力及能力之小鼠、大鼠、家兔或非人類靈長類動物之非人類物種(供體抗體)的高變區之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之構架區(FR)殘基經對應非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中未發現之殘基。進行此等修飾以進一步改進抗體效能。一般而言，人類化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域中的基本上所有可變域，其中所有或基本上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環且所有或基本上所有FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。更多細節參見Jones等人,
Nature321:522-525 (1986)；Riechmann等人,
Nature332:323-329 (1988)；及Presta,
Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)。
「人類抗體」係具有對應於由人類產生及/或已使用如本文所揭示之任一種人類抗體製備技術所製備的抗體之胺基酸序列的抗體。人類抗體之此定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術產生，包括噬菌體呈現庫。Hoogenboom及Winter,
J. Mol. Biol.,227:381 (1991)；Marks等人,
J. Mol. Biol.,222:581 (1991)。Cole等人,
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, AlanR. Liss, 第77頁(1985)；Boerner等人,
J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)中描述之方法亦可用於製備人類單株抗體。亦參見van Dijk及van de Winkel,
Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由將抗原投與至轉殖基因動物來製備，該轉殖基因動物經修飾以回應於抗原攻擊而產生此類抗體，但其內源基因座已失能，例如經免疫異種小鼠(xenomouse)(參見例如關於XENOMOUSE™技術之美國專利第6,075,181號及6,150,584號)。亦參見例如關於經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體的Li等人，
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。
關於本文中鑑別之多肽及抗體序列的「胺基酸序列一致性百分比(%)」或「同源性」定義為在序列比對後，在將任何保守取代考慮為序列一致性之一部分的情況下，候選序列中與所比較多肽中胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR)或MUSCLE軟體。熟習此項技術者可測定用於量測比對之適當參數，包括達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式MUSCLE產生胺基酸序列一致性%值(Edgar, R.C.,
Nucleic Acids Research32(5):1792-1797, 2004；Edgar, R.C.,
BMC Bioinformatics5(1):113, 2004)。
「同源」係指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列類似性或序列一致性。當兩個比較序列中之一個位置由相同鹼基或胺基酸單體子單元佔據時，例如若兩個DNA分子中之每一者中的一個位置由腺嘌呤佔據，則該等分子在該位置處同源。兩個序列之間的同源性百分比為兩個序列共用之匹配或同源位置之數目除以所比較位置之數目乘以100之函數。舉例而言，若兩個序列中之6/10個位置匹配或同源，則兩個序列為60%同源。舉例而言，胺基酸序列TKLEIK與TALGIE共有50%同源性。一般而言，當兩個序列經比對以產生最大同源性時進行比較。
術語「恆定域」係指具有比含有抗原結合位點的免疫球蛋白之部分(亦即可變域)更保守之胺基酸序列的免疫球蛋白分子之另一部分。恆定域含有重鏈之C
H1、C
H2及C
H3域(統稱為C
H)及輕鏈之CHL (或C
L)域。
來自任何哺乳動物物種的抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而指定為兩種稱為kappa(「κ」)及lambda(「λ」)的明顯不同類型中之一者。
「CH1域」(亦稱作「H1」域之「C1」)通常自約胺基酸118延伸至約胺基酸215 (EU編號系統)。
「鉸鏈區」通常定義為對應於人類IgG1之Glu216至Pro230的區域(Burton,
Molec. Immunol.22:161-206 (1985))。其他IgG同型之鉸鏈區可藉由將形成重鏈間S-S鍵之第一個及最後一個半胱胺酸殘基置放在相同位置而與IgG1序列比對。
人類IgG Fc區之「CH2域」(亦稱作「C2」域)通常自約胺基酸231延伸至約胺基酸340。CH2域的獨特之處在於其不與另一域緊密配對。實際上，兩個N連接分支鏈碳水化合物鏈插入於完整天然IgG分子之兩個CH2域之間。已推測碳水化合物可為域-域配對提供替代物且有助於CH2域穩定化。Burton,
Molec Immunol.22:161-206 (1985)。
「CH3域」(亦稱作「C2」域)包含Fc區中CH2域之C端的殘基伸長段(亦即，約胺基酸殘基341至典型地在IgG之胺基酸殘基446或447的抗體序列C端)。
術語「Fc區」或「片段可結晶區」在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區，包括原生序列Fc區及變異Fc區。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230伸長至其羧基端。可例如在抗體之製備或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體重鏈之核酸，移除Fc區之C端離胺酸(根據EU編號系統之殘基447)。在一些情況下，亦可移除Fc區之後續C端甘胺酸(根據EU編號系統之殘基446)。因此，完整抗體之組合物可包含已移除所有K447殘基之抗體群、未移除K447殘基之抗體群以及含有具有及不具有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。用於本文所描述之抗體的適合之原生序列Fc區包括人類IgG1、IgG2 (IgG2A、IgG2B)、IgG3及IgG4。
「Fc受體」或「FcR」描述結合抗體之Fc區之受體。較佳FcR為原生序列人類FcR。此外，較佳FcR為結合IgG抗體之受體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體，包括此等受體之等位基因變異體及交替剪接形式，FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有主要在其細胞質域中不同的類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。參見M. Daëron,
Annu. Rev. Immunol.15:203-234 (1997)。FcR綜述於Ravetch及Kinet,
Annu. Rev. Immunol9: 457-92 (1991)；Capel等人,
Immunomethods4: 25-34 (1994)；及de Haas等人,
J. Lab. Clin. Med.126: 330-41 (1995)中。本文涵蓋新生兒Fc受體(FcRN)。本文中之術語「FcR」亦涵蓋包括未來鑑別之FcR的其他FcR。
如本文所用之術語「抗原決定基」係指抗體或抗體部分所結合之抗原上之特定原子或胺基酸群。若兩個抗體或抗體部分展現對於抗原之競爭性結合，則其可結合抗原內之相同抗原決定基。
如本文所用，當在等莫耳濃度之第一抗體或其片段存在下，第一抗體或其片段將第二抗體或其片段目標抗原結合抑制至少約50% (諸如至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%中之任一者)時，第一抗體或其片段與第二抗體或其片段「競爭」結合於目標抗原，或反之亦然。基於抗體之交叉競爭而將其「分組」之高通量方法描述於PCT公開案第WO 03/48731號中。
如本文所用，術語「特異性結合」、「特異性辨識」或「對...具有特異性」係指可量測及可再現相互作用，諸如目標與抗體或抗體部分之間的結合，其在異質分子(包括生物分子)群體存在下決定目標之存在。舉例而言，特異性識別目標(其可為抗原決定基)之抗體或抗體部分為結合此目標之親和力、親合力、容易性及/或持續時間大於其與其他目標之結合的抗體或抗體部分。在一些實施例中，抗體與不相關目標結合之程度小於抗體與目標結合之約10%，如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測。在一些實施例中，特異性結合目標之抗體之解離常數(K
D)為≤10
-5M、≤10
-6M、≤10
-7M、≤10
-8M、≤10
-9M、≤10
-10M、≤10
-11M或≤10
-12M。在一些實施例中，抗體特異性結合在來自不同物種之蛋白質當中保守的蛋白質上之抗原決定基。在一些實施例中，特異性結合可包括排他性結合，但並非必需。抗體或抗原結合域之結合特異性可藉由此項技術中已知之方法以實驗方式測定。此類方法包含但不限於西方墨點法、ELISA、RIA、ECL、IRMA、EIA、BIACORE
TM測試及肽掃描。
「經分離」抗體(或構築體)為已自其產生環境之組分鑑別、分離及/或回收之抗體(或構築體)(例如天然或重組)。較佳地，經分離多肽與來自其產生環境之所有其他組分無關聯。
編碼本文所描述之構築體、抗體或其抗原結合片段之「經分離」核酸分子為自其產生環境中通常與其相關之至少一種雜質核酸分子鑑別及分離的核酸分子。較佳地，經分離核酸與所有與產生環境有關之組分無關聯。編碼本文所描述之多肽及抗體之經分離核酸分子呈除其在自然界中所發現之形式或設定以外的形式。因此，經分離核酸分子與本文所描述之天然存在於細胞中之編碼多肽及抗體之核酸不同。經分離核酸分子包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置處。
術語「控制序列」係指在特定宿主生物體中表現可操作連接之編碼序列所需的DNA序列。適合於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況存在之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、多腺苷酸化信號及強化子。
核酸在其與另一核酸序列處於功能關係時「可操作地連接」。舉例而言，若前序列(presequence)或分泌性前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其與該多肽之DNA可操作地連接；若啟動子或強化子影響編碼序列之轉錄，則其與該序列可操作地連接；或若核糖體結合位點經定位以便有助於轉譯，則其與編碼序列可操作地連接。一般而言，「可操作地連接」意謂連接之DNA序列相鄰，且在分泌性前導序列之情況下，相鄰且在閱讀框中。然而，強化子不必為相鄰的。連接藉由在適宜限制位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸轉接子或連接子。
如本文所用之術語「載體」係指能夠傳播至其所連接之另一核酸的核酸分子。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入其已引入至之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠導引其可操作地連接之核酸的表現。此類載體在本文中稱作「表現載體」。
如本文所用，術語「轉染」或「轉化」或「轉導」係指將外源性核酸轉移至或引入至宿主細胞中的過程。「經轉染」或「經轉化」或「經轉導」細胞為經外源性核酸轉染、轉化或轉導之細胞。該細胞包括初代個體細胞及其子代。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入外源性核酸之細胞，包括此類細胞之子代。宿主細胞包括「轉化體」及「經轉化細胞」，其包括初代經轉化細胞及自其衍生之子代(不考慮繼代次數)。子代之核酸含量與親本細胞可能不完全相同，且可含有突變。本文包括針對原始轉化細胞篩檢或選擇的具有相同功能或生物活性之突變型子代。
術語「免疫結合物」包括對治療劑或可偵測標記與抗體(諸如本文所描述之抗體部分)之共價鍵聯的提及。鍵聯可為直接或經由連接子(諸如肽連接子)間接鍵聯。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本申請案之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：緩解一或多種由疾病導致之症狀、降低疾病程度、使疾病穩定化(例如預防或延遲疾病惡化)、預防或延遲疾病擴散(例如轉移)、預防或延遲疾病復發、延遲或減緩疾病進程、改善疾病病狀、提供疾病緩解(部分或完全)、減少治療疾病所需的一或多種其他藥物之劑量、延遲疾病進程、提高或改善生活品質、增加體重增長及/或延長存活期。本申請案之方法考慮此等治療態樣中之任何一或多者。
術語「抑制(inhibition/inhibit)」係指任何表現型特徵減少或停止，或彼特徵之發生率、程度或可能性降低或停止。「降低」或「抑制」係使活性、功能及/或量相較於參考減少、降低或停滯。在某些實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少20%或更多之能力。在另一實施例中，「降低」或「抑制」意謂整體減少50%或更多之能力。在又一實施例中，「降低」或「抑制」意謂總體減少75%、85%、90%、95%或更多之能力。
如本文所用，「參考」係指出於比較目的使用之任何樣本、標準或程度。參考可自健康及/或非病變樣本獲得。在一些實例中，參考可自未經處理之樣本獲得。在一些實例中，參考係自個體之非病變或未經處理之樣本獲得。在一些實施例中，參考係自一或多個不為個體或患者之健康個體獲得。
如本文所用，「延遲疾病發展」意謂推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定、抑制及/或延遲疾病之發展。視疾病病史及/或所治療之個體而定，此延遲可具有不同時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不罹患疾病。
如本文所用之「預防」包括個體疾病之發病或復發方面提供預防作用，該個體可能易患該疾病但尚未診斷患有該疾病。
術語「個體(subject/individual)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用以指代哺乳動物，包括但不限於人類、牛類、馬、貓類、犬類、嚙齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，該個體為人類。
藥劑之「有效量」係指在所需劑量下及在所需時間段內有效達成所需治療性或預防性結果的量。具體劑量將視以下中之一或多者而變化：所選特定藥劑、所遵循之給藥方案、是否與其他化合物組合投與、投與時序、待造影之組織及載送其之實體遞送系統。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指所呈形式允許活性成分之生物活性有效，且不含對調配物將投與之個體具有不可接受毒性之其他組分的製劑。此類調配物可為無菌的。
「醫藥學上可接受之載劑」係指與治療劑一起使用之此項技術中習知之無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑，其共同包含用於向個體投與之「醫藥組合物」。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥學上可接受之載劑適於所用之調配物。
「無菌」調配物為無菌性的或基本上不含活微生物及其孢子。
與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)及以任何次序連續或依序投與。
術語「並行」在本文中用於指代投與兩種或更多種治療劑，其中至少一部分投與在時間上重疊或一種治療劑的投與係在相對於另一種治療劑的投與的較短時間段內。舉例而言，兩種或更多種治療劑之投與時間相隔不超過約60分鐘，諸如不超過以下中之任一者：約30、15、10、5或1分鐘。
術語「依序」在本文中用於指代如下投與兩種或更多種治療劑：其中一或多種藥劑之投與在中斷一或多種其他藥劑之投與之後繼續。舉例而言，投與兩種或更多種治療劑的投與時間相隔超過約15分鐘，諸如以下中之任一者：約20、30、40、50或60分鐘，1天、2天、3天、1週、2週或1個月，或更長。
如本文所用，「結合」係指除一種治療模式以外亦投與另一種治療模式。因此，「結合」係指在向個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。
術語「藥品說明書」用以指代慣常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。
「製品」為任何製造品(例如封裝或容器)或套組，其包含至少一種試劑，例如用於治療疾病或病症之藥物，或用於特異性偵測本文所描述之生物標記物之探針。在某些實施例中，製造品或套組係以用於執行本文所描述之方法之單元的形式推銷、分銷或出售。
應理解，本文所描述之本申請案之實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。
本文中對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)彼值或參數本身之變化。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
如本文所用，提及「不為」一值或參數一般意謂且描述「除一值或參數外」。舉例而言，方法不用於治療X型疾病意謂該方法用於治療除X型外之類型之疾病。
本文所用之術語「約X至Y」具有與「約X至約Y」相同之含義。
除非上下文另外明確指示，否則如在本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個(種)提及物。
II. 抗VISTA構築體
本申請案提供抗VISTA構築體，其包含如本文所描述特異性結合於VISTA之抗VISTA抗體部分。
VISTA
T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)(亦稱為PD-1H、Gi24、Dies-1或DD1α)為最近鑑別的CD28/B7基因家族之細胞表面共抑制分子。已報導VISTA可充當抗原呈遞細胞上之抑制性配體且調控T細胞反應，且藉由基因剔除或拮抗劑抗體消融VISTA可加強小鼠模型中針對腫瘤的T細胞免疫反應。VISTA亦可在發炎及自體免疫疾病調控中起重要作用，如移植物抗宿主病(GVHD)、急性肝炎、腦炎、狼瘡、哮喘及牛皮癬之小鼠模型中所示。VISTA亦可充當T細胞上之共抑制受體。VISTA促效mAb顯著調控抗原特異性CD4 T細胞反應且保護小鼠免於GVHD、急性肝炎及哮喘。參見Files等人, J. Immunol. 187, 1537-1541 (2011)；Files等人, J. Clin. Invest. 124, 1966-1975 (2014)；及Liu等人, Cell. Mol. Immunol. 15, 838-845 (2018)。亦顯示前列腺癌患者中上調之VISTA與伊匹木單抗(CTLA-4 mAb)抗性有關。此外，已顯示靶向VISTA可與如PD-1阻斷之其他非冗餘路徑協同作用，以在實驗性小鼠模型中達成最佳腫瘤清除功效。參見Liu等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112, 6682-6687 (2015)。因此，VISTA可為調控免疫反應之重要分子及免疫療法之潛在目標。
VISTA基因位於10q22.1上。其保留於黑猩猩、奶牛、小鼠、大鼠、雞、斑馬魚及蛙中。人類VISTA序列可見於NCBI參考編號NM_022153。人類VISTA蛋白具有311個胺基酸(NCBI參考編號：NP_071436.1，SEQ ID NO: 59)。
抗VISTA抗體部分
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上文所描述之胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上文所描述之胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上文所描述之胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上文所描述之胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 32中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，上文所描述之胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗體部分包含：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 39中所闡述之序列之V
H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 40中所闡述之序列之V
L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57之LC-CDR3。
在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53之LC-CDR3。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53之LC-CDR3。
在一些實施例中，構築體包含或為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)
2、V
HH、Fv-Fc融合體、scFv-Fc融合體、scFv-Fv融合體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為全長抗體。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為scFv。
在一些實施例中，上文所描述之抗VISTA抗體部分包含選自由以下組成之群的免疫球蛋白之Fc片段：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM以及其組合及雜合物。在一些實施例中，上文所描述之抗VISTA抗體部分或全長抗體包含選自由以下組成之群的免疫球蛋白之Fc片段：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4以及其組合及雜合物。在一些實施例中，該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所減弱。在一些實施例中，該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所增強。
在一些實施例中，抗體部分包含本文所描述之任一抗體部分之人類化抗體。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分結合於人類VISTA及食蟹獼猴VISTA兩者。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分結合於人類VISTA及小鼠VISTA兩者。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分結合於人類VISTA、食蟹獼猴VISTA及小鼠VISTA。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分不結合於食蟹獼猴VISTA及/或小鼠VISTA。
在一些實施例中，抗VISTA構築體之抗體部分活化VISTA之下游信號傳導路徑。在一些實施例中，抗VISTA構築體為VISTA之促效抗體。
在一些實施例中，相較於參考構築體(例如不活化VISTA之對應構築體，例如包含諸如1E8之參考促效抗VISTA抗體的對應構築體)，抗VISTA構築體之抗體部分將VISTA之下游信號傳導路徑活化或增強至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含或為抗VISTA融合蛋白。在一些實施例中，抗VISTA構築體包含抗VISTA抗體部分(例如抗VISTA scFv)及第二部分。在一些實施例中，第二部分包含半衰期延長部分。在一些實施例中，半衰期延長部分為白蛋白結合部分(例如白蛋白結合抗體部分)。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分及半衰期延長部分係經由連接子(諸如肽連接子，諸如GS連接子)連接。
在一些實施例中，抗VISTA構築體包含或為包含抗VISTA抗體部分(諸如本文所描述之任一VISTA抗體部分)及第二藥劑的抗VISTA免疫結合物。在一些實施例中，第二藥劑為治療劑。在一些實施例中，第二藥劑為標記。
在一些實施例中，VISTA為人類VISTA。
a)抗體親和力
抗體部分之結合特異性可藉由此項技術中已知之方法以實驗方式測定。此類方法包含但不限於西方墨點法、ELISA、RIA、ECL、IRMA、EIA、BIACORE
TM測試及肽掃描。
在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
D為約10
-7M至約10
-12M、約10
-7M至約10
-8M、約10
-8M至約10
-9M、約10
-9M至約10
-10M、約10
-10M至約10
-11M、約10
-11M至約10
-12M、約10
-7M至約10
-12M、約10
-8M至約10
-12M、約10
-9M至約10
-12M、約10
-10M至約10
-12M、約10
-7M至約10
-11M、約10
-8M至約10
-11M、約10
-9M至約10
-11M、約10
-7M至約10
-10M、約10
-8M至約10
-10M、或約10
-7M至約10
-9M。在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
D高於約10
-7M、10
-8M、10
-9M、10
-10M、10
-11M或10
-12M中之任一者。在一些實施例中，VISTA為人類VISTA。
在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
on為約10
3M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1、約10
3M
-1s
-1至約10
4M
-1s
-1、約10
4M
-1s
-1至約10
5M
-1s
-1、約10
5M
-1s
-1至約10
6M
-1s
-1、約10
6M
-1s
-1至約10
7M
-1s
-1、或約10
7M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1。在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
on為約10
3M
-1s
-1至約10
5M
-1s
-1、約10
4M
-1s
-1至約10
6M
-1s
-1、約10
5M
-1s
-1至約10
7M
-1s
-1、約10
6M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1、約10
4M
-1s
-1至約10
7M
-1s
-1、或約10
5M
-1s
-1至約10
8M
-1s
-1。在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
on不超過約10
3M
-1s
-1、10
4M
-1s
-1、10
5M
-1s
-1、10
6M
-1s
-1、10
7M
-1s
-1或10
8M
-1s
-1中之任一者。在一些實施例中，VISTA為人類VISTA。
在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
off為約1 s
-1至約10
-6s
-1、約1 s
-1至約10
-2s
-1、約10
-2s
-1至約10
-3s
-1、約10
-3s
-1至約10
-4s
-1、約10
-4s
-1至約10
-5s
-1、約10
-5s
-1至約10
-6s
-1、約1 s
-1至約10
-5s
-1、約10
-2s
-1至約10
-6s
-1、約10
-3s
-1至約10
-6s
-1、約10
-4s
-1至約10
-6s
-1、約10
-2s
-1至約10
-5s
-1、或約10
-3s
-1至約10
-5s
-1。在一些實施例中，抗體部分與VISTA之間結合之K
off為至少約1 s
-1、10
-2s
-1、10
-3s
-1、10
-4s
-1、10
-5s
-1或10
-6s
-1中之任一者。在一些實施例中，VISTA為人類VISTA。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分或抗VISTA構築體之結合親和力比現有抗VISTA抗體(例如抗人類VISTA抗體，例如1E8)高(例如K
D值較小)。
b)嵌合或人類化抗體
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為嵌合抗體。在一些實施例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如來源於小鼠之可變區)及人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體為「類別轉換(class switched)」抗體，其中類別或子類已自親本抗體之類別或子類變化。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在一些實施例中，抗VISTA抗體為人類化抗體。通常，可使非人類抗體人類化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中HVR (例如CDR) (或其部分)來源於非人類抗體，且FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如HVR殘基所來源之抗體)之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人類化抗體及製備方法綜述於例如Almagro及Fransson,
Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且進一步描述於例如Riechmann等人,
Nature332:323-329 (1988)；Queen等人,
Proc. Nat'l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人,
Methods36:25-34 (2005)(描述SDR (a-CDR)移植)；Padlan,
Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面重塑(resurfacing)」)；Dall'Acqua等人,
Methods36:43-60 (2005)(描述「FR改組」)；及Osbourn等人,
Methods36:61-68 (2005)及Klimka等人,
Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)(描述FR改組之「導引選擇」方法)。
可用於人類化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合(best-fit)」方法選擇之構架區(參見例如Sims等人,
J. Immunol. 151:2296 (1993))；來源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共同序列之構架區(參見例如Carter等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人,
J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,
Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及來源於篩選FR庫之構架區(參見例如Baca等人,
J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人,
J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。
應理解，小鼠來源之抗體之人類化為常見且常用之技術。因此應理解，序列表中所揭示之任何及所有抗VISTA抗體之人類化型式可用於臨床前或臨床環境。在任何所提及之抗VISTA抗體或其抗原結合區之人類化型式用於此類臨床前或臨床環境中的情況下，預期隨後人類化之型式具有與原始非人類化型式相同或類似的生物活性及概況。
c)人類抗體
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為人類抗體(稱為人類域抗體或人類DAb)。可使用此項技術中已知之各種技術產生人類抗體。人類抗體大體上描述於van Dijk及van de Winkel,
Curr Opin Pharmacol.
5: 368-74 (2001)、Lonberg,
Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)及Chen,
Mol. Immunol.47(4):912-21 (2010)中。此項技術中已知能夠產生完全人類單域抗體(或DAb)之轉殖基因小鼠或大鼠。參見例如US20090307787A1、美國專利第8,754,287號、US20150289489A1、US20100122358A1及WO2004049794。
人類抗體(例如人類DAb)可藉由向經修飾以回應於抗原攻毒而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有全部或一部分人類免疫球蛋白基因座，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般不活化。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg,
Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。
亦參見例如描述XENOMOUSE
TM技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HUMAB
®技術之美國專利第5,770,429號；及描述K-M MOUSE
®技術之美國專利第7,041,870號；及描述VELOCIMOUSE
®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。可例如藉由與不同人類恆定區組合來進一步修飾由此類動物產生之完整抗體之人類可變區。
人類抗體(例如人類DAb)亦可藉由基於融合瘤之方法製備。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株(參見例如Kozbor
J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人,
Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人,
J. Immunol., 147: 86 (1991))。經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,
Xiandai Mianyixue26(4):265-268 (2006)(描述人類-人類融合瘤)中所描述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術(Trioma technology))亦描述於Vollmers及Brandlein,
Histology and Histopathology,20(3):927-937 (2005)以及Vollmers及Brandlein,
Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)中。
人類抗體(例如人類DAb)亦可藉由分離選自人類源性噬菌體呈現庫之Fv純系可變域序列而產生。此類可變域序列隨後可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體庫選擇人類抗體之技術。
d)庫來源抗體
本文所描述之抗VISTA抗體部分可藉由篩選組合庫中具有一或多種所需活性的抗體來分離。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體呈現庫及篩選此類庫中具有所需結合特徵之抗體的各種方法。此類方法綜述於例如Hoogenboom等人
Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001) 中，且進一步描述於例如McCafferty等人,
Nature348:552-554；Clackson等人,
Nature352: 624-628 (1991)；Marks等人,
J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury,
Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人,
J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,
J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,
J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)中。已描述用於構築單域抗體庫之方法，例如參見美國專利第7371849號。
在某些噬菌體呈現方法中，V
H及V
L基因之譜系分別藉由聚合酶鏈反應(PCR)選殖且在噬菌體庫中隨機重組，隨後可如Winter等人,
Ann. Rev. Immunol. 12: 433-455 (1994)中所描述篩選其中之抗原結合噬菌體。噬菌體通常以scFv片段或Fab片段形式呈現抗體片段。來自經免疫來源之庫提供抗免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可選殖(例如自人類)原生譜系以提供針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原之單個抗體來源而無需任何免疫，如Griffiths等人,
EMBO J, 12: 725-734 (1993)所描述。最終，原始庫亦可藉由自幹細胞選殖未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高變CDR3區及實現活體外重排來以合成方式製備，如由Hoogenboom及Winter,
J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
自人類抗體庫分離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。
e)取代、插入、缺失及變異體
在一些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代型突變誘發之所關注位點包括HVR (或CDR)及FR。保守性取代展示於表2中標題「較佳取代」下。更多實質性變化提供於表2中標題「例示性取代」下，且如下文關於胺基酸側鏈類別進一步描述。胺基酸取代可經引入至所關注抗體中，且篩選具有所需活性之產物，該所需活性例如為保持/改善抗原結合、減少免疫原性或改善ADCC或CDC。
表 2. 胺基酸取代
| 原始殘基 | 例示性取代 | 較佳取代 |
| Ala (A) | Val; Leu; Ile | Val |
| Arg (R) | Lys; Gln; Asn | Lys |
| Asn (N) | Gln; His; Asp, Lys; Arg | Gln |
| Asp (D) | Glu; Asn | Glu |
| Cys (C) | Ser; Ala | Ser |
| Gln (Q) | Asn; Glu | Asn |
| Glu (E) | Asp; Gln | Asp |
| Gly (G) | Ala | Ala |
| His (H) | Asn; Gln; Lys; Arg | Arg |
| Ile (I) | Leu; Val; Met; Ala; Phe; 正白胺酸 | Leu |
| Leu (L) | 正白胺酸; Ile; Val; Met; Ala; Phe | Ile |
| Lys (K) | Arg; Gln; Asn | Arg |
| Met (M) | Leu; Phe; Ile | Leu |
| Phe (F) | Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr | Tyr |
| Pro (P) | Ala | Ala |
| Ser (S) | Thr | Thr |
| Thr (T) | Val; Ser | Ser |
| Trp (W) | Tyr; Phe | Tyr |
| Tyr (Y) | Trp; Phe; Thr; Ser | Phe |
| Val (V) | Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 正白胺酸 | Leu |
胺基酸可根據常見側鏈特性分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈定向的殘基：Gly、Pro；且(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將必然伴有將此等類別中之一者之成員換成另一類別。
一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體(例如人類化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，經選擇用於進一步研究之所得變異體相對於親本抗體將在某些生物特性方面具有修飾(例如改善)(例如親和力提高、免疫原性降低)及/或將實質上保留親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代型變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所描述之技術)便利地產生。簡言之，使一或多個HVR殘基突變，且在噬菌體上呈現變異抗體並針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如取代)，例如以改善抗體親和力。可在HVR「熱點(hotspot)」(亦即，在體細胞成熟過程中經歷高頻率突變之由密碼子編碼之殘基)(參見例如Chowdhury,
Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或SDR (a-CDR)中進行此類改變，其中測試所得變異體V
H或V
L之結合親和力。藉由構築二級庫及自二級庫再選擇來達成親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人
Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在親和力成熟之一些實施例中，藉由各種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向突變誘發)中之任一種將多樣性引入選用於成熟之可變基因中。隨後產生二級庫。隨後篩選該庫以鑑別具有所需親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及將若干HVR殘基(例如一次4至6個殘基)隨機分組之HVR引導方法。參與抗原結合之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化來特異性地鑑別。尤其通常以CDR-H3及CDR-L3為目標。
在一些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此類改變不實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行不實質上降低結合親和力之保守性改變(例如，如本文所提供之保守性取代)。此類改變可位於HVR「熱點」或CDR外部。
一種適用於鑑別突變誘發可靶向之抗體之殘基或區的方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989)
Science, 244:1081-1085所描述。在此方法中，殘基或目標殘基之群組(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)經鑑別且經中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換以判定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在胺基酸位置引入其他取代，展現對初始取代之功能敏感性。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構用以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及相鄰殘基可作為取代候選物之目標或排除在取代候選物之外。可篩選變異體以判定其是否含有所需特性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多殘基之多肽範圍內的胺基端及/或羧基端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之N端或C端與酶(例如對於ADEPT而言)或延長抗體之血清半衰期之多肽的融合體。
f)糖基化變異體
在一些實施例中，改變抗VISTA抗體部分以提高或降低構築體糖基化的程度。在抗體上添加糖基化位點或使抗體缺失糖基化位點可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點來便利地實現。
在抗體部分包含Fc區之情況下，可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣，其一般藉由N鍵連接至Fc區之C
H2域之Asn297。參見例如Wright等人
TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻糖。在一些實施例中，可抗體部分中之寡醣進行修飾以便產生具有某些經改善特性之抗體變異體。
在一個實施例中，抗VISTA抗體部分具有缺乏連接(直接地或間接地)至Fc區之岩藻糖的碳水化合物結構。舉例而言，此類抗體中之岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%，或20%至40%。岩藻糖之量係藉由相對於如藉由MALDI-TOF質譜量測之連接至Asn297之所有醣結構(例如複合、雜交及高甘露糖結構)的總和，計算糖鏈內Asn297處之岩藻糖之平均量來測定，如例如WO 2008/077546中所描述。Asn297係指位於Fc區中約位置297 (Fc區殘基之EU編號)處的天冬醯胺殘基；然而，歸因於抗體之輕微序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游約±3個胺基酸處，亦即位置294與300之間。此類岩藻糖基化變異體可具有改善之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻糖基化」或「岩藻糖缺乏」抗體變異體相關之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人
J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人
Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人
Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人, 尤其實例11)及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因
FUT8基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人
Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人,
Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分具有等分寡醣，例如其中連接至抗體之Fc區的雙觸角寡醣係藉由GlcNAc等分。此類抗體變異體可具有減少之岩藻糖基化及/或改善之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基與Fc區連接的抗體變異體。此類抗體變異體可具有改善之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。
g) Fc區變異體
在一些實施例中，抗VISTA抗體部分包含Fc片段。
術語「Fc區」、「Fc域」、「Fc片段」或「Fc」係指含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C端非抗原結合區。該術語包括原生Fc區及變異Fc區。在一些實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在，而不影響Fc區之結構或穩定性。除非本文中另有規定，否則IgG或Fc區中胺基酸殘基之編號係根據抗體之EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所描述。
在一些實施例中，Fc片段係來自選自由以下組成之群的免疫球蛋白：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM以及其組合及混合物。在一些實施例中，Fc片段係來自選自由以下組成之群的免疫球蛋白：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4以及其組合及混合物。
在一些實施例中，Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所降低(諸如如藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之水準所量測，效應功能降低至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%或95%)。
在一些實施例中，Fc片段為IgG1 Fc片段。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L234A突變及/或L235A突變。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L235A突變及/或G237A突變。在一些實施例中，Fc片段為IgG2或IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段為包含S228P、F234A及/或L235A突變之IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段包含N297A突變。在一些實施例中，Fc片段包含N297G突變。
在一些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入至抗體部分之Fc區中，藉此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)的人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在一些實施例中，Fc片段具有一些而非所有效應功能，此使得其成為對於其中活體內抗體部分半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害的應用而言理想之候選。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之降低/消除。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確認抗體缺乏FcγR結合(因此很可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,
Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁之表2中。用以評定所關注分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人
Proc. Nat'l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人,
Proc. Nat'l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人,
J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))中。或者，可採用非放射性分析方法(參見例如用於流動式細胞測量術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CytoTox 96
®非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI))。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外，可例如在動物模型中，諸如Clynes等人
Proc Nat'l Acad Sci USA95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中活體內評定所關注分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評定補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,
J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人,
Blood101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie,
Blood103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法(參見例如Petkova, S. B.等人,
Int'l. Immunol.18(12):1759-1769 (2006))進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定。
效應功能降低之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括具有胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩處或更多處之取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」 Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。在一些實施例中，Fc片段包含N297A突變。在一些實施例中，Fc片段包含N297G突變。
描述具有改善或減弱之FcR結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人,
J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在一些實施例中，Fc片段為IgG1 Fc片段。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L234A突變及/或L235A突變。在一些實施例中，IgG1 Fc片段包含L235A突變及/或G237A突變。在一些實施例中，Fc片段為IgG2或IgG4 Fc片段。在一些實施例中，Fc片段為包含S228P、F234A及/或L235A突變之IgG4 Fc片段。
在一些實施例中，抗體部分包含具有一或多個改善ADCC之胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)處之取代的Fc區。
在一些實施例中，改變發生於Fc區中，從而產生改變之(亦即改善或減弱之) C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人
J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述。
在一些實施例中，Fc片段具有Thr250、Met252、Ser254、The256、Thr307、Glu 380、Met428、His433及/或Asn 434處之一或多個突變。
在一些實施例中，抗體部分變異體包含變異Fc區，該變異Fc區包含一或多個改變半衰期及/或改變新生兒Fc受體(FcRn)結合的胺基酸取代。半衰期延長且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn)(Guyer等人,
J. Immunol.117:587 (1976)及Kim等人,
J. Immunol.24:249 (1994))之結合改善的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有一或多個改變Fc區與FcRn之結合之取代的Fc區。此類Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代，例如Fc區殘基434之取代的Fc變異體(美國專利第7,371,826號)。
關於Fc區變異體之其他實例，亦參見Duncan及Winter,
Nature322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；以及WO 94/29351。
h)經半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在一些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體部分，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基存在於抗體之可接近位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基藉此定位於抗體之可接近位點處且可用於使抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合，以產生如本文中進一步描述之免疫結合物。在一些實施例中，以下殘基中之任何一或多者可經半胱胺酸取代：重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所描述產生經半胱胺酸工程改造之抗體部分。
i)抗體衍生物
在一些實施例中，本文中所描述之抗體部分可進一步經修飾以包含此項技術中已知且可易於獲得之其他非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如丙三醇)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中之穩定性而可在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或非分支鏈。連接至抗體之聚合物的數目可變化，且若連接超過一種聚合物，則聚合物可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於包括但不限於待改善抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將用於限定條件下之診斷等考慮因素來判定。
在一些實施例中，抗體部分可經進一步修飾以包含一或多種生物活性蛋白、多肽或其片段。如本文可互換使用之「生物活性(Bioactive)」或「生物學上具有活性(biologically active)」意謂在體內展示進行特定功能之生物活性。舉例而言，其可意謂與諸如蛋白質、DNA等之特定生物分子組合，且隨後促進或抑制此類生物分子之活性。在一些實施例中，生物活性蛋白質或其片段包括作為活性藥物物質向患者投與以用於預防或治療疾病或病狀的蛋白質及多肽；以及用於達成診斷目的之蛋白質及多肽，諸如用於診斷測試或活體外分析之酶；以及向患者投與以預防疾病之蛋白質及多肽，諸如疫苗。
III. 製備方法
在一些實施例中，提供一種製備特異性結合於VISTA之抗VISTA構築體或抗體部分的方法，以及一種在製備抗VISTA構築體或抗體部分期間產生的組合物，諸如聚核苷酸、核酸構築體、載體、宿主細胞或培養基。本文所描述之抗VISTA構築體或抗體部分或組合物可藉由如下文大體描述及實例中更具體描述的多種製程製備。
抗體表現及產生
本文所描述之抗體可使用此項技術中之任何已知方法製備，包括下文及實例中所描述之方法。
單株抗體
單株抗體可自實質上均質抗體群體(亦即，除可少量存在之可能天然存在之突變及/或轉譯後修飾(例如異構化、醯胺化)以外，組成該群體之個別抗體為相同的)獲得。因此，修飾語「單株」指示抗體不為離散抗體之混合物的特徵。舉例而言，單株抗體可藉由Kohler等人,
Nature,256:495 (1975)首次描述之融合瘤方法製備，或可藉由重組DNA方法(美國專利第4,816,567號)製備。在融合瘤方法中，如上文所描述使小鼠或其他適合的宿主動物(諸如倉鼠或駱馬)免疫以產生淋巴球，該等淋巴球產生或能夠產生將特異性結合用於免疫之蛋白質的抗體。或者，淋巴球可活體外免疫。隨後使用適合之融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成融合瘤細胞(Goding,
Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 第59-103頁(Academic Press, 1986))。關於駱駝之免疫，亦參見實例1。
免疫劑將通常包括抗原性蛋白質或其融合變異體。一般而言，若需要人類來源之細胞，則使用周邊血液淋巴球(「PBL」)，或若需要非人類哺乳動物來源，則使用脾細胞或淋巴結細胞。隨後使用適合之融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與永生化細胞株融合以形成融合瘤細胞。Goding,
Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986), 第59-103頁。
永生化細胞株通常為經轉化哺乳動物細胞，尤其嚙齒動物、牛類及人類來源之骨髓瘤細胞。通常，採用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。將由此製備之融合瘤細胞接種且生長於適合培養基中，該培養基較佳含有一或多種抑制非融合親本骨髓瘤細胞生長或存活的物質。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞不含酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基蝶呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質阻止缺乏HGPRT之細胞之生長。
較佳永生化骨髓瘤細胞為有效融合、支援由所選抗體產生細胞進行之穩定的大量抗體產生且對諸如HAT培養基之培養基具有敏感性的永生化骨髓瘤細胞。其中，較佳為鼠類骨髓瘤株，諸如可自Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. USA獲得之來源於MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤之鼠類骨髓瘤株，及可自American Type Culture Collection, Manassas, Va. USA獲得之SP-2細胞(及其衍生物，例如X63-Ag8-653)。亦已描述用於產生人類單株抗體的人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株(Kozbor,
J., Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur 等人,
Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
分析生長融合瘤細胞之培養基中針對抗原之單株抗體的產生情況。較佳地，由融合瘤細胞產生之單株抗體的結合特異性係藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(諸如放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA))來測定。
可分析培養融合瘤細胞之培養基中針對所需抗原之單株抗體之存在。較佳地，可藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(諸如放射免疫分析(RIA)或酶聯分析(ELISA))來測定單株抗體之結合親和力及特異性。此類技術及分析為此項技術中已知的。舉例而言，可藉由Munson等人,
Anal. Biochem., 107:220 (1980)之史卡查分析(Scatchard analysis)來測定結合親和力。
在鑑別產生具有所需特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞之後，可藉由限制稀釋程序次選殖純系且藉由標準方法(Goding, 見上文)使其生長。用於此目的之適合的培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。亦可使用細胞分選儀。另外，融合瘤細胞可呈哺乳動物中之腫瘤形式活體內生長。
藉由習知免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白質A-瓊脂糖、羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析或親和層析自培養基、腹水液或血清適當地分離由次純系分泌之單株抗體。
單株抗體亦可藉由重組DNA方法製備，諸如美國專利第4,816,567號中描述及如上文所描述之方法。編碼單株抗體之DNA易於使用習知程序分離及定序(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)。融合瘤細胞充當此類DNA之較佳來源。一經分離，即可將DNA置於表現載體中，隨後轉染至不另外產生免疫球蛋白之宿主細胞，諸如大腸桿菌細胞、猴COS細胞、HEK細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞中，以便在此類重組宿主細胞中合成單株抗體。關於具有編碼抗體之DNA之細菌中之重組表現的評述文章包括Skerra等人,
Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993)及Plückthun,
Immunol. Revs. 130:151-188 (1992)。
在另一實施例中，可自使用McCafferty等人,
Nature348:552-554 (1990)中所描述之技術產生之抗體噬菌體庫分離抗體。Clackson等人,
Nature,352:624-628 (1991)及Marks等人,
J. Mol. Biol.,222:581-597 (1991)描述使用噬菌體庫分別分離出鼠類及人類抗體。後續出版物描述藉由鏈改組來產生高親和力(nM範圍)人類抗體(Marks等人,
Bio/Technology, 10:779-783 (1992))，以及作為用於構築極大型噬菌體庫之策略的組合性感染與活體內重組(Waterhouse等人,
Nucl. Acids Res., 21:2265-2266 (1993))。因此，此等技術為用於分離單株抗體之傳統單株抗體融合瘤技術的可行替代方案。
亦可例如藉由用編碼序列而非同源鼠類序列取代人類重鏈及輕鏈恆定域(US 4,816,567；Morrison等人,
Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984))或藉由使非免疫球蛋白多肽之所有或一部分編碼序列共價接合至免疫球蛋白編碼序列來修飾DNA。通常，用此類非免疫球蛋白多肽取代抗體之恆定域，或用其取代抗體之一個抗原結合位點之可變域以產生嵌合二價抗體，該嵌合二價抗體包含一個對抗原具有特異性之抗原結合位點及另一個對不同抗原具有特異性之抗原結合位點。
本文中所描述之單株抗體可為單價的，其製備為此項技術中熟知的。舉例而言，一種方法涉及免疫球蛋白輕鏈及經修飾之重鏈之重組表現。通常在Fc區中之任一點處截短重鏈以防止重鏈交聯。或者，相關半胱胺酸殘基可經另一胺基酸殘基取代或缺失以防止交聯。活體外方法亦適用於製備單價抗體。可使用此項技術中已知之常規技術實現抗體之消化以產生其片段，尤其Fab片段。
亦可使用合成蛋白質化學之已知方法(包括涉及交聯劑之方法)活體外製備嵌合或雜交抗體。舉例而言，可使用二硫鍵交換反應或藉由形成硫醚鍵來構築免疫毒素。適用於此目的之試劑之實例包括亞胺基硫醇酯及甲基-4-巰基丁醯亞胺酯。
編碼抗體部分之核酸分子
在一些實施例中，提供一種聚核苷酸，其編碼本文所描述之抗VISTA構築體或抗體部分中之任一者。在一些實施例中，提供一種使用如本文中所描述之方法中之任一者製備的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含聚核苷酸，其編碼抗體部分(例如抗VISTA抗體部分)之重鏈或輕鏈。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗體部分(例如抗VISTA抗體部分)之重鏈之聚核苷酸及編碼輕鏈之聚核苷酸兩者。在一些實施例中，第一核酸分子包含編碼重鏈之第一聚核苷酸且第二核酸分子包含編碼輕鏈之第二聚核苷酸。
在一些此類實施例中，重鏈及輕鏈由一個核酸分子表現，或以兩個各別多肽形式由兩個各別核酸分子表現。在一些實施例中，諸如當抗體為scFv時，單一聚核苷酸編碼包含連接在一起之重鏈及輕鏈兩者的單一多肽。
在一些實施例中，編碼抗體部分(例如抗VISTA抗體部分)之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼前導序列之核苷酸序列，該前導序列在轉譯時位於重鏈或輕鏈之N端處。如上文所論述，前導序列可為原生重鏈或輕鏈前導序列，或可為另一異源前導序列。
在一些實施例中，聚核苷酸為DNA。在一些實施例中，聚核苷酸為RNA。在一些實施例中，RNA為mRNA。
核酸分子可使用此項技術中習知的重組DNA技術構築。在一些實施例中，核酸分子為適合在所選宿主細胞中表現的表現載體。
核酸構築體
在一些實施例中，提供一種核酸構築體，其包含本文描述的聚核苷酸中之任一者。在一些實施例中，提供一種使用本文所描述之任何方法製備的核酸構築體。
在一些實施例中，核酸構築體進一步包含可操作地連接至聚核苷酸之啟動子。在一些實施例中，聚核苷酸對應於基因，其中啟動子為基因之野生型啟動子。
載體
在一些實施例中，提供一種載體，其包含編碼本文所描述之任一抗體部分(例如抗VISTA抗體部分)或本文所描述之核酸構築體之重鏈及/或輕鏈的任何聚核苷酸。在一些實施例中，提供一種使用本文描述之任何方法製備的載體。亦提供如下載體，其包含編碼本文所描述之任一抗VISTA構築體，諸如抗體、scFv、融合蛋白或其他形式之構築體(例如抗VISTA scFv)的聚核苷酸。此類載體包括但不限於DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、反轉錄病毒載體等。在一些實施例中，載體包含編碼重鏈之第一聚核苷酸序列及編碼輕鏈之第二聚核苷酸序列。在一些實施例中，重鏈及輕鏈由載體以兩個各別多肽形式表現。在一些實施例中，重鏈及輕鏈係作為單一多肽之一部分表現，諸如當抗體係scFv時。
在一些實施例中，第一載體包含編碼重鏈之聚核苷酸且第二載體包含編碼輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一載體及第二載體以類似量(諸如類似莫耳量或類似質量)轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，將介於5:1與1:5之間的莫耳比或質量比的第一載體及第二載體轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，使用介於1:1與1:5之間的質量比的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。在一些實施例中，使用1:2之質量比的編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。
在一些實施例中，選擇最佳化的載體以在CHO或CHO源性細胞或在NSO細胞中表現多肽。例示性的此類載體描述於例如Running Deer等人,
Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)中。
宿主細胞
在一些實施例中，提供一種宿主細胞，其包含本文所描述的任何多肽、核酸構築體及/或載體。在一些實施例中，提供一種使用本文所描述之任何方法製備的宿主細胞。在一些實施例中，宿主細胞能夠在醱酵條件下產生本文所描述之抗體部分中之任一者。
在一些實施例中，本文所描述之抗體部分(例如抗VISTA抗體部分)可表現於原核細胞，諸如細菌細胞；或真核細胞，諸如真菌細胞(諸如酵母)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞中。此類表現可例如根據此項技術中已知之程序來進行。可用於表現多肽之例示性真核細胞包括但不限於COS細胞，包括COS 7細胞；293細胞，包括293-6E細胞；CHO細胞，包括CHO-S、CHO-GS、DG44、Lec13 CHO細胞及FUT8 CHO細胞；PER.C6
®細胞(Crucell)；HEK細胞及NSO細胞。在一些實施例中，本文所描述之抗體部分(例如抗VISTA抗體部分)可表現於酵母中。參見例如美國公開案第US 2006/0270045 A1號。在一些實施例中，特定真核宿主細胞係基於其對抗體部分之重鏈及/或輕鏈進行所需轉譯後修飾的能力而加以選擇。舉例而言，在一些實施例中，CHO細胞產生多肽，該等多肽之唾液酸化程度高於293細胞中所產生之相同多肽。
向所需宿主細胞中引入一或多種核酸可藉由任何方法實現，包括但不限於磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、陽離子脂質介導之轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性例示性方法描述於例如Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)中。核酸可根據任何適合方法短暫或穩定轉染於所需宿主細胞中。
本申請案亦提供包含本文所描述之聚核苷酸或載體中之任一者的宿主細胞。在一些實施例中，本發明提供一種包含抗VISTA抗體之宿主細胞。能夠過度表現異源DNA之任何宿主細胞可用於分離編碼所關注之抗體、多肽或蛋白質的基因的用途。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括但不限於COS、HeLa及CHO細胞。亦參見PCT公開案第WO 87/04462號。適合之非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌(
E. coli)或枯草芽孢桿菌(
B. subtillis))及酵母(諸如釀酒酵母(
S. cerevisae)、粟酒裂殖酵母(
S. pombe)或乳酸克魯維酵母(
K. lactis))。
在一些實施例中，抗體部分產生於無細胞系統中。非限制性例示性無細胞系統描述於例如Sitaraman等人,
Methods Mol. Biol.498: 229-44 (2009)；Spirin,
Trends Biotechnol.22: 538-45 (2004)；Endo等人,
Biotechnol. Adv.21: 695-713 (2003)中。
培養基
在一些實施例中，提供一種培養基，其包含本文所描述之任何抗體部分、聚核苷酸、核酸構築體、載體及/或宿主細胞。在一些實施例中，提供一種使用本文所描述之任何方法製備的培養基。
在一些實施例中，培養基包含次黃嘌呤、胺基喋呤及/或胸苷(例如HAT培養基)。在一些實施例中，培養基不包含血清。在一些實施例中，培養基包含血清。在一些實施例中，培養基為D-MEM或RPMI-1640培養基。
在一些實施例中，培養基為化學成分確定的。在一些實施例中，培養基具體而言係針對特定細胞株(例如CHO GS 細胞)而獲得。
抗體部分之純化
抗VISTA構築體可藉由任何適合方法純化。此類方法包括但不限於使用親和基質或疏水相互作用層析。適合之親和配體包括ROR1 ECD及結合抗體恆定區之配體。舉例而言，蛋白質A、蛋白質G、蛋白質A/G或抗體親和管柱可用於結合恆定區及純化包含Fc片段之抗VISTA構築體。疏水相互作用層析(例如丁基或苯基管柱)亦可適用於純化一些多肽，諸如抗體。離子交換層析(例如陰離子交換層析及/或陽離子交換層析)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。混合模式層析(例如逆相/陰離子交換、逆相/陽離子交換、親水相互作用/陰離子交換、親水相互作用/陽離子交換等)亦可適合於純化一些多肽，諸如抗體。此項技術中已知許多用於純化多肽之方法。
V. 治療方法
本文亦提供治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)，或調節個體之免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法。該等方法包含向個體(例如哺乳動物，諸如人類)投與本文所描述之抗構築體。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量之本文所描述之抗VISTA構築體。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中抗體部分與包含第二重鏈可變區(V
H-2)及第二輕鏈可變區(V
L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中V
H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且V
L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含至多5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體。在一些實施例中，抗VISTA抗體部分為來源於包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)之抗VISTA抗體的人類化抗體，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。在一些實施例中，V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體；且V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40，或含具有至少約80% (諸如至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%中之任一者)序列一致性之胺基酸序列的變異體。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，上文所描述之胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「例示性取代」。在一些實施例中，該等胺基酸取代限於本申請案之表2中所示之「較佳取代」。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42或51之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47之LC-CDR3。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44或52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56或57之LC-CDR3。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病或病況或調節免疫反應(例如抑制T細胞增殖)的方法，其包含向個體投與有效量的抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(V
H)及輕鏈可變區(V
L)，其中V
H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41或43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58中之任一者之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11或45之HC-CDR3，且V
L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50或53之LC-CDR3。在一些實施例中，該疾病或病況與免疫系統失調相關。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植相關之病況。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
在一些實施例中，相較於不活化VISTA之對應構築體(例如同型對照)，用於調節個體之免疫反應或調節免疫細胞(例如T細胞)的抗VISTA構築體將T細胞增殖阻抑至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，相較於包含參考促效抗VISTA抗體(例如1E8)之對應構築體，用於調節個體之免疫反應或調節免疫細胞(例如T細胞)的抗VISTA構築體將T細胞增殖阻抑至少約5%、10%、15%、20%或25%。
在一些實施例中，提供一種調節細胞(例如免疫細胞)的方法，其包含使免疫細胞與抗VISTA構築體(諸如本文所描述之任一種抗VISTA構築體)接觸。在一些實施例中，細胞為T細胞(諸如CD4及/或CD8 T細胞)。在一些實施例中，細胞為嗜中性球。在一些實施例中，細胞為樹突狀細胞(例如漿細胞樣樹突狀細胞)。在一些實施例中，細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，接觸發生在活體外。
在一些實施例中，提供一種對細胞(例如免疫細胞)進行基因體編輯的方法，其包含引入細胞：a)包含編碼本文所描述之任一種抗VISTA構築體之核酸序列的供體模板，及b) DNA核酸酶(例如CRISPR相關蛋白(Cas))或編碼DNA核酸酶之核苷酸序列。在一些實施例中，該方法進一步包含向患有本文所描述之疾病或病況的個體投與經基因體編輯細胞。
在一些實施例中，個體為哺乳動物(諸如人類)。
在一些實施例中，個體的抗核抗體血清含量升高(例如比健康個體之抗核抗體血清含量高至少約20%、40%、60%、80%、100%、150%、200%、300%、400%或500%)。在一些實施例中，個體的抗dsDNA抗體血清含量升高(例如比健康個體之抗dsDNA抗體血清含量高至少約20%、40%、60%、80%、100%、150%、200%、300%、400%或500%)。在一些實施例中，個體的IFNα血清含量升高(例如比健康個體之IFNα血清含量高至少約20%、40%、60%、80%、100%、150%、200%、300%、400%或500%)。在一些實施例中，個體之尿蛋白含量升高(例如比健康個體之尿蛋白含量高至少約20%、40%、60%、80%、100%、150%、200%、300%、400%或500%)。
投與抗VISTA構築體之劑量及方法
投與至個體的用於治療如本文所描述之疾病或病症的抗VISTA構築體之給藥方案(諸如具體劑量及頻率)可隨特定抗VISTA構築體、投與模式及所治療疾病或病況類型變化。在一些實施例中，抗VISTA構築體之有效量為有效減輕疾病或病況之至少一個症狀的量。在一些實施例中，抗VISTA構築體之有效量為足以延長個體之總存活期的量。在一些實施例中，抗VISTA構築體之有效量為足以在用抗VISTA構築體治療之個體群體當中產生大於約50%、60%、70%、80%或90%中之任一者之臨床效益的量。
在一些實施例中，抗VISTA構築體之有效量為使疾病或病況之進程相較於未接收治療之個體減緩或抑制(例如至少約5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%)的量。在一些實施例中，該疾病或病況為自體免疫疾病。在一些實施例中，該疾病或病況為感染。
在一些實施例中，有效量之抗VISTA構築體使抗核抗體之血清含量相較於參考個體(例如具有相同疾病或病況但未用抗VISTA構築體治療之個體)降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。在一些實施例中，有效量之抗VISTA構築體使抗dsDNA抗體之血清含量相較於參考個體(例如具有相同疾病或病況但未用抗VISTA構築體治療之個體)降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。在一些實施例中，有效量之抗VISTA構築體使IFNα之血清含量相較於參考個體(例如具有相同疾病或病況但未用抗VISTA構築體治療之個體)降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。在一些實施例中，有效量之抗VISTA構築體使尿蛋白含量相較於參考個體(例如具有相同疾病或病況但未用抗VISTA構築體治療之個體)降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中，抗VISTA構築體之有效量為使病況(例如移植)之副作用(自體免疫反應)相較於未接收治療之個體降低(例如至少約5%、10%、15%、20%、30%、40%或50%)的量。
在以上態樣中之任一者之一些實施例中，抗VISTA構築體之有效量在以總體重計約0.001 μg/kg至約100 mg/kg範圍內，例如約0.005 μg/kg至約50 mg/kg、約0.01 μg/kg至約10 mg/kg或約0.01 μg/kg至約1 mg/kg。
在以上態樣中之任一者之一些實施例中，用於人類的抗VISTA構築體之有效量為等效於用於小鼠之0.5 mg的劑量。
在以上態樣中之任一者之一些實施例中，每週投與抗VISTA構築體。在以上態樣中之任一者之一些實施例中，每兩週投與抗VISTA構築體。在一些實施例中，持續至少約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18或約20週每週投與抗VISTA構築體。
抗VISTA構築體可經由各種途徑向個體(諸如人類)投與，包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肺內、經口、吸入、囊泡內、肌肉內、氣管內、皮下、眼內、鞘內、經黏膜及經皮。在一些實施例中，在向個體投與時，抗VISTA構築體包括於醫藥組合物中。在一些實施例中，可使用組合物之持續連續釋放調配物。在一些實施例中，組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係腹膜內投與。在一些實施例中，組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係腹膜內投與。在一些實施例中，組合物係肌肉內投與。在一些實施例中，組合物係皮下投與。在一些實施例中，組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係經口投與。
組合療法
本申請案亦提供向個體投與抗VISTA構築體以治療疾病或病況的方法，其中方法進一步包含投與第二藥劑或療法。在一些實施例中，第二藥劑或療法為用於治療疾病或病況之標準或常用藥劑或療法。
在一些實施例中，該抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法同時投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法並行地投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法依序投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係在第二藥劑或療法之前投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係在第二藥劑或療法之後投與。在一些實施例中，抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法以相同之單位劑型投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法以不同之單位劑型投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法以相同之單位劑型投與。在一些實施例中，該抗VISTA構築體係與第二藥劑或療法以不同之單位劑型投與。
VI. 組合物、套組及製品
本文亦提供組合物(諸如調配物)，其包含：本文所描述之抗VISTA構築體或抗VISTA抗體部分中之任一者，編碼抗體部分之核酸，包含編碼抗體部分之核酸的載體，或包含核酸或載體之宿主細胞。
本文所描述之抗VISTA構築體之適合調配物可藉由將具有所需純度之抗VISTA構築體或抗VISTA抗體部分與視情況存在之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(
Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980))混合成凍乾調配物或水溶液形式而獲得。可接受載劑、賦形劑或穩定劑係在所用劑量及濃度下對接受者無毒的，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、氯化苯索銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。適於皮下投與之凍乾調配物描述於WO97/04801中。此類凍乾調配物可藉由適合稀釋劑復原至高蛋白質濃度，且經復原調配物可皮下投與至本文中之待造影、診斷或治療之個體。
待用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此容易藉由例如經無菌過濾膜過濾來實現。
亦提供包含本文所描述之抗VISTA構築體或抗VISTA抗體部分中之任一者的套組。套組可用於調節本文所描述之細胞組合物的方法或治療方法中的任一者。
在一些實施例中，提供一種包含特異性結合於VISTA之抗VISTA構築體的套組。
在一些實施例中，套組進一步包含能夠遞送抗VISTA構築體至個體中之裝置。對於諸如非經腸遞送之應用，一種類型之裝置為用於注射組合物至個體體內之注射器。吸入裝置亦可用於某些應用。
在一些實施例中，套組進一步包含用於治療疾病或病況，例如感染性疾病、自體免疫疾病或移植之治療劑。
本申請案之套組係在適合的包裝中。適合的包裝包括但不限於小瓶、瓶子、罐、可撓性包裝(例如密封Mylar或塑膠袋)及其類似物。套組可視情況提供諸如緩衝劑之其他組分及說明性資訊。
因此，本申請案亦提供製品。製品可包含容器及在容器上或容器隨附之標籤或藥品說明書。適合容器包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。一般而言，容器容納組合物，且可具有無菌接取口(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有皮下注射針可刺穿之塞子的小瓶)。標籤或藥品說明書指示組合物用於對個體進行造影、診斷或治療個體之特定病況。標籤或藥品說明書將進一步包含關於向個體投與組合物及對個體進行造影之說明。標籤可指示關於復原及/或使用之指導。容納組合物之容器可為多次使用之小瓶，其允許重複投與(例如，2至6次投與)復原調配物。藥品說明書係指市售診斷產品包裝中通常所包括之含有關於適應症、使用、劑量、投與、與此類診斷產品之使用有關之禁忌及/或警告之資訊的說明。另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。
套組或製品可包括多個單位劑量之組合物以及使用說明，以對於在藥房(例如醫院藥房及配藥房)中儲存及使用而言足夠之量包裝。
熟習此項技術者將認識到，在本發明之範疇及精神內，若干實施例為可能的。現將參考以下非限制性實例來更詳細地描述本發明。以下實例進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範疇。
例示性實施例
實施例1. 一種抗VISTA構築體，其包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(VH-2)及第二輕鏈可變區(VL-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中：
a)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3；
b)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3；
c)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3；
d)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3；或
e)該VH-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且該VL-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。
實施例2. 如實施例1之抗VISTA構築體，其中：
a)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；
b)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；
c)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；
d)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；
e)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；
f)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42或51之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47之LC-CDR3；
h)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44或52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56或57之LC-CDR3；或
i)該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41或43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58中之任一者之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11或45之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50或53之LC-CDR3。
實施例3. 如實施例2之抗VISTA構築體，其中該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3。
實施例4. 如實施例2之抗VISTA構築體，其中該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3。
實施例5. 如實施例3之抗VISTA構築體，其中該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3。
實施例6. 如實施例3之抗VISTA構築體，其中該VH包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3；且該VL包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3。
實施例7. 一種抗VISTA構築體，其包含特異性結合於VISTA之抗體部分，該抗VISTA構築體包含：
a) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
b) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
c) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；
d) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 32中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；或
e) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 39中所闡述之序列之VH鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 40中所闡述之序列之VL鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
實施例8. 如實施例1至7中任一例之抗VISTA構築體，其中該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7、15、23、31及39中之任一者，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8、16、24、32及40中之任一者，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
實施例9. 如實施例8之抗VISTA構築體，其中：
a)該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，
b)該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，
c)該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，
d)該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，或
e)該VH包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該VL包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
實施例10. 如實施例1至9中任一例之抗VISTA構築體，其中該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、Fv-Fc融合體、scFv-Fc融合體、scFv-Fv融合體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。
實施例11. 如實施例10之抗VISTA構築體，其中該抗體部分為全長抗體。
實施例12. 如實施例1至11中任一例之抗VISTA構築體，其中該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM以及其組合及雜合物的Fc片段。
實施例13. 如實施例12之抗VISTA構築體，其中該Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其組合及雜合物的Fc片段。
實施例14. 如實施例12或實施例13之抗VISTA構築體，其中該Fc片段之效應功能相較於對應野生型Fc片段有所降低。
實施例15. 如實施例12至14中任一例之抗VISTA構築體，其中該Fc片段之半衰期相較於該對應野生型Fc片段有所延長。
實施例16. 如實施例1至15中任一例之抗VISTA構築體，其中該抗VISTA構築體之該抗體部分活化VISTA之下游信號傳導路徑。
實施例17. 如實施例1至16中任一例之抗VISTA構築體，其中該抗VISTA構築體為VISTA之促效抗體。
實施例18. 如實施例16中任一例之抗VISTA構築體，其中該抗VISTA構築體之該抗體部分將VISTA之該等下游信號傳導路徑活化或增強至少約20%。
實施例19. 如實施例1至18中任一例之抗VISTA構築體，其中該VISTA為人類VISTA。
實施例20. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至19中任一例之抗VISTA構築體及醫藥學上可接受之載劑。
實施例21. 一種經分離核酸，其編碼如實施例1至20中任一例之抗VISTA構築體。
實施例22. 一種載體，其包含如實施例21之經分離核酸。
實施例23. 一種經分離宿主細胞，其包含如實施例21之經分離核酸或如實施例22之載體。
實施例24. 一種免疫結合物，其包含如實施例1至19中任一例之抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體連接至治療劑或標記。
實施例25. 一種產生抗VISTA構築體之方法，其包含：
a)在有效表現該抗VISTA構築體之條件下培養如實施例23之該經分離宿主細胞；及
b)自該宿主細胞獲得所表現之抗VISTA構築體。
實施例26. 一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向該個體投與有效量的如實施例1至19中任一例之抗VISTA構築體或如實施例20之醫藥組合物。
實施例27. 如實施例26之方法，其中該疾病或病況係與免疫系統失調相關。
實施例28. 如實施例26或實施例27之方法，其中該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(GvHD)或與移植物相關之病況。
實施例29. 如實施例28之方法，其中該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
實施例30. 如實施例26至29中任一例之方法，其中該抗VISTA構築體係靜脈內或皮下投與至該個體。
實施例31. 如實施例中任一項之方法，其中該抗VISTA構築體係以約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之劑量投與。
實施例32. 如實施例22至31中任一例之方法，其中該個體為人類。
實施例33. 一種套組，其包含如實施例1至19之抗VISTA構築體中之任一者。
實例
以下實例僅意欲例示本申請案，且因此不應視為以任何方式限制本申請案。以下實例及詳細描述係以說明而非限制之方式提供。
實例1. 材料
使用標準協定內部產生經His標記之人類、小鼠及食蟹獼猴VISTA細胞外域蛋白。hVISTA-mFc係購自Adipogen (目錄號CHI-HF-211B7H5-C100)。將經Alexa Fluor 647標記之抗人類VISTA抗體(BD Biosciences，目錄號566670)及APC抗小鼠VISTA抗體(Biolegend，目錄號150205)用於偵測表現人類及小鼠VISTA之Jurkat細胞。
Jurkat A6親本細胞經pLenti7.3/TOPO-小鼠VISTA或人類VISTA全長序列轉導以供經由流動式細胞測量術進行結合分析。Jurkat-nfkb-GFP報導細胞藉由慢病毒攜載CMV-人類VISTA細胞外跨膜與CD3ζ CAR-EF1-puro一起轉導以供經由流動式細胞測量術進行報導子活化分析。對於各構築體，兩次分選Jurkat細胞之VISTA陽性群體。用於各構築體之細胞為多株細胞。
實例2. 免疫
根據表I中概述之流程使三隻VISTA基因剔除BALB/c小鼠(雌性)接收4次免疫。用hVISTA (人類VISTA-mFc)及mVISTA (小鼠VISTA-his)兩者使小鼠免疫。前3次免疫包括皮下及腹膜內注射。最終加強僅為腹膜內注射。藉由ELISA分析免疫反應：將第0天、第42天及第74天收集之血清樣本與吸附至96孔盤之人類VISTA ECD (2 µg/ml)或陰性對照抗體一起培育。藉由抗小鼠IgG辣根過氧化酶(Jackson ImmunoResearch，目錄號615035214)偵測結合之小鼠IgG。結果展示於圖1及圖2中。
表 5 . 免疫時程
| 注射： | 50 ug hVISTA + 50 ug mVISTA + CFA | 第0天 |
| 50 ug hVISTA + 50 ug mVISTA + IFA | 第35天 | |
| 25 ug hVISTA + 25 ug mVISTA + IFA | 第67天 | |
| 50 ug hVISTA + 50 ug mVISTA + PBS | 第92天 | |
| 出血： | 出血前 | 第0天 |
| 測試出血 | 第42天 | |
| 測試出血 | 第74天 | |
| 脾收集 | 細胞融合 | 第97天 |
如圖1及圖2中所示，使用hVISTA或mVISTA產生結合於每一種抗原之抗體。
實例3. 融合瘤上清液產生
自小鼠收集脾臟。遵循熟知程序製備融合瘤細胞。在37℃下於融合瘤-SFM培養基(Gibco)中培養融合瘤細胞7至10天。藉由離心使細胞集結，且如下文於以下實例中所描述分析上清液。
實例4. 初級篩選(結合於人類VISTA、小鼠VISTA及食蟹獼猴VISTA，藉由ELISA)
將50 µl融合瘤上清液與塗佈於96孔ELISA盤上之人類VISTA ECD (2 µg/ml)、小鼠VISTA ECD (2 µg/mL)、食蟹獼猴VISTA (2 µg/mL)或陰性小鼠IgG1對照一起培育。藉由抗小鼠IgG-HRP (Jackson ImmunoResearch，目錄號615035214)偵測小鼠抗VISTA抗體。結果展示於圖3中。
如圖3中所示，9E9、15D11、16A1、17E9及20E4融合瘤上清液均有效地結合於人類、食蟹獼猴及/或小鼠VISTA細胞外域，且顯示跨物種反應性(尤其在人類與食蟹獼猴VISTA蛋白之間)。
實例5. 藉由FACS分析進行的結合於VISTA之融合瘤來源之抗體的二級篩選
在含10% FBS之RPMI1640中培養表現人類及小鼠VISTA之Jurkat細胞。將細胞以1×10
5個細胞/孔接種至96孔盤中。隨後將細胞與抗VISTA融合瘤上清液一起在4℃下培育30分鐘。將1E8 (Immunext，參見WO2017/181139A2)用作參考抗體。用FACS緩衝液洗滌後，將細胞與結合Alexa Fluor 647之抗小鼠IgG (H+L)(1 µg/ml)(Jackson ImmunoResearch，目錄號61505214)一起在4℃下培育30分鐘。在用FACS緩衝液洗滌兩次後，使樣本在NovoCyte流式細胞儀(Agilent)上流動。使用NovoExpress軟體分析資料。
圖4A至圖4B展示所有測試之抗VISTA融合瘤(9F9、16A1、17E9及20E4)展現與Jurkat-hVISTA表現細胞株之有效結合以及與Jurkat-mVISTA表現細胞株之一定結合親和力。
實例6. 融合瘤來源之抗體之報導子活化分析
在96孔盤中，以1×10
5個細胞/孔在含10% FBS之200 µl RPMI1640培養基中接種Jurkat-nfkb-GFP/人類VISTA-hCD3z細胞。以漸增之抗VISTA濃度將融合瘤上清液添加至培養基(基於ELISA，0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、10及30 µg/ml)。培育24小時後，藉由流動式細胞測量術量測GFP。結果展示於圖5至圖7中。為了測試OKT3對細胞活化之作用，在抗VISTA濃度漸增的融合瘤來源之抗體存在下將OKT3 (3 ng/ml)添加至細胞中，培育24 hr。結果展示於圖8A至圖10中。
圖5A至圖5B及圖6A至6B展示，與各種濃度之9F9或20E4融合瘤上清液一起培育後，Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z表現細胞中之VISTA下游路徑活化，如藉由陽性GFP染色所指示。活化程度係呈濃度依賴性方式。16A1、17E9及1E8亦展現在某些濃度活化Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z細胞的能力。參見圖7。因此，9F9、20E4、1E8、16A1及17E9均展現對人類VISTA之促效作用，其中9F9及20E4在此等抗體當中展現最大促效作用。
圖8A至圖8B、圖9A至圖9B及圖10展示OKT3顯著增大活化Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z細胞之百分比。除15D11外之所有所測試抗體的活化細胞之百分比達至超過60%。對於與20E4及17E9或16A1一起培育的細胞，在某些濃度下，活化之細胞超過80%。此等結果顯示此等抗體之強促效作用。
實例7. 序列分析
自融合瘤細胞株培養物分離總RNA。處理RNA以移除異常轉錄本且使用寡聚(dT)引子反轉錄。使用對重鏈或輕鏈具有特異性之構架1及恆定區引子對在各別PCR中擴增所得cDNA之樣本。在瓊脂糖凝膠上分離反應產物，評估大小且回收。將擴增子選殖至pUC19載體(Clontech)中。選擇十個群落，且對質體DNA及PCR產物兩者進行桑格定序(Sanger sequencing)。
分析所有構築體之DNA序列資料且判定重鏈及輕鏈之共同序列。參見下表3及4。
表3. VH CDR序列及共同序列
| HC-CDR1 | HC-CDR2 | HC-CDR3 | |
| 9F9 | GYWMQ (SEQ ID NO:1) | AIYPGDGDTRYSQKFKG (SEQ ID NO:2) | RDYGAWFAY (SEQ ID NO:3) |
| 20E4 | SSWVE (SEQ ID NO:9) | EIFPGSGSTHYNEKFKG (SEQ ID NO:10) | RPPGWFFDV (SEQ ID NO:11) |
| 16A1 | SSWIE (SEQ ID NO:17) | EIFPGSGSLNFNEKFKG (SEQ ID NO:18) | RPPGWFFDV (SEQ ID NO:19) |
| 17E9 | SCWIE (SEQ ID NO:25) | EILPGSDYTNYNEKFKD (SEQ ID NO:26) | RPPGWYFDV (SEQ ID NO:27) |
| 15D11 | DTFIH (SEQ ID NO:33) | RIDPANGNSKYDPKFQG (SEQ ID NO:34) | WPSNWEAMDY (SEQ ID NO:35) |
| 共同序列 基於20E4及16A1 | SSWX 1E X 1=V或I (SEQ ID NO:41) | EIFPGSGSX 2X 3X 4NEKFKG X 2=T或L，X 3=H或N，X 4=Y或F (SEQ ID NO:42) EIFPGSGSX 2X 3X 4NEKFKG X 2X 3X 4=THY或LNF (SEQ ID NO:51) | RPPGWFFDV (SEQ ID NO:11) |
| 共同序列 基於20E4及17E9 | SX 1WX 2E X 1=S或C，X 2=V或I (SEQ ID NO:43) | EIX 3PGSX 4X 5TX 6YNEKFKX 7X 3=F或L，X 4=G或D，X 5=Y或S，X 6=H或N， X 7=G或D (SEQ ID NO:44) EIX 3PGSX 4X 5TX 6YNEKFKX 7X 3=F或L，X 4X 5=DY或GS，X 6=H或N， X 7=G或D (SEQ ID NO:52) | RPPGWX 8FDV X 8=F或Y (SEQ ID NO:45) |
| 共同序列基於20E4、16A1及17E9 | SX 1WX 2E X 1=S或C，X 2=V或I (SEQ ID NO:43) | EIX 3PGSX 4X 5X 6X 7X 8NEKFKX 9X 3=F或L，X 4X 5X 6X 7X 8=GSTHY、GSLNF或DYTNY，X 9=F或L (SEQ ID NO:58) | RPPGWX 8FDV X 8=F或Y (SEQ ID NO:45) |
表4. VL CDR序列及共同序列
實例8. 抗VISTA抗體表現及自融合瘤細胞之純化
| LC-CDR1 | LC-CDR2 | LC-CDR3 | |
| 9F9 | KASQDINSYLS (SEQ ID NO:4) | RANRLVD (SEQ ID NO:5) | LQYDEFPYT (SEQ ID NO:6) |
| 20E4 | KASQDVSTDVA (SEQ ID NO:12) | SASYRYT (SEQ ID NO:13) | QQHYSTPWT (SEQ ID NO:14) |
| 16A1 | KASQDVTTDVA (SEQ ID NO:20) | SASYRYT (SEQ ID NO:21) | QQHYSSPWT (SEQ ID NO:22) |
| 17E9 | KASQDVSTDIA (SEQ ID NO:28) | SASYRFT (SEQ ID NO:29) | QHQYSTPWT (SEQ ID NO:30) |
| 15D11 | SASSSVSYMY (SEQ ID NO:36) | DTSNLAS (SEQ ID NO:37) | QQWISYPLT (SEQ ID NO:38) |
| 共同序列 基於20E4及16A1 | KASQDVX 1TDVA X 1=S或T (SEQ ID NO:46) | SASYRYT (SEQ ID NO:13) | QQHYSX 2PWT X 2=S或T (SEQ ID NO:47) |
| 共同序列 基於20E4及17E9 | KASQDVSTDX 1A X 1=V或I (SEQ ID NO:54) | SASYRX 2T X 2=Y或F (SEQ ID NO:55) | QX 3X 4YSTPWT X 4=Q或H，X 5=Q或H (SEQ ID NO:56) QX 3X 4YSTPWT X 4X 5=QH或HQ (SEQ ID NO:57) |
| 共同序列 基於20E4、16A1及17E9 | KASQDVX 1TDX 2A X 1=S或T，X 2=V或I (SEQ ID NO:48) | SASYRX 3T X 3=Y或F (SEQ ID NO:49) | QX 4X 5YSX 6PWT X 4=Q或H，X 5=Q或H，X 6=S或T (SEQ ID NO:50) QX 4X 5YSX 6PWT X 4X 5=QH或HQ，X 6=S或T (SEQ ID NO:53) |
在37℃下於融合瘤-SFM培養基(Gibco)中培養融合瘤細胞7至10天。藉由離心使細胞集結，且收集上清液以使用蛋白G瓊脂糖(GE)進行抗體純化。自管柱溶離以藉由經由離心之透濾而緩衝交換至1×PBS (pH 7.4)。藉由SDS-PAGE凝膠電泳分析經純化抗體以確認純度及大小。於分光光度計上以A
280測定抗體濃度。經純化抗體在儲存之前經0.2 µm過濾。
實例9. Expi293細胞中之抗VISTA抗體之重組表現及純化
用mIgG1恆定域選殖抗VISTA可變域且表現於Expi293細胞中。簡言之，使用人類較佳密碼子自IDT基因合成小鼠IgG1可變域。隨後，將基因片段次選殖至pcDNA3.4載體中，該pcDNA3.4載體含有鼠類抗體信號序列及mIgG1 Fc片段。藉由使用ExpiFectamine 293轉染套組(Thermo Fisher Scientific)短暫轉染至Expi293細胞中而產生抗體。轉染後五天，自經轉染細胞收集上清液且使用蛋白G瓊脂糖(GE)純化。使用0.1M甘胺酸緩衝液(pH 2.7)溶離結合之抗體，且用1×PBS (pH 7.4)滲析隔夜。在還原及非還原性SDS-PAGE上分析經純化抗體以確認純度及大小。於分光光度計上以A
280測定重組蛋白濃度。
實例10. 藉由螢光活化細胞分選(FACS)分析測定的重組抗VISTA抗體與細胞表面表現人類及小鼠VISTA Jurkat細胞的結合
在含10% FBS之RPMI1640中培養人類及小鼠表現Jurkat細胞。將細胞以1×10
5個細胞/孔接種至96孔盤中。隨後，將細胞與重組抗VISTA抗體9F9、16A1、17E9、20E4或V4 (Hummingbird)(10 µg/ml)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌後，將細胞與結合Alexa Fluor 647之抗小鼠IgG (H+L)(1 µg/ml)(Jackson ImmunoResearch，目錄號615605214)一起在4℃下培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌兩次，且使樣本在NovoCyte流式細胞儀(Agilent)上流動。使用NovoExpress軟體分析資料。結果展示於圖11A至圖11B中。
圖11A至圖11B證實重組mIgG1抗VISTA抗體(9F9、16A1、17E9及20E4)均顯示與Jurkat-hVISTA表現細胞株之有效結合。另外，9F9亦顯示與Jurkat-mVISTA之有效結合，表明具跨物種反應性。
實例11. 重組抗VISTA抗體之報導子活化分析
在96孔盤中，以1×10
5個細胞/孔在含10% FBS之200 µl RPMI1640培養基中接種Jurkat-nfkb-GFP/人類VISTA-hCD3z細胞。以漸增VISTA濃度將重組抗VISTA抗體添加至培養基((0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、10及30 µg/ml)或(0.05、0.5、5及50 µg/ml))。培育24 hr後，藉由流動式細胞測量術量測GFP。為了測試OKT3對細胞活化之作用，在漸增抗VISTA濃度存在下將OKT3 (3 ng/ml)添加至細胞中，且培育24 hr後量測GFP。
圖12至圖15展示重組mIgG1抗VISTA抗體(9F9、16A1、17E9及20E4)誘導Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z表現細胞株中之有效活化，其中在5 µg/mL濃度下活化15%-50%細胞。
實例12. 藉由Octet競爭進行的抗VISTA抗體之抗原決定基分組分析
使用Octet QKe (ForteBio)判定抗VISTA抗體抗原決定基組。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)使人類VISTA重組蛋白(Sino Biological Inc.，目錄號13485-H08H)生物素化。將鏈黴親和素生物感測器端部(Fortebio)用於捕捉經生物素化VISTA蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線量測在1×動力學緩衝液(Fortebio)中穩定60秒，隨後使初級抗VISTA抗體(10 µg/ml)與所捕捉蛋白質結合300秒。隨後使一組二級抗VISTA抗體(10 µg/ml)與抗原及初級抗體複合物再結合300秒。記錄各結合事件之信號且在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。
主要抗VISTA抗體之抗原決定基分組分析在此Octet分析中顯示三組結合抗原決定基。圖16展示16A1、17E9及20E4競爭VISTA上之相同抗原決定基，而1E8、9F9及15D11結合於不同抗原決定基。所有此等抗體結合之結合抗原決定基均不同於基準對照抗體奧瓦利單抗(Onvatilimab)及IE8 (Immunext)之抗原決定基。
實例13. 藉由生物膜層干涉測量術(BLI)分析測定的抗VISTA mAb之人類、食蟹獼猴及小鼠VISTA抗原交叉結合活性
使用Octet QKe (ForteBio)藉助生物膜層干涉測量術測定抗VISTA抗體之人類、食蟹獼猴及小鼠VISTA抗原交叉結合活性。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)使人類VISTA重組蛋白(Sino Biological Inc.，目錄號13482-H08H)、小鼠VISTA (Sino Biological Inc.，目錄號51550-M08H)或食蟹獼猴VISTA蛋白(內部製備)生物素化。將鏈黴親和素生物感測器(ForteBio)用於負載經生物素化VISTA蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線量測在1×動力學緩衝液(ForteBio)中穩定60秒，隨後使5 µg/ml之抗VISTA抗體與所捕捉蛋白質結合300秒。隨後使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。
圖17A至圖17C展示所有所測試抗體展現與人類、食蟹獼猴及小鼠VISTA之有效結合。相比之下，基準對照抗體奧瓦利單抗不與小鼠VISTA交叉反應。
實例14. 藉由生物膜層干涉測量術(BLI)分析測定的抗VISTA抗體之人類及食蟹獼猴VISTA結合親和力
使用Octet QKe (ForteBio)藉助生物膜層干涉測量術測定抗VISTA抗體之人類及食蟹獼猴結合親和力。使用EZ-LINK NHS-PEG4生物素(Thermo Fisher Scientific)使人類VISTA重組蛋白(Sino Biological Inc.，目錄號13482-H08H)或食蟹獼猴VISTA蛋白(內部製備)生物素化。將鏈黴親和素生物感測器(Fortebio)用於負載經生物素化VISTA蛋白(在5 µg/ml下300秒)。使基線量測在1×動力學緩衝液(ForteBio)中穩定60秒，隨後使連續稀釋之抗VISTA抗體(50、25、12.5、6.25及3.125 µg/ml)與所捕捉蛋白質締合300秒。隨後使感測器在1×動力學緩衝液中解離600秒。在ForteBio資料分析HT 11.1軟體上進行資料分析。
圖18A至圖18E展示所有抗VISTA抗體與人類及食蟹獼猴VISTA之結合親和力。
實例15. 抗VISTA抗體抑制T細胞增殖之能力的分析
在活體外分析中分析抗VISTA抗體抑制T細胞增殖之能力。在37℃下將濃度比為1:1 (2.5 µg/ml 抗CD3:2.5 µg/ml)的抗CD3 (OKT3)及VISTA-Ig塗佈至96孔隔夜。自新近收集之膚色血球層純化人類PBMC且用CFSE (Invitrogen，目錄號C34554)標記。隨後，用1×PBS緩衝液洗滌96孔盤之孔三次，且用CTS OpTmizer T細胞擴增SFM (Invitrogen，目錄號A1048501)且在抗VISTA抗體(50 µg/ml)或小鼠IgG對照(50 µg/ml)存在下將200,000個經CFSE標記之PBMC細胞添加至各孔。5天之處理後，收集細胞，用結合APC之抗人類CD3抗體(Biolegend目錄號300311)標記，且在NovoCyte流式細胞儀(Agilent)中流動。使用NovoExpress軟體分析資料。結果展示於圖19中。
將基準對照抗體1E8 (Immunext)用作陽性對照，且將小鼠IgG同型用作陰性對照。如所示，與僅OKT3、OKT3+VISTA-Ig或OKT3+VISTA-Ig+mIgG一起培育的約50%至70%細胞增殖，如藉由CFSE染色所指示。相比之下，抗VISTA抗體(1E8、9F9、15D11、16A1、17E9及20E4)之存在顯著抑制T細胞增殖。其中，9F9、15D11、16A1及20E4展現比1E8更佳之抑制作用。
實例16. 動物研究
在狼瘡治療模型中使用4週齡之雌性MRL-lpr小鼠。在第5週至第12週期間，向不同組之小鼠每週給予200 µg mIgG1(對照)或抗VISTA構築體(MH5A、9F9或20E4)處理。在第12週或之後進行大部分量測，其中在第12週之前進行血清抗體含量之幾次量測。用於狼瘡治療模型之方案的圖形概述展示於圖20中。以下實驗A至F經設計使用狼瘡之主要臨床指標檢查本文測試之抗VISTA構築體之功效。
A. 抗VISTA構築體治療淋巴結腫大
MRL-lpr小鼠顯示與由自發突變Fas
lpr引起之異常T細胞增殖相關的大量淋巴腺病變。此自體免疫性小鼠模型發生皮膚病變且通常用作紅斑狼瘡之模型。淋巴結腫大可在輕輕按壓頸部區域周圍而感覺到，開始於10週齡。淋巴結腫大可為反映狼瘡情況的早期徵象，其中皮膚病變隨動物老齡化而形成。
分別在12、14及15週齡時檢查分別用mIgG、MH5A、9F9或20E4處理的四組小鼠的淋巴結大小。結果展示於圖21A中，其中自左至右每週之資料條柱為mIgG處理組、MH5A處理組、9F9處理組及20E4處理組。將淋巴結之大小歸類成5個數值：0 (不可觸知)、1 (綠豆大小)、2 (豌豆大小)、3 (花生大小)及4 (胡桃大小)。圖21A展示相較於對照組(mIgG1處理)，MH5A及9F9顯著減小小鼠的淋巴結大小，且20E4稍微減小淋巴結大小。圖21B展示自實驗中所使用之小鼠頸部區域移除的淋巴結的例示性大小。
B. 抗VISTA構築體降低抗核免疫球蛋白之血清含量
MRL-lpr小鼠出現全身性自體免疫性症狀，包括自發產生針對細胞核之自體抗體(抗核抗體，ANA)。已將ANA測試用於人類以診斷狼瘡；陽性測試指示免疫系統啟動對人類自身組織之誤導攻擊。
分別在第5週、第6週、第9週、第12週及第15週測定用mIgG1、MH5A、9F9或20E4處理之小鼠的血清ANA含量。結果顯示於圖22中。圖22中自左至右每週之資料條柱為mIgG處理組、MH5A處理組、9F9處理組及20E4處理組。在第15週，MH5A及9F9相較於mIgG1顯著降低血清中ANA之含量，且20E4稍微降低小鼠中ANA之血清含量。
C. 抗VISTA構築體降低抗dsDNA免疫球蛋白之血清含量
在臨床中，血液中之抗dsDNA抗體的高含量與狼瘡強相關，且該含量通常在病發期間或即將病發前顯著提高。將與其他狼瘡相關臨床徵象及症狀相關的陽性抗dsDNA抗體測試用於診斷狼瘡。
分別在第9週、第12週及第15週測定用mIgG1、MH5A、9F9或20E4處理之小鼠中抗dsDNA抗體的血清含量。結果展示於圖23中。在第12週，所有測試之抗VISTA構築體(MH5A、9F9及20E4)均能夠減少小鼠血清中之抗dsDNA抗體，且含量在第15週之處理後3週仍保持較低。
D. 抗VISTA構築體降低IFNα之血清含量
狼瘡病因學及發病機制中涉及之重要細胞介素的實例為干擾素α。IFNα為免疫調節中之重要蛋白。IFNα為可影響狼瘡所涉及之多個細胞類型的多效性細胞介素。IFNα之血清含量提高及幾種基因在干擾素路徑中之表現變化皆與狼瘡風險相關，表明此路徑在病因學中之作用。
分別在第12週及第15週測定用mIgG1、MH5A、9F9或20E4處理之小鼠中之IFNα血清含量。圖24中明顯地展示，相較於mIgG1(對照)，所有3種抗VISTA構築體均在第12週顯著降低IFNα之血清含量且在第15週仍保持顯著較低。
E. 抗VISTA構築體降低尿液之蛋白質含量
本文所用之MRL-lpr小鼠自發地出現狼瘡性腎炎。尿液中之蛋白質含量可反映腎臟之疾病發病機制。在臨床中，除血液測試以外，包括尿蛋白含量之尿液測試用於診斷及監測狼瘡對腎臟之影響。
在第12週及第15週量測用mIgG1、MH5A、9F9或20E4處理之小鼠的尿蛋白含量。各組有6隻小鼠。圖25及圖26中之餅圖展現各處理組中不同尿蛋白含量歸類下的小鼠分佈。圖表下之百分比值展示各處理組中蛋白含量≥100 mg/dL或≥300 mg/dL之小鼠的百分比。相較於mIgG組，在第12週，所有抗VISTA構築體處理組中歸於2+ (100-300 mg/dL蛋白質)及3+ (300-1000 mg/dL蛋白質)組中的小鼠更少。MH5A及9F9在第15週顯示對於維持尿蛋白含量降低的長期作用。
F. 抗VISTA構築體減少皮膚狼瘡病變
在第17週研究抗VISTA構築體對小鼠皮膚狼瘡病變的保護作用。如圖27中所示，用MH5A及9F9處理之小鼠的皮膚病變相較於用mIgG1處理之小鼠有所減少。
G. 結論
在MRL-lpr小鼠中測試MH5A、9F9及20E4對於包括全身性紅斑狼瘡(SLE)之狼瘡的治療作用。使用淋巴結腫大、血清中自體抗體及細胞介素之含量、尿蛋白含量及皮膚外觀評估處理後各組中疾病之嚴重程度。9F9及MH5A在MRL-lpr小鼠模型中展現有前景的臨床前效應，且顯著減少MRL-lpr小鼠之淋巴結腫大，降低血清抗核及抗dsDNA自體抗體含量、血清IFNα含量及尿蛋白含量。相較於mIgG1(對照)，20E4亦顯示降低血清抗dsDNA及IFNα含量的保護作用。
實例17. 抗VISTA抗體在移植物抗宿主(GvHD)小鼠模型中之功效研究
此研究之目標在於評估抗VISTA抗體9F9及20E4在移植物抗宿主病(GvHD)之小鼠模型中的功效。
藉由量測體重及藉由視覺評估小鼠皮膚之剝脫來評估研究之功效。在整個研究期間，評估小鼠之總體活動。亦量測人類CD45+細胞植入之程度，其指示血液中GvHD發展的程度。參見例如Ali等人, PLoS One. 2012; 7(8): e44219。
將NOD-scid IL2rg裸(NSG)小鼠用於此研究。第0天，藉由靜脈內(IV)注射對所有小鼠注射1000萬個人類PBMC，且分成三組。第1組在第0天接受小鼠IgG同型對照(0.5 mg/小鼠)處理。第2組及第3組藉由腹膜內(i.p.)注射分別用9F9 (0.5 mg/小鼠)或20E4 (0.5 mg/小鼠)處理。每週收集體重。在2週時給予第二劑量之測試品。在第2週及第5週獲取血液樣本以進行流動式細胞測量術分析。在第37天犧牲小鼠。
使用GraphPad軟體Prism分析收集之量測結果，作為原始資料。將P＜0.05視為統計學上顯著的。
移植物抗宿主病隨著動物變得昏睡而使體重減輕，且隨著疾病進展而使活動減少。圖28展示用抗VISTA抗體9F9及20E4處理小鼠可在研究持續時間內防止體重減輕。相較於同型對照組，9F9及20E4處理組中之體重改變在統計學上不同。在同型對照處理之小鼠中的四分之三中觀測到活動減少。在用9F9或20E4抗體處理的組中均未觀測到活動變化。
患有GvHD之小鼠隨時間推移而隨著疾病進展出現皮膚剝脫。在第33天，對小鼠拍照以捕捉不同組中觀測到的皮膚剝脫的程度。圖30展示注射同型對照之小鼠與用抗VISTA抗體9F9或20E4處理之小鼠的皮膚剝脫。
在PBMC轉移後第14天及第37天收集血清。收集細胞且針對人類及小鼠CD45染色以進行流動式細胞測量術分析。圖29展示不同組中人類CD45+細胞之百分比。各符號代表組中之個別小鼠。相較於對照，用9F9或20E4抗體處理的小鼠中之人類CD45+細胞具有統計學上顯著之減少。
序列表
| SEQ ID NO. | 描述 | 胺基酸序列 |
| 1. | 9F9 HC-CDR1 (Kabat) | GYWMQ |
| 2. | 9F9 HC-CDR2 (Kabat) | AIYPGDGDTRYSQKFKG |
| 3. | 9F9 HC-CDR3 (Kabat) | RDYGAWFAY |
| 4. | 9F9 LC-CDR1 (Kabat) | KASQDINSYLS |
| 5. | 9F9 LC-CDR2 (Kabat) | RANRLVD |
| 6. | 9F9 LC-CDR3 (Kabat) | LQYDEFPYT |
| 7. | 9F9 VH 胺基酸序列 | QVQFQQSGAELARPGASVKLSCKASGYTFTGYWMQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGDGDTRYSQKFKGKVTLTADKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCARRDYGAWFAYWGQGTLVTVSA |
| 8. | 9F9 VL胺基酸序列 | DIKVTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLDYEDMGIYYCLQYDEFPYTFGGGTKLEIK |
| 9. | 20E4 HC-CDR1 (Kabat) | SSWVE |
| 10. | 20E4 HC-CDR2 (Kabat) | EIFPGSGSTHYNEKFKG |
| 11. | 20E4 HC-CDR3 (Kabat) | RPPGWFFDV |
| 12. | 20E4 LC-CDR1 (Kabat) | KASQDVSTDVA |
| 13. | 20E4 LC-CDR2 (Kabat) | SASYRYT |
| 14. | 20E4 LC-CDR3 (Kabat) | QQHYSTPWT |
| 15. | 20E4 VH胺基酸序列 | QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSSWVEWVRQRPGHGLEWIGEIFPGSGSTHYNEKFKGKATFTADTSSNTAYLQLSSLTSDDSAVYYCARRPPGWFFDVWGAGTTVTVSS |
| 16. | 20E4 VL胺基酸序列 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTDVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPWTFGGGTKLEIK |
| 17. | 16A1 HC-CDR1 (Kabat) | SSWIE |
| 18. | 16A1 HC-CDR2 (Kabat) | EIFPGSGSLNFNEKFKG |
| 19. | 16A1 HC-CDR3 (Kabat) | RPPGWFFDV |
| 20. | 16A1 LC-CDR1 (Kabat) | KASQDVTTDVA |
| 21. | 16A1 LC-CDR2 (Kabat) | SASYRYT |
| 22. | 16A1 LC-CDR3 (Kabat) | QQHYSSPWT |
| 23. | 16A1 VH胺基酸序列 | QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSSWIEWVKQRPGHGLEWIGEIFPGSGSLNFNEKFKGKATFTADTSSNTAYLQLSSLTSDDSAVYYCARRPPGWFFDVWGAGTTVTVSS |
| 24. | 16A1 VL胺基酸序列 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVTTDVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLTVYYCQQHYSSPWTFGGGTKLEIK |
| 25. | 17E9 HC-CDR1 (Kabat) | SCWIE |
| 26. | 17E9 HC-CDR2 (Kabat) | EILPGSDYTNYNEKFKD |
| 27. | 17E9 HC-CDR3 (Kabat) | RPPGWYFDV |
| 28. | 17E9 LC-CDR1 (Kabat) | KASQDVSTDIA |
| 29. | 17E9 LC-CDR2 (Kabat) | SASYRFT |
| 30. | 17E9 LC-CDR3 (Kabat) | QHQYSTPWT |
| 31. | 17E9 VH胺基酸序列 | QVQLQQSGAELMKPGASVKISCTATGYTFSSCWIEWVKQRPGHGLEWLGEILPGSDYTNYNEKFKDKATFTADTSSDTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARRPPGWYFDVWGAGTAVTVSS |
| 32. | 17E9 VL胺基酸序列 | DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTDIAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRFTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQHQYSTPWTFGGGTKLDIK |
| 33. | 15D11 HC-CDR1 (Kabat) | DTFIH |
| 34. | 15D11 HC-CDR2 (Kabat) | RIDPANGNSKYDPKFQG |
| 35. | 15D11 HC-CDR3 (Kabat) | WPSNWEAMDY |
| 36. | 15D11 LC-CDR1 (Kabat) | SASSSVSYMY |
| 37. | 15D11 LC-CDR2 (Kabat) | DTSNLAS |
| 38. | 15D11 LC-CDR3 (Kabat) | QQWISYPLT |
| 39. | 15D11 VH胺基酸序列 | EVQLQQSGSELVKAGASVKLSCTASGFKIKDTFIHWVKQRPEQGLDWIGRIDPANGNSKYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARWPSNWEAMDYWGQGTSVTVSS |
| 40. | 15D11 VL胺基酸序列 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPFRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWISYPLTFGTGTKLELK |
| 41. | HC-CDR1共同序列 基於20E4及16A1 | SSWX 1E X 1=V或I |
| 42. | HC-CDR2共同序列 基於20E4及16A1 | EIFPGSGSX 2X 3X 4NEKFKG X 2=T或L，X 3=H或N，X 4=Y或F |
| 43. | HC-CDR1共同序列 基於20E4及17E9 | SX 1WX 2E X 1=S或C，X 2=V或I |
| 44. | HC-CDR2 共同序列 基於20E4及17E9 | EIX 3PGSX 4X 5TX 6YNEKFKX 7X 3=F或L，X 4=G或D，X 5=Y或S，X 6=H或N， X 7=G或D |
| 45. | HC-CDR3共同序列 基於20E4及17E9 | RPPGWX 8FDV X 8=F或Y |
| 46. | LC-CDR1共同序列 基於20E4及16A1 | KASQDVX 1TDVA X 1=S或T |
| 47. | LC-CDR3共同序列 基於20E4及16A1 | QQHYSX 2PWT X 2=S或T |
| 48. | LC-CDR1共同序列 基於20E4、16A1及17E9 | KASQDVX 1TDX 2A X 1=S或T，X 2=V或I |
| 49. | LC-CDR2共同序列 基於20E4、16A1及17E9 | SASYRX 3T X 3=Y或F |
| 50. | LC-CDR3共同序列 基於20E4、16A1及17E9 | QX 4X 5YSX 6PWT X 4=Q或H，X 5=Q或H，X 6=S或T |
| 51. | HC-CDR2共同序列 基於20E4及16A1 | EIFPGSGSX 2X 3X 4NEKFKG X 2X 3X 4=THY或LNF |
| 52. | HC-CDR2共同序列 基於20E4及17E9 | EIX 3PGSX 4X 5TX 6YNEKFKX 7X 3=F或L，X 4X 5=DY或GS，X 6=H或N， X 7=G或D |
| 53. | LC-CDR3共同序列 基於20E4、16A1及17E9 | QX 4X 5YSX 6PWT X 4X 5=QH或HQ，X 6=S或T |
| 54. | LC-CDR1共同序列 基於20E4及17E9 | KASQDVSTDX 1A X 1=V或I |
| 55. | LC-CDR2共同序列 基於20E4及17E9 | SASYRX 2T X 2=Y或F |
| 56. | LC-CDR3共同序列 基於20E4及17E9 | QX 3X 4YSTPWT X 4=Q或H, X 5=Q或H |
| 57. | LC-CDR3共同序列 基於20E4及17E9 | QX 3X 4YSTPWT X 4X 5=QH或HQ |
| 58. | LC-CDR2 共同序列 基於20E4、16A1及17E9 | EIX 3PGSX 4X 5X 6X 7X 8NEKFKX 9X 3=F或L，X 4X 5X 6X 7X 8=GSTHY、GSLNF或DYTNY、X 9=F或L (SEQ ID NO:58) |
| 59. | 人類VISTA序列 | MGVPTALEAGSWRWGSLLFALFLAASLGPVAAFKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAALATGACIVGILCLPLILLLVYKQRQAASNRRAQELVRMDSNIQGIENPGFEASPPAQGIPEAKVRHPLSYVAQRQPSESGRHLLSEPSTPLSPPGPGDVFFPSLDPVPDSPNFEVI |
圖1藉由ELISA展示三隻經免疫VISTA基因剔除小鼠之血清中的抗人類VISTA抗體滴度。
圖2藉由ELISA展示三隻經免疫VISTA基因剔除小鼠之血清中的抗小鼠VISTA抗體滴度。
圖3描繪各種抗VISTA抗體針對人類、小鼠及食蟹獼猴VISTA細胞外域之結合活性。
圖4A至圖4B使用螢光活化細胞分選(FACS)描繪各種抗VISTA抗體針對表現Jurkat-hVISTA及Jurkat-mVISTA之細胞的結合活性。
圖5A至圖5B描繪各種濃度之9F9於表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞中對VISTA下游路徑之活化。
圖6A至圖6B描繪各種濃度之20E4在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞中對VISTA下游路徑之活化。
圖7比較各種濃度之各種抗VISTA抗體在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞中活化VISTA下游路徑的能力。
圖8A至圖8B描繪各種濃度之9F9在抗CD3抗體(OKT3)存在下於表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞中對VISTA下游路徑之活化。
圖9A至圖9B描繪各種濃度之20E4在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞中於OKT3存在下對VISTA下游路徑之活化。
圖10比較各種濃度之各種抗VISTA抗體在OKT3存在下於表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞中活化VISTA下游路徑的能力。
圖11A至圖11B使用螢光活化細胞分選(FACS)描繪特異性結合於表現Jurkat-hVISTA及Jurkat-mVISTA之細胞株的各種重組mIgG1抗VISTA抗體(9F9、16A1、17E7、20E4、V4)。
圖12使用螢光活化細胞分選(FACS)描繪在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞株中展現活化的重組mIgG1抗VISTA (9F9)。
圖13使用螢光活化細胞分選(FACS)描繪在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞株中展現活化的重組mIgG1抗VISTA (17E9)。
圖14使用螢光活化細胞分選(FACS)描繪在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞株中展現活化的重組mIgG1抗VISTA (16A1)。
圖15使用螢光活化細胞分選(FACS)描繪在表現Jurkat-NFKb-GFP/hVISTA-hCD3z之細胞株中展現活化的重組mIgG1抗VISTA (20E4)。
圖16描繪藉由Octet競爭進行的抗VISTA抗體之抗原決定基分組(epitope binning)分析。
圖17A至圖17C藉由生物膜層干涉測量術(BLI)分析描繪抗VISTA mAb之人類、食蟹獼猴及小鼠VISTA抗原交叉結合活性。
圖18A至圖18E描繪各種抗VISTA mAb針對人類或食蟹獼猴VISTA之結合活性。
圖19描繪抗VISTA mAb對T細胞增殖的抑制作用。
圖20描繪小鼠狼瘡治療模型之實驗方案之概述。
圖21A描繪分別在12、14、15週齡用mIgG、MH5A、9F9及20E4處理的小鼠之淋巴結腫大。圖21B描繪在19週自20E4組中之一隻小鼠的頸部區域移除的淋巴結。
圖22描繪小鼠在用mIgG、MH5A 9F9及20E4處理後的抗核免疫球蛋白之血清含量。
圖23描繪小鼠在用mIgG、MH5A、9F9及20E4處理後的抗dsDNA免疫球蛋白之血清含量。
圖24描繪小鼠在用mIgG、MH5A、9F9及20E4處理後的IFNα之血清含量。
圖25描繪12週齡小鼠在用mIgG、MH5A、9F9及20E4處理後的尿蛋白含量。
圖26描繪15週齡小鼠在用mIgG、MH5A、9F9及20E4處理後的尿蛋白含量。
圖27描繪17週齡小鼠在用mIgG、MH5A、9F9及20E4處理後的皮膚狼瘡病灶之變化。
圖28描繪注射同型對照之小鼠與用抗VISTA抗體9F9或20E4處理之小鼠的重量變化。
圖29描繪注射同型對照之小鼠與用抗VISTA抗體9F9或20E4處理之小鼠的血液中之人類CD45+細胞含量。
圖30描繪注射同型對照之小鼠與用抗VISTA抗體9F9或20E4處理之小鼠的皮膚剝脫。
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<![CDATA[<120> 抗VISTA構築體及其用途]]>
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Gln Val Gln Phe Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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65 70 75 80
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1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Thr Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Cys
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Pro Pro Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Ala Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Asp
20 25 30
Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Lys Ala Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Lys Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Pro Ser Asn Trp Glu Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Phe Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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Glu Ile Phe Pro Gly Ser Gly Ser Xaa Xaa Xaa Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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Xaa
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Xaa Thr Asp Xaa Ala
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Gly
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Glu Ile Xaa Pro Gly Ser Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
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Xaa
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Asp Xaa Ala
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Ser Ala Ser Tyr Arg Xaa Thr
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Gln Xaa Xaa Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
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Gln Xaa Xaa Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
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Glu Ile Xaa Pro Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Xaa
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 59]]>
Met Gly Val Pro Thr Ala Leu Glu Ala Gly Ser Trp Arg Trp Gly Ser
1 5 10 15
Leu Leu Phe Ala Leu Phe Leu Ala Ala Ser Leu Gly Pro Val Ala Ala
20 25 30
Phe Lys Val Ala Thr Pro Tyr Ser Leu Tyr Val Cys Pro Glu Gly Gln
35 40 45
Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Leu Leu Gly Pro Val Asp Lys Gly His
50 55 60
Asp Val Thr Phe Tyr Lys Thr Trp Tyr Arg Ser Ser Arg Gly Glu Val
65 70 75 80
Gln Thr Cys Ser Glu Arg Arg Pro Ile Arg Asn Leu Thr Phe Gln Asp
85 90 95
Leu His Leu His His Gly Gly His Gln Ala Ala Asn Thr Ser His Asp
100 105 110
Leu Ala Gln Arg His Gly Leu Glu Ser Ala Ser Asp His His Gly Asn
115 120 125
Phe Ser Ile Thr Met Arg Asn Leu Thr Leu Leu Asp Ser Gly Leu Tyr
130 135 140
Cys Cys Leu Val Val Glu Ile Arg His His His Ser Glu His Arg Val
145 150 155 160
His Gly Ala Met Glu Leu Gln Val Gln Thr Gly Lys Asp Ala Pro Ser
165 170 175
Asn Cys Val Val Tyr Pro Ser Ser Ser Gln Asp Ser Glu Asn Ile Thr
180 185 190
Ala Ala Ala Leu Ala Thr Gly Ala Cys Ile Val Gly Ile Leu Cys Leu
195 200 205
Pro Leu Ile Leu Leu Leu Val Tyr Lys Gln Arg Gln Ala Ala Ser Asn
210 215 220
Arg Arg Ala Gln Glu Leu Val Arg Met Asp Ser Asn Ile Gln Gly Ile
225 230 235 240
Glu Asn Pro Gly Phe Glu Ala Ser Pro Pro Ala Gln Gly Ile Pro Glu
245 250 255
Ala Lys Val Arg His Pro Leu Ser Tyr Val Ala Gln Arg Gln Pro Ser
260 265 270
Glu Ser Gly Arg His Leu Leu Ser Glu Pro Ser Thr Pro Leu Ser Pro
275 280 285
Pro Gly Pro Gly Asp Val Phe Phe Pro Ser Leu Asp Pro Val Pro Asp
290 295 300
Ser Pro Asn Phe Glu Val Ile
305 310
Claims (33)
- 一種抗VISTA構築體，其包含抗體部分，該抗體部分包含重鏈可變區(heavy chain variable region ；V H)及輕鏈可變區(light chain variable region；V L)，其中該抗體部分與包含第二重鏈可變區(second heavy chain variable region；V H-2)及第二輕鏈可變區(second light chain variable region；V L-2)之抗體或抗體片段競爭VISTA之結合抗原決定基，其中： a)該V H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，且該V L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3； b)該V H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，且該V L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3； c)該V H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，且該V L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3； d)該V H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，且該V L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3；或 e)該V H-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，且該V L-2包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3。
- 如請求項1之抗VISTA構築體，其中： a)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； b)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； c)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； d)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； e)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35之HC-CDR3，或其在該等HC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之LC-CDR3，或其在該等LC-CDR中包含5、4、3、2或1個胺基酸取代的變異體； f)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42或51之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47之LC-CDR3； h)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44或52之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56或57之LC-CDR3；或 i)該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41或43之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58中之任一者之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11或45之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50或53之LC-CDR3。
- 如請求項2之抗VISTA構築體，其中該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之LC-CDR3。
- 如請求項2之抗VISTA構築體，其中該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之LC-CDR3。
- 如請求項3之抗VISTA構築體，其中該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之LC-CDR3。
- 如請求項3之抗VISTA構築體，其中該V H包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之HC-CDR3；且該V L包含：i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LC-CDR1、ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LC-CDR2及iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30之LC-CDR3。
- 一種抗VISTA構築體，其包含特異性結合於VISTA之抗體部分，該抗VISTA構築體包含： a) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 7中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 8中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； b) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 15中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 16中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； c) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列； d) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 32中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；或 e) HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 39中所闡述之序列之V H鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列；以及LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3，其分別包含具有SEQ ID NO: 40中所闡述之序列之V L鏈區內的CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列。
- 如請求項1至7中任一項之抗VISTA構築體，其中該V H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7、15、23、31及39中之任一者，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；及/或其中該V L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8、16、24、32及40中之任一者，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
- 如請求項8之抗VISTA構築體，其中： a)該V H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， b)該V H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， c)該V H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體， d)該V H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體，或 e)該V H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體；且該V L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40，或含具有至少約80%序列一致性之胺基酸序列的變異體。
- 如請求項1至9中任一項之抗VISTA構築體，其中該抗體部分為選自由以下組成之群的抗體或其抗原結合片段：全長抗體、雙特異性抗體、單鏈Fv (scFv)片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv片段、二硫鍵穩定化Fv片段(dsFv)、(dsFv) 2、Fv-Fc融合體、scFv-Fc融合體、scFv-Fv融合體、雙功能抗體(diabody)、三功能抗體(tribody)及四功能抗體(tetrabody)。
- 如請求項10之抗VISTA構築體，其中該抗體部分為全長抗體。
- 如請求項1至11中任一項之抗VISTA構築體，其中該抗體部分具有選自由以下組成之群的Fc片段：來自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM以及其組合及雜合物的Fc片段。
- 如請求項12之抗VISTA構築體，其中該Fc片段係選自由以下組成之群：來自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4以及其組合及雜合物的Fc片段。
- 如請求項12或請求項13之抗VISTA構築體，其中相較於對應野生型Fc片段，該Fc片段具有經減弱的效應功能。
- 如請求項12至14中任一項之抗VISTA構築體，其中相較於對應野生型Fc片段，該Fc片段具有經延長的半衰期。
- 如請求項1至15中任一項之抗VISTA構築體，其中該抗VISTA構築體之該抗體部分活化VISTA之下游信號傳導路徑。
- 如請求項1至16中任一項之抗VISTA構築體，其中該抗VISTA構築體為VISTA之促效抗體。
- 如請求項16中任一項之抗VISTA構築體，其中該抗VISTA構築體之該抗體部分將VISTA之該等下游信號傳導路徑活化或增強至少約20%。
- 如請求項1至18中任一項之抗VISTA構築體，其中該VISTA為人類VISTA。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之抗VISTA構築體及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種經分離核酸，其編碼如請求項1至20中任一項之抗VISTA構築體。
- 一種載體，其包含如請求項21之經分離核酸。
- 一種經分離宿主細胞，其包含如請求項21之經分離核酸，或如請求項22之載體。
- 一種免疫結合物，其包含如請求項1至19中任一項之抗VISTA構築體，該抗VISTA構築體連接至治療劑或標記。
- 一種產生抗VISTA構築體之方法，其包含： a)在有效表現該抗VISTA構築體之條件下培養如請求項23之該經分離宿主細胞；及 b)自該宿主細胞獲得所表現之抗VISTA構築體。
- 一種治療個體之疾病或病況之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項1至19中任一項之抗VISTA構築體或如請求項20之醫藥組合物。
- 如請求項26之方法，其中該疾病或病況係與免疫系統失調相關。
- 如請求項26或請求項27之方法，其中該疾病或病況為自體免疫疾病、發炎、感染、移植物抗宿主疾病(graft versus host disease；GvHD)或與移植物相關之病況。
- 如請求項28之方法，其中該自體免疫疾病係選自皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬、自體免疫性腸道病症、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus；SLE)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus；DLE)。
- 如請求項26至29中任一項之方法，其中該抗VISTA構築體係靜脈內或皮下投與至該個體。
- 如請求項中任一項之方法，其中該抗VISTA構築體係以約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項22至31中任一項之方法，其中該個體為人類。
- 一種套組，其包含如請求項1至19之抗VISTA構築體中之任一者。
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