EA032217B1 - Новое сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr - Google Patents
Новое сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr Download PDFInfo
- Publication number
- EA032217B1 EA032217B1 EA201600507A EA201600507A EA032217B1 EA 032217 B1 EA032217 B1 EA 032217B1 EA 201600507 A EA201600507 A EA 201600507A EA 201600507 A EA201600507 A EA 201600507A EA 032217 B1 EA032217 B1 EA 032217B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- dihydro
- methylene
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (I)или его Z, или E изомеров, и/или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека (EGFR). Лекарственные средства.
Description
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим сочетание 3[(3 - {[4-(4-морфолинилметил)-1 Н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -ил)метил] -1,3тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы ЕСЕК в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Данное изобретение также относится к применению указанных фармацевтических композиций в лечении немелкоклеточного рака легких, в частности, у пациентов, которые являются резистентными к ингибитору тирозинкиназы ЕСЕК.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, в частности, те, которые пригодны для введения пероральным, парентеральным, внутримышечным и внутривенным, подкожным или чрескожным, назальным, ректальным, лингвальным, окулярным или респираторным путями, и, в частности, таблетки, драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, глоссеты, капсулы, пастилки, препараты для инъекций, аэрозоли, глазные или назальные капли, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели и т.д.
В предпочтительном воплощении 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион вводиться в пероральной форме.
В дополнение к 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диону и ингибитору тирозинкиназы ЕСЕК фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или более наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, лубрикантов, связующих агентов, дезинтегрирующих агентов, стабилизаторов, консервантов, абсорбентов, красителей, подсластителей, вкусовых добавок и т.п.
Примеры, которые могут быть упомянуты, при отсутствии каких-либо ограничений, включают
- 2 032217 для разбавителей: лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицерин;
для лубрикантов: диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и ее соли магния и кальция, полиэтиленгликоль;
для связующих агентов: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и поливинилпирролидон;
для дезинтегрирующих агентов: агар, альгиновую кислоту и ее натриевую соль, шипучие смеси.
Соединения данного сочетания могут быть введены одновременно или последовательно. Соответствующие фармацевтические композиции могут позволять немедленное или замедленное высвобождение активных ингредиентов. Кроме того, соединения в соответствии с сочетанием могут быть введены в виде двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один из активных ингредиентов, или в качестве альтернативы, в виде одной фармацевтической композиции, в которой смешаны активные ингредиенты.
Используемая дозировка варьирует в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, от природы рака и любых сопутствующих видов лечения и находится в диапазоне от 300 до 1500 мг эквивалентов свободного основания в сутки, и, в частности, от 500 до 600 мг эквивалентов свободного основания в сутки. Доза ингибитора тирозинкиназы ЕСЕК будет равна той, которая используется при его введении отдельно, или будет меньше. В качестве примера, в случае гефитиниба вводимая доза составляет 250 мг в сутки. Для эрлотиниба она составляет от 25 до 150 мг в сутки.
Фармацевтическая композиция
1000 таблеток, содержащих 100 мг эквивалентов свободного основания метансульфоната 3-[3-{[4(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Ζ изомера 121 г
Карбоксиметилкрахмал натрия 20 г
Кукурузный крахмал 133 г Моногидрат лактозы 357 г Стеарат магния 6,7 г Двуокись кремния 1,3 г Повидон 46,6 г
Предклинические исследования
A. Анализ жизнеспособности клеток на устойчивой к эрлотинибу линии клеток НСС827
Использовали анализ жизнеспособности клеток, который позволяет измерять антипролиферативную способность противоопухолевых соединений. Выбранная клеточная линия представлена линией НСС827, которая представляет собой линию немелкоклеточного рака легких, зависимую от ЕСЕК для своего выживания. Используемый параметр представлял собой 1С50, то есть концентрацию продукта, которая ингибирует на 50% пролиферацию клеток по сравнению с необработанными контрольными клетками. Высевали клетки (150 мкл) при соответствующей плотности в ячейки планшетов на 96 ячеек за 2 дня до начала проведения эксперимента. Одна колонка содержала клетки необработанного контроля, представляющие 100% пролиферацию. Остальные инкубировали с исследуемыми продуктами в четырехкратной повторности. Средняя ингибирующая концентрация тирозинкиназы ЕСЕК эрлотиниба для жизнеспособности клеток линии НСС827 составляла 10 нМ. Приобретенная устойчивость к эрлотинибу была связана с хроническим воздействием на линию НСС827 эрлотиниба: клетки подвергались воздействию эрлотиниба в дозе 1 мкМ в культуральной среде до тех пор, пока время удвоения популяции не стабилизируется, то есть, приблизительно в течение 2 месяцев. Средняя ингибирующая концентрация эрлотиниба для жизнеспособности клеток резистентной линии НСС827 после этого была приблизительно в 1000 раз выше при 11,5 мкМ. Устойчивые клетки потом подвергали воздействию гидрохлорида 3[(3-{[4-(4-морфолинил-метил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3тиазолидин-2,4-диона при концентрации 100 нМ в комбинации с повышающимися дозами эрлотиниба. Гидрохлорид 3-[(3-{[4-(4-морфолинил-метил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона сам по себе не оказывал влияния на жизнеспособность. В комбинации средняя ингибирующая концентрация эрлотиниба на устойчивой линии клеток НСС827 возвращается приблизительно к такой же, что и у неустойчивой лини НСС827 при 3,8 нМ.
Этот результат показывает, что 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-
2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион является способным восстанавливать чувствительность к ингибитору тирозинкиназы ЕСЕК в линии клеток немелкоклеточного рака легких, которая является резистентной к такому ингибитору.
B. Ингибирование роста устойчивой к эрлотинибу НСС827 опухоли
Линию НСС827, линия клеток немелкоклеточного рака легких, которая является устойчивой к эрлотинибу ίη νίΐτο, прививали подкожно самкам 8СГО мышей в количестве 5x10 клеток на мышь. Животные с опухолями распределялись случайным образом в группы из восьми мышей, когда объем опухоли достигал около 200 мм3. Ежедневную обработку при использовании соединения А (гидрохлорид 3-[(3{[4-(4-морфолинил-метил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3тиазолидин-2,4-диона) при дозе 50 мг/кг и при использовании эрлотиниба при дозе 12,5 мг/кг осуществ
- 3 032217 ляли перорально (носители = ацетат аммония/НЕС ПЭГ300/этанол/вода буферы, соответственно) в течение периода времени 19 дней, как обозначено треугольниками на фиг. 1. Объем опухоли измеряли дватри раза в неделю при использовании штангенциркуля. Средние объемы опухолей с межквартильный колебаниями регистрировались на графике.
В конце лечения (день 19) ингибирование роста после обработки с помощью соединений самих по себе составляло 65% для эрлотиниба и 83% для гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Нпиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона (соединение А). Когда два соединения использовали в комбинации, то опухоль полностью подвергалась регрессии, и такая регрессия сохранялась в течение периода времени, пока лечение не прекращали, до дня 30. Синергетический эффект, наблюдаемый между двумя продуктами, был статистически значимым в течение периода исследования (р<0,001).
Клиническое исследование
У пациентов с немелкоклеточным раком легких развивается резистентность к лечению при использовании ингибитора тирозинкиназы БОЕК (гефитиниба, эрлотиниба, афатиниба, озимертиниба или роцилетиниба), они больше не являются чувствительными к лечению, и болезнь прогрессирует.
Доказательство концепции исследования представляет собой прогресс для того, чтобы подтвердить результаты, которые наблюдали в предклинических исследованиях, и показать, что 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-
2,4-дион является способным восстанавливать чувствительность к ингибитору БОБК, в данном случае к гефитинибу, у пациентов, страдающих от немелкоклеточного рака легких, которые становились резистентными. Пациенты включаются в соответствии с их молекулярным профилем. Это исследование включает в себя фазу I для оценки профиля толерантности и определения рекомендуемой дозы для дальнейшего исследования. Примерно будут включены 20 пациентов. Во время этой фазы пациенты будут подвергаться лечению в 28-дневных циклах при использовании дозы 400, 500 или 600 мг в сутки эквивалентов свободного основания 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона в комбинации с 250 мг в сутки гефитиниба. Лечение будет поддерживаться до достижения прогресса. В конце этой фазы будет начинаться фаза II, задачей которой является оценка эффективности сочетания 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и гефитиниба. Эта фаза II будет включать приблизительно 150 пациентов. Опухоли будут оцениваться каждые 2 месяца. Пациенты будут подвергаться лечению в 28-дневных циклах при использовании рекомендуемой дозы 3-[(3-{[4(4-морфолинилметил)-1 Н-пиррол-2-ил] метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -ил)метил] -1,3-тиазолидин-2,4-диона, определенной в фазе I, в комбинации с 250 мг гефитиниба в сутки.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1 Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (I) и его Ζ- или Е-изомеров, и/или аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и человеческого ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека (ЕОБК) для лечения немелкоклеточного рака легких.
- 2. Комбинация в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Нпиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион используется в форме Ζ-изомера.
- 3. Комбинация в соответствии с любым из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион используется в форме гидрохлорида.
- 4. Комбинация в соответствии с любым из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион используется в форме мезилата.
- 5. Комбинация в соответствии с любым из пп.1-4, отличающаяся тем, что ингибитор тирозинкиназы ЕОБК представляет собой гефитиниб или эрлотиниб.
- 6. Фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион или его Ζ-, или Е-изомер, и/или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в комбинации с ЕОБК ингибитором тирозинкиназы в соответствии с любым из пп.1-5 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей для лечения немелкокле- 4 032217 точного рака легких.
- 7. Применение фармацевтической композиции в соответствии с п.6 для лечения немелкоклеточного рака легких у пациентов, которые являются резистентными к ингибитору тирозинкиназы БОЕК.
- 8. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.1-5 для лечения немелкоклеточного рака легких у пациентов, которые являются резистентными к ингибитору тирозинкиназы БОЕК.Дней после рандомизации — Ацетат аммония/НЕС + ПЭГЗОО/этанол/водаСоединение А 50 МК-И- Эрлотиниб 12,5 МК-·- Соединения А 50 МК + Эрлотиниб 12,5 МК ▼ Лечение
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1557412A FR3039401B1 (fr) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201600507A2 EA201600507A2 (ru) | 2017-02-28 |
| EA201600507A3 EA201600507A3 (ru) | 2017-03-31 |
| EA032217B1 true EA032217B1 (ru) | 2019-04-30 |
Family
ID=55299545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201600507A EA032217B1 (ru) | 2015-07-31 | 2016-07-29 | Новое сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr |
Country Status (40)
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101956978B1 (ko) * | 2015-05-18 | 2019-03-12 | 주식회사 케이티 | 시스템 정보 송수신 방법 및 그 장치 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201001087A1 (ru) * | 2009-08-04 | 2011-04-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые дигидроиндолоновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
| EA017075B1 (ru) * | 2007-03-01 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы |
| RU2492864C2 (ru) * | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
| WO2015004395A1 (fr) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Les Laboratoires Servier | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108386A1 (ja) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| UY31800A (es) * | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
| JP5945863B2 (ja) * | 2012-01-06 | 2016-07-05 | 国立大学法人高知大学 | 腎細胞がん治療剤 |
| EP2964260A2 (en) * | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| SG11201605498VA (en) * | 2014-01-07 | 2016-08-30 | Merck Patent Gmbh | Combination of a 6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine derivate having anti-cancer activity with gefitinib |
| WO2016055916A1 (en) * | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Therapeutic combination for the treatment of cancer |
-
2015
- 2015-07-31 FR FR1557412A patent/FR3039401B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-07-11 SG SG10201605664SA patent/SG10201605664SA/en unknown
- 2016-07-11 PH PH12016000248A patent/PH12016000248A1/en unknown
- 2016-07-20 AU AU2016206300A patent/AU2016206300A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 CA CA2936904A patent/CA2936904C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-26 US US15/219,691 patent/US20170027952A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-27 MX MX2016009743A patent/MX366748B/es active IP Right Grant
- 2016-07-27 BR BR102016017404A patent/BR102016017404A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-07-28 CN CN201610603485.2A patent/CN106397427A/zh active Pending
- 2016-07-28 KR KR1020160096116A patent/KR101822492B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-29 TN TNP/2018/000028A patent/TN2018000028A1/fr unknown
- 2016-07-29 WO PCT/FR2016/051976 patent/WO2017021634A1/fr active Application Filing
- 2016-07-29 AR ARP160102311A patent/AR105527A1/es unknown
- 2016-07-29 PE PE2018000094A patent/PE20190350A1/es unknown
- 2016-07-29 TW TW105124215A patent/TWI623315B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 HU HUE16181821A patent/HUE037632T2/hu unknown
- 2016-07-29 MD MDE20170007T patent/MD3124025T2/ro not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 JP JP2016149874A patent/JP2017061445A/ja active Pending
- 2016-07-29 SI SI201630028T patent/SI3124025T1/en unknown
- 2016-07-29 RS RS20180362A patent/RS57057B1/sr unknown
- 2016-07-29 EA EA201600507A patent/EA032217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 LT LTEP16181821.6T patent/LT3124025T/lt unknown
- 2016-07-29 ES ES16181821.6T patent/ES2671133T3/es active Active
- 2016-07-29 MA MA39693A patent/MA39693B1/fr unknown
- 2016-07-29 NO NO16181821A patent/NO3124025T3/no unknown
- 2016-07-29 ME MEP-2018-75A patent/ME03052B/me unknown
- 2016-07-29 RU RU2016131395A patent/RU2695362C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 CU CUP2018000013A patent/CU20180013A7/xx unknown
- 2016-07-29 EP EP16181821.6A patent/EP3124025B1/fr active Active
- 2016-07-29 PT PT161818216T patent/PT3124025T/pt unknown
- 2016-07-29 DK DK16181821.6T patent/DK3124025T3/en active
- 2016-07-29 PL PL16181821T patent/PL3124025T3/pl unknown
- 2016-07-29 CR CR20180044A patent/CR20180044A/es unknown
-
2018
- 2018-01-17 SV SV2018005615A patent/SV2018005615A/es unknown
- 2018-01-18 EC ECIEPI20183671A patent/ECSP18003671A/es unknown
- 2018-01-29 CL CL2018000256A patent/CL2018000256A1/es unknown
- 2018-01-30 IL IL257232A patent/IL257232A/en unknown
- 2018-01-30 CO CONC2018/0000953A patent/CO2018000953A2/es unknown
- 2018-05-15 CY CY181100494T patent/CY1120792T1/el unknown
- 2018-05-16 HR HRP20180760TT patent/HRP20180760T1/hr unknown
-
2019
- 2019-05-27 JP JP2019098506A patent/JP2019163306A/ja not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2492864C2 (ru) * | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
| EA017075B1 (ru) * | 2007-03-01 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы |
| EA201001087A1 (ru) * | 2009-08-04 | 2011-04-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые дигидроиндолоновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
| WO2015004395A1 (fr) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Les Laboratoires Servier | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GILES K.M. et al. Axl mediates acquired resistance of head and neck cancer cells to the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. Mol Cancer Ther, 2013 Nov; 12(11): pp. 2541-2558, (реферат) [онлайн], Найдено из PubMed, PMID: 24026012, с. 2541, кол. 2, абзац 2, с. 2547, кол. 2, абзац 1, с. 2554, кол. 2, абзац 1, с. 2555, кол. 2, абзац 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Klein et al. | CDK4/6 inhibitors: the mechanism of action may not be as simple as once thought | |
| Waibel et al. | Combined targeting of JAK2 and Bcl-2/Bcl-xL to cure mutant JAK2-driven malignancies and overcome acquired resistance to JAK2 inhibitors | |
| ES2899929T3 (es) | Uso de masitinib para el tratamiento de una subpoblación de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica | |
| US20140045908A1 (en) | Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers | |
| RU2747788C2 (ru) | Комбинированная терапия ингибиторами notch и cdk4/6 для лечения рака | |
| CA2878251A1 (en) | Method of treating gastrointestinal stromal tumors | |
| Durrant et al. | Results from HARMONY: an open-label, multicenter, 2-arm, phase 1b, dose-finding study assessing the safety and efficacy of the oral combination of ruxolitinib and buparlisib in patients with myelofibrosis | |
| TW200418460A (en) | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain | |
| KR20200083532A (ko) | 적어도 1종의 스플라이세오솜 조정제, 및 bcl2 억제제, bcl2/bclxl 억제제 및 bclxl 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 억제제를 포함하는 조합물 및 사용 방법 | |
| WO2012060397A1 (ja) | 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤 | |
| KR20230008719A (ko) | Tno155 및 나자르티닙을 포함하는 약제학적 조합물 | |
| EA032217B1 (ru) | Новое сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr | |
| US11413284B2 (en) | Protein kinase C inhibitors for treatment of uveal melanoma | |
| KR20210084442A (ko) | 포도막 흑색종 치료를 위한 병용 요법 | |
| US20220409582A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| CN117177752A (zh) | 用于治疗mpnst的化合物和组合物 | |
| KR20080004564A (ko) | 과호산구성 증후군을 위한 피리미딜아미노벤즈아미드유도체 | |
| JP4429732B2 (ja) | 癌の処置におけるグリベック（ｓｔｉ５７１）とサイクリン依存性キナーゼインヒビター、とりわけフラボピリドールとの組合せ剤 | |
| WO2019196965A2 (en) | Pharmacy preparation for malignant melanoma treatment | |
| JP2007529548A (ja) | 抗ｈｉｖベンズアミド化合物およびベンゾアート化合物 | |
| JP2007505859A (ja) | イマチニブおよびミドスタウリンでの消化管間質腫瘍の処置 | |
| US20240100038A1 (en) | Use of the axl inhibitor slc-391 as antiviral therapeutic agent | |
| WO2021048418A1 (en) | Combination therapies comprising bortezomib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| OA18590A (en) | Association between 3-[(3-{[4-(4morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3thiazolidine-2,4-dione and a tyrosine kinase inhibitor of the EGFR. | |
| US20160128999A1 (en) | Masitinib for treating hepatic cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |