BR102016017404A2 - associação entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e inibidor de tyr quinase de egfr - Google Patents

associação entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e inibidor de tyr quinase de egfr Download PDF

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Burbridge Michael
Cattan Valérie
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Abstract

associação entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona de fórmula (i): ou um isômero z ou e desta, e/ou um sal de adição desta, com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento epidermal humano (egfr). medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ASSOCIAÇÃO ENTRE 3-[(3-{[4-(4-MORFOLINILMETIL)-1H-PIRROL-2-IL]METILENO}-2-OXO-2,3-DI-HIDRO-1H-INDOL-5-IL)METIL]-1,3-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA E INIBIDOR DE TYR QUI-NASE DE EGFR".
[001] A presente invenção se relaciona a uma nova associação entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1/-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona de fórmula (I): [002] ou um isômero Z ou E desta, e/ou um sal de adição desta com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento epidermal humano (EGFR) para o tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena, mais especialmente em pacientes que são resistentes a um inibidor de tirosina quinase de EGFR.
[003] O câncer de pulmão de célula não pequena é hoje a causa condutora de morte de câncer no mundo (Goldstraw, P., D. Bali, J. R. Jett, C. T. Le, E. Lim, A. G. Nicholson, and F. A. Shepherd, 2011, Non-small-cell lung câncer: Lancet, v. 378, no. 9804, p. 1727-1740; Jemal, A., F. Bray, Μ. M. Center, J. Ferlay, E. Ward, and D. Forman, 2011, Global câncer statistics: CA Câncer J Clin, v. 61, no. 2, p. 69-90). No momento da diagnose, a maioria dos pacientes têm uma patologia avançada com uma taxa de sobrevivência de um ano de 30%, e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 10% (U.S. National Institutes of Health, National Câncer Institute http://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/results_merged/topic_del aygraphs_overview.pdf; http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/lung/survival/lung-cancer-survival-statistics). A ativação de mutações do gene de EGFR conduz a adicção de onco-gene, isto é, a célula de câncer torna-se dependente daquela anomalia para seu crescimento e sobrevivência. Tais mutações são frequentes em adenocarcinoma do pulmão com 15% de casos em pacientes cau-casianos, e 40-50% de casos em pacientes asiáticos (Shigematsu, H. et al., 2005, Clinicai and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers: J Natl Câncer Inst, v. 97, no. 5, p. 339-346). Em pacientes tendo uma mutação do gene de EGFR, inibidores de tirosina quinase de EGFR retardam signi-ficantemente a progressão da doença conforme comparado com quimioterapia, e são considerados serem o tratamento de referência. Os tratamentos atuais no mercado são, inter alia, gefitinib e erlotinib, para os inibidores de primeira geração, e afatinib, para os inibidores de segunda geração, cada geração tendo como alvo mutações ativas de EGFR. Infelizmente, muitos pacientes recaem após vários meses de tratamento através da aquisição de outras alterações genéticas e de proteína que são capazes de produzirem resistência aos inibidores de tirosina quinase de EGFR. Vários mecanismos de resistência foram identificados, e uma nova mutação do receptor de EGFR (T790M: substituição na posição 790 de uma treonina por uma metionina), especialmente é encontrada na maioria de pacientes que são resistentes ao tratamento. Após resistência aos inibidores de tirosina quinase de EGFR, a prognose torna-se muito pobre, e é oferecido aos pacientes quimioterapia com uma taxa de eficácia baixa. Neste contexto, a pesquisa para novas alternativas terapêuticas em câncer de pulmão de célula não pequena, e, especialmente, em pacientes que são resistentes aos inibidores de tirosina quinase de EGFR, com uma vista a aper- feiçoamento da sobrevivência livre de progressão, continua a ser um problema atual. Em particular, pacientes de ressensibilização que são resistentes aos inibidores de tirosina quinase de EGFR constituem uma forte estratégia terapêutica para exploração. Os inibidores de tirosina quinase de EGFR de terceira geração estão atualmente sendo desenvolvidos para agirem especificamente em pacientes que têm adquirido uma mutação secundária, tal como T790M, por exemplo, e parecem restaurarem a atividade do tratamento. Outras alternativas que agem nas trajetórias de resistência, outras do que a mutação de T790M e/ou que envolvem outros receptores de célula, são ainda necessárias, e há muito esperadas pelos pacientes, e podem especialmente serem associadas com inibidores de terceira geração.
[004] Em seguida e a menos que de outro modo especificado, "3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1/-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona" é compreendida como significando "3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1/-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e seus isômeros Z ou E, e/ou sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável".
[005] 3-[(3-{[4-(4-Morfolinilmetil)-1/-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é um inibidor potente da migração de células de câncer que pode ser usado especialmente para o tratamento de cânceres e especialmente de tumores sólidos metastáticos. Ele é descrito nos pedidos de patente WO2011/015728 e WO2015/004395.
[006] De acordo com a invenção, foi mostrado que os efeitos de 3-{[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona permite que a resistência aos inibidores de tirosina quinase de EGFR seja removida em modelos de animal previamente tratados com tal inibidor.
[007] Estes efeitos permitem o uso da associação de 3-{[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona e um inibidor de tirosina quinase de EGFR no tratamento de cânceres de pulmão de célula não pequena a serem considerados, especialmente em pacientes que progressão da doença ou um relapso tenha sido observado apesar do tratamento.
[008] Mais especialmente na associação, de acordo com a invenção, a 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona está na forma do isômero Z.
[009] De preferência na associação, de acordo com a invenção, a 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1/-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona está na forma de um sal, especialmente um hidrocloreto ou um mesilato.
[0010] Ainda mais vantajosamente, a associação, de acordo com a invenção, compreende 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona mesilato.
[0011] Entre os inibidores de tirosina quinase de EGFR, de acordo com a invenção, podem ser mencionados erlotinib, gefitinib e afatinib para os inibidores de primeira e segunda geração e AZD9291 (osimer-tinib), ou rociletinib para os inibidores de terceira geração.
[0012] De acordo com uma concretização vantajosa, o inibidor de tirosina quinase de EGFR da associação, de acordo com a invenção, é N-(3-etinilfenil)-6,7-di(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina ou erlotinib de fórmula (II): [0013] ou um sal de adição desta com um ácido ou base farma-ceuticamente aceitável, e especialmente seu hidrocloreto.
[0014] De acordo com outra concretização vantajosa, o inibidor de tirosina quinase de EGFR da associação, de acordo com a invenção, é A/-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metóxi-6-(3-morfolin-4-ilpropóxi)quinazolin-4-amina, ou gefitinib de fórmula (III): [0015] ou um sal de adição desta com um ácido ou base farma-ceuticamente aceitável.
[0016] De preferência, a associação, de acordo com a invenção, compreende o isômero Z de 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metiI)-1 /-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, com gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0017] Ainda mais especial mente, a invenção se relaciona à associação entre 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 /-/-pirrol-2-il]metileno}-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona mesilato e gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0018] A invenção se relaciona também às composições farmacêuticas compreendendo a associação entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 /-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e um inibidor de tirosina quinase de EGFR em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0019] A invenção se relaciona também ao uso de referidas composições farmacêuticas no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena, mais especialmente, em pacientes que são resistentes a um inibidor de tirosina quinase de EGFR.
[0020] Entre as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser mencionadas mais especialmente aquelas que são adequadas para administração pela rota oral, parenteral, intramuscular e intravenosa, per- ou trans-cutânea, nasal, retal, perlingual, ocular, ou respiratória, e mais especificamente, comprimidos, drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina, glossettes, cápsulas, pastilhas, preparações injetáveis, aerossóis, gotas de olho ou nasais, supositó-rios, cremes, pomadas, géis dermais, etc.
[0021] Em uma concretização preferida, a 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 /-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrada na forma oral.
[0022] Em adição ao 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e o inibidor de tirosina quinase de EGFR, as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, compreendem um ou mais excipientes ou veículos escolhidos a partir de diluentes, lubrificantes, ligantes, desintegradores, estabilizadores, conservantes, absorventes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes, etc.
[0023] Exemplos que podem ser mencionados, sem implicar em qualquer limitação, incluem: - para os diluentes: lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicerina; - para os lubrificantes: sílica, talco, ácido esteárico e seus sais de magnésio e cálcio, polietileno glicol; - para os ligantes: silicato de alumínio e de magnésio, amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose e polivinilpirrolidona; - para os desintegradores: ágar, ácido algínico e seu sal de sódio, misturas efervescentes.
[0024] Os compostos da associação podem ser administrados simultaneamente, ou em sucessão. As composições farmacêuticas correspondentes podem permitir a liberação imediata ou retardada dos ingredientes ativos. Além disso, os compostos da associação podem ser administrados na forma de duas composições farmacêuticas separadas, cada compreendendo um dos ingredientes ativos, ou, alternativamente, na forma de uma composição farmacêutica única em que os ingredientes ativos são misturados.
[0025] A dosagem usada varia de acordo com o sexo, idade e peso do paciente, a via de administração, a natureza do câncer e de quaisquer tratamentos associados e faixas de 300 a 1500 mg de equivalentes de base livre de 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona por dia, e, mais de preferência, de 400 a 800 mg de equivalentes de base livre por dia, e ainda mais especialmente de 500 a 600 mg de equivalentes de base livre por dia. A dose do inibidor de tirosina qui-nase de EGFR será igual àquela usada quando ele é administrado em si próprio ou menos. Por meio de exemplo, no caso de gefitinib, a dose administrada é 250 mg por dia. Para erlotinib, ela é de 25 a 150 mg por dia.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA 1000 comprimidos contendo 100 mg de equivalentes de base livre de 3-[3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1/-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona metanosulfonato, Isômero Z..................................................121 g Glicolato de amido de sódio...................................20 g Amido de milho.............................................133 g Mono-hidrato de lactose...................................357 g Estearato de magnésio.....................................6,7 g Sílica.....................................................1,3 g Povidona....................................................46,6 g ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS
A) TESTE DE VIABILIDADE DE CÉLULA NA LINHA DE CÉLULA HCC827 RESISTENTE À ERLOTINIB
[0026] Um teste de viabilidade de célula que permite que a capacidade antiproliferativa dos compostos antitumor seja medida foi usado. A linha de célula escolhida é a linha HCC827, uma linha de câncer de pulmão de célula não pequena que depende do EGFR para sua sobrevivência. O parâmetro usado é o IC50, isto é, a concentração de produto que inibe 50% da proliferação de célula em comparação com células de controle não tratadas. As células são semeadas (150 pl) na densidade apropriada nas cavidades de placas de 96 cavidades 2 dias antes do experimento. Uma coluna contém as células de controle não tratadas representando 100% de proliferação. As outras são incubadas com os produtos de teste para 4 tempos de duplicação. A concentração inibitória média do inibidor de tirosina quinase de EGFR erlotinib para a viabilidade de célula da linha HCC827 é 10 nM. A resistência adquirida para erlotinib é gerada por exposição crônica da linha HCC827 para erlotinib: as células são expostas a erlotinib a uma dose de 1 μΜ no meio de cultura até que o tempo de duplicação estabiliza, isto é, aproximadamente 2 meses. A concentração inibitória média de erlotinib para a viabilidade de célula da linha resistente HCC827 é então aproximadamente 1000 vezes mais alta a 11,5 μΜ. As células resistentes are então expostas a 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona hidrocloreto a uma concentração de 100 nM em combinação com doses aumentadas de erlotinib. 3-[(3-{[4-(4-Morfolinil-metil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diono hidrocloreto em si não tem efeito na viabilidade. Em combinação, a concentração inibitória média de erlotinib na linha resistente HCC827 reverte a aproximadamente aquela da linha não resistente HCC827 a 3,8 nM.
[0027] Este resultado mostra que 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é capaz de restaurar a sensibilidade a um inibidor de tirosina quinase de EGFR em uma linha de célula de câncer de pulmão não pequena que é resistente a tal inibidor.
B) INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO DO TUMOR HCC827 RESISTENTE
À ERLOTINIB
[0028] Uma linha de pulmão de célula não pequena, linha HCC827, tornou-se resistente à erlotinib in vitro, foi enxertada em uma localização subcutânea em camundongos SCID fêmeas em uma quantidade de 5,106 células por camundongo. Os tumores foram alocados aleatoriamente em grupos de oito camundongos quando o volume de tumor alcançou aproximadamente 200 mm3. Tratamentos diários com composto A (3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo- 2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona hidrocloreto) a uma dose de 50 mg/kg, e com erlotinib a uma dose de 12,5 mg/kg foram administrados oralmente (veículos = tampões de acetato de amô- nia/HEC e PEG300/etanol/água, respectivamente) por um período de 19 dias, conforme indicado pelos triângulos na Figura 1. Os volumes do tumor foram medidos duas a três vezes cada semana usando uma pinça deslizante. Os volumes de tumor médios com intervalos inter-quartílicos são registrados no gráfico.
[0029] No final dos tratamentos, em d 19, a inibição do crescimento após tratamento com os compostos em si mesmo é 65% para erlotinib e 83% para 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo- 2.3- di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona hidrocloreto (composto A). Quando os dois compostos são usados em combinação, os tumores regridem completamente, e esta regressão persiste com o tempo, uma vez que o tratamento tenha sido cessado, até o d30. A sinergia observada entre os dois produtos é estatisticamente significante sobre o período de estudo (p < 0,001).
[0030] A Figura 1 é um gráfico que mostra o volume tumoral (em mm3) pelo tempo (em dias).
ESTUDO CLÍNICO
[0031] Os pacientes com um câncer de pulmão de célula não pequena desenvolvem resistência ao tratamento com um inibidor de tiro-sina quinase de EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib ou roci-letinib), e não são mais sensíveis ao tratamento, e a doença progride.
[0032] Uma prova de estudo de conceito está em progresso de modo a confirmar os resultados observados nos estudos pré-clínicos e mostram que 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo- 2.3- di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é capaz de restaurar a sensibilidade a um inibidor de EGFR, no presente caso, gefitinib, em pacientes que sofrem de um câncer de pulmão de célula não pequena que tenha se tornado resistente. Os pacientes estão incluídos de acordo com seu perfil molecular. Este estudo inclui uma fase I com o objetivo de avaliar o perfil de tolerância, e determinar a do- se recomendada para o desenvolvimento continuado. Aproximadamente 20 pacientes serão incluídos. Durante esta fase, os pacientes serão tratados em ciclos de 28 dias com uma dose de 400, 500 ou 600 mg por dia de equivalentes de base livre de 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, em combinação com 250 mg por dia de gefitinib. 0 tratamento será mantido até que a doença progrida. No final desta fase, uma fase II será iniciada, com o objetivo de avaliar a atividade da combinação entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e gefitinib. Esta fase II incluirá aproximadamente 150 pacientes. Os tumores serão avaliados de 2 em 2 meses. Os pacientes serão tratados em ciclos de 28 dias com a dose recomendada de 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)- 1 H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona definida na fase I em combinação com 250 mg de gefitinib por dia.
REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Associação, caracterizada pelo fato de que é entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona de fórmula (I): e seus isômeros Z ou E e/ou sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento epidermal humano (EGFR).
2. Associação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é usada na forma do isômero Z.
3. Associação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é usada na forma de um hidrocloreto.
4. Associação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 /-/-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é usada na forma de um mesilato.
5. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase de EGFR é gefitinib ou erlotinib.
6. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena.
7. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena em pacientes que são resistentes a um inibidor de tirosina quinase de EGFR.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1/-/-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um isômero Z ou E desta, e/ou um sal de adição desta com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, em associação com um inibidor de tirosina quinase de EGFR como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena em pacientes que são resistentes a um inibidor de tirosina quinase de EGFR.
11. Uso de uma associação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena.
12. Uso de uma associação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena em pacientes que são resistentes a um inibidor de tirosina quinase de EGFR.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101956978B1 (ko) * 2015-05-18 2019-03-12 주식회사 케이티 시스템 정보 송수신 방법 및 그 장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008034776A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
RS52351B (en) * 2007-03-01 2012-12-31 Novartis Ag 5- (2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-phenyl) -4- (4-morpholine-4-ylmethyl-phenyl) -isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide mesylate, their hydrates and polymorphs, and formulations thereof
CA2680161A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
FR2948940B1 (fr) * 2009-08-04 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5945863B2 (ja) * 2012-01-06 2016-07-05 国立大学法人高知大学 腎細胞がん治療剤
CN105246511A (zh) * 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
FR3008411B1 (fr) * 2013-07-12 2015-07-03 Servier Lab Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
WO2015104043A1 (en) * 2014-01-07 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine derivate having anti-cancer activity with gefitinib
WO2016055916A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer

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