ES2671133T3 - Asociación de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona y un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR - Google Patents

Asociación de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona y un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR Download PDF

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Michaël Frank BURBRIDGE
Valérie CATTAN
Anne JACQUET-BESCOND
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Abstract

Asociación entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, de fórmula (I): **Fórmula** así como sus isómeros Z o E y/o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR).

Description

DESCRIPCIÓN
Asociación de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3- dihidro-1tf-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona y un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR
La presente invención se refiere a una nueva asociación de 3-[(3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3- tiazolidin-2,4-diona, de fórmula (I):
imagen1
10 o uno de sus isómeros Z o E y/o sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (Epiderma J Growth Factor Receptor, EGFR), así como su utilización en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, y más particularmente en pacientes resistentes a los inhibidores de 15 tirosina quinasa del EGFR.
El cáncer de pulmón de células no pequeñas es actualmente la primera causa de muerte por cáncer en el mundo (Goldstraw, P., D. Ball, J. R. Jett, C. T. Le, E. Lim, A. G. Nicholson, y F. A. Shepherd, 2011, Non-small-cell lung cancer: Lancet, v. 378, no. 9804, p. 1727-1740; Jemal, A., F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. 20 Ward, y D. Forman, 2011, Global cancer statistics: CA Cancer J Clin, v. 61, no. 2, p. 69-90). En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tiene una patología avanzada con una supervivencia de un año del 30% y una supervivencia de 5 años del 10% (U.S. National Institutes of Health, National Cancer Institute
http://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/results_merged/ 25 topic_delaygraphs_overview.pdf;
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-

info/cancerstats/types/lung/survival/lung-cancer-survival-statistics).
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Las mutaciones activadoras del gen EGFR conllevan una adicción oncogénica, es decir, la dependencia de la célula cancerosa a esta anomalía para su crecimiento y supervivencia. Estas mutaciones son frecuentes en el adenocarcinoma de pulmón en el 15% de los casos de pacientes caucásicos y 40-50% de los casos en pacientes asiáticos (Shigematsu, H. et al., 2005, Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers: J Natl Cancer Inst, v. 97, n° 5, p. 339-346). En los pacientes que presentan una mutación del gen EGFR, los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR retardan significativamente la progresión de la enfermedad en comparación con la quimioterapia y se considera el tratamiento de referencia. Los tratamientos actuales en el mercado son, entre otros, con Gefitinib y Erlotinib para los inhibidores de primera generación, y Afatinib para los inhibidores de segunda generación, estando dirigida cada generación a las mutaciones activas de EGFR. Desgraciadamente, la mayor parte de los pacientes recaen después de varios meses de tratamiento por la adquisición de otras alteraciones genéticas y proteicas capaces de provocar una resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR. Se han identificado diversos mecanismos de resistencia, y se encuentra una nueva mutación del receptor EGFR (T790M: sustitución en la posición 790 de una treonina por una metionina) mayoritariamente en pacientes resistentes a los tratamientos. Después de la resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR, el pronóstico se vuelve muy pobre y se propone a los pacientes quimioterapia, que tiene una baja tasa de eficacia. En este contexto, la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y particularmente en pacientes resistentes a los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR, con el objetivo de mejorar la supervivencia sin progresión, permanece siempre de actualidad. En particular, volver a sensibilizar a los pacientes resistentes a los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR es una fuerte estrategia terapéutica a explorar. Se están desarrollando inhibidores de tirosina quinasa del EGFR de tercera generación para tratar específicamente pacientes que han adquirido una mutación secundaria, como la T790M, por ejemplo, y parecen restaurar la actividad del tratamiento. Siempre son necesarias y esperadas otras alternativas que actúen sobre otras vías de resistencia diferentes a la mutación T790M y/o que impliquen otros receptores celulares por los pacientes, y podrían estar asociadas principalmente a los inhibidores de tercera generación. X.Wu y col., en Oncotarget, 5(20), 9546, 2014, describen que la sensibilidad del cáncer después de una resistencia puede restaurarse en base al AXL. El SGI17079, un inhibidor de AXL, en asociación con Erlotinib, invierte la
resistencia al Erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Rho y col., en Cancer Researc, 74(1), 253, 2013, describen que la asociación de Gefitinib o Erlotinib con NPS-1034 inhibe la proliferación celular e induce la muerte celular de células cancerosas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas resistentes al 5 Gefitinib o al Erlotinib de forma sinérgica. El NPS-1034 está enfocado MET y AXL simultáneamente. La WO-A-2014/138364 describe una combinación de un inhibidor de EGFR y un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes con mutaciones de EGFR. En lo que sigue, y cuando no se precisa de otra manera, por "3-((3-{[4-(4-
10 morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3- tiazolidin-2,4-diona" se entiende "3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, así como sus
isómeros Z o E y/o sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables”.
15 La 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona es un potente inhibidor de la migración de las células cancerosas particularmente útil en el tratamiento del cáncer y principalmente de tumores metastásicos sólidos. Ésta se describe en las solicitudes de patente WO2011/015728 y WO2015/004395.
20 Según la invención, se ha demostrado que los efectos de la 3-{[(3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}-1,3- tiazolidin-2,4-diona permiten eliminar la resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR en modelos animales previamente tratados con dicho inhibidor.
Estos efectos permiten considerar el uso de la asociación de 3-{[(3-{[4-(4-
25 morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]metil}-1,3- tiazolidin-2,4-diona y un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, y principalmente en pacientes para los que se observa una progresión de la enfermedad o una recaída a pesar del tratamiento.
30 Más particularmente, en la asociación según la invención, la 3-[(3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3- tiazolidin-2,4-diona está en forma de isómero Z.
Preferentemente, en la asociación según la invención, la 3-((3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-
tiazolidin-2,4-diona está en forma de sal, y principalmente de clorhidrato o mesilato.
Aún más ventajosamente, la asociación según la invención contiene mesilato de 3- [((3Z)-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5 5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
Entre los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR según la invención, se pueden citar Erlotinib, Gefitinib y Afatinib para los inhibidores de primera y segunda generación, y AZD9291 (Osimertinib) o Rociletinib para los inhibidores de tercera generación.
10 Según una forma de realización ventajosa, el inhibidor de tirosina quinasa del EGFR de la asociación según la invención es N-(3-etinilfenil)-6,7-di(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina, o Erlotinib, de fórmula (II):
imagen2
o una de sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, 15 y principalmente su clorhidrato.
Según otra forma de realización ventajosa, el inhibidor de tirosina quinasa del EGFR de la asociación según la invención es N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6- (3-morfolin-4- ilpropoxi)quinazolin-4-amina, o Gefitinib, de fórmula (III):
imagen3
20 o una de sus sales de adición de un ácido o base aceptables farmacéuticamente.
Preferentemente, la asociación según la invención se refiere al isómero Z de 3- [(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con Gefitinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5 Aún más particularmente, la invención se refiere a la asociación entre mesilato de 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona con Gefitinib o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen 10 la asociación entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona y un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a la utilización de dichas composiciones 15 farmacéuticas en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, y más particularmente en pacientes resistentes a los inhibidores de tirosina quinasa del EGFR.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se escogerán más particularmente aquellas adecuadas para la administración vía oral, parenteral, 20 intramuscular e intravenosa, per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular, respiratoria ,y más específicamente comprimidos simples o grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas duras, comprimidos perlinguales, cápsulas, pastillas, preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oculares o nasales, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.
25 En una forma de realización preferente, la 3-[(3-{[4-(4-morfoliniletil)-1H-pirrol-2- il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona se
administra en forma oral.
Además de 3-((3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona y el inhibidor de tirosina quinasa del EGFR, 30 las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o más excipientes o vehículos seleccionados entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, estabilizantes, conservantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes, etc.
A título de ejemplo, se pueden citar:
- como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina;
- como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y
5 de calcio, polietilenglicol;
- como aglutinantes: silicato de aluminio y magnesio, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona;
- como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas
10 efervescentes.
Los compuestos de la asociación pueden administrarse de manera simultánea o secuencial. Las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o diferida de los principios activos. Por otra parte, los compuestos de la asociación pueden administrarse en forma de dos 15 composiciones farmacéuticas distintas, conteniendo cada una uno de los principios activos, o bien en la forma de una única composición farmacéutica donde los principios activos están mezclados.
La posología útil varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza del cáncer y de eventuales tratamientos asociados ,y 20 se gradúa entre 300 y 1.500 mg equivalentes base de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)- 1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona al día, y más preferentemente entre 400 y 800 mg equivalentes base al día, y aún más particularmente entre 500 y 600 mg equivalentes base al día. La dosis del inhibidor de tirosina quinasa del EGFR será igual a la utilizada cuando se 25 administra solo o inferior. A título de ejemplo, en el caso de Gefitinib, la dosis administrada es 250 mg al día. Para Erlotinib, es de 25 a 150 mg al día.
Composición farmacéutica
1.000 comprimidos con dosis de 100 mg de equivalente base de metanosulfonato de 3-[3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-

30 il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, isómero Z...........121 g

Glicolato almidón-sodio............................................. 20 g

Almidón de maíz......................................................... 133 g

Lactosa monohidrato............................................. 357 g

Estearato de magnesio.......................................... 6,7 g
Sílice.....
Povidona
■ 1,3 g 46,6 g
ESTUDIOS PRECLÍNICOS
A) Ensayo de viabilidad celular en la línea celular HCC827 resistente a 5 Erlotinib
Se utilizado un ensayo de viabilidad celular que permite medir el poder antiproliferativo de compuestos antitumorales. La línea celular elegida es la línea HCC827, una línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas dependiente de EGFR para su supervivencia. El parámetro escogido es IC50, es decir, la 10 concentración de producto que inhibe el 50% de la proliferación celular en comparación con células testigo no tratadas. Las células se siembran (150 pl) a la densidad adecuada 2 días antes del experimento en pocillos de placas de 96 pocillos. Una columna contiene las células testigo no tratadas que representan el 100% de proliferación. Las demás se incuban con los productos de ensayo 15 durante 4 tiempos en duplicado. La concentración inhibidora mediana del inhibidor de tirosina quinasa del EGFR Erlotinib para la viabilidad celular de la línea HCC827 es 10 nM. Se genera una resistencia adquirida a Erlotinib por exposición crónica de la línea HCC827 a Erlotinib: las células se exponen a Erlotinib a una dosis de 1 pM en el medio de cultivo hasta la estabilización del tiempo de 20 duplicación, es decir aproximadamente 2 meses. La concentración inhibidora mediana de Erlotinib para la viabilidad celular de la línea HCC827 resistente es entonces aproximadamente 1.000 veces más elevada a 11,5 pM. Las células resistentes se exponen entonces a clorhidrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H- pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona a 25 una concentración de 100 nM en combinación con dosis crecientes de Erlotinib. El clorhidrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona solo no tiene efecto sobre la viabilidad. En combinación, la concentración inhibidora mediana de Erlotinib sobre la línea HCC827 resistente se vuelve del orden de la de la línea HCC827 no resistente, a 30 3,8 nM.
Este resultado demuestra que la 3-[(3-{ [4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona es capaz de restaurar la sensibilidad a un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR en una línea celular de cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente a dicho inhibidor.
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B) Inhibición del crecimiento del tumor HCC827 resistente a Erlotinib
La línea HCC827, línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas, convertida en resistente in vitro a Erlotinib se injerta en localización subcutánea en el ratón SCID hembra a razón de 5.106 células por ratón. Los tumores se aleatorizan en grupos de ocho ratones cuando el volumen tumoral ha alcanzado
o
aproximadamente 200 mm3. Los tratamientos diarios para el compuesto A (3-[(3-{ [4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-dion, clorhidrato) a la dosis de 50 mg/kg y para Erlotinib a la dosis de 12,5 mg/kg, se administran vía oral (vehículos = tampones acetato de amonio/HEC y PEG300/etanol/agua, respectivamente) durante un periodo de 19 días, como se indica con los triángulos en la figura 1. Los volúmenes tumorales se miden a razón de dos a tres veces por semana con un pie de rey. En el gráfico se indican los volúmenes tumorales medianos con los desvíos intercuartil.
Al final de los tratamientos, el D 19, la inhibición del crecimiento después del tratamiento con los compuestos solos es del 65% para Erlotinib y del 83% para el clorhidrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]rnetilen}-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona (Compuesto A). Cuando se utilizan los 2 compuestos en combinación, los tumores experimentan una regresión completa y esta regresión persiste en el tiempo después parar los tratamientos hasta el D 30. La sinergia observada entre los 2 productos es estadísticamente significativa durante el tiempo del estudio (p<0,001). Los resultados se muestran en la Figura 1.
ESTUDIO CLÍNICO
Los pacientes que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas desarrollan una resistencia al tratamiento con un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Osimertinib o Rociletinib) y ya no son sensibles al tratamiento, progresando la enfermedad. Se está realizando un ensayo de concepto con el fin de confirmar los resultados observados en los estudios preclínicos y de demostrar que la 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona es capaz de restaurar la sensibilidad a un inhibidor de EGFR, en esta ocasión Gefitinib, en pacientes que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas que se han vuelto resistentes. Los pacientes se incluyen según su perfil molecular. Este estudio conlleva una fase I cuyo objetivo es evaluar el perfil de tolerancia y determinar la dosis recomendada para la continuación del desarrollo. Se incluirán
9
aproximadamente 20 pacientes. Durante esta fase, los pacientes se tratarán con ciclos de 28 días con una dosis de 400, 500 ó 600 mg al día de equivalente base de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)metil]-1,,3-tiazolidin-2,4-diona en combinación con 250 mg al día de Gefitinib. El 5 tratamiento se mantendrá hasta la progresión de la enfermedad. Al final de esta fase, se iniciará una fase II que tiene como objetivo evaluar la actividad de la combinación entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-il)metil)-1,3-tiazolidina-2,4-dion y Gefitinib. Esta fase II incluirá aproximadamente 150 pacientes. La evaluación tumoral se realizará cada 2 10 meses. Los pacientes se tratarán en ciclos de 28 días con la dosis recomendada de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona definida en la fase I en combinación con 250 mg de Gefitinib al día.

Claims (4)

  1. Reivindicaciones
    1
    5
    2
    10
    3
    15 4
    5
    20 6 7
    Asociación entre 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, de fórmula (I):
    imagen1
    así como sus isómeros Z o E y/o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR).
    Asociación según la reivindicación 1, caracterizada porque la 3-[(3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]- 1,3-tiazolidin-2,4-diona se utiliza en forma de isómero Z.
    Asociación según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona se utiliza en forma de clorhidrato.
    Asociación según una de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizada porque la 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona se utiliza en forma de mesilato.
    Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el inhibidor de tirosina quinasa del EGFR es Gefitinib o Erlotinib.
    Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
    Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes resistentes a un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR.
    10
  2. 8. Composición farmacéutica que contiene como principio activo 3-[(3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]- 1,3-tiazolidin-2,4-diona o uno de sus isómeros Z o E y/o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables en asociación con un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR según una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  3. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
  4. 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en pacientes resistentes a un inhibidor de tirosina quinasa del EGFR.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101956978B1 (ko) * 2015-05-18 2019-03-12 주식회사 케이티 시스템 정보 송수신 방법 및 그 장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2492864C2 (ru) * 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
CA2678043A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Ag Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms
KR20090116794A (ko) * 2007-03-05 2009-11-11 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
FR2948940B1 (fr) * 2009-08-04 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5945863B2 (ja) * 2012-01-06 2016-07-05 国立大学法人高知大学 腎細胞がん治療剤
EP2964260A2 (en) * 2013-03-06 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating and preventing cancer drug resistance
FR3008411B1 (fr) * 2013-07-12 2015-07-03 Servier Lab Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
US20160324855A1 (en) * 2014-01-07 2016-11-10 Merck Patente Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with gefitinib
WO2016055916A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer

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