JP5303645B2 - 有機化合物 - Google Patents
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R1はH、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子またはOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、または2〜10個の炭素原子と1〜3個の酸素原子を含むエーテル基(ここで、該エーテル基は、場合によりOH、ハロゲン、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基および場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であり;
R2は場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子またはOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、または2〜10個の炭素原子と1〜3個の酸素原子を含むエーテル基(ここで、該エーテル基は、場合によりOH、ハロゲン、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基および場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であるか;または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、または場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基を形成し;
R3は水素、ハロゲンまたはシアノであり;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニルまたは(C1−C4アルキル)−R6であり、ここで、該アルキル基は各々場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよく;
R5はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルまたは(C1−C4アルキル)−C5−C8シクロアルケニルであり、ここで、該アルキル基は各々場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよく;または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子および酸素原子と一体となって、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい5〜10員ヘテロ環基を形成し;
R6は場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基、NR7R9、NR7(SO2)R9、(SO2)NR7R8、(SO2)R9、NR7C(O)R9、C(O)NR7R9、NR7C(O)NR8R9、NR7C(O)OR9、C(O)OR7、OC(O)R9、OC(O)NR7、C(O)R9、SR7、CNおよびNO2から選択され;
R7およびR8は各々独立してH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニルおよび−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキルから選択され;
R9はH、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキル、3〜10員炭素環基および3〜10員ヘテロ環基から選択され、ここで、該アルキル基および環系の各々は、場合によりOH、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルコキシで置換されていてよく;
XはCR14またはNであり;
Zは独立してOH;3〜10員炭素環基;3〜10員ヘテロ環基;ベンジル;場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ;−Oアリール;−Oベンジル;−O(CH2)aC(O)E;NR10(SO2)R12;(SO2)NR10R11;(SO2)R12;NR10C(O)R12;C(O)NR10R12;NR10C(O)NR11R12;NR10C(O)OR12;NR10R12;C(O)OR10;OC(O)R12;OC(O)NR10;C(O)R12;SR12;CN;NO2;およびハロゲンから選択されるか;または
2個以上のZ置換基があるとき、2個のZ置換基がそれらが結合している原子と一体となって場合により該環系に縮合した5〜7員炭素環置換基または4〜7員ヘテロ環置換基を形成してよく;
aは0、1、2、3または4であり、ここで、aが1、2、3または4であるとき、該アルキレン基は場合によりOHまたはNH2で置換されていてよく;
EはNR10R12またはOR12であり;
各R10およびR11は独立してH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニルおよび−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキルから選択され;
各R12はH、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキル、3〜10員炭素環基および3〜10員ヘテロ環基から選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりOH、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルコキシで置換されていてよく;そして
R14はHまたはC1−C6アルキルである。〕
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を提供する。
− “アルキル”は、非置換または置換アルキル、例えば有機化学で一般的な基、例えばハロゲン、OH、NH2またはハロ(C1−6)アルキルで置換されたアルキルを含む、直線状または分枝鎖C1−C8アルキル、例えばC1−C6アルキルまたはC1−C4アルキル、例えばC1−C2アルキルを含む。
式(II)
の化合物と、式(III)
の化合物を、適当な条件下、例えばトリエチルアミン、アセトニトリル、メタノールの存在下、適当な時間、例えば2〜24時間、適当な温度、例えば室温で反応させて、式(I)の本発明の化合物を得る、方法を含む。
[125I]IL−8(ヒト組み換え)をAmersham Pharmacia Biotechから、特異的活性2000Ci/mmolである。全ての他の化学物質は研究室グレードである。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1)に発現するヒト組み換えCXCR2受容体をEuroscreenから購入する。チャイニーズハムスター卵巣膜を、Euroscreenにより提供されるプロトコールに従い調製する。膜タンパク質濃度をBio-Radタンパク質アッセイを使用して決定する。アッセイを、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載の方法に従い、96ウェルマイクロプレート形式で行う。各反応混合物は、0.05mg/ml CXCR2膜タンパク質を、1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaClおよび0.03%CHAPS含有20mM Bis−Tris−プロパン、pH8.0中に含む。加えて、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10μM〜0.0005μM(DMSOの最終濃度2%(v/v))の最終濃度となるように予め溶解させた目的の化合物を添加する。0.02nM 125I−IL−8添加により結合を開始させる。室温で2時間後、プレートをBrandellTM 96ウェルハーベスターを使用して、1%ポリエチレンイミン+0.5%BSAでブロックしたガラスファイバーフィルタープレート(GF/c)に回収し、3回25mM NaCl、10mM TrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03%CHAPS、pH7.4で洗浄する。フィルターを50℃で一夜乾燥させる。プレートをバックシールし、50μlの液体シンチレーション液を添加する。カウントをPackard TopcountTMシンチレーションカウンターで測定する。
[35S]−GTPγS(特異的活性1082Ci/mmol)および小麦胚芽アグルチニンポリビニルトルエンシンチレーション近接ビーズを、Amersham Pharmacia Biotechから購入する。ヒトCXCR2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1)膜を、Biosignal Packard Inc.から購入する。全ての他の化学物質は分析グレードである。白色非結合表面96ウェルOptiplateTMマイクロプレートをPackardから得る。組み換えヒトIL−8を、先に記載された通り、大腸菌で合成し、クローン化し、そして発現させる(Lindley I、et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23): 9199)。
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球走化性アッセイで決定する。アッセイを、以前に公開された方法に従い96ウェルプレート形式で行う(Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41)。96ウェル走化性チャンバー5μmをNeuro Probeから得て、全ての細胞緩衝液をInvitrogen Paisley, UKから得て、デキストラン−T500およびFicoll-Paque PlusTM密度勾配遠心分離媒体をPharmacia Biotech Buckinghamshire, UKから購入する。Calcein-AM色素をMolecular Probesから得る。好中球を先に記載された通りに単離する(Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119: 101)。クエン酸処理した全血を4%(w/v)デキストラン−T500で処理し、氷上に30分間静置して、赤血球を除去する。顆粒球(PMN)を、末梢血単核細胞から、15mlの細胞懸濁液を15ml Ficoll-Paque PLUS密度勾配に重層し、250×gで25分間遠心分離することにより分離する。遠心に続き、PMNペレットの全ての赤血球汚染を、10ml氷冷無内毒素滅菌水で50秒間低浸透圧ショック融解し、10mlの冷2×リン酸緩衝化食塩水で中和することにより除去する。単離した好中球(1×107)を蛍光色素calcein-AM(5μg)で、1mlの総体積で標識し、30分間、37℃でインキュベートする。標識された細胞を、フェノールレッド不含RPMI+0.1%ウシ血清アルブミンで洗浄し、使用前に細胞を計数し、5×106細胞/mlの最終濃度に調節する。次いで、標識した好中球をDMSO(0.1%最終濃度)に溶解した試験化合物(0.001−1000nM)と根号し、10分間、室温でインキュベートする。化学誘引物質(29μl)を96ウェル走化性チャンバーの下部に(0.1−5nM)濃度で入れる。ポリカーボネートフィルター(5μm)をプレートに重層し、細胞(25μl)をトップフィルターに充填する。細胞を90分間、37℃で加湿インキュベーター中、5%CO2で郵送させる。インキュベーション時間の最後に、遊走した細胞をマルチウェル蛍光プレートリーダー(Fluroskan IITM, Labsystems)を使用して、励起485nmおよび放出538nmで定量する。各化合物を、4種の異なるドナーを用いて4回試験する。陽性対照細胞、すなわち化合物で処理されていない細胞を下部ウェルに添加する。これは該細胞の最大走化応答を表す。陰性対照細胞、すなわち化学誘引物質により刺激されていないものを、下部チャンバーに添加する。陽性対照と陰性対照の間の差異が該細胞の走化活性を表す。
本発明の化合物はまた膵炎の処置にも有用である。
実施例1
6−クロロ−3−[3,4−ジオキソ−2−((R)−1−フェニル−プロピルアミノ)−シクロブト−1−エニルアミノ]−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A)(100mg、0.256mmol)のMeCN(2ml)およびEtOH(1ml)中の懸濁液に、N2下、RTで(R)−(+)−アルファ−エチルベンジルアミン(58.8mg、0.435mmol)およびトリエチルアミン(0.142ml、1.02mmol)を添加し、反応混合物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色固体を得て、最少量の5%MeOHのDCM溶液に溶解し、それを1gの予充填シリカカラムに載せた。精製を10−40%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出して行い、適当なフラクションを高真空下で濃縮して、黄色ガラス状固体を得た。固体をEtOAcに溶解し、1M HCl(水性)で4回洗浄した。有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、真空で濃縮して、褐色ガム状固体を得た。イソヘキサンでの摩砕により、表題化合物を褐色固体として得た;[M+H]+ 180. 1H NMR (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.9 (2H, m, CH2), 3.0 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 5.1 (1H, m, CH), 7.2-7.5 (6H, m, Ar-H), 8.0 (1H, d, Ar-H)。
これらの実施例、すなわち、
6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−3−{2−[(R)−1−(5−メチル−フラン−2−イル)−プロピルアミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド;[M+H]+ 484 保持時間5.1分(方法C)(実施例2)および
6−クロロ−3−{3,4−ジオキソ−2−[(S)−(テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)アミノ]−シクロブト−1−エニルアミノ}−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;[M+H]+ 448 保持時間1.44分(方法A)(実施例3)、
を、実施例1に準じて、(R)−(+)−アルファ−エチルベンジルアミンを適当なアミンに置き換えて製造する。
6−クロロ−3−{3,4−ジオキソ−2−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミノ]−シクロブト−1−エニルアミノ}−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A)(500mg、1.279mmol)のMeCN溶液に、TEA(1.783ml、12.79mmol)および(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミン(1g、7.74mmol)(中間体DA)を添加した。反応混合物を70℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、0.1M 水性HClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ジアステレオマーを、以下の条件に従う超臨界液クロマトグラフィーにより分離した:
移動相:30%2−プロパノール/0.1%DEA/70%CO2
カラム:Chiralpak AD-H、250×10mm id、5μm
検出:220nmのUV
流速:10ml/分
サンプル濃度:4.5ml EtOH中227mg
注入体積:150μl
ジアステレオマー1
SFC保持時間:3.02分
(M+H)+ = 474.0
1H NMR (CD3OD) 1.02 (3H, t, CH3), 1.70 (2H, m, CH2), 1.75 (1H, m, CH), 1.95 (2H, m, CH2), 2.08 (1H, m, CH), 3.09 (3H, s, CH3), 3.68 (3H, s, CH3), 3.78 (1H, dd, CH), 3.90 (1H, dd, CH), 3.95 (1H, m, CH), 4.15 (1H, m, CH), 7.20 (1H, d, CH), 8.29 (1H, d, CH)
ジアステレオマー2
保持時間:4.20分
(M+H)+ = 474.0
1H NMR (CD3OD) 1.02 (3H, t, CH3), 1.51 (1H, m, CH), 1.75 (1H, m, CH), 1.95 (4H, m, 2xCH2), 3.09 (3H, s, CH3), 3.68 (3H, s, CH3), 3.78 (1H, dd, CH), 3.85 (1H, dd, CH), 3.95 (1H, dd, CH), 4.20 (1H, m, CH), 7.20 (1H, d, CH), 8.29 (1H, d, CH)。
6−クロロ−3−[3,4−ジオキソ−2−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−シクロブト−1−エニルアミノ]−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例1に準じて、(R)−(+)−アルファ−エチルベンジルアミンを適当なアミンに変えて製造した;[M+H]+ 466 保持時間5.38分(方法C)。
6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−3−{2−[(R)−1−((2R,5R)−5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A)(7g、17.91mmol)のMeCN(2ml)およびEtOH(1ml)中の懸濁液に、N2下、RTで((R)−1−((2R,5R)−5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩(中間体E)(5.67g、17.91mmol)およびTEA(0.999ml、7.16mmol)を添加し、反応混合物を50℃で16時間加熱した。さらにTEA(2.48ml、17.91mmol)を添加し、反応を50℃で1時間、次いで60℃で20時間加熱した。さらにTEA(2.48ml、17.91mmol)および中間体E(1.13g、3.58mmol)を添加し、反応を60℃で17.5時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcおよび1M HCl(水性)に分配した。水性層を2M NaOH(水性)を使用してpH5に調節し、EtOAcを使用して抽出した。EtOAc層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(水性)、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。得られた残留物をトルエンから再結晶して、明褐色固体を得た;[M+H]+ 488.2. 1H NMR (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (3H, d, CH3), 1.3 (1H, m) 1.6 (3H, m) 1.9 (2H, m) 3.6 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 3.9 (2H, m) 4.0 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.2 (1H, d), 9.5 (1H, s), 10.1 (1H, s)。
3−クロロ−2−(メトキシ−メチル−スルファモイル)−6−{2−[(R)−1−((2R,5R)−5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ}−フェノールate(2−ヒドロキシ−エチル)−トリメチル−アンモニウム
撹拌している6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−3−{2−[(R)−1−((2R,5R)−5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ}−ベンゼンスルホンアミド(2.1g、4.3mmol)のEtOAc(30ml)およびIPA(5ml)中の溶液に、還流で、45%コリンヒドロキシドのMeOH(1.213ml、4.3mmol)溶液を添加した。20分間後反応混合物を室温に冷却し、撹拌を1時間続けた。結晶性黄色固体を濾過により回収した;[M+H]+ 488.2 1H NMR (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (3H, d, CH3), 1.3 (1H, m) 1.5 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (2H, m) 3.0 (3H, s), 3.1 (9H, s), 3.4 (2H, t), 3.6 (3H, s, CH3), 3.9 (4H, m), 4.0 (1H, m), 5.3 (1H, t), 5.9 (1H, d), 7.7 (1H, d), 8.5 (1H, d), 9.6 (1H, s)。
6−クロロ−3−[3,4−ジオキソ−2−((R)−1−ピリジン−2−イル−プロピルアミノ)−シクロブト−1−エニルアミノ]−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例1に準じて、(R)−(+)−アルファ−エチルベンジルアミンを適当なアミンに変えて製造した;[M+H]+ 481 保持時間1.06分(方法B)。
6−クロロ−3−[2−(1−エチル−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ]−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A)(1g、2.56mmol)のTHF(20ml)溶液に、3−アミノペンタン(0.596ml、5.12mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を1M HCl(水性)および塩水で洗浄した。EtOAc溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をトルエンから結晶化して、固体を得た;[M+H]+ 432.1. 1H NMR (DMSO) 0.9 (6H, t, 2xCH3), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 3.0 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 3.9 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.2 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.1 (1H, s)。
3−[2−((R)−sec−ブチルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ]−6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A)(1g、2.56mmol)のTHF(20ml)溶液に、(R)−(−)−2−アミノブタン(0.52ml、5.12mmol)を添加した。反応混合物を50℃で7時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を1M HCl(水性)および塩水で洗浄した。EtOAc溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をトルエンから結晶化して、固体を得た;[M+H]+ 418.2. 1H NMR (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (3H, d, CH3), 1.5 (2H, m), 3.0 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 4.0 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.1 (1H, s)。
3−[2−((R)−sec−ブチルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ]−6−クロロ−N−エチル−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体FA)(100mg、0.25mmol)のMeCN(1ml)およびEtOH(1ml)中の溶液に、(R)−(−)−2−アミノブタン(30.7mg、0.42mmol)、トリエチルアミン(69μl、0.49mmol)を添加した。反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を1M HCl(水性)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をDCMで摩砕して、白色固体を得た;[M+H]+ 432.2. 1H NMR (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (6H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 3.3 (2H, m), 3.7 (3H, s, CH3) 4.1 (1H, m), 7.3 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.1 (1H, s)。
6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−3−[2−((R)−1−メトキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
撹拌しているトリエチルアミン(1.192ml、8.55mmol)および(R)−2−アミノ−3−メチル−ブタン−1−オール(中間体H)のEtOH(36ml)溶液に、6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A)(1.67g、4.27mmol)を添加した。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を1M HCl(水性)およびNaHCO3(水性)で洗浄した。NaHCO3(水性)層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を合わせ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0−10%MeOHのDCM溶液)で精製して、褐色固体を得た;[M+H]+ 462.0。
1H NMR (DMSO) 0.9 (6H, t, 2xCH3), 1.9 (1H, m), 3.0 (3H, s, CH3), 3.3 (3H, s, CH3), 3.5 (2H, m), 3.6 (3H, s, CH3), 4.1 (1H, m), 7.3 (1H, s), 8.1 (1H, d), 8.4 (1H, d), 9.5 (1H, s), 10.2 (1H, s)。
6−クロロ−N−エチル−3−[2−(1−エチル−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ]−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
撹拌している6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体FA)(100mg、0.25mmol)のTHF(2ml)溶液に、3−アミノペンタン(29mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一夜加熱した。さらに3−アミノペンタン(29mg、0.25mmol)を添加し、反応を50℃で7時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を10%クエン酸(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮して、固体を得た;[M+H]+ 446.1. 1H NMR (DMSO) 0.9 (6H, t, 2xCH3), 1.2 (3H, t, CH3), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 3.3 (2H, m), 3.7 (3H, s, CH3) 3.9 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.2 (1H, s)。
6−クロロ−3−(2−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(中間体A)(50mg、0.102mmol)および1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピルアミン(34.0mg、0.203mmol)をTHF(1ml)に溶解した。溶液にメタンスルホン酸(7μl、0.108mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で一夜(〜18時間)加熱した。溶液を真空で濃縮し、残留物をDMSO(900μl)に再溶解した。溶液をHPLCバイアルに移し、50−98%アセトニトリルの水溶液(0.1%TFA)を用いるマス指示分取系を用いて精製した。溶媒を精製フラクションから真空で除去した。残留物をMeOHに再溶解し、溶媒を真空で除去して、表題化合物をオレンジ色固体として得た;
MS m/z 512 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.43 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.05 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.04 (3H, s)。
中間体A
6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1:2−tert−ブチル−6−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−スルホン酸メトキシ−メチル−アミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.98g、2当量)を乾燥THF(20ml)に懸濁し、激しく撹拌しながら氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(4.51ml、2当量)を温度を0℃に維持しながら添加し、2−tert−ブチル−6−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−スルホニルクロライド(US2007/0249672、9頁)(5g、16.22mmol、1当量)のTHF(10ml)溶液を30分間にわたり滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温まで一夜温めた。得られた混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた固体をEtOAc(75ml)に溶解し、水(3×20ml)、飽和塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を固体として得た;[M+H]+ 333。
2−tert−ブチル−6−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−スルホン酸メトキシ−メチル−アミド(4.8g、14.42mmol)のジオキサン(55ml)および水(20ml)溶液を濃硫酸(20ml)で、温度<30℃に維持しながら30分間滴下して処理した。反応混合物を2.5時間加熱還流し、RTに冷却した。ジオキサンを真空で除去し、得られた水性残留物を飽和NaHCO3溶液(250ml)でpH12に塩基性化した。反応混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×100ml)、飽和塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た;[M+H]+ 266。
3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(2.83g、1.2当量)のエタノール(30ml)溶液をTEA(1.54g、1.1当量)で処理し、反応混合物を45℃に加熱した。3−アミノ−6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(3.7g、1当量)を、30分間にわたり、激しく撹拌しながら、反応混合物を45℃に維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、RTに冷却した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(600ml)および水(2×200ml)に分配した。水性部分を分離し、EtOAc(3×200ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×200ml)で洗浄し、一夜静置した。得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。母液を蒸発させて黄色/褐色油性固体を得て、それをエタノール(100ml)で摩砕した。固体を濾過により回収し、EtOHで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た;[M+H]+ 390。
(R)−1−(5−メチル−フラン−2−イル)−プロピルアミンp−トルエンスルホネート
この化合物を、US2004/0209946、19頁に記載された方法に従い、製造した。
(S)−(テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)アミン
この化合物を、Synthesis (1992), (10), 947-9に記載された方法に従い、製造した。
(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミン
工程1:(R)−N−メトキシ−N−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
冷却した(0℃)(R)−テトラヒドロフランカルボン酸(25g、215mmol、1当量)のDCM(600ml)溶液に、TEA(30ml、1当量)、EDCI(61.9g、1.5当量)、N,O−ジメチル(dimethy)ヒドロキシルアミン(21g、1当量)、DMAP(0.263g、0.01当量)を添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌し、1M HClおよび1M NaOHで洗浄した。有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題生成物を得た;[M+H]+ 160, NMR (CDCl3) 1.9 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.2 (1H, m), 3.2 (3H, s, NCH3), 3.7 (3H, s, OCH3), 3.9 (1H, m, CHO), 4.05 (1H, m, CHO), 4.8 (1H, m, CHO)。
冷却した(0℃)(R)−N−メトキシ−N−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(20.15g、1当量)のTHF(250ml)溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(44.3mlのTHF中3M溶液、1.05当量)を添加した。反応を−78℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。EtOAcを添加し、有機部分を分離し、さらに飽和NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を得た;NMR (CDCl3) 1.05 (3H, t, CH3), 1.9 (3H, m), 2.2 (1H, m, CH), 2.6 (2H, m, CH2), 3.95 (2H, CH2O), 4.3 (1H, m, CHO)。
冷却した(0℃)(R)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン(16.16g、1当量)のMeOH溶液に、ナトリウムテトラヒドロボレート(4.77g、1当量)を添加した。0℃で1時間撹拌後、反応を5M HClでクエンチし、さらに10分間撹拌した。混合物を真空で濃縮してMeOHを除去し、EtOAcおよび水を添加した。有機部分を分離し、水性層を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
冷却した(0℃)(R)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オール(13.78g、1当量)のDCM(250ml)溶液に、TEA(16.07g、1.5当量)およびメタンスルホニルクロライド(18.19g、1.5当量)を添加した。反応を0℃で撹拌した。50分間後、反応を水性飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を水性飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。反応を冷却し、塩水およびEtOAcに分配した。水性部分を分離し、さらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物のシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得た。1.05 (3H, m, 二ジアステレオマーのCH3), 1.6 (3H, m), 1.95 (3H, m), 3.05 (0.5 H, m, 一ジアステレオマーのCHN3), 3.45 (0.5 H, m, 一ジアステレオマーのCHN3), 3.8 (1H, m, CHO), 3.9 (2H, m, CH2O)。
(2R)−2−(1−アジドプロピル)テトラヒドロフラン(1.9g、12.24mmol、1当量)のEtOH/AcOH(105mlの100:5混合物)および10%Pd/C CATCart(12.24mmol、1当量)を、水素の陽圧下に8時間置いた。生成物混合物を真空で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を10g SCX−2カートリッジ(樹脂負荷0.67mmol/g)を通し、メタノール、続いて2MアンモニアのEtOH溶液で溶出した。適切なフラクションを真空で濃縮して、表題化合物を得た。
1.0 (3H, t, CH3), 1.3 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (3H, m), 2.6 (0.5H, m, 一ジアステレオマーのCHNH2), 2.8 (0.5H, m, 一ジアステレオマーのCHNH2), 3.6 (1H, m, CHO), 3.75 (1H, m, CHO), 3.85 (1H, m, CHO)。
(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミン
工程1:(R)−2−((R)−1−アジドプロピル)テトラヒドロフラン
この化合物を(S)−(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロパン−1−オールから、(2R)−2−(1−アジドプロピル)テトラヒドロフラン(中間体DA 工程4)に準じて製造した。
(R)−2−((R)−1−アジドプロピル)テトラヒドロフラン(工程1)(2.11g、13.6mmol)のTHF(60ml)およびH2O(10ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(4.28g、16.32mmol)を添加した。反応を50℃で一夜加熱し、RTに冷却した。重炭酸ナトリウム(11.42g、136mmol)およびBoc−無水物(4.16g、19.04mmol)を添加し、反応混合物を40℃で加熱した。反応をRTに冷却し、EtOAcを添加した。水性および有機層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物混合物をEtOAc/イソヘキサン(勾配0−40%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(40g)で精製して、表題生成物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, CH3), 1.45 (9H, s, (CH3)3), 1.6 (3H, m), 1.9 (3H, m), 3.5 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.6 (1H, m)。
tert−ブチル(R)−1−((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)プロピルカルバメート(2.67g、11.64mmol)の1,4−ジオキサン(80ml)溶液に、5M HCl(5ml)を添加した。反応を70℃で5.5時間加熱し、RTに冷却後、混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た;1H NMR (MeOD) δ1.09 (3H, t, CH3), 1.7 (3H, m), 2.0 (2H, m), 2.15 (1H, m), 3.0 (1H, m), 3.88 (3H, m)。
1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン
この化合物を1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オールから(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミン(中間体DB)に準じて製造した。最終脱保護工程を、5%TFAのDCM溶液を使用して行った;[M+H]+ 151。
1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−アミン
この化合物を1−ピリジン−3−イル−プロパン−1−オールから、(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミン(中間体DB)に準じて製造した。最終脱保護工程を、5%TFAのDCM溶液を使用して行った;[M+H]+ 136。
((R)−1−((2R,5R)−5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩
工程1:[(R)−1−(5−メチル−フラン−2−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(R)−1−(5−メチル−フラン−2−イル)−プロピルアミンPTSA塩(591mg、1.90mmol)(US2004/0209946(19頁)に記載の方法により製造)およびEt3N(0.264ml、1.90mmol)の乾燥MeCN(4ml)中の氷冷溶液を、BOC無水物(456mg、2.09mmol)で室温で、窒素の不活性雰囲気下処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温めた。溶媒を真空で蒸発させ、得られた油状物をEtOAc(20ml)に溶解し、1M HCl(10ml)、Na2SO4(10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。得られた油状物を最小量のEtOHに溶解し、EtOAc/Et2Oで摩砕して、表題化合物を得た;[M+H]+ 332
10%Pd/C(55mg)を、[(R)−1−(2R,5R)−(5−メチル−フラン−2−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(453mg、1.89mmol)の乾燥MeOH(20ml)溶液に、窒素の不活性雰囲気下に添加した。得られた混合物を水素の陽圧下に置き、激しく撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で減らして、表題化合物を2ジアステレオマーの混合物として得た。
[(R)−1−(2R,5R)−(5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(416mg、1.71mmol)の乾燥DCM(4ml)中の氷冷溶液に、TFA(200μl、1.41mmol)を窒素の不活性雰囲気下に添加した。室温で3時間撹拌後、混合物をEtOAc(15ml)で希釈し、飽和水性Na2CO3で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、パラ−トルエンスルホン酸(147mg、0.77mmol)を添加した。撹拌後、溶媒を真空で除去し、MeCNから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) 0.90 (3H, t, CH3), 1.20 (3H, d, CH3), 1.45 (2H, m, 2xCH), 1.59 (1H, m, CH), 1.65 (1H, m, CH), 1.95 (2H, m, CH2), 2.30 (3H, s, CH3), 2.93 (1H, m, CH), 3.75 (1H, dd, CH), 3.95 (1H, m, CH), 7.10 (2H, d, 2xCH), 7.48 (2H, d, 2xCH), 7.75 (3H, s, NH3+)。
6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1:2−tert−ブチル−6−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−スルホン酸エチル−メトキシ−アミド
N−エチル−O−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(中間体G)(3.39g、30.4mmol)を乾燥THF(20ml)に懸濁し、撹拌しながら氷浴で0℃に冷却した。TEA(4.24ml、30.4mmol)を添加し、2−tert−ブチル−6−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−スルホニルクロライド(US2007/0249672、9頁)(4.68g、15.19mmol)のTHF(10ml)溶液を2.5時間にわたり滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物を0−10%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た;[M+H]+ 347.2
2−tert−ブチル−6−クロロ−ベンゾオキサゾール−7−スルホン酸エチル−メトキシ−アミド(2.7g、7.78mmol)のジオキサン(15ml)溶液を、濃硫酸(3.5ml)および水(3.5ml)の混合物で処理した。反応混合物を80℃で合計8時間加熱し、RTに冷却した。ジオキサンを真空で除去し、得られた水性混合物を1M NaOH(水性)でpH7になるまで処理した。反応混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た;[M+H]+ 281.1。
3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(0.30g、1.76mmol)のエタノール(5ml)溶液をTEA(250μl、1.80mmol)で処理し、反応混合物を45℃に加熱した。3−アミノ−6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(0.58g、2.07mmol)のEtOH(5ml)溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAcのイソヘキサン溶液)を使用して精製して、固体を得た;[M+H]+ 405.2。
3−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(イソキサゾリジン−2−イルスルホニル)フェニルアミノ)−4−エトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
この化合物を、6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体FA)に準じて、N−エチル−O−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(中間体G)をイソキサゾリジンヒドロクロライドに置き換えて製造した。[M+H]+ 402.9
これらの化合物、すなわち、3−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−((S)−4−ヒドロキシ−イソキサゾリジン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−4−エトキシ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(中間体FC)および3−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−((R)−4−ヒドロキシ−イソキサゾリジン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−4−エトキシ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(中間体FD)を、6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体FA)に準じて、N−エチル−O−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(中間体G)を(S)−イソキサゾリジン−4−オール(中間体I)または(R)−イソキサゾリジン−4−オール(中間体J)の塩酸塩に置き換えて製造した。[M+H]+ 418.9および[M+H]+ 418.9。
6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−エトキシ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体FA)、に準じてN−エチル−O−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(中間体G)をO−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ヒドロキシルアミン(中間体K)に置き換えて、製造した。[M+H]+ 435
N−エチル−O−メチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド
工程1:N−メトキシカルバミン酸エチルエステル
撹拌しているエチルクロロホルメート(10.78g、99mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(12.4g、148mmol)のDCM(400ml)中の混合物を、アセトニトリル−ドライアイス(cardice)浴で冷却した。TEA(25.05g、248mmol)を10分間にわたり滴下し、冷却をさらに10分間維持した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、1M HCl(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、油状物および固体の混合物を得た。油状物を単離し、NMRは所望の(proposed)生成物と一致した;1H NMR (CDCl3) 1.3 (3H, t, CH3), 3.7 (3H, s, CH3), 4.2 (2H, q, CH2), 7.3 (1H, s)
撹拌しているN−メトキシカルバミン酸エチルエステル(10.45g、88mmol)のDMF(50ml)中の混合物を氷浴を使用して性客した。水素化ナトリウム(油中60%分散)(3.65g、91mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ブロモエタン(9.56g、88mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を80℃で4時間加熱した。混合物をH2Oおよび1:1 EtOAc/Et2Oに分配した。有機層をさらにH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を65℃で5時間、KOH(12.4g、221mmol)、H2O(15ml)およびEtOH(15ml)の混合物中で加熱した。得られた溶液を2M HCl(水性)で蒸留し、真空で濃縮して、油状物を得た。1H NMR (CDCl3) 1.2 (3H, t, CH3), 3.2 (2H, q, CH2), 3.9 (3H, s, CH3), 12.1 (2H, s)
(R)−2−アミノ−3−メチル−ブタン−1−オール
この化合物を、WO957257、実施例7に記載された方法に従い、製造した。
(S)−イソキサゾリジン−4−オールおよび(R)−イソキサゾリジン−4−オール
これらの化合物、すなわち、(S)−イソキサゾリジン−4−オール(中間体I)および(R)−イソキサゾリジン−4−オール(中間体J)を、Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (2001), 11(4-6), 255-263の方法に従い、製造した。
O−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ヒドロキシルアミン
この方法を、‘Preparation of 7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as agricultural fungicides and pesticides. Ger. Offen. (2003), 50 pp. DE10223917、42頁に記載された方法に従い、製造した。
3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ)−N−エチル−2−ヒドロキシ−N−メトキシベンゼンスルホンアミド
工程1:3−アミノ−N−エチル−2−ヒドロキシ−N−メトキシベンゼンスルホンアミド:
10%Pd/C(200mg)の3−アミノ−6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体FA 工程2)(400mg、1.425mmol)のEtOH(50ml)溶液中の分散を、大気圧下、0.5バールの水素の陽圧下に置いた。5時間後、触媒をCelite(登録商標)(濾過材)を通す濾過により除去し、濾液を真空で減らした。得られた固体をさらに精製せずに次工程に使用した。
この化合物を、6−クロロ−3−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(中間体A 工程3)に準じて、3−アミノ−6−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを3−アミノ−N−エチル−2−ヒドロキシ−N−メトキシベンゼンスルホンアミド(工程1)に置き換えて、製造した。[M+H]+ 371
1−(ピラジン−2−イル)プロパン−1−アミン
工程1:2−(1−アジドプロピル)ピラジン
表題化合物を、1−(ピラジン−2−イル)プロパン−1−オール(‘Some reactions of mono substituted pyrazine monoxides’ Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(5), 1061-7, Compound 18の方法に従い、製造)から、(2R)−2−(1−アジドプロピル)テトラヒドロフラン(中間体DA、工程4)に準じて製造した。
2−(1−アジドプロピル)ピラジン(56mg)をTHF(5ml)および水(1ml)に溶解し、PS−PPh3(225mg)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、約20時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、DCM(沈殿が形成し、MeOHで再溶解した)、次いでMeOHで濯いだ。濾液を蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。[M+H]+ 138。
(S)−1−メトキシ−4−メチルペンタn−2−アミン
(S)−2−アミノ−4−メチルペンタn−1−オール(0.276ml、2.133mmol)、撹拌している、KH(267mg、2.327mmol)のTHF(10ml)の氷冷懸濁液に、窒素下に添加した。得られた混合物を室温に温め、〜10分間撹拌し、MeI(0.121ml、1.939mmol)で処理した。30分間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl(水性)(〜20ml)の添加によりクエンチし、EtOAc(25ml×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で濾過し、濾液を蒸発させて、オレンジ色油状物を得た。油状物を10%(MeOH中2M NH3)/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
(R)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン
工程1:(S,E)−3−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチレン)−1−(トリメチルシリルオキシ)ブタン−2−アミン
ピリジル−2−カルボキシアルデヒド(14.22g、133mmol)および(R)−バリノール(13.7g、133mmol)のDCM(150ml)溶液に、MgSO4(63.9g、531mmol)を添加した。反応を室温で一夜撹拌し、濾過してMgSO4を除去し、真空で濃縮した。残留物をDCM(150ml)に溶解し、氷浴で冷却した。TEA(14.78g、146mmol)およびTMSCl(15.87g、146mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を1:1 Et2O:シクロヘキサンに取り込んだ。固体を濾取し、濾液を濃縮して、表題化合物をオレンジ色/褐色油状物として得た。
−78℃に冷却したイミン(10.78g、40.8mmol)のTHF(100ml) 溶液に、エチルリチウム(26.4ml、ジブチルエーテル中1.7M)溶液を添加した。混合物を−78℃で撹拌し、1時間後、5M HClを添加し、撹拌をRTで一夜続けた。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。水性および有機層を分離し、水性層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。[M+H]+ 223.1。
(S)−3−メチル−2−((R)−1−(ピリジン−2−イル)プロピルアミノ)ブタン−1−オール(工程2、粗生成物)(40.8mmol)のMeOH(250ml)溶液に、メチルアミン(60mlの40%水性溶液)、過ヨウ素酸酸(37.2g、163mmol)の水(70ml)溶液を添加した。混合物をRTで一夜撹拌し、得られた白色固体沈殿を濾取した。濾液を真空で濃縮してMeOHを除去した。残存水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物の、0−20%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得た;[M+H]+ 137。
Claims (14)
- 式(I)
R1はH、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子またはOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、または2〜10個の炭素原子と1〜3個の酸素原子を含むエーテル基(ここで、該エーテル基は、場合によりOH、ハロゲン、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基および場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であり;
R2は場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい(C1−C4アルキル)−3〜10員ヘテロ環基、場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子またはOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、または2〜10個の炭素原子と1〜3個の酸素原子を含むエーテル基(ここで、該エーテル基は、場合によりOH、ハロゲン、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基および場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)であるか;または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、または場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基を形成し;
R3は水素、ハロゲンまたはシアノであり;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニルまたは(C1−C4アルキル)−R6であり、ここで、該アルキル基は各々場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよく;
R5はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルまたは(C1−C4アルキル)−C5−C8シクロアルケニルであり、ここで、該アルキル基は各々場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよく;または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子および酸素原子と一体となって、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい5〜10員ヘテロ環基を形成し;
R6は場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい3〜10員ヘテロ環基、NR7R9、NR7(SO2)R9、(SO2)NR7R8、(SO2)R9、NR7C(O)R9、C(O)NR7R9、NR7C(O)NR8R9、NR7C(O)OR9、C(O)OR7、OC(O)R9、OC(O)NR7、C(O)R9、SR7、CNおよびNO2から選択され;
R7およびR8は各々独立してH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニルおよび−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキルから選択され;
R9はH、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキル、3〜10員炭素環基および3〜10員ヘテロ環基から選択され、ここで、該アルキル基および環系の各々は、場合によりOH、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルコキシで置換されていてよく;
XはCR14またはNであり;
Zは独立してOH;3〜10員炭素環基;3〜10員ヘテロ環基;ベンジル;場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ;−Oアリール;−Oベンジル;−O(CH2)aC(O)E;NR10(SO2)R12;(SO2)NR10R11;(SO2)R12;NR10C(O)R12;C(O)NR10R12;NR10C(O)NR11R12;NR10C(O)OR12;NR10R12;C(O)OR10;OC(O)R12;OC(O)NR10;C(O)R12;SR12;CN;NO2;およびハロゲンから選択されるか;または
2個以上のZ置換基があるとき、2個のZ置換基がそれらが結合している原子と一体となって場合により該環系に縮合した5〜7員炭素環置換基または4〜7員ヘテロ環置換基を形成してよく;
aは0、1、2、3または4であり、ここで、aが1、2、3または4であるとき、該アルキレン基は場合によりOHまたはNH2で置換されていてよく;
EはNR10R12またはOR12であり;
各R10およびR11は独立してH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニルおよび−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキルから選択され;
各R12はH、C1−C6アルキル、−(C1−C3アルキレン)−C3−C10シクロアルキル、3〜10員炭素環基および3〜10員ヘテロ環基から選択され、ここで、該環系の各々は、場合によりOH、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルコキシで置換されていてよく;そして
R14はHまたはC1−C6アルキルである。〕
の化合物、またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。 - R1がHまたはC1−C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはC1−C4アルキルであり;
R2が場合により1個以上のハロゲン原子、CNまたはOH基で置換されていてよいC1−C6アルキル、2〜10個の炭素原子と1〜3個の酸素原子を含むエーテル基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよい4〜6員炭素環基、または場合により1個以上のZ基で置換されていてよい4〜6員ヘテロ環基であるか;または
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により1個以上のZ基で置換されていてよい4〜6員炭素環基または場合により1個以上のZ基で置換されていてよい4〜6員ヘテロ環基を形成する、請求項1または2に記載の化合物。 - R3がハロゲンである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R4がH、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたは(C1−C3アルキル)−C3−C6シクロアルキルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R5がC1−C6アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- XがCHである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 炎症またはアレルギー状態または疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 状態がCOPDである、請求項10に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- CXCR2受容体仲介状態または疾患の予防または処置のための、少なくとも1個の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
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