JP7322036B2 - Ccr6またはcxcr2のアンタゴニストを用いて汎発性膿疱性乾癬を治療する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月8日に出願されたアメリカ合衆国仮出願シリアル番号第62/614,927号と、2018年8月7日に出願されたアメリカ合衆国仮出願シリアル番号第62/715,503号に関して35 U.S.C.§119(e)のもとでの恩恵を主張するものであり、それぞれの開示内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
適用なし
適用なし
汎発性膿疱性乾癬(GPP)は稀な炎症性皮膚疾患であり、より一般的な局面型乾癬とは病因が異なっている。GPP患者は、局面型乾癬で典型的に使用される治療剤に反応しないことがしばしばある。CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストが、本明細書に開示されている化合物を含め、局面型乾癬のモデルにおいて炎症を改善することが以前から示されている。驚くべきことに、本開示は、CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬(GPP)を有効に治療できることを実証している。GPPの治療に加え、関連する疾患(掌蹠乾癬(PPP)、急性汎発性発疹性膿疱症(AGEP)、化膿性汗腺炎(HS)、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡)も本明細書に記載した方法を利用して治療することができる。
特に断わらない限り、以下の用語は、以下の意味を持つものとする。他の用語は、本明細書全体のどこかに定義されている。
使用方法
本明細書で提供されるのは、ケモカイン受容体6(CCR6)および/またはC-X-Cモチーフケモカイン受容体2(CXCR2)のアンタゴニストを用いて白血球の蓄積(好中球、および/または炎症性樹状細胞(iDC)、および/またはCD4 T細胞などの蓄積)を阻止する、または減らす、または維持する方法と、IL-36の異常に関係する疾患を管理、調節する方法と、汎発性膿疱性乾癬(GPP)、掌蹠乾癬(PPP)、急性汎発性発疹性膿疱症(AGEP)、化膿性汗腺炎(HS)、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡などの疾患の治療である。本明細書に記載されているように、本開示では、ケモカイン受容体6(CCR6)および/またはC-X-Cモチーフケモカイン受容体2(CXCR2)のアンタゴニストが、IL-36の異常を経験中の対象で典型的に観察される白血球の移動を効果的に調節することを実証する。ケモカイン受容体6(CCR6)および/またはC-X-Cモチーフケモカイン受容体2(CXCR2)のアンタゴニストの投与によってこれら対象における炎症が効果的に改善される。
いくつかの実施形態では、CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストは、式:
Bは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意によりR1a、R1b、およびR2で置換されていて、これらの基は、独立に、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、HおよびDからなる群から選択されたメンバーであり;
R4は、H、C1-8アルキル、OH、- NRaRb、-C1-4アルコキシ、およびYからなる群から選択されたメンバーであり;ここで、前記C1-8アルキルは、任意により、ハロゲン、-CN、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、およびYで置換されており、ここで、Yは、4~8員のシクロヘテロアルキル基、または3~8員のシクロアルキル基、または5員か6員のアリール基かヘテロアリール基であり、そのどれもが任意により1~4個の置換基で置換され、その置換基の選択は、ハロゲン、オキソ、-CN、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ヒドロキシアルキル、-C1-6ハロアルキル、O-C1-6ハロアルキル、 -C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-6アルキル-NRaRb、-C1-6アルキル-CO2H、-C1-6アルキル-CO2Ra、-C1-6アルキル-CONRaRb、-C1-6アルキル-C(O)Ra、-C1-6アルキル-OC(O)NRaRb、-C1-6アルキル-NRaC(O)Rb、-C1-6アルキル-NRaC(O)2Rc、-C1-6アルキル-NRaC(O)NRaRb、-C1-6アルキル-ORa、-C1-6アルキル-S(O)2NRaRb、-C1-6アルキル-NRaS(O)2Rb、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-CH2CO2Raからなされ;それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4ハロアルキルから選択され、Rcは、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4ハロアルキルから選択され;前記4~8員のシクロヘテロアルキル基と前記3~8員のシクロアルキル基は、任意により追加してオキソで置換されていてもよく;
R5aとR5bは、それぞれ、H、ハロゲン、C1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、O-C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、CO2H、およびCNからなる群から独立に選択されたメンバーであり;
R6aとR6bは、それぞれ、H、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4ハロアルキルからなる群から独立に選択されたメンバーであるか;任意によりR6aとR6bは合わさって、オキソ(=O)、または4~6員のシクロへテロアルキル基、または3~6員のシクロアルキル基を形成し;
R7は、メチル、エチル、およびC1-2ハロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり;添字nは1または2である。
Bは、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意によりR1a、R1b、およびR2で置換されていて、これらの基は、独立に、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、HおよびDから選択されたメンバーであり;
R4は、H、C1-8アルキル、およびYから選択されたメンバーであり;ここで、前記C1-8アルキルは、任意により、ハロゲン、-CN、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、およびYで置換されており;ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4ハロアルキルから選択され、Rcは、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4 ハロアルキルから選択され、Yは、5員か6員のアリール基かヘテロアリール基であり、任意により1~4個の置換基で置換され、その置換基の選択は、ハロゲン、-CN、-C1-4アルキル、-C1-4アルコキシ、-C1-4ヒドロキシアルキル、-C1-4ハロアルキル、OCF3、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-CH2CO2Raからなされ;
R5aとR5bは、それぞれ、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO2H、およびCNから独立に選択されたメンバーであり;
R6aとR6bは、それぞれ、H、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立に選択されたメンバーであるか;任意によりR6aとR6bは、合わさってオキソ(=O)を形成し;添字nは1または2である。
を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物であり、式中、
R1aはCH3とClから選択され;R1bはHまたはCH3であり;R3はHまたはDであり;R4はHまたはYであり;R5aとR5bは、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、およびCH3から選択され;R6aとR6bは、それぞれ独立に、HとCH3から選択され;R7はメチルまたはエチルである。
ヒトと動物でCCR6および/またはCXCR2の活性を調節するための組成物には、上記の化合物に加え、典型的には医薬用の基剤または希釈剤が含まれることになろう。
一般に、本明細書に提示されている治療法は、本明細書に提示されている1つ以上の化合物を有効量で患者に投与することを含んでいる。好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、経口で、または局所的に患者(例えばヒト)に投与されることが好ましい。治療計画は、使用する化合物によって異なる可能性がある。一般に、1日に2回という投与計画がより好ましく、1日に1回の投与が特に好ましい。しかしどの個々の患者についても、具体的な用量レベルと治療計画は、さまざまな因子(使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、薬の組み合わせ(すなわち患者に投与されている他の薬)、治療中の具体的な疾患の重症度のほか、処方する医療従事者の判断)に依存するであろう。一般に、効果的な治療を提供するのに十分な最少用量を使用することが好ましい。患者は一般に、治療中または予防中の状態に適した医学的基準または獣医学的基準を利用して治療の有効性をモニタしてもらうことができる。
実施例1:IL-36を媒介とする皮膚の炎症は、サイトカイン受容体CCR6を通じたシグナル伝達を必要とする
汎発性膿疱性乾癬(GPP)は稀な炎症性皮膚障害であり、より一般的な局面型乾癬とは病因が異なっている。GPP患者は、局面型乾癬で典型的に使用される治療剤に反応しないことがしばしばある。遺伝的証拠は、GPPがIL36/IL36Ra/IL36Rシグナル伝達軸の機能異常から生じることを示唆しており、あらかじめ活性化させたIL36をマウスに皮内(ID)注射することを通じてGPPの多くの態様を再現することができる。本発明者らは、このID-IL36モデルを利用して、GPPの皮膚内に蓄積する白血球集団を研究した。本発明者らは以前の研究において、小分子CCR6アンタゴニスト化合物1.129が、局面型乾癬の局所的イミキモド誘導モデルにおいて炎症を改善することを報告した。CCR6拮抗性は、このモデルにおいてIL-17分泌γδT(γδT17)の蓄積を阻止しており、それが、化合物1.129が疾患を緩和する機構であるように見える。本発明者らは、本研究において、IL36によって炎症になった皮膚にγδT17細胞が蓄積しないことを見いだした。その代わりに、従来のCD4+αβT細胞集団が、このモデルにおいて蓄積する。化合物1.129は、IL36によって誘導される炎症を減らす一方で、このCD4+αβT細胞集団の蓄積を阻止する。したがって互いに類似性のないT細胞集団が各モデルと関係しているとはいえ、炎症は、CCR6拮抗性とCXCR2拮抗性によって両者で改善される。これらの知見は、CCR6が、GPP療法のための機構的に異なるアプローチのための新規な標的を構成している可能性があることを示唆している。
実施例2:ケモカイン受容体とリガンドの相互作用を抑制すると、IL-36によって誘導される炎症が逆転する
ケモカイン受容体阻害剤の活性をインビトロで求めるため、化合物1.136をDMSOに溶かして10 mMの貯蔵濃度にし、それを走化性移動バッファ(HBSS、1%BSA、1%HEPES)の中でさらに希釈して100 nM~0.01 nMの範囲の10点阻害剤勾配を生成させた。その後、ChemoTxプレート(Neuroprobe社、ゲイザースバーグ、メリーランド州)を用い、CCR6活性に関してはrmCCL20に、CXCR2活性に関してはrmCXCL1に反応する移動アッセイを100%マウス血清の中で実施し、移動した細胞を、CyQuant(Thermo Fisher社)で蛍光染色することによって評価した。
乾癬の2つのマウスモデルから取得した炎症のある皮膚の中の炎症性細胞の集団を比較した。局面型乾癬については、よく確立されたイミキモド(IMQ)モデルを使用し(van der Fits他J Immunol 2009年;第182巻(9):5836~5845ページ)、脱毛した皮膚の表面にTLR 7/8アゴニストIMQを毎日塗布した。GPPについては、活性化されたマウスIL-36αを耳に毎日皮内注射した。
Z. Miao、T. Dang、P. Zhang、I. F. Charo、R. Singh、T. J. Schall、2017年「IL-17を分泌するガンマデルタT細胞は、炎症のある皮膚へのホーミングに関してCCR6に全面的に依存する」J Immunol第199巻:3129~3136ページと、van der Fits, L.、S. Mourits、J. S. Voerman、M. Kant、L. Boon、J. D. Laman、F. Cornelissen、A. M. Mus、E. Florencia、E. P. Prens、E. Lubberts. 2009年「マウスでイミキモドによって誘導される乾癬様皮膚炎はIL-23/IL-17軸を通じて媒介される」J Immunol第182巻:5836~5845ページ)。本発明者らはフローサイトメトリーを利用し、IL-36に反応して蓄積したCD45+浸潤液の大半を含む3つの白血球亜型それぞれの表面におけるCCR6とCXCR2の発現を調べた(図5)。これら3つのうちで好中球だけが、アイソタイプ対照染色よりも高いレベルでCXCR2を発現した(図5B、左列)。iDCの半数未満とCD4 T細胞の半数超がCCR6を発現した(図5A、右列)。
a血清中のmCCL20へのmCCR6をトランスフェクトされたBaF3細胞の走化性のIC50
b血漿中のmCXCL1へのマウス骨髄細胞の走化性のIC50
c血清中のmCCL3へのマウスWEHI-274.1細胞の走化性のIC50
d血清中のmCCL2へのマウス骨髄細胞の走化性のIC50
e血清中のmCCL22へのmCCR4をトランスフェクトされたBaF3細胞の走化性のA2
f血清中のmCCL5へのmCCR5をトランスフェクトされたBaF3細胞の走化性のIC50
g血清中のmCCL19へのマウス脾臓細胞の走化性のIC50
h血清中のmCCL25へのマウス胸腺細胞の走化性のIC50
i血清中のmCXCL12へのマウスBaF3-WTの走化性のIC50
Claims (9)
- 汎発性膿疱性乾癬(GPP)を治療するための医薬組成物であって、有効量のケモカイン受容体6(CCR6)および/またはC-X-Cモチーフケモカイン受容体2(CXCR2)のアンタゴニストを含有し、前記CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストが、式(A1):
R 1a はCH 3 とClから選択され;
R 1b はHまたはCH 3 であり;
R 3 はHまたはDであり;
R 4 はHであり;
R 5a とR 5b は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、およびCH 3 から選択され;
R 6a とR 6b は、それぞれ独立に、HとCH 3 から選択され;
R 7 はメチルまたはエチルである)
を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である、医薬組成物。 - R 1a がCH 3 である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R 5b が、HまたはFである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- R 6a とR 6b が、それぞれHである、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、以下:
- 前記CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストが、式:
- 前記CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストが、式:
- 前記CCR6および/またはCXCR2のアンタゴニストが、式:
- 前記対象がヒト対象である、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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