MXPA06008599A - Polimorfos cristalinos de un ligando receptor de cxc-quimiocina. - Google Patents

Polimorfos cristalinos de un ligando receptor de cxc-quimiocina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a cuatro polimorfos cristalinos distintos de un monohidrato del compuesto A que tiene la siguiente estructura quimica (ver formula): estas cuatro formas polimorficas denominadas aqui Forma I, II, III y IV son activas como ligandos receptores CXC-quimiocina; la invencion esta ademas dirigida a las formulaciones, metodos de tratamiento y procedimientos de sintesis de estas formas polimorficas.

Description

POLIMORFOS CRISTALINOS DE UN LIGANDO RECEPTOR DE CXC- QUIMIOCINA REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA La solicitud de patente de la presente reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/540.487, presentada el 30 de enero del 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a polimorfos cristalinos de un compuesto de ciclobutenodiona sustituido, a las composiciones farmacéuticas que contienen los polimorfos, y a los métodos y formulaciones para tratar enfermedades intermediadas por CXC quimíocina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios de inflamación de crecimiento tumoral. Existen dos clases principales de quimiocinas, la CXC-quimiocina y la CC-quimiocinas. La clase depende de si las primeras dos cisteínas están preparadas por un solo aminoácido (CXC-quimiocina) o son adyacentes (CC-quimiocinas). Las CXC-quimiocinas incluyen la interleucina-8 (IL-8), la proteína-1 activadora de neutrófilos (NAP-1 ), la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, 1P-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP -1a, MIP-2ß, proteína-1 quimiotáctica monocítica (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Se sabe que miembros individuales de las familias de quimiocina están unidos con por lo menos un receptor quimiocina, con las CXC-quimiocinas unidas generalmente por miembros de la clase CXCR de receptores, y la CC-quimiocina con miembros de la clase CCR de receptores. Por ejemplo, la IL-8 está unida por los receptores CXCR-1 y CXCR-2. Debido a que las CXC-quimiocinas promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en un amplio rango de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991 ); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). Las ELRCXC quimiocinas, incluyendo IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 p. 27348-57), han sido también implicadas en la inducción de angiogénesis tumoral (desarrollo de un nuevo vaso sanguíneo). Se cree que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones mediante la unión al receptor CXCR2 acoplado a proteína G de transmembrana 7 (conocida también como IL-8RB), mientras que la IL-8 se une también a CXCR1 (conocida también como IL-8RA). Por lo tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión y activación de CXCR2, y posiblemente CXCR1 para IL-8, expresada en la superficie de células endoteliales vasculares (ECs) en los vasos circundantes. Muchos tipos diferentes de tumores han demostrado que producen las quimiocinas ELRCXC y su producción ha sido correlacionada con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin. Cáncer Res. 6 p. 2104-2119) y una baja prognosis (Yoneda et ai. 1998 J. Nat. Cáncer inst. 90 p. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos, y la quimiocina ELRCXC ha demostrado inducir quimiotáxis EC. Por lo tanto, estas quimiocinas inducen probablemente quimiotáxis de células endoteliales con respecto a su sitio de producción en el tumor. Esta puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o los inhibidores duales de CXCR2 y de CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral ha quedado demostrada para los anticuerpos de IL-8 (Arenberg et al. 1996 J. Clin. Invest. 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J. Clin. Invest. 102 p. 465-72), and GROa (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62). Se ha demostrado también que muchas células tumorales expresan CXCR2 y por lo tanto las células tumorales pueden estimular también su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por lo tanto, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el desarrollo de células tumorales. Por lo tanto, los receptores de CXC-quimiocina representan objetivos promisorios de nuevos agentes anti-inflamatorios y anti-tumorales. Sigue existiendo la necesidad de disponer de compuestos que sean capaces de modular la actividad de los receptores CXC-quimiocina. Por ejemplo, las afecciones asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotáxis de los neutrófilos y los subgrupos T dentro del sitio inflamatorio, y el crecimiento de tumores) se beneficiarían de los compuestos que son inhibidores de la unión al receptor IL-8.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un polimorfo cristalino de un monohidrato de un compuesto A de la fórmula; en la cual dicho polimorfo está seleccionado del grupo que consiste en: Forma I: que exhibe un patrón de difracción de difracción de x-rayo en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 1 ; Forma II: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 2. Forma III: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 3; y Forma IV: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 4; Esta invención provee además un polimorfo cristalino de Forma I de un monohidrato de un compuesto A de la fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 6.612, 8.832, 27.024 y 28.134 grados 2T. En otra modalidad, el polimorfo cristalino de Forma I exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 6.612, 8.832, 13.268, 17.696, 19.492, 20.003, 27.024 y 28.134 grados 2T. En otra modalidad, el polimorfo cristalino de Forma I exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 6.612, 8.832, 13.268, 17.696, 17.959, 19.492, 20.003, 20.246, 21.123, 26.580, 27.024 y 28.134 grados 2T.
En otra modalidad, la invención provee el polimorfo cristalino de Forma I que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual que el patrón que se muestra en la figura 1. La invención provee un polimorfo cristalino de Forma II de un monohidrato de un Compuesto A de fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 9.328, 13.774, 19.78 y 27.305 grados 2T. En oirá modalidad, el polimorfo cristalino de Forma II exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 9.328, 13.145, 13.774, 15.79, 17.872, 18.748, 19.78 y 27.305 grados 2T. En otra modalidad, el polimorfo cristalino de Forma II exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 8.742, 9.328, 13.145, 13.774, 15.79, 17.872, 18.748, 19.263, 19.78, 20.166, 26.648 y 27.305 grados 2T. En otra modalidad, la invención provee el polimorfo cristalino de Forma II que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual que el patrón que se muestra en la figura 2.
La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma III de un monohidrato del Compuesto A de la fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 7.748, 18.349, 23.198 y 23.851 grados 2T. En otra modalidad, ei polimorfo cristalino de Forma iii exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 7.748, 9.632, 14.07, 15.383, 18.349, 23.198, 23.851 y 27.841 grados 2T. En otra modalidad, el polimorfo cristalino de Forma III exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 7.748, 9.118, 9.632, 14.07, 15.383, 18.349, 18.6, 18.938, 19.383, 23.198, 23.851 y 27.841 grados 2T. En otra modalidad, la invención provee el polimorfo cristalino de Forma II que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual que el patrón que se muestra en la figura 3. La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma IV de un monohidrato del Compuesto A de la fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 11.46, 43.004, 44.097 y 50.107 grados 2T. En otra modalidad, el polimorfo cristalino de Forma VI exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 11.46, 11.848, 15.643, 16.957, 17.524, 43.004, 44.097 y 50.107 grados 2T. En otra modalidad, ei polimorfo cristalino de Forma IV exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 8.706, 11.46, 11.848,15.643, 16.957, 17.524, 19.335, 21.079, 26.917, 43.004, 44.097 y 50.107 grados 2T. En otra modalidad, la invención provee el polimorfo cristalino de Forma IV que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual que el patrón que se muestra en la figura 4. La invención provee además un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma I a partir de un Compuesto amorfo A: que comprende las etapas de: (a) mezclar el Compuesto A amorfo a temperatura ambiente en una primera mezcla de alcohol y agua para formar una segunda mezcla; (b) agregar agua por goteo hasta que la segunda mezcla se enturbia; (c) agregar el solvente orgánico por goteo hasta que la segunda mezcla se aclara, y (d) dejar en reposo la segunda mezcla a temperatura ambiente hasta que precipitan los cristales de Forma I. La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma I del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior. En otra modalidad, el alcohol es metanol o etanol. La invención provee además un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma II a partir de la Forma I que comprende la etapa de mezclar el material de Forma i con un solvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipitan los cristales de Forma II. En otra modalidad, el solvente orgánico es cloruro de metileno o acetona. La invención provee además un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma III a partir del Compuesto A: que comprende las etapas de: a mezclar el Compuesto A a temperatura elevada con una primera cantidad de un solvente orgánico para formar una mezcla; b. agregar agua en porciones hasta que se detecta un precipitado; c. agregar una segunda cantidad de solvente orgánico; d. calentar la mezcla hasta aproximadamente 70°C; y e. dejar reposar la mezcla a temperatura ambiente hasta que precipitan los cristales de Forma III. La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma II de un monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior. La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma III del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior. En otra modalidad, el solvente orgánico es n-propanol. En otra modalidad, la relación de la primera cantidad a la segunda cantidad es de aproximadamente 2:1. La invención provee además un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma IV a partir del Compuesto A. que comprende la etapa de mezclar el material del Compuesto A con acetonitrilo como suspensión a temperatura ambiente hasta que precipitan cristales de Forma IV. La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma IV del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior. La invención provee además un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma IV a partir del Compuesto A. que comprende las etapas de: a. mezclar el material del Compuesto A con una primera mezcla de n-propanol y agua para formar una segunda mezcla; b. agitar dicha segunda mezcla mientras se calienta a aproximadamente 70°C hasta que sustancialmente se disuelven todos los sólidos; c. enfriar dicha segunda mezcla a aproximadamente 60°C; y d. agitar dicha segunda mezcla hasta que precipitan los cristales de Forma IV. La invención provee además un polimorfo cristalino de Forma IV del monohidrato del Compuesto A que es el producto del procedimiento anterior. En otra modalidad, la primera mezcla comprende n-propanol y agua en una relación de aproximadamente 1.1 :1. La invención provee además una composición farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino seleccionado del grupo que consiste en: Forma I, Forma II, Forma III, y Forma IV y por lo menos un excipiente o un portador. La invención provee además una forma purificada del polimorfo de Forma I. La invención provee además una forma purificada del polimorfo de Forma II. La invención provee además una forma purificada del polimorfo de Forma Ul. La invención provee además una forma purificada del polimorfo de Forma IV. La invención provee además un método para el tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina, en un paciente que necesita dicho tratamiento, y donde la quimiocina se une a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 en dicho paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A. La invención provee además un método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde la quimiocina se une a un receptor CXC en dicho paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un polimorfo de un Compuesto A. La invención provee además un método para el tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina, en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde la quimiocina está seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefrítis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto versus huésped, rechazos a los aloinjertos, malaria, síndrome de ahogo respiratorio agudo, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, ateroesclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis, disfunción multi-orgánica, trauma, esquinces, distensión muscular, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis de SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragias subaracnoides, trauma post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad angiogénica acular, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, regeneración macular con preferencia de tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquioectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneai ambulatoria continua (CADP), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, resuello asmático, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes, y rechazo precoz al transplante. La invención provee además un método de tratamiento de una enfermedad intermediada por quimiocinas en un paciente que necesita dicho tratamiento, en el cual: Los rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, Rechazo precoz al transplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, La sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, La miocarditis es miocarditis viral, Las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, Las enfermedades autoinmunes son anemias, Los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet, y granulomatosis de Wegener, y el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático incluyendo dolor neuropático agudo y crónico. La invención provee además un método para el tratamiento de angina en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A. La invención provee además un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A.
La invención provee además el método de tratamiento de cáncer precedente para un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende además la administración de por lo menos un agente anticanceroso. La invención provee además el método anterior de tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho agente anticanceroso está seleccionado del grupo que consiste en: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos. La invención provee además un método para inhibir la angiogénesis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto anti-angiogénico. La invención provee además un método de tratamiento de una enfermedad, seleccionado dei grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, y aterosclerosis, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A. La invención provee además un método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina donde la enfermedad es una enfermedad ocular angiogénica.
La invención provee además un método de tratamiento de una enfermedad ocular angiogénica donde dicha enfermedad ocular angiogénica está seleccionada del grupo que consiste en: inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con preferencia de tipo húmedo y neovascularización corneal. La invención provee además el método de tratamiento de cáncer anterior para un paciente que necesita dicho tratamiento, donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma de célula pequeña pulmonar. La invención provee además el método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina anterior, para un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad es COPD. La invención provee además el método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina anterior, para un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad es inflamación aguda. La invención provee además el método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina anterior, para un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad es artritis reumatoide. La invención provee además el método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina anterior, para un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad es dolor inflamatorio agudo.
La invención provee además el método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina anterior, para un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad es dolor inflamatorio crónico. La invención provee además el método de tratamiento de una enfermedad intermediada por una quimiocina anterior, para un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad es dolor neuropático. La invención provee además un método de tratamiento del dolor, que comprende ¡a etapa de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo de un Compuesto A que tiene la estructura: La invención provee además el método de tratamiento del dolor anterior, donde dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, trastornos de autoinmunidad, infecciones bacterianas, síndromes de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitís, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasís, afecciones cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, trabajo de parto, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatías diabéticas, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punciones lumbares, dolores de cabeza que incluyen un dolor de cabeza de migraña, infecciones del virus de herpes simplex, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, presión intracraneal incrementada, síndrome del intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondiloarírosis lumbar, condiciones de espalada inferior, espalda superior y lumbosacra, espondilartrosis lumbar, calambres menstruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, distensión muscular, afecciones musculoesqueletales, isquemia del miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencias nutricionales, afecciones oculares y corneales, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación postoperatoria/quirúrgica, post-toracotomia, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia drepanocítica, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesiones de la médula espinal, espondiloartropatías, esguinces, apoplejía, otitis del nadador, tendonitis, dolores de cabeza por presión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, afecciones urogenitales, uveitis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas. La invención provee además un método de tratamiento del dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A y administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: NSAIDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos, anticonvulsivos, anticuerpos anti-TNFa y antagonistas TNFa. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho polimorfo se administra como composición farmacéutica. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento comprende por lo menos un NSAID. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento comprende por lo menos un inhibidor de COXIB. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento comprende por lo menos un anti-depresivo.
La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento comprende por lo menos un anti-convulsivo. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento comprende por lo menos un anticuerpo anti-TNFa. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento comprende por lo menos un antagonista TNFa. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho NSAID está seleccionado del grupo que consiste en: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina, e ibuprofen. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho inhibidor de COXIB está seleccionado del grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y melotican. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho anti-depresivo está seleccionado del grupo que consiste en: amitriptilína y nortriptilina. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho anti-convulsivo está seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotrigina.
La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho anticuerpo anti-TNFa está seleccionado del grupo que consiste en: infliximab y adalimumab. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho antagonista de TNFa está seleccionado del grupo que consiste en: etanercept, inhibidores de p38 cinasa, y proteínas de fusión del receptor TNF. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho dolor es un dolor agudo. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho dolor es un dolor neuropático. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho dolor es un dolor inflamatorio agudo. La invención provee además el método anterior para el tratamiento del dolor, donde dicho dolor es crónico. La invención provee además un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con por lo menos otro medicamento útil para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocina. La invención provee además un método para el tratamiento de una enfermedad o afección intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un polimorfo del Compuesto A, en combinación con por lo menos otro medicamento seleccionado del grupo que consiste en: fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; modificadores de la respuesta biológica; y otros agentes anti-inflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas. La invención provee además el método anterior en el cual la enfermedad o afección intermediada por quimiocina es dolor. La invención provee además un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas adrenoreceptores ß2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos de M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, brocondilatores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, y anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de moléculas de adhesión, y hormonas del crecimiento. La invención provee además un método para el tratamiento de ¡a esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo de un Compuesto A, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatiramero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina, y agentes selectivos de CB2. La invención provee además un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramero, y prednisona.
La invención provee además un método para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A. La invención provee además un método para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos apropiados para el tratamiento de artritis reumatoide. La invención provee además un método para el tratamiento de apoplejía y lesiones por reperfusión cardiaca en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en trombolíticos, agentes antiplaquetarios, antagonistas, anticoagulantes y otros compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide. La invención provee además un método para el tratamiento de apoplejía y reperfusión cardiaca en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiibatida, y heparina. La invención provee además un método para el tratamiento de la psoriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-a. La invención provee además un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A. La invención provee además un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A. La invención provee además un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo del Compuesto A.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico de un patrón de difracción de rayos x en polvo (PXRD) de Forma I del monohidrato de Compuesto A, generado usando un difracte-metro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos definidos por el conteo por segundo versus el ángulo de difracción 2 ? en grados. La Figura 2 es un gráfico de un patrón de PXRD de la Forma II d'ei monohidrato de Compuesto A. Ei gráfico fue generado usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos tal como se definió por el conteo por segundo versus el ángulo de difracción 2 ? en grados. La Figura 3 es un gráfico de un patrón de PXRD de la Forma III del monohidrato de Compuesto A, generado usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos tal como se definió por el conteo por segundo versus el ángulo de difracción 2 ? en grados. La Figura 4 es un gráfico de un patrón de PXRD de la Forma IV del monohidrato de Compuesto A. El gráfico fue generado usando un difractómetro de rayos x. El gráfico marca la intensidad de los picos tal como se definió por el conteo por segundo versus el ángulo de difracción 2 ? en grados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El Compuesto A ha sido descrito en la WO 02/083624 como ejemplos 360.31 y 405, los cuales reflejan la siguiente estructura química: Compuesto A El Compuesto A anhidro es particularmente activo como ligando receptor CXC-quimiocina. Se descubrió una forma de monohidrato del Compuesto A que tiene una actividad sustancialmente similar. Se halló que existían cuatro polimorfos cristalinos distintos de un monohidrato del Compuesto A. Estas cuatro formas se denominan aquí Forma I, II, III y IV. Cada uno de ios cuatro polimorfos es neutro, es decir, no es ni iónico ni de forma salina. Las cuatro formas cristalinas pueden denominarse polimorfos. Debido a que el uso propuesto para este compuesto es como agente farmacéutico terapéuticamente activo, las formas farmacéuticamente aceptables más estables del monohidrato del Compuesto A serán de gran interés. El polimorfismo puede caracterizarse como la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, manteniendo el mismo tiempo la misma fórmula química. Un polimorfo cristalino de una sustancia de fármaco determinada es químicamente idéntica a cualquier otro polimorfo cristalino de esta sustancia de fármaco que contiene los mismos átomos unidos uno al otro de la misma manera, pero difiere en sus formas cristalinas, las cuales pueden afectar una o más propiedades físicas, tales como la estabilidad, solubilidad, punto de fusión, densidad de masa, propiedades de fluidos, biodisponibilidad, etc. Tal como se usa a través de toda la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto a pacientes humanos como animales. "Mamíferos" incluye seres humanos y otros animales mamíferos. "Polimorfo" significa una forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina, pero que comparte la misma fórmula química. "Polimorfo de la invención" significa cualquiera de los cuatro polimorfos cristalinos Forma l-IV del monohidrato del Compuesto A, y no está limitado a un solo polimorfo sino que puede incluir más de una forma. "Alcohol" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo hídroxilo (-OH). "Nitrilo" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo -C=N. "Excipiente" significa una sustancia esencialmente inerte usada como diluyente o para dar forma o consistencia a una formulación.
"Eficaz" o "terapéuticamente eficaz" significa y describe un polimorfo de un compuesto o una composición de la presente invención que es eficaz como ligando receptor quimiocina y que por lo tanto produce el efecto terapéutico mejorador, inhibidor o preventivo deseado. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de polimorfo o una composición de la presente invención que es eficaz como ligando receptor quimiocina y que por lo tanto produce el efecto terapéutico mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
Preparación de la muestra Las Formas l-IV del Compuesto A fueron analizadas como un polvo seco para el análisis de difracción de rayos x en polvo ("PXRD"). Se analizaron las Formas I, II y III sin micronizarlas primero. La Forma IV fue analizada después de la micronización. Se usó un micronizador para triturar y clasificar el material de ia Forma IV. El micronizador trituró y clasificó el material del Compuesto A en un sola cámara única de poca profundidad. Se introdujo nitrógeno filtrado a través de chorros periféricos. Estos chorros se espaciaron a intervalos regulares alrededor de la periferia de la cámara de trituración. Durante la operación, se generó un remolino de alta velocidad, y se inyectó el material del Compuesto A dentro del remolino cerca de la pared periférica. Fuertes gradientes de velocidad cerca del chorro provocaron que las partículas en suspensión chocaran y se redujeran entre sí por el impacto. Las partículas más pesadas sobredimensionadas se mantuvieron en el área de trituración por la fuerza centrífuga. El régimen de alimentación y la presión del gas triturador son los factores principales que controlan el tamaño de la partícula resultante. El gas triturador sale a través de una salida en la parte superior central de la cámara y arrastra el producto micronizado con el mismo dentro de la bolsa colectora. El material del Compuesto A es recogido en tambores doblemente forrados con bolsa de polietíleno. La tanda fue micronizada a un régimen de alimentación de 100 g/min y a una presión de molienda de 275 kPa (40 psig) en un micronizador de 10.16 cm (4 pulgadas). Las muestras fueron analizadas con una preparación mínima para evitar cualquier cambio de forma. Las muestras se frotaron ligeramente para tener la seguridad de que no estarán aglomeradas. No se usaron ni solventes ni etapas de secado u otras preparaciones para estos análisis. Los datos de PXRD pueden identificar únicamente las formas polimórficas.
Difracción por rayos X en polvo El difractómetro Bruker D8 (manufacturado en 2002) fue usado en los estudios de difracción en polvo por rayos x sobre polvo. En una configuración óptica paralela con un espejo focalizador de haces GÓBEL y un Detector Sensible a la Posición ("PSD") equipado con una hendidura en plataforma radial fija que se usó con una tapa de temperatura Antón Paar TTK450. La fuente de radiación es cobre (Ka). Las hendiduras de divergencia se fijaron a 0.6 mm. El sostén de la muestra consistía en un bloque de latón con carga superior. Se usó rastreo rápido PSD para escanear desde 3.0° a 69.9°. Los especímenes se cargaron sobre el sostenedor de la muestra y se nivelaron con una platina de vidrio de microscopio. La temperatura de la cámara de la muestra se fijó a 30a.C. bajo humedad ambiente y no se purgó con nitrógeno ni bajo vacío. La calibración del instrumento se verificó usando patrones de mica. Durante el escaneo, la medida de la etapa fue de 0.013 grados en toda la duración de las etapas de 2 segundos. Los análisis de los datos se llevaron a cabo usando software de análisis EVA versión 7.0.0.1 , provisto por Broker® escrito por SOCABIM ®. Los datos no se afinaron mediante el software y mientras que la búsqueda pico se efectuó con un umbral de 3. Usando los métodos y el equipo descriptos anteriormente, las Formas l-IV del compuesto A se sometieron a análisis de PXRD. Se generaron patrones de PXRD y se exhibieron en las FIGS 1- 4. La intensidad de los picos (ejes y- está en conteos por segundo) se graficaron versus el ángulo 2T (el eje x- está en grados 2T). Además, los datos se graficaron con conteos del detector normalizado para recolección de tiempo por etapa versus ángulo 2T. Las locaciones pico (en el eje X 2T) coincidentes con estos perfiles se exhiben en el cuadro 1. Las locaciones de estos picos PXRD son característicos de los polimorfos cristalinos de las Formas l-IV del compuesto A.
CUADRO 1 Posiciones pico PXRD para las formas l-IV del compuesto A A partir de las locaciones pico PXRD exhibidas en el cuadro 1 , pueden seleccionarse las locaciones pico más características de cada polimorfo, y pueden agruparse por la intensidad relativa de manera de distinguir convenientemente la estructura cristalina de las otras. Dicha selección de picos únicos se exhibe en el cuadro 2. Por lo tanto, por ejemplo, la estructura cristalina de la Forma I del compuesto A puede identificarse por el Grupo de Locación N° 1 Pico, que consiste en cuatro locaciones pico PXRD de características. Alternativamente, la estructura cristalina de la Forma I dei compuesto A puede identificarse por la locación pico de Grupo N° 2, que consiste en las cuatro locaciones pico PXRD características del Grupo N° 1 , y cuatro locaciones pico adicionales. Alternativamente, la estructura cristalina Forma I del compuesto A puede identificarse por la locación pico o Grupo N° 3 que consiste en las 8 locaciones pico PXRD características del Grupo N° 2 y cuatro locaciones pico adicionales. Este esquema se aplica a todas las cuatro formas polimórficas para identificarlas y para distinguir una forma de la otra.
CUADRO 2 Locaciones Pico PXRD características para las Formas l-IV del compuesto A Los expertos en la técnica reconocerán que las mediciones de las locaciones pico características PXRD para una forma cristalina determinada del mismo compuesto variará según un margen de error. Dicha variación puede introducirse por las diferencias en la preparación de la muestra, la instrumentación o la técnica analítica entre otros factores. Las mediciones de las locaciones pico individuales pueden variar en menor grado, debido por ejemplo a variaciones de la densidad de las muestras cargadas.
Síntesis de las formas polimórficas Forma I La Forma I del compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1.1 de hidrato agua. Se preparó por cristalización del compuesto A neutro amorfo a partir de una mezcla de un alcohol y agua, en algunas modalidades, el alcohol es metanol o etanol. El compuesto A amorfo se disolvió en una cantidad mínima de metanol o etanol a temperatura ambiente. Se agregó agua por goteo hasta que la solución se enturbió, después de io cuai se agregó aicohoi para aclarar la solución. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche hasta que se formó un sólido. El precipitado se recogió por filtración. El perfil de PXRD de la Forma I cristalizada a partir de una mezcla de etanol/agua se exhibe en la figura 1. La Forma I del compuesto A se preparó también por cristalización del compuesto A neutro amorfo a partir de metanol de calidad comercial (no anhidro). El compuesto A amorfo se disolvió en una cantidad mínima de metanol a temperatura ambiente, y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente y se concentró a través de evaporación hasta que se formaron los materiales sólidos. El precipitado se recogió por filtración.
Forma II: La Forma II del compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1 :1 de hidrato agua. Se preparó mezclando la Forma I del compuesto A en un solvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente. En algunas modalidades el solvente orgánico es cloruro de metileno o acetona. La conversión a ¡a Forma II se produce espontáneamente. El perfil PXRD de la Forma II cristalizó a partir de una suspensión de la Forma I y el cloruro de metileno se exhibe en la figura 2.
Forma III: La Forma II del compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1 :1 de hidrato agua. Se preparó por cristalización de la forma neutra amorfa del compuesto A a partir de una mezcla de un solvente orgánico y agua a temperatura elevada. Preferiblemente el solvente orgánico es n-propanol. El procedimiento se describe a continuación: Aproximadamente 6 g del compuesto A sólido amorfo no micronizado se disolvieron en 45 ml n-propanol, por calentamiento bajo un manto calefactor bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron en porciones aproximadamente 80 ml de agua hasta que se detectó precipitación. Se agregaron otros 20 ml de n-propanol a la suspensión y la mezcla se calentó a 70°C. El manto calefactor se extrajo y se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante la noche y se filtró y se lavó con 4:1 de H2O/n-propanol. El sólido se secó al vacío a 40°C. El perfil PXRD de la Forma III cristalizada a partir de un compuesto A amorfo no micronizado, y una mezcla de n-propanol/agua se exhiben en la figura 3.
Forma IV La Forma IV del compuesto A es una forma neutra con una relación molar de 1 :1 de agua hidratada. Se preparó mezclando la Forma l del compuesto A en acetonitrilo o bien en n-propanol en forma de una suspensión a temperatura ambiente. La conversión a la Forma IV ocurre espontáneamente. A gran escala, se preparó por el procedimiento que se describe a continuación: En un frasco de fondo redondo de tres cuellos, de cinco litros, equipado con agitador mecánico, con termocupla y condensador de reflujo, se cargaron 200 g del monohidrato de forma neutra del compuesto A, 2.2 I de n-propanol y 2.0 I de agua. La suspensión se agitó y calentó hasta 70°C para disolver todos los sólidos. Luego la solución se enfrió a 60°C y se cargaron semillas de la Forma IV (aproximadamente 0.5 g). La mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre 58 y 60°C durante 4 horas mientras se dejaba precipitar el producto. La mezcla se enfrió luego a 50°C durante una hora y se agitó a esa temperatura durante la noche. La tanda se enfrió adicionalmente a una temperatura comprendida entre 5 y 10°C durante 3 horas. El producto se recogió por filtración y se secó en un horno al vacío a 50°C durante 10 horas. La recuperación fue de 180.4 g (90.2%). El análisis de PXRD se exhibe en la figura 4 y muestra cristales puros de Forma IV. En los procedimientos anteriores para la preparación de las Formas III y IV, la forma del compuesto A usada como material de partida puede ser alternativamente amorfa, las Formas l-IV o cualquier combinación de las mismas.
Pureza Polimórfica Preferiblemente, las Formas l-IV polimorfas cristalinas de un monohidrato del compuesto A están sustancialmente libres de impurezas químicas (por ejemplo, productos secundarios generados durante la preparación de los polimorfos), y otras formas polimórficas cristalinas. "Sustancialmente libre" de impurezas químicas para los propósitos de esta invención, significa menos de o igual a aproximadamente 5% p/p de impurezas químicas, preferiblemente, menos de o igual a aproximadamente 3% p/p de impurezas químicas, y más preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 2% p/p de impurezas químicas e incluso más preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 1 % p/p de impurezas químicas. El término "purificado" o " en forma purificada" para un polimorfo se refiere al estado físico de dicho polimorfo después de obtenerlo a partir de un proceso o procesos de purificación descriptos aquí o que son bien conocidos por los expertos en la técnica con pureza suficiente para que sea caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales tal como las aquí descriptas o que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Las formas purificadas de las Formas l-IV polimórficas cristalinas del monohidrato del compuesto A están sustancialmente libres de impurezas químicas.
Composiciones Farmacéuticas Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los polimorfos descriptos en esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y los métodos de manufactura para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes u opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, y los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, a las preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los polimorfos de la invención pueden ser también liberables transgénicamente. La composición transdérmica puede tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y/o puede estar incluida en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio que son convencionales en el arte para este propósito. En algunas modalidades, el polimorfo de la invención se administra por vía oral. En algunas modalidades, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
Dosis La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 750 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que se está tratando.
La determinación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día de acuerdo a lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera, considerando factores tales como la edad, el estado físico y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas que se deben tratar. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede estar comprendido entre desde aproximadamente 0.04 mg/día hasta aproximadamente 4000 mg/día, dividido en una hasta cuatro dosis.
Co-formulaciones En algunas modalidades del tratamiento de cáncer, por lo menos uno de los polimorfos descriptos aquí se administra en combinación con uno de los siguientes agentes antineoplásticos: gemcitabina, paclitaxel (Taxoí®), 5-FIuorurcil (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, o Vincristina. Las clases de compuestos que pueden usarse como agente quimioterapéutico (agente antineoplástico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases son los que se dan a continuación. Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triacenos): mostaza de Uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobromano, Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida. Antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluoruracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, y Gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas, y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicína, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (paclitaxel es comercialmente obtenible como Taxol® y se describe en forma más detallada a continuación en la subsección "Agentes que afectan microtúbulos"), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-a), Etoposida, y Teniposida. Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionaío de Dromostanoiona, Testoiactona, Megesíroiaceíaio, Tamoxifen, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, y Zoladex. Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatína, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilmelamina. Los métodos para una administración segura y eficaz de la mayor parte de estos agentes qumioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos ha sido descripta en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo., 2002 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
En una modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de cáncer, que comprende administrar, concurrente o secuencialmente, una cantidad eficaz de por lo menos uno de los polimorfos descriptos aquí y un agente que afecta a los microtubos, por ejemplo, paclitaxel. Otra modalidad de la invención está dirigida a un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesita en forma concurrente o secuencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) por lo menos uno de los polimorfos descriptos aquí, y (b) un agente antineoplástico, un agente que afecta los microtúbulos, o un agente anti-angiogénico. Tal como se usa aquí, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto anti-mitotico, afectando la formación y/o la acción de los microtúbulos. Dichos agentes pueden ser por ejemplo agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de los microtúbulos. Los agentes que afectan los microtúbulos y que son útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen pero no están limitados a: alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo., NSC 608832), tiocolquicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vínblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilon A, epotilon, y discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de dichos agentes han sido descriptos también en la literatura científica y de patentes, ver, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812. En algunas modalidades, los agentes son compuestos con actividad similar a la del paclitaxel. Estos incluyen pero no están limitados a paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles comercialmente. Además, los métodos para preparar paclitaxel y los derivados de paclitaxel y sus análogos son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver por ejemplo, patentes norteamericanas Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972; y 5,296,506). Más específicamente, el término "paclitaxel" tal como se usa aquí se refiere al fármaco comercialmente obtenible como Taxol® (NSC número: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de las células eucarioticas, mejorando la polimerización de las porciones tubulina en haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. Entre los muchos fármacos quimioterapéuticamente disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en pruebas clínicas contra tumores refractarios a los fármacos incluyendo tumores de las glándulas mamarias y de los ovarios (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259). Los agentes adicionales que afectan los microtúbulos pueden verificarse usando uno de los muchos ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semi-automático que mide la actividad polimerizadora de tubulina de los análogos de paclitaxel, en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en la mitosis (ver Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). Generalmente, la actividad de un compuesto de ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese compuesto y determinando si la célula se quebrará o no, en particular a través de la inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede intermediarse por la desorganización del aparato mitótico, por ejemplo, la desorganización de la formación normal del eje. Las células en las cuales se interrumpe la mitosis pueden caracterizarse por la morfología alterada (por ejemplo compactación microtubular, cantidad incrementada de cromosomas, etc.) Los compuestos con actividad de polimerización de tubulina pueden rastrearse in vitro. En una modalidad preferida los compuestos son rastreados contra células WR21 cultivadas (derivadas de la línea de ratones 69-2) para la inhibición de la proliferación y/o para la morfología celular alterada, en particular, para la compactación microtubular. El rastreo in vivo de los compuestos positivos al ensayo puede efectuarse usando ratones atímicos dadores de células tumorales WR21. Protocolos detallados de estos métodos de ensayo han sido descriptos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150. Otros métodos de compuesto de rastreo de compuestos para determinar la actividad deseada son bien conocidos por los expertos en ¡a técnica. Típicamente dichos ensayos involucran ensayos para la inhibición del ensamblado microtubular y/o el desensamblado. Los ensayos para el ensamblado microtubular han sido descriptos por ejemplo, por Gaskin ef al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. La Patente Norteamericana No. 5.569.720 proveen también los ensayos in vitro e in vivo con actividad de tipo paclitaxel. Los métodos para una administración segura y eficaz de los agentes que afectan los microtúbulos, antes mencionados, son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración ha sida descripta en la literatura convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes qumioterapéuticos ha sido descripta en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo., 1996 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); cuya descripción se incorpora aquí como referencia. La cantidad y frecuencia de administración de los polimorfos de la invención y de los agentes quimioterapéuticos y/o la terapia de radiación se regulará de acuerdo con el clínico (médico) considerando factores tales como la edad, el estado físico, el peso del paciente, y así como también la gravedad de la enfermedad tratada. Un régimen de dosificación de los polimorfos de la invención puede ser una administración oral de desde 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente, 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas (preferiblemente dos) para bloquear el desarrollo del tumor. Puede usarse también terapia intermitente (por ejemplo, una de cada 3 semanas, o tres de cuatro semanas). Ei agente quimioierapéutico y/o ia terapia de radiación pueden administrarse de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en el arte. Resultará aparente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad que se está tratando y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación en esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con los conocimientos del clínico experto, los protocolos terapéuticos, (por ejemplo las cantidades de dosificación y los tiempos de la administración), pueden variar teniendo en cuenta dos de los agentes terapéuticos administrados que se han observado (es decir, radiación o agente antineoplástico), en el paciente y teniendo en cuenta las respuestas a los agentes terapéuticos administrados que se observaron en la enfermedad. En los métodos de esta invención, el polimorfo de la invención se administra concurrentemente o secuencialmente con un agente quimioterapéutico y/o radiación. Por lo tanto no es necesario, que por ejemplo, el agente quimioterapéutico y el polimorfo de la invención o la radiación y el polimorfo de la invención se administren simultáneamente o esencialmente en forma simultánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea está dentro de la determinación del clínico experto. Asimismo, en general, el polimorfo de la invención y el agente quimioterapéutico no deben ser administrados en la misma composición farmacéutica, y pueden, debido a las diferentes características físicas y químicas, ser administrados por vías diferentes. Por ejemplo el polimorfo de la invención puede administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles del mismo en la sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y de la conveniencia de administración, cuando es posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del clínico. La administración clínica puede efectuarse de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en el arte, y luego, en base a los efectos observados, el clínico experto puede modificar las dosis, los modos de administración y los tiempos de administración. La elección particular del polimorfo de la invención, y del agente quimioterapéutico y/o la radiación dependerán del diagnostico de los médicos de cabecera y su opinión sobre el estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado.
Los polimorfos de la invención y el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse concurrentemente (por ejemplo simultáneamente, y esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento, o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, del estado del paciente y de la elección real del agente quimioterapéutíco y/o la radiación que deben administrarse conjuntamente (es decir, en un solo protocolo de tratamiento) con el polimorfo de la invención. Si el polimorfo de la invención, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación no se administran simultáneamente o esencialmente simultáneamente, entonces el orden de administración inicial del polimorfo de la invención, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden no ser importantes. Por lo tanto el polimorfo de la invención puede administrarse primero seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación, el agente quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero seguido de la administración del polimorfo de la invención. Esta administración alternativa puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La determinación del orden de administración y la cantidad de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante el protocolo de tratamiento está dentro del conocimiento del médico después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y del estado de paciente. Por ejemplo, el agente quimitoterapéutico y/o la radiación pueden administrarse primero, especialmente si es un agente citotóxico, y luego puede continuarse el tratamiento con la administración del polimorfo de la invención seguido, cuando se determina que es ventajoso, mediante la administración del agente quimioterapéutico y/o la radiación, etc., hasta que se completa el protocolo de tratamiento. Los polimorfos de la invención pueden ser también útiles en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad intermediada por quimiocina. Dicho dolor puede describirse o asociarse con los siguientes: dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, dolor neuropáíico crónico, inflamación aguda, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones de reperfusión renal y cardíaca, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzhemeir, reacción de injerto versus huésped, rechazos a los aloinjertos, malaria, síndrome de ahogo respiratorio agudo, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, ateroesclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, HIV, Sarcoma de Kaposi, virus asociados, meningitis, fibrosis quíslica, parto prematuro, tos, pruritis, disfunción multiorgánica, trauma, distensión muscular, esquinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragias subaracnoides, traumas post- quirúrgicos, neumonías intersticiales, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis crónica y aguda, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad angiogénica ocular, inflamación ocular, retinopatía de prematurez, retinopatía diabética, degeneración macular de tipo húmedo preferido y neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquioectasias, bronquiolitis, bronquiolitís restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, tos, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria y continua (CAPD), erlichiosis granulocitica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, incompatibilidad de ventilación-perfusión, seilo asmático, resfrío, gota, enfermedad alcohólica hepática, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, lesiones de reperfusión de transplantes y rechazo precoz a los transplantes e inflamación crónica. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una condición o enfermedad intermediada por CXCR1 y/o CXCR2 seleccionado del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzhemeir, reacción de injerto versus huésped (es decir enfermedad de injerto versus huésped), rechazos a los aloinjertos (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos, y rechazo crónico a los aloinjertos), malaria, síndrome de ahogo respiratorio agudo, reacción de hiperreactividad de tipo demorado, aíeroesclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, HIV, virus asociados con Sarcoma de Kaposi (es decir, sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosís quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, distensión muscular, esquinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragias subaracnoides, traumas post-quirúrgicos, neumonías intersticiales, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis crónica y aguda, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad angiogénica ocular, inflamación ocular, retinopatía de prematurez, retinopatía diabética, degeneración macular de tipo húmedo preferido y neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias (es decir, hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquioectasias, bronquiolitis, bronquiolitis restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, tos, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria y continua (CAPD), erliquiosis granulocitica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, incompatibilidad de ventilación-perfusión, sello asmático, resfríos, gota, enfermedad alcohólica hepática, lupus, terapia de quemaduras (es decir el tratamiento de quemaduras), periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes y rechazo precoz a los transplantes (por ejemplo rechazo agudo a los aloinjertos) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos uno de los polimorfos de la invención. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno intermediado por CCR7 seleccionado del grupo que consiste en: dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, rechazo agudo a los aloinjertos, síndrome de ahogo respiratorio agudo, enfermedad respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías respiratorias, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndrome de antifosfolípidos, anemia aplástica, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmune (incluyendo, por ejemplo, la enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunitarios, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, deficiencias ováricas autoinmunes, otitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, broconeumonía, síndrome de bronquiolitis restrictiva, pemfigoide vesicular, terapia de quemadura (es decir tratamiento de las quemaduras), cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardiaca, rechazo crónico a los aloinjertos, vasculopatía crónica a los aloinjertos, bronquitis crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis de SNC, COPD, neumonía cardiaca, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, otitis inducida por cristales, reacciones de hipersensibilidad de tipo demorado, dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermolisis vesicular adquirida, endometriosis, enfermedad fibróticas, gastritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad de Graves, enfermedad de Guillan Barre, tiroiditís de Hashimoto, autoinmunidad asociada con hepatitis, síndromes de autoinmunidad relacionada con HIV y trastornos hematológicos, inflamación inducida por hiperoxia, hiperapnea, hiperdistensión, hipofitis, hipoxia, pupura trombocítica idiopática, enfermedades inflamatorias del intestino, cistitis intersticial, neumonifis intersticial, artritis juvenil, histiocititís de células de Langerhan, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndromes mielodisplasicos, miocarditis incluyendo miocarditis viral, miositis, neuropatías (incluyendo, por ejemplo neuropatía de IgA, neuropatía membranosa, neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinemia nocturna paroxismal, hemoglobulinemia, pénfigo, polimíalgia, polimiositis, autoinmunidad post-infecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria, psoriasis, prurito, artritis reumatoide, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, lesiones isquémicas, restenosis, sarcoidosis, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como por ejemplo anemia), enfermedad autoinmune asociada con implantes de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia, trombosis, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis y síndrome de vasculitis (tales como por ejemplo arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), y vitíligo en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un polimorfo de la invención. Esta invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad intermediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (usualmente 1 ) polimorfo de la invención en combinación con por lo menos otro (usualmente 1 ) medicamento (por ejemplo una droga, un agente, o un terapéutico) seleccionado del grupo que consiste en: a) fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad; b) fármacos antiinflamatorios no esferoidales; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) ¡nmunosupresores; f) esteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocina. Los medicamentos previamente mencionados pueden usarse conjuntamente con por lo menos un polimorfo de la invención para el tratamiento del dolor. Esta invención provee también un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo, COPD, asma o fibrosis quística) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo de la invención en combinación con por lo menos un (usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas adrenoreceptores de ß-2, antagonistas muscarinicos de M1 , antagonistas muscarinicos de M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de H3, agonistas de dopamina, agonistas adenosina A2, antagonista NK1 y NK2, agonistas GABA-b, agnistas nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de la molécula de la adhesión y hormonas del crecimiento. Esta invención provee también un método para el tratamiento de esclerosis múltiple, en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos (usualmente 1 ) polimorfo de la invención, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatiramero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina y agentes selectivos de CB2. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) polimorfo de la invención, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferon, acetato de glatiramero, y prednisona. Esta invención provee también un método para el tratamiento de ia artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) polimorfo de la invención. Alternativamente dicho tratamiento puede comprender además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos apropiados para el tratamiento de artritis reumatoide. Esta invención provee también un método para el tratamiento de la apoplejía y lesiones por reperfusión isquémica en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un polimorfo de la invención, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en trombolíticos (por ejemplo, tenecteplasa, TPAm alteplasa), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, gpllb, Illa), antagonistas (por ejemplo, abciximab y eftiibatide), anticoagulantes (por ejemplo, heparina), y otros compuestos apropiados para el tratamiento de artritis reumatoide. Esta invención provee también un método para el tratamiento de psoriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) polimorfo de la invención, en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, leflunimida, y sulfasalazina), esteroides (por ejemplo, ß-metasona) y compuestos anti-TNF-a (por ejemplo, etonercept e infliximab). Esta invención provee también un método para el tratamiento de COPD en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usuaimenie 1 ) polimorfo de ia invención. Esta invención provee también un método para el tratamiento de artritis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) polimorfo de la invención. Esta invención provee también un método para el tratamiento de osteoartritis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (usualmente 1 ) polimorfo de la invención. De acuerdo con su experiencia y conocimientos, el médico de cabecera puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico-, es decir, el polimorfo, el agente quimioterapéutico o la radiación de la invención), para el tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, a medida que prosigue dicho tratamiento.
El médico de cabecera, al juzgar si el tratamiento es eficaz en las dosis administradas considerará el bienestar general del paciente así como también signos más definidos tales como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento del tumor, el encogimiento real del tumor o la inhibición de la metástasis. De esta manera el tumor puede medirse por método convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo CAT o rastreo de MRI, y pueden usarse mediciones sucesivas para juzgar si el crecimiento del tumor se ha retardado e incluso si se ha invertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tales como el dolor y el mejoramiento general del estado del paciente pueden usarse para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento. Aparte de lo que se muestra en los ejemplos operativos o lo que se indica en otra forma, todas las cantidades usadas en la memoria y reivindicaciones expresan las cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. se consideran modificadas en todos los casos por ia expresión "aproximadamente". La precedente descripción no detalla todas las modificaciones y variaciones de la invención. Los expertos en la técnica podrán apreciar que pueden efectuarse cambios en las modalidades descriptas anteriormente sin apartarse del concepto de la invención. Se entiende por lo tanto que la invención no se limita a las modalidades particulares descriptas anteriormente, sino que cubre modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las siguientes reivindicaciones.
NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un polimorfo cristalino de un monohidrato de un compuesto A de la fórmula: en donde dicho polimorfo está seleccionado de! grupo que consiste en: la Forma I que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 1 ; la Forma II que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 2; la Forma III que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 3; y la Forma IV que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 4. 2.- Un polimorfo cristalino de la Forma I de un monohidrato del compuesto A de la fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico característicos de 6.612, 8.832, 27.024 y 28.134 grados 2T. 3.- El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 6.612, 8.832, 13.268, 17.696, 19.492, 20.003, 27.024 y 28.134 grados 2T. 4.- El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en poivo que tiene tocaciones de picos característicos de 6.612, 8.832, 13.268, 17.696, 17.959, 19.492, 20.003, 20.246, 21.123, 26.580, 27.024 y 28.134 grados 2T. 5.- El polimorfo cristalino de Forma I de la reivindicación 1. 6.- Un polimorfo cristalino de Forma II de un monohidrato del compuesto A de fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 9.328, 13.774, 19.78 y 27.305 grados 2T. 7.- El polimorfo cristalino de Forma II de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 9.328, 13.145, 13.774, 15.79, 17.872, 18.748, 19.78 y 27.305 grados 2T. 8.- El polimorfo cristalino de Forma II de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de picos característicos de 8.742, 9.328, 13.145, 13.774, 15.79, 17.872, 18.748, 19.263, 19.78, 20.166, 26.648 y 27.305 grados 2T. 9.- El polimorfo cristalino de Forma II de la reivindicación 1. 10.- Un polimorfo cristalino de Forma III de un monohidrato del compuesto A de la fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 7.748, 18.349, 23.198 y 23.851 grados 2T. 11.- El polimorfo cristalino de Forma III de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 7.748, 9.632, 14.07, 15.383, 18.349, 23.198, 23.851 y 27.841 grados 2T. 12.- El polimorfo cristalino de Forma III de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 7.748, 9.118, 9.632, 14.07, 15.383, 18.349, 18.6, 18.938, 19.383, 23.198, 23.851 y 27.841 grados 2T. 13.- El polimorfo cristalino de Forma III de la reivindicación 1. 14.- Un polimorfo cristalino de Forma IV de un monohidrato del compuesto A de la fórmula: que exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 11.46, 43.004, 44.097 y 50.107 grados 2T. 15.- El polimorfo cristalino de Forma VI de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 11.46, 11.848, 15.643, 16.957, 17.524, 43.004, 44.097 y 50.107 grados 2T. 16.- El polimorfo cristalino de Forma IV de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene locaciones de pico características de 8.706, 11.46, 11.848, 15.643, 16.957, 17.524, 19.335, 21.079, 26.917, 43.004, 44.097 y 50.107 grados 2T. 17.- El polimorfo cristalino de Forma IV de la reivindicación 1. 18.- Un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma I de la reivindicación 1 a partir de un compuesto A amorfo: que comprende las etapas de: a) mezclar el compuesto A amorfo a temperatura ambiente en una primera mezcla de alcohol y agua para formar una segunda mezcla; b) agregar agua por goteo hasta que la segunda mezcla se enturbie; c) agregar el solvente orgánico por goteo hasta que la segunda mezcla se aclare, y d) dejar en reposo la segunda mezcla a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma I. 19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el alcohol es metanol. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el alcohol es etanol. 21.- Un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma II de la reivindicación 1 a partir de la Forma I de la reivindicación 1 que comprende la etapa de mezclar el material de Forma I con un solvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipitan los cristales de Forma II. 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente orgánico es cloruro de metileno. 23.- El procedimiento de de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente orgánico es acetona. 24.- Un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma III de conformidad con la reivindicación 1 , a partir del compuesto A: que comprende las etapas de: a) mezclar el compuesto A a temperatura elevada con una primera cantidad de un solvente orgánico para formar una mezcla; b) agregar agua en porciones hasta que se detecta un precipitado; c) agregar una segunda cantidad de solvente orgánico; d) calentar la mezcla hasta aproximadamente 70°C; y e) dejar reposar ¡a mezcla a temperatura ambiente hasta que precipitan los cristales de Forma III. 25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el solvente orgánico es n-propanol. 26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la relación de la primera cantidad a la segunda cantidad es de aproximadamente 2:1. 27.- Un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma IV de la reivindicación 1 a partir del compuesto A: que comprende la etapa de mezclar el compuesto A con acetonitrilo como suspensión a temperatura ambiente hasta que precipitan cristales de Forma IV. 28.- Un procedimiento para preparar el polimorfo de Forma IV de la reivindicación 1 a partir del compuesto A. que comprende las etapas de: a) mezclar el material del compuesto A con una primera mezcla de n-propanol y agua para formar una segunda mezcla; b) agitar dicha segunda mezcla mientras se calienta a aproximadamente 70°C hasta que sustancialrnente se disuelven todos los sólidos; c) enfriar dicha segunda mezcla a aproximadamente 60°C; y d) agitar dicha segunda mezcla hasta que precipitan los cristales de Forma IV. 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la primera mezcla comprende n-propanol y agua en una relación de aproximadamente 1.1 :1. 30.- Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino seleccionado del grupo que consiste en: Forma I, Forma II, Forma III, y Forma IV de la reivindicación 1 , y por lo menos un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable. 31.- Una forma purificada del polimorfo de la reivindicación 1. 32.- El uso de por lo menos un polimorfo de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición intermediada por una quimiocina, en un paciente. 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde la enfermedad o condición está seleccionada del grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesiones por reperfusión isquémica, lesiones por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, i cai ?Ün uc injsi iO vsi aUo nUsapsO, 16i i ?a¿.?o a lúa aiuipjciTOcj, aiai ia, síndrome de ahogo respiratorio agudo, reacción de hipersensibilidad de tipo demorado, ateroesclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardíaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus de herpes, virus de hepatitis, HIV, virus asociado con sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis, disfunción multi-orgánica, trauma, esquinces, distensión muscular, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesiones cerebrales traumáticas, tumores del SNC, hemorragias subaracnoides, trauma post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad angiogénica ocular, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, regeneración macular con preferencia de tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquioectasia, bronquiolitis, broncoquiolitis restrictiva, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hiperapnea, hiperdistensión, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxía, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CADP), erlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias bajas, incompatibilidad de ventilación-perfusión, resuello asmático, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesiones por reperfusión de transplantes, y rechazo precoz al transplante. 34. El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dichos (a) rechazos a los aloinjertos están seleccionados del grupo que consiste en rechazos agudos a los aloinjertos y rechazos crónicos a los aloinjertos, (b) el rechazo precoz al transplante es un rechazo agudo a los aloinjertos, (c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere, (d) la miocarditis es miocarditis viral, (e) las neuropatías están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática, (f) las enfermedades autoinmunes son anemias, (g) los síndromes de vasculitis están seleccionados del grupo que consiste en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet, y granulomatosis de Wegener, y (h) el dolor está seleccionado del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático incluyendo dolor neuropático agudo y crónico. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde la enfermedad o condición es angina. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde la enfermedad o condición es cáncer. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde también se puede administrar al paciente por lo menos un agente anticanceroso. 38.- El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde dicho agente anticanceroso está seleccionado del grupo que consiste en: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos. 39.- El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde dicho agente anticanceroso es un agente antiangiogénico. 40.- El uso de por lo menos un polimorfo de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de la hepatitis, HIV, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, ateroesclerosis, inflamación ocular, retinopatía de prematurez, retinopatía diabética, degeneración ocular y neovascularización corneal en un paciente. 41.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar amicrocítico. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es COPD. 43.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es inflamación aguda, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico o dolor neuropático. 44.- El uso corno se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es artritis reumatoide. 45.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es osteoartritis. 46. El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o trastorno es dolor. 47.- El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, trastornos de autoinmunidad, infecciones bacterianas, síndromes de Behcet, huesos quebrados, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, afecciones cardiovasculares, casualgia, lesiones químicas, trabajo de parto, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatías diabéticas, disestesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punciones lumbares, dolores de cabeza que incluyen un dolor de cabeza de migraña, infecciones del virus de herpes simplex, HIV, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, presión intracraneal incrementada, síndrome del intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondilanrosis lumbar, afecciones de espalda ¡nferior, superior y sacrolumbar, espondiloartrosis lumbar, calambres menstruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, distensión muscular, afecciones musculoesqueletales, isquemia del miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz nerviosa, neuritis, deficiencias nutricionales, afecciones oculares y corneales, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación postoperatoria/quirúrgica, post-toracotomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia refleja del simpático, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia drepanocítica, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesiones de la médula espinal, espondiloartropatías, esguinces, apoplejía, otitis del nadador, tendinitis, dolores de cabeza por tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesiones traumáticas, neuralgia del trigémino, colitis ulcerativa, afecciones urogenitales, uveitis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones virales y/o curación de heridas. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: NSAIDs, inhibidores de COXIB, anti-depresivos, anti-convulsivos, anticuerpos anti-TNFa y antagonistas TNFa se puede administrar al paciente. 49.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde: a) dicho NSAID está seleccionado del grupo que consiste en: piroxicam, cetoprofen, naproxen, indometacina, e ibuprofeno; b) dicho inhibidor de COXIB está seleccionado del grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y melotican; c) dicho anti-depresivo está seleccionado del grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptilina; d) dicho anti-convulsivo está seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotrigina; e) dicho anticuerpo anti-TNFa está seleccionado del grupo que consiste en: infliximab y adalimumab, y f) dicho antagonista de TNFa está seleccionado del grupo que consiste en: etanercept, inhibidores de p38 cinasa, y proteínas de fusión del receptor TNF. 50.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho dolor es un dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio agudo, o dolor crónico. 51.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde también se puede administrar al paciente por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: a) fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad; b) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) inmunosupresores; f) esferoides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes anti-inflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades intermediadas por quimiocinas. 52.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es una enfermedad pulmonar que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por ?o menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas adrenoceptores ß2, antagonistas muscarínicos de M1 , antagonistas muscarínicos de M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteiníl leucotrieno, broncondilatores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, y anticuerpos anti-TNF, 11-10, inhibidores de moléculas de adhesión, y hormonas del crecimiento. 53.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es esclerosis múltiple que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatiramero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocina, agentes selectivos de CB2, metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, ß-metasona, ß-interferon, acetato de glatiramero, y prednisona. 54.- El uso como se reclama en la reivindicación 51 , en donde dicha enfermedad o condición es dolor. 55.- El uso como se reclama en ¡a reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es artritis reumatoide. 56.- El uso como se reclama en la reivindicación 55, en donde también se puede administrar al paciente por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos apropiados para el tratamiento de artritis reumatoide. 57.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es apoplejía o lesiones por reperfusión cardíaca que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en trombolíticos, agentes antiplaquetarios, antagonistas, anticoagulantes, tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftübafida, y heparina. 58.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es psoriasis que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-a. 59.- El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde dicha enfermedad o condición es artritis.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a cuatro polimorfos cristalinos distintos de un monohidrato del compuesto A que tiene la siguiente estructura química: compuesto A estas cuatro formas polimórficas denominadas aquí Forma I, II, III y IV son activas como ligandos receptores CXC-quimiocina; la invención está además dirigida a las formulaciones, métodos de tratamiento y procedimientos de síntesis de estas formas polimórficas.
SCHERING P06/1209F

Claims (2)

    o OoOOoOOOOOooOOOOOOOOOOOO oTjoaDoo r-—oogo Ooo L -^
  1. l-oC oCJoo -r— (oo ioo iooooooooo C to^-oCOomo^foC Coslto— (sdo) N? (Sdo) N? (sdo) N? ESCALA
  2. 2-THETA FIG.4
MXPA06008599A 2004-01-30 2005-01-28 Polimorfos cristalinos de un ligando receptor de cxc-quimiocina. MXPA06008599A (es)

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