KR102107372B1 - 2-[5-[n-(4-플루오로페닐)카바모일]피리미딘-2-일설파닐메틸]-4-(트리플루오로-메톡시)페닐]보론산 - Google Patents

2-[5-[n-(4-플루오로페닐)카바모일]피리미딘-2-일설파닐메틸]-4-(트리플루오로-메톡시)페닐]보론산 Download PDF

Info

Publication number
KR102107372B1
KR102107372B1 KR1020167005561A KR20167005561A KR102107372B1 KR 102107372 B1 KR102107372 B1 KR 102107372B1 KR 1020167005561 A KR1020167005561 A KR 1020167005561A KR 20167005561 A KR20167005561 A KR 20167005561A KR 102107372 B1 KR102107372 B1 KR 102107372B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
formula
group
treating
Prior art date
Application number
KR1020167005561A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160051765A (ko
Inventor
존 에이. 제발라
딘 와이. 마에다
아론 디. 슐러
Original Assignee
신트릭스 바이오시스템즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신트릭스 바이오시스템즈, 인코포레이티드 filed Critical 신트릭스 바이오시스템즈, 인코포레이티드
Publication of KR20160051765A publication Critical patent/KR20160051765A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102107372B1 publication Critical patent/KR102107372B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

약제학적 제제로서 유용한 피리미딘카복사이드 화합물, 합성 과정, 및 피리미딘카복사미드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 더욱 특히, 다양한 염증성 및 종양성 질환을 치료하는데 유용한 CXCR1/2 억제제가 본원에 개시된다.

Description

2-[5-[N-(4-플루오로페닐)카바모일]피리미딘-2-일설파닐메틸]-4-(트리플루오로-메톡시)페닐]보론산{2-[5-[N-(4-FLUOROPHENYL)CARBAMOYL]PYRIMIDIN-2-YLSULFANYLMETHYL]-4-(TRIFLUOROMET HOXY)PHENYL]BORONIC ACID}
본 개시 내용은 약제학적 제제로서 유용한 피리미딘카복사미드, 합성 과정, 및 피리미딘카복사미드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱 특히, 본 개시 내용은 다양한 염증성 및 종양성 질환을 치료하는데 유용한 CXCR1/2 억제제 화합물을 제공한다.
케모카인은 대식세포, T-세포, 호산구, 호염구, 호중구 및 내피 세포를 염증 및 종양 성장의 부위로 유도하는 잠재력을 지니는 화학주성 단백질이다. 케모카인은 전형적으로 다음과 같이 네 가지 아족으로 나뉘어질 수 있는 저 분자 질량(7-9 kD) 단백질이다: CC (또는 β-케모카인), CXC, C (또는 γ-케모카인) 및 CX3C (또는 δ-케모카인). 케모카인은 이들의 1차 아미노산 구조를 통해 분류된다. CXC 아족은 N-말단 부근의 두 개의 보존 Cys 잔기 (C)로 특성화되고, 아미노산 (X)에 의해 분리된다. CXC-케모카인은, 예를 들어, 인터류킨-8 (IL-8), 호중구-활성화 단백질-1 (NAP-1), 호중구-활성화 단백질-2 (NAP-2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG 및 PF4를 포함한다. 케모카인의 CXC 아족은 CXC 모티프 (motif)의 제 1 Cys 잔기 바로 앞의 특이적 아미노산 서열인 글루탐산-류신-아르기닌 (또는 짧게 ELR)의 존재 또는 부재로 추가로 특성화된다. ELR 모티프 (ELRCXC)를 지니는 그러한 케모카인들은 염증 부위로 호중구의 점증 및 활성화에 있어서 중요하다. GROα 및 IL-8은 ELRCXC 케모카인의 예이다.
CXC-케모카인은 케모카인 수용체 CXCR1 및 CXCR2와의 상호작용을 통해 이들의 화학주성 활성을 매개한다. CXCR1은 높은 친화성으로 IL-8 및 GCP-2를 결합하는 반면, CXCR2는 높은 친화성으로 모든 ELRCXC 케모카인을 결합한다.
CXC-케모카인은 호중구의 축적 및 활성화를 촉진시키기 때문에, CXC-케모카인은 COPD, 건선(psoriasis) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함하는 광범위한 급성 및 만성 염증성 질환의 원인이다[Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1998)].
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, 및 ENA-78를 포함하는 ELRCXC 케모카인[Strieter et al. J. Biol. Chem. 270 :27348-57, 1995]은 또한 종양 혈관신생(새로운 혈관 성장) 유발의 원인이 된다. 혈관신생 활성은 주위 혈관에서 혈관 내피 세포(endothelial cell: EC)의 표면에 결합하는 ELRCXC-케모카인, 및 그러한 표면 상에서 발현되는 CXCR2, 및 가능하게는 IL-8의 경우 CXCR1의 활성화에서 기인된다.
다수의 상이한 유형의 종양들은 ELRCXC 케모카인을 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 케모카인 생성은 더 공격적인 표현형[Inoue et al. Clin. Cancer Res. 6:2104-2119, 2000] 및 좋지 않은 예후[Yoneda et. al. J. Nat. Cancer Inst. 90:447-454, 1998]와 상관관계가 있다. 케모카인은 강력한 화학주성 인자이고, 특히 ELRCXC 케모카인은 EC 주화성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 케모카인은 종양에서 이러한 생성 부위로 내피 세포의 주화성을 유도하는 것으로 사료된다. 이는 종양에 의한 혈관신생의 유도에 있어서 중요한 단계일 수 있다. CXCR2의 억제제 또는 CXCR2와 CXCR1의 이중 억제제는 ELRCXC 케모카인의 혈관신생 활성을 억제하고, 그에 따라서 종양의 성장을 차단할 것이다. 이러한 항-종양 활성은 IL-8[Arenberg et al. J. Clin. Invest. 97:2792-2802, 1996], ENA-78[Arenberg et al., J. Clin. Invest. 102:465-72, 1998], 및 GROα[Haghnegahdar et al., J. Leukoc. Biology 67:53-62, 2000]에 대한 항체 때문인 것으로 입증되었다.
따라서, 약제학적 화합물로서 사용될 수 있는 CXCR1/2 억제제 화합물 및 조절제 화합물을 찾는 것이 당해 분야에 필요하다. CXC-케모카인 수용체에서 활성을 조절할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 예를 들어, IL-8 생성의 증가(염증 부위로의 호중구 및 T-세포의 주화성 및 종양의 성장의 원인이 됨)와 관련된 병태에는 IL-8 수용체 결합의 억제제인 화합물이 유리할 것이다. 본 개시 내용은 이러한 요구를 만족시킨다.
본 개시 내용은 추가로 하기 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 제공한다:
Figure 112016019939383-pct00001
본 개시 내용은 추가로 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 개시 내용은 CXC 케모카인-조절제인 신규한 화합물로서 SX-682, SX-682를 포함하는 약제학적 조성물, 및 SX-682 및 본원에 개시된 조성물을 사용한 CXC 케모카인 매개와 관련된 하나 이상의 질병의 치료, 예방, 억제, 또는 개선 방법을 제공한다.
본 개시 내용은, 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 투여함을 포함하는, 통증(예, 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증, 및 신경성 통증), 급성 염증, 만성 염증, 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 천식, 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), COPD, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크(septic shock), 내독성 쇼크(endotoxic shock), 그램-음성 패혈증(gram negative sepsis), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 뇌졸중, 허혈 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 사구체 신염(glomerulonephritis), 혈전증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 이식편대숙주반응(graft vs. host reaction)(즉, 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)), 동종이식거부(예, 급성 동종 이식 거부, 및 만성 동종 이식 거부), 말라리아, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연형 과민 반응, 죽상 경화증, 대뇌 허혈, 심장 허혈, 골관절염, 다발성 경화증, 재협착증, 혈관신생, 종양 성장 관련 혈관신생, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시육종(Kaposi's sarcoma) 관련 바이러스(즉, 카포시육종), 수막염, 낭포성 섬유증, 조산, 기침, 가려움증, 다기관 기능장애, 외상, 좌상, 염좌, 타박상, 건선성 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상성 뇌 손상, 전신 종양, CNS 종양, 성장을 위한 혈관신생 의존성 종양, 백혈구 감소증 및 호중구 감소증, 화학요법-유래 백혈구 감소증 및 호중구 감소증, 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증 관련 기회 감염, 지주막하 출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민증, 결정 유발성 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 알코올성 간염, 괴사성 장염, 만성 부비동염, 혈관신생 안구 질환, 안구 염증, 미숙아 망막병증, 당뇨망막병증, 바람직하게는 습성의 황반변성, 각막 신생 혈관, 다발성 근염, 혈관염, 여드름, 위궤양, 십이지장 궤양, 복강 질환, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과민성(즉, 기류 과민반응), 기관지 확장증, 모세기관지염, 폐쇄성 모세기관지염, 만성 기관지염, 폐심증(cor pulmonae), 호흡곤란, 폐기종, 고탄산혈증, 하이퍼인플레이션(hyperinflation), 저산소혈증(hypoxemia), 고산소증-유발 염증, 저산소증(hypoxia), 수술 폐기량 감소증, 폐섬유증, 폐고혈압, 우심실비대(right ventricular hypertrophy), 지속 외래 복막 투석(continuous ambulatory peritoneal dialysis: CAPD) 관련 복막염, 과립구 에를리키아증(granulocytic ehrlichiosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 소기도 질환, 환기-관류 불균형(ventilation-perfusion mismatching), 천명, 감기, 통풍, 알코올성 간질환, 루푸스(lupus), 화상 요법(즉, 화상 치료), 치주염, 암, 이식 재관류 손상, 및 초기 이식 거부(예, 급성 동종이식편 거부)로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게서 그러한 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
도 1은 분리된 인간 호중구 (범례 '인간 PMNs'), CXCR1로 안정하게 트랜스펙션 (transfection)된 RBL 세포 (범례 'CXCR1'), 및 CXCR2로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포 (범례 'CXCR2')에서 CXCL8-매개된 세포내 칼슘 플럭스의 SX-682 억제를 도시한 것이다. 각각의 세포 시스템에서 SX-682에 대한 평균 (n = 4, ± SE) IC50 값은 범례에 삽입되어 있다.
도 2는 CXCR1로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포에서 CXCL8-매개된 세포내 칼슘 플럭스의 억제가 SX-682 세척 후 12시간 이상 동안 지속됨을 도시한 것이다.
도 3은 CXCR2로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포에서 CXCL8-매개된 세포내 칼슘 플럭스의 억제가 SX-682 세척 후 12시간 이상 동안 지속됨을 도시한 것이다.
도 4는 폐 염증의 오존 래트 모델에서 호중구 유입에 대한 SX-576 또는 SX-682의 정맥내 투여의 영향을 보여주는 것이다.
도 5는 보론산 함유 CXCR1/CXCR2 억제제를 도시한 것이다.
예시적인 구체예의 상세한 설명
정의
어떠한 모이어티(moiety)에서 어떠한 치환 또는 변형이 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에서 이의 정의는 모든 다른 발생에서 이의 정의와는 관계가 없다. 또한, 치환 및/또는 변형의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용된다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 이러한 정의는 용어가 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지의 여부와 상관없이 적용된다. 예를 들어, "알킬"의 정의는 또한 정의된 용어 "알콕시"의 "알킬" 부분에 적용된다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 질병 또는 CXC 케모카인-매개된 병태를 지니는 포유동물(예, 인간)을 치료하기에 효과적이라서 요망되는 치료 효과를 발생시키는 본 개시 내용의 화합물 또는 또 다른 제제의 양을 기재하는 것으로 의미된다.
"하나 이상"은 하나 또는 그 초과(예, 1-3, 1-2, 또는 1)를 의미한다.
"조성물"은 특정량의 특정 구성성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량의 특정 구성성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물을 포함한다.
본 발명의 치료 방법에서 다른 약제와 함께 SX-682의 투여를 기재하기 위해 사용되는 "조합하여"는 SX-682 및 다른 약제가 개별 투여형으로 순차적으로 또는 동시에 투여되거나, 동일한 투여형으로 동시에 투여됨을 의미한다.
"포유동물"은 인간 또는 다른 포유동물을 의미하거나, 인간임을 의미한다.
"환자"는 인간과 다른 포유동물 둘 모두, 바람직하게는 인간을 포함한다.
"전구약물"은 대상에게 투여 시에 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 SX-682 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 문헌 둘 모두는 본원에 참조로 포함된다.
"알킬"은 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬이다. 다양한 구체예에서, 알킬 기는 1-18개의 탄소 원자를 지닌다. 즉, C1-C18 기이거나, C1-C12 기, C1-C6 기, 또는 C1-C4 기이다. 저급 알킬 기는 1-6개의 탄소를 지닌다. 독립적으로, 다양한 구체예에서, 알킬 기는 제로(0)의 가지(즉, 선형 사슬), 1개의 가지, 2개의 가지, 또는 2개 초과의 가지를 지닌다. 독립적으로, 한 가지 구체예에서, 알킬 기는 포화된다. 또 다른 구체예에서, 알킬 기는 불포화된다. 다양한 구체예에서, 불포화된 알킬은 1개의 이중 결합, 2개의 이중 결합, 2개 초과의 이중 결합, 및/또는 1개의 삼중 결합, 2개의 삼중 결합, 또는 2개 초과의 삼중 결합을 지닐 수 있다. 알킬 사슬은 1개의 치환체(즉, 알킬 기는 일치환됨), 또는 1-2개의 치환체, 또는 1-3개의 치환체, 또는 1-4개의 치환체 등으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환체는 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 보로닐, 카복시, 니트로, 및 시아노 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 알킬 기가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우, 알킬 기는 본원에서 헤테로알킬 기로 지칭된다. 알킬 기 상의 치환체가 탄화수소인 경우, 생성된 기는 간단하게 치환된 알킬로 지칭된다. 다양한 양태에서, 치환체를 포함하는 알킬 기는 25개, 24개, 23개, 22개, 21개, 20개, 19개, 18개, 17개, 16개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 또는 7개의 탄소 미만을 지닌다.
"저급 알킬'은 사슬이 선형 또는 분지형일 수 있는 사슬에서 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 지니는 기를 의미한다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸,에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 및 데실을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O-기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시 기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 모이어티는 에테르 산소를 통해 결합된다.
"알콕시알킬"은 알콕시 및 알킬이 상술된 바와 같은 알콕시-알킬-기를 의미한다. 바람직한 알콕시알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 모 모이어티는 알킬을 통해 결합된다.
"알킬아릴"은 알킬 및 아릴이 상술된 바와 같은 알킬-아릴-기를 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 기를 포함한다. 모 모이어티는 아릴을 통해 결합된다.
"아미노알킬"은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 NH2-알킬-기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴"(종종 "Ar"로 약칭)은 방향족 카보사이클릭 탄화수소 고리 시스템이다. 고리 시스템은 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(예, 바이사이클릭, 트리사이클릭 등)일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 아릴 기는 모노사이클릭이고, 바람직하게는 C6 고리 시스템이다. 즉, 페닐 고리는 바람직한 아릴 고리이고, 바람직한 바이사이클릭 아릴 고리는 C8-C12, 또는 C9-C10이다. 10개의 탄소 원자를 지니는 나프틸 고리는 바람직한 폴리사이클릭 아릴 고리이다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 아실 (-C(O)-R), 알콕시 (-O-R), 알킬, 아릴, 알킬아미노 (-N(H)-R 및 -N(R)R), 알킬티오 (-S-R), 아미노 (-NH2), 아지도 (-N3), 보로닐 (-B(R)R 또는 -B(OH)2 또는 -B(OR)2), 카복시 (-C(O)-OH), 알콕시카보닐 (-C(O)-OR), 아미노카보닐 (-C(O)-NH2), 아미노설포닐 (-S(O)2-NH2), 알킬아미노카보닐 (-C(O)-N(H)R 및 -C(O)-N(R)R), 시아노, 할로 (플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도), 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로알킬, 하이드록실 (-OH), 아실록시 (-O-C(O)-R), 케톤(-C(O)-R), 치환된 할로메틸케톤(-C(O)-CHmXn, 여기서, m+n=3, X=F, Cl, Br), 머캅토(-SH 및 -S-R) 및 니트로(-NO2)(여기서, 각각의 R 기는 약 12개 미만의 탄소를 지니는 알킬 기이고, 바람직하게는 R 기는 저급 알킬 기임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 아실 고리를 포함하는 것으로 의미된다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다.
"아릴알킬"은 하기 정의되는 바와 같은 하나 이상의 아릴 기에 의해 치환되는 것으로 정의되는 알킬 기를 지칭한다. 페닐 및 나프틸은 아릴알킬 기에서 바람직한 아릴 기이다. 바람직한 알킬 기는 바람직한 아릴알킬 기가 벤질 또는 페닐 고리 상에 하나 이상의 치환체를 지니는 벤질이 되도록 하는 메틸이다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 그 안의 아릴 고리가 아실 (-C(O)-R), 알콕시 (-O-R), 알킬, 아릴, 알킬아미노 (-N(H)-R 및 -N(R)R), 알킬티오 (-S-R), 아미노 (-NH2), 아지도 (-N3), 보로닐 (-B(R)R 또는 -B(OH)2 또는 -B(OR)2), 카복시 (-C(O)-OH), 알콕시카보닐 (-C(O)-OR), 아미노카보닐 (-C(O)-NH2), 아미노설포닐 (-S(O)2-NH2), 알킬아미노카보닐 (-C(O)-N(H)R 및 -C(O)-N(R)R), 시아노, 할로 (플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도), 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로알킬, 하이드록실 (-OH), 아실록시 (-O-C(O)-R), 케톤 (-C(O)-R), 치환된 할로메틸케톤 (-C(O)-CHmXn, 여기서, m+n=3, X=F, Cl, Br), 머캅토 (-SH 및 -S-R) 및 니트로 (-NO2)(여기서, 각각의 R은 약 12개 미만의 탄소를 지니는 알킬 기이고, 바람직하게는 R 기는 저급알킬 기임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴알킬 기를 포함하는 것으로 의미된다.
"아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 상술된 바와 같은 아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 아릴알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 모이어티는 알킬을 통해 결합된다.
"아릴록시"는 아릴 기가 상술된 바와 같은 아릴-O-기를 의미한다. 적합한 아릴록시 기의 비제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 모이어티는 에테르 산소를 통해 결합된다.
"카복시알킬"은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 HOOC-알킬-기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"케모카인"은 주화성에 연류되는 단백질 분자를 의미한다.
"케모카인-매개된 질병"은 하나 이상의 요소 또는 원인이 CXC 케모카인의 조절과 관련된 질병을 의미한다.
본원에서 기재된 실시예에서 사용되는 "상업적으로 입수가능한 화학물질" 및 화학물질은 표준의 상업적 공급업체로부터 입수될 수 있으며, 그러한 공급업체는, 예를 들어, Acros Organics (Pittsburgh, PA), Sigma-Adrich Chemical (Milwaukee, WI), Avocado Research (Lancashire, U.K.), Bionet (Cornwall, U.K.), Boron Molecular (Research Triangle Park, NC), Combi-Blocks (San Diego, CA), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. (Cornwall, U.K.), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)를 포함한다.
"화학 문헌에 기재된 화합물"은 당업자에게 알려진 화학물질 및 화학 반응에 관한 참조 서적 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본원에 개시된 화합물에 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세하게 설명하거나 본원에 개시된 화합물의 제조를 기제한 논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc. New York; S.R. Sandler et al, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions," 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, CA, 1972; T.L. Glichrist, “Heterocyclic Chemistry," 2nd Ed. John Wiley and Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: reactions, Mechanisms and Structure," 5th Ed., Wiley Interscience, New York, 2001]를 포함하고; 특이적 및 유사한 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학교 도서관에서 이용가능한 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조되는 공지된 화합물질의 표시를 통해, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(American Chemical Society(Washington, D.C.), 보다 상세하게 하기 위해 www.acs.org에 접속될 수 있음)를 통해 확인될 수 있다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은 통상적인 화학물질 합성 업체에 의해 제조될 수 있으며, 표준 화학물질 공급 업체들 중 다수(예, 상기 열거된 업체들)는 통상적인 합성 서비스를 제공한다.
"사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로 알킬 고리는 약 5개 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 치환체는 융합된, 스피로, 또는 분지된 고리 구조를 포함할 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼린, 노르보닐, 및 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 치환체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 사이클로알킬은 비치환된다. 또 다른 구체예에서, 사이클로알킬은, 예를 들어, 1개의 치환체(즉, 사이클로알킬 기는 일치환됨), 또는 1-2개의 치환체, 또는 1-3개의 치환체, 또는 1-4개의 치환체 등으로 치환된다. 한 가지 구체예에서, 사이클로알킬 지방족 고리 상에 존재할 수 있는 치환체는 아실 (-C(O)-R), 알콕시 (-O-R), 알킬, 아릴, 알킬아미노 (-N(H)-R 및 -N(R)R), 알킬티오 (-S-R), 아미노 (-NH2), 아지도 (-N3), 보로닐 (-B(R)R 또는 -B(OH)2 또는 -B(OR)2), 카복시 (-C(O)-OH), 알콕시카보닐 (-C(O)-OR), 아미노카보닐 (-C(O)-NH2), 아미노설포닐 (-S(O)2-NH2), 알킬아미노카보닐 (-C(O)-N(H)R 및 -C(O)-N(R)R), 시아노, 할로 (플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도), 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로알킬, 하이드록실 (-OH), 아실록시 (-O-C(O)-R), 케톤 (-C(O)-R), 치환된 할로메틸케톤 (-C(O)-CHmXn, 여기서 m+n=3, X=F, Cl, Br), 머캅토 (-SH 및 -S-R) 및 니트로 (-NO2)로부터 선택된다. 한 가지 양태에서, 상기 치환체에서 R 기는 약 12개 미만의 탄소를 지니는 알킬 기이지만, 또 다른 양태에서 R 기는 저급 알킬 기이다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 사이클로알킬 기를 의미한다. 비제한적 예는 사이클로프로필메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.
"사이클로알킬아릴"은 아릴 기를 통해 모 모이어티에 결합된 사이클로알킬 기를 의미한다. 비제한적 예는 사이클로프로필페닐 및 사이클로헥실페닐을 포함한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 CXC 케모카인 수용체에서 CXC 케모카인의 작용을 감소시키거나 증가시키는데(즉, 조절하는데) 효과적이라서 적합한 환자에게서 요망되는 치료적 효과를 발생시키는 본 개시 내용의 화합물 또는 조성물의 양을 기재하는 것으로 의미된다.
"플루오로알콕시"는 알콕시 상의 하나 이상의 수소 원자가 플루오로 기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다.
"플루오로알킬"은 알킬 상의 하나 이상의 수소 원자가 플루오로 기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 기를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 더욱 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다. 바람직한 것은 플루오린, 클로린 및 브로민이다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 선형 또는 분지형 사슬이다. 헤테로알킬 기는 다양한 구체예에서 1개의 헤테로원자, 또는 1-2개의 헤테로원자, 또는 1-3개의 헤테로원자, 또는 1-4개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 한 가지 양태에서, 헤테로알킬 사슬은 1 내지 18 (즉, 1-18) 원 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유하고, 다양한 구체예에서 1-12, 또는 1-6, 또는 1-4 원 원자를 함유한다. 독립적으로, 다양한 구체예에서, 헤테로알킬 기는 0(제로)개의 가지(즉, 선형 사슬임), 1개의 가지, 2개의 가지, 또는 2개 초과의 가지를 지닌다. 독립적으로, 한 가지 구체예에서, 헤테로알킬 기는 포화된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로알킬 기는 불포화된다. 다양한 구체예에서, 불포화된 헤테로알킬은 1개의 이중 결합, 2개의 이중 결합, 또는 2개 초과의 이중 결합, 및/또는 1개의 삼중 결합, 2개의 삼중 결합, 또는 2개 초과의 삼중 결합을 지닐 수 있다. 헤테로알킬 사슬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 헤테로알킬 사슬은 비치환된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로알킬 사슬은 치환된다. 치환된 헤테로알킬 사슬은 1개의 치환체(즉, 일치환됨)를 지닐 수 있거나, 1-2개의 치환체, 또는 1-3개의 치환체, 또는 1-4개의 치환체 등을 지닐 수 있다. 예시적인 헤테로알킬 치환체는 에스테르 (-C(O)-O-R) 및 카보닐 (-C(O)-)을 포함한다.
"헤테로사이클릭" (또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴")은 단독으로 또는 조합하여 고리 시스템에서 원자들 중 하나 이상이 탄소가 아닌 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 3 내지 10개의 고리 시스템(예, 3 내지 7개의 고리 원자), 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 인접한 산소 및/또는 황 원자는 고리 시스템에 존재하지 않는다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬의 예는 5 내지 6개의 고리 원자를 지니는 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 어근 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 어떠한 질소 원자는 사차화되거나 사차화되지 않을 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥소라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 및 테트라하이드로티오피라닐을 포함한다. 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 헤테로사이클릴은 비치환된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로사이클릴은 치환된다. 치환된 헤테로사이클릴 고리는 1개의 치환체, 또는 1-2개의 치환체, 또는 1-3개의 치환체, 또는 1-4개의 치환체 등을 함유할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 헤테로사이클릴 고리 상에 존재할 수 있는 치환체는 아실 (-C(O)-R), 알콕시 (-O-R), 알킬, 아릴, 알킬아미노 (-N(H)-R 및 -N(R)R), 알킬티오 (-S-R), 아미노 (-NH2), 아지도 (-N2), 보로닐 (-B(R)R 또는 -B(OH)2 또는 -B(OR)2), 카복시 (-C(O)-OH), 알콕시카보닐 (-C(O)-OR), 아미노카보닐 (-C(O)-NH2), 아미노설포닐 (-S(O)2-NH2), 알킬아미노카보닐 (-C(O)-N(H)R 및 -C(O)-N(R)R), 시아노, 할로 (플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도), 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로알킬, 하이드록실 (-OH), 아실록시 (-O-C(O)-R), 케톤 (-C(O)-R), 치환된 할로메틸케톤 (-C(O)-CHmXn, 여기서, m+n=3, X=F, Cl, Br), 머캅토 (-SH 및 -S-R) 및 니트로 (-NO2)로부터 선택된다. 한 가지 양태에서, 헤테로사이클릭 고리에 결합된 치환체 또는 이의 일부인 R 기는 약 12개 미만의 탄소 원자를 지니는 알킬 기이지만, 또 다른 양태에서 R 기는 저급 알킬 기이다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 헤테로사이클로알킬-알킬 기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 고리 원자들 중 하나 이상이 탄소가 아닌 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 5 내지 14개의 고리 원자, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 어근 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 어떠한 질소 원자는 사차화되거나 사차화되지 않을 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 비치환되거나 치환될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 헤테로아릴은 비치환된다. 또 다른 구체예에서, 헤테로아릴은 치환된다. 치환된 헤테로아릴 고리는 1개의 치환체, 또는 1-2개의 치환체, 또는 1-3개의 치환체, 또는 1-4개의 치환체 등을 함유할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 헤테로아릴 고리 상에 존재할 수 있는 치환체는 아실 (-C(O)-R), 알콕시 (-O-R), 알킬, 아릴, 알킬아미노 (-N(H)-R 및 -N(R)R), 알킬티오 (-S-R), 아미노 (-NH2), 아지도 (-N2), 보로닐 (-B(R)R 또는 -B(OH)2 또는 -B(OR)2), 카복시 (-C(O)-OH), 알콕시카보닐 (-C(O)-OR), 아미노카보닐 (-C(O)-NH2), 아미노설포닐 (-S(O)2-NH2), 알킬아미노카보닐 (-C(O)-N(H)R 및 -C(O)-N(R)R), 시아노, 할로 (플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도), 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로알킬, 하이드록실 (-OH), 아실록시 (-O-C(O)-R), 케톤 (-C(O)-R), 치환된 할로메틸케톤 (-C(O)-CHmXn, 여기서, m+n=3, X=F, Cl, Br), 머캅토 (-SH 및 -S-R) 및 니트로 (-NO2)로부터 선택된다. 한 가지 양태에서, 헤테로아릴 고리에 결합되는 치환체 또는 이의 일부인 R 기는 약 12개 미만의 탄소를 지니는 알킬 기이지만, 또 다른 양태에서, R 기는 저급 알킬 기이다.
"헤테로아릴킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 상술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 기를 함유할 수 있다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 모이어티는 알킬을 통해 결합된다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬-기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 기의 비제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 지니는 본 개시 내용의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우에 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 및 메탄올레이트 등을 포함한다.
"질병 개질 항류머티즘 약물(disease modifying antirheumatic drug)" (즉, DMARD)의 예는, 예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate), 아미놉테린(aminopterin), 설파살라진(sulfasalzine), 레프루노미드(leflunomide), TNFα 관련 제제(예, 인플릭시맙(infliximab), 엔타너셉트(etanercept), 및 아달리무맙(adalimumab)), IL-1 관련 제제(예, 아나킨라(anakinra)), B 세포 관련 제제(예, 리톡시맙(rituximab)), T 세포 관련 제제(예, 알레파셉트(alefacept), 에팔리주맙(efalizumab), 및 CTLA4-lg), TNFα-전환 효소 억제제, 인터류킨-1 전환 효소 억제제, 및 p38 키나아제 억제제를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "류마티스 관절염의 치료를 위해 지시된 다른 부류의 화합물"은 IL-1 관련 제제 (예, 아나킨라); B 세포 관련 제제 (예, 리톡시맙); T 세포 관련 제제 (예, 알레파셉트, 에팔리주맙, 및 CTLA4-lg), TNFα-전환 효소 억제제, 인터류킨-1 전환 효소 억제제, 및 p38 키나아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
화학식 SX-682를 지니는 화합물은 또한 본 개시 내용의 범위 내에 있는 염을 형성시킨다. 본원에서 화학식 SX-682를 지니는 화합물에 대한 참조는, 달리 지시되지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기 염을 나타낸다. 염은 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성, 생리학적으로 허용가능한) 염일 수 있지만, 다른 염이 또한 유용하다. 화학식 SX-682을 지니는 화합물의 염은, 예를 들어, 배지, 예컨대, 염이 침전되는 배지 또는 이어서 동결건조되는 수성 배지에서 산 또는 염기의 양, 예컨대, 동량으로 이를 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예컨대, 본원에 언급된 것들), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 알려짐), 및 운데카노에이트 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어, 문헌[S. Berge et al, J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)1-19; P. Gould, International J. Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (이의 웹사이트에서 Food & Drug Administration(Washington, D.C.)]에 논의되어 있다. 이러한 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 지니는 염(예, 유기 아민), 예컨대, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산을 지니는 염, 예컨대, 아르기닌, 및 라이신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 및 아릴알킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 사차화될 수 있다.
모든 그러한 산 및 염기 염은 본 개시 내용의 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 개시 내용의 목적 상 상응하는 화합물의 유리 형태와 같은 것으로 간주된다.
화학식 SX-682를 지니는 화합물은 수화된 형태를 포함하여 비용매화된 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 및 에탄올 등으로 되어 있는 용매화된 형태는 본 개시 내용의 목적 상 비용매화된 형태와 같다.
화학식 SX-682를 지니는 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이의 호변이성 형태(예, 아미드 또는 이미노 에테르와 같은)로 존재할 수 있다. 모든 그러한 호변이성 형태는 본원에서 본 개시 내용의 일부로서 고려된다.
또한, 본 개시 내용의 화합물의 다형체는 본 개시 내용의 범위 내에 존재한다(즉, 화학식 SX-682를 지니는 화합물의 다형체는 본 개시 내용의 범위 내에 존재한다).
화학식 SX-682를 지니는 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 개시 내용의 범위 내에 존재한다.
거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 회전 형태, 회전장애 이성질체, 및 편좌우 이성질체 형태를 포함하여, 화학식 SX-682를 지니는 화합물(화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 것들뿐만 아니라 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성질체(예, 기하 이성질체, 및 광학 이성질체 등), 예컨대, 다양한 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재하는 것들은 본 개시 내용의 범위 내에서 고려된다. 본 개시 내용의 화합물의 개별적인 입체 이성질체는, 예를 들어, 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들어, 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체 이성질체와 혼합될 수 있다. 본원의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배치를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", 및 "전구약물" 등의 사용은 개시된 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학치료제(항신생물제)로서 사용될 수 있는 화합물 부류는 알킬화제, 항대사제, 천연 제품 및 이의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사물 포함), 및 합성 물질을 포함한다. 이러한 부류 내 화합물의 예는 하기에서 제공된다.
알킬화제(질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소요소 및 트리아젠 포함): 우라실 머스타드(Uracil mustard), 클로르메틴(Chlormethine), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 멜팔란(Melphalan), 클로람부실(Chlorambucil), 피포브로만(Pipobroman), 트리에틸렌-멜라민(Triethylene-melamine), 트리에틸렌티오포스-포라민(Triethylenethiophos-phoramine), 부설판(Busulfan), 카르무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine), 스트렙토조신(Streptozocin), 다카르바진(Dacarbazine), 및 테모졸로미드(Temozolomide).
항대사제(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 탈아미노효소 억제제 포함): 메토트렉세이트, 아미놉테린, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 플록서리딘(Floxuridine), 사이타라빈(Cytarabine), 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트(Fludarabine phosphate), 펜토스타틴(Pentostatine), 및 젬시타빈(Gemcitabine).
천연 제품 및 이들의 유도체(빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 항종양 항생물질, 효소, 림포카인(lymphokine), 에피포도필로톡신(Epipodophyllotoxin) 포함): 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 블레오마이신(Bleomycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신(Idarubicin), 파클리탁셀(Paclitaxel)(Taxol®), 미스라마이신(Mithramycin), 데옥시코포르마이신(Deoxycoformycin), 미토마이신-C(Mitomycin-C), L-아스파라기나아제(L-Asparaginase), 인터페론(Interferon)(특히 IFN-γ), 에토포시드(etoposide), 및 테니포시드(Teniposide).
호르몬 및 스테로이드(합성 유사물 포함): 17α-에티닐레스트라디올(17α-Ethinylestradiol), 디에틸스틸베스트롤(Diethylstilbestrol), 테스토스테론(Testosterone), 프레디손(prednisone), 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(Dromostanolone propionate), 테스토락톤(Testolactone), 메게스트롤아세테이트(Megestrolacetate), 탐옥시펜(Tamoxifen), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 메틸테스토스테론(Methyltestosterone), 프레드니솔론(Prednisolone), 트리암시놀론(Triamcinolone), 클로로트리아니센(Chlorotrianisene), 하이드록시프로게스테론(Hydroxyprogesterone), 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 에스트라무스틴(Estramustin), 메드록시프로게스테론아세테이트(Medroxyprogesteroneacetate), 류플로리드(Leuprolide), 플루타미드(Flutamide), 토레미펜(Toremifene), 졸라덱스(Zoladex).
합성물질(플래티넘 배위 착물과 같은 무기 착물 포함): 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 암사크린(Amsacrine), 프로카르바진(Procarbazine), 미토탄(Mitotane), 미톡산트론(Mitoxantrone), 레바미솔(Levamisole), 및 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine).
대부분의 이러한 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법은 당업자에게 알려져 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학치료제의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR), 예를 들어, 2008 edition (Thomson P D R, Montvale, N.J. 07645-1742, 25 USA)]에 기재되어 있으며; 상기 문헌의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용되는 미세소관 영향제는 미세소관 형성 및/또는 작용에 영향을 미침으로써 세포 유사분열을 저지하는 화합물, 즉, 항유사분열 효과를 지니는 화합물이다. 그러한 제제는, 예를 들어, 미세소관 안정화제 또는 미세소관 형성을 방해하는 제제일 수 있다.
본 개시 내용에 유용한 미세소관 영향제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 이로 제한되지는 않지만, 알로콜히친(allocolchicine) (NSC 406042), 할리콘드린 B(Halichondrin B) (NSC 609395), 콜히친(colchicine) (NSC 757), 콜히친 유도체 (예, NSC 33410), 돌라스타틴 10(dolastatin 10) (NSC 376128), 메이탄신(maytansine) (NSC 153858), 리족신(rhizoxin) (NSC 332598), 파클리탁셀(paclitaxel) (Taxol, NSC 125973), 택솔(Taxol) 유도체 (예, NSC 608832), 티오콜히친(thiocolchicine) (NSC 361792), 트리틸 시스테인 (NSC 83265), 빈블라스킨 설페이트 (NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트 (NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론, 및 디스코데르몰리드(discodermolide) [참조: Service, (1996) Science, 274:2009], 에스트라무스틴(estramustine), 노코다졸(nocodazole), 및 MAP4 등을 포함한다. 그러한 제제의 예는 또한 과학 및 특허 문헌에 기재되어 있다[참조예: Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57,3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812].
특히, 제제들은 파클리탁셀-유사 활성을 지니는 화합물일 수 있다. 이들은 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체(파클리탁셀-유사 화합물) 및 유사체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체는 상업적으로 입수가능하다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 유사체를 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다[참조예: 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 U.S. 특허 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972; 및 5,296,506].
추가의 미세소관 영향제는 유사 분열에서 세포를 차단하는 이러한 화합물의 잠재력을 측정하기 위해 세포 검정과 조합하여 파클리탁셀 유사체의 튜불린-중합 활성을 측정하는 당해 분야에 알려진 다수의 그러한 검정들 중 하나, 예를 들어, 반자동화 검정을 이용하여 평가될 수 있다[참조: Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47].
치료 활성
호중구 활성의 조절제는 다수의 지시에서 큰 치료적 이점을 지닐 수 있다. 부적절하게 고조된 호중구 반응으로 특성화된 질병 상태에서, 호중구 활성의 억제제가 필요할 것이다. 예를 들어, 호중구 감소증을 앓고 있는 환자에서, 호중구 효능제 또는 활성화제는 임상적 이점을 지닌다. 염증의 뮤린 공기-주머니 모델에서 두 가지 납 화합물 SX-517 및 SX-576의 생체내 평가에 의해서, 주어진 투여량에 좌우하여 호중구에 대한 억제와 효능제 활성 둘 모두가 달성되었음을 입증되었다.
치료 방법
한 가지 구체예는 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된 SX-682 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용의 치료 방법은 ELR-CXC 케모카인이 CXCR2에 결합된 질병을 치료하는데 유리하다. 본 개시 내용의 또 다른 구체예는 CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 SX-682의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여함을 포함하는, CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 (a) 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) CXCR1/2 케모카인 매개된 질병의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 제제, 약물, 약제, 항체 및/또는 억제제와 동시에 또는 순차적으로 CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법이다. 추가의 약제, 약물 또는 제제의 예는 질병 개질 항류마티스제; 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal antiinflammatory drug: NSAID); COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; 생물학적 반응 개질제; 및 CXCR1/2 케모카인 매개된 질병의 치료에 유용한 그 밖의 항염증제 또는 치료제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
CXCR1/2 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법의 또 다른 구체예는 (a) 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) 질병 개질 항류마티스제; 비스테로이드성 항염증제; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; 생물학적 반응 개질제; 및 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 매개된 질병의 치료에 유용한 그 밖의 면역억제제 또는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하기 위한 방법이다. 본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (a) (1) 젬시타빈, (2) 파클리탁셀, (3) 5-플루오로우라실 (5-FU), (4) 사이클로-포스파미드, (5) 테모졸로미드 및 (6) 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항신생물제 또는 (b) (1) 미세소관 영향제, (2) 항신생물제, (3) 항혈관신생제, (4) VEGF 수용체 키나아제 억제제, (5) VEGF 수용체에 대한 항체, (6) 인터페론, 및 (7) 라디에이션으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제와 동시에 또는 순차적으로 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게서 천식을 치료하기 위한 방법이다. 본 개시 내용의 또 다른 구체예는 폐질환 (예, COPD, 천식, 또는 낭포성 섬유증)을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 (a) 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) 글루코코르티코이드, 5-리폭시게나아제 억제제, 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 무스카린성 M1 길항제, 무스카린성 M3 길항제, 무스카린성 M2 효능제, NK3 길항제, LTB4 길항제, 시스테인일 류코트리엔 길항제, 기관지확장제, PDE4 억제제, PDE 억제제, 엘라스타아제 억제제, MMP 억제제, 포스폴리파아제 A2 억제제, 포스폴리파아제 D 억제제, 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H3 길항제, 도파민 효능제, 아데노신 A2 효능제, NK1 및 NK2 길항제, GABA-β 효능제, 노시셉틴 효능제, 거담제, 진해거담제, 충혈완화제, 항산화제, 항-IL-8 항체, 항-IL-5 항체, 항-IgE 항체, 항-TNF 항체, IL-10, 접착 분자 억제제, 및 성장 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 폐질환 (예, COPD, 천식, 또는 낭포성 섬유증)을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 폐질환 (예, COPD, 천식, 또는 낭포성 섬유증)을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 (a) 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) 글라티라머 아세테이트, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론, 및 CB2-선택적 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여함을 포함하는 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 (a) 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 (b) 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루니미드, 설파살라진, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토너셉트, 및 인플릭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 다발성 경화증을 치료하는 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제 (예, 메토트렉세이트, 아미놉테린, 사이클로스포린, 레플루니미드 및 설파살라진), 스테로이드 (예, 베타메타손, 코르티손 및 덱사메타손), PDE 4 억제제, 항-TNF-알파 화합물, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 제제, 및 류마티스 관절염의 치료를 위해 지시된 다른 부류의 화합물로 이루어진 군으로부터 선태된 하나 이상의 화합물과 조합하여 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 류마티스 관절염을 치료하는 것을 치료로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 (a) 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) 혈전용해제 (예, 테넥테플라제, TPA, 알테프라제), 항혈전제 (예, gpllb/llla), 길항제 (예, 압식시맙 및 에프티이프박티드), 항응혈제 (예, 헤파린), 및 뇌졸중 및 허혈재관류 손상의 치료를 위해 지시된 그 밖의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 뇌졸중 및 허혈재관류 손상을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 뇌졸중 및 허혈재관류 손상을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 뇌졸중 및 허혈재관류 손상을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 (a) 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) 테넥테플라제, TPA, 알테프라제, 압식시맙, 에프티이프박티드, 및 헤파린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 뇌졸중 및 허혈재관류 손상을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 뇌졸중 및 허혈재관류 손상을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 뇌졸중 및 허혈재관류 손상을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 a) 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 (b) 면역억제제 (예, 메토트렉세이트, 아미놉테린, 사이클로스포린, 에팔리주맙, 알레파셉트, 레플루니미드 및 설파살라진), 스테로이드 (예, β-메타손) 및 항-TNFα 화합물 (예, 에토너셉트 및 인플릭시맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 건선을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게서 건선을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용은 또한 통증 (예, 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증, 및 신경성 통증), 급성 염증, 만성 염증, 류마티스성 관절염, 건선, 아토피 피부염, 천식, 기관지폐이형성증, COPD, 성인 호흡기 질환, 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 뇌졸중, 허혈 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 사구체 신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식편대숙주반응(즉, 이식편대숙주병), 동종이식거부(예, 급성 동종 이식 거부, 및 만성 동종 이식 거부), 말라리아, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연형 과민 반응, 죽상 경화증, 대뇌 허혈, 심장 허혈, 골관절염, 다발성 경화증, 재협착증, 혈관신생, 종양 성장 관련 혈관신생, 골다공증, 치은염, 호흡기 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, HIV, 카포시육종 관련 바이러스(즉, 카포시육종), 수막염, 낭포성 섬유증, 조산, 기침, 가려움증, 다기관 기능장애, 외상, 염좌, 타박상, 건선성 관절염, 헤르페스, 뇌염, CNS 혈관염, 외상성 뇌 손상, 전신 종양, CNS 종양, 성장을 위한 혈관신생 의존성 종양, 백혈구 감소증 및 호중구 감소증, 화학요법-유래 백혈구 감소증 및 호중구 감소증, 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증 관련 기회 감염, 지주막하 출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민증, 결정 유발성 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 알코올성 간염, 괴사성 장염, 만성 부비동염, 혈관신생 안구 질환, 안구 염증, 미숙아 망막병증, 당뇨망막병증, 바람직하게는 습성의 황반변성, 각막 신생 혈관, 다발성 근염, 혈관염, 여드름, 위궤양, 십이지장 궤양, 복강 질환, 식도염, 설염, 기류 폐쇄, 기도 과민성(즉, 기류 과민반응), 기관지 확장증, 모세기관지염, 폐쇄성 모세기관지염, 만성 기관지염, 폐심증, 호흡곤란, 폐기종, 고탄산혈증, 하이퍼인플레이션, 저산소혈증, 고산소증-유발 염증, 저산소증, 수술 폐기량 감소증, 폐섬유증, 폐고혈압, 우심실비대, 지속 외래 복막 투석(CAPD) 관련 복막염, 과립구 에를리키아증, 사르코이드증, 소기도 질환, 환기-관류 불균형, 천명, 감기, 통풍, 알코올성 간질환, 루푸스, 화상 요법(즉, 화상 치료), 치주염, 암, 이식 재관류 손상, 및 초기 이식 거부(예, 급성 동종이식편 거부)로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR1/2 매개된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 선택된 CXCR1/2 매개된 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게서 상기 선택된 CXCR1/2 매개된 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 동종 이식 거부, 초기 이식 거부, 자가면역 난청, 심근염, 신경 병증, 자가면역 질환 및 혈관염 증후군과 같은 질병을 치료하기 위한 방법이고, 상기에서
(a) 동종 이식 거부는 급성 동종 이식 거부 및 만성 동종 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(b) 초기 이식 거부는 급성 초기 이식 거부이고;
(c) 자가면역 난청은 질환은 메니에르병(Meniere's disease)이고;
(d) 심근염은 바이러스성 심근염이고;
(e) 신경 병증은 IgA 신경병, 멤브레인성 신경 병증(membranous neuropathy) 및 특발성 신경 병증(idiopathic neuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(f) 자가면역 질환은 빈혈증(anemias)이고;
(g) 혈관염 증후군은 거대 세포 동맥염(giant cell arteries), 베체트병(Behcet's disease) 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 COPD를 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, COPD를 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 COPD를 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 관절염을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 관절염을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 관절염을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 골관절염을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 골관절염을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 골관절염을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게서 통증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하고, NSAID, COXIB 억제제 (예, COX-1 및 COX-2 억제제), 항울제, 및 항경련제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 하나 이상의 약제를 투여함을 포함하는, 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자의 통증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 급성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 급성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자의 급성 통증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 급성 염증성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 급성 염증성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자의 급성 염증성 통증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 만성 염증성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 만성 염증성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자의 만성 염증성 통증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 신경병증성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증을 치료하는 것을 필요로 하는 환자의 신경병증성 통증을 치료하기 위한 방법이다.
본 개시 내용의 또 다른 구체예는 화학식 SX-682를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 개시된 하나 이상의 다른 제제, 약제, 항체 및/또는 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일반적으로, 통증을 치료하는데 사용되는 화합물은 CXCR1/2 길항 활성을 지닐 것이다.
NSAID는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 공지된 투여량 및 투여 방식으로 사용될 수 있다. NSAID의 예는 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 및 이부프로펜을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. COXIB 억제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 공지된 투여량 및 투여 방식으로 사용될 수 있다. COXIB 억제제의 예는 로페콕십과 셀레콕십을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 항울제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 공지된 투여량 및 투여 방식으로 사용될 수 있다. 항울제의 예는 아미트립틸린 및 노르트립틸린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 항경련제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 공지된 투여량 및 투여 방식으로 사용될 수 있다. 항울제의 예는 가바펜틴, 카르바마제핀, 프리가발린 및 라모트라진을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약제학적 조성물
화학식 SX-682의 화합물로부터의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제조물은 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 교갑(cachet) 및 좌약을 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고형 부형제, 예를 들어, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 미정질 셀룰로오스, 당 또는 락토오스는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 분말, 교갑 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예 및 다양한 조성물을 위한 제조 방법은 본원에 참조로 포함되는 문헌[A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md]에서 찾아볼 수 있다.
액형 제조물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로서 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼용 감미료 및 유백제의 비경구 주입 또는 첨가를 위한 물, 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다. 액형 제조물은 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다. 액형 제조물은 또한 경구 투여용 Labrasol® 또는 Gelucire®와 같은 액체-기반의 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system: SEDDS)에서 용해물을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제조물은 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 불활성 합축 가스, 예를 들어, 질소와 조합될 수 있다.
또한, 경구 또는 비경구 투여를 위한 액형 제조물로 사용 직전에 전환되도록 의도된 고형 제조물이 포함된다.
화학식 SX-682의 화합물은 또한 경피로 전달가능할 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멸젼 형태를 지닐 수 있고/거나 에멀젼은 이러한 목적으로 당해 분야에 통상적인 기질 또는 저장소 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
화학식 SX-682의 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제조물은 단위 투여형이다. 그러한 형태에서, 제조물은 적절한 양으로, 예를 들어, 요망되는 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합하게 크기조절된 단위 용량으로 부분할된다.
제조물의 단위 용량에서 화학식 SX-682의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 250 mg로 달라지거나 조절될 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 필요 요건 및 치료되는 병태의 중증도에 좌우하여 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 방식은 당업자에 의해 결정된다. 편의상, 총 용량은 필요에 따라 일수 동안 분획으로 나뉘어 투여될 수 잇다.
화학식 SX-682의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 나이, 상태 및 사이즈뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장되는 일일 투여 방식은 2 내지 4개의 분할량으로 바람직하게는 단일의 1회/일 용량과 같이 주어진 약 0.04 mg/일 내지 약 4000 mg/일의 범위일 수 있다. 1회/주 및 2회/주 용량이 또한 바람직하다.
화학식 SX-682의 화합물 및 화학치료제 및/또는 방사선 치료의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 나이, 상태 및 사이즈뿐만 아니라 치료될 질병의 중증도와 같은 인자를 고려하는 주치의(의사)의 판단에 따라 조절될 것이다. 화학식 SX-682를 지니는 화합물의 투여 방식은 종양 성장을 막기 위해서 2 내지 4개(또는 2개)의 분할량으로 10 mg 내지 2000 mg/일, 또는 10 내지 1000 mg/일, 또는 50 내지 600 mg/일의 경구 투여일 수 있다. 간헐적 치료(예, 1주에서 3주 또는 3주에서 4주)가 또한 이용될 수 있다.
화학치료제 및/또는 방사선 치료는 당해 분야에 잘 알려진 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학치료제 및/또는 방사선 치료의 투여가 치료하고자 하는 질병 및 그러한 질병에 대한 화학치료제 및/또는 방사선 치료의 공지된 효과에 좌우하여 달라질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜(예, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대한 투여된 치료제(즉, 항신생물제 또는 방사선)의 관찰되는 영향을 고려하여, 그리고 투여되는 치료제에 대한 질병의 관찰되는 반응을 고려하여 달라질 수 있다.
화학식 SX-682의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 화학식 SX-682의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선 투여의 첫 순서는 중요하지 않을 수 잇다. 따라서, 화학식 SX-682의 화합물이 먼저 투여되고, 이어서 화학치료제 및/또는 방사선이 투여될 수 있거나; 화학치료제 및/또는 방사선이 먼저 투여되고. 이어서 화학식 SX-682의 화합물이 투여될 수 있다. 이러한 교대식 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 투여의 순서, 및 각각의 치료제의 반복 투여 횟수는 치료하고자 하는 질병 및 환자의 상태의 판단 후에 숙련된 의사의 지식 내에서 잘 결정된다.
예를 들어, 화학치료제 및/또는 방사선이 먼저 투여될 수 있는데, 특히, 세포독성제인 경우, 치료 프로토콜이 완료될 때까지 화학식 SX-682를 지니는 화합물의 투여, 이후, 유리한 것으로 결정되는 경우, 화학치료제 및/또는 방사선의 투여로 치료가 이어진다.
화학식 SX-682의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선의 특정 선택은 주치의의 진단, 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 주치의의 판단에 좌우될 것이다.
또한, 일반적으로, 화학식 SX-682의 화합물 및 화학치료제는 동일한 약제학적 조성물로 투여되지 않아야 하고, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로에 의해 투여되어야 한다. 예를 들어, 화학식 SX-682의 화합물은 이의 우수한 혈액 수준을 발생시키고 유지하도록 경구로 투여될 수 있지만, 화학치료제는 정맥내로 투여될 수 있다. 투여 방식 및 가능한 경우, 동일한 약제학적 조성물 중의 투여 타당성은 숙련된 임상의의 지식 내에서 잘 결정된다. 첫 투여는 당해 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 그 후에, 관찰되는 효과를 기초로 하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라서, 치료하는 임상의는 치료가 진행됨에 따라서 각각의 환자의 요구에 따른 성분(치료제; 즉, 화학식 SX-682의 화합물, 화학치료제 또는 방사선)의 투여를 위한 각각의 프로토콜을 변화시킬 수 있다.
치료가 투여되는 투여량에서 효과적인지를 판단하는 때에 주치의는 질병-관련 증상의 완화, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 축소, 또는 전이의 억제와 같은 더 분명한 신호뿐만 아니라 환자의 전반적인 건강 상태를 고려할 것이다. 종양의 크기는 방사능 연구, 예를 들어, CAT 또는 MRI 스캔과 같은 표준법에 의해 측정될 수 있고, 연속 측정이 종양의 성장이 지연되거나 심지어 역행했는지의 여부를 판단하는데 사용될 수 있다. 질병-관련 증상, 예컨대, 통증의 완화, 및 전반적인 상태의 개선이 또한 치료의 효과를 판단하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다.
본원에 제공된 개시 내용은 하기 제조 및 실시예에 의해 예시되며, 이러한 제조 및 실시에는 개시 내용의 범위를 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다. 대안적인 기계적 경로 및 유사 구조는 당업자에게 명백할 수 있다.
합성 실시예 1: N-(4- 플루오로페닐 )-2- 클로로 - 피리미딘아미드 3의 합성
Figure 112016019939383-pct00002
2-클로로-피리미딘-5-카복실산 1 (3.16 g, 20 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (3.30 g, 26 mmol)를 첨가하고, 이어서 촉매로서 디메틸포름아미드 (3 방울)를 첨가하였다. 반응이 가스를 격렬하게 발생시키기 시작했다. 반응물을 1시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 4-플루오로아닐린을 첨가하였는데, 격렬한 기포발생이 다시 보였고, 반응 혼합물을 상당히 높게 가온시켰다. 트리에틸아민을 첨가하였는데, 엉김 침전이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 추가 시간 동안 다시 한번 가열하여 환류시키고, 열을 없애고, 실온으로 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트, 물, 1N HCl, 물, 포화 소듐 클로라이드로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 액체를 여과하고, 증발시켜 3.44 g (68%)의 화합물 3을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. ESI-MS m/z = 252.0 [M+H]+.
합성 실시예 2: 2 - 머캅토 -피리미딘-5- 카복실산 (4- 플루오로 -페닐)-아미드 중간체 4의 합성
Figure 112016019939383-pct00003
둥근 바닥 플라스크에서, 2-클로로-피리미딘-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 3 (2.52 g, 10.0 mmol) 및 무수 소듐 하이드로젠 설파이드 (1.22 g, 21.8 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (20 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 교반하였는데, 반응 혼합물은 짙은 녹색으로 변했다. 1 h 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 층이 분리된 후, 에틸 아세테이트 층을 2:1의 물과 5% 소듐 바이카보네이트의 혼합물로 세척하였다. 합한 수성 층을 1 N HCl로 산성화시켰는데, 황색 고형물이 침전되었다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 정치시킨 후, 침전물을 진공 여과에 의해 수거하여 물로 세정하였다. 황색 고형물을 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 2.3 g (92%)의 티오피리미딘아미드 중간체 4를 수득하였다. ESI-MS m/z = 250.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.77 (bs, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.9 Hz, 2H).
합성 실시예 3: 피나콜 에스테르 유도체 5의 합성
Figure 112016019939383-pct00004
2-머캅토-피리미딘-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 중간체 4 (2.32 g, 9.3 mmol) 및 2-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐보론산, 피나콜 에스테르 (3.85 g, 10.1 mmol)를 무수 DMF (20 ml)에 현탁시켰다. 소니케이션을 화합물을 용해시키는데 사용하였다. 반응 플라스크에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.1 mmol)을 첨가하였는데, 침전물 (트리에틸아민-HBr)이 즉시 형성되었다. 반응물을 질소 가스로 층화시키고, 실온에서 3.75 hr 동안 정치시켰다. 반응물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 층화시켰다. 이상 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추가로 희석하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 중력 여과시키고, 진공하에 건조시켜 5.7 g (>100%, LC-MS에 의해 93% 순수)의 적색 오일, 2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-5-트리플루오로메톡시-벤질설파닐]-피리미딘-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 6을 수득하였다. ESI-MS m/z = 550.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 1.32 (s, 12H). NMR 스펙트럼은 또한 잔류 DMF의 존재와 일치하는 피크를 함유하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
합성 실시예 4: 화합물 SX -682의 합성
Figure 112016019939383-pct00005
SX-682를 문헌[Yuen et al, Tetrahedron Letters 46:7899-7903]로부터 변형된 방법을 이용하여 보론산 피나콜 에스테르의 탈보호에 의해 수득하였다. 화합물 6 (5.66 g, 10.3 mmol, 1 eq.)을 메탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 반응 용기를 4.5 M 수성 포타슘 하이드로젠 플루오라이드 (11.5 mL, 5 eq.)로 충전시키고, 생성된 오렌지색 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 회전 증발에 의해 실온에서 제거하고, 생성된 황색과 오프-화이트(off-white)색 고형물의 혼합물을 아세톤에 현탁시켰다. 현탁액을 중력 여과하여 불용성 염을 제거하고, 생성된 투명한 황색 용액을 피펫을 통해 물 플라스크 (2L)에 첨가하고, 냉장고에 넣었다. 약 1.5 시간 동안 냉각시킨 후, 생성된 오프-화이트색 침전물을 진공 여과에 의해 수거하여 물로 세정하였다. 깔때기를 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 3.87 g (80% 수율, LC-MS에 의해 >99% 순수)의 2-(2-보론산-5-트리플루오로메톡시-벤질설파닐)-피리미딘-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드를 수득하였다. ESI-MS m/z = 468.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.33 (bs, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 4.70 (s, 2H).
약리학적 실시예 1: SX -682에 의한 세포내 칼슘 방출의 시험관내 억제
시험관내 검정에 의해 SX-682에 의한 CXCR1/2-매개된 세포내 칼슘 방출의 억제를 입증하였다. 간단히, 세포 (분리된 인간 호중구, 또는 CXCR1 또는 CXCR2로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포)를 10 mM HEPES 및 FLIPR 칼슘 3 염료 (1.7 mL의 총 부피 중에 3.1 × 107 세포)를 함유하는 HBSS- (Ca2 + 및 Mg2 + 부재)에 현탁시켰다. 세포를 분취하고(200 μL의 세포 현탁액/튜브, 총 8개의 튜브), 2 μL의 지정된 화합물 (적절하게 희석됨)을 각각의 6개의 튜브에 첨가하였다. 대조군으로서, 2 μL의 DMSO (1% 최종 농도)를 2개의 다른 튜브에 첨가였다. 세포를 37℃에서 30 min 동안 인큐베이션하였다. 염료 투입 후, 튜브를 6,000 rpm에서 1 min 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 세포 펠릿을 10 mM HEPES를 함유하는 200 μL의 HBSS+ (Ca2+ 및 Mg2 + 존재)에 재현탁시켰다. 시험 화합물 또는 DMSO (대조군)를 세포 담지 동안 사용된 동일한 농도에서 다시 첨가하였다. 세포 현탁액을 90 μL의 부피 (105개의 세포/웰)의 96-웰 리딩 플레이트 (Corning)로 분취하였다. 컴파운드 플레이트는 효능제 (HBSS- 중의 CXCL8) 또는 HBSS- (대조군)를 함유하였다. FlexStation II에 의한 기본 수준의 형광을 판독한 지 15 sec 후, 컴파운드 플레이트로부터 10 μL의 CXCL8 또는 HBSS-를 리딩 플레이트로 옮겼다(최종 농도의 CXCL8는 25 nM이었음). 형광의 변화(λex = 485 nm, λem = 525 nm)를 실온에서 240 내지 500 s 동안 5일마다 모니터링하였다.
CXCL8 반응을 알아보기 위하여 기준치(Max-Min)와 비교되는 임의의 단위로 표시된 형광의 최대 변화를 이용하였다. CXCL8 반응에 대한 각각의 화합물의 영향을 표준화시키고, "100% 반응"으로 명명되는 DMSO 대조군의 퍼센트로 표시하였다. 50%까지의 CXCL8 반응 수준을 감소시키는 화합물 억제 농도(IC50) 또는 50%의 최대 효능제-유발 변화까지의 칼슘 방출 수준을 증가시키는 화합물 효능 농도(EC50)의 곡선 피팅 및 계산을 프리즘 4(GraphPad Software, Inc.(San Diego, CA))를 사용하여 발생된 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)에 의해 측정하였다.
SX-682 (n = 4)에 대한 평균 (± SE) IC50은 CXCR1 트랜스펙션된 RBL 세포 ('CXCR1', 정사각형), CXCR2 트랜스펙션된 RBL 세포 ('CXCR2', 역삼각형), 및 인간 호중구 ('Human PMN', 원형)에서 각각 42 ± 3 nM, 20 ± 2 nM 및 55 ± 6 nM였다(도 1 참조).
약리학적 실시예 2: 세포내 칼슘 방출의 지속된 세척-저항성 억제를 나타내는 SX-682
SX-682는 이의 단백질 표적의 결합 부위에서 하이드록실-함유 아미노산 측쇄를 지니는 일시적 코발트 연결을 형성시키는 잠재력을 지니는 보론산 모이어티를 함유한다. 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, SX-682의 결합 부위에서 그러한 일시적 코발트 연결은 억제제 세척 후에 지속되는 CXCR1/2 억제를 야기할 수 있는 것으로 가정하였다. 억제가 시험관내에서 SX-682 세척 후에 지속되는 경우, 억제는 또한 시험관내에서 SX-682가 혈장으로부터 제거된 후에 지속될 수 있는데, 이러한 특성은 드문 환자 투여 방식(예, 1회/일, 2회/주 및 1회/주)을 가능하게 할 것이다. 드문 투여 방식은 바람직한 구체예이다.
이러한 가정을 시험하기 위하여, CXCR1 또는 CXCR2로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포(107 세포/mL)를 (1) 37℃에서 30분 동안 다양한 농도에서 SX-682로 인큐베이션하고, (2) 세척하고, 실온에서 검정 완충액(RPMI/2% 세럼)에 현탁시키고, (3) 억제제를 세척한 지 최대 12 h 후의 시점에 CXCL8-매개된 칼슘 반응에 대하여 검정하였다. 시험된 SX-682의 농도는 0 (양성 대조군), 0 (음성 대조군), 0.4, 2, 및 10 μM였다. 각각의 시점의 30분 전에, 56.25 μL 분취량의 세포를 취하고, FLIPR-3 시약 (262.5 μL / 튜브)으로 암흑 하에 실온에서 30분 동안 담지하였다. FLIPR-3 인큐베이션 후 세포를 약리학적 실시예 1에 기재된 바와 같이 CXCL8 매개된 세포내 칼슘 방출에 대하여 검정하였다.
본원의 가정과 일관되게, SX-682는 SX-682 세척 후 12시간 이상 동안 지속된 CXCR1 (도 2 참조) 또는 CXCR2 (도 3 참조)로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포에서 CXCL8-매개된 세포내 칼슘 플럭스의 억제를 나타냈다.
약리학적 실시예 3: 폐 염증의 래트 모델에서 뛰어난 활성을 나타낸 SX -682
폐 염증의 생체내 래트 모델에서 SX-682를 검정하였다. 폐 염증의 이러한 모델에서의 활성은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기관지폐이형성증(BPD)를 포함한 다수의 폐 염증성 질환의 치료에서 SX-682의 사용을 지지하는 입증을 제공한다. 이러한 실험에서, 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (n = 집단 당 4마리)를 비히클 대조군 (디메틸포름아미드/PEG400/염분, 40:40:20), 양성 억제제 대조군 (SX-576, 1 mg/kg) 또는 시험 화합물 (SX-682, 1 mg/kg)로 t = 0에서 정맥내로 단지 1회 투여하였다. 그 후에, 래트를 공기(음성 노출 군; 비히클 대조군 단독) 또는 1 ppm 오존 (양성 노출 군; 비히클 대조군, 양성 억제제 대조군 SX-576, 및 시험 화합물 SX-682)에 4시간 동안 두었다. 래트를 이후 t = 24 시간에서 희생시키고, 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid: BALF)을 수거하였다. 세포를 스핀 다운(spin down)시키고, Wright-Giemsa로 염색하고, 계수하였다. 음성 노출 군에서, 염색 시에 호중구는 관찰되지 않았다. 그러나, 비히클로 처리된 오존 노출 래트에서, 1mL의 BALF 당 약 14,000개의 호중구가 빠르게 유입되었다(도 4 참조). 대조적으로, SX-576과 SX-682 둘 모두 (각각 1 mg/kg에서)는 단독의 비히클로 처리된 대조군 래트에 비해 호중구 유입을 유의하게 감소시켰다(도 4). 시험된 두 개의 억제제 중에서, SX-682는 호중구 주화성의 상당히 더 강력한 억제를 나타냈다(도 4). 헌저히, BALF로의 호중구 유입의 억제는 1 mg/kg의 SX-682의 단일 투여 후에도 24시간 동안 지속되었다. 이러한 결과는 SX-682가 생체내에서 폐 호중구 주화성의 강한 억제제이며, 생체내 모델에서 가정된 COPD와 같은 고조된 염증 성분을 지니는 질병을 치료하는데 효과적이라는 증거를 제공한다.
대사 안정성 실시예 1: SX -682의 증가된 마이크로솜 안정성
간 마이크로솜은 간(및 소화관) 시토크롬 P450 시스템에 의한 생체내 대사 및 약물의 제거를 위한 시험관내 모델이다. 시험관내 간 마이크로솜에서 화합물의 안정성은 생체내 이의 대사 및 제거로 추정된다. SX-682의 마이크로솜 안정성을 정량화하고, 안정성 또는 불안정성의 잠재적 구조-활성 상관(structure-activity relationship: SAR) 예측을 확인하기 위하여 여러 다른 동질체와 함께 간 마이크로솜에서 SX-682의 안정성을 검사하였다(도 5 참조).
화합물을 37℃에서 인간 간 마이크로솜과 두 개로 인큐베이션하였다. 반응물은 100 mM의 포타슘 포스페이트, 2 mM의 NADPH, 3 mM의 MgCl2에서 pH 7.4로 마이크로솜 단백질을 함유하였다. NADPH-독립성 분해를 검출하기 위하여 대조군은 NADPH이 생략된 각각의 화합물로 이루어졌다. 각각의 실험 및 대조 반응물로부터 0, 10, 20, 30, 및 60분에 분취량을 취하고, 동량의 각각의 얼음-냉각된 정지액(할로페리돌, 디클로페낙, 또는 그 밖의 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴 중의 0.3% 아세트산)과 혼합하였다. 정지된 반응물을 -20℃에서 10분 이상 동안 인큐베이션하고, 추가량의 물을 첨가하였다. 샘플을 원심분리하여 침전된 단백질을 제거하고, 상청액을 LCMS/MS에 의해 분석하여 남아 있는 화합물을 정량화하였다. 데이터를 시간 제로(0) 농도 값으로 나눔으로써 존재하는 퍼센트로 전환시켰다. 반감기를 알아보기 위하여 데이터를 일차 감쇠 모델로 맞췄다. 반감기 및 단백질 농도로부터 고유의 클리어런스(Intrinsic clearance)를 다음과 같이 계산하였다: CL int = ln(2)/( t½ [마이크로솜 단백질])
결과는 표 1에 나타나 있다. 놀랍게도, SX-682는 X-671 또는 SX-576보다 유의하게 더 안정하였지만(6-배 더 큰 반감기), 후자는 단일 고리 질소에 대해 구조적으로 동일하였다. 다른 한 편으로, 고리 질소의 도입은, SX-682보다 각각 2배 및 5배 더 작은 반감기를 지니는 SX-677 및 SX-678에 의해 입증되는 바와 같이, SX-682로 나타나는 안정성에 영향을 미치기에는 단독으로 불충분하였다. 더욱 놀라운 것은 SX-517에서 고리 질소를 없애면 SX-682의 반감기보다 더 큰 반감기가 얻어진다는 것이다. 전반적인 결과는 SX-682의 놀라운 안정성의 SAR 예측이 없는 것으로 나타났다.
표 1. 인간 간 마이크로솜에서의 안정성(NADPH-의존성)
Figure 112016019939383-pct00006
대사 안정성 실시예 2: SX -682의 증가된 혈장 안정성
SX-682 및 대사 안정성 실시예 1의 전구물질(도 5)의 시험관내 안정성을 인간 혈장에서 추가로 연구하였다. 5μL의 500 μM DMSO 저장액을 495 μL의 예열된 혈장 용액 첨가하여 5 μM의 최종 농도를 수득함으로써 반응을 개시하였다. 37℃의 가열 블록 내에서 검정을 수행하고, 2회 실시하였다. 0, 30, 60, 120, 240 min에 샘플 (50 μL)을 취하고, 150 μL의 아세토니트릴에 첨가하여 혈장을 제단백질하였다. 샘플을 와류 혼합에 1 min에 주어지게 한 후, 14,000 rpm에서 15 min 동안 원심분리에 주어지게 하였다. 투명한 상청액을 LC-MS에 의해 분석하였다.
시험관내 혈장 반감기 (t½)를 식 t½ = ln(2)/b을 이용하여 계산하였고, 상기 식에서 b는 인큐베이션 시간에 대한 모 화합물의 남아 있는 부분의 자연 로그에 대한 선형 피트에서 나타나는 기울기이다.
결과는 표 2에 나타나 있다. 혈장 안정성의 경우에, SX-682는 간 마이크로솜에서 이의 유의하게 향상된 안정성과 대조적으로 SX-576과 같이 대체적으로 안정하다. 분명히, 고리 질소를 제거하는 것은 혈장 안정성에 대한 영향을 거의 지니지 않는다. 다른 한 편으로, 또한 SX-671에서 황을 산소로 변화시키는 것은 혈장 반감기를 유의하게 35배 감소시켰다. 그러나, 황을 유지하는 것은, 황을 유지하지만 고리 F3CO 기를 제거하고 혈장 반감기를 5배 감소시킨 SX-517에 의해 예시되는 바와 같이, 혈장 안정성을 유지하기에는 단독으로 불충분하다.
표 2. 인간 혈장에서의 안정성(37℃에서의 인큐베이션, LC-MS/MS 검출)
Figure 112016019939383-pct00007

Claims (33)

  1. 하기 화학식 SX-682를 지니는 화합물:
    Figure 112019095568210-pct00008
    .
  2. 제 1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 염증성 질환을 치료하기 위한 약제학적 제형.
  3. 제 2항에 있어서, 제 1항의 화합물이 흡입 또는 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제 상에 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 표면으로 존재하는, 약제학적 제형.
  4. 제 2항에 있어서, 제 1항의 화합물이 경구, 경피, 비경구, 또는 비강내 투여에 적합한 제형인, 약제학적 제형.
  5. 제 2항에 있어서, 제 1항의 화합물이 200분 초과의 인간 혈장에서의 반감기를 지니는, 약제학적 제형.
  6. 제 2항에 있어서, 제 1항의 화합물이 100분 초과의 인간 간 마이크로솜에서의 반감기를 지니는, 약제학적 제형.
  7. 하기 화학식 SX-682를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 염증성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112019095568210-pct00009
    .
  8. 제 7항에 있어서, 화학식 SX-682를 지니는 화합물이 경구로, 경피로, 비경구로, 비강내로, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 화학치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 7항에 있어서, 0.01 mg 내지 1000 mg의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 포함하는 투여형의 약제학적 조성물.
  11. 제 7항에 있어서, 0.01 mg 내지 7500 mg의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 포함하는 투여형의 약제학적 조성물.
  12. 제 7항에 있어서, 0.01 mg 내지 500 mg의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 포함하는 투여형의 약제학적 조성물.
  13. 제 7항에 있어서, 화학식 SX-682를 지니는 화합물이 경구로 또는 흡입에 의해 2 내지 4개의 분할량으로 또는 일회량으로 주어지는 0.04 mg 내지 4000 mg의 1회/일, 2회/주 또는 1회/주 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 10 mg 내지 2000 mg의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 포함하는 투여형의 약제학적 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 10 mg 내지 1000 mg의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 포함하는 투여형의 약제학적 조성물.
  16. 제 13항에 있어서, 50 mg 내지 600 mg의 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 포함하는 투여형의 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 7항에 있어서, 염증성 질환이 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 또는 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia)인 약제학적 조성물.
  19. 2-클로로-피리미딘-5-카복실산을 4-플루오로아닐린과 반응시켜 N-(4-플루오로페닐)-2-클로로-피리미딘아미드를 생성시킴을 포함하는, 하기 화학식 SX-682를 지니는 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112019095568210-pct00010
    .
  20. 제 19항에 있어서, N-(4-플루오로페닐)-2-클로로-피리미딘아미드를 소듐 하이드로젠 설파이드와 반응시켜 2-머캅토-피리미딘-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드를 생성시킴을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 2-머캅토-피리미딘-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드를 2-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐보론산, 피나콜 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 I을 지니는 피나콜 에스테르 유도체를 생성시킴을 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112019095568210-pct00011
  22. 제 21항에 있어서, 포타슘 하이드로젠 플루오라이드와의 반응에 의한 화학식 I의 보론산 피나콜 에스테르의 탈보호를 추가로 포함하는 방법.
  23. 하기 화학식 SX-682를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112019095568210-pct00017
    .
  24. 제 23항에 있어서, 항신생물제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 항신생물제가 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소요소, 트리아젠, 우라실 머스타드(uracil mustard), 클로르메틴(chlormethine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 피포브로만(pipobroman), 트리에틸렌-멜라민(triethylene-melamine), 트리에틸렌티오포스-포라민(triethylenethiophos-phoramine), 부설판(busulfan), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin), 다카르바진(dacarbazine), 및 테모졸로미드(temozolomide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  26. 제 24항에 있어서, 항신생물제가 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 아데노신 탈아미노효소 억제제, 메토트렉세이트, 아미놉테린, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 플록서리딘(floxuridine), 사이타라빈(cytarabine), 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 펜토스타틴(pentostatine), 및 젬시타빈(gemcitabine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  27. 제 24항에 있어서, 항신생물제가 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 항종양 항생물질, 효소, 림포카인(lymphokine), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 파클리탁셀(paclitaxel)(Taxol®), 미스라마이신(mithramycin), 데옥시코포르마이신(deoxycoformycin), 미토마이신-C(mitomycin-C), L-아스파라기나아제(L-asparaginase), 인터페론(interferon), 에토포시드(etoposide), 및 테니포시드(teniposide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  28. 제 24항에 있어서, 항신생물제가 17α-에티닐레스트라디올(17α-ethinylestradiol), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 테스토스테론(testosterone), 프레디손(prednisone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 테스토락톤(testolactone), 메게스트롤아세테이트(megestrolacetate), 탐옥시펜(tamoxifen), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 하이드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 에스트라무스틴(estramustin), 메드록시프로게스테론아세테이트(medroxyprogesteroneacetate), 류플로리드(leuprolide), 플루타미드(flutamide), 토레미펜(toremifene), 및 졸라덱스(zoladex)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  29. 제 24항에 있어서, 항신생물제가 플래티넘 배위 착물, 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 암사크린(amsacrine), 프로카르바진(procarbazine), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 레바미솔(levamisole), 및 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  30. 제 24항에 있어서, 항신생물제가 젬시타빈, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 테모졸로미드(temozolomide) 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  31. 제 23항에 있어서, 알로콜히친(allocolchicine), 할리콘드린 B(Halichondrin B), 콜히친(colchicine), 콜히친 유도체, 돌라스타틴 10(dolastatin 10), 메이탄신(maytansine), 리족신(rhizoxin), 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 티오콜히친(thiocolchicine), 트리틸 시스테인, 빈블라스킨 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, 에포틸론, 및 디스코데르몰리드(discodermolide), 에스트라무스틴(estramustine), 노코다졸(nocodazole), 및 미세소관 관련 단백질 4(MAP4)로 이루어진 군으로부터 선택된 미세소관 영향제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제 24항에 있어서, 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent), 혈관내피성장인자(VEGF) 수용체 키나아제 억제제, VEGF 수용체에 대한 항체, 인터페론, 또는 라디에이션(radiation)을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 하기 화학식 SX-682를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112019095568210-pct00018
    .
KR1020167005561A 2013-08-02 2013-08-02 2-[5-[n-(4-플루오로페닐)카바모일]피리미딘-2-일설파닐메틸]-4-(트리플루오로-메톡시)페닐]보론산 KR102107372B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2013/053376 WO2015016938A1 (en) 2013-08-02 2013-08-02 2- [5- [n- (4 -fluorophenyl) carbamoyl] pyrimidin- 2 - ylsulfanylmethyl] -4- (trifluoromet hoxy) phenyl] boronic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160051765A KR20160051765A (ko) 2016-05-11
KR102107372B1 true KR102107372B1 (ko) 2020-05-07

Family

ID=48998708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167005561A KR102107372B1 (ko) 2013-08-02 2013-08-02 2-[5-[n-(4-플루오로페닐)카바모일]피리미딘-2-일설파닐메틸]-4-(트리플루오로-메톡시)페닐]보론산

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP3027627B1 (ko)
JP (1) JP6509851B2 (ko)
KR (1) KR102107372B1 (ko)
CN (2) CN110200979A (ko)
AU (2) AU2013395662B2 (ko)
CA (1) CA2920172C (ko)
DK (1) DK3027627T3 (ko)
ES (1) ES2671927T3 (ko)
IL (1) IL243913A0 (ko)
MX (1) MX359556B (ko)
NO (1) NO3027627T3 (ko)
WO (1) WO2015016938A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013395662B2 (en) * 2013-08-02 2019-03-14 Syntrix Biosystems, Inc. 2- (5- (N- (4 -fluorophenyl) carbamoyl) pyrimidin- 2 - ylsulfanylmethyl) -4- (trifluoromet hoxy) phenyl) boronic acid
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210593A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-19 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and Pyrimidinecarboxamides as CXCR2 Modulators

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5475120A (en) 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5194635A (en) 1991-03-18 1993-03-16 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Rearranged taxol compounds and method of using in testing of in vivo activity
US5416225A (en) 1992-03-30 1995-05-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Total synthesis of taxol
US5488116A (en) 1992-03-30 1996-01-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Total synthesis of taxol and analogues thereof
DE69325454T2 (de) 1992-04-17 2000-01-20 Abbott Lab Taxol-derivate
US5440057A (en) 1993-08-20 1995-08-08 The Scripps Research Institute Access to taxol analogs
US5461169A (en) 1992-06-23 1995-10-24 The Scripps Research Institute Total synthesis of taxol and taxol analogs
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
US5478854A (en) 1992-10-01 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Deoxy taxols
US5411984A (en) 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
WO1994013827A1 (en) 1992-12-07 1994-06-23 Michigan State University PROCESS FOR THE ISOLATION AND PURIFICATION OF TAXOL AND TAXANES FROM TAXUS spp
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
FR2707642B1 (fr) 1993-07-16 1995-10-13 Electricite De France Dérivés de polyéthers et d'hétérocycles pentacycliques, leurs polymères et leurs applications, notamment à la complexation d'ions métalliques.
US5405972A (en) 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US5565478A (en) 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5508447A (en) 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5489589A (en) 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU2011293612B2 (en) * 2010-08-23 2015-11-26 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
AU2013395662B2 (en) * 2013-08-02 2019-03-14 Syntrix Biosystems, Inc. 2- (5- (N- (4 -fluorophenyl) carbamoyl) pyrimidin- 2 - ylsulfanylmethyl) -4- (trifluoromet hoxy) phenyl) boronic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210593A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-19 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and Pyrimidinecarboxamides as CXCR2 Modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160051765A (ko) 2016-05-11
NO3027627T3 (ko) 2018-06-30
CN105683202B (zh) 2019-05-10
MX359556B (es) 2018-10-02
CA2920172A1 (en) 2015-02-05
AU2013395662B2 (en) 2019-03-14
JP6509851B2 (ja) 2019-05-08
WO2015016938A1 (en) 2015-02-05
MX2016001490A (es) 2017-01-05
AU2019203931B2 (en) 2020-06-11
EP3027627A1 (en) 2016-06-08
CA2920172C (en) 2020-03-10
EP3027627B1 (en) 2018-01-31
DK3027627T3 (en) 2018-05-22
AU2019203931A1 (en) 2019-06-27
CN110200979A (zh) 2019-09-06
JP2016525573A (ja) 2016-08-25
AU2013395662A1 (en) 2016-03-10
ES2671927T3 (es) 2018-06-11
CN105683202A (zh) 2016-06-15
IL243913A0 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE47267E1 (en) Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
USRE48547E1 (en) Aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
US10046002B2 (en) Method for treating cancer using chemokine antagonists
US10130645B2 (en) Use of thiopyrimidinecarboxamide for treating cancer
AU2019203931B2 (en) 2- [5- [n- (4 -fluorophenyl) carbamoyl] pyrimidin- 2 - ylsulfanylmethyl] -4- (trifluoromet hoxy) phenyl] boronic acid
US10561676B2 (en) Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
JP2019135244A (ja) ２−［５−［ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル］ピリミジン−２−イルスルファニルメチル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル」ボロン酸

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant