CN105683202B - 一种硼酸化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可用作药物制剂的嘧啶甲酰胺化合物，其合成工艺，以及含有所述嘧啶甲酰胺化合物的药物组合物。更具体地，本发明公开了一种CXCR1/2抑制剂，可用于治疗各种炎症性和肿瘤性疾病。

Description

一种硼酸化合物

技术领域

本发明公开了用作药物制剂的嘧啶甲酰胺类，其合成工艺，以及含有嘧啶甲酰胺化合物的药物组合物。更具体地，本公开提供了CXCR1/2抑制剂化合物，用于治疗各种炎症性和肿瘤性疾病。

背景技术

趋化因子是指能够将巨噬细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和内皮细胞吸引至炎症反应和肿瘤生长部位的趋化蛋白质。趋化因子是典型的低分子量(7-9kD)蛋白质，其可以分为四个亚科：CC(或β-趋化因子)、CXC、C (或γ-趋化因子)和CX3C(或δ-趋化因子)。所述趋化因子通过它们的一级氨基酸结构分类。所述CXC亚科的特征在于：两个保守Cys残基(C)靠近N末端并被一个氨基酸(X)所隔开。所述CXC趋化因子包括，例如，白细胞介素-8(IL-8)、中性粒细胞激活蛋白-1(NAP-1)、中性粒细胞激活蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、 GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。所述趋化因子的CXC亚科的特征还在于：紧接CXC基序的第一个Cys残基的前方，存在或不存在一个特定的氨基酸序列，谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(或简称ELR)。所述这些具有ELR基序(ELRCXC) 的趋化因子，在使中性粒细胞补充和激活到炎症反应部位起到重要作用。ELRCXC 趋化因子的例子有GROα和IL-8。

所述CXC趋化因子通过与趋化因子受体CXCR1和CXCR2相互作用调节它们的趋化活性。CXCR1高亲和性地与IL-8和GCP-2结合，而CXCR2高亲和性地与所有的ELRCXC趋化因子结合。

由于CXC趋化因子促进中性粒细胞的积累和激活，因此CXC趋化因子与广范围的急性和慢性炎症性疾病有关，包括COPD、银屑病和类风湿性关节炎。(Baggiolini 等人，欧洲生化学会联合会快报307,97(1992)；Miller等人，免疫学评论综述12, 17(1992)；Oppenheim等人，免疫学年评9,617(1991)；Seitz等人，临床研究杂志 87,463(1991)；Miller等人，美国呼吸疾病评论146,427(1992)；Donnely等人，柳叶刀341,643(1998))。

ELRCXC趋化因子，包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78(Strieter 等人，生物化学杂志270:27348-57,1995)，也与诱导肿瘤血管新生(新血管生长) 有关。血管生成活性起因于ELRCXC趋化因子结合和激活CXCR2，对于IL-8的情况可能是激活CXCR1，其被表达于周围血管的血管内皮细胞(ECs)表面。

许多不同类型的肿瘤已被证明产生ELRCXC趋化因子。趋化因子的产生与一个更激进的表型(Inoue等人，临床癌症研究6:2104-2119,2000)和不良预后 (Yoneda等人，美国国立癌症研究所杂志90:447-454,1998)有关。趋化因子是有效的趋化性因素，特别地，ELRCXC趋化因子已被证明诱导EC趋化性。因此，所述这些趋化因子被认为将内皮细胞诱导至它们在肿瘤中的产生部位。这可能是肿瘤诱导血管新生的一个关键步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2和CXCR1的双重抑制剂会抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，并因此阻碍肿瘤生长。这种抗肿瘤活性已被IL-8的抗体(Arenberg等人，临床研究杂志97:2792-2802,1996)、ENA-78的抗体(Arenberg等人，临床研究杂志102:465-72,1998)和GROα的抗体(Haghnegahdar等人，白细胞生物学期刊67:53-62,2000)所证实。

因此，在本领域需要找到可被用作药物化合物的CXCR1/2抑制剂化合物和调节剂化合物。还需要找到可以调节CXC趋化因子受体活性的化合物。例如，与IL-8受体抑制剂结合的化合物，将有益于增加IL-8生成(导致中性粒细胞和T细胞子集趋化到炎症反应部位和肿瘤生长部位)。本公开旨在满足所述需求。

发明内容

本公开进一步提供了具有式SX-682的化合物

本公开进一步提供了一种药物组合物，包括具有所述式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。在特定实施例中，本公开提供了作为CXC趋化因子调节剂的新型化合物SX-682，包含SX-682的药物组合物，以及利用SX-682和在此公开的组合物，治疗、预防、抑制或改善与CXC趋化因子介导有关的一种或多种疾病的方法。

本公开提供了一种治疗患者疾病或失调的方法，包括给药有效量的具有所述式SX-682的化合物，所述疾病或失调选自疼痛(例如急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛和神经病理性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、哮喘、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸道疾病、关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症、中风、缺血再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同种异体移植排斥反应(如急性同种异体移植排斥反应和慢性同种异体移植排斥反应)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、脑缺血、心肌缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、与肿瘤生长相关的血管生成、骨质疏松症、牙龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤相关病毒(即卡波济肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、搔痒、多器官功能障碍、创伤、拉伤、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、中枢神经系统血管炎、外伤性脑损伤、全身肿瘤、中枢神经系统肿瘤、依赖于血管生成生长的肿瘤、白血球减少症和中性粒细胞减少症、化疗引起的白血球减少症和中性粒细胞减少症、与中性粒细胞减少症或白血球减少症相关的机会性感染、蛛网膜下腔出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏症、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、新生血管性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、湿性优先黄斑变性、角膜新生血管形成、多肌炎、血管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应(即，气道高敏性)、支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病肺、呼吸困难、肺气肿、呼吸过度、过度充气、低氧血症、高氧诱发的炎症、缺氧、外科肺减容、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥厚、与持续性不卧床腹膜透析(CAPD)相关的腹膜炎、粒细胞埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气灌注不匹配、气喘、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗(即治疗烧伤)、牙周炎、癌症、移植再灌注损伤和早期移植排斥反应(如急性同种异体移植排斥反应)。

附图说明

图1示出了在分离的人类中性粒细胞(标注为‘人类PMNs’)、CXCR1稳定转染的RBL细胞(标注为‘CXCR1’)和CXCR2稳定转染的RBL细胞(标注为‘CXCR2’) 中，SX-682对CXCL8介导的细胞内钙通量的抑制作用。每个细胞系统中SX-682 的平均IC₅₀值(n＝4，±SE)在所述标注中的括号内。

图2示出了在洗脱SX-682后，在CXCR1稳定转染的RBL细胞中，CXCL8介导的细胞内钙通量的抑制作用持续了至少12小时。

图3示出了在洗脱SX-682后，在CXCR2稳定转染的RBL细胞中，CXCL8介导的细胞内钙通量的抑制作用持续了至少12小时。

图4示出了在有肺部炎症的臭氧大鼠模型中，静脉注射给药SX-576或SX-682 对中性粒细胞涌入的影响。

图5示出了含有CXCR1/CXCR2抑制剂的硼酸。

具体实施方式

定义

当任何一个取代基或变量出现在任何一个部分多于一次，其每次出现时的定义独立于其所有其他出现时的定义。并且，只有在取代基和/或变量的组合能产生稳定的化合物时，所述组合才被允许存在。

除非另有说明，下述定义适用于本说明书及权利要求书。这些定义不仅适用于由其自身组成的术语，还适用于与其他术语结合组成的术语。例如，“烷基”的定义还适用于所定义的术语“烷氧基”中的“烷基”部分。

“有效量”或“治疗有效量”指的是，本公开中的化合物或其他药剂能有效治疗患有疾病或CXC趋化因子介导病情的哺乳动物(如人类)的用量，从而达到期望的治疗效果。

“至少一个”指的是一个或多个(如1-3、1-2或1)。

“组合物”包括一种含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产品。

“与……联合使用”用于描述在本发明的治疗方法中SX-682与其他药物一起给药，指的是SX-682与其他药物以独立的剂型顺序给药或同时给药，或以同一剂型同时给药。

“哺乳动物”指的是人类或其他哺乳动物，或指的是人类。

“患者”包括人类和其他哺乳动物，优选人类。

“前体药物”表示一种药物前体化合物，当对一个主体给药时，通过代谢或化学过程进行化学转化，从而产生SX-682或其盐和/或溶剂化物。关于前体药物的讨论在下述文献中被提及：“T.Higuchi和V.Stella，用作新型传递系统的前体药物，A.C.S. 学术讨论会丛刊卷14”和“药物设计中的生物可逆性载体，Edward B.Roche,ed.，美国药物协会和培格曼出版社，1987”，这两篇文献均以引用方式并入本文中。

“烷基”是一个饱和或不饱和的，直链或有支链的烃链。在各种实施例中，所述烷基基团有1-18个碳原子，即是一个C₁-C₁₈基团，或是一个C₁-C₁₂基团，一个C₁-C₆基团，或一个C₁-C₄基团。一个低级烷基基团有1-6个碳。独立地，在各种实施例中，所述烷基有0个支链(即是一个直链)，一个支链，两个支链或多于两个支链。独立地，在一个实施例中，所述烷基是饱和的。在另一个实施例中，所述烷基是不饱和的。在各种实施例中，所述不饱和烷基可能有一个双键，两个双键，多于两个双键，和/ 或一个三键，两个三键，或多于两个三键。烷基链可以有选择性地被1个取代基(即所述烷基基团被单取代)、1-2个取代基、1-3个取代基或1-4个取代基等取代。所述取代基可以选自羟基、氨基、烷氨基、硼氧基、羧基、硝基、和氰基等。当所述烷基基团包含一个或多个杂原子时，在此提到的烷基指的是一个杂烷基。当烷基基团上的取代基是烃基时，那么由此产生的基团被简单地称为是一个被取代的烷基。在各个方面，所述包括取代基的烷基基团具有碳少于25、24、23、22、21、20、19、18、 17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、或7个。

“低级烷基”指的是一个链上有大约1-6个碳原子的基团，所述链可能是直链或有支链。合适的烷基基团的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。

“烷氧基”指的是一个烷基-氧-基团，其中的烷基定义同上。烷氧基基团的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧连接到母体部分。

“烷氧基烷基”指的是一个烷氧基-烷基-基团，其中的烷氧基和烷基的定义同上。优选的烷氧基烷基包含一个低级烷基。通过烷基连接到母体部分。

“烷基芳基”指的是一个烷基-芳基-基团，其中的烷基和芳基的定义同上。优选的烷基芳基包含一个低级烷基。通过芳基连接到母体部分。

“氨基烷基”指的是一个NH₂-烷基-基团，其中的烷基定义同上，通过烷基连接到母体部分。

“芳基”(有时简写为“Ar”)是一个芳香族的碳环形碳氢化合物环系统。所述环系统可能是单环型或稠环型(如二环型、三环型等)。在一个实施例中，所述芳基基团是单环型，优选的是一个C₆环系统，也就是说，苯基环是一个优选的芳基环，并且优选的二环型芳基环是C₈-C₁₂或C₉-C₁₀。一个优选的多环型芳基环是含有10个碳原子的萘基环。除非另外指明，在此使用的所述术语“芳基”包括有选择性地被一个或多个取代基取代的芳基环，所述取代基选自酰基(-C(O)-R)、烷氧基(-O-R)、烷基、芳基、烷氨基(-N(H)-R和-N(R)R)、烷硫基(-S-R)、氨基(-NH₂)、叠氮基(-N₃)、硼氧基(-B(R)R或-B(OH)₂或-B(OR)₂)、羧基(-C(O)-OH)、烷氧羰基(-C(O)-OR)、氨基羰基(-C(O)-NH₂)、磺酰胺基(-S(O)₂-NH₂)、烷基氨基羰基(-C(O)-N(H)R和 -C(O)-N(R)R)、氰基、卤代(氟代、溴代、氯代、碘代)、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂烷基、羟基(-OH)、酰氧基(-O-C(O)-R)、酮(-C(O)-R)、取代的卤代甲基酮(-C(O)-CH_mX_n，其中m+n＝3，X＝F、Cl、Br)、巯基(-SH和-S-R)和硝基 (-NO₂)，其中，每一个R基团是一个含有少于大约12个碳的烷基基团，优选地，所述R基团是一个低级烷基基团。合适的芳基基团的非限制性例子包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、蒽基和芴基。

“芳基烷基”指的是一个被下述定义的一个或多个芳基基团取代的烷基基团。在一个芳基烷基基团中，苯基和萘基是优选的芳基基团。一个优选的烷基基团是甲基，因此一个优选的芳基烷基基团是苄基，或在苯环上有一个或多个取代基的苄基。除非另外指明，在此使用的所述术语“芳基烷基”包括芳基烷基基团，其中的芳基环被一个或多个取代基有选择性地取代，所述取代基选自酰基(-C(O)-R)、烷氧基(-O-R)、烷基、芳基、烷氨基(-N(H)-R和-N(R)R)、烷硫基(-S-R)、氨基(-NH₂)、叠氮基(-N₃)、硼氧基(-B(R)R或-B(OH)₂或-B(OR)₂)、羧基(-C(O)-OH)、烷氧羰基 (-C(O)-OR)、氨基羰基(-C(O)-NH₂)、磺酰胺基(-S(O)₂-NH₂)、烷基氨基羰基 (-C(O)-N(H)R和-C(O)-N(R)R)、氰基、卤代(氟代、溴代、氯代、碘代)、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂烷基、羟基(-OH)、酰氧基(-O-C(O)-R)、酮(-C(O)-R)、取代的卤代甲基酮(-C(O)-CH_mX_n，其中m+n＝3，X＝F、Cl、Br)、巯基(-SH和-S-R) 和硝基(-NO₂)，其中，每一个R基团是一个含有少于大约12个碳的烷基，优选地，所述R基团是一个低级烷基。

“芳基烷基”指的是一个芳基-烷基-基团，其中，芳基和烷基的定义同上。优选的芳基烷基包含一个低级烷基基团。合适的芳基烷基基团的非限制性例子包括苄基、2- 苯乙基和萘甲基。通过烷基连接到母体部分。

“芳氧基”指的是一个芳基-氧-基团，其中，芳基基团的定义同上。合适的芳氧基基团的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接到母体部分。

“羧烷基”指的是一个HOOC-烷基-基团，其中，烷基的定义同上，通过烷基基团连到母体部分。

“趋化因子”指的是一个参与趋化作用的蛋白质分子。

“趋化因子介导的疾病”指的是至少一个元素或起因与CXC趋化因子调节有关的疾病。

“市售化学品”和在前述例子中使用的化学品可以从标准商业来源获得，所述来源包括，例如，Acros有机物(匹兹堡,PA),西格玛-奥德里奇化学(密尔沃基,WI), AvocadoResearch(兰开夏,U.K.),百奥奈特(康沃尔,U.K.),硼分子(三角研究园, NC),Combi-Blocks(圣地亚哥,CA),伊士曼有机化学品,伊士曼柯达公司(罗契斯特市,NY),飞世尔科技公司(匹兹堡,PA),前沿科学(洛根,UT),ICN生物医学,Inc. (科斯塔梅萨,CA),兰卡斯特合成(温德姆,NH),Maybridge化学公司(康沃尔,U.K.), 皮尔斯化学公司(罗克福德,IL),Riedel de Haen(汉诺威,德国),光谱质量产品公司 (新不伦瑞克,NJ),TCI美国(波特兰,OR),以及和光化学品美国公司(里士满,VA)。

“化学文献中所描述的化合物”可以通过涉及化合物和化学反应的参考书和数据库确定，正如本领域的普通技术人员所周知的。详述用于制备本公开中的化合物的反应物的合成，或为描述制备本公开中的化合物的文章提供参考文献的合适参考书和论文包括，例如，“合成有机化学”,约翰·威利父子公司,美国；S.R.Sandler等人，“有机官能团的制备”,2^nd Ed.,学术出版社,美国,1983；H.O.House,“现代合成反应”, 2^nd Ed.,W.A.本杰明公司,门洛帕克,CA,1972；T.L.Glichrist,“杂环化学”,2^nd Ed., 约翰·威利父子公司,美国,1992；J.March,“高等有机化学:反应,机理和结构”,5^th Ed.,威利跨学科,纽约,2001。特定的和相似的反应物也可以通过在大多数公立和大学图书馆提供的由美国化学学会的化学文摘服务拟制的已知化学品索引确定，也可以通过线上数据库(美国化学学会,华盛顿,D.C.,可以访问www.acs.org获取更多细节)确定。已知的但是不在市售商品目录的化学品可以通过定制化学合成室制备，在所述定制化学合成室有许多标准化学品供应室(如上面所列的那些)提供定制合成服务。

“环烷基”指的是一个非芳香族的单环或多环系统，其包含大约3-10个碳原子，优选地，大约5-10个碳原子。优选的环烷基环包含大约5-7个环原子。一个多环型环烷基取代基可能包括稠型、螺型或桥型环结构。合适的单环型环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环型环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。环烷基取代物可以被取代或不被取代。在一个实施例中，所述环烷基是不被取代的。在另一个实施例中，所述环烷基被，举例来说，1个取代基(即所述环烷基被单取代)、1-2个取代基、1-3个取代基或 1-4个取代基等取代。在一个实施例中，可能出现在环烷基脂肪族环上的取代基选自酰基(-C(O)-R)、烷氧基(-O-R)、烷基、芳基、烷氨基(-N(H)-R和-N(R)R)、烷硫基(-S-R)、氨基(-NH₂)、叠氮基(-N₃)、硼氧基(-B(R)R或-B(OH)₂或 -B(OR)₂)、羧基(-C(O)-OH)、烷氧羰基(-C(O)-OR)、氨基羰基(-C(O)-NH₂)、磺酰胺基(-S(O)₂-NH₂)、烷基氨基羰基(-C(O)-N(H)R和-C(O)-N(R)R)、氰基、卤代(氟代、溴代、氯代、碘代)、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂烷基、羟基(-OH)、酰氧基(-O-C(O)-R)、酮(-C(O)-R)、取代的卤代甲基酮(-C(O)-CH_mX_n，其中m+n＝3， X＝F、Cl、Br)、巯基(-SH和-S-R)和硝基(-NO₂)。一方面，所述取代基中的R 基团是一个含有少于大约12个碳的烷基基团，另一方面，所述R基团是一个低级烷基基团。

“环烷基烷基”指的是一个环烷基基团通过一个烷基基团连接到母体部分。非限制性例子包括：环丙基甲基和环己基甲基。

“环烷基芳基”指的是一个环烷基基团通过一个芳基基团连接到母体部分。非限制性例子包括：环丙基苯基和环己基苯基。

“有效量”或“治疗有效量”旨在描述本公开中的化合物或组合物能有效减少或增加 (即调节)CXC趋化因子受体上的CXC趋化因子的活动的用量，从而对一个合适的患者产生期望的治疗效果。

“氟代烷氧基”指的是一个如上定义的烷氧基基团，其中烷氧基上的一个或多个氢原子被一个氟代基团所取代。

“氟代烷基”指的是一个如上定义的烷基基团，其中烷基上的一个或多个氢原子被一个氟代基团所取代。

“卤代”指的是氟代、氯代、溴代或碘代基团。优选的是氟代、氯代、或溴代，更优选的是氟代和氯代。

“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯和溴。

“杂烷基”是指一个饱和或不饱和的，直链或有支链的，包含碳和至少一个杂原子的链。在各种实施例中，所述杂烷基基团可能包含1个杂原子、1-2个杂原子、1-3 个杂原子、或1-4个杂原子。一方面，所述杂烷基链包含1至18(即1-18)个成员原子(碳和杂原子)，并且在各种实施例中包含1-12，或1-6，或1-4个成员原子。独立地，在各种实施例中，所述杂烷基基团有0个支链(即是一个直链)，一个支链，两个支链或多于两个支链。独立地，在一个实施例中，所述杂烷基基团是饱和的。在另一实施例中，所述杂烷基基团是不饱和的。在各种实施例中，所述不饱和杂烷基可能有一个双键、两个双键、多于两个双键，和/或一个三键、两个三键、或多于两个三键。杂烷基链可以被取代或不被取代。在一个实施例中，所述杂烷基链是不被取代的。在另一实施例中，所述杂烷基链是被取代的。一个被取代的杂烷基链可能有1 个取代基(即被单取代)，或可能有1-2个取代基、1-3个取代基或1-4个取代基等。示例性的杂烷基取代基包括酯基(-C(O)-O-R)和羰基(-C(O)-)。

“杂环”(或“杂环烷基”或“杂环基”)指的是一个非芳香族的饱和单环或多环系统，其包含3-10个环原子(如3-7个环原子)，或5-10个环原子，其中，环系统中的一个或多个原子是单独或组合的非碳元素，如氮、氧或硫。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环或杂环烷基的例子包括有5-6个原子的环。在杂环或杂环烷基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫代分别指的是，有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环或杂环烷基的氮或硫原子可以被选择性地氧化，形成对应的N-氧化物、S- 氧化物或S,S-双氧化物。任何一个氮原子可以被选择性地季铵化。单环型杂环或杂环烷基环化物的非限制性例子包括：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二恶烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。所述杂环基可以是不被取代的，或是被取代的。在一个实施例中，所述杂环基是不被取代的。在另一实施例中，所述杂环基是被取代的。所述被取代的杂环基环可能包含1个取代基、1-2个取代基、1-3个取代基、或1-4个取代基等。在一个实施例中，可能出现在杂环基环上的取代基选自酰基(-C(O)-R)、烷氧基(-O-R)、烷基、芳基、烷氨基(-N(H)-R和-N(R)R)、烷硫基(-S-R)、氨基(-NH₂)、叠氮基(-N₂)、硼氧基(-B(R)R或-B(OH)₂或-B(OR)₂)、羧基(-C(O)-OH)、烷氧羰基 (-C(O)-OR)、氨基羰基(-C(O)-NH₂)、磺酰胺基(-S(O)₂-NH₂)、烷基氨基羰基 (-C(O)-N(H)R和-C(O)-N(R)R)、氰基、卤代(氟代、溴代、氯代、碘代)、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂烷基、羟基(-OH)、酰氧基(-O-C(O)-R)、酮(-C(O)-R)、取代的卤代甲基酮(-C(O)-CH_mX_n，其中m+n＝3，X＝F、Cl、Br)、巯基(-SH和-S-R) 和硝基(-NO₂)。一方面，所述R基团是连接到所述杂环上的取代基或是所述取代基的一部分，并且所述R基团是一个含有少于大约12个碳的烷基基团，另一方面，所述R基团是一个低级烷基基团。

“杂环烷基烷基”指的是一个杂环烷基-烷基基团，其中所述的杂环烷基和所述的烷基的定义同上，并且通过所述烷基基团连接到母体部分。

“杂芳基”指的是一个芳香族的单环型或多环型环系统，其包含5-14个环原子，或5-10个环原子，其中，一个或多个环原子是单独或组合的非碳元素，如氮、氧或硫。杂芳基可以包含5-6个环原子。在杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫代分别指的是，有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以被选择性地氧化，形成对应的N-氧化物。任何一个氮原子可以被选择性地季铵化。杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异恶唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基。所述杂芳基可以是不被取代的，或是被取代的。在一个实施例中，所述杂芳基是不被取代的。在另一实施例中，所述杂芳基是被取代的。所述被取代的杂芳基环可能包含1个取代基、1-2个取代基、1-3个取代基、或 1-4个取代基等。在一个实施例中，可能出现在所述杂芳基环上的取代基选自酰基 (-C(O)-R)、烷氧基(-O-R)、烷基、芳基、烷氨基(-N(H)-R和-N(R)R)、烷硫基(-S-R)、氨基(-NH₂)、叠氮基(-N₂)、硼氧基(-B(R)R或-B(OH)₂或-B(OR)₂)、羧基 (-C(O)-OH)、烷氧羰基(-C(O)-OR)、氨基羰基(-C(O)-NH₂)、磺酰胺基(-S(O)₂-NH₂)、烷基氨基羰基(-C(O)-N(H)R和-C(O)-N(R)R)、氰基、卤代(氟代、溴代、氯代、碘代)、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基、杂烷基、羟基(-OH)、酰氧基(-O-C(O)-R)、酮(-C(O)-R)、取代的卤代甲基酮(-C(O)-CH_mX_n，其中m+n＝3，X＝F、Cl、Br)、巯基(-SH和-S-R)和硝基(-NO₂)。在一方面，所述R基团是连接到所述杂芳基环上的取代基或是所述取代基的一部分，并且所述R基团是一个含有少于大约12个碳的烷基基团，另一方面，所述R基团是一个低级烷基基团。

“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”指的是一个杂芳基-烷基-基团，其中的杂芳基和烷基定义同上。优选的杂芳烷基可能包含一个低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限制性例子包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙烷基和喹啉-3-甲基。通过所述烷基连接到母体上。

“羟烷基”指的是一个HO-烷基-基团，其中的烷基定义同上。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基基团的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。

“水合物”是指溶剂分子是H₂O的溶剂化物。

“溶剂化物”指的是本公开中的化合物和一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在特定的例子里，所述溶剂化物可以是隔离的，例如当一个或多个溶剂分子包含在结晶固体的晶格内时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。

“疾病改性抗风湿药”(即DMARDs)的例子包括，例如，氨甲蝶呤、氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、TNFa导向剂(如英夫利昔、依那西普和阿达木单抗)、IL-1 导向剂(如阿那白滞素)、B细胞导向剂(如利妥昔单抗)、T细胞导向剂(如阿法赛特、依法利珠单抗和CTLA4-lg)、TNFa-转化酶抑制剂、白细胞介素-1转化酶抑制剂，和p38激酶抑制剂。

在此使用的术语“用于治疗类风湿性关节炎的其他种类化合物”，除非另有说明，指的是：选自IL-1导向剂(如阿那白滞素)、B细胞导向剂(如利妥昔单抗)、T细胞导向剂(如阿法赛特、依法利珠单抗和CTLA4-lg)、TNFa-转化酶抑制剂、白细胞介素-1转化酶抑制剂，和p38激酶抑制剂的化合物。

所述具有式SX-682的化合物形成的盐类也在本公开的范围内。除非另有说明，在此提到的所述具有式SX-682的化合物被理解为包括其盐类。在此应用的术语“盐 (类)”表示与无机和/或有机酸类形成的酸式盐类，以及与无机和/或有机碱类形成的碱式盐类。所述盐类可以是药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐类，虽然其他盐类也是可用的。所述具有式SX-682的化合物的盐类，可以通过，例如，与等量的酸或碱反应而形成，上述反应在形成盐沉淀的介质中进行或在随后进行冷冻干燥的水介质中进行。

示例性的酸加成盐类包括醋酸盐类、己二酸酯类、海藻酸盐类、抗坏血酸盐类、天冬氨酸盐类、苯甲酸盐类、苯磺酸盐类、硫酸氢盐类、硼酸盐类、丁酸盐类、柠檬酸盐类、樟脑盐类、樟脑磺酸盐类、环戊丙酸盐类、二葡萄糖酸盐类、十二烷基硫酸盐类、乙基磺酸盐类、延胡索酸盐类、葡庚糖酸盐类、甘油磷酸盐类、半硫酸盐类、庚酸盐类、己酸盐类、盐酸盐类、氢溴酸盐类、碘酸盐类、2-羟乙基磺酸盐类、乳酸盐类、马来酸盐类、甲基磺酸盐类、2-萘磺酸盐类、烟酸盐类、硝酸盐类、草酸盐类、果胶酸盐类、过硫酸盐类、3-苯丙酸盐类、磷酸盐类、苦味酸盐类、三甲基乙酸盐类、丙酸盐类、水杨酸盐类、琥珀酸盐类、硫酸盐类、磺酸盐类(如在此提到的那些)、酒石酸盐类、硫氰酸盐类、甲苯磺酸盐类(也被称为甲苯磺酸盐类)、十一烷酸盐类等。此外，在以下文献中对被普遍认为适合用于从基础药学化合物形成药学上有用的盐类的酸类进行了讨论：S.Berge等人，药物科学杂志(1977)66(1)1-19；P.Gould,国际药学杂志(1986)33 201-217；Anderson等人，药物化学实践(1996),学术出版社,纽约；以及橙皮书(食品&药品管理局,华盛顿,D.C.网站上)。所述这些公开通过引用并入本文。

示例性的碱式盐类包括铵盐类，钠盐、锂盐和钾盐等碱金属盐类，钙盐和镁盐等碱土金属盐类，有机碱(如有机胺)的盐类，如苄星类、二环己基胺类、哈胺类(由 N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺类、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺类，和氨基酸的盐类，如精氨酸、赖氨酸等。含碱性氮的基团可以被以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烃硫酸盐类(如二甲基、二乙基、二丁基、和二戊基硫酸盐)、长链卤化物类(如癸基、月桂基、肉豆蔻基、和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物类 (如苄基和苯乙基溴化物)等等。

所有这些酸和碱盐应该是本公开范围内的药学上可接受的盐，并且认为所有的酸和碱盐等同于用于本公开目的的对应化合物的自由形态。

所述具有式SX-682的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在，包括水合形式。一般来说，与水、乙醇等药学上可接受的溶剂形成的溶剂化形式等同于用于本公开目的的非溶剂化形式。

所述具有式SX-682的化合物及其盐类、溶剂化物和前体药物，可能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚存在)。在此涉及的所有这些互变异构形式属于本公开的一部分。

在本公开的范围内还包括本公开中的化合物的多晶型物(即，所述具有式SX-682的化合物的多晶型物也在本公开的范围内)。

所述具有式SX-682的化合物的前体药物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，也在本公开的范围内。

所述具有式SX-682的化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物和前体药物以及所述前体药物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，属于本公开的范围，所述立体异构体可能是因为不同取代基上的不对称碳原子而存在，包括对映异构体形式(即使在不存在非对称碳原子的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式。本公开中的化合物的个别立体异构体可能实质上独立于其他异构体，或可能作为外消旋体混合，或与其他所有的或其他选择的立体异构体混合。其中，所述化合物的手性中心可能有S或R构型，由IUPAC 1974推荐规范定义。所使用的术语“盐”、“溶剂化物”、“前体药物”等等，平等地适用于本公开中的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物和前体药物。

可被用作化学治疗剂(抗肿瘤剂)的化合物种类包括：烷化剂，抗代谢药，天然产物及它们的衍生物、激素和类固醇类(包括合成类似物)，和合成物。属于这些种类的化合物例子在下文中给出。

烷化剂(包括氮芥类、乙烯亚胺衍生物类、烷基磺酸盐类、亚硝基脲类和三氮烯类)：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、罗氮芥、链脲菌素、达卡巴嗪，和替莫唑胺。

抗代谢药(包括叶酸拮抗物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨喋呤、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀、和吉西他滨。

天然产物及它们的衍生物(包括长春碱类、抗肿瘤抗生素类、酶类、淋巴因子类和表鬼臼毒素类)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、紫杉醇、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素C、左旋门冬酰胺酶、干扰素类(尤其是IFN-γ)、依托泊苷、和替尼泊苷。

激素和类固醇类(包括合成类似物)：17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮，强的松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、三苯氧胺、甲基强的松龙、甲基睾丸素、泼尼松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。

合成物(包括铂配合物等无机复合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、和六甲蜜胺。

大部分所述这些化学治疗剂的安全有效的给药方法已被本领域的技术人员所熟知。此外，它们的给药方法已在标准文献中提及。例如，许多化学治疗剂的给药方法已在“内科医生案头参考资料”(PDR),e.g.,2008版本(Thomson P D R,Montvale, N.J.07645-1742,25USA)中提及，其中公开的内容通过引用方式并入本文。

在此使用的一种微管影响剂是一种通过影响微管形成和/或活动，干扰细胞有丝分裂的化合物，即具有抗有丝分裂效果。此类药剂可能是，例如，微管稳定剂或破坏微管形成的药剂。

本公开中使用的微管影响剂是本领域的技术人员所熟知的，包括但不限于：别秋水仙碱(NSC 406042)、软海绵素B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol,NSC 125973)、紫杉醇衍生物(如衍生物 NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、埃博霉素A、埃博霉素、圆皮海绵内酯(参考Service,(1996)Science,274:2009)、雌莫司汀、噻氨酯哒唑、 MAP4等等。此类试剂的例子也在科学和专利文献中有所提及，请参考，例如，Bulinski (1997)细胞科学杂志110:3055-3064；Panda(1997)美国科学院院刊94:10560-10564；Muhlradt(1997)癌症研究57,3344-3346；Nicolaou(1997)自然 387:268-272；Vasquez(1997)分子生物学细胞8:973-985；Panda(1996)生物化学杂质271:29807-29812。

特别地，药剂可以是具有紫杉醇类似活性的化合物，包括但不限于紫杉醇及紫杉醇衍生物(紫杉醇类似化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物是市售产品。此外，紫杉醇及紫杉醇衍生物和类似物的制备方法是本领域技术人员所熟知的(参考，例如，美国专利5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589； 5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169； 5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506,这些专利的公开内容通过引用方式并入本文)。

附加的微管影响剂可以利用众多本领域所熟知的测定方法中的一种进行测定，例如，一种半自动的测定方法，其通过与一种细胞测定法结合测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性，从而测定这些化合物阻碍有丝分裂中的细胞的潜能(参考Lopes (1997)癌症化疗药理学41:37-47)。

治疗活性

中性粒细胞活性的调节剂可能对许多适应症有很好的治疗效果。在中性粒细胞反应被不适当地提高的疾病状态下，指示使用中性粒细胞活性抑制剂。对患有如中性粒细胞减少症的患者，中性粒细胞激动剂或活化剂具有临床效果。在有炎症的鼠科气囊模型中，对两种先导化合物SX-517和SX-576进行了体内评价，表明依赖于给定的剂量，获得了对中性粒细胞的抑制活性和激动剂活性。

治疗方法

一个实施例是涉及一种药学组合物，该药学组合物包含SX-682或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种药学上可接受的载体。

本公开中的治疗方法有利于治疗ELR-CXC趋化因子与CXCR2结合的疾病。本公开中的另一个实施例是涉及一种治疗患者CXCR1/2趋化因子介导疾病的方法，包括给药所述患者治疗有效量的化合物SX-682，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者CXCR1/2趋化因子介导疾病的方法，包括对所述患者给药(a)有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及同时或顺序地给药(b)至少一种对治疗CXCR1/2趋化因子介导疾病有用的附加药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。所述附加医药、药物或药剂的例子包括，但不限于，疾病改性抗风湿药；非甾体抗炎药(NSAIDs)；COX-2 选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；生物学反应修饰剂；及其他对治疗CXCR1/2趋化因子介导疾病有用的抗炎剂或治疗剂。

所述治疗CXCR1/2趋化因子介导疾病的方法的另一个实施例是，给药(a)治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及同时或顺序地给药(b)至少一种医药，选自由如下组成的组：疾病改性抗风湿药；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；生物学反应修饰剂；及其他对治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导疾病有用的抗炎剂或治疗剂。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括对所述患者给药治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本公开的另一个实施例是一种癌症治疗方法，所述方法包括对所述患者给药治疗量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时或顺序地给药(a)至少一种抗肿瘤剂，选自(1)吉西他滨、(2)紫杉醇、(3)5-氟尿嘧啶(5-FU)、 (4)环磷酰胺、(5)替莫唑胺、和(6)长春新碱，或(b)至少一种药剂，选自由如下组成的组：(1)微管影响剂、(2)抗肿瘤剂、(3)抗血管生成剂、(4) VEGF受体激酶抑制剂、(5)抗VEGF受体的抗体、(6)干扰素、和(7)辐射。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者哮喘的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本公开的另一个实施例是一种治疗患者肺病(如COPD、哮喘或囊胞性纤维症)的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及同时或顺序地给药(b)至少一种化合物，选自由如下组成的组：糖皮质激素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2拮抗剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-β激动剂、痛敏肽激动剂、祛痰剂、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂、和生长激素。

本公开的另一个实施例是一种治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括给药患者：(a)治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及同时或顺序地给药(b)治疗有效量的至少一种化合物，选自由如下组成的组：醋酸格拉替雷、糖皮质激素类、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、和CB2- 选择性抑制剂。

本公开的另一个实施例是一种治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括同时或顺序地给药治疗有效量的：(a)所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)至少一种化合物，选自由如下组成的组：甲氨蝶呤、环孢霉素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、β-倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉替雷、强的松、依那西普、和英夫利昔。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并与至少一种化合物联合使用，所述至少一种化合物选自COX-2抑制剂、 COX-1抑制剂、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、氨蝶呤、环孢霉素、来氟米特和柳氮磺胺吡啶)、类固醇(如β-倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE 4抑制剂、抗肿瘤坏死因子(TNF)-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2- 选择剂，及其他能治疗类风湿性关节炎的化合物种类。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者中风和缺血再灌注损伤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时或顺序地给药(b)至少一种化合物，选自由如下组成的组：溶栓药物(如替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板剂(如gpllb/llla)、拮抗剂(如阿昔单抗和依替巴肽)、抗凝血剂(如肝素)、及其他能治疗中风和缺血再灌注损伤的化合物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者中风和缺血再灌注损伤的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时或顺序地给药(b)至少一种化合物，选自由如下组成的组：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、依替巴肽、和肝素。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者银屑病的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的：(a)所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时或顺序地给药(b)至少一种化合物，选自由如下组成的组：免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、氨蝶呤、环孢霉素、依法利珠单抗、阿法赛特、来氟米特和柳氮磺胺吡啶)、类固醇(如β-倍他米松)、和抗肿瘤坏死因子(TNF)-α化合物(如依那西普和英夫利昔)。

本公开还提供了一种治疗患者CXCR1/2介导疾病或病情的方法，所述疾病或病情选自由如下组成的组：疼痛(例如急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛和神经病理性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、哮喘、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸道疾病、关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症、中风、缺血再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同种异体移植排斥反应(如急性同种异体移植排斥反应和慢性同种异体移植排斥反应)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、脑缺血、心肌缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、与肿瘤生长相关的血管生成、骨质疏松症、牙龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤相关病毒(即卡波济肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、搔痒、多器官功能障碍、创伤、拉伤、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、中枢神经系统血管炎、外伤性脑损伤、全身肿瘤、中枢神经系统肿瘤、依赖于血管生成生长的肿瘤、白血球减少症和中性粒细胞减少症、化疗引起的白血球减少症和中性粒细胞减少症、与中性粒细胞减少症或白血球减少症相关的机会性感染、蛛网膜下腔出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏症、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、新生血管性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、湿性优先黄斑变性、角膜新生血管形成、多肌炎、血管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应(即气道高敏性)、支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病肺、呼吸困难、肺气肿、呼吸过度、过度充气、低氧血症、高氧诱发的炎症、缺氧、外科肺减容、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥厚、与持续性不卧床腹膜透析(CAPD)相关的腹膜炎、粒细胞埃立克体病、结节病、小气道疾病、通气灌注不匹配、气喘、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗(即治疗烧伤)、牙周炎、癌症、移植再灌注损伤和早期移植排斥反应(如急性同种异体移植排斥反应)，所述方法包括给药所述患者有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗同种异体移植排斥反应、早期移植排斥反应、自身免疫性耳聋、心肌炎、神经病、自身免疫性疾病和血管炎综合征等疾病的方法，其中所述的：

(a)同种异体移植排斥反应选自急性同种异体移植排斥反应和慢性同种异体移植排斥反应；

(b)早期移植排斥反应是一种急性同种异体移植排斥反应；

(c)自身免疫性耳聋是美尼尔氏病；

(d)心肌炎是病毒性心肌炎；

(e)神经病选自IgA神经病、膜性神经病变和特发性神经病变；

(f)自身免疫性疾病是贫血症；和

(g)血管炎综合征选自巨细胞动脉炎、白塞病和韦格纳肉芽肿。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者COPD的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者关节炎的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者骨关节炎的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者疼痛的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且给药治疗有效量的至少一种医药，所述至少一种医药选自由如下组成的组：非甾体抗炎药(NSAIDs)、COXIB抑制剂(例如，COX-1和COX-2抑制剂)、抗抑郁药和抗惊厥药。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者急性疼痛的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者急性炎症性疼痛的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者慢性炎症性疼痛的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种治疗患者神经性疼痛的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的所述具有式SX-682的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本公开的另一个实施例是一种药学组合物，所述药学组合物包含所述具有式 SX-682的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和所述公开的至少一种其他的药剂、医药、抗体和/或抑制剂，和一种药学上可接受的载体。

一般来说，所述用于治疗疼痛的化合物会有CXCR1/2拮抗活性。

非甾体抗炎药(NSAIDs)为本领域的技术人员所熟知，并可以按照其被熟知的剂量和给药方案来使用。NSAIDs的例子包括但不限于：吡罗昔康、酮基布洛芬、萘普生、吲哚美辛、和布洛芬。COXIB抑制剂为本领域的技术人员所熟知，并可以按照其被熟知的剂量和给药方案来使用。COXIB抑制剂的例子包括但不限于：罗非昔布和塞来昔布。抗抑郁药为本领域的技术人员所熟知，并可以按照其被熟知的剂量和给药方案来使用。抗抑郁药的例子包括但不限于：阿米替林和去甲替林。抗惊厥药为本领域的技术人员所熟知，并可以按照其被熟知的剂量和给药方案来使用。抗惊厥药的例子包括但不限于：加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林和拉莫三嗪。

药学组合物

利用所述式SX-682的化合物制备药学组合物时，使用的惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊、扁囊药剂和栓剂。所述散剂和片剂可以包括大约5％至大约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域所熟知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、微晶纤维素、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊药剂和胶囊可以用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的例子和多种组合物的制备方法，可在下述文献中找到：A.Gennaro(ed.),雷明顿:药学技术与实践,20th Edition,(2000),利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司,巴尔的摩,Md，所述文献通过引用的方式并入本文。

液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可以提到的一个例子是，水或水- 丙二醇溶液剂，可用于注射剂，或添加甜味剂和乳浊剂，用于口服溶液剂、悬浮剂和乳剂。液体形式的制剂可能也包括用于鼻腔给药的溶液剂。液体形式的制剂可能也包括，在用于口服给药的或等脂基自乳化药物传递系统(SEDDS) 中溶出。

适合吸入的气雾剂可能包括溶液剂和粉末形式的固体剂，其可能与惰性压缩气体(如氮气)等药学上可接受的载体结合。

还包括固体形式的制剂，在使用之前不久转化为液体形式的制剂，从而用于口服或注射给药。此类液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。

所述式SX-682的化合物也可以是经皮给药。所述经皮给药的组合物可以采取面霜、乳液、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在基质或储蓄型的透皮贴剂里，就像用于同样目的的本领域的传统技术。

所述式SX-682的化合物可以口服给药。

合适的药物制剂是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，所述适当大小的单位剂量包含适当数量(例如，能达到期望目的的有效量)的活性成分。

在制剂的一个单位剂量中，所述式SX-682的活性化合物的量可以根据具体应用，在以下范围内变化或调整：约0.01mg-约1000mg，约0.01mg-约750mg，约 0.01mg-约500mg，或约0.01mg-约250mg。

应用的实际剂量可以根据患者的需求和病情的严重程度变化。根据具体情况确定适当的给药方案属于本领域的技能。为了方便起见，在一天当中，可以根据需要对总剂量进行划分，并分次给药。

所述式SX-682的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率，将会根据主治医生的判断进行调节，所述判断考虑到患者的年龄、状态和体型以及需要治疗的症状的严重程度等因素。用于口服给药的一个典型推荐的日常给药方案，其范围可以从约0.04mg/天至约4000mg/天，分两次至四次剂量，或较佳地每日一次单剂量给药。每周一次和每周两次给药也是较佳方案。

所述式SX-682的化合物和化学治疗剂和/或辐射治疗的给药量和给药频率，将会根据主治医生(内科医生)的判断进行调节，所述判断考虑到患者的年龄、状态和体型以及需要治疗的疾病的严重程度等因素。具有所述式SX-682的化合物的一个给药方案，可以是口服给药10mg/天-2000mg/天，10mg/天-1000mg/天，或50mg/ 天-600mg/天，分两次至四次(或两次)剂量，从而阻止肿瘤生长。也可采取间歇给药法(如每三周给药一周，或每四周给药三周)。

化学治疗剂和/或辐射治疗可以根据本领域熟知的治疗方案给药。本领域的技术人员所清楚的是，化学治疗剂和/或辐射治疗的给药可以根据需要治疗的疾病和所述化学治疗剂和/或辐射治疗对此疾病的已知效果而变化。并且，根据熟练的临床医生的知识，鉴于观察到的所述给药的治疗剂(即抗肿瘤剂或辐射)对患者的效果及观察到的所述疾病对所述给药的治疗剂的反应，可以改变所述治疗方案(如给药剂量和次数)。

如果所述式SX-682的化合物，和所述化学治疗剂和/或辐射不是同时给药或不是本质上同时给药，那么所述式SX-682的化合物，和所述化学治疗剂和/或辐射的最初给药顺序也许并不重要。因此，可以先给药所述式SX-682的化合物，再给药所述化学治疗剂和/或辐射；或者可以先给药所述化学治疗剂和/或辐射，再给药所述式 SX-682的化合物。这种交替给药可以在一个单独的治疗方案中重复。在评价要治疗的疾病和患者的状态后，确定一个治疗方案中每一个治疗剂的给药顺序及给药的重复次数，完全是熟练的内科医生的了解范围之内的知识。

例如，可以先给药所述化学治疗剂和/或辐射，特别地，如果是一种细胞毒素剂，那么在给药所述具有式SX-682的化合物后，紧随着给药所述化学治疗剂和/或辐射等，直至治疗方案完成。

所述式SX-682的化合物，和所述化学治疗剂和/或辐射的具体选择，取决于主治医生的诊断及他们对患者状态和适当的治疗方案的判断。

此外，一般来说，所述式SX-682的化合物和所述化学治疗剂不必以包含在同一药物组合物中的方式施用，并且，可能因为不同的物理和化学特性，必须要通过不同的途径给药。例如，所述式SX-682的化合物可能需要口服给药从而得到并维持好的血中浓度，而所述化学治疗剂可能需要静脉注射给药。确定给药方式和给药合理性(可能以包含在同一药物组合物中的方式)是熟练的临床医生的了解范围之内的知识。可以根据本领域中熟知的已确立的方案确定最初的给药方案，然后，根据观察到的效果，由熟练的临床医生改进给药剂量、方式和次数。

因此，根据经验和知识，执业医师可以随着治疗的进行，根据个别患者的需求，改进每一个治疗组分(治疗剂；即所述式SX-682的化合物，化学治疗剂或辐射)的给药方案。

主治医生将会考虑患者的总体健康水平及更多确切的信号，如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制，来判断给药的剂量是否对治疗有效。肿瘤的大小可以通过放射学研究(如CAT或MRI扫描)等标准方法测量，并且可以利用连续测量来判断肿瘤生长是否已经被延迟或甚至是被逆转。同样，可以利用疼痛等疾病相关症状的减轻以及整体状态的改善来帮助判断治疗的有效性。

在此，本公开以下述制剂和实施例为例进行说明，但不应被解释为限制本公开的范围。可替代的机械通路和类似结构对于本领域的技术人员可能是清楚的。

合成实施例1：N-(4-氟苯基)-2-氯代嘧啶酰胺3的合成

将2-氯代嘧啶-5-羧酸1(3.16g，20mmol)悬浮在二氯甲烷(40mL)中，加入乙二酰氯(3.30g，26mmol)，随后加入催化剂二甲基甲酰胺(3滴)。反应开始，剧烈产生气体。将反应加热回流1小时，随后冷却到室温。加入4-氟苯胺，再次剧烈产生气泡，反应混合物的温度大幅升高。加入三乙胺，立即形成絮状沉淀物。反应混合物再次被加热回流1小时，移除热源，在室温下氮气中搅拌18小时。加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应，用水、饱和碳酸氢钠、水、1NHCl、水、饱和氯化钠洗涤有机物层，然后用硫酸钠干燥。过滤液体并蒸发，得到3.44g(68％)的化合物3(淡黄色固体)。ESI-MS m/z＝252.0[M+H]⁺。

合成实施例2：2-巯基-嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺中间体4的合成

在一个圆底烧瓶中，将2-氯代嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺3(2.52g，10.0 mmol)和无水氢硫化钠(1.22g，21.8mmol)悬浮在无水二甲基甲酰胺(20mL) 中。在室温下搅拌所述悬浮液，所述反应混合物变成深绿色。1小时后，所述反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，并转移到一个分液漏斗中。分离所述层后，利用水和 5％碳酸氢钠的2:1混合物洗涤所述乙酸乙酯层两次。利用1N HCl酸化所述组合水层，产生黄色固体沉淀。在室温下静置所述悬浮液2小时，然后通过真空过滤收集所述沉淀，并用水冲洗。在一个真空干燥器中干燥所述黄色固体整夜，得到2.3g(92％) 的硫代嘧啶酰胺中间体4。ESI-MS m/z＝250.0[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz, DMSO-d₆)δ10.29(s,1H),8.77(bs,2H),7.77-7.70(m,2H),7.24(t,J＝8.9Hz,2H)。

合成实施例3：频哪醇酯衍生物5的合成

将2-巯基-嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺中间体4(2.32g，9.3mmol)和2-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯基硼酸,频哪醇酯(3.85g，10.1mmol)悬浮于无水DMF(20mL) 中。利用超声处理溶解所述化合物。将三乙胺(2.8mL，20.1mmol)加入到所述反应烧瓶中，立即产生沉淀(三乙胺-HBr)。利用氮气使反应分层，并静置在室温下 3.75小时。将反应物倒入水(500mL)中，利用乙酸乙酯分层。将所述两相的溶液转移到一个分液漏斗中，并进一步用乙酸乙酯和盐水进行稀释。分离所述层，利用乙酸乙酯提取所述水层超过两次。利用硫酸钠干燥所述组合乙酸乙酯层，进行重力过滤，并在真空中干燥，得到5.7g(>100％，93％通过LC-MS纯化)的红油，2-[2-(4,4,5,5- 四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-5-三氟甲氧基-苄基巯基]-嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺6。ESI-MS m/z＝550.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.52(s,1H), 9.11(s,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.55(s,1H),7.28-7.22(m, 3H),4.72(s,2H),1.32(s,12H)。所述NMR光谱还包括与残留的DMF对应的峰。得到的产品无需进一步纯化。

合成实施例4：化合物SX-682的合成

利用根据Yuen等人，四面体通讯46:7899-7903改进的方法，对硼酸频哪醇酯脱保护，得到SX-682。在甲醇(100mL)中溶解化合物6(5.66g，10.3mmol，1 eq.)。在反应容器中填充4.5M含水氟化氢钾(11.5mL，5eq.)，并且搅拌得到的橙色溶液1小时。在室温下进行旋转蒸发除去甲醇，并且使得到的黄色和黄白色固体的混合物悬浮在丙酮中。重力过滤所述悬浮液除去不溶性盐，利用移液管将得到的清澈的黄色溶液加入到一个水烧瓶(2L)中，并放置在冰箱中。冷却约1.5小时后，通过真空过滤收集得到的黄白色沉淀，并用水冲洗。在一个真空干燥器中干燥所述漏斗一整夜，得到3.87g(80％收率，>99％纯度，利用LC-MS)的2-(2-硼酸-5-三氟甲氧基-苄基巯基)-嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺。ESI-MS m/z＝468.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.09(s,2H),8.33(bs,2H),7.78-7.73 (m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.25-7.19(m,3H),4.70(s,2H)。

药理学实施例1：体外SX-682对细胞内钙释放的抑制作用

体外分析显示了SX-682对CXCR1/2介导的细胞内钙释放的抑制作用。简略地，细胞(经过CXCR1或CXCR2稳定转染的人类中性粒细胞或RBL细胞)悬浮于含有10mM HEPES和FLIPR Calcium 3染料的HBSS^-(不含有Ca²⁺和Mg²⁺)中(在总体积1.7mL中有3.1x 10⁷个细胞)。细胞被分装(一共8个试管，每个试管内有 200μL的细胞悬浮液)，并且将2μL的指定化合物(与合适的稀释物)分别加入到 6个试管中。作为对照，将2μL的DMSO(最终浓度为1％)加入到2个另外的试管中。在37℃培养细胞30分钟。加载染料后，用6000rpm的速度离心分离试管1 分钟，除去上清液，使沉淀细胞重悬浮于含有10mM HEPES的200μL HBSS⁺(含有Ca²⁺和Mg²⁺)中。用与细胞加载时相同的浓度，重新加入检验化合物或DMSO(对照)。细胞悬浮液被分装到一个体积是90μL(10⁵个细胞/孔)的96孔读板(康宁) 中。化合物板包含激动剂(在HBSS^-中的CXCL8)或HBSS^-(对照)。利用多功能酶标仪工作站(FlexStation)II读取荧光基态水平15秒后，将10μL的CXCL8或 HBSS^-自动从化合物板转移到读板(CXCL8的最终浓度是25nM)。在室温下，240 秒-500秒内，每5秒检测荧光变化(λ_ex＝485nm，λ_em＝525nm)。

利用超过基线的以任意单位表示的荧光的最大变化(Max-Min)确定CXCL8反应。标准化每个化合物对CXCL8反应的影响，并表示成DMSO对照百分比，被指定为“100％反应”。通过利用Prism 4(GraphPad软件公司，圣地亚哥，CA)生成的剂量反应曲线的非线性回归分析，确定曲线拟合并计算：通过50％(IC₅₀)减少CXCL8 反应水平的化合物抑制浓度，或通过50％的最大激动剂诱发的变化(EC₅₀)增加钙释放水平的化合物激动剂浓度。

SX-682(n＝4)的平均(±SE)IC₅₀是42±3nM，20±2nM和55±6nM，分别对应CXCR1转染的RBL细胞(‘CXCR1’，正方形)，CXCR2转染的RBL细胞(‘CXCR2’，倒三角形)，和人类中性粒细胞(‘人类PMNs’，圆形)(参考图1)。

药理学实施例2：SX-682显示持续的细胞内钙释放的耐洗性抑制作用

SX-682包含一个硼酸部分，其可与蛋白靶的结合位点上的含羟基氨基酸侧链结合形成一个临时的共价键。理论上不希望被束缚，我们假设这个SX-682的结合位点上的临时共价键可能导致对CXCR1/2的抑制作用，这种抑制作用可以在洗脱抑制剂后持续。如果在洗脱SX-682后，这种抑制作用在体外持续，那么这种抑制作用也可能在体内在从血浆中消除SX-682后持续，这种性质将会使不频繁的患者给药方案(例如一天一次、一周两次和一周一次给药)成为可能。不频繁的给药方案是优选的实施例。

为了测试这种假设，稳定转染CXCR1或CXCR2的RBL细胞(10⁷个细胞/mL)： (1)在37℃，与不同浓度的SX-682一起培养30分钟，(2)在室温下，洗涤并重悬浮于测定缓冲液(RPMI/2％血清)中，和(3)洗脱抑制剂后，测定多个时间点的 CXCL8介导的钙反应，直到12小时。测试的SX-682浓度是0(正对照)，0(负对照)，0.4，2，和10μM。在每个时间点的30分钟前，除去56.25μL的小份细胞，并在室温下，黑暗中与FLIPR-3试剂(每管262.5μL)一起加载30分钟。FLIPR-3 培养后，紧接着按照药理学实施例1中的说明，测定细胞的CXCL8介导的细胞内钙释放。

与我们的假设一致，SX-682显示了对稳定转染CXCR1(参考图2)或CXCR2 (参考图3)的RBL细胞中的CXCL8介导的细胞内钙通量的抑制作用，在洗脱 SX-682后，这种抑制作用持续了至少12小时。

药理学实施例3：在肺部炎症反应的大鼠模型中，SX-682显示了显著的活性

测定SX-682在肺部炎症反应的大鼠模型体内的活性。在这种肺部炎症反应模型中的活性提供了证据来支持SX-682用于治疗若干肺部炎症性疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管肺发育不良(BPD)。在这个实验中，仅在t＝0时，通过静脉注射给药斯普拉格-杜勒鼠(n＝4每群)一次：空白对照(二甲基甲酰胺 /PEG400/盐水，40:40:20)，正抑制剂对照(SX-576，1mg/kg)或测试化合物(SX-682， 1mg/kg)。将所述鼠放置在空气中(负暴露组；仅空白对照)，或1ppm臭氧中(正暴露组；空白对照、正抑制剂对照SX-576、和测试化合物SX-682)4小时。在t＝24 小时时，牺牲所述鼠，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。旋转减慢细胞，进行瑞特- 吉姆萨染色，并进行细胞计数。在所述负暴露组中，染色时没有发现中性粒细胞。但是在空白处理的臭氧暴露鼠中，BALF中有大约14000/mL的中性粒细胞涌入(参考图4)。与此相反，与仅做空白处理的对照大鼠相比，SX-576和SX-682(分别是1 mg/kg)显著地减少了中性粒细胞涌入肺部(图4)。对于这两种被测试的抑制剂， SX-682显示了明显更强大的对中性粒细胞趋化性的抑制作用(图4)。显著地，在仅给药单剂量1mg/kg的SX-682后，对中性粒细胞涌入BALF的抑制作用持续了 24小时。这些结果提供了证据说明SX-682是一种体内肺中性粒细胞趋化性的有效抑制剂，并且在一个预测性的体内模型中，能有效治疗与增强的肺部炎症反应有关的疾病，如COPD。

代谢稳定性实施例1：增强的SX-682的微粒体稳定性

肝微粒体是一种药物通过肝(和肠)细胞色素P450系统在体内进行代谢和消除的体外模型。在体外，化合物在肝微粒体中的稳定性，可以预测其在体内的代谢和消除。我们检查了SX-682在肝微粒体中的稳定性，连同多个其他的同族化合物，从而量化SX-682的微粒体稳定性和鉴定潜在的结构-活性关系(SAR)来预测稳定性或不稳定性(参考图5)。

在37℃，利用人类肝微粒体，培养所述化合物一式两份。所述反应在100mM 磷酸钾，2mM NADPH，3mM MgCl₂，pH 7.4中含有微粒体蛋白质。为每一个化合物运行一个不含有NADPH的对照，从而检测不依赖于NADPH的降解。在0,10,20, 30和60分钟时，从每一个实验和对照反应中移除一小份，并与相同体积的冰冷终止液(0.3％醋酸在含有氟哌啶醇、双氯芬酸、或其他内标物的乙腈中)混合。在-20℃，培养已终止的反应至少10分钟，加入附加水量。离心分离样品，除去沉淀的蛋白质，利用LCMS/MS分析上清液从而定量测定残留的化合物。通过除以时间零点浓度值，将数据转换为残留百分比。调整数据使其符合一个一阶衰减模型，从而确定半衰期。利用半衰期和蛋白质浓度计算内在清除率：CL_int＝ln(2)/(t1/2[微粒体蛋白质])。

结果如表1所示。出人意料地，SX-682明显比SX-671或SX-576(6倍大的半衰期)更稳定，尽管除了一个单一的环氮原子，后者在结构上完全相同。另一方面，环氮原子的引入不足以给予SX-682所显示的稳定性，正如SX-677和SX-678所证明的，SX-677和SX-678的半衰期分别比SX-682的半衰期小2倍和5倍。更令人吃惊的是，在SX-517中，消除环氮原子产生的半衰期甚至比SX-682的半衰期大。

总的来说，所述结果得到了SAR预测所无法获得的SX-682令人吃惊的稳定性。

表1.在人类肝微粒体中的稳定性(依赖于NADPH)

a微粒体内在清除率。

b半衰期。

代谢稳定性实施例2：增强的SX-682的血浆稳定性

代谢稳定性实施例1(图5)中的SX-682及其同族化合物的体外稳定性，进一步在人类血浆中进行了研究。通过在495μL的预热血浆溶液中加入5μL的500μM DMSO储备溶液开始反应，得到5μM的最终浓度。在37℃的加热器中进行测定，分为一式两份进行。在0,30,60,120,240分钟时取样(50μL)，加入到150μL的乙腈中，除去所述血浆的蛋白质。涡旋混合所述样品1分钟，然后以14000rpm的速度离心分离15分钟。利用LC-MS分析清澈的上清液。

利用表达式t1/2＝ln(2)/b计算体外血浆半衰期(t1/2)，其中b是与培养时间相对的母体化合物馏分残留的自然对数线性拟合中的斜率。

结果如表2所示。就血浆稳定性而言，与其在肝微粒体中明显增强的稳定性相对比，SX-682大致与SX-576一样稳定，。显然地，除去环氮原子对血浆稳定性的影响很小。另一方面，在SX-671中，用氧原子替换硫原子导致了血浆半衰期显著的减少35倍。然而，如SX-517所示，保留硫原子不足以维持血浆稳定性，在SX-517 中，保留了硫原子但是除去了环F₃CO基团，从而导致了血浆半衰期减少5倍。

表2.人类血浆中的稳定性(在37℃培养，利用LC-MS/MS测定)

Claims (37)

1.一种具有式SX-682的化合物

或其药学上可接受的盐。

2.一种药物制剂，包含权利要求1所述的化合物。

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中权利要求1所述的化合物被包含在用于吸入或口服给药的粉末、溶液、悬浮液、乳液、或沉积在合适的药物赋形剂上的表面中。

4.给药有效量的具有式SX-682的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗类风湿性关节炎、中风和缺血再灌注损伤、银屑病、慢性阻塞性肺疾病或支气管肺发育不良的药物中的用途

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的具有式SX-682的化合物通过口服、经皮、注射、滴鼻、或吸入给药。

6.根据权利要求4所述的用途，其中所述的具有式SX-682的化合物与化学治疗剂一起给药。

7.根据权利要求4所述的用途，其中所述的具有式SX-682的化合物的给药剂量是0.01mg-1000mg。

8.根据权利要求4所述的用途，其中所述的具有式SX-682的化合物的给药剂量是0.01mg-7500mg。

9.根据权利要求4所述的用途，其中所述的具有式SX-682的化合物的给药剂量是0.01mg-500mg。

10.根据权利要求4所述的用途，其中所述的具有式SX-682的化合物通过口服或吸入给药，以0.04mg-4000mg的剂量每天、一周两次或一周一次给药，分两次至四次剂量或单一一次剂量给药。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述具有式SX-682的化合物的剂量是10mg-2000mg。

12.根据权利要求10所述的用途，其中所述具有式SX-682的化合物的剂量是10mg-1000mg。

13.根据权利要求10所述的用途，其中所述具有式SX-682的化合物的剂量是50mg-600mg。

14.一种制备具有式SX-682的化合物的方法，

所述方法包括使2-氯代嘧啶-5-羧酸与4-氟苯胺反应以产生N-(4-氟苯基)-2-氯代嘧啶酰胺。

15.根据权利要求14所述的方法，还包括使N-(4-氟苯基)-2-氯代嘧啶酰胺与氢硫化钠反应以产生2-巯基-嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺。

16.根据权利要求15所述的方法，还包括使2-巯基-嘧啶-5-羧酸(4-氟苯基)-酰胺与2-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯基硼酸频哪醇酯反应以产生具有式I的频哪醇酯衍生物

17.根据权利要求16所述的方法，还包括通过与氟化氢钾反应，对所述式I的硼酸频哪醇酯脱保护。

18.给药主体治疗有效量的式SX-682的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗CXCR1/2趋化因子介导疾病的药物中的用途，

其中所述CXCR1/2趋化因子介导疾病选自：哮喘，囊胞性纤维症，气道高反应，支气管扩张症，细支气管炎，慢性支气管炎，肺源性心脏病，呼吸困难，肺气肿，过度充气，高氧诱发的炎症，缺氧，外科肺减容，肺纤维化，肺动脉高压，小气道疾病或通气灌注不匹配。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受盐通过口服、经皮、注射、滴鼻、或吸入给药。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受盐通过吸入给药。

21.根据权利要求18所述的用途，其中所述CXCR1/2趋化因子介导疾病选自哮喘或囊胞性纤维症，其中所述化合物或其药学上可接受盐与以下化合物一起给药，所述以下化合物选自糖皮质激素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2拮抗剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-β激动剂、痛敏肽激动剂、祛痰剂、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂、和生长激素。

22.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量是0.01mg-1000mg。

23.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量是0.01mg-7500mg。

24.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量是0.01mg-500mg。

25.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服或吸入给药，以0.04mg-4000mg的剂量每天、一周两次或一周一次给药，分两次至四次剂量或单一一次剂量给药。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是10mg-2000mg。

27.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是10mg-1000mg。

28.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是50mg-600mg。

29.根据权利要求18所述的用途，其中所述CXCR1/2趋化因子介导疾病是哮喘。

30.根据权利要求18所述的用途，其中所述CXCR1/2趋化因子介导疾病是囊胞性纤维症。

31.根据权利要求18所述的用途，其中所述CXCR1/2趋化因子介导疾病选自气道高反应，支气管扩张症，细支气管炎，慢性支气管炎，肺源性心脏病，呼吸困难，肺气肿，过度充气，高氧诱发的炎症，缺氧，外科肺减容，肺纤维化，肺动脉高压，小气道疾病或通气灌注不匹配。

32.一种药物制剂，其包含治疗有效量的式SX-682的化合物

或其药学上可接受的盐，其中所述药物制剂是适合吸入的。

33.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述的化合物在人类血浆中的半衰期大于200分钟。

34.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述的药物制剂是气雾剂。

35.根据权利要求34所述的药物制剂，其中所述的药物制剂与药学上可接受的载体结合。

36.根据权利要求35所述的药物制剂，其中所述的药学上可接受的载体是惰性压缩气体。

37.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述的制剂的一个单位剂量中的所述化合物的量是0.01mg-1000mg。