CN1402730A

CN1402730A - 新的噻唑并(4,5－d)嘧啶化合物

Info

Publication number: CN1402730A
Application number: CN00816318A
Authority: CN
Inventors: P·A·维利斯; R·V·邦纳特; S·F·亨特; I·A·S·沃尔特斯
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2003-03-12
Anticipated expiration: 2020-09-26
Also published as: HK1052009A1; BR0014334A; EP1348709A2; HUP0204246A3; EP1348709B1; EE200200174A; IL148910A0; IS6306A; US6790850B1; DE60007768T2; ZA200202380B; EP1348709A3; ES2298451T3; US20040224961A1; US20090281123A1; NO20021448D0; NO327706B1; JP4824889B2; PL365778A1; KR20020032635A

Abstract

本发明提供某些式(I)的噻唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其制备方法以及其制备中使用的中间体、含有它们的药用组合物以及它们的治疗用途。

Description

新的噻唑并(4，5-D)嘧啶化合物

本发明涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物、其制备方法以及其制备中使用的中间体、含有它们的药用组合物以及它们的治疗用途。

WO 98/08847和EP0778277各自公开了一系列可用作CRF拮抗剂的6，5-杂双环化合物。

在各种疾病和紊乱(包括哮喘和变应性疾病)以及自身免疫病变(如风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要作用。这些小的分泌型分子是特征为保守四半胱氨酸基序的8-14kDa蛋白质的生长超家族。根据呈现的特征结构基序，可将该趋化因子超家族分为两种主要类型，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。区分它们的基础是在近NH对的半胱氨酸残基之间插入的单个氨基酸和序列相似性。

C-X-C趋化因子包括几种嗜中性白细胞的有效的化学引诱物和激活剂，如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)。

C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不是嗜中性白细胞)的有效的化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(对激活作用、正常T表达和分泌的调节)、eotaxin和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

研究表明趋化因子的作用是由不同亚家族的G蛋白偶联受体介导的，其中这些受体表示为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CX3CR1。这些受体代表药物研制的良好的靶，原因是调节这些受体的药物可用于治疗如以上提及的那些疾病和紊乱。

因此，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：R¹代表C₃-C₇碳环、C₁-C₈烷基、C₂-C₆链烯基或者C₂-C₆链炔基，这些基团各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹的取代基或者芳基或杂芳基取代，该芳基和杂芳基两者可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹、C₁-C₆烷基或三氟甲基的取代基取代；R²和R³各自独立代表氢原子或者C₃-C₇碳环、C₁-C₈烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆链炔基，后四个基团可任选被一个或更多个独立选自以下的取代基取代：(a)卤原子、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹；(b)任选含有一个或更多个选自O、S、NR⁸的原子的3-8元环，并且该环本身可任选被C₁-C₃-烷基或卤原子取代；或者(c)芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-NR⁸COR⁹、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹、C₁-C₆烷基和三氟甲基的取代基取代；R⁴代表氢原子、C₁-C₆烷基或者苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR¹¹和-NR¹²R¹³的取代基取代，R⁵和R⁶独立代表氢原子或者C₁-C₆烷基或苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR¹⁴和-NR¹⁵R¹⁶、-CONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵COR¹⁶、-SONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵SO₂R¹⁶的取代基取代，或者R⁵和R⁶与其相连的氮原子一起形成一个4-7元饱和杂环环系，该环系任选含有另一个选自氧和氮原子的杂原子，该环系可任选被一个或更多个独立选自苯基、-OR¹⁴、-COOR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-CONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵COR¹⁶、-SONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵SO₂R¹⁶的取代基或者C₁-C₆烷基取代，C₁-C₆烷基本身可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-NR¹⁵R¹⁶和-OR¹⁷的取代基取代；R¹⁰代表氢原子或者C₁-C₆烷基或苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR¹⁷和-NR¹⁵R¹⁶的取代基取代；以及R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷各自独立代表氢原子或者C₁-C₆烷基或苯基。

除另有说明，在本说明书中，烷基或链烯基或者取代基中的烷基或链烯基部分可以是直或支链。芳基包括苯基和萘基。杂芳基包括含有一个或更多个选自N、S、O杂原子的5-或6-元芳环。实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃。

某些式(I)化合物可能存在立体异构体。需清楚的是本发明包括式(I)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物(包括外消旋体)。互变异构体及其混合物也形成本发明的一个方面。

在上式(I)中，R¹代表C₃-C₇碳环、C₁-C₈烷基、C₂-C₆链烯基或者C₂-C₆链炔基，这些基团各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹的取代基或者芳基或杂芳基取代，该芳基和杂芳基两者可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹、C₁-C₆烷基或三氟甲基的取代基取代。特别有利的式(I)化合物是那些其中R¹代表任选取代的苄基的化合物。更优选R¹代表苄基或被一个或更多个C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤原子取代的苄基。

当R²和R³代表被一个或更多个任选含有一个或更多个选自O、S或NR⁸的原子的3-8元环取代的基团时，该基团的实例包括哌啶、吡咯烷、哌嗪和吗啉。

优选R²和R³中的一个是氢，另一个是被羟基和一个或更多个甲基或乙基取代的C₁-C₈烷基。更优选R²和R³中的一个是氢，另一个是CH(CH₃)CH₂OH、CH(Et)CH₂OH、C(CH₃)₂CH₂OH或者CH(CH₂OH)₂。当R²和R³中的一个是氢，另一个是CH(CH₃)CH₂OH或CH(Et)CH₂OH时，得到的式(I)化合物优选是(R)异构体形式。

特别优选的本发明化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[[1-(羟基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(羟基乙氧基)乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羟基-丙酰胺，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-噻吩基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮。

具体的式(I)化合物的盐包括：5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，或者7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐。

另一些具体的式(I)化合物的盐包括：7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯代苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一盐酸盐，或者5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二盐酸盐。

本发明还提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括：

在适当的碱存在下，将式(IIA)化合物：

其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，用硫醇R¹SH处理，并且任选形成药学上可接受的盐。该反应可在0℃-100℃之间的温度下，在DMSO和乙醇混合溶剂中，用硼氢化钠作为碱进行。

其中R¹、R²和R³按式(I)中定义的式(IIA)化合物，可通过将式(I)化合物用适当的氧化剂(如oxone)处理制备。该反应可在0℃-100℃之间的温度下，在溶剂(如乙腈)中进行。

或者将式(IIB)化合物：

其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，X是离去基团，用金属醇盐处理，接着用酸或碱处理，并且任选形成药学上可接受的盐。

X是任何适当的离去基团，如卤素。该反应可在醇溶剂如甲醇中进行，脱保护反应可在溶剂如1，4-二氧六环中进行。金属醇盐的实例包括甲醇钾。适当酸的实例包括盐酸。优选将式(IIB)化合物用金属醇盐如甲醇钾处理，接着在溶剂如1，4-二氧六环中，用酸如浓HCl处理。

式(IIB)化合物，其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，X是卤素，可用对应的式(IIB)化合物，其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，X是NH₂，通过用重氮化试剂如亚硝酸异戊酯和卤化剂如溴仿处理制备。

式(IIB)化合物，其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，X是NH₂，或者可在0℃-100℃之间的温度下，在惰性溶剂(如DMSO/N-甲基吡咯烷酮)中，在碱如二异丙基乙胺存在下，将式(IIIA)化合物其中R²和R³按式(I)中定义，X是NH₂，用式R¹X化合物处理制备，其中R¹定义同上，X是离去基团，如溴。

式(IIIA)化合物，其中R²和R³按式(I)中定义，X是NH₂，可通过将式(IIB)化合物，其中R²和R³按式(I)中定义，X是NH₂，R¹是适当的苄基，如苄基或2，3-二氟苄基，用还原剂，如金属钠在液氨中处理制备，或者通过将式(IIIB)化合物：其中R¹按式(I)中定义，L是离去基团，如氯，用胺HNR²R³处理制备，其中R²和R³按式(I)中定义。该反应可在0℃-150℃之间的温度下，在溶剂(如N-甲基吡咯烷)中进行。

式(IIIB)化合物，其中R¹按式(I)中定义，L是卤素，可通过将式(IIIB)化合物，其中R¹按式(I)中定义，L是羟基，用卤化剂如三氯氧化磷处理制备。该反应可在回流下，在二甲基苯胺存在下进行。

式(IIIB)化合物，其中R¹按式(I)中定义，L是羟基，或者可通过在室温下，在惰性溶剂如DMSO中，在碱如叔丁醇钾存在下，将式(IVA)化合物，用式R¹X化合物处理制备，其中R¹定义同上，X是离去基团，如溴。

或者通过加热式(IVB)化合物制备，其中R¹定义同上。该反应优选在升高的温度下，如大约120℃下，在适当溶剂如DMF中进行。

式(IVB)化合物可通过在惰性溶剂如二甲基甲酰胺/吡啶中，使通式(V)化合物，其中R¹定义同上，与硫氰酸钾和溴反应容易地制备。

式(V)化合物，适于通过在室温下，在惰性溶剂如DMF中，在碱如氢化钠存在下，使式(VI)化合物：

与式R¹X化合物反应制备，其中R¹定义同上，X是离去基团，如溴。

式(IVA)和(VI)化合物或者可由市售提供或者是文献中熟知的化合物。

本领域技术人员清楚：在以上说明的方法中，中间体化合物的官能团(如羟基)可能需要保护基保护。制备本发明化合物中的最后阶段可包括除去一个或更多个保护基的过程。官能团的保护和脱保护在J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)的“Protective Groups inOrganic Chemistry”中以及在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)，第二版的“Protective Groups in Organic Synthesis”中详尽说明。

新的中间体化合物构成本发明的另一方面。尤其式(IIA)、(IIB)和(IIIA)化合物为新的化合物，并构成本发明的一个方面。

可将以上的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加合盐，如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、双苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇或普鲁卡因盐，或者酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

式(I)化合物具有药物活性，尤其是可作为趋化因子受体的调节剂，可用于治疗(治疗或预防)人或非人动物体的由趋化因子过量或失调产生而加重或引起的症状/疾病。这些症状/疾病的实例包括：

(1)(呼吸道)阻塞性呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)；

哮喘，如支气管性、变应性、内因性、外因性和尘埃性哮喘，

尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘和呼吸道反应过强)；

支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干

酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、浓性鼻炎、干性鼻炎和药物性鼻炎；

膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻

炎以及腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)

和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病、农夫肺和相关疾病，纤维样

肺以及特发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和全身性硬化症；(3)(皮肤)牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、寻麻疹、血管性水肿、血管炎(vasculitides)、红斑、表皮嗜酸细胞增多、葡萄膜炎、簇状脱发和春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、具远离肠的作用的与食物相关的过敏疾病，如偏头痛、鼻炎和湿疹；(5)(其它组织和系统性疾病)多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性粒细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、sezary综合征和特发性血小板减少性紫癜；术后粘连和脓毒症；(6)(同种异体移植排斥)如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后急性和慢性排斥；和移植物对宿主慢性疾病；(7)癌症，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑素瘤、前列腺癌和鳞状肉瘤，以及肿瘤转移。(8)其中血管发生与CXCR2趋化因子水平升高有关的疾病(如NSCLC、糖尿病性视网膜病)。(9)胰囊性纤维变性、中风、心脏、大脑、外周四肢和其它器官的再灌注损伤。(10)烧伤和慢性皮肤溃疡。(11)生殖性疾病(如排卵、月经和植入疾病、早产、子宫内膜异

位)。因此，本发明提供用于治疗的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明化合物优选用于治疗其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚家族的疾病，更优选靶向趋化因子受体是CXCR2受体的疾病。

可用本发明化合物治疗的具体症状为牛皮癣、其中血管发生与CXCR2趋化因子水平升高有关的疾病以及COPD。本发明化合物优选用于治疗牛皮癣。

另一方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

另一方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人体疾病或症状的药物中的用途。

在本说明书中，除非特别指明相反意思，术语“治疗”还包括“预防”。因此，可将术语“治疗”和“治疗上”直译。

本发明还提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子结合趋化因子(尤其CXCR2)受体，该方法包括给予患者治疗有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

本发明还提供治疗患有炎性疾病(尤其是牛皮癣)或者面临该疾病危险的患者的该疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

当然，对于以上提及的治疗用途，所给予的剂量根据所用的化合物、给药方式、所要求的治疗效果以及所适应的疾病而变化。

虽然可应用式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其溶剂化物本身，但通常以其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物形式给药。依据给药方式的不同，该药用组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选含0.05-80％w，更加优选含0.10-70％w，更优选含0.10-50％w的活性组分，所有的重量百分数以总组合物的量为基础。

本发明还提供一种药用组合物，它包含以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

本发明还提供制备本发明药用组合物的方法，它包括将以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合。

所述药用组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟代烷烃气雾剂和干粉末制剂的形式局部给予(如给予肺部和/或呼吸道或者给予皮肤)；或者可以全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂的形式口服给予，或以溶液剂或混悬剂的形式非肠道给予，或者皮下给予或者以栓剂形式直肠给予或者经皮给药。优选口服给予本发明化合物。

现参考下列实施例进一步说明本发明。在这些实施例中，核磁共振(NMR)谱采用Varian Unity Inova 300或者400MHz分光计测定，质谱(MS)采用Finnigan Mat SSQ7000或者Micromass Platform分光计测定。当必要时，反应可在惰性气体氮气或氩气下进行。层析通常采用适于快速硅胶层析的Matrex Silica 60^_(35-70微米)或者ProlaboSilica gel 60^_(35-70微米)进行。高效液相色谱的纯化或者采用配备Waters 600泵控制器、Waters 2487检测器和Gilson FC024流分收集器的Waters Micromass LCZ或者采用Waters Delta Prep 4000进行。实施例中使用的缩写m.p.和DMSO分别代表熔点和二甲亚砜。

实施例1

7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)硫氰酸，6-氨基-1，4-二氢-4-氧代-2-[(苯甲基)硫基]-5-嘧啶基酯

在65℃下，将6-氨基-2-[(苯甲基)硫基]-4(1H)-嘧啶酮(10.5g)[根据WO 9635678中说明制备]和硫氰酸钾(25g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液一起加热。加入吡啶(6.3ml)，将该溶液冷却至5℃。慢慢加入溴(2.2ml)，在5-10℃下，将反应混合液搅拌2小时。将反应混合液倒入冰水中，搅拌1小时，过滤分离固体。用水和乙醚洗涤后，用热甲醇研磨后得到纯样品。MS(APCI)291(M+H，100％).

(b)2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮

在120℃下，在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)/水(10ml)中，将实施例1步骤a)的产物(7.35g)加热10小时。冷却后，过滤得到的固体，用水和乙酸乙酯顺次洗涤，得到该副标题化合物。m.p.325℃MS(APCI)291(M+H，100％)。

(c)7-氯-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺

将实施例1步骤b)的产物(0.89g)、三氯氧化磷(12ml)和N，N-二甲基苯胺(1.2ml)加热回流2小时。将冷却的反应混合液倒入冰水中，搅拌2小时。层析(SiO₂，甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得到该副标题化合物。m.p.217-218.5℃MS(APCI)309(M+H，100％)。

(d)2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

在100℃下密闭的容器中，将实施例1步骤c)的产物(0.6g)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(1.1g)的四氢呋喃(10ml)溶液加热18小时。将混合液蒸发至干，纯化(SiO₂，乙酸乙酯为洗脱剂)得到该副标题化合物(0.46g)。MS(APCI)362(M+H⁺，100％)。

(e)2-[[2-溴-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

向实施例1步骤d)的产物(0.1g)的溴仿(5ml)溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.13ml)，在60℃下，将该混合液加热10分钟。将混合液蒸发至干，纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9为洗脱剂)得到该副标题化合物，为无色固体(0.043g)。MS(APCI)427(M+H⁺，100％)。

(f)2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

向实施例1步骤e)的产物(0.36g)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钾(0.095g)，将混合液搅拌30分钟。将混合液用浓盐酸中和，然后蒸发至干，纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9为洗脱剂)得到该副标题化合物，为无色固体(0.245g)。MS(APCI)377(M+H⁺，100％).

(g)7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

向实施例1步骤f)的产物(0.21g)的1，4-二氧六环(5ml)溶液中加入水(0.1ml)和浓盐酸(1滴)。在45℃下，将混合液加热3小时，然后蒸发至干。重结晶(乙腈)得到标题化合物(0.110g)。m.p.207-8℃MS(APCI)363(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.37(1H，s)，7.43-7.23(5H，m)，6.61(1H，bs)，4.81(1H，t)，4.34(2H，s)，3.55(2H，bs)，1.32(6H，s)。实施例2

(R)-7-[[1-(羟基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)(R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丁醇

向实施例1步骤c)的产物(2.5g)和(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5g)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶剂中的混合液中，加入N，N-二异丙基乙胺(5ml)，在100℃下，将得到的混合液加热10小时。将混合液倒入水中，过滤收集产物，得到该副标题化合物(2.5g)。MS(APCI)362(M+H⁺，100％)。

(b)(R)-2-[[2-溴-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丁醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例2步骤a)的产物制备。MS(APCI)427(M+H⁺，100％)。

(c)(R)-2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丁醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例2步骤b)的产物制备。MS(APCI)377(M+H⁺，100％)。

(d)(R)-7-[[1-(羟基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例2步骤c)的产物制备。m.p.217-8℃MS(APCI)363(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.37(1H，s)，7.43-7.21(6H，m)，4.68(1H，t)，4.32(2H，q)，4.09(1H，bs)，3.47-3.32(2H，m)，1.69-1.59(1H，m)，1.48-1.41(1H，m)，0.82(3H，t)。实施例3

(R)-7-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)(R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例1步骤c)的产物和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇制备。MS(APCI)412(M+H⁺，100％)。

(b)(R)-2-[[2-溴-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例3步骤a)的产物制备。MS(APCI)348(M+H⁺，100％)。

(c)(R)-2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例3步骤b)的产物制备。MS(APCI)363(M+H⁺，100％)。

(d)(R)-7-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例3步骤c)的产物制备。MS(APCI)349(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.38(1H，s)，7.44-7.20(6H，m)，4.72(1H，t)，4.32(2H，m)，4.23(1H，m)，3.49-3.29(2H，m)，1.11(3H，d)。实施例4

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮

将叔丁醇钾溶液(0.45ml的1M四氢呋喃溶液)加入到搅拌的2-氨基-5，6-二氢-5-硫代-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(0.09g)[引自：Indian J.Chem.，Sect.B(1989)，28B(11)，964-5.]和2，3-二氟苄基溴的二甲亚砜(2ml)溶液中。搅拌3日后，将反应混合液倒入水中，过滤分离得到该副标题化合物。MS(APCI)327(M+H⁺，100％)。

(b)7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺

根据实施例1步骤c)的方法，用实施例4步骤a)的产物制备。MS(APCI)345(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和2-氨基-2-甲基丙醇制备。MS(APCI)398(M+H⁺，100％)。

(d)2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例4步骤c)的产物制备。MS(APCI)462(M+H⁺，100％)。

(e)2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例4步骤d)的产物制备。MS(APCI)413(M+H⁺，100％)。

(f)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例4步骤e)的产物制备。MS(APCI)399(M+H⁺，100％).NMRδH(d₆-DMSO)：12.41(1H，s)，7.41-7.30(2H，m)，7.21-7.13(1H，m)，6.64(1H，bs)，4.79(1H，t)，4.41(2H，s)，3.53(2H，d)，1.29(6H，s)。

实施例5

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇制备。MS(APCI)384(M+H⁺，100％)。

(b)(2R)-2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例5步骤a)的产物制备。MS(APCI)448(M+H⁺，100％)。

(c)(2R)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例5步骤b)的产物制备。MS(APCI)398(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例5步骤c)的产物制备。MS(APCI)385(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.41(1H，s)，7.41-7.11(4H，m)，4.72(1H，t)，4.39(2H，m)，4.21(1H，m)，3.47-3.29(2H，m)，1.09(3H，d)。

实施例6

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(羟基乙氧基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙氧基]乙醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和2-(2-氨基乙氧基)乙醇制备。MS(APCI)414(M+H⁺，100％)。

(b)2-[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙氧基]乙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例6步骤a)的产物制备。MS(APCI)478(M+H⁺，100％)。

(c)2-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙氧基]乙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例6步骤b)的产物制备。MS(APCI)429(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例6步骤c)的产物制备。M.P 213-4℃MS(APCI)415(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.41(1H，s)，7.39-7.11(4H，m)，4.57(1H，t)，4.39(2H，s)，3.57-3.38(8H，m)。

实施例7

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和2-氨基-1，3-丙二醇制备。MS(APCI)400(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例7步骤a)的产物制备。MS(APCI)464(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例7步骤b)的产物制备。MS(APCI)415(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例7步骤c)的产物制备。M.P 178-9℃MS(APCI)401(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.41(1H，s)，7.42-7.11(4H，m)，4.66(2H，s)，4.40(2H，s)，4.19(1H，m)，3.49(4H，m)。

实施例8

7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)[2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和(2-氨基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯制备。MS(APCI)469(M+H⁺，100％)。

(b)[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例8步骤a)的产物制备。MS(APCI)533(M+H⁺，100％)。

(c)[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例8步骤b)的产物制备。MS(APCI)489(M+H⁺，100％)。

(d)7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例8步骤c)的产物制备。M.P 215-6℃MS(APCI)370(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.00(1H，s)，7.45-7.11(3H，m)，6.35(1H，bs)，4.37(2H，s)，3.48(2H，m)，2.92(2H，t)。

实施例9

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和乙醇胺制备。MS(APCI)370(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例9步骤a)的产物制备。MS(APCI)434(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例9步骤b)的产物制备。MS(APCI)385(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例9步骤c)的产物制备。M.P 217-9℃MS(APCI)371(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.43(1H，s)，7.67-7.64(1H，m)，7.39-7.33(2H，m)，7.16-7.12(1H，m)，4.73(1H，t)，4.40(2H，s)，3.52-3.42(4H，m)。

实施例10

N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺

(a)N-[2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和N-[2-氨基乙基]-甲磺酰胺制备。MS(APCI)448(M+H⁺，100％)。

(b)N-[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例10步骤a)的产物制备。MS(APCI)511(M+H⁺，100％)。

(c)N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例10步骤b)的产物制备。MS(APCI)462(M+H⁺，100％)。

(d)N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例10步骤c)的产物制备。M.P 225-6℃MS(APCI)448(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.49(1H，s)，7.72(1H，t)，7.41-7.13(4H，m)，4.43(2H，bs)，3.49(2H，m)，3.13(2H，m)，2.89(3H，s)。

实施例11

(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)(+/-)-2-[2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙氧基]乙醇

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和(+/-)-2-[2-氨基丙氧基]乙醇制备。MS(APCI)428(M+H⁺，100％)。

(b)(+/-)-2-[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙氧基]乙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例11步骤a)的产物制备。MS(APCI)492(M+H⁺，100％)。

(c)(+/-)-2-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙氧基]乙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例11步骤b)的产物制备。MS(APCI)443(M+H⁺，100％)。

(d)(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例11步骤c)的产物制备。M.P 221-2℃MS(APCI)429(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.43(1H，s)，7.47-7.30(3H，m)，7.17-7.13(1H，m)，4.56(1H，t)，4.40(2H，s)，4.35(1H，m)，3.49-3.32(6H，m)，1.10(3H，d)。

实施例12

7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐

(a)(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙酰胺

根据实施例2步骤a)的方法，用实施例4步骤b)的产物和(2R)-2-氨基-丙酰胺盐酸盐制备。MS(APCI)397(M+H⁺，100％)。

(b)N⁷-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺

向实施例12步骤a)的产物(0.3g)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液中，加入2M硼烷的THF(10ml)溶液，将该混合液加热回流6小时。用甲醇(30ml)在热的情况下猝灭，蒸发至干，将残留物吸收入含有几滴浓盐酸的甲醇(30ml)中。然后再将该混合液加热回流1小时，蒸发至干得到浅黄色固体。MS(APCI)383(M+H⁺，100％)。

(c)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

向实施例12步骤b)产物(1.6g)的THF(50ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.91g)，将该混合液搅拌2日。蒸发至干得到2.0g。MS(APCI)483(M+H⁺，100％)。

(d)[(2R)-2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例12步骤c)的产物制备。MS(APCI)547(M+H⁺，100％)。

(e)[(2R)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例12步骤d)的产物制备。MS(APCI)498(M+H⁺，100％)。

(f)7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例12步骤e)的产物制备，根据实施例15步骤f)的方法纯化。MS(APCI)384(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.55(1H，s)，7.81(3H，bs)，7.45-7.31(4H，m)，7.18-7.13(1H，m)，4.51-4.34(3H，m)，2.95(2H，m)，1.14(3H，d)。

实施例13

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐

向实施例12步骤f)产物(100mg)的干燥THF(5ml)溶液中，加入[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-乙醛(49mg)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg)，将该混合液搅拌1小时。将混合液用浓盐酸酸化，室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。将产物纯化(HPLC，Novapak^_C18柱，0.1％TFA水溶液∶乙腈，75∶25-5∶95梯度洗脱15分钟)，得到标题化合物(0.021g)。MS(APCI)428(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.39-7.29(2H，m)，7.17-7.12(1H，m)，6.92(1H，m)，4.91(1H，s)，4.48-4.32(3H，m)，3.54(2H，m)，2.94-2.82(4H，m)，1.12(3H，m)。

实施例14

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例13的方法，用实施例12步骤f)的产物和40％甲醛水溶液制备。MS(APCI)412(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.00(1H，s)，7.39-7.31(2H，m)，7.18-7.09(2H，m)，4.39(2H，q)，4.30(1H，m)，3.31(6H，bs)，2.43-2.38(1H，m)，2.24-2.20(1H，m)，1.07(3H，d)。

实施例15

5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐

(a)2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酰胺

向3-氯-4-羟基苯甲醛(10g)的甲醇(100ml)溶液中，加入1.0M叔丁醇钾(64ml)。向该混合液中加入2-氯乙酰胺(5.96g)，将混合液加热回流过夜。将混合液蒸发得残留物，用水(500ml)研磨，收集固体得到副标题化合物(4.4g)。NMRδH(CDCl₃)：9.89(1H，s)，7.97(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.04(1H，d)，6.73(1H，s)，5.87(1H，s)，4.63(2H，s)。

(b)2-[2-氯-4-(羟基甲基)苯氧基]乙酰胺

向实施例15步骤a)产物(4.4g)的乙醇(500ml)溶液中，加入硼氢化钠(1.56g)，将该混合液搅拌1小时。用冰醋酸酸化，蒸发至干，提取至乙酸乙酯中，用水洗涤，得到副标题化合物(4.3g)。NMRδH(CDCl₃)：7.44(1H，d)，7.29(1H，d)，6.90(1H，d)，6.81(1H，s)，5.85(1H，s)，4.63(2H，s)，4.48(2H，s)，1.96(1H，s)。

(c)2-[4-(乙酰基硫基)甲基]-2-氯苯氧基]乙酰胺

在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙基酯(5.5ml)加入到搅拌的三苯膦(7.31g)的THF溶液中。加入完成后，沉淀出无色沉淀。0℃下，向该混悬液中加入实施例15步骤b)产物(3.0g)和硫羟乙酸(2.00ml)的THF(30ml)中的混合物。将混合液升至室温过夜，蒸发至干，将残留物纯化(SiO₂，10％乙酸乙酯∶90％乙醚为洗脱剂)，得到副标题化合物(3.5g)。NMRδH(CDCl₃)：7.35(1H，d)，7.17(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.76(1H，s)，5.81(1H，s)，4.54(2H，s)，4.04(2H，s)，2.35(3H，s)。

(d)2-[2-氯代-4-(巯基甲基)苯氧基]乙酰胺

向实施例15步骤c)产物(1.0g)的甲醇(50ml)溶液中，加入氢氧化钠片(0.15g)，将该混合液搅拌2日。将混合液用水稀释，过滤收集副标题化合物(0.7g)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.44(1H，s)，7.38(1H，d)，7.21(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.55(2H，s)，3.76(2H，s)。

(e)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯甲基)磺酰基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

向实施例3步骤d)的产物(240mg)的乙腈(100ml)和水(100ml)溶液中加入oxone(2.4g)，在40℃下，将该混合液加热2小时。旋转蒸发除去乙腈，过滤收集副标题化合物(235mg)。MS(APCI)381(M+H⁺，100％)。

(f)5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐

在55-60℃下，将实施例15步骤e)的产物(100mg)、实施例15步骤d)的产物(329mg)和硼氢化钠(50mg)在DMSO(1ml)和乙醇(10ml)溶液中的混合液加热12小时。将反应混合液蒸发至干，将残留物纯化(HPLC，Novapak^_C18柱，0.1％TFA水溶液∶乙腈，95∶5-5∶95梯度洗脱15分钟)，得到标题化合物(0.023g)。MS(APCI)442(M+H⁺，100％)。NMRδH(D₂O)：7.46(1H，bs)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，4.36-4.20(5H，m)，3.61(2H，m)，3.46(2H，m)，1.20(3H，d)。

实施例16

5-[[3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)3-氯-4-甲氧基苯甲硫醇

将硫脲(3.04g，0.04mol)加入到3-氯-4-甲氧基苄基溴(4.0g，0.02mol)的乙醇(200ml)溶液中，回流16小时。将该反应混合液真空浓缩，然后将残留物溶于氢氧化钠水溶液(30g，0.75mol的300ml水溶液)中，在80℃下加热1小时。将反应混合液用冰浴冷却，加入浓盐酸酸化。通过提取3次至乙醚中，将产物分离。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到该副标题化合物，为无色油状物，收率83％(3.0g)。NMRδH(CDCl₃)：7.34(1H，m)，7.18(1H，dd)，6.86(1H，d)，3.89(3H，s)，3.68(2H，d)，1.76(1H，t)。

(b)5-[[3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

在50℃下，将实施例16步骤a)中制备的3-氯-4-甲氧基苯甲硫醇(0.128g，0.68mmol)、实施例15步骤e)产物(0.130g，0.349mmol)和硼氢化钠(0.026g，0.68mmol)在二甲亚砜(6ml)和乙醇(10ml)混合液中回流。3小时后，及再反应5小时后，向反应物中分次再加入硼氢化钠(0.05g，1.3mmol)的乙醇(2ml)溶液，在50℃下继续回流，直至通过HPLC MS检测转化完全(共15小时)。加入浓盐酸中和反应混合液，真空除去乙醇。残留物经Symmetry C8上反相层析纯化，用25％-95％乙腈的0.1M乙酸铵水溶液梯度洗脱10分钟。将产物在甲醇/水/乙腈中冷冻干燥，得到收率33％的该副标题化合物，为白色冻干品(0.046g)。MS(APCI)413(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.39(1H，bs)，7.47(1H，m)，7.36(1H，m)，7.25(1H，d)，7.06(1H，d)，4.72(1H，t)，4.32-4.21(3H，m)，3.82(3H，s)，3.49-3.30(2H，m)，1.11(3H，d)。

实施例17

5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)3-氯-2-氟苯甲硫醇

根据实施例16步骤a)中说明的方法，用3-氯-2-氟苄基溴(5.0g，0.022mol)制备该副标题化合物，为无色油状物，收率65％(2.51g)。NMRδH(CDCl₃)：7.32-7.21(2H，m)，7.04(1H，t)，3.75(2H，d)，1.90(1H，t)。

(b)5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例16步骤b)中说明的方法，用实施例17步骤a)中制备的3-氯-2-氟苯甲硫醇和实施例15步骤e)的产物制备该标题化合物。得到收率为12％的白色冻干品产物(0.038g)。M.P234-5℃MS(APCI)401(M+H⁺，100％)。MRδH(d₆-DMSO)：12.4(1H，bs)，7.55(1H，m)，7.48(1H，t)，7.26(1H，d)，7.17(1H，t)，4.72(1H，bs)，4.38(2H，m)，4.19(1H，m)，3.3(2H，m)，1.08(3H，d)。

实施例18

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)3-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-4-羟基-(3R，4R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯

在100℃下，将(3R，4R)-3-氨基-4-羟基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(0.73g)、二异丙基乙胺(1.0ml)和实施例4步骤b)产物的NMP(10ml)溶液搅拌28小时。将冷却的混合液倒入水中，收集生成的固体，用水洗涤，空气干燥。将粗产物纯化(SiO₂，乙酸乙酯为洗脱剂)，得到副标题化合物，为无色固体(0.58g)。m.p.182-5℃MS(APCI)511(M+H⁺，100％)。

(b)3-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-4-羟基-(3R，4R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例18步骤a)的产物制备。MS(APCI)572(M-H⁺，100％)。

(c)3-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-4-羟基-(3R，4R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例18步骤b)的产物制备。MS(APCI)526(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例18步骤c)的产物制备。m.p.270℃(分解)MS(APCI)412(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.32(2H，m)，7.14(1H，m)，6.46(1H，d)，5.57(1H，s)，4.39(2H，s)，4.30(2H，m)，3.39(2H，m)，3.12(1H，dd)，2.98(1H，d)。

实施例19

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二盐酸盐

(a)3-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(3R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例18步骤a)的方法，用(R)-3-氨基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯和实施例4步骤b)的产物制备。MS(APCI)495(M+H⁺，100％)。

(b)3-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(3R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例19步骤a)的产物制备。MS(APCI)559(M+H⁺，100％)。

(c)3-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(3R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例19步骤b)的产物制备。MS(APCI)510(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二盐酸盐

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例19步骤c)的产物制备，然后转化为盐。m.p.178-181℃MS(APCI)396(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.75(1H，s)，9.19(2H，bd)，7.91(1H，d)，7.37(2H，m)，7.17(1H，m)，4.66(1H，m)，4.43(2H，dd)，3.10-3.50(4H，m)，2.17(1H，m)，1.96(1H，m)。

实施例20

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)6-氨基-2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基1硫基]-4(3H)-嘧啶酮

将4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶水合物(16.1g)和氢氧化钠粉末(8.0g)在干燥DMF(100ml)中搅拌20分钟。分次加入4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐一水合物(20g)，将得到的混悬液搅拌18小时。将混合液倒入水中，收集固体，用水洗涤，干燥得到该副标题化合物(24.3g)。MS(APCI)255(M+H⁺，100％)。

(b)2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮

在0℃下，在含有吡啶(13.1ml)的干燥DMF(400ml)中，将实施例20步骤a)的产物(24.3g)和硫氰酸钾(37.1g)搅拌。用1小时加入溴(4.5ml)。搅拌2小时后，将混合液倒入水中。将得到的溶液浓缩至较少体积，然后加入水。收集得到的固体，溶于2M盐酸中，加入饱和碳酸氢钠溶液，沉淀。收集该固体，用水洗涤，干燥得到副标题化合物(8.7g)。MS(APCI)312(M+H⁺，100％)。

(c)7-氯-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺

根据实施例1步骤c)的方法，用实施例20步骤b)的产物制备，(4.3g)。MS(APCI)330/332(M+H⁺)，330(100％)。

(d)(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例18步骤a)的方法，用实施例20步骤c)的产物制备。m.p.220-2℃MS(APCI)369(M+H，100％)。

(e)(2R)-2-[[2-溴-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例20步骤d)的产物制备。MS(APCI)433(M+H⁺，100％)。

(f)(2R)-2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例20步骤e)的产物制备。MS(APCI)384(M+H⁺，100％)。

(g)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例20步骤f)的产物制备。m.p.208-9℃MS(APCI)370(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.37(1H，s)，7.35(1H，s)，7.32(1H，d)，4.73(1H，t)，4.36(2H，s)，4.21(1H，m)，3.38(2H，m)，2.62(3H，s)，1.10(3H，d)。

实施例21

7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例18步骤a)的方法，用实施例20步骤c)的产物和2-氨基-1，3-丙二醇制备。m.p.158-160℃MS(APCI)385(M+H，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例21步骤a)的产物制备。MS(APCI)448(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例21步骤b)的产物制备。MS(APCI)400(M+H⁺，100％)。

(d)7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例21步骤c)的产物制备。m.p 239-243℃MS(APCI)386(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.37(1H，s)，7.38(1H，s)，7.24(1H，d)，4.67(2H，t)，4.36(2H，s)，4.20(1H，m)，3.50(4H，m)，2.62(3H，s)。实施例22

7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

根据实施例18步骤a)的方法，用实施例20步骤c)的产物和2-氨基-2-甲基丙醇制备。m.p.250-252℃MS(APCI)383(M+H，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例22步骤a)的产物制备。MS(APCI)446(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例22步骤b)的产物制备。MS(APCI)398(M+H⁺，100％)。

(d)7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例22步骤c)的产物制备。m.p.231-2℃MS(APCI)384(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.36(1H，s)，7.37(1H，s)，6.61(1H，bs)，4.80(1H，t)，4.37(2H，s)，3.55(2H，d)，2.62(3H，s)，1.31(6H，s)。实施例23

7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)磺酰基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

将搅拌的实施例1步骤g)产物(0.14g)的冰醋酸(30ml)溶液，用过乙酸(36/40％的醋酸溶液，2ml)处理，搅拌2小时，然后在50℃下搅拌1小时。将该溶液用过量的二甲硫猝灭，蒸发得到胶状物。MS(APCI)395(M+H⁺，100％)。

(b)7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

将实施例23步骤(a)的产物溶于DMSO(1.73ml)中，用叔丁醇钾处理，分成三份。一份用2-甲基苯甲硫醇(0.053g)处理，在50℃下搅拌1小时，用冰乙酸中和，经制备性反相HPLC纯化，用19×50mm对称C8柱，用10-60％乙腈的0.1％乙酸铵水溶液洗脱6分钟，流速20ml/min，得到标题化合物。MS(APCI)377(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：1.33(s，6H)，2.35(s，3H)，3.57(d，2H)，4.33(s，2H)，4.82(t，1H)，6.57(宽s，1H)，7.12-7.20(多重峰，3H)，7.41(d，1H)，12.37(宽s，1H)。

实施例24

5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯甲基)磺酰基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

采用实施例23步骤(a)的方法，用实施例3步骤d)产物制备该副标题化合物。MS(ES)381(M+H⁺，100％)。

(b)5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

采用实施例23步骤(b)的方法，用实施例24步骤(a)产物，应用糠基硫醇，制备标题化合物。MS(APCI)339(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₄-甲醇)：1.12(d，3H)，3.41-3.45(多重峰，1H)，3.49-3.53(多重峰，1H)，4.24-4.32(多重峰，3H)，6.1 8-6.22(多重峰，2H)，7.29(宽s，1H)。

实施例25

7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸，9H-芴-9-基甲酯

将D-丙氨酰胺盐酸盐(3g)的10％碳酸钠溶液(50ml)和二氧六环(50ml)的溶液用FMOC氯化物(6.24g)的二氧六环(40ml)溶液处理，搅拌过夜。将该混合液用水(500ml)稀释，过滤收集产物，真空干燥，得到9.0g副标题化合物。MS(ESI)BP 311(+H)。

(b)[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基甲酸，9H-芴-9-基甲酯

向实施例25步骤(a)产物(6.9g)的THF(100ml)溶液中，加入硼烷-二甲硫复合物(4.4ml)，将该混合液加热回流2小时。加入甲醇(100ml)小心猝灭混合液，蒸发至干，将残留物溶于甲醇(100ml)中，用浓盐酸酸化至pH 1-2。加热回流30分钟，然后蒸发至干。将残留物用乙醚研磨，得到固体，过滤收集，将其溶于水中，加入碳酸氢钠水溶液沉淀游离碱，得到副标题化合物(3.1g)。MS(ESI)BP 297(+H)。

(c)(2R)-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

向搅拌的实施例25步骤b)产物(3.0g)的THF(100ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(2.2g)，室温下，将该混合液搅拌30分钟。将混合液蒸发至干，将粗产物纯化(SiO₂，二氯甲烷为洗脱剂)，得到副标题化合物(3.8g)。NMRδH(CDCl₃)：7.76(2H，m)，7.42(2H，m)，7.39-7.26(4H，s)，5.01(1H，s)，4.85(1H，s)，4.38(2H，d)，4.19(1H，t)，3.77(1H，m)，3.18(2H，m)，1.27(9H，s)。

(d)[(2R)-2-氨基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

向实施例25步骤c)产物(3.8g)的THF(100ml)溶液中，加入哌啶(5ml)，室温下，将该混合液搅拌1小时。将混合液蒸发至干，将残留物纯化(SiO₂，5％甲醇∶二氯甲烷为洗脱剂)，得到副标题化合物，为无色油状物(1.7g)。NMRδH(CDCl₃)：4.95(1H，s)，3.13(1H，m)，2.99(1H，m)，2.87(1H，m)，1.38(9H，s)，1.08(3H，d)。

(e)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

在110℃下，将实施例1步骤c)产物(2.0g)和实施例25步骤d)的产物(1.3g)的含有Hunigs碱(3ml)的NMP(10ml)溶液加热10小时。将混合液蒸发至干，纯化(SiO₂，(1∶1)二氯甲烷∶乙酸乙酯为洗脱剂)，得到副标题化合物(1.9g)。MS(ESI)BP 447(+H)

(f)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)磺酰基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

向OXONE(7.0g)的水(400ml)溶液中，加入碳酸氢钠，直至将pH调节至7.4。向该溶液中加入实施例25步骤e)产物(1.9g)的乙腈(100ml)溶液，将该混合液于40℃加热2小时。反应完成后，旋转蒸发除去乙腈，得到副标题化合物(1.7g)。MS(ESI)BP 479(+H)

(g)3-氯-2-氟-苯甲硫醇

将3-氯-2-氟苄基溴(5.0g)、硫脲(3.4g)的乙醇(200ml)中的混合液加热回流16小时。将该混合液蒸发至干，向残留物中加入氢氧化钠(30g)的水(300ml)溶液，将混合液加热回流1小时。冷却至室温，用浓盐酸酸化，将产物提取至乙醚中，得到油状物的副标题化合物(2.51g)。NMRδH(CDCl₃)：7.32-7.21(2H，m)，7.04(1H，t)，3.75(2H，d)，1.90(1H，t)。

(h)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

向实施例25步骤f)的产物(1.2g)、实施例25步骤g)产物(1.6g)的乙醇(30ml)和DMSO(5ml)混合溶剂中的混合液中，加入硼氢化钠(100mg)，在50℃下，将该混合液加热2小时。旋转蒸发除去乙醇，将粗产物提取至乙酸乙酯中，用水洗涤。经纯化(SiO₂，(1∶1)二氯甲烷∶乙酸乙酯为洗脱剂)得到副标题化合物(1.95g)。MS(ESI)BP 499(+H)

(i)[(2R)-2-[[2-溴-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例25步骤h)的产物制备。MS(APCI)562(M+H⁺，100％)。

(j)[(2R)-2-[[5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例25步骤i)的产物制备。MS(APCI)514(M+H⁺，100％)。

(k)7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例25步骤j)的产物制备。M.P 241-3℃MS(APCI)400(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.56(1H，m)，7.49(1H，m)，7.17(1H，m)，7.05(1H，bs)，4.44(1H，m)，4.39(2H，ab)，2.92(2H，d)，1.13(3H，d)。

实施例26

(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羟基-丙酰胺

(a)(2S)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羟基-丙酰胺

根据实施例2步骤(a)的方法，用实施例4步骤b)产物(2g，6mmol)、1-丝氨酰胺(0.66g，6mmol)、NMP(80ml)和二异丙基乙胺(2ml)制备，得到该副标题化合物(1.36g)。Mp 145-151℃MS(APCI)413(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：8.10(2H，brs)，7.40-7.07(6H，m)，4.57(1H，q)，4.43(1H，d)，4.36(1H，d)，3.71(2H，d)。

(b)(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羟基-丙酰胺

连续采用实施例步骤e)、f)和g)的方法，用实施例26步骤(a)的产物制备。各步中形成的化合物不经纯化或鉴定。MS(APCI)414(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.47(1H，br)，7.47(1H，br)，7.42(1H，s)，7.34(2H，m)，7.13(1H，m)，7.09(1H，s)，4.90(1H，t)，4.58(1H，m)，4.39(2H，m)，3.70(2H，m)。

实施例27

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-噻吩基甲基)硫基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-噻吩基甲基)硫基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例16步骤b)说明的方法，用实施例15步骤e)产物(0.300g，0.79mmol)和2-噻吩甲硫醇(0.32ml，3.9mmol)制备标题化合物。得到低收率3％的产物，为白色冻干物(0.010g)。MS(APCI)355(M+H⁺，100％)。NMRδ_H(d₆-DMSO)：12.50(1H，bs)，7.36(1H，m)，7.16(1H，bs)，7.07(1H，m)，6.92(1H，m)，4.72(1H，bs)，4.55(2H，d)，4.26(1H，m)，3.44(2H，m)，1.12(3H，d)。

实施例28

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)3-甲基-4-(甲硫基)苯甲醛

在氮气氛下，将氯化锡(IV)(13.6ml，0.116mol)加入到冰浴冷却的1-甲基-2-(甲硫基)苯(10g，0.073mol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，在0℃下，再搅拌2小时。加入α，α-二氯甲基甲醚(6.56ml，0.073mol)，在小于10℃下，将反应物搅拌1小时，然后移去冷却浴。达到室温后，将反应混合液倒入冰/水(400ml)中，搅拌，然后用二氯甲烷(x3)提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅胶上，经快速层析纯化，用乙醚/异己烷(10∶1)洗脱，得到该副标题化合物，为棕色油状物(6.54g)，收率54％。GCMS 166(M⁺，100％)。NMRδ_H(CDCl₃)：9.91(1H，s)，7.68(1H，m)，7.62(1H，s)，7.24(1H，t)，2.54(3H，s)，2.36(3H，s)。

(b)3-甲基-4-(甲硫基)苯甲醇

将硼氢化钠(1.40g，0.037mol)加入到冰浴冷却的实施例28步骤a)产物(6.16g，0.037mol)的乙醇(50ml)溶液中。1小时后，小心加入盐酸水溶液(2摩尔)中和该反应混合液，真空浓缩除去有机溶剂。然后将残留的水溶液用乙酸乙酯(x3)提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到定量收率的该副标题化合物，为棕色油状物(6g)。GCMS 168(M⁺，100％)。NMRδ_H(CDCl₃)：7.18(3H，m)，4.62(2H，bs)，2.46(3H，s)，2.33(3H，s)。

(c)3-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲醇

将3-氯过苯甲酸(57-86％级，20.4g)在二氯甲烷(150ml)中搅拌，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。用1小时将滤液滴加入到冰浴冷却的、搅拌的实施例28步骤b)产物(5.67g，0.034mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将反应混合液过滤，将滤液顺次用碳酸氢钠水溶液和连二硫酸钠水溶液(10g Na₂O₄S₂溶于150ml水中)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，然后经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶2)洗脱。得到副标题化合物，为黄色油状物(5.52g)，收率82％。MS(APCI)201.1(M+H⁺，94.3％)。NMRδ_H(CDCl₃)：7.87(1H，d)，7.38(2H，m)，5.40(1H，q)，4.56(2H，d)，3.18(3H，s)，2.61(3H，s)。

(d)3-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲硫醇乙酸酯

将偶氮二甲酸二乙酯(4.33ml，0.028mol)加入到冰浴冷却的三苯膦(7.20g，0.028mol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。向得到的混悬液中加入实施例28步骤c)产物(5.5g，0.028mol)的四氢呋喃(20ml)溶液。待沉淀溶解后，向该反应液中加入硫代乙酸并移去冷却浴。室温下16小时后，将反应物浓缩至硅胶上，经快速层析纯化，用异己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。得到副标题化合物，为粉色固体(2.46g)，收率35％。NMRδH(d₆-DMSO)：7.84(1H，d)，7.36(2H，m)，4.16(2H，s)，3.19(3H，s)，2.61(3H，s)，2.37(3H，s)。

(e)双[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]二硫化物

将实施例28步骤d)产物(1.98g，7.66mmol)和7摩尔甲醇/氨(30ml)混合液搅拌24小时。将产物从溶液中沉淀出，为白色固体，过滤分离，真空干燥。将滤液类似地用7摩尔氨的甲醇液处理，得到第二批产物，为白色固体。得到副标题化合物，总收率32％(0.534g)。MS(APCI)451(M+NH₄ ⁺，98.9％)。NMRδ_H(d₆-DMSO)：7.88(2H，s)，7.38-7.34(4H，m)，3.88(4H，s)，3.20(6H，s)，2.46(6H，s)。

(f)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例16步骤b)说明的方法，用实施例15步骤e)产物(0.20g，0.53mmol)和实施例28步骤e)产物(0.34g，0.79mmol)制备标题化合物，得到收率11％的产物，为白色冻干物(0.025g)。MS(APCI)441(M+H⁺，100％)。NMRδ_H(d₆-DMSO)：12.40(1H，s)，7.81(1H，d)，7.52(2H，m)，7.33(1H，d)，4.74(1H，t)，4.35(2H，s)，4.19(1H，m)，3.41(1H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.18(3H，s)，2.61(3H，s)，1.08(3H，d)。

实施例29

5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲硫醇

向3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基溴(5g)的乙醇(100ml)溶液中加入硫脲(5g)，将混合液加热回流2小时。将混合液蒸发至干，将残留物溶于水(100ml)中。向该溶液中加入氢氧化钠片(3g)，将混合液加热回流1小时。将混合液冷却至室温，用浓盐酸酸化，将混合液用乙醚萃取，干燥，蒸发得到副标题化合物，为无色蜡状固体(3.5g)。NMRδ_H(CDCl₃)：7.35-7.09(3H，m)，3.58(2H，s)。

(b)5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

采用实施例16步骤b)的方法，用实施例15步骤e)的产物(0.40g，1.05mmol)和实施例29步骤a)产物(0.71g，1.5mmol)制备标题化合物，得到10％收率的产物，为白色冻干物(0.046g)。MS(APCI)467(M+H⁺，100％)。NMRδ_H(d₆-DMSO)：12.42(1H，s)，7.75(1H，m)，7.52(2H，m)，7.43(1H，d)，4.72(1H，t)，4.34(2H，d)，4.18(1H，五重峰)，3.46-3.27(2H，m)，1.07(3H，d)。实施例30

5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-氟-3-(三氟甲基)苯甲硫醇

根据实施例29步骤a)的方法，用2-氟-(3-三氟甲基)苄基溴(10g)制备该副标题化合物。NMRδ_H(CDCl₃)：7.68-7.18(3H，m)，3.74(2H，s)，1.98(1H，s)。

(b)5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

采用实施例16步骤b)的方法，用实施例15步骤e)的产物(0.47g，1.23mmol)和实施例30步骤a)产物(0.775g，3.7mmol)制备标题化合物，得到5％收率的产物，为白色冻干物(0.025g)。MS(APCI)435(M+H⁺，100％)。NMRδ_H(d₆-DMSO)：12.42(1H，s)，7.92(1H，t)，7.68(1H，t)，7.35(2H，m)，4.71(1H，bs)，4.42(2H，m)，4.16(1H，五重峰)，3.40-3.30(2H，m)，1.07(3H，d)。

实施例31

5-[[(2，3-氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一盐酸盐

(a)2-溴-7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶

将实施例4步骤(b)的产物(8.0g)混悬于溴仿(200ml)中，然后加入亚硝酸叔丁基酯(8ml)，在60℃下，将所有反应物加热30分钟。减压除去溶剂，残留物经柱层析(硅胶-1∶1二氯甲烷/异己烷)纯化，得到黄色固体(5.6g)。MS(APCI)409/411(M+H，100％)。

(b)7-氯-5-[(2，3-二氟苯基甲基)硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶

将实施例31步骤a)的产物(5.6g)混悬于甲醇(150ml)中，加入氢氧化钾粉末(0.77g)。室温下，将所有反应物搅拌2小时。用几滴浓盐酸将混合物调节至pH 7，然后蒸发至干。经柱层析(硅胶，3∶2至1∶1异己烷/二氯甲烷)纯化，得到白色固体(2.0g)。MS(APCI)360/362(M+H，100％)。

(c)7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

将实施例31步骤(b)的产物(2.0g)溶于二氧六环(150ml)中，然后加入浓盐酸(1ml)和水(1ml)，在40℃下，将所有反应物加热67小时。将混合液蒸发至干，经柱层析(硅胶-二氯甲烷)纯化，得到白色固体(1.4g)。MS(APCI)346/348(M+H，100％)。

(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一盐酸盐

将实施例31步骤(c)的产物(1.4g)溶于干燥的四氢呋喃(5ml)中，向该溶液中加入指型弹式容器中的N，N-二甲基乙二胺(0.25g)，在80℃下将其加热24小时。减压除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将合并的有机提取液干燥(硫酸钠)，减压蒸发，残留物经柱层析(硅胶-5∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到游离碱，为粘性固体(0.095g)。将该固体混悬于甲醇(10ml)中，然后加入浓盐酸(3滴)使完全溶解，然后加入水(100ml)，将化合物冷冻干燥，转化成一盐酸盐，为棕色粉末(0.080g)。m.p.263℃(分解)MS(APCI)398(M+H，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.57(1H，s)，10.22(1H，s)，7.94(1H，t)，7.40(1H，m)，7.34(1H，m)，7.16(1H，m)，4.43(2H，s)，3.78(2H，s)，3.21(2H，m)，2.78(6H，d)。

实施例32

5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

将实施例1步骤c)的产物(25.0g)、D-丙氨醇(12.3g)和二异丙基乙胺(26.0g)在N-甲基吡咯烷酮(250ml)中稀释，在100℃下搅拌24小时，然后冷却，将反应混合液倒入水(2.51)中。过滤沉淀，真空干燥，然后预吸附至硅胶上。层析，用EtOAc、4％MeOH/EtOAc为洗脱剂，得到所要求产物，为黄色固体(9.0g，32％)。MS(APCI)347(M+H，100％)。

(b)2-[(2-氨基-5-巯基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-(2R)-1-丙醇

将金属钠分次加入到实施例32步骤a)产物(5.0g)的氨(150ml)溶液中，直至溶液保持蓝色。然后，加入氯化铵，蒸发溶剂。将残留物溶于水(200ml)中，过滤，用2M HCl溶液中和。将灰色沉淀过滤，用水(200ml)洗涤，真空干燥48小时，得到该副标题化合物，为棕色固体(3.0g)。MS(APCI)258(M+H，100％)。

(c)2-[[2-氨基-5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

在50℃下，将2-氟苄基溴(0.369g)分次加入到实施例32步骤b)产物(0.5g)和二异丙基乙胺(0.26g)的DMSO/N-甲基吡咯烷酮(4ml/0.5ml)溶液中，搅拌1小时。将混合液在水(200ml)和乙酸乙酯(120ml)之间分配。收集有机层，再用水(200ml)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩至硅胶上。经快速层析纯化，先用DCM，然后用EtOAc为洗脱剂，得到副标题化合物，为白色固体(245mg，35％)。MS(APCI)366(M+H，100％)。

(d)2-[[2-溴-5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

在50℃下，将亚硝酸异戊酯(0.3ml)加入到实施例32步骤c)产物(0.23g)的溴仿(15ml)混悬液中。搅拌10分钟，然后浓缩至约3ml。残留物经柱层析纯化，用20％EtOAc/DCM为洗脱剂，得到副标题化合物，为黄色固体(102mg，38％)。MS(APCI)429(M+H，100％)。

(e)2-[[5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

将氢氧化钾(27mg)加入到实施例32步骤d)产物(0.1g)的甲醇(10ml)溶液中。将混合液搅拌24小时，然后用2M HCl中和至pH 7。真空除去挥发物，产物直接用于下一步骤。MS(APCI)381(M+H，100％)。

(f)5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

将实施例32步骤e)的产物溶于1，4-二氧六环(50ml)、水(1ml)和浓HCl溶液(0.5ml)中，在40℃下搅拌20小时。减压除去挥发物，粗产物经制备HPLC纯化得到该副标题化合物，为白色固体(21mg)。MS(APCI)367(M+H，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.40(1H，s)，8.14-7.11(5H，m)，4.72(1H，t)，4.35(2H，m)，4.22(1H，m)，3.47-3.29(2H，m)，1.10(3H，d)。实施例33

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)378(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例33步骤a)产物制备。MS(APCI)441(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例33步骤b)产物制备。MS(APCI)393(M+H⁺，100％)。

(d)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法，用实施例33步骤c)产物制备。MS(APCI)379(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.40(1H，dd)，7.22(1H，dt)，6.97(1H，d)，6.84(1H，dt)，6.00(1H，d)，4.25(2H，m)，4.15(1H，m)，3.83(3H，s)，3.48-3.31(2H，m)，1.10(3H，d)。实施例34

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

(b)2-[[2-溴-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例34步骤a)产物制备。MS(APCI)441(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-甲氧基-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例34步骤b)产物制备。MS(APCI)393(M+H⁺，100％)。

(d)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法，用实施例34步骤c)产物制备。MS(APCI)379(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.37(1H，s)，7.30-7.26(3H，m)，6.96-6.91(3H，m)，4.71(1H，t)，4.23-4.14(3H，m)，3.46-3.28(4H，m)，1.08(3H，d)。实施例35

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)362(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例35步骤a)产物制备。MS(APCI)425(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例35步骤b)产物制备。MS(APCI)377(M+H⁺，100％)。

(d)7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法。用实施例35步骤c)产物制备。MS(APCI)363(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.37(1H，s)，7.23-7.16(4H，m)，7.04(1H，d)，4.73(1H，t)，4.28(2H，m)，4.24(1H，m)，3.48-3.30(2H，m)，2.28(3H，s)，1.11(3H，d)。实施例36

5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)380(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例36步骤a)产物制备。MS(APCI)443(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例36步骤b)产物制备。MS(APCI)395(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法。用实施例36步骤c)产物制备。MS(APCI)381(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.39(1H，s)，7.37-7.00(4H，m)，4.72(1H，t)，4.33(2H，m)，4.22(1H，m)，3.47-3.30(2H，m)，2.23(3H，s)，1.11(3H，d)。实施例37

5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)382(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例37步骤a)产物制备。MS(APCI)445(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例37步骤b)产物制备。MS(APCI)397(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法。用实施例37步骤c)产物制备。MS(APCI)383(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.40(1H，s)，7.49(1H，d)，7.43-7.30(4H，m)，4.72(1H，t)，4.32(2H，m)，4.21(1H，m)，3.48-3.26(2H，m)，1.09(3H，d)。实施例38

5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)426(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例38步骤a)产物制备。MS(APCI)491(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例38步骤b)产物制备。MS(APCI)443(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法。用实施例38步骤c)产物制备。MS(APCI)427(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.40(1H，s)，7.63(1H，t)，7.46-7.24(4H，m)，4.72(1H，t)，4.31(2H，m)，4.21(1H，m)，3.48-3.26(2H，m)，1.10(3H，d)。实施例39

5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)414(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤d)的方法，用实施例39步骤a)产物制备。MS(APCI)477(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤e)的方法，用实施例39步骤b)产物制备。MS(APCI)429(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例32步骤f)的方法，用实施例39步骤c)产物制备。MS(APCI)415(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.38(1H，s)，7.48(2H，dt)，7.26(1H，d)，7.19(1H，t)，7.11(2H，dd)，4.73(1H，t)，4.31(2H，m)，4.21(1H，m)，3.47-3.30(2H，m)，1.10(3H，d)。实施例40

(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)(+/-)-2-氨基-3-甲氧基-1-丙醇盐酸盐

向DL-3-甲氧基-丙氨酸(1.0g)的干燥THF(100ml)混悬液中，加入硼烷二甲硫复合物(10ml)，将该混合液加热回流16小时.然后在回流下，将混合液用甲醇猝灭，蒸发至干，将残留物溶于氯化氢甲醇溶液(100ml)中，再加热回流2小时，蒸发至干，得到副标题化合物，为无色胶状物(1.0g)。NMRδ_H(D₂O)：3.40(3H，s)，3.53-3.74(4H，m)，3.81(1H，m)。

(b)(+/-)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-甲氧基-1-丙醇

根据实施例12步骤a)的方法，用实施例4步骤b)产物和实施例40步骤a)的产物制备。MS(APCI)414(M+H⁺，100％)。

(c)(+/-)-2-[[2-氯-5-[[(2，3-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-甲氧基-1-丙醇

向冰水冷却的实施例40步骤b)产物(1.0g)的浓盐酸(40ml)和水(30ml)混合液中的溶液中，加入亚硝酸钠(0.4g)的水(5mL)溶液，在该温度下搅拌2小时。然后将该混合液用乙酸乙酯提取，干燥，蒸发得到副标题化合物(0.6g)。MS(APCI)434(M+H⁺，100％)。

(d)(+/-)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-甲氧基-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例40步骤c)的产物制备。MS(APCI)429(M+H⁺，100％)。

(e)(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例40步骤d)的产物制备。MS(APCI)415(M+H⁺，100％)。

实施例41

7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例12步骤a)的方法，用实施例1步骤c)产物和2-氨基-1，3-丙二醇制备。MS(APCI)364(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.42-7.38(1H，m)，7.28(1H，t)，7.22(1H，t)，5.30(1H，d)，4.63(1H，bs)，4.28(2H，s)，4.03(1H，m)，3.54-3.40(4H，m)。

(b)2-[[2-氯-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例40步骤c)的方法，用实施例41步骤a)产物制备。MS(APCI)384(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例41步骤b)产物制备。MS(APCI)379(M+H⁺，100％)。

(d)7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例41步骤c)产物制备。MS(APCI)365(M+H⁺，100％)。

实施例42

5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物制备。MS(APCI)428(M+H⁺，100％)。

(b)2-[[2-溴-5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例1步骤e)的方法，用实施例42步骤a)产物制备。MS(APCI)491(M+H⁺，100％)。

(c)2-[[5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例42步骤b)产物制备。MS(APCI)443(M+H⁺，100％)。

(d)5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法，用实施例42步骤c)产物制备。MS(APCI)427(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.41(1H，s)，7.65-7.14(5H，m)，4.72(1H，t)，4.42(2H，s)，4.21(1H，m)，3.47-3.30(2H，m)，1.10(3H，d)。实施例43

5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐

将实施例5步骤d)产物混悬于水中，向该混悬液中加入1当量的0.1N氢氧化钠溶液，然后加入少量四氢呋喃以帮助溶解。然后将得到的溶液冷冻干燥，得到标题化合物，为无色固体。MP 218-220℃MS(APCI)385(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.39-7.09(3H，m)，5.60(1H，d)，4.65(1H，m)，4.34(2H，q)，4.09(1H，m)，3.44-3.27(2H，m)，1.06(3H，d)。

实施例44

5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐

根据实施例43方法，用实施例17步骤b)产物制备。MS(APCI)401(M+H⁺，100％)。

实施例45

(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d1嘧啶-2(3H)-酮钠盐

根据实施例43方法，用实施例40步骤e)产物制备。MP＞250℃MS(APCI)415(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.39-7.04(3H，m)，5.51(1H，d)，4.68(1H，t)，4.34(2H，q)，4.22(1H，m)，3.51-3.35(4H，m)，3.32(3H，s)。实施例46

7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐

根据实施例43的方法，用实施例41步骤d)产物制备。MP231-2℃MS(APCI)365(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.41-7.18(5H，m)，5.30(1H，d)，4.63(2H，s)，4.28(2H，s)，4.06(1H，m)，3.50(4H，m)。

实施例47

7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐

根据实施例43方法，用实施例3步骤d)产物制备。MP(收缩110℃)熔化221-225℃MS(APCI)349(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：7.41-7.18(5H，m)，5.58(1H，d)，4.65(1H，t)，4.28(2H，q)，4.11(1H，m)，3.49-3.31(2H，m)，1.08(3H，d)。

实施例48

5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

(a)(2R)-2-[[2-氨基-5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例32步骤c)的方法，用实施例32步骤b)产物和5-氯-4-(氯甲基)-1，2，3-噻二唑制备。MS(APCI)390(M+H⁺，100％)。

(b)(2R)-2-[[2-氯-5-[[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例40步骤c)的方法，用实施例48步骤a)产物制备。MS(APCI)409(M+H⁺，100％)。

(c)(2R)-2-[[5-[[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇

根据实施例1步骤f)的方法，用实施例48步骤b)产物制备。MS(APCI)405(M+H⁺，100％)。

(d)5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮

根据实施例1步骤g)的方法。用实施例48步骤c)产物制备。MS(APCI)391(M+H⁺，100％)。NMRδH(d₆-DMSO)：12.39(1H，s)，7.39(1H，d)，4.76(2H，AB)，4.70(1H，t)，4.24(1H，m)，3.48-3.30(2H，m)，1.11(3H，d)。药理数据配体结合试验

[¹²⁵I]IL-8(人重组体)从Amersham，U.K.购买，特异活性为2,000Ci/mmol。所有其它化学品为分析级。将高水平的hrCXCR2表达在HEK293细胞(人胚肾293细胞ECACC No.85120602)上(Lee等，(1992)J.Biol.Chem.267，第16283-16291页)。从人体嗜中性白细胞mRNA中扩增和克隆hrCXCR2 cDNA。将该DNA克隆到PCR Script(Stratagene)上，用DNA鉴定克隆。将该编码序列亚克隆至真核生物的表达载体RcCMV(Invitrogen)上。用Quiagen Megaprep 2500制备质粒DNA，并将其用Lipofectamine试剂(Gibco BRL)转染至HEK 293细胞上。在含有0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸盐缓冲盐水中，收获最高表达克隆的细胞，离心(200g，5min)。将该细胞沉淀再混悬于冰冷却的均化缓冲液中[10mM HEPES(pH 7.4)、1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA和一系列蛋白酶抑制剂(1mM苯基甲基磺酰氟、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、3mM苯甲脒、0.5μg/ml亮抑酶肽和100μg/ml杆菌肽)]，将细胞溶胀10分钟。用手持玻璃研钵/PTFE研杵匀浆器，将该细胞制备物破裂，离心(45分钟，100,000g，4℃)收获细胞膜。将该膜制品于-70℃，在补加了Tyrode氏盐溶液(137mMNaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH₂PO₄)、0.1％(w/v)明胶和10％(v/v)甘油的均化缓冲液中储存。

所有试验均在96孔Multiscreen 0.45μm滤板(Millipore，U.K.)上进行。各试验含有溶于试验缓冲液[补加10mM HEPES(pH 7.4)、1.8mM CaCl₂、1mM MgCl₂、0.125mg/ml杆菌肽和0.1％(w/v)明胶的Tyrode氏盐溶液]中的约50pM[¹²⁵I]IL-8和膜(等当于约200,000细胞)。另外，将实施例的式(I)化合物预先溶解于DMSO中，加至终浓度为1％(v/v)DMSO。加入膜开始试验，室温下1.5小时后，用MilliporeMultiScreen多头抽真空装置过滤收获该膜，用试验缓冲液(无杆菌肽)洗涤2次。从该MultiScreen板装置中移出后板(backing plate)，室温下干燥滤器，穿孔输出，然后在Cobra γ-计数器上计数。

发现实施例的式(I)化合物的IC₅₀值小于(＜)10μM。细胞内钙转移试验

根据以前说明的方法(Baly等，(1997)Methods in Enzymology287，第70-72页)，在储备缓冲液[补加了5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH 7.4)的Tyrode氏盐溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mMNaH₂PO₄)]中，从EDTA处理过的外周血中制备人体嗜中性白细胞。

趋化因子GROα(人重组体)从R&D Systems(Abingdon，U.K.)购买。所有其它化学品为分析级。根据以前说明的方法(Merritt等，(1990)Biochem.J.269，第513-519页)，通过给嗜中性白细胞加上钙敏感荧光染料fluo-3，用荧光法测定细胞内游离钙的变化。在37℃下，在含有5μM fluo-3 AM酯的荷载缓冲液(含有0.1％(w/v)明胶的储备缓冲液)中，给细胞加载1小时，用荷载缓冲液洗涤，然后再混悬于补加了5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清清蛋白(BSA)、1.8mM CaCl₂和1mMMgCl₂的Tyrode氏盐溶液中。将细胞吸至黑色壁、透明底部的96孔微量滴定板(Costar，Boston，U.S.A)中，离心(200g，5分钟，室温)。

将实施例的式(I)化合物预先溶解于DMSO中，加至终浓度为0.1％(v/v)DMSO。加入A₅₀浓度的GROα开始试验，用FLIPR(荧光图象平板计数器，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A)监测fluo-3荧光(λ_EX＝490nm和λ_EM＝520nm)的瞬时增加。

对实施例的式(I)化合物进行测试，发现可用作人体嗜中性白细胞中CXCR2受体的拮抗剂。

Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R¹代表C₃-C₇碳环、C₁-C₈烷基、C₂-C₆链烯基或者C₂-C₆链炔基，这些基团各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹的取代基或者芳基或杂芳基取代，该芳基和杂芳基两者可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹、C₁-C₆烷基或三氟甲基的取代基取代；R²和R³各自独立代表氢原子或者C₃-C₇碳环、C₁-C₈烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆链炔基，后四个基团可任选被一个或更多个独立选自以下的取代基取代：(a)卤原子、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-COOR⁷、-NR⁸COR⁹、-SR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹，(b)任选含有一个或更多个选自O、S、NR⁸的原子的3-8元环，并且该环本身可任选被C₁-C₃-烷基或卤原子取代，(c)芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-CONR⁵R⁶、-NR⁸COR⁹、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁸SO₂R⁹、C₁-C₆烷基和三氟甲基的取代基取代；R⁴代表氢原子、C₁-C₆烷基或者苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR¹¹和-NR¹²R¹³的取代基取代；R⁵和R⁶独立代表氢原子或者C₁-C₆烷基或苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR¹⁴和-NR¹⁵R¹⁶、-CONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵COR¹⁶、-SONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵SO₂R¹⁶的取代基取代，或者R⁵和R⁶与其相连的氮原子一起形成一个4-7元饱和杂环环系，该环系任选含有另一个选自氧和氮原子的杂原子，该环系可任选被一个或更多个独立选自苯基、-OR¹⁴、-COOR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-CONR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵COR¹⁶、-SONR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵SO₂R¹⁶的取代基或者C₁-C₆烷基取代，C₁-C₆烷基本身可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-NR¹⁵R¹⁶和-OR¹⁷的取代基取代；R¹⁰代表氢原子或者C₁-C₆烷基或苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR¹⁷和-NR¹⁵R¹⁶的取代基取代；以及R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷各自独立代表氢原子或者C₁-C₆烷基或苯基。

2.一种权利要求1的化合物，R¹代表任选取代的苄基。

3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中R²和R³之一是氢原子，另一个是被羟基以及一个或更多个甲基或乙基取代的C₁-C₈烷基。

4.一种权利要求1的化合物，它选自：7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[[1-(羟基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(羟基乙氧基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯表)甲基]硫基]-7-[(2-羟基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羟基-丙酰胺，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-噻吩基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

5.一种权利要求1的化合物，它选自：5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，7-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐，或者7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮钠盐。

6.一种权利要求1的化合物，它选自：7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯代苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸盐，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一盐酸盐，或者5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二盐酸盐。

7.一种制备权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：(a)在适当的碱存在下，将式(IIA)化合物：

其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，用硫醇R’SH处理，或者(b)将式(IIB)化合物：

其中R¹、R²和R³按式(I)中定义，X是离去基团，用金属醇盐处理，接着用酸或碱处理，任选在(a)或(b)之后，形成药学上可接受的盐。

8.一种如权利要求7中定义的式(IIA)或(IIB)的化合物。

9.一种式(IIIA)的化合物：其中R²和R³按式(I)中定义，X是NH₂。

10.一种药用组合物，它包含权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

11.一种制备权利要求10的药用组合物的方法，它包括将权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合。

12.一种用于治疗的权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

13.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

14.一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子结合一种或更多种趋化因子受体，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

15.一种权利要求14的方法，其中该趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚家族。

16.一种权利要求14或15的方法，其中该趋化因子受体是CXCR2受体。

17.一种治疗患有炎性疾病或者面临该疾病危险的患者的该疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

18.一种权利要求17的方法，其中所述疾病为牛皮癣、其中血管发生与CXCR2趋化因子水平升高有关的疾病或COPD。

19.一种权利要求15的方法，其中所述疾病为牛皮癣。