UA73521C2

UA73521C2 - Thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives, a method for the preparation thereof (variants), intermediary compounds, pharmaceutical composition based thereon and a method for the preparation of such composition

Info

Publication number: UA73521C2
Application number: UA2002032035A
Authority: UA
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2005-08-15
Also published as: BR0014334A; ATE384068T1; WO2001025242A1; US8143261B2; ZA200202380B; PT1222195E; JP4824889B2; KR100765051B1; DE60007768D1; CN1210279C; DE60007768T2; HUP0204246A2; SE9903544D0; ES2213043T3; US20040224961A1; EP1348709A2; MXPA02003263A; HK1052009A1; EE05037B1; IL148910A

Description

Опис винаходу

Винахід стосується деяких сполук тіазолопіримідинону, способу їх виготовлення та інтермедіатів при їх 2 виготовленні, фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання у терапії.

У кожному з МО 98/08847 та ЕРО778277 розкрито серії 6,5-гетеродициклічних сполук, про які сказано, що вони корисні як антагоністи СКЕ.

Хемокіни грають важливу роль в імунній та запальній реакціях при різних хворобах та розладах, включаючи астму та алергічні хвороби, а також автоімунні патології, як-то ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі 70 секретовані молекули належать до збільшуваної надродини білків розміром 8-14кДа, що характеризуються чотирма збереженими цистеїновими функціональними послідовностями. Надродину хемокінів можна розділити на дві головні групи, що характеризуються структурними функціональними послідовностями, родини Сувз-Х-Сув (С-Х-С) та Сувз-Сув (С-С). Їх відрізняють на основі одиничної амінокислотної вставки між МН-проксимальною парою цистеїнових залишків та подібністю послідовностей. 12 Хемокіни С-Х-С включають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (І--8) та нейтрофіл-активаторний пептид 2 (МАР-2).

Хемокіни С-С включають потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, але не нейтрофілів, як-то хемотактичні білки моноцитів людини 1-3 (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), КАМТЕЗ (Кедшаїгйеа оп Асіїмайоп, Могтаї! Т

Ехргеззей та Зесгефеа), еотаксин та запальні білки макрофагів 1; та 1р. (МІР-1ю; та МІР-1р).

Дослідження продемонструвало, що дію хемокінів опосередковано підродиною С сполучальних з білком рецепторів, серед яких є рецептори, позначені як ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССКа, ССК5, СС,

СС, ССсКкВ, ССКое, ССК10, СХОСКІ1, СХОСК2, СХОСЗ, СХОКА та СХЗСК1. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, що модулюють ці рецептори, могли б бути корисними при лікуванні розладів та хвороб, як-то тих, що згадано вище. с 29 Згідно з представленим винаходом запропоновано тому сполуку формули (І) чи її фармацевтично прийнятну (9 сіль чи сольват: мав?

Ба -

Ге) ї 30 . "м Шев-в се н п) ів) де со

В" представляє С3-С7, карбоциклічну групу, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл чи Со-Свалкініл, кожну з цих груп, як

Зо варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, -о8к7, -МАУ5, - -СОМК ве, сов, -МеЗсОв, -8879, -805819, -502МАЗВ5, -МА880»В, арилу чи гетероарилу, обидва з яких можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, ціаногрупи, нітрогрупи -ОК7, -МА?В5, «СОМЕРВе, -СООК", -МА Сов, -5879, -5058719, -5О2МЕ 5. -МА 8502, «

СгОСвалкілу чи трифлуорметилу; -о с В? та КЗ, кожний незалежно, представляють атом гідрогену, чи С 3-С7 карбоциклічну групу, С.-Свалкіл, й С.-Соалкеніл чи Со-Свалкініл, останні чотири групи можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше "» замісниками, що незалежно вибрано з: (а) атомів галогену, -ОБК7, -МЕ?9 «СОМ, -СоОК", -МЕЗСО, -5879, -5028 79, -ВО2МА8, -МА 850; (в) 3-8--ленного кільця, що містить, як варіант, один чи більше атомів, що вибрано з 0, 5, МА 8, та само, як і варіант, заміщено С.-Сзалкілом чи галогеном; або оо (с) арилу чи гетероарилу, кожний з яких може бути, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -ОБ7, -МЕ?В9, -СОМе?в5, - МеЗсОв, й 5 -Б0о.МАЗв8. -МК85О У, С.-Свалкілу та трифлуорметилу; іме) Ге представляє гідроген, С .-Свалкіл чи феніл, останні два з яких можуть бути, як варіант, заміщені одним -х чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, фенілу, -ОК та -МА ВУ, 2 та КУ незалежно представляють атом гідрогену, С 1-Свалкіл чи феніл, останні два з яких можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, фенілу, -ОК "Я та 29 -МВВ6 сом !-8 76, «МВ сов 5, «ЗОМ в, Ме 550285, чи

ГФ) В? та Є разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленну насичену гетероциклічну юю систему, що містить, як варіант, ще один гетероатом, який вибрано з атомів оксигену та нітрогену, ця кільцева система може бути, як, варіант, заміщена одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з фенілу, -о8"4, -соОВ", «Ме ЗВ5, «СОМ яв, «МА СОВИ, «ОМА ЗВ, МА 550285 чи С.-Свалкілом, що сам, як 60 варіант, заміщений одним чи більше замісниками, які незалежно вибрано з атомів галогену та груп -МЕ 9879 та -ОВ77;

ВО представляє атом гідрогену, С4-Свалкіл чи феніл, останні два з яких можуть бути, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, фенілу, -ОВ" та -МВ ОВ"; а кожний 65 З КТ, ВВ, в9, В", Во, ВЗ, В в, Вб та ВК!" незалежно представляє атом гідрогену чи С4-Свалкіл чи феніл.

В контексті представленого опису, якщо не сказано інше, алкіл чи алкеніл, або алкіл чи алкеніл у заміснику можуть бути лінійними чи розгалуженими. Арили включають феніл та нафтил. Гетероарили включають 5- ми б-членні -ароматичні кільця, що містять один чи більше гетероатомів, які вибрано з М, 5, О. Приклади включають піридин, піримідин, тіазол, оксазол, піразол, імідазол, фуран.

Деякі сполуки формули (І) можуть бути у формі стереоізомерів. Слід розуміти, що винахід охоплює усі геометричні та оптичні ізомери сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери та їх суміші також утворюють аспект представленого винаходу.

У вищенаведеній формулі (І) група КБ" представляє С 3-С7, карбоциклічну групу, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл чи Со-Свалкініл, кожну з цих груп, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з 70. атомів галогену, -ОБК7, -«МА?Е?, -«СОМеЕРВ5, -СоОК", -МеЕЗСОв, -5879, -802879, -БО2МА?РЕЄ, -МА 8802, арилу чи гетероарилу, обидва з яких можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з атомів галогену, ціаногрупи, нітроїгрупи -ОВ7, -МЕОВ9, «сСОоМАЗв?, -соОовВ", -МаЗСсОв, -5879, -Б0.8 9, -ВОоМА 5. -МК85О»У, С.-Свалкілу чи трифлуорметилу. Особливо кращими сполуками формули (І) є ті, в яких В! представляє заміщений, як варіант, бензил. Ще краще, коли К 1 представляє бензил чи бензил, т5 заміщений одним чи більше С.і-Свалкілом, Сі.-Свалкоксилом чи атомами галогену.

Коли К2 та КЗ представляють групу, заміщену одним чи більше 3-8--ленними кільцями, що містять, як варіант, один чи більше атомів, які вибрано з 0, З чи Ме, приклади таких груп включають піперидин, піролідин, піперазин та морфолін.

Переважно, один з 22 та ЕЗ є гідрогеном, а інший - С4-Свалкілом, заміщеним гідроксилом та одним чи більше метилом чи етилом. Краще, коли один з К? та КЗ є гідрогеном, а інший - СН(ІСНУ)СНоОН, СН(ЕОСНООН,

Ф(СНУ).СНоОН чи СН(СНООН)». Коли один з В? та КЗ є гідрогеном, а інший - СН(ІСНУ)СНООН чи СН(ЕОСНООН, сполуки формули (І) переважно існують у формі (К) ізомеру.

Особливі солі сполук формули (І) включають:

Сіль натрію 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, сч

Сіль натрію 5-(З-хлор-2-флуорфеніл)метиді/гіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, і)

Наступні особливі солі сполук формули (І) включають:

Трифлуорацетат ме) 7-К1кК)-2-аміно-1-метилетилі|аміно)|-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, ї-

Згідно з винаходом запропоновано також спосіб виготовлення сполуки формули (І), що включає : о Або обробку сполуки формули (ПА) 1 мая! му 0 -ео (На) - шк | К гу н м Я оо де В", В? та БЕЗ визначено у формулі(І), тіолом В'ЗН у присутності придатної основи та, як варіант, утворення фармацевтично прийнятної солі. Реакцію можна проводити у змішаному розчиннику з

Ге! диметилсульфоксиду та етанолу при температурі між 09 та 1002С, використовуючи борогідрид натрію як основу. о Сполуки формули (ІА) де ВК", 2 та КЗ, що визначено у формулі (І), можна виготовити обробкою сполук формули (І) придатним окисником, як-то оксон. Реакцію можна проводити у розчиннику, як-то ацетонітрил, при бо температурі між 092С та 10096.

Чи обробкою сполуки формули (ІВ); «Мв'яЯ! ео СІВ) б5 х. і ще не в-

де В", В? та БЕЗ визначено у формулі (), а Х - відщеплювана група, алюоксидом металу, з наступною обробкою кислотою чи основою та, як варіант, утворенням фармацевтично прийнятної солі

Х - будь-яка придатна відщеплювана група, як-то галоген. Реакцію можна проводити у спиртовому розчиннику, як--о метанол, а депротектування проводити у такому розчиннику, як 1,4-діоксан. Приклади алкоксидів металу включають метоксид калію. Приклади придатних кислот включають гідрохлоридну кислоту.

Переважно сполуку формули (ІІВ) обробляють алкоксидом металу, як-то метоксид калію, а потім кислотою, як-то конц. НС. у розчиннику, як-то 1,4-діоксан.

Сполуки формули (ІВ), де К", БК? та КЗ визначено у формулі (І), а Х - галоген, можна виготовити з 70 відповідних сполук (ПІВ), де К", КЕ? та ЕЗ визначено у формулі (І), а Х - МН»; обробкою діазотувальним засобом, як-то ізоамілнітрит та галогенувальним засобом, як-то бромоформ.

Сполуки формули (ПІВ), де КЕ", КЕ? та КЗ визначено у формулі (І), а Х - МНо, можна виготовити обробкою сполуки формули (ША): мав! (ПА) 5 м -е0ї мот вн де Б? апа БЕЗ визначено у формулі (І), а Х -МН, сполукою формули К'Х, де В визначено вище, а Х - відщеплювана група, як-то бромідна, у присутності такої основи, як дізопропілетиламін, в такому інертному розчиннику, як ДМСО/М-метилпіролідинон при температурі між 02С та 10020.

Сполуки формули (ША), де В? та ЕЗ визначено у формулі (І), а Х - МН, можна виготовити обробкою сполуки формули (ПІВ), де В? та ЕЗ визначено у формулі (І), Х - МН, а 2" - придатна бензильна група, як-то бензил чи 2,3-дифлуорбензил, відновником, як-то розчин металевого натрію у рідкому аміаку, чи обробкою сполуки с формули (ПІВ): Ге)

Е ап)

ЗМ Зв-в -- де ВЕ! визначено у формулі(І), а І - відщеплювана група, як-то хлор, з аміном НМК2ЕЗ, де БК? та КЗ визначено СМ у формулі (І). Реакцію можна проводити у розчиннику, як-то М-метилпіролідин, при температурі між 09С та ою 1502С. Сполуки формули (ПВ), де Б! визначено у формулі (І), а | - галогені можна виготовити обробкою сполуки формули (ПВ), де БК" визначено у формулі (І), а ЇЇ - гідроксил, галогенувальним засобом, як-то о оксихлорид фосфору. Реакцію можна проводити у присутності диметиланіліну, гріючи під зворотним /-|ч« холодильником.

Сполуки формули (ПВ), де КЕ" визначено у формулі (І), а І. - гідроксил, можна утворити обробкою сполуки формули (МА) сполукою формули К'Х, де К'" визначено вище, а Х - відщеплювана група, як-то бромід у « присутності основи, як-то трет-бутоксиду калію, в інертному розчиннику, як--о диметилсульфоксид при температурі довкілля. т с он з» 5 мя " н- ДЯ

МО вн

Чи нагріванням сполуки формули(ІМВ), де 2! визначено вище -І тон хв го сл нам в-в

Реакцію переважно проводять у придатному розчиннику, як--о диметилформамід при підвищеній ко 20 температурі, наприклад, приблизно при 12026. шк Сполуки формули (МВ) можна легко виготовити реакцією сполуки загальної формули (М), де КЕ" визначено вище, з тіоціанатом калію та бромом в інертному розчиннику, як-то диметилформамід/піридин. он с о о нм Ме в-н іме) Сполуки формули (М) зручно виготовляють реакцією сполуки формули (МІ): 60 с сл) ном а зі сполукою формули К Х, де К визначено вище, а Х - відщеплювана група, як-то бромідна, у присутності такої основи, як гідрид натрію в інертному розчиннику, як-то диметилформамід, при температурі довкілля. бо Сполуки формул (ІМА) та (МІ) комерційно доступні чи добре відомі з літератури.

Фахівцям буде зрозуміло, що у описаних вище способах функціональні групи (наприклад, гідроксили)

проміжних сполук можуть потребувати протектування протектувальними групами. Кінцевий етап при виготовленні сполук згідно з винаходом може включати видалення одної чи більше протектувальних груп.

Протектування та депротектування функціональних груп повністю (описано у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс

Спетівігу, вид. УМ/.Б.МсОтіеє, Ріепит Ргевзв (1973), та Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е вид.,

Т.М.Огеепе 5 Р.С.М.МУцїв, УМіПеу-Іпіегзсіепсе (1991).

Нові проміжні сполуки створюють наступний аспект винаходу. Зокрема, сполуки формул (ПА), (ПІВ) та (ША) є новими та створюють аспект винаходу.

Сполуки вищенаведеної формули (І) можна перетворити у їх фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, 7/0 переважно основно-адитивну сіль, як-то натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію, магнію, цинку, бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, трометамін чи прокаїну, чи кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат чи п-толуолсульфонат.

Сполуки формули (І) мають фармацевтичну активність, зокрема, як модулятори рецепторів хемокінів, та їх 7/5 Можна використовувати при лікуванні (терапевтичному чи профілактичному) станів/хвороб організмів людини та нелюдини, які посилено чи викликано надлишковим чи нерегульованим продукуванням хемокінів. Приклади таких станів/хвороб включають: (1) (респіраторного тракту) обструктивні хвороби дихальних шляхів, включаючи хронічну обструктивну хворобу легенів (СОРО)); астму, як-то бронхіальну, алергічну, притаманну, сторонню та від пилу, особливо, Хронічну чи застарілу астму (наприклад, пізню астму та гіперчутливість дихальних шляхів); бронхіти; гострий, алергічний, атрофічний риніт та хронічний риніт, включаючи казеозний риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт та медикаментозний риніт; плівковий риніт, включаючи крупозний, фібринозний та псевдоплівковий риніт та золотушний риніт; сезонний риніт, включаючи риніт на нервовому грунті (сінна лихоманка) та вазомоторний риніт; саркоїдоз, легені фермера та споріднені хвороби, фіброїдні легені та сч ов ідіопатична інтерстиціальна пневмонія; (2) (кісток та суглобів) ревматоїдний артрит, сироваточнонегативні спонділоартропатії (включаючи і) анкілозний спондиліт, псоріатичний артрит та хворобу Рейтера), хворобу Бекета, синдром Сьйоргена та системний склероз; (З) (шкіри) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит та інші екзематозні дерматити, себорейний -« зо дерматит, лишай, пухирчатка, бульозна пухирчатка, бульозний епідермоліз, кропивниця, ангіодермія, васкулітид, еритема, шкірна еозинофілія, ювеїт, алопеція та кон'юнктивіт; с (4) (шлунково-кишкового тракту) хвороба Куліака, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, ю хвороба Крона, виразковий коліт, залежні від їжі алергії що впливають на віддалені від кишечнику ділянки, наприклад, мігрень, риніт та екзема; о (5) (хвороби інших тканин та системні хвороби) розсіяний склероз, атеросклероз, синдром набутого ї- імунодефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний червоний вовчак, еритроматоз, тироїдит Хашимото, важка міастенія, діабети типу 1, нефротичний синдром, еозинофілія, синдром гіпер-ЮЕ, лепра, синдром сезарі та ідіопатична тромбопенія пурпура; післяопераційні спайки та сепсис; (6) (відторгнення) гострі та хронічні після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легенів, «

Кісткового мозку, шкіри та роговиці та хронічна хвороба хазяїна як реакція на трансплантат; з с (7) Рак, особливо рак немаленьких клітин легенів (МЗС С), злоякісна меланома, рак простати та сквамозна саркома, та пухлинні метастази; ;» (8) хвороби, при яких ангіогенез асоційований з підвищеними рівнями хемокіну СХСК2 (наприклад, МЗСІ С, діабетична ретинопатія); (9) циститний фіброз, параліч, проникаючі поранення серця, мозку, периферійних членів та інших органів; -І (10) опіки та хронічні виразки шкіри; (11) хвороби репродуктивності (наприклад, розлади овуляції, менструації та імплантації, передчасні і пологи, ендометріоз). с Отже, згідно з представленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), чи її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, що визначено вище, для використання у терапії. о Переважно сполуки винаходу використовують для лікування хвороб, у яких рецептор хемокіну належить до як підродини рецепторів хемокіну СХС, кращим цільовим рецептором хемокіну є рецептор СХСК2О.

Певні стани, які можна лікувати сполуками згідно з винаходом є псоріазом, хвороба, при якій ангіогенез асоційований з підвищеними рівнями хемокіну СХСК2 та хронічне обструктивне захворювання легенів. Краще

Використовувати сполуки згідно з винаходом . для лікування псоріазу.

Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано використання сполуки формули (І), чи

Ф) вищенаведених її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату у виробництві лікувального засобу для ка використання у терапії.

Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано використання сполуки формули (1), чи бо вищенаведених її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату у виробництві лікувального засобу для лікування хвороб чи станів людини, при яких корисною є модуляція активності рецепторів хемокінів.

В контексті представленого опису, термін "терапія" також включає "профілактику", якщо не сказано інше.

Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно.

Згідно з винаходом крім того запропоновано спосіб лікування опосередкованих хемокіном хвороб, де хемокін 65 приєднується до рецептору хемокіну (особливо СХСК2), що включає застосування пацієнтом терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), чи вищенаведених її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату.

Згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування запальних хвороб, особливо псоріазу, у пацієнта, що потерпає від вказаної хвороби, чи має ризик захворіти нею, який включає застосування пацієнтом терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), чи вищенаведених її фармацевтично прийнятної солі чи сСольвату.

Для вищезазначених терапевтичних використань застосовувані дози безумовно залежатимуть від використовуваної сполуки, способу застосування, потрібного лікування та природи розладу.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можна використовувати самі по собі, але звичайно їх використовують у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль/сольват формули (І) 70 (активний інгредієнт) поєднаний з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм. Залежно від способу застосування фармацевтична композиція переважно вміщуватиме 0,05-99Умас масо (процентів за масою), краще 0,05-8Омасоо, ще краще 0,10-70масоо, найкраще 0,10-5Омасобо, активного інгредієнту, усі проценти за масою стосуються всієї композиції.

Згідно з представленим винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію, що містить сполуку 7/5 формули (І), чи вищенаведені її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм.

Згідно з винаходом далі запропоновано спосіб виготовлення фармацевтичної композиції згідно з винаходом, що включає змішування сполуки формули (І), чи вищенаведених її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм.

Фармацевтичні композиції можна застосовувати локально (наприклад, до легенів та/чи дихальних шляхів чи до шкіри) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів та композицій з сухого порошку; чи системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків чи гранул, чи парентеральним застосуванням у формі розчинів чи суспензій, чи підшкірним застосуванням чи ректальним застосуванням у формі супозиторіїв, чи трансдермально. Переважно сполуки згідно з винаходом вживають сч ов перорально.

Винахід далі ілюстровано з посиланням на наступні приклади. У прикладах спектри ядерного магнітного і) резонансу (ЯМР) вимірювали на спектрометрі Магіап Опіу Іпома З00 чи 400МГЦц, а мас-спектрометричні спектри (МО) вимірювали на спектрометрі Ріппідап Маї 5507000 чи Місготазв Ріаногт, де потрібно, реакції проводили в інертній атмосфері азоту чи аргону. Хроматографію загалом проводили, використовуючи силікагель Маїгех Зіїса - п зо 50 (35-70 мікрон) чи Ргоїабо зіїїса де! 60 (35-70 мікрон), придатні для імпульсної хроматографії на силікагелі.

Очистку високоефективною рідинною хроматографією проводили, використовуючи . УУа(егв Місготавзз І С2 з с контролером насосу УМайеге 600, детектор УУаїеге 2487 та колектор фракцій Сіїгоп ЕСО24 чи УУа(егє ОеМа Ргер (єю 4000. Скорочення т.пл. та ДМСО у прикладах означають точку плавлення та диметилсульфоксид, відповідно.

Приклад 1 і, 7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он ї- (а) Тіоціанатний естер б-аміно-1,4-дигідро-4-оксо-2-Кфенілметил)тіо|-5-піримідинілу б-аміно-2-(фенілметил)тіо|-4(1Н)-піримідинон (10,5г) |виготовлено як описано у УМО 9635678) та тіоціанат калію (25г) у М,М-диметилформаміді (200мл) гріли разом при 65920. Піридин (б,хмл) додавали та розчин охолоджували до 52С. Бром (2,2мл) додавали повільно та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при « 40. .5-109С7. Реакційну суміш виливали у льодяну воду, перемішували протягом 1 години та тверду речовину - с виділяли фільтруванням. Після промивки водою та етером, чистий зразок отримали після розтирання з гарячим и метанолом. МС(АРСІ)291 (МАН, 10096). є» (в) 2-аміно-5-Кфенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7(4Н)-он

Продукт з етапу а) прикладу 1 (7,35г) гріли при 1202 у М,М-диметилформаміді (40млу/воді (1Омл) протягом 10 годин. Після охолодження утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою, далі - етилацетатом, одержавши потрібну сполуку. Т.пл. 32590 с МС (АРСІ) 291 (МН, 10095). (с) 7-хлор-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-амін 1 Продукт з етапу Б) прикладу 1 (0,89г), оксихлорид фосфору (12мл) та М,М-диметиланілін (1,2мл) гріли під

Ге 20 зворотним холодильником протягом 2 годин. Охолоджену реакційну суміш виливали у льодяну воду та перемішували протягом 2 годин. Хроматографія (51025, метанол/дихлорметан як елюент) дала потрібну сполуку. "З Т.пл. 217-218,59С

МС (АРСІ) 309 (МАН, 10095). (4)2-(2-аміно-5-Кфенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліаміно|-2-метил-1-пропанол

Продукт з етапу с) прикладу 1 (0,6бг) та 1-аміно-2-метил-пропан-2-ол (1,1г) у тетрагідрофурані (1Омл)

ГФ) гріли у закритій посудині при 1002С протягом 18 годин. Суміш випарювали досуха та очищали (5іО», етилацетат юю як елюент), одержавши потрібну сполуку (0,46г).

МС (АРСІ) 362 (МН, 10096). (е) 2-Ц2-бром-5-К(Кфеніл метил )тіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліаміно|-2-метил-1-пропанол бо До розчину продукту з етапу а) прикладу 1 (0,1г) у бромоформі (5мл) додавали ізоамілнітрит (0,1Змл) та суміш гріли при 602С протягом 10 хвилин. Суміш випарювали досуха та очищали (5іО5о, етилацетат:дихлорметан 1:9 як елюент), одержавши потрібну сполуку як безбарвну тверду речовину (0,043Г).

МС (АРСІ) 427 (МаеН", 10095). в5 Ф 2-(2-метокси-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІіаміно|-2-метил-1-пропанол

До розчину продукту з етапу е) прикладу 1 (0,36бг) у метанолі (бмл) додавали гідроксид калію (0,095г) та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Суміш нейтралізували концентрованою гідрохлоридною кислотою далі випарювали досуха та очищали (5іО», етилацетат:дихлорметан 1:9 як елюент), одержавши потрібну сполуку як безбарвну тверду речовину (0,245Г).

МС (АРСІ) 377 (МеН", 10096). (а). 7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно!|-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|-піримідин-2(ЗН)-он

До розчину продукту з етапу Її) прикладу 1 (0,21 г) у 1,4-діоксані (бмл) додавали воду (0,мл) та концентровану гідрохлоридну кислоту (1 краплю). Суміш гріли при 4593 протягом З годин, далі випарювали досуха. Перекристалізація (ацетонітрил) дала потрібну сполуку (0,110Гг). 70 Т.пл. 207-890

МС (АРСІ) 363 (МАН, 10095).

ЯМР 5Н (дв-диметилсульфоксид) 12,37 (1Н, в), 7,43-7,23 (5Н, т), 6,61 (ІН, Бз5),4,81 (ІН, 9,4,34 (2Н, 5), 3,55 (2Н, в), 1,32 (6Н, в).

До суміші продукту з етапу с) прикладу 1 (2,5г) та (К)-(-)-2-аміно-1-бутанолу (5г) у розчиннику

М-метилпіролідинон (1Омл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (5мл) та утворену суміш гріли при 1002 протягом годин. Суміш виливали у воду та продукт збирали фільтруванням, одержавши потрібну сполуку (2,5г) МС 70 (АРСІ) 362 (МАН, 10095). (в). (к)-2-(2-бром-5-Кфенілметил)/тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іліаміно)|-1-бутанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 2.

МС (АРСІ) 427 (МеН, 10096). ря (с). (к)-2-К2-метокси-5-((фенілметил)тіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|Іаміно|-1-бутанол с

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 2. о

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 2. «- зо Т.пл. 217-896

МС (АРСІ) 363 (МАН, 10096). с

ЯМР 5Н (дй5-диметилсульфоксид) 12,37 (1Н, 5), 7,43-7,21 (б6Н, т), 4,68(1Н, 0, 4,32 (2Н, 4), 4,09 (ІН, юю р), 3,47-3,32 (2Н, т), 1,69-1,59 (1Н, т), 1,48-1,41 (1Н, т), 0,82 (ЗН, 90.

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 1 та (К)-(-)-2-аміно-1-пропанолу. «

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 3.

МС (АРСІ) 363 (МАН, 10096).

Ше (а). (К)-7-К2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он г) Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 3.

МС (АРСІ) 349 (МАН",10095).

Мн ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,38 (1Н, в), 7,44-7,20 (6Н, т), 4,72 (ІН, 9, 4,32 (2Н, т), 4,23 (ІН,

Розчин трет-бутоксиду калію (0,45мл 1М розчину у тетрагідрофурані) додавали до перемішуваного розчину 59 2-аміно-5,6-дигідро-5-тіоксотіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7(К)-ону (0,09г) Їцитовано: Іпаіїап 9. Спет., зБесі В

ГФ) (1989), 288(11), 964-54) та 2,3-дифлуорбензилброміду у диметилсульфоксиді (2мл). Після перемішування

ГФ протягом З діб, реакційну суміш виливали у воду, одержавши потрібну сполуку, яку виділяли фільтруванням.

МС (АРСІ) 327 (МН",10096). во (р). 7-хлор-5-|І(2,3-дифлуорфеніл)метил)/ гіо|тіазоло|4,5-4|піримідин-2-амін

Виготовлено способом з етапу с) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 4.

МС (АРСІ) 345 (МАН, 10096). (с). 2-(2-аміно-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|Іаміно|-2-метил-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та бб о 2-аміно-2-метилпропанол.

МС (АРСІ) 398 (МАН, 10095).

(4). 2-Ц2-бром-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-2-метил-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 4.

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу 4) прикладу 4.

МС (АРСІ) 413 (МеАН", 10095). (ФО 5-4(2,3-дифлуорфеніл)метилі/ гіо|-7-((2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу е) прикладу 4.

МС (АРСІ) 399 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,41 (1Н, 8), 7,41-7,30 (2Н, т), 7,21-7,13 (1Н, т), 6,64 (1Н, брв), 4,79 (ІН, 9, 4,41 (2Н, 5), 3,53 (2Н, 4), 1,29 (6Н, 5).

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та (К)-(-)-2-аміно-1-пропанол.

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 5.

МС (АРСІ) 448 (МАН, 10096). (с). (2К)-2-((5-((2,3-дифлуорфеніл)метилітіо|-2-метокситіазолої|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 5. ря МС (АРСІ) 398 (МАН, 10095). сч (а). 5-((2,3-дифлуорфеніл)метил)/гіо|-7-(Ц(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он (о)

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 5.

МС (АРСІ) 385 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,41 (1Н, в), 7,41-7,11 (4Н, т), 4,72 (ІН, 9, 4,39 (2Н, т), 4,21 (ІН, «- зо т), З,А7-3,29 (2Н, т), 1,09 (ЗН, а).

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та о зв 2(2-аміноетоксі)етанол. ч-

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 6. «

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 6.

Т.пл. 213-426 7 МС (АРСІ) 415 (МАН, 10096). оз ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,41 (1Н, в), 7,39-7,11 (4Н, т), 4,57 (1Н, 9, 4,39 (2Н, в), 3,57-3,38 (8Н, т).

МС (АРСІ) 400 (МАН, 10096). (в). 2-К2-бром-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилітгіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іліаміно|-1,3-пропандіол,

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 7. (Ф. МС (АРСІ) 464 (МЕН, 10096). ко (с). 2-Ц5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-2-метокситіазоло(4,5-4|піримідин-7-ілІіаміно|-1,3-пропандіол,

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 7.

Т.пл. 178-996 65 МС (АРСІ) 401 (МЕАН",10096).

ЯМР 8Н (ав-диметилсульфоксид) 12,41 (1Н, 5), 7,42-7,11 (4Н, т), 4,66 (2Н, 5), 4,40 (2Н, в), 4,19 (ІН,

т),3,49(4Н, т).

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та 1,1-диметилетиловий естер (2-аміноетил)-карбамової кислоти.

Виготовлено способом з етапу є) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 8.

МС (АРСІ) 533 (МАН, 10096). с) 1,1-диметилетиловий естер 15. 12-К5-(І(2,3-дифлуорфеніл)метил)/гіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліІаміно)етил|-карбамової кислоти

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 8.

МС (АРСІ) 489 (МАН, 10096). а) 7-К(2-аміноетил)аміно|-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он,

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 8.

Т.пл. 215-6:0

МС (АРСІ) 370 (МАН",10096).

ЯМР 5Н (даво-диметилсульфоксид) 12,00 (1ТН, 8), 7,45-7,11 (ЗН, т), 6,35 (1Н, рег), 4,37 (2Н, в), 3,48 (2Н, т),2,92(2Н, 9

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та етаноламін.

МС (АРСІ) 370 (МАН, 10096). - зо (в). 2-Ц2-бром-5-(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліаміно|детанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 9. с

МС (АРСІ) 434 (МЕН, 10096). ю с) 2-І(5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)Іаміно|етанол,

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 9. со

МС (АРСІ) 385 (МАН, 10095). ч- а) 5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-7-(2-гідроксіетил)аміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он,

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 9.

Т.пл. 217-996 «

МС (АРСІ) 371 (МН, 10096).

ЯМР 58Н (ав-диметилсульфоксид) 12,43 (1Н, 5), 7,67-7,64 (1Н, т), 7,39-7,33 (2Н, т), 7,16-7,12 (1Н, т), - с 4,73 (1Н, 9, 4,40 (2Н, 5), 3,52-3,42 (4Н, т). а ПРИКЛАД 10 ,» М-2-((5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-2,3-дигідро-2-оксотіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІіаміно|іетил|метансуль фонамід, (а). М-(2-(2-аміно-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилітіо|тіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліаміно|їетил|Іметансульфонамід, -і Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та сю ІМ-(2-аміноетил|-метансульфонаміду.

МС (АРСІ) 448 (МАН, 10095). о в). М-(2-(2-бром-5-((2,3-дифлуорфеніл)метил)/ гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІіаміно)детил|метансульфонамід,

Ге 50 Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 10. а МС (АРСІ) 511 (МАН, 10096). " с)

ІМ-(2-((5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)Ііамінодетил)метансульфонамід,

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 10. 99 МС (АРСІ) 462 (МАН, 10095). о 9) т ІМ-(2-((5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-2,3-дигідро-2-оксотіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іліаміно)етил|метансульфон амід,

Виготовлено способом з етапу д) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 10. бо Т.пл. 225-6С

МС (АРСІ) 448 (МАН, 10095).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,49 (1Н, 8), 7,72 (1Н, 09, 7,41-7,13 (4Н, т), 4,43 (2Н, бБв), 3,49 (2Н, т), 3,13 (2Н, т), 2,89 (ЗН, в). в5 ПРИКЛАД 11 (-)-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)|-7-((2-(2-гідроксіетокси)-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|піримідин-

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та '000СН)-2-(2-амінопропоксі|етанол,

МС (АРСІ) 428 (МАН, 10096). 5). (49-)-2-(2-(2-бром-5-((2,3-дифлуорфеніл)метил)/гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|пропоксі)етанол,

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 11.

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 11.

МС (АРСІ) 443 (МАН, 10096). 9) (/-)-5-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)|-7-((2-(2-гідроксіетокси)-1-метилетилі|аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он,

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 11.

Т.пл. 221-296

МС (АРСІ) 429 (МАН, 100965).

ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 12,43 (1Н, 5), 7,47-7,30 (ЗН, т), 7,17-7,13 (ІН, т), 4,56 (ІН, 09, 440 (2Н, 5), 4,35 (1ІН, т), 3,49-3,32 (6Н, т), 1,10 (ЗН, а).

ПРИКЛАД 12:

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та гідрохлорид с (2К)-2-амінопропанаміду. Ге)

МС (АРСІ) 397 (МаеН, 100965). (в) М'-(1к)-2-аміно-1-метилетилі-5-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-2,7-діамін

До розчину продукту з етапу а) прикладу 12 (0,3г) у сухому тетрагідрофурані (1Омл) додавали 2М борану зо ТГФ (1Омл) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 6 годин. Гасили гарячим метанолом (ЗОмл), випарювали досуха та залишок переносили у метанол (ЗОмл), що містить кілька крапель концентрованої с гідрохлоридної кислоти. Суміш далі гріли під зворотним холодильником протягом ще 1 години, випарювали ю досуха, одержавши блідо-жовту тверду речовину.

До розчину продукту з етапу 5) прикладу 12 (1,6г) у ТГФ (5Омл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (0,91г) та суміш перемішували протягом 2 діб. Випарювали досуха, одержавши 2,0Ог. «

МС (АРСІ) 547 (МАН, 10096). (е) 1,1-диметилетиловий естер -і Щ2кО-2-((5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі/ гіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іліаміно|пропіл|карбамової кислоти сю Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу 4) прикладу 12.

МС (АРСІ) 498 (МАН, 100965). 1 (0) Трифлуорацетат ма 070 7-(1К)-2-аміно-1-метилетил|аміно)-5-((2,3-дифлуорфеніл)-метил/ гіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-ону,

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу е) прикладу 12, та очищено "6 способом з етапу Її) прикладу 15.

МС (АРСІ) 384 (МаН", 100965).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,55 (1Н, 8),7,81 (ЗН, брв), 7,45-7,31 (4Н, т), 7,18-7,13 (1ІН, т), 25 4,51-4,34 (ЗН, т). 2,95 (2Н, т), 1,14 (ЗН, в).

ГФ) ПРИКЛАД 13

ЦО1,1-диметилетил)диметилсиліл|окси|-ацетальдегід (49мг), а потім триацетоксиборогідрид натрію (б1мг) та суміш перемішували протягом 1 години. Суміш підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а далі випарювали досуха. Продукт очищали (ВЕРХ, колонка Момараке сі 8, 0,196 водна ТРА:ацетонітрил, градієнтне елюювання 75:25-5:95 протягом 15 хвилин), бо одержавши потрібну сполуку (0,021г).

МС (АРСІ) 428 (МАН, 10095).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 7,39-7,29 (2Н, т), 7,17-12 (ІН, т). 6,92 (ІН, т), 4,91 (1Н, 5), 4,48-4,32 (ЗН, т), 3,54 (2Н, т), 2,94-2,82 (4Н, т), 1,12 (ЗН, т).

Виготовлено способом з прикладу 13, використовуючи продукт з етапу Її) прикладу 12, та 4095 водний розчин формальдегіду.

МС (АРСІ) 412 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,00 (1Н, в), 7,39-7,31 (2Н, т), 7,18-7,09 (2Н, т), 4,39 (2Н, а), 4,30 (ІН, т). 3,31 (БН, Бв), 2,43-2,38 (1Н, т), 2,24-20 (1Н, т), 1,07 (ЗН, а).

ПРИКЛАД 15

ЗН)-ону (а) 2-(2-хлор-4-формілфенокси)ацетамід

До розчину З3-хлор-4-гідроксибензальдегіду (10г) у метанолі (10О0мл) додавали 1,0М трет-бутоксид калію (б4імл). До суміші додавали 2-хлорацетамід (5,96г) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом ночі.

Суміш випарювали, залишок розтирали з водою (500мл) та тверду речовину збирали, одержавши потрібну сполуку (4 4г).

ЯМР 5Н (СОСІ») 9,89 (1Н, в), 7,97 (1Н, а), 7,82 (1Н, ад), 7,04 (1Н, а), 6,73 (1Н, 5), 25 5,87(1Н, 5). 4,63 (2Н, в). (в). 2-(2-хлор-4-(гідроксиметил)фенокси|ацетамід,

До розчину продукту з етапу а) прикладу 15 (4,4г) у етанолі (5Х00мл) додавали борогідрид натрію (1,56бг) та СМ суміш перемішували протягом 1 години. Підкислювали льодяною оцтовою кислотою, випарювали досуха та ге) екстрагували етилацетатом, промивали водою, одержавши потрібну сполуку (4,3Гг).

ЯМР 5Н (СОСІз) 7,44 (1Н, а), 7,29 (ІН, а), 6,90 (ІН, а), 6,81 (ІН, 5), 5,85 (1ІН, 5), 4,63 (2Н, 8). 4,48 (2Н,5), 1,96(1Н, в). (с) 2-І4-Кацетилтіо)метил|-2-хлорфенокси|ацетамід, -

Діїзопропілазодикарбоксилат (5,5мл) додавали до перемішуваного розчину трифенілфосфіну (7,31) У ГФ Бсч при 02С. При закінченні додавання випадав безбарвний осад. До цієї суспензії додавали суміш продукту з етапу 5) прикладу 15 (З3,0г) та тісоцтову кислоту (2,00мл) у ТГФ (ЗОмл) при 02С. Суміші давали досягти кімнатної о температури протягом ночі, випарювали досуха та залишок очищали (ЗО 5, 1095 етилацетату:909ю ефіру як со елюент), одержавши потрібну сполуку (3,5Г).

ЯМР 5Н (СОСІ5) 7,35 (ІН, 4), 7,17 (ІН, аа), 6,84 (1Н. а), 6,76 (1Н, 85), 5,81 (ІН, 5), 4,54 (2Н, 8), - 4,04 (2Н, в), 2,35 (ЗН, 5). (а) 2-(2-хлор-4-(меркаптометил)фенокси|ацетамід,

До розчину продукту з етапу с) прикладу 15 (1,0г) у метанолі (5Омл) додавали гранули гідроксиду натрію « дю (0,15г) та суміш перемішували протягом 2 діб. Суміш розбавляли водою та потрібну сполуку збирали - фільтруванням (0, 7г). с ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 7,44 (1Н, в), 7,38 (1Н, 49), 7-21 (1Н, аа), 6,98(1Н, 4), 4,55 (2Н, 5), 3,76 (2Н, 5). :з» (ее). 7-ЦЩ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-Кфенілметил)сульфоніл|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он,

До розчину продукту з етапу 4) прикладу З (24Омг) у ацетонітрилі (10Омл) та воді (10Омл) додавали оксон 415 (2,4г) та суміш гріли при 402С протягом 2 годин. Ацетонітрил видаляли роторним випарюванням та потрібну -1 сполуку збирали фільтруванням (235мг)

ХЗН)-ону о Суміш продукту з етапу е) прикладу 15 (100мг), продукту з етапу 4) прикладу 15 (329мг) та борогідриду - М натрію (5Омг) у розчині диметилсульфоксиду (т1мл) та етанолу (1Омл) гріли при 55-60 протягом 12 годин.

Реакційну суміш випарювали досуха та залишок очищали (ВЕРХ, колонка Момарак? сС18, 0,195 водн.

ТЕАсацетонітрил, градієнтне елюювання 95:5-5:95 протягом 15 хвилин), одержавши потрібну сполуку (0,023Г).

МС (АРСІ) 442 (МН, 10096). о ЯМР 5Н 5020) 7,46 (1Н, б), 7,32 (1Н, 4), 7,00 (1Н, а), 4,36-4,20 (5Н, т), 3,61 (2Н, т), 3,46(2Н, т), 1,20(ЗН, а).

ПРИКЛАД 16 ко 5-(З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он а) З-хлор-4-метоксибензолметантіол бо Тіосечовину (3,04г, 0,04моль) додавали до розчину З-хлор-4-метоксибензилброміду (4,0г, 0,02моль) у етанолі (200мл) та гріли під зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок далі розчиняли у водному розчині гідроксиду натрію (ЗОг, 0,75моль у ЗО0Омл води) та гріли при 802 протягом одної години. Реакційну суміш охолоджували льодяною банею та підкислювали додаванням концентрованої гідрохлоридної кислоти. Продукт виділяли триразовою екстракцією діетиловим етером. Поєднані 65 органічні фази сушили безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши потрібну сполуку як безбарвне масло з виходом 83965.

ЯМР 5Н (СОСІ») 7,34 (1Н, т,), 7,18 (1Н, аа,), 6,86 (1Н, а), 3,89 (ЗН, в), 3,68 (2Н, а), 1,76(1Н 0.

Б) 5-(З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/ гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он

З-хлор-4-метоксибензолметантіол (0,128г, О,68ммоль), виготовлений на етапі а) прикладу 16, продукт з етапу е) прикладу 15 (0,130г, 0,349ммоль), та борогідрид натрію (0,026бг, О,б8ммоль) гріли під зворотним холодильником при 502 у суміші диметилсульфоксиду (бмл) та етанолу (1Омл). Через З години та знов через п'ять годин перебігу реакції додавали до реакційної суміші наступні порції борогідриду натрію (0,05г, 1,3ммоль) у етанолі (2мл) та нагрів під зворотним холодильником при 502 продовжували до завершення 70 перетворення, контролюючи ВЕРХ-МС (загалом 15 годин). Реакційну суміші нейтралізували додаванням концентрованої гідрохлоридної кислоти та етанол видаляли у вакуумі. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією на 5уттейну С8, елююючи з градієнтом 2595-9595 ацетонітрилу у О,1М водному ацетаті амонію протягом 10 хвилин. Продукт сушили сублімацією метанолу/води/ацетонітрилу, одержавши потрібну сполуку з виходом 3395 як білий ліофілат (0,046г).

МС (АРСІ) 413 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (а5-ДМСО) 12,39 (1Н, р), 7,47 (ІН, т), 7,936 (ІН, т), 7,25 (ІН, а), 7,06 (ІН, а). 4,72 (ІН, 9, 4,32-4,21 (ЗН, т), 3,82 (ЗН, 5). 3,49-3,30 (2Н, т), 1,11 (ЗН, а),

ПРИКЛАД 17 5-(З-хлор-2-флуорфеніл)метилі/ гіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло (|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он а) З-хлор-2-флуорбензолметантіол

Потрібну сполуку виготовляли як безбарвне масло з виходом 6595 (2,51г) способом, що описано у етапі а) прикладу 16 з З-хлор-2-флуорбензилбороміду (5,0г, 0,022моль).

ЯМР 5Н (СОСІ») 7,32-7,21 (2Н, т), 7,04 (1Н, 9, 3,75 (2Н, а), 1,90 (ІН, 9. 5) 5-КЗ-хлор-2-флуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он с

Потрібну сполуку виготовляли способом з етапу Б) прикладу 16 з З-хлор-2-флуорбензолметантіолу з етапу а) г) прикладу 17 та продукту з етапу е) прикладу 15. Продукт отримали з виходом 1295 як білий ліофілат (0,038Гг).

Т.пл. 234-596

МС (АРСІ) 401 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,4 (1Н, рев), 7,55 (ІН, т), 7,48 (1ІН, 0, 7,26 (ІН, а), 7,17 (ІН, 5, - 4,72 (1Н, Б), 4,38 (2Н, т), 4,19 (1Н, т), 3,3 (2Н, т), 1,08 (ЗН, а). с

ПРИКЛАД 18 ою 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((ЗК,4К)-4-гідроксипіролідин-3-ілІаміно|-тіазолоі(4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он (а) 1,1-диметилетиловий естер.й 3-(2-аміно-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі-тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|Іаміно)-4-гідрокси-(ЗК,4К)-1-піроліди м нкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий естер (ЗК,4К)-3-аміно-4-гідрокси-1-піролідинкарбонової кислоти (0,73Гг), діїізопропілетиламін (1,Омл) та продукт з етапу Б) прикладу 4 перемішували у М-метилпіролідиноні (1Омл) при 1002С протягом 28 годин. Охолоджену реакційну суміш виливали у воду та утворену тверду речовину збирали, « 70 промивали водою та сушили на повітрі. Сирий матеріал очищали (505, етилацетат як елюент), одержавши -о потрібну сполуку як безбарвну тверду речовину (0,58Г). с Т.пл. 182-590 ;» МС (АРСІ) 511 (МеАН", 10095). (в) 1,1-диметилетиловий естер

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 18. о МС (АРСІ) 572 (М-Н", 10096). 1 (с) 1,1-диметилетиловий естер

З-І(5-(І(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІіаміно)-4-гідрокси-(ЗК,4К)-1-піролід о инкарбонової кислоти - Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 18.

Т.пл. 2702С(розкл.) о МС (АРСІ) 412 (МЕАН",10096).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 7,32 (2Н, т), 7,14 (ІН, т), 6,46 (1Н, 4), 5,57 (1Н, в), 4,39 (2Н, 5), 4,30 60 (2Н, т), 3,39 (2Н, т), 3,12 (1Н. ад). 2,98 (1Н, в).

ПРИКЛАД 19

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 18, використовуючи 1,1-диметилетиловий естер (К)-3-аміно-1-піролідинкарбонової кислоти та продукт з етапу Б) прикладу 4.

МС (АРСІ) 495 (МАН, 10096). (в) 1,1-диметилетиловий естер 3-(2-бром-5-|(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-тіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно)-(З3К)-1-піролідинкарбонової кислоти

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 19.

МС (АРСІ) 559 (МАН, 10096). 70 (с) 1,1-диметилетиловий естер 3-(5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іаміно|-(3К)-1-піролідинкарбонової кислоти

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 19.

МС (АРСІ) 510 (МАН, 10096). (а) Дигідрохлорид 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-КЗК)-піролідин-3-іламіно|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону

Виготовлено способом з етапу д) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 19, далі його перетворено у сіль.

Т.пл. 178-1812С

МС (АРСІ) 396 (МАН, 10095).

ЯМР 8Н (ав-диметилсульфоксид) 12,75 (1ТН, в), 9,19 (2Н, Ба), 7,91 (ІН, а), 7,37 (2Н,т). 7,17 (1ІН, т), 4,66 (1Н, т), 4,43 (2Н, ас), 3,10-3,50 (4Н, т), 2,17 (1Н, т), 1,96 (1Н, т).

Гідрат 4-аміно-б-гідрокси-2-меркаптопіримідину (16,1г) та порошок гідроксиду натрію (8,0г) перемішували у сухому диметилформаміді (10Омл) протягом 20 хвилин. Порціями додавали моногідрат гідрохлориду 4-хлорметил-2-метилтіазолу (20г) та утворену суспензію перемішували протягом 18 годин. Суміш виливали у воду та тверду речовину збирали, промивали водою та сушили, одержавши потрібну сполуку (24,3г) -

МС (АРСІ) 255 (МН, 10096). с (в) 2-аміно-5-((2-метил-4-тіазоліл)метил/гіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7(6Н)-он

Продукт з етапу а) прикладу 20 (24,3г) та тіоціанат калію (37,1г) перемішували у сухому диметилформаміді юю (400мл) з піридином (13,1мл) при 020. Бром (4,5мл) додавали протягом 1 години. Після перемішування протягом со 2 годин суміш виливали у воду. Утворений розчин концентрували до малого об'єму, далі додавали воду.

Утворену тверду речовину збирали, переносили у 2М гідрохлоридну кислоту та осаджували додаванням - насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Тверду речовину збирали, промивали водою та сушили, одержавши потрібну сполуку, (8,7г).

МС (АРСІ) 312 (МАН, 10096). « 20 (с) 7-хлор-5-((2-метил-4-тіазоліл)метилігіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-2-амін -о с Виготовлено способом 1 з етапу с) прикладу , використовуючи продукт з етапу 5) прикладу 20 (4,3Гг).

МС (АРСІ) 330/332 (МАН), 330 (10090). :з» (а). (2кК)-2-((2-аміно-5-((2-метил-4-тіазоліл)метил/гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 18, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 20.

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Її) прикладу 20.

Т.пл. 208-990

Ф! МС (АРСІ) 370 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 12,37 (1Н, 58), 7,35 (1Н, 5), 7,32 (ІН, а), 4,73 (ІН, 0, 4,36 (2Н, з), о 4,21 (1Н, т), 3,38 (2Н, т), 2,62 (ЗН, в), 1,10 (ЗН, а).

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 18, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 20 та 2-аміно-1,3-пропандіол.

Т.пл, 158-160 бо МС (АРСІ) 385 (М.Н, 10096).

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 21.

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу б) прикладу 21.

Т.пл. 239-2432С

МС (АРСІ) 386 (МАН, 10096).

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 18, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 20 та 2-аміно-2-метилпропанол.

Т.пл. 250-252

МС (АРСІ) 383 (МАН, 10095). (в). 2-Ц2-бром-5-|(2-метил-4-тіазоліл)метил/гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-2-метил-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 22.

МС (АРСІ) 446 (МАН, 10096). сч 29 (с). 2-(2-метокси-5-((2-метил-4-тіазоліл)метил/гіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-2-метил-1-пропанол Ге)

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 22.

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 22.

Т.пл. 231-296 с

МС (АРСІ) 384 (МН, 10096). ю

ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 12,36 (1Н, 8), 7,37 (1Н, 5), 6,61 (ІН, Без). 4,80 (ІН, 9, 4,37 (2Н, зв), 3,55 (2Н, а), 2,62 (ЗН, в), 1,31 (6Н, 5). о

Перемішуваний розчин продукту з етапу 9) прикладу 1 (0,14г) у льодяній оцтовій кислоті (ЗОмл) обробляли « пероцтовою кислотою (36/4095 у оцтовій кислоті, 2мл), перемішували протягом 2 годин, далі при 502С протягом 1 470 години. Розчин гасили надлишком диметилсульфіду та випарювали, одержавши смолу. - с МС (АРСІ) 395 (МАН, 10096). ч (в). 7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно!|-5-((2-метилфеніл)метил)тіо|гіазоло-І4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он. -» Продукт з етапу (а) прикладу 23 переносили у диметилсульфоксид (1,7Змл), обробляли бутоксидом калію та поділяли на З порції. Одну порцію обробляли 2-метилфенілметилмеркаптаном (0,053г), перемішували при 502 протягом 1 години протягом 2 годин, нейтралізували льодяною оцтовою кислотою та піддавали препаративній - ВЕРХ з оберненими фазами на симетричній колонці С8 розміром 19х50мм, використовуючи 10-6095 ацетонітрил 2) у 0,195 водному ацетаті амонію протягом 6 хвилин при 20мл/хвилину, одержавши потрібну сполуку.

МС (АРСІ) 377 (МеН", 10095). і-й ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 1,33 (з, 6Н); 2,35 (в, ЗН); 3,57 (й, 2Н); 4,33 (в, 2Н); 4,82 ( 1Нн); 6,57 ко 50 (шир. в, 1Н); 7,12-7,20 (т, ЗН); 7,41 (а, 1н); 12,37 (шир. в, 1Н) щк ПРИКЛАД 24 5-К2-фуранілметил)тіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он (а). 7-ЦЩК1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-Кфенілметил)сульфоніл|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он.

Потрібну сполуку виготовляли з продукту з етапу 4) прикладу 3, використовуючи спосіб з етапу (а) прикладу 23. (Ф) МС (Е5) 381 (МАН, 10096). з (в). 5-К2-фуранілметил)тіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло(4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он

Потрібну сполуку виготовляли з продукту з етапу (а) прикладу 24, використовуючи спосіб з етапу (Б) во прикладу 23, використовуючи фурфурилмеркаптан

МС (АРСІ) 339 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (до-метанол) 1,12 (й, ЗН); 3,41-3,45 (т, 1Н); 3,49-3,53 (т, 1Н); 4,24-4,32 (т, ЗН); 6,18-6,22 (т, 2Н); 7,29 (шир. в, 1Н).

Розчин гідрохлориду О-аланінаміду (Зг) у 1095 розчині карбонату натрію (5Омл) та діоксані (ХОмл) обробляли флуоренілметоксикарбонілхлоридом (6,24г) у діоксані (40мл) та перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли водою (500мл) та продукт збирали фільтруванням і сушили у вакуумі, одержавши 9,Ог потрібної сполуки.

МС (Е5І) ВР. 311 (їн) (в) "Н-флуорен-9-ілметиловий естер (1К)-2-аміно-1-метилетилІкарбамової кислоти

До розчину продукту з етапу а) прикладу 25 (6,9г) у ТГФ (100мл) додавали боран-метилсульфідний комплекс (4,4мл) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин.

Суміш обережно гасили додаванням метанолу (100мл), випарювали досуха та залишок переносили у /о метанол (100мл).та підкислювали до рНІ1-2 концентрованою гідрохлоридною кислотою. Гріли під зворотним холодильником протягом 30 хвилин, а далі випарювали досуха. Залишок розтирали з ефіром, одержавши тверду речовину, яку збирали фільтруванням, розчиняли у воді та осаджували вільну основу додаванням водного розчину гідрокарбонату натрію, одержавши потрібну сполуку (3,1г).

МС (Е5І) ВР 297 (їн) (с) 1,1-диметилетиловий естер (2К)-(2-"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-пропіл|карбамової кислоти.

До перемішуваного розчину продукту з етапу Б) прикладу 25 (307) у ТГФ (100мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (2,2г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Суміш випарювали досуха та сирий продукт очищали (5іОо, дихлорметан як елюент), одержавши потрібну сполуку (3,8г).

ЯМР 5Н (СОСІв) 7,76 (2Н, т), 7,42 (2Н, т), 7,39-26 (4Н, 8), 5,01 (ІН, 5), 4,85 (ІН, з), 4,38 (2Н, а), 4,19 (ІН, 9, 3,77 (1Н, т), 3,18 (2Н, т), 1,27 (9Н, в). (4) 1,1-диметилетиловий естер (2К)-2-амінопропілІкарбамової кислоти

До розчину продукту з етапу с) прикладу 25 (3,8г) у ТГФ (100мл) додавали піперидин (5мл) та суміш залишали протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш випарювали досуха та залишок очищали (51025, с

Зо метанол:дихлорметан як елюент), одержавши потрібну сполуку як безбарвне масло (1,7Гг). о

ЯМР 5Н (СОСІ») 4,95 (1Н, 5), 3,13 (1Н, т), 2,99 (1Н, т), 2,87 (1Н, т), 1,38 (ОН, 5), 1,08 (ЗН, а). (є) 1,1-диметилетиловий естер

Продукт 1 з етапу с) прикладу (2,0г) та продукт з етапу 4) прикладу 25 (1,3г) у розчиннику че М-метилпіролідинон (1Омл), що містить основу Хуніга (Змл) гріли при 11097 протягом 10 годин. Суміш сч випарювали досуха та очищали (5105, (1:1) дихлорметан:"етилацетат як елюент), одержавши потрібну сполуку (1,95). юю

МС (Е5І) ВР 447 (їн)

До розчину оксону (7,0г) у воді (400мл) додавали гідрокарбонат натрію до рН7 4. До цього розчину додавали розчин продукту з етапу е) прикладу 25 (1,9г) у ацетонітрилі (10Омл) та суміш гріли при 402С протягом 2 годин.

Після завершення реакції ацетонітрил видаляли роторним випарюванням, одержавши потрібну сполуку (1,7). «

МС (Е5І) ВР 479 (їн) (9). З-хлор-2-флуор-бензолметантіол, - с Суміш З-хлор-2-флуорбензилброміду (5,0г), тіосечовини (3,4г) у розчиннику етанол (200мл) гріли під а зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш випарювали досуха та до залишку додавали розчин є» гідроксиду натрію (ЗОг) у воді (ЗООмл) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 1 години.

Охолоджували до кімнатної температури та підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, продукт екстрагували у ефір, одержавши потрібну сполуку як масло (2,51г). -і ЯМР 5Н (СОСІ») 7,32-21 (2Н, т), 7,04 (1Н, 9, 3,75 (2Н, а), 1,90 (1Н, 9. о (Рг) 1,1-диметилетиловий естер

Щ2кКО-2-(2-аміно-5-((З-хлор-2-флуорфеніл)-метил/гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліІаміно|)пропіл|карбамової 1 кислоти з 20 До суміші продукту з етапу Її) прикладу 25 (1,2г), продукту з етапу 9) прикладу 25 (1,6г) у змішаному розчиннику етанол (ЗОмл) та диметилсульфоксид (5мл) додавали борогідрид натрію (10Омг) та суміш гріли при -З 502С протягом 2 годин. Етанол видаляли роторним випарюванням та сирий продукт екстрагували етилацетатом та промивали водою. Потрібну сполуку отримали очисткою (5105, 1:11 дихлорметан гетилацетат як елюент), одержавши (1,95Гг). 99 МС (Е5І) ВР 499 (їн)

ГФ! (ї) 1,1-диметилетиловий естер

МС (АРСІ) 562 (МН, 10096). бо () 1,1-диметилетиловий естер

Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу ї) прикладу 25.

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу |) прикладу 25.

Т.пл. 241-396

МС (АРСІ) 400 (МАН, 10095).

ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 7,56 (ІН, т), 7,49 (ІН, т), 7,17 (ІН, т), 7,05 (ІН, Бе), 4,44 (1Н, т), 4,39 (2Н, аб), 2,92 (2Н, а), 1,13 (ЗН, а).

Потрібну сполуку виготовляли способом з етапу а) прикладу 2, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 (2г, бммоль), 1-серинамід (0,66бг, бммоль), М-метилпіролідинон (8Омл), та діізопропілетиламін (2мл), одержавши потрібну сполуку (1,36г)

Т.пл. 145-15196

МС (АРСІ) 413 (МАН), 10090).

Виготовлено послідовним використанням способів з етапів е), У), та 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу (а) прикладу 26. Сполуки, утворені протягом розділення, не були очищеними чи охарактеризованими.

МС (АРСІ) 414 (МеН", 10095).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,47 (1Н, Чи), 7,47 (1Н, рт), 7,42 (1Н, 5), 7,34 (2Н, т), 7,13 (1Н, 15т), с 7,09 (1Н, 5), 4,90 (1Н, 9, 4,58 (1Н, т), 4,39 (2Н, т), 3,70 (2Н, т). Го)

Потрібну сполуку виготовляли способом, описаним у прикладі 16 з етапу Б) з продукту з етапу е) прикладу -- 3о 15 (0,300г, О0,79ммоль) та 2-тіофенметантіолу (0,32мл, З,Уммоль). Продукт отримали з низьким виходом Зоо як Се білий ліофілат (0,010Г). ою

МС (АРСІ) 355 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (дав-диметилсульфоксид) 12,50 (1Н, ре), 7,36 (ІН, т), 7,16 (1Н, Б5), 7,07 (1Н, т), 6,92 (1Н, т), (зе) 4,72 (1Н, б), 4,55 (2Н, а), 4,26 (1Н, т), 3,44 (2Н, т), 1,12 (ЗН, а). їм

Хлорид сстануму (ІМ) (13,бмл, 0,116бмоль) додавали до охолодженого на бані лід-вода розчину 2 с 1-метил-2-(метилтіо)бензолу (10г, 0,073Змоль) у безводному дихлорметані (200мл) під азотом та перемішували протягом ще 2 годин при 02С. Уводили са,и-дихлорметилметиловий етер (6,5бмл, 0,07Змоль) та реакційну суміші ;» перемішували протягом 1 години при температурі нижче 10 аС перед припиненням охолодження. Після встановлення кімнатної температури реакційну суміші виливали у воду з льодом (400мл), перемішували та далі екстрагували дихлорметаном (х3). Поєднані органічні шари сушили безводним сульфатом магнію, фільтрували, - | концентрували на силікагелі та очищали імпульсною хроматографією, елююючи діетиловим етером/ізогексаном сю (1011), одержавши потрібну сполуку як коричневе масло (6,54г) з виходом 54965.

ГХ-МС 166 (М, 100905). 1 ЯМР 5Н (СОСІ») 9,91 (1Н, в), 7,68 (1Н, т), 7,62 (1Н, 5), 7,24 (1Н, 9, 2,54 (ЗН, 5), 2,36 (ЗН 5). з 20 Б) З-метил-4-(метилтіо)бензолметанол

Борогідрид натрію (1-40г, 0,037моль) додавали до охолодженого на бані лід-вода розчину продукту з етапу "6 а) прикладу 28 (6,16г, 0,037моль) у етанолі (5Омл). Через 1 годину, реакційну суміші нейтралізували обережним додаванням водної гідрохлоридної кислоти (2 молярна) та концентрували у вакуумі для видалення органічного розчиннику. Остаточний водний розчин далі екстрагували етилацетатом (х3). Поєднані органічні шари сушили 22 безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, одержавши потрібну сполуку як

ГФ! коричневе масло (бг) з кількісним виходом.

ГХ-МС 168 (М7,10096). о ЯМР 5Н (СОСІ») 7,18 (ЗН, т), 4,62 (2Н, Б), 2,46 (ЗН, в), 2,33 (ЗН, 5). с) З-метил-4--«метилсульфоніл)бензолметанол 60 З-хлорпероксибензойну кислоту (57-8695, 20,4г) перемішували у дихлорметані (150мл), сушили безводним сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат додавали краплями протягом 1 години до охолодженого на бані лід-вода перемішуваного розчину продукту з етапу Б) прикладу 28 (5,67г, О0,034моль) у дихлорметані (5Омл).

Реакційну суміші фільтрували та фільтрат промивали водним розчином гідрокарбонату натрію, а потім водним розчином дитіоніту натрію (10г Ма2О,5о у 150мл води). Органічний шар сушили безводним сульфатом магнію, бо фільтрували, та концентрували у вакуумі перед оочисткою імпульсною хроматографією, елююючи дихлорметаном/метанолом (100:2). Потрібну сполуку отримали як жовте масло (5,52г) з виходом 82965.

МС (АРСІ) 201,1 (МАН, 94396).

ЯМР 5Н (СОСІ») 7,87 (1Н, 49), 7,38 (2Н, т), 5,40 (1Н, а), 4,56 (2Н, а), 3,18 (ЗН, 5), 2,61 (ЗН, 5). а) З-метил-4-(метилсульфоніл)бензолметантіолацетат

Діетилазодикарбоксилат (4,3З3мл, 0,028моль) додавали до охолодженого на бані лід-вода розчину трифенілфосфіну (7,20г, 0,028моль) у тетрагідрофурані (40мл). В утворену суспензію додавали розчин продукту з етапу с) прикладу 28 (5,5г, 0,028моль) у тетрагідрофурані (2О0мл). Після розчинення осаду, тіолоцтову кислоту додавали до розчину реакційної суміші та видаляли охолодження. Через 16 годин витримки при 70 кімнатній температурі реакційну суміш концентрували на силікагелі та очищали імпульсною хроматографією, елююючи ізогексаном/етилацетатом (2:1). Потрібну сполуку отримали як рожеву тверду речовину (2,46г) з виходом 35905.

ЯМР 5Н (дао-диметилсульфоксид) 7,84 (1Н, а), 7,36 (2Н, т), 4,16 (2Н, 5), 3,19 (ЗН, 5), 2,61 (ЗН, 5), 2,37 (ЗН, 5). е) біс|((З-метил-4--"метилсульфоніл)феніл|метил|дисульфід

Суміш продукту з етапу а) прикладу 28 (1,98г, 7,6бммоль) та 7 молярного метанольного аміаку (ЗОмл) перемішували протягом 24 годин. Продукт осаджували розчину як білу тверду речовину та виділяли фільтруванням та сушили у вакуумі. Фільтрат подібно обробляли 7 молярним аміаком у метанолі та одержали другу порцію білого твердого продукту. Загалом, потрібну сполуку отримали з виходом 32905 (0,534Г).

МС (АРСІ) 451 (МАМН,", 98,99).

ЯМР 5Н (абс-диметилсульфоксид) 7,88 (2Н, 5), 7,38-7,34 (4Н, т), 3,88 (4Н, 5), 3,20 (6Н, 5), 2,64 (6Н, в).

У

Потрібну сполуку виготовляли способом з етапу Б) прикладу 16, використовуючи продукт з етапу е) прикладуйд ЄМ 15 (0,20г, 0,5Зммоль) та продукт з етапу є) прикладу 28 (0,34г, 0,79ммоль), одержавши 1195 продукту як білий г) ліофілат (0,025Гг).

МС (АРСІ) 441 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,40 (1Н, 8), 7,81 (1Н, а), 7,52 (2Н, т), 7,33 (1ІН, 4), 4,74 (1Н, 9, 4,35 (2Н, 8), 4,19 (ІН, т), 3,41 (1Н, т), 3,34-3,28 (1Н, т), 3,18 (ЗН, в), 2,61 (ЗН, в), 1,08 (ЗН а). -

До розчину 3-хлор-4--трифлуорметокси)бензилброміду (5г) у етанолі (10О0мл) додавали тіосечовину (5г) та

Зо суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш випарювали досуха та залишок переносили у - воду (10О0мл). До цього розчину додавали гранули гідроксиду натрію (Зг) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 1 години. Суміші давали охолонути до кімнатної температури та підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, суміш екстрагували ефіром, сушили та випарювали, одержавши « потрібну сполуку як білу воскоподібну тверду речовину (3,5Г). З7З 70 ЯМР 5Н (СОСІ») 7,35-7,09 (ЗН, т), 3,58 (2Н, в). с Б) ; з» 5-ІЦ(З-хлор-4-(трифлуорметокси)феніл|метилігіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно) гіазоло|4,5-4|піримідин- 2(3Н)-он

Потрібну сполуку виготовляли способом, описаним у прикладі 16 з етапу б), використовуючи продукт з етапу - 15 е) прикладу 15 (0,40г, 1,05ммоль) та продукт з етапу а) прикладу 29 (0,71г, 1,5ммоль), одержавши 1095 продукту як білий ліофілат (0,046Гг). о МС (АРСІ) 467 (МеАН", 10095). сл ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,42 (1Н, 5), 7,75 (1Н, т), 7,52 (2Н, т), 7,43 (ІН, 49), 4,72 (1Н, 9, 10 4,34 (2Н, а), 4,18 (1Н, квінтет), 3,46-3,27 (2Н, т), 1,07 (ЗН, а). о ПРИКЛАД ЗО ке 5-Щ2-флуор-3-(трифлуорметил)феніл|метилітіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримід ин-2(ЗН)-он а) 2-флуор-3-«(трифлуорметил)бензолметантіол

Потрібну сполуку виготовляли з 2-флуор-(З-трифлуорметил)бензилброміду (10г), використовуючи спосіб з етапу а) прикладу 29. (Ф) ЯМР 5Н (СОСІ») 7,68-7,18 (ЗН, т), 3,74 (2Н, 5), 1,98 (1Н, в). т в) 5-Щ2-флуор-3-«(трифлуорметил)феніл|метилітгіо|-7-(К1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2 6о /«ЗН)-он

Потрібну сполуку виготовляли способом, описаним у прикладі 16 з етапу б), використовуючи продукт з етапу е) прикладу 15 (0,47г, 1,2Зммоль) та продукт з етапу а) прикладу 30 (0,775г, З,/ммоль), одержавши 595 продукту як білий ліофілат (0,025Г).

МС (АРСІ) 435 (МАН, 10096). 65 ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 12,42 (1Н, 5), 7,92 (1Н, 9, 7,68 (ІН, 9, 7,95 (2Н, т), 4,71 (ІН, бБ»5), 4,42 (2Н, т), 4,16 (1Н, квінтет), 3,40-3,30 (2Н, т), 1,07 (ЗН, а).

ПРИКЛАД 31

Продукт з етапу (Б) прикладу 4 (8,0г) суспендували у бромоформі (200мл), а потім додавали трет-бутилнітрит (8мл) та все це гріли при 602С протягом 30 хвилин. Розчинники видаляли під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці (діоксид силіцію, 1:1 дихлорметан/ізогексан), одержавши жовту тверду речовину (5,6г). 70 МС (АРСІ) 409/411 (МАН, 10095). (в). 7-хлор-5-((2,3-дифлуорфенілметил)тіо|-2-метокситіазолої|4,5-4|піримідин

Продукт з етапу а) (5,6г) прикладу 31 суспендували у метанолі (15Омл) та додавали порошок гідроксиду калію (0,77г). Все це перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. рН суміші доводили до 7 кількома краплями концентрованої гідрохлоридної кислоти перед її випарюванням досуха. Очищали 7/5 Хроматографією на колонці (діоксид силіцію, 3:2-1:1 ізогексан/дихлорметан), одержавши білу речовину (2,0ОГг).

МС (АРСІ) 360/362 (МАН, 10095). (с). 7-хлор-5-(І(2,3-дифлуорфеніл)метил)/гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он

Продукт з етапу (Б) прикладу 31 (2,0г) розчиняли у діоксані (15Омл), а потім додавали концентровану гідрохлоридну кислоту (мл) та воду (1мл) і все це гріли при 402С протягом 67 годин. Суміш випарювали досуха та очищали хроматографією на колонці (діоксид силіцію, дихлорметан), одержавши білу речовину (1,4г).

МС (АРСІ) 346/348 (МАН, 10095). (а) Моногідрохлорид 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-7-(2-(диметиламіно)-етилі|аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону

Продукт з етапу (с) прикладу 31 (1,4г) розчиняли у сухому тетрагідрофурані (5мл) та до розчину додавали Га

М,М-диметилетилендіамін (0,25г) у балоні, який гріли при 802 протягом 24 годин. Розчинники видаляли під зниженим тиском та залишок розподіляли між етилацетатом та розсолом. Поєднані органічні екстракти сушили о сульфатом натрію та випарювали під зниженим тиском для наступної очистки залишку хроматографією на колонці (діоксид силіцію, 5:11 етилацетат/метанол), одержавши вільну основу як липку речовину (0,095г). Це перетворювали у моногідрохлорид суспендуванням твердої речовини у метанолі (1Омл), а потім додаванням -- концентрованої гідрохлоридної кислоти (3 краплі) для забезпечення розчинення, а далі води (100мл) для сублімаційної сушки сполуки, одержавши коричневий порошок (0,080Г). см

Т.пл. 2632С(розкл.) юю

МС (АРСІ) 398 (МАН, 10095). с

ЯМР 8Н (ав-диметилсульфоксид) 12,57 (1Н, 58), 10,22 (1Н, 5), 7,94 (ІН, 9, 7,40 (ІН, т), 7,34 (1Н, т), 7,16 (1Н, т), 4,43 (2Н, в), 3,78 (2Н, 5), 3,21 (2Н, т), 2,78 (БН, а) -

Продукт з етапу с) прикладу 1 (25,0г), ЮО-аланінол (12,3г) та діззопропілетиламін (26,0г) розбавляли у

М-метилпіролідиноні (25О0мл) та перемішували при 1003 протягом 24 годин перед охолодженням та виливали т с реакційну суміші у воду (2,5л). Осад фільтрували та сушили у вакуумі перед його попередньою абсорбцією на "» силікагелі. Хроматографія, використовуючи ЕЮАс 495 МеоОНн/ЕЮАс як елюент, дала потрібний продукт як жовту " тверду речовину (9,0Ог. 32905).

МС (АРСІ) 347 (МН, 10095). (в). 2-К2-аміно-5-меркаптотіазоло|4,-4|Іпіримідин-7-іл)аміно|-(2К)-1-пропанол - Натрій металевий додавали порціями до розчину продукту з етапу а) прикладу 32 (5,0г) у аміаку (150мл) до с стійкого блакитного кольору. Амонію хлорид далі додавали та розчиннику давали випаритися. Залишок розчиняли у воді (200мл) та фільтрували перед нейтралізацією 2М розчином НСЇ. Сірий осад фільтрували, 1 промивали водою (200мл) та сушили у вакуумі протягом 48 годин, одержавши потрібну сполуку як коричневу

Мо 70 речовину (З,Ог).

МС (АРСІ) 258 (МАН, 10095). -З (с). 2-К2-аміно-5-(І(2-флуорфеніл)метил)/гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол 2-флуорбензилбромід (0,369г) додавали порціями до розчину продукту з етапу Б) прикладу 32 (0,5г) та діїізопропілетиламіну (0,26г) у диметилсульфоксиді/М-метилпіролідиноні (4мл/О,бмл) при 502 та перемішування продовжували протягом 1 години. Суміш розподіляли між водою (200мл) та ЕЮАс (120мл). Органічну фазу

ГФ) збирали та промивали ще водою (200мл), сушили сульфатом магнію та концентрували на силікагелі. Потрібну сполуку очищали імпульсною хроматографією, використовуючи дихлорметан, а потім Е(ОАс як елюенти, ді одержавши білу речовину (245мг, 35965).

МС (АРСІ) 366 (МАН, 100965) 60 (4). 2-(2-бром-5-((2-флуорфеніл)метил)/гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол

Ізоамілнітрит (О,Змл) додавали до суспензії продукту з етапу с) прикладу 32 (0,23г) у бромоформі (15мл) та ацетонітрилу (15мл) при 5020. Перемішування продовжували протягом ЗО хвилин перед концентруванням приблизно до Змл. Залишок очищали хроматографією на колонці, використовуючи 2095 Е(Ас/дихлорметан як елюент, одержавши потрібну сполуку як жовту тверду речовину (102мг, 3890). бо МС (АРСІ) 429 (МНН, 100 95).

(е). 2-І(5-І(2-флуорфеніл)метилітгіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол

Гідроксид калію (27мг) додавали до розчину продукту з етапу 4) прикладу 32 (01г) у МеОоН (1Омл). Суміш перемішували протягом 24 годин перед нейтралізацією до рН7 2М розчином НСЇ. Летючі речовини видаляли у вакуумі та продукт використовували безпосередньо у наступному етапі.

МС (АРСІ) 381 (МАН, 100 9р). (ФО 5-(Щ2-флуорфеніл)метилігіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)гіазоло-|(4,54|піримідин-2(ЗН)-он

Продукт з етапу е) прикладу 32 розчиняли у 1,4-діоксані (5Омл), воді (Імл) та концентрованому розчині НСІ (О,5мл) та перемішували протягом 20 годин при 402С. Летючі речовини видаляли під зниженим тиском та сирий 7/0 продукт очищали препаративною ВЕРХ, отримавши потрібну сполуку як білу тверду речовину (21мгГ).

МС (АРСІ) 367 (МАН, 100 95)

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,40 (1Н, в), 8,14-7,11 (5Н, т), 4,72 (ІН, 9, 4,35 (2Н, т), 422 (1 Н, т), 3,47-3,29 (2Н, т), 1,10 (ЗН, а)

Виготовлено способом з етапу с) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 32.

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 33.

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 33.

МС (АРСІ) 393 (МеАН", 10095). с (а). 7-ЩК1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)|-5-((2-метоксифеніл)метилігіо)гіазоло-|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он Ге)

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 33.

МС (АРСІ) 379 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (йв-диметилсульфоксид) 7,40 (1Н, аа), 7,22 (ІН, аю, 6,97 (1ІН, 4), 6,84 (1Н, аю, 6,00 (1Н, а), 4,25 (2Н, т), 4,15 (1Н, т), 3,83 (ЗН, в), 3,48-3,31 (2Н, т), 1,10 (ЗН, а). -

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 34.

МС (АРСІ) 441 (МАН, 10096). (с) 2-Д(2-метокси-5-(2-феноксіетил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол «

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 34. -о с МС (АРСІ) 393 (МеАН", 10095). й (а). 7-Щ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-(2-феноксіетил)тіо|гіазоло|4,5-4|-піримідин-2(ЗН)-он "» Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 34.

МС (АРСІ) 379 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,37 (1Н, в), 7,30-7,26 (ЗН, т), 6,96-6,91 (ЗН, т), 4,71 (ІН, 9, 15 -і 4,2,3-4,14 (ЗН, т), 3,46-3,28 (4Н, т), 1,08 (ЗН, а) сю ПРИКЛАД 35 7-ФЩ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-((З-метилфеніл)метилі гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он 1 (а). 2-(2-аміно-5-((З-метилфеніл)метилі/гіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол 7 50 Виготовлено способом з етапу с) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 32.

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 35.

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 35. 60 Ме (АРСІ) 363 (МЕН, 10090).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,37 (1Н, 8), 7,2,3-7,16 (4Н, т), 7,04 (1Н, а), 4,73 (ІН, 9, 4,28 (2Н, т), 4,24 (1Н, т), 3,48-3,30 (2Н, т), 2,28 (ЗН, 5), 1,11 (ЗН, а).

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 36.

МС (АРСІ) 443 (МАН, 10095). (с). 2-Ц5-((2-флуор-3-метилфеніл)метилігіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 36.

МС (АРСІ) 395 (МАН, 10096). (а) 5-І(2-флуор-3З-метилфеніл)метилітгіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метиле-тиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 36.

МС (АРСІ) 381 (МН, 10096).

ЯМР 8Н (ав-диметилсульфоксид) 12,39 (1Н, в), 7,37-7,00 (4Н, т), 4,72 (ІН, 9, 4,33 (2Н, т), 4,22 (1Н, 72 т), 3,47-3,30 (2Н, т). 2,23 (ЗН, в), 1,11 (ЗН, а)

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 37.

МС (АРСІ) 445 (МАН, 10095). сч ре (с). 2-(5-((З-хлорфеніл)метилітіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 37. (о) 5 (АРСІ) 397 (МАН, 10096). (а). 5-(І(З-хлорфеніл)метилі/гіо|-7-(ЦИ1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 37. «-

МС (АРСІ) 383 (МАН, 10095).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 12,40 (1Н, в), 7,49 (1Н, а), 7,43-7,30 (4Н, т), 4,72 (1Н, 9, 4,32 15 (2Н, сч т), 4,21 (1Н, т), 3,48-3,26 (2Н, т), 1,09 (ЗН, а). ю

МС (АРСІ) 426 (МАН, 10096). (в). 2-(2-бром-5-І(3-бромфеніл)метилі/гіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол «

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 38.

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 38. - МС (АРСІ) 427 (МаеН", 10095). 9) ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 12,40 (1Н, 58), 7,63 (1Н, О, 7,46-7,24 (4Н, т), 4,72 (1Н, 9, 4,31 (2Н, с т), 4,21 (1Н, т), 3,48-3,26 (2Н, т), 1,10 (ЗН, 4)

Виготовлено способом з етапу с) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 32. 5 МС (АРСІ) 414 (МАН, 10096). (в). 2-(2-бром-5-((4-(дифлуорметокси)феніл|метилі/ гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол (Ф) Виготовлено способом з етапу а) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 39. ко МС (АРСІ) 477 (МеН", 10095). (с). 2-Ц5-ІЩ4-(дифлуорметокси)феніл)|метилітіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іл|Іаміно|-(2К)-1-пропанол 60 Виготовлено способом з етапу у) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 39.

МС (АРСІ) 429 (МАН, 10096). (а) 5-Щ4-(дифлуорметокси)феніл|метил/гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 39. 65 МС (АРСІ) 415 (МАН, 10096).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,38 (1Н, в), 7,48 (2Н, аб, 7,26 (1Н, 4), 7,19 (ІН, 9, 7,11 (2Н, 15 ад), 4,73 (1Н, 9, 4,31 (2Н, т), 4,21 (1Н, т), 3,47-3,30 (2Н, т), 1,10 (ЗН, а)

ПРИКЛАД 40 (-)-5-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)|-7-((2-гідрокси-1-(метоксиметилетиліаміно|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2 (ЗН)-он (а) Гідрохлорид (17-)-2-аміно-3-метокси-1-пропанолу

До суспензії 0 -З-метокси-аланіну (1,0г) у сухому ТГФ (100мл) додавали комплекс боран-метилсульфід (1Омл) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш далі гасили метанолом під зворотним холодильником, випарювали досуха та залишок переносили у метанольний гідрогенхлорид (100мл) 7/о та гріли під зворотним холодильником протягом ще 2 годин, випарювали досуха, одержавши потрібну сполуку як безбарвну смолу (1,ОГг).

ЯМР 5Н (020) 3,40 (ЗН, в), 3,53-3,74 (4Н, т), 3,81 (1Н, т) (в). (сн -)-2-(2-аміно-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо)гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл| аміно|-3-метокси-1-пропанол,

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 12, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 4 та продукт з 7/5 етапу а) прикладу 40.

МС (АРСІ) 414 (МАН, 10096). (с). (4/-)-2-((2-хлор-5-((2,3-дифлуорфеніл)метил)/ гіо|)тіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ-аміно|-3-метокси-1-пропанол,

До розчину продукту з етапу Б) прикладу 40 (1,0г) у суміші концентрованої гідрохлоридної кислоти (40мл) та води (32мл), що охолоджено у льодяній воді, додавали розчин нітриту натрію (0,4г) у воді (5мл) і перемішували при цій температурі протягом 2 годин. Суміш далі екстрагували етилацетатом, сушили та випарювали, одержавши потрібну сполуку (0,6г).

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 40. о

МС (АРСІ) 429 (МАН, 10095). (е) (-)-5-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-7-(2-гідрокси-1-(метоксиметил)етилі|-аміно)гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он

Виготовлено способом з етапу 9) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу 4) прикладу 40. -

МС (АРСІ) 415 (МАН, 10095). с

Виготовлено способом з етапу а) прикладу 12, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 1 та

Зо 2-аміно-1,3-пропандіол. о

МС (АРСІ) 364 (М--Н",10095).

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 7,42-7,38 (1Н, т), 7,28 (ІН, 9, 7,22 (1ІН, 9, 5,30 (ІН, а), 4,63 (1Н, р), 4,28 (2Н, 8),4,03 (1Н, т),3,54-3,40 (4Н, т). « (в). 2-(2-хлор-5-Кфенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|аміно)-1,3-пропандіол, З то Виготовлено способом з етапу с) прикладу 40 та продукту з етапу а) прикладу 41 МС (АРСІ) 384 (МАН", с 10096). ; з» (с) 2-(2-ацетокси-5-((фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІіаміно|-1,3-пропандіол

Виготовлено способом з етапу Її) прикладу 1 та продукту з етапу Б) прикладу 41.

Виготовлено способом з етапу 49) прикладу 1 та продукту з етапу с) прикладу 41. о МС (АРСІ) 365 (МАН, 10095). с ПРИКЛАД 42 5-І(2-бромфеніл)метилі/гіо|-7-((1к)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он о (а). 2-(2-аміно-5-(І(2-бромфеніл)метилігіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|іаміно|-(2К)-1-пропанол -М Виготовлено способом з етапу с) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 32.

МС (АРСІ) 428 (МАН, 10095). (в). 2-(2-бром-5-І(2-бромфеніл)метилі/гіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-ілІаміно|-(2К)-1-пропанол

Виготовлено способом з етапу е) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 42. о МС (АРСІ) 491 (МАН, 10096). (с). 2-(5-((2-бромфеніл)метилі/тгіо|-2-метокситіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іл|іаміно|-(2К)-1-пропанол іме) Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 42.

МС (АРСІ) 443 (МАН, 10096). 60 (4). 5-І(2-бромфеніл)метилі/гіо|-7-(Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он

Виготовлено способом з етапу д) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу с) прикладу 42.

МС (АРСІ) 427 (МаеН", 10095).

ЯМР 5Н (ав-диметилсульфоксид) 12,41 (1Н, 5), 7,65-7,14 (5Н, т), 4,72 (ІН, 9, 4,42 (2Н, 5), 4,21 (ІН, т), 3,47-3,30 (2Н, т), 1,10 (ЗН, а) бо ПРИКЛАД 43

Сіль 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазо-ло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону з натрієм

Продукт з етапу 4) прикладу 5 суспендували у воді та до цієї суспензії додавали 1 еквівалент 0,1Н розчину гідроксиду натрію, а потім додавали невелику аліквоту тетрагідрофурану для полегшення розчинення.

Утворений розчин далі ліофізували, одержавши потрібну сполуку як безбарвну тверду речовину.

Т.пл. 218-2202С

МС (АРСІ) 385 (МАН, 10095). 70 ЯМР 5Н (05-ДМСО) 7,39-7,09 (ЗН, т), 5,60-(1Н, 4), 4,65 (ІН, т), 4,34 (2Н, 4), 4,09 (ІН, т), 3,44-3,27 (2Н,т),1,06 (ЗН, а).

ПРИКЛАД 44

Сіль 5-КЗ-хлор-2-флуорфеніл)метилітгіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону з 75 натрієм

Виготовлено як у прикладі 43, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 17.

МС (АРСІ) 401 (МАН, 10096).

ПРИКЛАД 45

Сіль 20. (ч-3-5-(І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-Ц2-гідрокси-1-(метоксиметил)етил)-аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН )-ону з натрієм

Виготовлено способом з прикладу 43, використовуючи продукт з етапу е) прикладу 40.

Т.пл. 225096

МС (АРСІ) 415 (МАН, 10096). с 29 ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 7,39-7,04 (ЗН, т), 5,51 (ІН, а), 4,68 (ІН, 0, 4,34 (2Н, 4), 422 (ІН, т), (У 3,51-3,35 (4Н, т), 3,32 (ЗН, 5).

ПРИКЛАД 46

Сіль 7-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етил|аміно|-5-Кфенілметил)тіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону з натрієм

Виготовлено способом з прикладу 43, використовуючи продукт з етапу 4) прикладу 41. -

МР 231-22С сч

МС (АРСІ) 365 (МАН, 10095). ю

ЯМР 5Н (до-диметилсульфоксид) 7,41-7,18 (5Н, т), 5,30 (1ІН, 49), 4,63 (2Н, в), 4,28 (2Н, в), 4,06 (1Н, т), 3,50 (4Н, т). Ге)

ПРИКЛАД 47 їм

Виготовлено способом з прикладу 43, використовуючи продукт з етапу 4) прикладу 3.

Т.пл. (всихає 110) плавиться 221 -22590

МС (АРСІ) 349 (МАН, 10096). «

Виготовлено способом з етапу с) прикладу 32, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 32 та -і 5-хлор-4-(хлорметил)-1,2,3-тіадіазол. сю МС (АРСІ) 390 (МАН, 10095). (в). (2кК)-2-(2-хлор-5-((5-хлор-1,2,3-тіадіазол-4-іл)метил)тіо|гіазоло(4,5-4|піримідин-7-іліаміно|-1-пропанол о Виготовлено способом з етапу с) прикладу 40, використовуючи продукт з етапу а) прикладу 48 г 20 МС (АРСІ) 409 (МАН, 10096). (с). (2К)-2-Ц5-((5-хлор-1,2,3-тіадіазол-4-іл)метил/)гіо|-2-метокситіазолої|4,5-4|піримідин-7-іліаміно|-1-пропанол "-ь Виготовлено способом з етапу ї) прикладу 1, використовуючи продукт з етапу Б) прикладу 48.

ГФ) МС (АРСІ) 391 (МеАН", 10095). т ЯМР 5Н (аб-диметилсульфоксид) 12,39 (1Н, 5), 7,39 (1ІН, 4), 4,76 (2Н, АВ), 4,70 (ІН, 9, 4,24 (1Н, т), 3,48-3,30 (2Н, т), 1,11 (ЗН, а) во Фармакологічні результати

Аналіз зв'язування з лігандами

Г25ЦІ-8 (людини, рекомбінантний) отримали від Атегепат, О.К. зі специфічною активністю 2000Кі/ммоль.

Усі інші хімікати були аналітичної якості. Високі рівні НГСХСКО2 було експресовано у клітинах НЕК 293 (клітини нирок ембріона людини 293 ЕСАСС Мо85120602) (ее еї аЇ. 0992; 9.Віої. Спет. 267 рр.16283-16291). кДдНК в5 яСХСК2 ампліфікували та клонували з нейтрофільної мРНК людини. ДНК клонували у РОКзотгірі (Зігаїадепе) та клони ідентифікували, використовуючи ДНК. Кодувальні послідовності субклонували у евкаріотний експресійний вектор КеСММ (Іпуийгодеп). Плазмідну ДНК виготовляли, використовуючи Сціадеп Медаргер 2500 та трансфектували у клітини НЕК 293, використовуючи реагент І іроїесіатіпе (бібсо ВКІ). Клітини найкраще експресуючого клону збирали у буферований фосфатом сольовий розчин, що містить 0,295 (за масою/об'ємом) (ЕОТА) та центрифугували (2009, 5 хвилин). Гранули клітин ресуспендували у льодяному гомогенізаційному буфері (1ОмММ ГЕПЕС (рнН7,.ї), їмММ дитіотреїтолу, 1мМмМ ЕОТА та панель інгібіторів протеази (1мММ фенілметилсульфонілфлуорид, 2мкг/мл інгібітору трипсину сої, ЗММ бензамідину, О,бмкг/мл лейпептину та 10Омкг/мл бацитрацину)| та клітини залишали рости протягом 30 хвилин. Виготовлення клітин припиняли, використовуючи ручний гомогенізатор зі ступки/Р ТЕРЕ пестику та мембрани клітин збирали центрифугуванням (45 7/0 хвилин, 1000009, 42). Мембранний препарат зберігали при -702С у гомогенізаційному буфері з доданим розчином солі Тироде (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 04мМ Ман»рРо,, 0,195 (за масою/об'ємом) желатину та 1095 (за об'ємом) гліцерину.

Усі дослідження проводили у 96-коміркових фільтрувальних планшетах МийіЗсгееп 0,45мкм (Міїїроге, О.К.).

Кожне дослідження включало приблизно 50пМ | 729(Ц/-8 та мембрани (еквівалент приблизно 200000 клітин) у 75 буфері для дослідження (розчин солі Тироде з доданими ї10мММ ГЕПЕС (рН7,4), 1,8мМ Сасі 5, 1мМ Маосі» 0,125мг/мл бацитрацину та 0,195 (за масою/об'ємом) до досягнення кінцевої концентрації диметилсульфоксиду 195 (за об'ємом). Дослідження ініціювали додаванням мембран та через 1,5 години при кімнатній температурі мембрани збирали фільтруванням, використовуючи вакуумний колектор Міїїроге МийіЗсгееп та промивали двічі буфером для дослідження (без бацитрацину). Нижній планшет видаляли від планшетного набору МийіЗсгееп, фільтри сушили при кімнатній температурі, вибивали та лічили на лічильнику Сорбга.

Сполуки формули (І) згідно з прикладами, як виявлено, мають величину ІКоо менше 10мкМ.

Дослідження інтрацелюлярної мобілізації кальцію

Нейтрофіли людини виготовляли з обробленої ЕОТА периферійної крові, як раніше описано (Ваїу еї а/!. (1997)

Мевоввз іп Епгутоіоду, 287, рр.70-72), у накопичувальному буфері |розчин солі Тироде (137мМ Масі,2,7мММ КСІ, су б4ММ МаноРо,, доповнений 5,7мММ глюкозою та 10ММ ГЕПЕС (рн7,4)). о

Хемокін ЗК-Ос (людини, рекомбінантний) одержали від КЯО Зузіетв (АбБіпддоп, О.К.). Усі інші хімікати були аналітичної якості. Зміни інтрацелюлярного вільного кальцію вимірювали флуорометрично завантаженням нейтрофілів чутливим до кальцію флуоресцентним барвником, Пцо-3, як описано раніше |Мегтій еї аї. (1990)

Віоспет. ., 11 269, рр.513-519). Клітини завантажували протягом 1 години при 379С у завантажувальному «7 буфері (накопичувальний буфер з 0,195 (за масою/об'ємом) желатину), що містить 5МкМ естеру йцо-3 АМ, сч промивали завантажувальним буфером та ресуспендували у розчині солі Тироде, доповненому 5,7ММ глюкози,

О,196(за масою/об'ємом) альбуміну коров'ячої сироватки (В5А), 1,8мМ Сасі» та 1мМ Маосі». Клітини піпетували у 96-коміркових мікропланшетах з чорними стінками, прозорим дном, (Совзіаг, Вовіоп, О.5.А.) та центрифугували с (2009, 5 хвилин, кімнатна температура).

Сполуку формули (І) згідно з прикладами попередньо розчиняли у диметилсульфоксиді та додавали до і - кінцевої концентрації диметилсульфоксиду 0,195 (за об'ємом). Дослідження ініціювали додаванням концентрації

ОКОш Або та тимчасове зростання флуоресценції Ййшо-3 ( ХЕ,-49Онм та леєт-о2Онм) відстежували, використовуючи флуориметр ЕР ІРК (РіІооготеїйгіс Ітадіпу Ріаїе Кеадег, МоіІесціаг Оемісев, Зиппумаїе, О.5.А.). «

Сполуки формули (І) згідно з прикладами тестували як антагоністи рецепторів СХСК2 у нейтрофілах людини. - с Ф ормула винаходу ;» 1. Похідні тіазоло|(4,5-4|Іпіримидину формули (І) чи його фармацевтично прийнятна сіль чи сольват: - 45 МКЕ2ЕЗ «() (95) е зем 1 0-0 іме) М т -3 | М 8-юЕ н де

В" являє собою С 3-С, карбоциклічну групу, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл чи Со-Свалкініл, кожна з цих груп, як о варіант, заміщена одним чи більше замісниками, що незалежно вибрані з атомів галогену, -о8к7, -МАУ5, іме) -сомее5, -СоОк", -МАЗСОв, -5479, -502879, -802МА?5, -МАЗ502е?9, фенілу, нафтилу чи 5- чи б-членного ароматичного кільця, що містить один чи більше гетероатомів, які вибрано з М, 5 та О, феніл, нафтил та 60 ароматичні кільця, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрані з атомів галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, -ОК7, -МЕОВ?, -СОМеРе?У, -соОов" -МеЗСОвУ, -85879, -802879, -5802МАВ, -М285022, С4-Свалкілу чи трифлуорметилу;

В? та КЗ, кожний незалежно, являють собою атом гідрогену чи С 3-С7 карбоциклічну групу, С.і-Свалкіл,

С.-Соалкеніл чи Со-Свалкініл, останні чотири групи можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше б5 замісниками, що незалежно вибрані з:

Claims

(а) атомів галогену, -ОВ7, -МА?9 «СОМ, -сСоОв", -МеЕЗсОов, -5879, -5028 79, -ВО2МеЗв?, -МЕ 85028; (в) 3-8--ленного кільця, що містить, як варіант, один чи більше атомів, що вибрані з 0, 5, МК 8 та, як варіант, заміщено С.-Сзалкілом чи галогеном; або (с) арилу чи гетероарилу, кожний з яких може бути, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що незалежно вибрані з атомів галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, «ОК, -«МА?ЕЄ9, -«СОМА?еЄ, -МЕЗСОв, -ВОоМА З, -МЕ85022, С/-Свалкілу та трифлуорметилу; В являє собою гідроген, С 4-Свалкіл чи феніл, останні два з яких можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрані з атомів галогену, фенілу, -ОВ та -МВ В 3; то 25 та КУ незалежно являють собою атом гідрогену, С 1-Свалкіл чи феніл, останні два з яких можуть бути, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрані з атомів галогену, фенілу, -ОК та -МАВ 5в76, «сом Зв 5, «МВ сов 5, «ОМА зв 6, МА !55028 5, чи В? та КУ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленну насичену гетероциклічну 75 систему, що містить, як варіант, ще гетероатом, що вибрані з атомів оксигену та нітрогену, ця кільцева система може бути, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, які незалежно вибрано з фенілу, -О8 "М, -с0овя, «Ме Зв8, «сом зв 5, «Ме сов 6, ОМА яв 6, МА 550285, чи С.-Свалкілом, що сам, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, які незалежно вибрано з атомів галогену та груп -МЕ 98715 та -ОВ 17; ВО являє собою атом гідрогену, С 1-Свалкіл чи феніл, останні два з яких можуть бути, як варіант, заміщені 720 одним чи більше замісниками, що незалежно вибрані з атомів галогену, фенілу, -ОВ 1" та -МЕ "Вб: а кожний з ЕК", К8, КК", 2, КЗ, В 5, в та К"" незалежно являє собою атом гідрогену чи С -Свалкіл, чи феніл.
2. Сполука за п. 1, в якій Б являє собою, як варіант, заміщений бензил. с
3. Сполука за п. 1 чи п. 2, в якій один з 22 та ВЗ є гідрогеном, а інший - Со-Свалкіл, заміщений гідроксилом. о
4. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: 7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-5-((фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, (к)-7-(1-(гідроксиметил)пропіл|аміно|-5-Кфенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, (к)-7-К2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-5-Кфенілметил)тіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, -- 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміної|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, см 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-(2-(гідроксіетоксі)етил|аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, ІС о) 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно)|гіазоло-І4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, 7-К2-аміноетил)аміно|-5-((2,3-дифлуорфеніл)метил)/ гіо|тіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, о 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-7-К2-гідроксіетил)аміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, ї- ІМ-(2-((5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-2,3-дигідро-2-оксотіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-іліаміно|(етил|метансул ьфонамід, (-)-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)|-7-((2-(2-гідроксіетокси)-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|піримідин- « 2(3Н)-он, 7-К1кК)-2-аміно-1-метилетилі|аміно)-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, - с 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-К2-гідроксіетил)аміно|-1-метилетилі|аміно) гіазоло|4,5-4|піримі а дин-2(ЗН)-он, "» 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-7-((1К)-2-(диметиламіно)-1-метилетилі|аміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН) -он, 5-Щ4-(2-аміноетокси)-3-хлорфеніл|метилітгіо|-7-(К1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|піриміди -і н-2(ЗН)-он, с 5-(З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/ гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, 5-(З-хлор-2-флуорфеніл)метилі/гіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 1 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі/ гіо|-7-((ЗК,4кК)-4-гідроксипіролідин-3-іліаміно|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, т 50 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-КЗК)-піролідин-3З-іламіно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, 7-Щ1к)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-((2-метил-4-тіазоліл)метил/гіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он,

-. й 7-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно!|-5-((2-метил-4-тіазоліл)метил/гіо|гіазоло (|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно!|-5-|(2-метил-4-тіазоліл)метил)/д гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-5-|(2-метилфеніл)метил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-К2-фуранілметил)тіо|-7-Ц(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-К1кК)-2-аміно-1-метилетилі|аміно)|-5-((З-хлор-2-флуорфеніл)метилі/гіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, о (25)-2-І(5-(2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|2,3-дигідро-2-оксотіазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІаміно|-З-гідроксипр іме) опанамід, 7-Щ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-К(2-тієнілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 60 7-Д1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5|((З-метил-4--"метилсульфоніл)феніл|метилі/ гіо|гіазоло|4,5-4|піримід ин-2(ЗН)-он, 5-ІЦ(З-хлор-4-(трифлуорметокси)феніл|метилігіо|-7-(К1 К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно) гіазоло|4,5-4|піримі дин-2(ЗН)-он, 5-Щ2-флуор-3-(трифлуорметил)феніл|метилітіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримід 65 ин-2(ЗН)-он, 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-(2-(диметиламіно)етилі|аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он,

5-І(2-флуорфеніл)метилігіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-Щ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-((2-метоксифеніл)метилігіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-ФЩ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-(2-феноксіетил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-Щ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-((З-метилфеніл)метил/гіо|)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-І(2-флуор-3З-метилфеніл)метилітгіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-І(КЗ-хлорфеніл)метилі/гіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, 5-І(З-бромфеніл)метилі/гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-Щ4-(дифлуорметокси)феніл|метил/тгіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН )-он, т (-)-5-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)|-7-((2-гідрокси-1-(метоксиметил)етиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2 (ЗН)-он, 7-ПЦ2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-І(2-бромфеніл)метилі/гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 5-(З-хлор-2-флуорфеніл)метилі/гіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, (-)-5-І((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо)|-7-((2-гідрокси-1-(метоксиметил)етиліаміно|гіазоло|4,5-4|піримідин-2 (ЗН)-он, 7-ПЦ2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-5-(фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-он, 7-Щ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-Кфенілметил)тіо|)гіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, 5-К5-хлор-1,2,3-тіадіазол-4-іл)тіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-он, та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
5. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: сіль натрію сч дв З Щ2,З-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)-аміно)гіазоло|4,5-а4|піримідин-2(ЗН)-ону, сіль натрію і) 5-(З-хлор-2-флуорфеніл)метилі/ гіо|-7-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)і-аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, сіль натрію (ч/-)-5-(Ї(2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|-7-(2-гідрокси-1- (метоксиметил)етилі|аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, «- зо сіль натрію 7-Ц2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-5-(фенілметил)тіо|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-ону чи с сіль натрію 7-((1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-5-Кфенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4)піримідин-2(ЗН)-ону. ю
6. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: трифлуорацетат 7-((1К)-2-аміно-1-метилетилі|аміно)|-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилі- ме) тіо)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, ї- трифлуорацетат 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-К2-гідроксіетил)аміно|-1-метилетилі|аміно) гіазоло|4,5-4|піримідин- 2(ЗН)-ону, 5-І(2,3-дифлуорфеніл)метилі гіо|-7-((1К)-2-(диметиламіно)-1-метилетиліаміно|-тіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН «
40. уон, З с трифлуорацетат 5-((4-(2-аміноетокси)-3-хлорфеніл|метил/гіо|-7-((1К)-2-гідрокси-1 . -метилетиліаміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, а моногідрохлорид 5-І|(2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-7-(2-(диметиламіно)етил|- аміно)гіазоло|4,5-4|Іпіримідин-2(ЗН)-ону, чи дигідрохлорид 5-|Ї(2,3-дифлуорфеніл)метилі/гіо|-7-КЗК)-піролідин-3-іламіно|-тіазоло|4,5-4|піримідин-2(ЗН)-ону. -І 7. Сполука формули (І) чи її фармацевтично прийнятна сіль, чи сольват за будь-яким одним з пп.1-6 для використання у терапії.
о 8. Сполука формули (І) чи її фармацевтично прийнятна соль, чи сольват за будь-яким одним з пп.1-6 для с використання у виробництві лікувального засобу для застосування у терапії.
9. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні опосередкованої хемокінами хвороби, де ю хемокіни з'єднують один чи більше рецепторів хемокінів. як
10. Сполука, сіль чи сольват за п. 9, в якій рецептор хемокінів належить до підродини СХС рецепторів хемокінів.
11. Сполука, сіль чи сольват за пп. 9 та 10, в якій рецептором хемокінів є рецептор СХСКО.
12. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні запальної хвороби у пацієнта, що страждає від вказаної хвороби, чи у якого існує ризик захворіти нею. Ф)
13. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні хвороби, у якій ангіогенез залежить ка від підвищення рівнів хемокінів СХСК2.
14. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні псоріазу. во
15. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легенів.
16. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні раку.
17. Сполука, сіль чи сольват за п. 7 для використання при лікуванні хвороби шлунково-кишкового тракту.
18. Спосіб одержання сполуки формули (І), яку визначено у п. 1, що включає обробку сполуки формули (ПА): б5

МВВ нм) о Ша М - й 1 М М вит Н Л, хх ГО ТОВ де В", В? та ЕЗ визначено у формулі (І), тіолом ВЗН у присутності придатної основи.
19. Спосіб одержання сполуки формули (І), яку визначено в п. 1, що включає обробку сполуки формули (ІІВ ) МВ2ВЗ в) о М -4 н-й М М --вВ де БК! , Кк? та КЗ визначено у формулі (І), а Х - відщеплювана група, алкоксидом металу з наступною обробкою кислотою чи основою, та, як варіант, після обробки, утворення фармацевтично прийнятної солі.
20. Проміжна сполука формули (ПА) с МЕЗЕЗ ; (ПА) о е - М «-- о 4 - в! с М М 7 ою Н лих по со де В", В? та ВЗ як визначено у формулі (І). їч-
21. Проміжна сполука формули (ІІВ) МВ2ВЗ в) « о о, М с х г» М а 1 М 5-К де В", В? та ВЗ такі, як визначено у формулі (І), а Х - відщеплювана група ш- за умови, що сполуками формули (ІВ) не є: 2) ) 2-Ц2-бром-5-((фенілметил)тіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іаміно|-2-метил-1-пропанол; і) 2(2-бром-5-((2,3-дифлуорфеніл)метилігіо|гіазоло|4,5-4|піримідин-7-іліаміно|-2-метил-1-пропанол. о
22. Проміжна сполука формули (ША) ГІ 50 МЕ2ЕЗ ; (ША) - о М Ж й о Котюк ян де 2 З : де К- та К" визначено у формулі (І), а Х - МН». во
23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) чи її фармацевтично прийнятну сіль, чи сольват за будь-яким одним з пп. 1-6 у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм.
24. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п. 23, що включає змішування сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, чи сольвату за будь-яким одним з пп.1-6 з фармацевтично прийнятним в ад'ювантом, розріджувачем чи носієм.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «- сч ІС) со м. ші с з -І (95) 1 з 50 - Ф) іме) 60 б5