UA72590C2

UA72590C2 - Птеридинові сполуки для лікування псоріазу

Info

Publication number: UA72590C2
Application number: UA2002097583A
Authority: UA
Inventors: Роджер Боннерт; Стюарт Гардінер; Фрейзер ХАНТ; Ян УОЛТЕРС
Original assignee: Астразенека Аб; Астра АБ
Priority date: 2000-02-23
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2005-03-15
Also published as: US20030055250A1; NO20024005L; TR200302214T4; DE60100851D1; EE200200461A; PL358004A1; HUP0204399A3; KR100795758B1; KR20030005207A; NO20024005D0; GB2359551A; US7579342B2; ZA200206590B; AU782509B2; HUP0204399A2; CO5290258A1; NZ520355A; ATE250605T1; AU3431601A; EP1259512A1

Abstract

Даний винахід відноситься до птеридинових сполук формули (І), способів їх одержання і проміжних сполук, які використовуються при їх одержанні, фармацевтичних композицій, які містять їх, і їх застосування в терапії (І), А являє собою групу формули (а) або (b): (a), (b).

Description

Даний винахід відноситься до визначених гетероциклічних сполук, способів і проміжних сполук, які використовуються при їх одержанні, фармацевтичних композицій, які містять їх, і їх застосування в терапії.

Хемокіни грають важливу роль в імунних і запальних відповідях при різних захворюваннях і порушеннях, включаючи астму і алергічні захворювання, а також при аутоїмунних патологічних процесах, таких як ревматоїдний артрит і атеросклероз. Вказані секретовані малі молекули являють собою суперсімейство білків 8-14кДа, що збільшується, які характеризуються консервативним мотивом цистеїну. У цей час суперсімейство хемокінів включає три групи, що демонструють характерні структурні мотиви, сімейства С-Х-С, С-С і С-Хз-6.

Сімейства С-Х-С і С-С мають схожу послідовність і відрізняються один від одного на основі єдиного включення амінокислоти між МН-проксимальною парою залишків цистеїну. Сімейство С-Хз-С відрізняється від двох інших сімейств на основі потрійного амінокислотного включення між МН-проксимальною парою залишків цистеїну.

Хемокіни С-Х-С включають декілька могутніх хемоатрактантів і активаторів нейтрофілів, таких як інтерлейкін-8 (ІІ -8) і нейтрофіл-активуючий пептид 2 (МАР-2).

Хемокіни С-С включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не нейтрофілів. Приклади включають хемотакеичні білки людських моноцитів 1-3 (МСР-1, МСР-2 і МСР-3), ЕАМТЕ5 (Регульовані при активації, експресовані нормальними Т-клітинами і секретовані), еотаксин і запальні білки макрофагів 1с: і 1р (МІР-1ох і МР-1В).

Хемокін С-Хз-С (відомий також як фракталкін) являє собою могутній хемоатрактант і активатор мікроглії в центральній нервовій системі (ЦНС), а також моноцитів, Т-клітин, НК-клітин і огрядних клітин.

Дослідження показали, що дії хемокінів опосередковуються підродинами зв'язаних з б-білком рецепторів, серед яких вказані рецептори означаються ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССка, СС, ССКв, ССК,

Ссскв, СскУ, ССК10 і ССКІ11 (для сімейства С-С); СХОК1, СХОК2, СХОСКЗ, СХСЯ і СХОРЕ5 (для сімейства С-

Х-С) і СХЗС1 для сімейства С-Хз-С. Вказані рецептори являють собою хороші мішені для розробки лікарських засобів, оскільки агенти, які модулюють дані рецептори, були б придатні для лікування порушень і захворювань, згаданих вище.

Даний винахід відноситься до сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів: м'я

М с

М в-ю (З в якій:

А являє собою групу формули (а) або (Б) во п ()

В

ЖИ н (в)

В' являє собою Сз-С7 карбоциклічну, С1-Св алкільну, Со-Сє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -

ОВ - МАЄ, -СОМАЗАЯ, -СООВ", -МАЗСОВЯ, -5819, -5028', -5О»МА»АЯ, -МАЗБО2ВО, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВУ, -МАЗАЄ, -СОМАЗВе, -СООВ", -МАЗСОВ'О, -5819, -5О2ВО, -

ОМАН, -МАЗ5О»2ВЄ, С1-Св алкільної або трифторметильної груп;

КЕ являє собою водень або Сз-С7 карбоциклічну групу, С1і-Св алкільну, Со-Сє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -ОВ7, -МВЗВЯ, -СОМА?АЯ, -СООВ", -МВЗСОВУ, -589, -502879, - 5О2МА?АХ або Ме8З502ВУ;

ВАЗ являє собою водень або С2-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О ії -МА 82; або

В2 і ЕЗ являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 0, 5, МЕ і саме необов'язково заміщене С1і-Сз алкілом, галогеном або ОВ;

В? являє собою водень, Сі1і-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ"! і -МА!2В'З;

Во і 25 незалежно являють собою атом водню або С1-Сє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'- ї -«МА"В!Є, «ОМА ВЄ, «-«МАСОВ'Є, -ВО»2МАВЯ, МА5О»ВЄ або

Во ії 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з фенілу, -ОВ"Я, -СООВ!Я, -МА!ЗВЄ, -СОМАВЄ, -МА"СОВ'Я, -502МАВЯ, -МА"З5О2В8'Я або Сі-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогену і груп -МА"ЗВ'!Є і -ОВ'";

В!? являє собою С1-Сє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" і -МА!5В!6:

Х являє собою 0, 5 або МЕ;

М являє собою СВ!8В/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ?! і -МА22А2, або ацильну групу, вибрану з СО2В?! або СОМ? і кожний з 7, 85, ВУ, В, В!г, ВЗ. ВІЯ, дв. ВІ. ДІ, ВВ. дя. де! де і 23 незалежно являють собою атом водню, Сі-Свє алкільну або фенільну групу.

У контексті даного опису, якщо не вказане інше, алкільна або алкенільна група, або алкільна або алкенільна частина в замісній групі може бути лінійною або розгалуженою.

Арильні групи включають феніл і нафтил. Гетероарил визначений як 5- або б-членне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або більше гетероатомів, вибраних з М, 5, О. Приклади включають піридин, піримідин, тіазол, оксазол, пиразол, імідазол, фуран.

Визначені сполуки формули (І) здатні існувати в стереоїзомерних формах. Потрібно розуміти, що даний винахід охоплює всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) і їх суміші, включаючи рацемати.

Таутомери і їх суміші також складають об'єкт даного винаходу.

Зручно, якщо група В! являє собою

Сз-С7 карбоциклічну, С1і-Св алкільну, Со-Св алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -

ОВ. -МА?АЄ, -СОМА?АЄ, -СООВ", -МАЗСОВУ, -5819, -5028!19, -502МА?АЯ, -МАЗ5О»В!О, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВ7, -МВУВЄе, -СОМА?ВУ, -СООВ", -МВЗСОВ!, -5819, -50289, -

ОМАН, -МАЗ5О2ВИЯ, С1-Сеє алкільної або трифторметильної груп. Замісники можуть бути присутніми на будь-якому зручному положенні Б, арильної або гетероарильної груп, включаючи атоми азоту гетероарильних груп. Особливими перевагами володіють сполуки формули (І), в яких КЕ! являє собою необов'язково заміщену бензильну групу. Більш переважно, Б! являє собою бензил або бензил, заміщений одним або більше С1і-Св алкілом, С1і-Св алкокси або атомами галогенів, ще більш переважно, бензил, заміщений двома атомами фтору, і, найбільш переважно, бензил, заміщений двома атомами фтору, які знаходяться в орто- і мета-положенні відносно СНо-групи бензилу.

Зручно, якщо Р? являє собою водень або

Сз-С7 карбоциклічну групу, С1і-Св алкільну, Со-Свє алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -ОВ, -МАЗВе, -СОМАВе, -СЄООВ, -МАЗСОВУ, -5819, -5028!9, -БО2МАЗВЄ або -МА8З50»2ВУ, а ВЗ являє собою водень або С2-Се алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О їі -МА!Вг; або В2 і З являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з О, 5, МЕЗ і саме необов'язково заміщене Сі-Сз алкілом, галогеном або ОВУ;

Переважно, один з РЕ: і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою Сз-Са алкіл, заміщений однією або більш гідроксильними групами. Більш переважно, один з Е2 і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою

СН(СНзЗІСНгОН, СН(ЕОСНгОН, С(СНзЗ»СНгОН або СН(СН2ОН)». Коли один з В: і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою СН(СНз)СНнНг2ОН або СН(ЕЮСН»ОН, сполуки формули (І), які одержуються, переважно знаходяться у формі (ЕК) ізомеру. Найбільш переважно, один з ЕК? і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою СН(СНЗ)СНгОН.

Коли А являє собою групу формули (а), Х являє собою О, 5 або МЕ8. Коли Х являє собою МР, то 8 переважно являє собою водень або Сі-Сеє алкіл. Переважно, Х являє собою 5. Зручно, якщо У являє собою

СВУ, переважно, У являє собою СН».

Переважно, А являє собою групу формули (Б), а 7 являє собою СЕ, найбільш переважно, 72 являє собою сн.

Особливо переважні сполуки за даним винаходом включають: 4-1 А8)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-Кфенілметил)тіо|-6Н-піримідо|5,4-0111,4тіазин-7(8Н)-он 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-дифторфеніл)метил/гіо|-4-К(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (28)-2-((2-І(2,З-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-птеридиніл|Іаміно|Іпропанамід 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-пдтеридинон 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 1,1-диметил етиловий ефір (28ХІ-2-Ц2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі гіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4- птеридиніліаміно|ІпропілІікарбамінової кислоти моногідрохлорид А-ДОИ А) -2-аміно-1-метилетиліаміно|-2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-7(8Н)- птеридинону 2-ІЇ(З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліІаміно|-7(8Н)-птеридинон монотрифторацетат 4-(2-аміноетил)аміно|-2-((З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-7(8Н)-птеридинону

Даний винахід відноситься також до способу одержання сполуки формули (І), який включає: (а) дію на сполуку формули (ПА):

ій го

Ж ! 9) Й МО 5-й шах) де В! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а Ї являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕ2В3, або (5) дію на сполуку формули (ІВ): р ок в-я (В) де ВЕ визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а Її являє собою групу, що видаляється, аміном НМР2ВЗ3, або (с) дію на сполуку формули (ІС): м'я? 2 ин

Х , ві й о М М р:4 00 до де В", В2 і ЕЗ визначені в формулі (І) або являють собою їх захищені похідні, тіолом Е'5Н, або (а) дію на сполуку формули (110): о.

ДЖ оту в: (Ід) де В' визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І" являє собою групу, що видаляється, аміном НМВЕ2ВУ, і далі, необов'язково, після процесів (а), (Б), (с) або (4) і в будь-якому порядку: - видалення будь-яких захисних груп - одержання фармацевтично прийнятної солі.

Взаємодію сполук формули (ПА) і (ІВ) з аміном НМБ2АЗ можна здійснювати в розчиннику, такому як М- метилпіролідинон, при температурі від 0"С до 1507С. Відповідні групи, що видаляються, включають галоген, особливо хлор або бром.

Взаємодію сполук (ПС) з тіолом В'5Н можна здійснювати в розчиннику, такому як М-метилпіролідинон, з використанням основи, такої як трет-бутоксид калію, при температурі від 0"С до 15070.

Взаємодію сполук формули (ПО) з аміном НМЕ2ВЗ можна здійснювати з використанням чистого аміну

НМВ2ВЗ або в розчиннику, такому як 1-метилімідазол, при температурі від 507С до 2002С, за допомогою або без допомоги мікрохвильового випромінювання.

Сполуки формули (ПА), де ВЕ! визначений в формулі (І), а Ї. являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, можна одержати дією на сполуку формули (ПА), де В! визначений вище, а І являє собою гідроксильну групу, галогенуючим агентом, таким як оксихлорид фосфору. Реакцію можна здійснювати при кипінні із зворотним холодильником в присутності М,М-диметиланіліну.

Сполуки формули (ПА), де В! визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, можна одержати дією кислоти на сполуку формули (ІІІ), де В! і Ї. визначені вище. Відповідні кислоти включають п- толуолсульфонову кислоту, а реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як толуол, при кипінні із зворотним холодильником. ни б о-я 2 (Ф)

Сполуки формули (ІІ), де Б' визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, можна одержати дією на сполуку формули (ІМ), де ВЕ! і Ї. визначені вище, відновлюючим агентом в присутності етилбромацетату. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як етанол, при кімнатній температурі, з використанням відновлюючого агента, такого як боргідрид натрію.

що. на М в- ах)

Сполуки формули (ІМ), де В' визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, можна одержати дією на сполуку формули (М), де В! і І. визначені вище, тіоціанатом металу в присутності брому.

Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, при температурі від 0"С до 100"С, в присутності піридину, з використанням тіоціанату калію.

І дл.

І;

Сполуки формули (М), де В! визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, зручно одержувати взаємодією сполуки формули (МІ): н

Ме ни «вн ? у зі сполукою формули РВ'Х, де ВЕ! визначений вище, а Х являє собою групу, що видаляється, таку як бромід, в присутності основи, такої як гідроксид натрію. Реакцію можна здійснювати у водному ММР при кімнатній температурі.

Сполуки формули (МІ) є в продажу.

Сполуки формули (ІВ), де Е! визначений в формулі (І), а Ї являє собою групу, що видаляється, таку як бром, можна одержати дією на сполуку формули (ІВ), де В' визначений вище, а Її являє собою МН», діазотуючим агентом, таким як ізоамілнітрит, в присутності галогенуючого агента, такого як бромоформ.

Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як ДМСО, при температурі від 0"С до 10070.

Сполуки формули (ІІВ), де В! визначений в формулі (І), а І являє собою МН», можна одержати: ї) дією на сполуку формули (МІЇ) і що ня я ? (п) де В! і І. визначені вище, етилгліоксилатом в присутності основи, такої як метоксид натрію, в розчиннику, такому як метанол, при кімнатній температурі, або ії) дією на сполуку формули (МІ): на Єв (МП) де В! і Ї визначені вище, триетилфосфоноацетатом в присутності основи, такої як бутиллітій. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як ДМФ, при температурі від О"С до 10020.

Сполуки формули (МІ), де Е' визначений в формулі (І), а Ї являє собою МН»е, можна одержати дією на сполуку формули (МІІЇ), де В' і Ї. визначені вище, відновлюючим агентом, таким як гідросульфіт натрію.

Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як вода, при кипінні із зворотним холодильником.

ОМ у

Ж м в-в ? С)

Сполуки формули (МІ), де В' визначений в формулі (І), а являє собою МНе, можна одержати дією на сполуку формули (ІХ), де В! і І. визначені вище, нітрозуючим агентом, таким як нітрит натрію. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як водна оцтова кислота, при температурі від ОС до 10070.

м

Ж.

Н.М М 5-пК (о

Сполуки формули (ІХ), де В' визначений в формулі (І), а Ї являє собою МН», можна одержати дією на сполуку формули (Х) сполукою формули В'Х, де В! визначений вище, а Х являє собою групу, що видаляється, таку як бромід, в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як ДМСО, при кімнатній температурі.

МН, ув

А

НАОМОВН

Сполуки формули (ІС), де В", В? і 23 визначені в формулі (І), можна одержати зі сполук формули (І), де В",

В2 ї 23 визначені в формулі (І), дією надкислоти, такої як надоцтова кислота. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі від 0"С до 10020.

Сполуки формули (ПС), де В! визначений в формулі (І), а Її являє собою алкоксильну групу, можна одержати зі сполук формули (ІІЮ), де Е" визначений в формулі (І), а І являє собою тіоалкільну групу, дією відповідного спирту в присутності основи. Відповідні спирти включають ізопропанол, а основою може служити натрій, і реакцію можна здійснювати при температурі від 0"С до 15020.

Сполуки формули (ІС), де В' визначений в формулі (І), а Її являє собою тіоалкільну групу, можна одержати зі сполук формули (Хі), послідовною дією алкілгалогеніду В'Х і етилгліоксалату в присутності основи. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як метанол, при температурі від 0"С до 15070. використовуючи натрій як основу.

Ї

НА. ! Б пли вн

Га

Сполуки формули (Х) і (ХІ) є в продажу.

Фахівці повинні враховувати той факт, що в способах за даним винаходом визначені функціональні групи, такі як гідроксильна або аміногрупи, у вихідних реагентах або проміжних сполуках можуть зажадати захисту захисними групами. Так, одержання сполук формули (І) може включати, на відповідній стадії, видалення однієї або більше захисних груп. Захист і зняття захисту з функціональних груп вичерпно описані у "Ргоїесіїме сгоире іп Огдапіс Спетівігу", видане У.М/.Е. МсОтіеє, Ріепит Ргезз (1973), і в "Ргоїесіїме СгоцМирз іп Огдапіс Зупіпевів", 2-е видання, Т.М/. сгеепе 8. Р.О.М. Ууцї5, Уміеу-Іпіегзсівепсе (1991).

Нові проміжні сполуки являють собою ще один об'єкт даного винаходу. Зокрема, сполуки формули (ПА) і (ПВ) є новими і являють собою об'єкт даного винаходу.

Сполуки формули (І), описані вище, можна перетворювати в їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, переважно, основно-адитивну сіль, таку як сіль натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію, магнію, цинку, бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, трометаміну або прокаїну, або кислотно-адитивну сіль, таку як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат.

Сполуки формули (І) володіють активністю як лікарські засоби, зокрема, як модулятори активності хемокінових рецепторів (особливо СХСК2), і можуть застосовуватися для лікування (терапевтичного або профілактичного) станів/'захворювання у людини і тварин, що не є людиною, які загострюються або викликаються надмірним або розрегульованим виробленням хемокінів. Приклади вказаних станів/захворювання включають: (1) (дихальні шляхи) обструктивні захворювання дихальних шляхів, включаючи хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ); астму, таку як бронхіальна, алергічна, спадкова, придбана і пілева астма, особливо хронічна або запущена астма (наприклад, пізня астма і гіперреактивність дихальних шляхів); бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт і хронічний риніт, включаючи хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт і медикаментозний риніт; мембранозний риніт, включаючи крупозний, фібринозний і псевдомембранозний риніт і скрофулезний риніт; сезонний риніт, включаючи сінну лихоманку і вазомоторний риніт; саркоїдоз, екзогенний алергічний альвеоліт і споріднені захворювання, пневмосклероз і ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію; (2) (кістки і суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативні спондилоартропатії (включаючи анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит і хворобу Рейтера), хворобу Бехчета, синдром Шегрена і системну склеродермію; (3) (шкіра) псоріаз, атонічний дерматит, контактний дерматит і інші екзематозні дерматити, себорейну екзему, червоний плоский лишай, пухирчатку, булезну пухирчатку, природжений булезний епідермоліз,

кропивницю, запалення шкірних судин, васкуліти, еритеми, шкірну еозинофілію, увеїт, гніздну алопецію і весняний кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишковий тракт) целіакію, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу

Крона, виразковий коліт, харчові алергії, які викликають ефекти, віддалені від кишечнику, наприклад, мігрень, риніт і екзема; (5) (центральна і периферична нервова система) нейродегенеративні захворювання і порушення, пов'язані з деменцією, наприклад, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз і інші захворювання рухових нейронів, хворобу Крейтцфельда-Якоба і інші пріонні захворювання, ВІЛ-енцефалопатія (комплекс деменції, пов'язаний зі СНІДом), хворобу Хантінгтона, фронтотемпоральну деменцію, деменцію Леві і судинну деменцію; поліневропатії, наприклад, синдром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія, мультифокальна моторна невропатія, плексопатії; демієлінізацію ЦНС, наприклад, розсіяний склероз, гострий розсіяний/геморагічний енцефаломієліт і підгострий склерозуючий лейкоенцефалит; нейром'язові розлади, наприклад, важка псевдопаралітична міастенія і синдром Ламберта-

Ітона; спинальні розлади, наприклад, тропічний спастичний парапарез і синдром людини, що не згинається; паранеопластичні синдроми, наприклад, дегенерація мозочка і енцефаломієліт; травму ЦНС; мігрень; і інсульт. (6) (інші тканини і системне захворювання) атеросклероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашимото, діабет | типу, нефротичний синдром, еозинофільний фасцит, синдром гіпер-ІДЕ, лепроматозну лепру і ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру; післяопераційні спайки і сепсис. (7) (відторгнення алотрансплантата) гостре і хронічне відторгнення після трансплантації, наприклад, нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри і рогівки; і хронічну хворобу "трансплантат проти хазяїна"; (8) Раки, особливо недрібноклітинний рак легені (МЗС С), злоякісну меланому, рак передміхурової залози і сквамозну саркому, і метастази пухлин; (9) Захворювання, при яких ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХСОКО2 (наприклад,

МЗС С, діабетична ретинопатія). (10) Муковісцидоз, реперфузійне пошкодження серця, головного мозку, периферичних частин кінцівок і інших органів. (11) Опікові рани і хронічні шкіряні виразки (12) Хвороби репродуктивної системи (наприклад, порушення овуляції, менструації і імплантацій, передчасних родів, ендометріоз).

Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено раніше в даному описі, для застосування в терапії.

Переважно, сполуки за даним винаходом застосовують для лікування захворювань, при яких хемокіновий рецептор належить до підродини СХС хемокінових рецепторів, більш переважно, хемокіновим рецептором- мішенню є рецептор СХОК2.

Станами, що заслуговують особливої уваги, які можна лікувати сполуками за даним винаходом, є псоріаз, захворювання, при яких ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХОК2, і ХОЗЛ. Переважно застосовувати сполуки за даним винаходом для лікування псоріазу.

Як ще один об'єкт даного винаходу, визначені сполуки формули (І) можуть бути придатними як антагоністи рецептора СХзСК1. Як очікується, вказані сполуки будуть особливо корисні для лікування порушень центральної і периферичної нервової системи і інших станів, які характеризуються активацією мікроглії і/або інфільтрацією лейкоцитів (наприклад, інсульту/ішемії і травми голови).

У ще одному втіленні даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі, у виробництві лікарського засобу для застосування в терапії.

У ще одному втіленні даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань або станів людини, при яких сприятливою є модуляція активності хемокінових рецепторів.

У контексті даного опису термін "терапія" включає також "профілактику", якщо конкретно не вказане інше.

Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" повинні тлумачитися відповідно.

Даний винахід відноситься також до способу лікування захворювання, опосередкованого хемокінами, при якому хемокін зв'язується з хемокіновим (особливо СХОВ2) рецептором, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі.

Даний винахід відноситься також до способу лікування запального захворювання, особливо псоріазу, у пацієнта, страждаючого вказаним захворюванням або який входить до групи ризику розвитку вказаного захворювання, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі.

Для вказаного вище терапевтичного застосування доза, що вводиться, зрозуміло, буде змінюватися в залежності від сполуки, що використовується, способу введення, необхідного лікування і порушення, з приводу якого здійснюється лікування.

Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можна використати самі по собі, але звичайно їх вводять у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (|)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходяться в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. В залежності від способу введення фармацевтична композиція буде переважно включати від 0,05 до 9995 мас, (процент за мас), більш переважно, від 0,05 до 8095 мас, ще більш переважно, від 0,10 до 7095 мас, і, ще більш переважно, від 0,10 до 5095 мас, активного інгредієнта, всі масові проценти дані від маси всієї композиції.

Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначені вище в даному описі, в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.

Даний винахід відноситься також до способу виготовлення фармацевтичної композиції за даним винаходом, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначені вище в даному описі, з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.

Вказані фармацевтичні композиції можна вводити місцево (наприклад, в легеню і/або дихальні шляхи або на шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафторалканових аерозолів і композицій у вигляді сухого порошку; або системно, наприклад, пероральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним введенням або ректальним введенням у формі супозиторіїв або черезшкірно. Переважно, сполуки за даним винаходом вводять перорально.

Далі даний винахід буде проілюстрований наступними прикладами. У вказаних прикладах спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) вимірювали на спектрометрі Магіап Опйу Іпома 300 або 400МГЦц, а спектри мас-спектрометрії (М5) вимірювали на спектрометрі Ріппідап Маї 5507000 або Місготаз5 Ріаногт.

Якщо це було необхідне, реакції здійснювали в інертній атмосфері азоту або аргону. Хроматографію звичайно здійснювали з використанням гелю Маїгех 5іїїса 60Ф (35-70 мікрон) або гелю Ргоїаро 5іїїса де! 60Ф (35-70 мікрон), відповідними для флеш-хроматографії на силікагелі Очищення з використанням рідинної хроматографії високого тиску здійснювали з використанням УМаїег5 Місгота55 ЇС72 з контролером насоса

Умаїег5 600, детектора Умаїег5 2487 і колектора фракцій сіїзоп ЕСО24 або Умаїег5 Оека Ргер 4000. Абревіатури

Т.пл. ії ДМСО, які використовуються в прикладах, означають, відповідно, температуру плавлення і диметилсульфоксид.

Приклад 1 4-1 А)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-К(фенілметил)/)тіо|-6Н-піримідо(5,4-Б1(11,4)гіазин-7(8Н)-он (а) Піримідиніловий ефір б-аміно-1,4-дигідро-2-Кфенілметил)тіо|-4-окео-5-тіоціанової кислоти 6-Аміно-2-Кфенілметил)тіо|-4-«1Н)-піримідинон (10,5г) (одержання описане у М/О96356781| і тіоціанат калію (25г) в М,М-диметилформаміді (200мл) нагрівали разом до 65"С. Додавали піридин (б,Змл) і розчин охолоджували до 5"С. Повільно додавали бром (2,2мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 5-10"С. Реакційну суміш виливали в крижану воду, перемішували протягом 1 години і виділяли тверду речовину фільтруванням. Після промивання водою і ефіром одержували чистий зразок після розтирання з гарячим метанолом.

М5 (АРСІ) 291 (МАН, 10095). (р) Єтиловий ефір (б-аміно-1,4-дигідро-4-оксо-2-Кфенілметил)тіо-5-піримідинілігід|оцтової кислоти

До суспензії продукту, одержаного на стадії а) (1,5г), в безводному етанолі (100мл) додавали боргідрид натрію (0,570г) і одержаний розчин залишали при перемішуванні на 15хв. До вказаного розчину додавали етилбромацетат (0,570мл). Суміш нейтралізували концентрованою хлористоводневою кислотою, потім випаровували до суха і очищали (5іО2, етилацетат:дихлорметан 1:11 як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (1, 1г).

М5 (АРСІ) 352 (МН, 10095). (с) 2-КФенілметил)тіо|-1Н-піримідої5,4-51(/1,4|гіазин-4,7(6Н,8Н)-діон

До розчину продукту, одержаного на стадії Б) (0,30г), в безводному толуолі (бОмл) додавали п- толуолсульфонову кислоту (50мг) і розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом 11 годин.

Одержану тверду речовину відфільтровували, промивали ефіром і висушували з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,290Гг).

М5 (АРСІ) 306 (МН, 10095). (а) 4-Хлор-2-Кфенілметил)тіо|-6Н-піримідо/5,4-0111,4тгіазин-7(8Н)-он

Суспензію продукту, одержаного на стадії с) (1/5г), оксихлориду фосфору (10мл) і М,М-диметиланіліну (Імл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і обережно виливали в насичений розчин бікарбонату натрію, а потім перемішували протягом 15хв. Сирий продукт екстрагували в етилацетат і очищали (5іО», дихлорметан як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (0,25Гг).

М5 (АРСІ) 324 (МН, 100965). е) 4-1 2)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-Кфенілметил)тіо|-6Н-піримідої5,4-5111,4Ітіазин-7(8Н)-он

На продукт, одержаний на стадії е) (0,250) в ММР (5мл), діяли (К)-2-аміно-1-пропанолом (0,116Гг) і реакційну суміш нагрівали при 1107С протягом 2 годин. Суміш випаровували до суха, а залишок очищали (ВЕРХ, колонка ЗуттеїуєФ С18, ізократне елюювання сумішшю 0,190 водний ацетат амонію:ацетонітрил 75:25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,1 г).

М5 (АРСІ) 363 (МН).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 10,84 (1Н, с), 7,47-7,19 (5Н, м), 6,26 (1Н, д), 4,78 (1Н, т), 4,36-4,19 (ЗН, м), 3,55-3,32 (4Н, м), 1,12 (ЗН, д).

Приклад 2 2-ІК2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміної1-7(8Н)-птеридинон (а) 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4,6-піримідиндіамін 4,6-Діаміно-2-піримідинтіол (7,3г) розчиняли в ДМСО (100мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту.

Додавали трет-бутоксид калію (1М в ТГФ, 48,Змл), а потім додавали 2,3-дифторбензилбромід (10,0г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім розподіляли між етилацетатом і хлоридом амонію. Органічну фазу промивали хлоридом амонію (Зх) і насиченим розчином солі, потім висушували над сульфатом магнію і випаровували з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (12,2Г).

М5 (АОСІ) (ме) 269 (МА1)

(в) 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-5-нітрозо-4,6-піримідиндіамін

Продукт, одержаний на стадії (а) (2,5г), розчиняли в оцтовій кислоті (15Омл) і розчин охолоджували до 570.

Краплями додавали розчин нітриту натрію (625мг) у воді (50Омл), після чого з'являлося темно-синє фарбування. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, протягом яких з розчину осаджувалась тверда речовина рожевого кольору. Останню виділяли фільтруванням і промивали водою, а потім висушували при 50"С з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини синього кольору (4,14).

М: (АОСІ) (ме) 298 (МА1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,44 (с, 2Н), 7,13-7,54 (м, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н). (с) 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4,5,6-піримідинтриамін

До суспензії продукту, одержаного на стадії (Б) (2г), в киплячій воді (40мл) частинами додавали Маго2О4 (5,4). Суспензію залишали охолоджуватися, а потім повільно додавали 5095 сірчану кислоту, а потім суміш охолоджували до 0"С. Тверду речовину виділяли фільтруванням і промивали холодною водою, потім висушували над РгО5 при 50"С з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору.

М: (АОСІ) (ме) 284 (МА1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,33 (с, 2Н), 6,42 (шир.с, ЗН), 7,10-7,48 (м, ЗН). а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний на стадії (с) (100мг), розчиняли в розчині натрію (0,05г) в метанолі (мл). Розчин залишали при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 15хв., потім до суміші додавали етилгліоксалат (134мкл) і залишали при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 12год.

Додавали воду (5мл), потім повільно додавали концентровану хлористоводневу кислоту для підкислення розчину приблизно до рН 5, після чого випадала в осад тверда речовина, яку виділяли фільтруванням і висушували над Р2О5 при 507С з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (44,5мГ).

М: (АОСІ) (ме) 322 (МА1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,18 (с, 2Н), 7,11-7,58 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 12,69 (шир.с, 1Н). е) 4-Бром-2-((2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний на стадії (4) (6,0г), суспендували в ДМСО (9Омл) і додавали бромоформ (боОмл) і суміш нагрівали до 100"С. Додавали ізопентилнітрит (25мл) і суміш перемішували протягом 5хв. Суміш швидко охолоджували на бані з льодом, потім випаровували з одержанням масла. Останню операцію повторювали тричі. Додавали ацетонітрил (200мл) і тверду речовину, що відділилася, видаляли фільтруванням. Розчинник випаровували, а залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням дихлорметаном, а потім 595 етилацетатом в дихлорметані з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку суспендували в ефірі, а потім збирали. Тверду речовину промивали ефіром і висушували з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (8,74г).

М: (АРСІ) (-ме) 382/4 (М-Н), 382 (10095)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,47 (с, 2Н), 7,13-7,55 (м, ЗН), 8,14 (с, 1Н), 13,33 (шир.с, 1Н).

У 2-К2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7|ЗН)-птеридинон

Продукт, одержаний на стадії (е) (8,7г), розчиняли в М-метилпіролідиноні (40 мі) і додавали основу Ханігса (7,9мл), а потім додавали О-аланінол (2,7мл). Суміш перемішували при 1007С протягом 15хв. Охолоджений розчин виливали у ваду і підкисляли розбавленою хлористоводневою кислотою. Тверду речовину, яка відділилася, збирали, промивали водою і висушували на повітрі. Після кристалізації з ацетонітрилу одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (7,4г).

Т.пл. 215-21776С

М: (АРСІ) (зме) 3 80 (МН, 10095)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,14 (д, ЗН), 3,48 (м, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,45 (дд, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 12,70 (с, 1Н).

Альтернативно, сполуку прикладу 2 можна одержати за допомогою наступної методики: 9) 2,4-біс(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Натрій (3,96г) розчиняли в метанолі (150мл), додавали 5,6-діаміно-2,4-піримідиндитіол (15г), потім повільно додавали 2,3-дифторбензилбромід (30,9г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10хв. в атмосфері азоту. Потім додавали етилгліоксалат (15мл), а після нього ще раз додавали натрій (2,5г) і реакційну суміш залишали стояти ще протягом 20хв. Реакцію потім гасили оцтовою кислотою (ІОмл) і реакційну суміш виливали у воду (ббОмл) при перемішуванні. Одержаний осад фільтрували через целіт і промивали водою. Фільтрат відкидали, а тверду речовину промивали на целіті з використанням ацетону. Потім розчин випаровували до суха і очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 1095 етилацетату в ОСМ з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору (8Гг).

М: (АРСІ) (зме) 465 (Ма-1) п) 2-(2,3-Дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(((1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний на стадії (9) прикладу 2 (2,3г), і О-аланінол (5г) піддавали мікрохвильовій обробці при 15072 протягом 5хв. Одержаний розчин розподіляли між етилацетатом і водним хлоридом амонію і органічний шар промивали хлоридом амонію (2х5О0мл). Органічний шар випаровували до суха і двічі очищали хроматографією на силікагелі з використанням спочатку суміші 20:11 ВСМ:метанол, а потім суміші 1:1

ВСМ'етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (220мгГ).

М: (АРСІ) (зме) 380 (Ма-1)

Приклад З 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон (а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

До розчину триетилфосфоноацетату (15,0г) в тетрагідрофурані (бОмл), охолодженому на бані з льодом,

додавали бутиллітій (2,5М в гексанах, 25,бмл) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура підтримувалася на рівні нижче 30"С. До вказаної суміші потім додавали розчин продукту, одержаного в прикладі 2 на стадії (Б) (10,0г), в М,М-диметилформаміді (бОмл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили оцтовою кислотою (бмл).

Осаджену таким способом тверду речовину виділяли фільтруванням, промивали водою, етанолом і діетиловим ефіром і висушували над РгО5 при 507С з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини блідо-зеленого кольору (9,3Гг).

М5; (АОСІ) (ме) 322 (МА1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,18 (с, 2Н), 7,11-7,58 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 12,69 (шир.с, 1Н). р) 4-Бром-2-((2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний на стадії (а) (0,5г), суспендували в ДМСО (1Омл) і бромоформі (1Омл) і суміш нагрівали до 125"С. Додавали ізоамілнітрит (2мл) і суміш перемішували при 125"С протягом 5 хвилин, після чого охолоджували на бані з льодом. Розчинник видаляли випаровуванням у високому вакуумі, а залишок суспендували в дихлорметані (10Омл). Вказану суспензію промивали насиченим водним хлоридом амонію (5Омл), а потім фільтрували через пробку з целіту. Фільтрат випаровували і очищали колонковою хроматографією з елююванням 1095 етилацетатом в дихлорметані з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,22).

М: (АОСІ) (ме) 386 (М-А1)

ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 4,47 (с, 2Н), 7,13-7,55 (м, ЗН), 8,14 (с, 1Н), 13,33 (шир.с, 1Н). с) 2-(2,3-Дифторфеніл)метил/гіо|-4-Ц(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (57мг) одержували з продукту, одержаного на стадії (б) (8Омг), і 2-аміно-1,3- пропандіолу (29мг) за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (б).

М5:(АОСІ)(-ме)396(М--1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,73 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, с), 7,50 (2Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,15 (1Н, м), 4,80 (2Н, т), 4,45 (2Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,55 (АН, м).

Приклад 4 2-Щ(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-К2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (52мг) одержували з продукту, одержаного в прикладі З на стадії (Б) (150мгГ), і етаноламіну (З5мкл) за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (0).

М: (АОСІ) (ме) 366 (М-А1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 8,09 (1Н, шир.т), 7,84 (1Н, с), 7,47 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,16 (1Н, м), 4,78 (1Н, т), 4,45 (2Н, с), 3,53 (4Н, м).

Приклад 5 (28)-2-((2-Ц2,3-Дифторфеніл)метилі/гіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-птеридиніл|аміно|пропанамід

Вказану в заголовку сполуку (160мг) одержували з продукту, одержаного в прикладі З на стадії (р) (500мГ), і гідрохлориду аміду О-аланіну (172мг) за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (0).

М: (АОСІ) (-ме) 393 (МА1)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,77 (1Н, шир.с), 7,88 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,55 (1Н, шир.с), 7,47 (1Н, т), 7,36 (1Н, м), 7,19 (ІН, шир.с), 7,16 (1Н, м), 4,60 (1Н, кв), 4,46 (2Н, кв), 1,40 (ЗН,д).

Приклад 6 2-І(З-Хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно) -7(8Н)-птеридинон а) 4-Аміно-2-Кфенілметил)/тіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку (16,5г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 3, стадія (а), з використанням 5-нітрозо-2-Кфенілметил)тю)-4,6-піримідиндіаміну (22,5Гг).

М5 (ЕБІ) 286 (МАН, 10095). р) 4-Аміно-2-Кфенілметил)сульфоніл|-7(8Н)-птеридинон

Суспензію продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (а) (5,00г), в оцтовій кислоті (50Омл) і надоцтовій кислоті (36-4090 мас. розчин в оцтовій кислоті, ХО0мл) перемішували при 507С протягом год. Після гасіння диметилсульфідом (15мл) розчин виливали в крижану воду (5000мл). Суспендовану тверду речовину видаляли фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (4,53Г).

М5(Е51І)З16(М-Н, 10095). с) 3-Хлор-2-фторбензолметантіол

З-Хлор-2-фторбензилбромід (1,00г) і тіосечовину (0,35г) разом нагрівали із зворотним холодильником в етанолі (1ІОмл) протягом 1 години, Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок суспендували у 1095 водному гідроксиді натрію (1Омл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин. Потім розчин підкисляли конц. НСІ і екстрагували в ефір. Після концентрування органічної фази у вакуумі одержували вказану в підзаголовку сполуку у вигляді масла блідо-жовтого кольору (0,71г).

М5 (ЕЇ) 176/178 (Мк), 143/145 (10095). а) 4-Аміно-2-|(З-хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний в прикладі 6, стадія (с) (0,63г), і 1М розчин т-бутоксиду в ХГФ (3,5мл) додавали до суспензії продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (Б) (1,11г), в ММР (20мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом 1 години, виливали в 1М НСЇІ (15мл) і розбавляли водою. Суспендовану тверду речовину видаляли фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді порошку блідо - жовтого кольору (1,14г).

М5 (ЕБІ) 338 (МН, 10095). е) 4-Бром-2-|(З-хлор-2-фторфеніл)метилітіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку (0,318г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 3, стадія (Б), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (49) (1,10Гг).

М5 (ЕБІ) 399/401 (М-Н, 100965).

У 2-((З-Хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (5), з використанням продукту, одержаного в прикладі б, стадія (є) (75мг). Реакційну суміш виливали у воду і підкисляли конц. НСІ. Суспендовану тверду речовину видаляли фільтруванням, висушували на повітрі і перекристалізовували з ацетонітрилу з одержанням твердої речовини жовтого кольору (37мГг). т.п. 209-21176

М5 (АРСІ) 396 (МАН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,64 (1Н, т), 7,48 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 4,82 (ТН, т), 4,39-4,48 (2Н, м), 4,28 (1Н, м), 3,40-3,52 (2Н, м),1,13 (ЗН, д).

Приклад 7 2-І(З-Хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-4-К(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (51мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (б), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (е) (75мгГ), і етаноламіну (25мкл).

Т.пл. 195-196,576С

М5 (АРСІ) 382 (МАН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, шир.м), 7,84 (1Н, с), 7,64 (1Н, т), 7,49 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 4,79 (1Н, шир.м), 4,44 (2Н, с), 3,53 (4Н, шир.м).

Приклад 8 2-І(З-Хлор-2-фторфеніл)метилітгіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил) етил|аміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (51мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (0), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (є) (75мг), і 2-аміно-1,3-пропандіолу (37мгГг).

Т.пл. 218,5-220,570

М5 (АРСІ) 412 (МАН, 100965).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,74 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, с), 7,67 (1Н, т), 7,50 (2Н, м), 7,16 (1Н, т), 4,81 (2Н, т), 4,44 (2Н, с), 4,24 (1Н, м), 3,51-3,62 (АН, м).

Приклад 9 1,1-Диметилетиловий ефір К2гв)-2-Ц2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4- птеридиніліІаміно|пропіл| карбамінової кислоти (а) 9нН-Флуорен-9-ілметиловий ефір (1Н)-2-аміно-1-метил-2-оксоетилікарбамінової кислоти

На розчин гідрохлориду О-аланінаміду (Зг) в 1095 розчині карбонату натрію (5Омл) і діоксані (5Омл) діяли хлоридом ЕМОС (6,24г) в діоксані (40мл) і залишали при перемішуванні протягом ночі. Суміш розбавляли водою (500мл) і продукт відфільтровували і висушували у вакуумі з одержанням 9,0г вказаної в підзаголовку сполуки.

М5(Е5І) ВР 311 (--Н). (р) 9Зн-Флуорен-9-ілметиловий ефір (1 А)-2-аміно-1-метилетил)| карбамінової кислоти

До розчину, одержаного в прикладі 9, стадія (а) (6,9г), в ТГФ (100мл) додавали боран-метилсульфідний комплекс (4,4мл) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш обережно гасили додаванням метанолу (100мл), випаровували до суха, а залишок вміщували в метанол (100мл) і підкисляли до рН 1-2 концентрованою хлористоводневою кислотою. Кип'ятили із зворотним холодильником протягом

ЗОхв., потім випаровували до суха. Залишок розтирали з ефіром з одержанням твердої речовини, яку відфільтровували, розчиняли у воді і вільну основу осаджували додаванням водного розчину бікарбонату натрію з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (3,1г).

М5(Е5І) ВР 297 (-Н) с) 1,1-Диметилетиловий ефір (28)-(2-"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)пропіл|карбамінової кислоти

До розчину продукту, що перемішується, одержаного в прикладі 9, стадія (Б) (3,0г), в ТГФ (100мл) додавали дитрет-бутилдикарбонат (2,2г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв.

Суміш випаровували до суха і сирий продукт очищали (5іО2, дихлорметан як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (3,8Гг).

ІН ЯМР: 5 (СОСІв) 7,76 (2Н, м), 7,42 (2Н, м), 7,39-26 (АН, с), 5,01 (1Н, с), 4,85 (1Н, с), 4,38 (2Н, д), 4,19 (ІН, т), 3,77 (1Н, м), 3,18 (2Н, м), 1,27 (9Н, с). а) 1,1-Диметилетиловий ефір (2НА)-2-амінопропілІікарбамінової кислоти

До розчину продукту, одержаного в прикладі 9, стадія (с) (3,8г), в ТГФ (100мл) додавали піперидин (5мл) і суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випаровували до суха і залишок очищали (51О», 595 метанол гдихлорметан як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (1,7г).

ІН ЯМР: 5 (СОСІв) 4,95 (1Н, с), 3,13 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 1,38 (9Н.с), 1,08 (ЗН д). є) 1,1-Диметилетиловий ефір 2 в)-2-Ц2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі гіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4- птеридиніліаміно|ІпропілІікарбамінової кислоти

Вказану в заголовку сполуку (83мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (0), з використанням продукту, одержаного в прикладі б, стадія (е) (75мг), і продукту, одержаного в прикладі 9, стадія (4) (72мгГг).

М5 (АРСІ) 495 (МАН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 7,95 (1Н, шир.д), 7,83 (1Н, с), 7,62 (1Н, т), 7,48 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 6,94 (1Н, ширлі), 4,34-4,53 (ЗН, м), 3,04-3,17 (2Н, м), 1,32 (9Н, с), 1,11 (ЗН, д).

Приклад 10

Моногідрохлорид 4-0 2)-2-аміно-1-метилетиліаміно|-2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-7(8Н)- птеридинону

Двофазну суміш продукту, одержаного в прикладі 9 (7бмг), в 1,4-діоксані (Змл) і конц. НСІ (0,Змл) перемішували протягом 2 годин, потім розбавляли водою (10мл) і ліофілізували. Залишок розчиняли у воді

(Омл), промивали етилацетатом (5мл) і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (58мГг).

М5 (АРСІ) 395 (МаАН споріднений амін, 100905).

ІН ЯМР: 5 (020) 7,86 (1Н, с), 7,35 (1Н, шир.т), 7,18 (1Н, шир.т), 6,95 (1Н, шир.т), 4,62 (1Н, м), 4,20-4,41 (2Н,

М), 3,14-3,29 (2Н, м), 1,33 (ЗН, шир.д).

Приклад 11 2-ІЇ(З-Хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-4-(е-гідрокси-1-гідроксиметил)етиліІаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 4-аміно-2-((З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку (1,36г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (а), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (Б) (1,21г), і З-хлор-4-метоксибензолметантіолу (0,72).

М5 (ЕБ5І) 350 (МАН, 100925). р) 4-Бром-2-|(З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку (0,28г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 3, стадія (р), з використанням продукту, одержаного в прикладі 11, стадія (а) (1,25Гг).

М5 (ЕБІ) 411/413 (М-Н, 100965). с) 2-І(З-Хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (89мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 8, з використанням продукту, одержаного в прикладі 11, стадія (Б) (0,100Гг).

Т.пл. 209-21176С

М5 (АРСІ) 424 (МАН, 100965).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,73 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,54 (1Н, д), 7,45 (2Н, м), 7,06 (1Н, д), 4,81 (2Н, шир.), 4,33 (2Н, с), 4,20-4,28 (1Н, м), 3,82 (ЗН, с), 3,51-3,63 (4Н, М):

Приклад 12

Монотріфторацетат 4-(2-аміноетил)аміно|-2-|(З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинону

Вказану в заголовку сполуку (15мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (0), з використанням продукту, одержаного в прикладі 11, стадія (Б) (5ОмГг), і етилендіаміну (24мкл). Реакційну суміш розбавляли водою (150мл), ліофілізували з одержанням твердої речовини і очищали (ВЕРХ, колонка

ЗуттейуфФф С8, 0,195 водна трифтороцтова кислота: ацетонітрил, ізократне елюювання 75:25).

М5 (АРСІ) 393 (МаеН споріднений амін, 100905).

ІН ЯМР: 5 (020) 7,89 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,28 (1Н, д), 6,92 (1Н, д), 4,23 (2Н, с), 3,84 (5Н, м), 3,25 (2Н, шир.т).

Приклад 13 2-І(2-Фтор-4-метоксифеніл)метилітгіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 2-(2,3-Дифторфеніл)метил|сульфоніл/|-4-І(Ц1 АК)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(К1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон (0,38г) перемішували в ацетонітрилі (15Омл) і воді (15Омл) з аксоном (3,79г) протягом 18год. Ацетонітрил видаляли у вакуумі, після чого залишалася водна суспензія. Тверду речовину збирали і висушували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (0,30Гг).

М5 (АРСІ) 412 (МАН) (100965). р) 2-Фтор-4-метоксибензолметантіол

Вказану в підзаголовку сполуку (0,33г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 1-(хлорметил)-2-фтор-4-метоксибензолу (0,56Гг).

М5 (ЕЇ) 172 (М, 139 (10095). с) 2-((2-Фтор-4-метоксифеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетилі аміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (9), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (Б) (010г), ії ДМСО (2мл) замість ММР як розчинник. Реакційну суміш очищали (ВЕРХ, колонка

ЗуттейуфФ С8, 0,195 водний ацетат амонію:ацетонітрил, градієнтне елюювання від 80:20 до 20:80) з одержанням твердої речовини білого кольору (63мгГг).

М5 (АРСІ) 392 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,75 (1Н, шир.д), 7,53 (1Н, т), 6,83 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 4,83 (1Н, шир.т), 4,34 (ЗН, м), 3,75 (ЗН, с), 3,41-3,54 (2Н, м), 1,16 (ЗН, д).

Приклад 14 2-І(2-Фтор-3-метилфеніл)метилігіо|-4-((1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 2-Фтор-3-метилбензолметантіол

Вказану в підзаголовку сполуку (0,36г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 2-фтор-З-метилбензилброміду (0,55Гг).

М5 (ЕЇ) 156 (Ме), 123 (10095). р) 2-К(2-Фтор-3-метилфеніл)метилігіо|-4-(К1 АК)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (5бмг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г) і продукту, одержаного в прикладі 14, стадія (а) (94мгГ).

М5 (АРСІ) 376 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,43 (1Н, т), 7,18 (1Н, т), 7,02 (1Н, т), 4,83 (ІН, т), 4,28-4,43 (ЗН, м), 3,41-3,54 (2Н, м), 2,23 (ЗН, с),1,15 (ЗН, д).

Приклад 15 2-І(З-Фтор-2-метоксифеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 1--"Хлорметил)-3-фтор-2-метоксибензол

Розчин З3-фтор-2-метоксибензолметанолу (М/О20000419) (0,50г) і тіонілхлориду (0,47мл) в дихлорметані (ЗОмл) перемішували протягом 2 годин, потім концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки, яку безпосередньо використали на наступній стадії. р) 3-Фтор-2-метоксибензолметантіол

Вказану в підзаголовку сполуку (0,31г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 15, стадія (а).

М5 (ЕЇ) 172 (М, 139 (10095). с) 2-((3-Фтор-2-метоксифеніл)метилігіо|-4-І(1 Н)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (84мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 15, стадія (Б) (0,10Гг).

М5 (АРСІ) 392 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,18 (1Н, м), 7,03 (1Н, м), 4,83 (ІН, ширт), 4,31-4,42 (ЗН, м), 3,91 (ЗН, с), 3,42-3,53 (2Н, м),1,16 (ЗН, д).

Приклад 16 2-І((4-Дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 4-(Дифторметокси)бензолметантіол

Вказану в підзаголовку сполуку (0,20г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 4-(Дифторметокси) бензилброміду (0,53Г).

М5 (ЕЇ) 190 (М, 107 (10095). р) 2-((4-(Дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 Н)-2-гідрокси-1-іцетилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (51мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 16, стадія (а) (0,17г).

М5 (АРСІ) 410 (МАН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,67 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, д), 7,53 (2Н, д), 7,19 (1Н, т), 7,10 (2Н, д), 4,82 (ІН, т), 4,28-4,41 (ЗН, м), 3,39-3,52 (2Н, м), 1,15 (ЗН, д).

Приклад 17 4-ІЇ(1Н)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-((4-гідроксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (Змг) одержували як побічний продукт в прикладі 16.

М5 (АРСІ) 360 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,60 (1Н, шир.), 9,35 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,70 (1Н, д), 7,24 (2Н, д), 6,68 (2Н, д), 4,83 (ІН, т), 4,23-4,36 (ЗН, м), 3,44-3,55 (2Н, м), 1,17 (ЗН, д).

Приклад 18 4-ІЇ(1Н)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно!|-2-((З-метилфеніл)метилітгіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (75мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20Гг), і З-метилбензолметантіолу (75мГг).

М5 (АРСІ) 358 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,66 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,73 (1Н, шир.д), 7,16-7,26 (ЗН, м), 7,05 (1Н, шир.д), 4,82 (ІН, шир.т), 4,34 (ЗН, м), 3,40-3,54 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 1,17(ЗН, шир.д).

Приклад 19 2-І(1,3-бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 1,3-Бензодіоксол-4-метантіол

Вказану в підзаголовку сполуку (0,29г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 4-(бромметил)-1,3-бензодіоксолу (0,51г).

М5 (ЕЇ) 168 (Ме), 135 (10095). в) 2-(1,93-Бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-ІЦ1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (57мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 19, стадія (а) (0,10Гг).

М5 (АРСІ) 388 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,66 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н/з), 7,75 (1Н, шир.д), 6,99 (1Н, д), 6,80 (2Н, м), 6,04 (2Н, с), 4,82 (1Н, т), 4,33 (ЗН, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 1,16 (ЗН, д).

Приклад 20 2-І(2,4-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(К1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 2,4-Дифторбензолметантіол

Вказану в підзаголовку сполуку (0,35г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 2,4-дифторбензилброміду (0,55г).

М5 (ЕЇ) 160 (Маю), 127(100905). р) 2-(2,4-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 В)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (77мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 20, стадія (а) (87мгГг).

М5 (АРСІ) 380 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,70 (1Н, шир.), 7,83 (1Н, с), 7,67-7,76 (2Н, м), 7,24 (1Н, щир.т), 7,03 (1Н, шир), 4,82 (ІН, шир.), 4,30-4,37 (ЗН, м), 3,43-3,49 (2Н, м), 1,15 (ЗН, шир.д).

Приклад 21 2-І(З-Хлорфеніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (б6бмг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с),

з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і 3-хлорбензолметантіолу (92мГг).

М5 (АРСІ) 378 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,70 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, шир.д), 7,55 (1Н, с), 7,45 (1Н, шир.д), 7,34 (2Н,

М), 4,81 (1Н, шир.т), 4,31-4,43 (ЗН, м), 3,43-3,50 (2Н, м), 1,15(З3Н, шир.д).

Приклад 22 4-1 А)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-К(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,038г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,10г), і 5-ізоксазолілметилмеркаптану (0,057г).

Т.пл. 191-19476

М5 (АРСІ) 335 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 8,47 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,80 (1Н, д), 6,51 (1Н, с), 4,81 (1Н, т), 4,54 (2Н, кв), 4,26 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 1,13 (ЗН, д).

Приклад 23 4-(2-Гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно!-2-|(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон а) 2-(2,3-Дифторфеніл)метилі|сульфоніл/|-4-((2-гідрокси-1-гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон (2,25г) перемішували в ацетонітрилі (75Омл) і воді (7/50мл) з оксоном (22,5г) протягом 18год. Ацетонітрил видаляли у вакуумі, після чого залишалася водна суспензія. Суміш екстрагували в етилацетат. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (Ма5О4), а розчинник видаляли у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (1,92г).

М5 (АРСІ) 428 (МН) (100965). р) 4-(2-Гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно!-2-|((5-ізоксазолілметил)тіо)|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,03г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 23, стадія (а) (0,20г), і 5-ізоксазолілметилмеркаптану (0,1г).

Т.пл. 199-203"7С

М5 (АРСІ) 351 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 8,47 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,54 (1Н, д), 6,55 (1Н, с), 4,80 (2Н, т), 4,56 (2Н, с), 4,22 (1Н, м), 3,55 (4Н, м).

Приклад 24 4-1 А)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-((5-метил-2-фураніл)метиліуігіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,058г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (020г), і 5-метил-2- фуранілметилмеркаптану (0,15г, чистота 80965).

Т.пл. 197-19970

М5 (АРСІ) 348 (МН, 100965).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,65 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (ІН, Д), 6,27 (1Н, Д), 5,96 (1Н, д), 4,83 (1Н, т), 4,37 (2Н, с), 4,32 (1Н, м), 3,47 (2Н, м), 2,22 (ЗН, с), 1,17 (ЗН, д).

Приклад 25 2-І(2-Фторфеніл)метилігіо|-4-((1 2К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,089г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і 2-фторбензилмеркаптану (0,083Гг).

Т.пл. 203-2057С

М5 (АРСІ) 362 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,75 (1Н, Д), 7,64 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,14 (ІН, м), 4,82 (1Н, т), 4,41 (2Н, КБ), 4,31 (1Н, м), 3,47 (2Н,м), 1,15 (ЗН, д).

Приклад 26 4-ІЇ(1Н)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-К2-тієніл)метил)тіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,076г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і 2-тієнілметилмеркаптану (0,050Гг).

Т.пл. 209-21276С

М5 (АРСІ) 350 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,66 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,77 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 6,93 (1Н, дд), 4,82 (ІН, т), 4,62 (2Н, кв), 4,36 (1Н, м), 3,46 (2Н, м), 1,17 (ЗН, д).

Приклад 27 2-І(2-Фторфеніл)метилігіо|-4-(е-гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,088г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 23, стадія (а) (0,21г), і 2-фторбензилмеркаптану (0,83г).

Т.пл. 206-208"7С

М5 (АРСІ) 378 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,67 (1Н, шир.с), 7,84 (1Н, с), 7,66 (1Н, т), 7,47 (1Н, д), 7,32 (1Н, м), 7,16 (2Н, м), 4,80 (2Н, т), 4,41 (2Н, с), 4,25 (1Н, м), 3,57 (4Н, м).

Приклад 28 4-(2-Гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-2-(2-тієнілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,075г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 23, стадія (а) (0,21г), і 2-тієнілметилмеркаптану (0,05Гг).

Т.пл. 220-2237С

М5 (АРСІ) 366 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,67 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 7,38 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 6,93 (1Н, дд), 4,81 (2Н, т), 4,64 (2Н, с), 4,28 (1Н, м), 3,59 (4Н, м).

Приклад 29 2-І(2-Фтор-5-метилфеніл)метилігіо|-4-((1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі аміно|-7(8Н)-птеридинон а) Ацетат 2-фтор-5-метилбензолметантіолу

Діізопропілазодикарбоксилат (2,68мл) додавали до розчину трифенілфосфіну (3,57г) в безводному ТГФ (ЗОмл) при 0"С. Суміш перемішували протягом год. Краплями протягом 40хв. додавали розчин 2-фтор-5- метилбензолметанолу (0,96мл) в безводному ТГФ (10мл). Суміш перемішували протягом 1год., потім залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ще Згод. Розчинник випаровували, а залишок суспендували в ефірі і фільтрували. Фільтрат випаровували і очищали колонковою хроматографією з елююванням 395 етилацетатом в ізогексані з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді масла (1,230). (аС/М5 10095 (ЕЇ) 198 (Мк), 123 (10095). р) 2-Фтор-5-метилбензилметантіол

Ацетат 2-фтор-5-метилбензолметантіолу (1,2г) перемішували в метанолі, заздалегідь насиченому аміаком (Омл), при кімнатній температурі протягом З0хв. Розчинник випаровували, а залишок розподіляли між ефіром і водою. Шари розділяли і воду екстрагували ефіром. Об'єднаний ефірний шар промивали водою, висушували і випаровували, після чого залишалося масло (0,9Гг).

СС/М5 971 (ЕЇ) 156 (Мк), 123 (10090). с) 2-(2-Фтор-5-метилфеніл)метилігіо|-4-І1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,093г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 29, стадія (Б).

Т.пл. 202-204"7С

М5 (АРСІ) 376 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,68 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, д), 7,41 (1Н, д), 7,07 (2Н, м), 4,83 (1Н, т), 4,33 (ЗН, м), 3,49 (2Н, м), 2,25 (ЗН, с), 1,17 (ЗН, д).

Приклад 30 2-І(2-Фтор-3-«трифторметил)феніл)метилі/гіо|-4-І(1 А)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон а) 4-(1-Метилетокси)-2-(((3-«трифторметил)феніл|метилігіо|-7(8Н)-птеридинон 6-ІЩ2-Фтор-3-«трифторметил)феніл|метиліугіо|-2-І(З-(«трифторметил)феніл|метил/гіо|-4,5-піримідиндіамін (7,127) додавали до розчину метоксиду натрію, одержаного з натрію (0,62г) і метанолу (150мл). Додавали етилгліоксалат (б,5мл, 5095 в толуолі), і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ЗОхв.

Розчинник випаровували і залишок повторно розчиняли в 2-пропанолі. Додавали натрій (1,1) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ЗО0хв. Розчинник випаровували, а залишок вміщували у воду і підкисляли розбавленою хлористоводневою кислотою. Суміш екстрагували дихлорметаном і екстракти промивали водою, потім висушували (Мд5О4) і випаровували. Після очищення флеш-хроматографією з елююванням 1095 етилацетатом в дихлорметані одержували Вказану в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини (2,64г).

Т.пл. 205-20676.

М5 (АРСІ) 415 (МАН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 13,03 (1Н, с), 8,06 (1Н, т), 7,97 (1Н, с), 7,70 (1Н, т), 7,38 (1Н, т), 5,38 (1Н, м), 4,53 (2Н, с), 1,91 (6Н, д). р) 2-(2-Фтор-3-(трифторметил)феніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний в прикладі 30, стадія (а) (0,3г), і О-аланінол (0,бмл) під впливом ультразвуку утворює пасту з М-метилімідазолом (Імл). Вказану пасту нагрівали в мікрохвильовій установці потужністю ЗО0УМ при 1607С протягом 25хв. Розчинник видаляли відгоном з колби в колбу, а залишок очищали ВЕРХ із зверненою фазою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,52).

Т.пл. 217-21976

М5 (АРСІ) 430 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 8,03 (1Н, т), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,68 (1Н, т), 7,35 (1Н, т), 4,82 (1Н, т), 4,47 (2Н, кв), 4,26 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 1,12 (ЗН, д).

Приклад 31 2-І(2-Фтор-3-«(трифторметил)феніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)- птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,049г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 30, стадія (р), з використанням продукту, одержаного в прикладі 30, стадія (а) (0,30г), і 2-амінопропан-1,3-діолу (0,66г).

Т.пл. 244-2457С

М5 (АРСІ) 446 (МН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,76 (1Н, с), 8,06 (1Н, т), 7,85 (1Н, с), 7,68 (1Н, т), 7,52 (1Н, д), 7,35 (1Н, т), 4,81 (2Н, т), 4,47 (2Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,55 (АН, м).

Приклад 32 2-І(2-Фтор-3-«(трифторметил)феніл)метил/гіо|-4-((2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,072г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 30, стадія (р), з використанням продукту, одержаного в прикладі З0, стадія (а) (0,30Гг), і етаноламіну (0,5мл).

Т.пл. 221-222"76

М5 (АРСІ) 416 (МАН, 100"про).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,73 (1Н, с), 8,08 (1Н, м), 7,03 (1Н, т), 7,85 (1Н, с), 7,68 (1Н, т), 7,36 (1Н, т), 4,78 (1Н, т), 4, АТ (2Н, с), 3,52 (4Н, м).

Приклад 33 4-(2-Аміноетил)аміно|-2-|І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку (0,054г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 30, стадія (Б), з використанням продукту, одержаного в прикладі 30, стадія (а) (0,30г), і етилендіаміну (О0,5мл). Вказаний продукт очищали кристалізацією з метанолу.

М5 (АРСІ) 415 (МАН, 10095).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 8,01 (1Н, т), 7,91 (1Н, шир.с), 7,67 (1Н, м), 7,58 (1Н, щир.с), 7,52 (1Н, шир.с), 7,35 (1Н, т), 7,17 (ІН, шир.с), 4,45 (2Н, с), 3,42 (2Н, т), 3,15 (2Н, шир.с), 2,75 (ВН, м).

Приклад 34 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметнл)-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон

Продукт, одержаний в прикладі 2, стадія (є) (400мг), розчиняли в М-метилпіролідиноні (15мл) і додавали основу Ханігса (0,3бмл), після чого додавали 2-аміно-2-метил-1,3-пропандіол (0,273г). Суміш перемішували при 1107С протягом 17 годин. Одержану суміш виливали у воду і залишали стояти протягом ночі, щоб дозволити твердій речовині випасти в осад. Вказану тверду речовину відфільтровували, потім очищали препаративною ВЕРХ із зверненою фазою на 5уттеїйгу С-8Ф,, з використанням ацетонітрилу від 10 до 9595 у 0,190 водному ацетаті амонію з витратою 20мл/хв. протягом 10хв., з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді голчатих кристалів не зовсім білого кольору (0,113Гг).

М: (АРСІ) (зме) 410 (Ма-Н)

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,30 (ЗН, с), 3,54-3,58 (2Н, м), 3,63-3,67 (2Н, м), 4,45 (2Н, с), 4,98-5,01 (2Н, т), 7,13 (1Н, с), 7,15-7,19 (1Н, м), 7,31-7,36 (1Н, м), 7,45-7,49 (1Н, т), 7,84 (1Н, с), 12,74 (ІН, шир.с).

Приклад 35 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(К1 8)-2-гідрокси-1-етилетиліІаміно|-6-метил-7(8Н)-птеридинон а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилі/ігіо|-6-метил-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 2, стадія (Б) (2г), і триетилфосфонопропіонату (3,2г) з використанням способу прикладу 3, стадія (а).

М5: АРСІ (ме) 336 (М--1).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 2,33 (с, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 7,09-7,58 (м, ЗН), 12,56 (шир.с, 1Н). р) 4-Бром-2-((2,3-Дифторфеніл)метилітгіо|-6-метил-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 35, стадія (а) (1,5Гг), і бромоформу (ЗОмл) з використанням способу прикладу 3, стадія (Б).

М: АРСІ (-меє) 440 (М-А-1).

ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 2,39 (с, ЗН), 4,52 (с, 2Н), 7,11-7,55 (м, ЗН), 13,1 (шир.с, 1Н). с) 2-((2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-І(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-6-метил-7(8Н)-птеридинон

Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 35, стадія (Б) (200мг), і О- аланінолу (120мкл), з використанням способу прикладу 2, стадія (0).

М: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,12 (д, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 3,45 (м, 2Н), 4,24-4,33 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,85 (шир.с, 1Н), 7,10-7,49 (м, ЗН), 12,58 (с, 1Н).

Приклад 36

Етиловий ефір 2-(2,3-дифторфеніл)метилітгіо|-7,8-дигідро-4-І(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно |-7-оксо-6- птеридинкарбонової кислоти а) Етиловий ефір 4-аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-б6-птеридинкарбонової кислоти

Продукт, одержаний в прикладі 2, стадія (Б) (5г), розчиняли в діетилмалонаті (100мл) і нагрівали до 12070 протягом 10год. при перемішуванні. Реакційну суміш залишали охолоджуватися і тверду речовину, що випала в осад, фільтрували, промивали водою і висушували в сушильному шафі при 507С з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (3,2Гг).

М5: АРСІ (ме) 394 (М-н1).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,29-1,33 (т, ЗН), 4,28-4,35 (кв, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 7,11-7,59 (м, ЗН), 7,88 (шир.с, 1Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 13,05 (с, 1Н). р) Єтиловий ефір 4-вром-2-((2,3-дифторфетл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-6-птеридинкарбонової кислоти

Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 36, стадія (а) (2), і бромоформу (40мл) з використанням способу прикладу 3, стадія (Б).

М: АРСІ (-ме) 458 (М-А-1).

ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 1,31 (т, ЗН), 4,40 (кв, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,13-7,55 (м, ЗН), 13,05 (с, 1Н). с) Етиловий ефір 2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-4-(К1 А)-2-гвдрокси-1-метилетиліаміно|-7- оксо-б6-птеридинкарбонової кислоти

Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 36, стадія (Б) (З0Омг), і О- аланінолу (180мкл), з використанням способу прикладу 2, стадія (0).

М5: АРСІ (-ме) 451 (М-А1).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,12 (д, ЗН), 1,29 (т, ЗН), 3,41-3,53 (м, 2Н), 4,22-4,32 (м, ЗН), 4,51 (с, 2Н), 4,83-4,86 (т, 1Н), 7,07-7,47 (м, ЗН).

Приклад 37 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(К1 2)-2-гідрокси-1-етилетиліІаміно|-6-«трифторметил)-7(8Н)-птеридинон а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-6-«"«трифторметил)-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 2, стадія (с) (5Гг), і трифторпірувату (1Омл) з використанням способу прикладу 2, стадія (4).

М: АРСІ (-ме) 390 (МА-1).

ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 4,32 (с, 2Н), 7,10-7,70 (м, ЗН), 7,92-8,23 (2 шир.с, 2Н), 13,23 (шир.с, 1Н). р) 4-Бром-2-((2,3-дифторфеніл)метилігіо|-6-«(трифторметил)-7(8Н)-птеридинон

Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 37, стадія (а) (1,5Гг), і бромоформу (ЗОмл) з використанням способу прикладу 3, стадія (б).

М5: АРСІ (ме) 454 (М-н1). с) 2-(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно|-6-«-грифторметил)-7(8Н)- птеридинон

Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 37, стадія (Б) (150мг), і О- аланінолу (100мкл) з використанням способу прикладу 2, стадія (й).

М5: АРСІ (-ме) 448 (М-А1).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,15 (д, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 7,12-7,49 (м, ЗН), 7,79 (д, 1Н), 13,25 (шир.с, 1Н).

Приклад 38

Натрієва сіль 2-(2,3-дифторфеніл)метилітгіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинону

Продукт, одержаний в прикладі 2, стадія (), суспендували у воді, що містить один еквівалент гідроксиду натрію, після чого додавали малу аліквоту тетрагідрофурану і метанолу для полегшення розчинення.

Одержаний розчин потім ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.

Т.пл. 255-2607С (розклад.)

М5: АРСІ (-меє) 380 (М--1).

ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 7,42 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,31 (1Н, м), 7,13 (1Н, м), 6,89 (1Н, д), 4,79 (1Н, т), 4,40 (2Н, с), 4,15 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 1,12 (ЗН, д).

Приклади 39-72

Сполуки прикладів 39-72 одержували нагріванням продукту, одержаного в прикладі 2, стадія (е) (2,5Х10: бмоль) з відповідним аміном (2 еквіваленти) і М-етилдіїзопропіламіном (6 еквівалентів) в М-метилпіролідиноні (0,25мл) в герметично закупореній посудині при 100"С протягом 1 години.

Приклад 39 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(етиламіно)-7(8Н)-птеридинон

М: (АРСІ) (ме) 350 (М--1).

Приклад 40 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(ізопропіламіно)-7 (8ВН)-птеридинон

М: (АРСІ) (ме) 364 (М.--1).

Приклад 41 (/-)-4-(втор-Бутиламіно)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон

М: АРСІ (-ме) 378 (М-А-1).

Приклад 42 2-(2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)дацетамід

М5: АРСІ (ме) 379 (М-н1).

Приклад 43 (ї/-)-2-(2,3-Дифторбензил)/утіо|-4-К(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 380 (М--1).

Приклад 44 (5)-2-К(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-((2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).

Приклад 45 (ї/-3-2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-К(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).

Приклад 46 (2)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).

Приклад 47 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((З-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).

Приклад 48 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(2-гідроксіетил) (метил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).

Приклад 49 3-Ц2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридинілуметил)аміно|пропаннітрил

М5: АРСІ (ме) 389 (М-н1).

Приклад 50 (2)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-411-«гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

Приклад 51 (5)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-(1-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

Приклад 52 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((4-«гідроксибутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

Приклад 53 (ї/-3-2-(2,3-Дифторбензил)/утіо|-4-(11-«гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

Приклад 54

2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

Приклад 55 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(етил(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).

Приклад 56 (/-)-4-(3-Аміно-2-гідроксипропіл)аміно|-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 395 (М-А-1).

Приклад 57 (н/-)3-2-(2,3-Дифторбензил)/утіо|-4-(1,3-диметилбутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 406 (М--1).

Приклад 58 (1А2в8)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-|(2-гідроксициклопентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 406 (М--1).

Приклад 59 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((5-гідроксипентил)аміно!|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).

Приклад 60 (ї/-3-2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(1-(гідроксиметил)бутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).

Приклад 61 (/-)-Метил 2-(2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)пропаноат

М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).

Приклад 62 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).

Приклад 63 (18А2в8)-2-((2,3-Дифторбензил)тіо|-4-Це-гідрокси-1-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).

Приклад 64 4-Ібіс(2-Гідроксіетил)аміно|-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).

Приклад 65 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-ЦЧ2-(2-гідроксіетокси)етил|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).

Приклад 66 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((2,2-диметоксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).

Приклад 67 4-Ц2-(Діетиламіно)етил|аміно)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7(8ВН)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 421 (М-А1).

Приклад 68 (5)-2-К(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-111-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 422 (М-А1).

Приклад 69 (2)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-11-(гідроксиметил)-3-метилбутилі|аміно)-7 (8ВН)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 422 (М-н1).

Приклад 70 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((б-(гідроксигексил)аміно|-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (ме) 422 (Мт).

Приклад 71 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-І3-(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон

М5: АРСІ (-ме) 436 (М-н1).

Приклад 72 (5)-Етил 2-(12-(2,3-дифторбензил)/)тіо|-7-оксо-7,8-Дигідро-4-птеридитл)аміно)-3-гідроксипропаноат

М5: АРСІ (-ме) 438 (Ма1).

Фармакологічні дані

Аналіз зв'язування ліганду

Г2ЗЦІ-8 (людський, рекомбінантний) придбавшій у компанії Атегепат, Ц.К., зі специфічною активністю 2000 Кі/ммоль. Всі інші реагенти були кваліфікації «чистий для аналізу». Високі рівні НЕСХС2 експресували в клітини НЕК 293 (клітини нирки людського ембріона 293 ЕСАСС Мо85120602) (І ее еї аї. (1992) 9. Віої. Спет. 267 стор.16283-16291). КДНК пгСХСоКа2 ампліфікували і клонували з мРНК нейтрофілів людини. ДНК клонували в РОКЗоагірі (Зігаіадепе) і клони ідентифікували з використанням ДНК. Кодуючу послідовність субклонували в еукаріотичний вектор експресії КЕССММ (Іпмийгодеп). Плазмідну ДНК одержували з використанням Оціадеп

Медаргер 2500 і трансфектували в клітини НЕК 293 з використанням реагенту ліпофектаміну (сірсо ВКІ).

Клітини клону з найбільш високою експресією збирали у фізіологічний розчин з фосфатним буфером, що містить 0,295 (мас/об.) етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕОТА), і центрифугували (2009, Бхв.). Клітинний осад ресуспендували в крижаному гомогенізаційному буфері ПОмММ НЕРЕЗ (рН 7.4), 1мМ дитіотреїтол, 1мММ

ЕОТА і ряд інгібіторів протеаз (1ІмММ фенілметилсульфонілфторид, 2мкг/мл інгібітору трипсину з соєвих бобів,

ЗММ бензамідин, 0,5мкг/мл лейпептину і 100мкг/мл бацитрацину)) і клітини залишали набухати протягом 10 хвилин. Клітинний препарат руйнували за допомогою скляної ступи/м'яла, що втримується в руці гомогенізатора РТЕЕ, а клітинні мембрани збирали центрифугуванням (45 хвилин, 100000Од, 4"С). Мембранний препарат зберігали при -707С в гомогенізаційному буфері з додаванням сольового розчину Тугоде (137мММ масі, 2,7мМ КСІ, 0,4мММ МаНгРО»), 0,195 (мас/об.) желатину і 1095 (об./об.) гліцерину.

Всі аналізи виконували на 96б-ямкових фільтраційних планшетах Мийізсгееп 0,45мкм (МіПіроге, Ц.К.).

Кожний аналіз містив -50пМ ГЦ -8 і мембрани (еквівалентні -200000 клітин) в буфері для аналізу |сольовий розчин Тугоде з 11ММ НЕРЕЗ (рн 7.4), 1,6мМ Сасі», 1мМ Мосі», 0,125мг/мл бацитрацину і 0,195 (мас./об.) желатину)|. Крім цього, сполуки формули (І), згідно з прикладами, заздалегідь розчиняли в ДМСО і додавали для одержання кінцевої концентрації 195 (06./06.) ДМСО. Аналіз починали з додавання мембран і через 1,5 години при кімнатній температурі мембрани збирали фільтруванням з використанням вакуумного фільтраційного пристрою МіПіроге Мийізсгееп і двічі промивали буфером для аналізу (без бацитрацину). З планшетного вузла Миїізсгееп видаляли задні пластини, фільтри висушували при кімнатній температурі, виштовхували поршнем, а потім лічили на у-лічильнику Сорга.

Сполуки формули (Її), згідно з прикладами, як було встановлено, мали величини ІСзо менше («) 10мкМ.

Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного кальцію

Одержували препарат нейтрофілів людини з обробленої ЕОТА периферичної крові, як було описано раніше (Ваїу еї аї. (1997) Меїпоаз іп Епгуто!оду 287, стор.70-72), в буфері для зберігання (сольовий розчин

Тугоде (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 0,4мМ МанНгРох) з 5,7мМ глюкозою і 10ММ НЕРЕЗ (рН 7,4).

Хемокін СКОа (людський, рекомбінантний) придбавали в компанії КО бузіетв5 (Абіпдаоп, О.К.). Всі інші реагенти були кваліфікації «чистий для аналізу». Зміни вмісту внутрішньоклітинного вільного кальцію визначали флуорометрично, шляхом навантаження нейтрофілів чутливою до кальцію флуоресцентною фарбою, йчо-3, як було описано раніше (Меггі еї а). (1990) Віоспет. 9. 269, стор.513-519). Клітини навантажували протягом 1 години при 37"С в навантажувальному буфері (буфер для зберігання з 0,195 (мас/об.) желатину), що містить 5мкМ АМ ефіру їЯцшо-3, промивали навантажувальним буфером, а потім ресуспендували в сольовому розчині Тугоде з 5,7ММ глюкози, 0,195 (мас/об.) альбуміну бичачої сироватки (В5А), 1,8 мМ Сасі» і їмМ МосСі». Клітини піпеткою переносили в 96-ямкові мікротитраційні планшети з чорними стінками і прозорим дном (Совіаг, Воб5іоп, ОСОБА) і центрифугували (2009, 5 хвилин, кімнатна температура).

Сполуку формули (І), згідно з прикладами, заздалегідь розчиняли в ДМСО і додавали для одержання кінцевої концентрації 0,195 (06б./06.) ДМСО. Аналізи починали з додавання сКОа в концентрації Або і спостерігали скороминуще підвищення флюоресценції Ячо-3 (лєх-490нм і лЕт:52Онм) з використанням ЕСІРК (Ріноготейіс Ітадіпу Ріаїе Неадег, МоІесшаг Оемісе5, Зуппумаї!є, ОБА).

Сполуки формули (І), згідно з прикладами, були вивчені, і було встановлено, що вони є антагоністами рецепторів СХСКІ2 в нейтрофілах людини.

Claims

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: МеВ хо і А рик М А вд й (Ф. в якій: А являє собою групу формули (а) або (б): у З о Нау АМ що оч (в В! являє собою Сз-С7 карбоциклічну, С1-Св алкільну, Сго-Сє алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОвВе, -МАЗУАе, -«СОМАЗВе, -СООВ, -МАЗСОНУ, -5819, -502819, -БО2М АВ, -МА8З5О»2В/О, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВУ, -МА?Ае, -«СОМАЗВе, -СООВ", -МАЗСОВ/О, -5875, - 502НЯ, -БО2МА?НАЄ, -МАЗ5О»ВЄ, С1-Св алкільної або трифторметильної груп; один з Е2 і З являє собою водень, а інший являє собою Сз-Са алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами; В" являє собою водень, С1-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" і -МА"2В/8; В? ії У незалежно являють собою атом водню або С1-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" ї -МА!»В!Є, -«СОМВА"5В'Є, -МА"СОВ!В, -БО2МА В, МА ЗО» В або В? і 29 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ"Я, -СООВ!Я, -МА!5В/15, -«СОМА5ВЄ, -МАЗСОВ!Є, -5О2МВВЄ, -МА!З5О2В!Є або Сі1-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену і груп - МА !5В16 і -ОВ17; В!? являє собою С1-Св алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" ії -МВ'ЗВ"Є; Х являє собою О, 5 або Ме; М являє собою СВ!ЗВ/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, - ОВ? її -МА22А2З, або ацильну групу, вибрану з СО2В2! або СОМЕ22В2; і кожний з 7, ВУ. ВЗ. В, В2, ВІЗ, дя. Див, ВІ. ДІ, д!8, дя. дг!, ді ВЗ незалежно являють собою атом водню, Сі-Св алкільну або фенільну групу.

2. Сполука за п. 1, в якій В! являє собою необов'язково заміщену бензильну групу.

3. Сполука за п. 1 або 2, в якій один з ВЕ? і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою Сз-Са алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій один з Р? і З являє собою водень, а інший являє собою СснН(СНЗІСнНгОН, СН(ЕЕОСНоОН, С(СНЗ)2СНгОН або СН(СНгОН)».

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій один з Р: і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою сн(іСснз3)Сснеон.

6. Сполука за будь-яким з пп. 3-5 у формі (К)-ізомеру.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій А являє собою групу формули (Б), а 7 - С20,

8. Сполука за п. 7, в якій 220 являє собою водень.

9. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: 4-ЩИ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-(фенілметил)тіо|-6Н-піримідо(/(5,4-5111,4гіазин-7(8Н)он; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (28)-2-((2-І(2,З-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-птеридиніл|Іаміно|Іпропанамід; 2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон; 1,1-диметилетиловий ефір (2К)-2-((2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-

птеридиніліаміно|Іпропілікарбамінової кислоти; моногідрохлорид 4-1 В) -2-аміно-1-метилетиліаміно|-2-((3-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-7(8Н)-птеридинону; 2-ІЇ(З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; монотрифторацетат 4-(2-аміноетил)аміно|-2-((З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинону; 2-І(2-фтор-4-метоксифеніл)метил/гіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-метилфеніл)метилігіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(З-фтор-2-метоксифеніл)метил/гіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(4-(дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)|-7(8Н)-птеридинон; 4-1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно!|-2-І(4-гідроксифеніл)метилі/гіо|-7(8Н)-птеридинон; 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-2-І(З-метилфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(1,3-бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно!|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,4-дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(З-хлорфеніл)метилігіо|-4-І((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-Щ1 А)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-2-|(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон; 4-(е-гідрокси-1-(гідроксиметилетил)|аміно|-2-(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон; 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-2-І(5-метил-2-фураніл)метил/гіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фторфеніл)метилі/ гіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-ЩИ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно!|-2-((2-тієніл)метил)/утіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фторфеніл)метилігіо|-4-Ц(2-гідрокси-1-(гідроксиметилетил)|аміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-Це-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-2-(2-тієнілметилігіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-5-метилфеніл)метилігіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-4-((2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилі гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-(2-аміноетил)аміно|-2-І(2-фтор-3-(трифторметил)феніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-б-метил-7(8Н)-птеридинон; етиловий ефір 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-4-|(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7-оксо-6- птеридин карбонової кислоти; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-6-(трифторметил)-7(8Н)-птеридинон; натрієва сіль 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинону; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(етиламіно)-7(8Н)-птеридинон; 2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(ізопропіламіно)-7(8Н)-птеридинон; (/-)-4-(втор-бутиламіно)-2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (8ВН)-птеридинон; 2-(2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)ацетамід; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-|(2-гідрокси-1-метилетил)аміно1|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (2)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((З-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксіетил)(метил)аміно!|-7(8Н)-птеридинон; 3-Ц2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридинілуметил) аміно|пропаннітрил; (2)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)пропіл|амін)-7(8Н)-птеридинон; (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((4-(гідроксибутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-111-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(етил(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (/-)-4-(З-аміно-2-гідроксипропіл)аміно|-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(1,3-диметилбутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (182в8)-2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-4-((2-гідроксициклопентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((5-гідроксипентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-111-(«гідроксиметил)бутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон; (/-)-метил 2-(12-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніл) аміно)пропаноат; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (1А2в8)-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-4-Ц2-гідрокси-1-(гідроксиметил)пропілі аміно)-7(8Н)-птеридинон; 4-(біс(2-гідроксіетил)аміно|-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (8ВН)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-Ц2-(2-гідроксіетоксі)етил|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2,2-диметоксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-Ц2-(діетиламіно)етил|аміно)-2-І((2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (ВН)-птеридинон; (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|іаміно)-7(8Н)-птеридинон; (2)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)-3-метилбутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((б-гідроксигексил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-І3-(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон; (5)-етил 2-(2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)-3-гідроксипропаноат; і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.

10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ПА):

г сх Ж нн ше ша й (НА), де ВЕ! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І. являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕЗ2РВУ, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.

11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ПІВ): г той ом вв й (1в), де В! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕ2РВУ, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.

12. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ІС): МА й 7 дов! обсмсмтв Н га о (по, де В", В? і 2З визначені в формулі (І) або являють собою їх захищені похідні, тіолом В'5Н, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.

13. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ІІ): іш о ост об см7 см в й (По), де В! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І!" являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕ2РВУ, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.

14. Проміжна сполука формули (ІА) або (ПІВ), або (ПС), або (ІІО) за пп. 10-13.

15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват за будь-яким з пп. 1-9, в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.

16. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п. 15, який включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.

17. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват за будь-яким з пп. 1-9 для застосування в терапії.

18. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 для виробництва лікарського засобу для застосування в терапії.

19. Спосіб лікування хемокін-опосередкованого захворювання, при якому хемокін зв'язується з одним або більше хемокіновими рецепторами, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату: МеВ хо і ще - 1 МОВ дод), в якій: А являє собою групу формули (а) або (б):

у З о Нау й" З о я НО (в В! являє собою Сз-С7 карбоциклічну, С1-Св алкільну, Со-Сє алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОвВе, -МАЗУАе, -«СОМАЗВе, -СООВ, -МАЗСОНУ, -5819, -502819, -БО2М АВ, -МА8З5О»2В/О, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВ, -МА?ВУ, -СОМА?Ве, -СООВ", -МАВЗСОВ!Є, -5879, - 502НЯ, -БО2МА?АЄ, -МАЗ5О»ВЄ, С1-Св алкільної або трифторметильної груп; В? являє собою водень або Сз-С7 карбоциклічну групу, С1-Св алкільну, Со-Св алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОВ, -МАУАЄ, -СОМА»Ве, -СООВ, -МАЗСОНУ, -5879, -БО2В/О, -БО»2МАЗВЄ або МАЗБО»гВУ; ВЗ являє собою водень або С2-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О ії -МВ Ве; або В2 і З являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 0, 5, МАУ, і саме необов'язково заміщене С1і-Сз алкілом, галогеном або ОБ; В: являє собою водень, С1-Сє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" і -МА"2В/8; В? ії У незалежно являють собою атом водню або С1-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'Я ї -«МА"УВ!Є, -«СОМАЗВЄ, -МА СОЯ, -БО2МВ"ЗВЯ, МАО» або В? і 29 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ"Я, -СООВ!Я, -МА!5В/15, -«СОМА5ВЄ, -МАЗСОВ!Є, -5О2МВВЄ, -МА!З5О2В!? або С1-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену і груп - МА !5В16 і -ОВ17; В!? являє собою С1-Св алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" ії -МВ'ЗВ"Є; Х являє собою О, 5 або Ме; М являє собою СВ!ЗВ/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, - ОВ? її -МА22А2З, або ацильну групу, вибрану з СО2В2! або СОМЕ22В2; і кожний з 7, ВУ. ВУ. В, Ви2, ВІЗ, В!я. В5, В! ВІ", ВІВ, дя. де! дог і 23 незалежно являють собою атом водню, Сі-Сев алкільну або фенільну групу.

20. Спосіб за п. 19, при якому хемокіновий рецептор належить до підродини хемокінових рецепторів СХС.

21. Спосіб за п. 19 або 20, при якому хемокіновий рецептор являє собою рецептор СХОК2.

22. Спосіб лікування запального захворювання у пацієнта, який страждає вказаним захворюванням або який входить до групи ризику розвитку вказаного захворювання, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким з пп. 1-9.

23. Спосіб за п. 22, при якому захворюванням є псоріаз, захворювання, при якому ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХСОК2, або ХОЗЛ.

24. Спосіб за п. 22, при якому захворюванням є псоріаз.

25. Застосування сполуки формули (1): МеВ хо ї ще - 1 вн о, в якій: А являє собою групу формули (а) або (б):

у З он Нау й" З о я Нв де В! являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВ, -МАЗАе, -«СОМА»НАе, -СООВ, -МАЗСОВ'Є, -5В81О, -БО»В/О, -БО2МАЗНУ, - МАЗБО2В"Є, С1-Се алкільної або трифторметильної груп; В? являє собою водень або Сз-С7 карбоциклічну групу, С1-Св алкільну, Со-Св алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОВ, -МА?Ве, -«СОМАЗВе, -«СООВ, -МАЗСОВУ, -58"О, -502819, -БО2МА?В: або МАЗБО»ВУ; ВЗ являє собою водень або С2-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О ії -МА Ве; або В2 і ЕЗ являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 0, 5, МАУ, і саме необов'язково заміщене Сі-Сз алкілом, галогеном або ОБ; В" являє собою водень, С1-Сє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" ії -МВ'2В"8; В? ї РУ незалежно являють собою атом водню або Сі1-Св алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" ї -МА!5В!Є, -СОМВА "В, -МА"СОВІ, -БО2МА ВІВ, МАТОВІ або В і 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ!Я, -СООВ!, -МВ"В, «СОМ В, -«МАСОВ'Є, - БО2МВВЄ, -МА"?5О»2В!5 або Сі-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену і груп - МА !5В16 і -ОВ17; В!? являє собою С1-Св алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" і -МА!5Д6: Х являє собою 0, 5 або МЕ; М являє собою СЕ!8Д/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, - ОВ і - МА?22А2З, або ацильну групу, вибрану з СО2В?! або СОМ; і кожний з 7, ВУ.

ВЗ.

В, В2, ВІЗ, дя.

Див, ВІ.

ДІ, ВІВ, Д/'я. дег!, дог і 3 незалежно являють собою атом водню, С1і-Сеє алкільну або фенільну групу, для виробництва лікарського засобу для лікування хемокін- опосередкованого захворювання.