UA72590C2 - Птеридинові сполуки для лікування псоріазу - Google Patents
Птеридинові сполуки для лікування псоріазу Download PDFInfo
- Publication number
- UA72590C2 UA72590C2 UA2002097583A UA200297583A UA72590C2 UA 72590 C2 UA72590 C2 UA 72590C2 UA 2002097583 A UA2002097583 A UA 2002097583A UA 200297583 A UA200297583 A UA 200297583A UA 72590 C2 UA72590 C2 UA 72590C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pteridinone
- amino
- thio
- hydroxy
- difluorobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims description 7
- 125000001042 pteridinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 118
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 66
- -1 3-chloro-4- methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 15
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 85
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 85
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJTYEUXQGJEIZ-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1CS UMJTYEUXQGJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGPQXNGSBRNSK-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=NO1 XMGPQXNGSBRNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCZQHDFWKVMZOE-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CS1 GCZQHDFWKVMZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- OVVKITNMPZZCSS-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=CC=C(CS)C(F)=C1 OVVKITNMPZZCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSJNFCAVJCGRQ-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=CC(CS)=C1F CTSJNFCAVJCGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJFSTIGISSQIU-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C(F)=C1 HOJFSTIGISSQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWJIXRCAWNMJU-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(CS)=C1 RBWJIXRCAWNMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNSKKLMCXORGH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(CO)=C1 KJNSKKLMCXORGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRWIOAUZHXDGD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CS HPRWIOAUZHXDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXZOCWUQRINNR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CS SOXZOCWUQRINNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLSTBYZKATUIM-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC(Cl)=C1 KDLSTBYZKATUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQVNBINSJWDRN-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1CS JHQVNBINSJWDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTKGVZYJECZACB-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1CO QTKGVZYJECZACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNAZUQUHTIOEHF-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=CC(CS)=C1 PNAZUQUHTIOEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLMZOFGBDYNMH-UHFFFAOYSA-N (5-methylfuran-2-yl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=C(CS)O1 MGLMZOFGBDYNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYVZJWLPVTLOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC2=C1OCO2 VXYVZJWLPVTLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGWFNZSJBIAKE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1F DCGWFNZSJBIAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNMJBFIRKAQBT-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 IFNMJBFIRKAQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVOKEUYGMDGQSP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C(F)=C1 KVOKEUYGMDGQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BWSBBVOWYQCJBO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-5-methylphenyl)ethanethiol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(CCS)=C1 BWSBBVOWYQCJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(F)(F)F GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- NXSORIZRMNGQNL-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCC1=CC=CC2=C1OCO2 NXSORIZRMNGQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound NC=1NC(=S)NC(=S)C=1N IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010000 Lambert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024227 Lepromatous leprosy Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 101100366702 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SSK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDMFMXSCCLTRB-UHFFFAOYSA-N [4-(difluoromethoxy)phenyl]methanethiol Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(CS)C=C1 KXDMFMXSCCLTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUUXDGXNGQIPG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;(2-fluoro-5-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=C(F)C(CS)=C1 YZUUXDGXNGQIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 108010035886 connective tissue-activating peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000028550 monocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до птеридинових сполук формули (І), способів їх одержання і проміжних сполук, які використовуються при їх одержанні, фармацевтичних композицій, які містять їх, і їх застосування в терапії (І), А являє собою групу формули (а) або (b): (a), (b).
Description
Даний винахід відноситься до визначених гетероциклічних сполук, способів і проміжних сполук, які використовуються при їх одержанні, фармацевтичних композицій, які містять їх, і їх застосування в терапії.
Хемокіни грають важливу роль в імунних і запальних відповідях при різних захворюваннях і порушеннях, включаючи астму і алергічні захворювання, а також при аутоїмунних патологічних процесах, таких як ревматоїдний артрит і атеросклероз. Вказані секретовані малі молекули являють собою суперсімейство білків 8-14кДа, що збільшується, які характеризуються консервативним мотивом цистеїну. У цей час суперсімейство хемокінів включає три групи, що демонструють характерні структурні мотиви, сімейства С-Х-С, С-С і С-Хз-6.
Сімейства С-Х-С і С-С мають схожу послідовність і відрізняються один від одного на основі єдиного включення амінокислоти між МН-проксимальною парою залишків цистеїну. Сімейство С-Хз-С відрізняється від двох інших сімейств на основі потрійного амінокислотного включення між МН-проксимальною парою залишків цистеїну.
Хемокіни С-Х-С включають декілька могутніх хемоатрактантів і активаторів нейтрофілів, таких як інтерлейкін-8 (ІІ -8) і нейтрофіл-активуючий пептид 2 (МАР-2).
Хемокіни С-С включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не нейтрофілів. Приклади включають хемотакеичні білки людських моноцитів 1-3 (МСР-1, МСР-2 і МСР-3), ЕАМТЕ5 (Регульовані при активації, експресовані нормальними Т-клітинами і секретовані), еотаксин і запальні білки макрофагів 1с: і 1р (МІР-1ох і МР-1В).
Хемокін С-Хз-С (відомий також як фракталкін) являє собою могутній хемоатрактант і активатор мікроглії в центральній нервовій системі (ЦНС), а також моноцитів, Т-клітин, НК-клітин і огрядних клітин.
Дослідження показали, що дії хемокінів опосередковуються підродинами зв'язаних з б-білком рецепторів, серед яких вказані рецептори означаються ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССка, СС, ССКв, ССК,
Ссскв, СскУ, ССК10 і ССКІ11 (для сімейства С-С); СХОК1, СХОК2, СХОСКЗ, СХСЯ і СХОРЕ5 (для сімейства С-
Х-С) і СХЗС1 для сімейства С-Хз-С. Вказані рецептори являють собою хороші мішені для розробки лікарських засобів, оскільки агенти, які модулюють дані рецептори, були б придатні для лікування порушень і захворювань, згаданих вище.
Даний винахід відноситься до сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів: м'я
М с
М в-ю (З в якій:
А являє собою групу формули (а) або (Б) во п ()
В
ЖИ н (в)
В' являє собою Сз-С7 карбоциклічну, С1-Св алкільну, Со-Сє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -
ОВ - МАЄ, -СОМАЗАЯ, -СООВ", -МАЗСОВЯ, -5819, -5028', -5О»МА»АЯ, -МАЗБО2ВО, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВУ, -МАЗАЄ, -СОМАЗВе, -СООВ", -МАЗСОВ'О, -5819, -5О2ВО, -
ОМАН, -МАЗ5О»2ВЄ, С1-Св алкільної або трифторметильної груп;
КЕ являє собою водень або Сз-С7 карбоциклічну групу, С1і-Св алкільну, Со-Сє алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -ОВ7, -МВЗВЯ, -СОМА?АЯ, -СООВ", -МВЗСОВУ, -589, -502879, - 5О2МА?АХ або Ме8З502ВУ;
ВАЗ являє собою водень або С2-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О ії -МА 82; або
В2 і ЕЗ являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 0, 5, МЕ і саме необов'язково заміщене С1і-Сз алкілом, галогеном або ОВ;
В? являє собою водень, Сі1і-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ"! і -МА!2В'З;
Во і 25 незалежно являють собою атом водню або С1-Сє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'- ї -«МА"В!Є, «ОМА ВЄ, «-«МАСОВ'Є, -ВО»2МАВЯ, МА5О»ВЄ або
Во ії 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з фенілу, -ОВ"Я, -СООВ!Я, -МА!ЗВЄ, -СОМАВЄ, -МА"СОВ'Я, -502МАВЯ, -МА"З5О2В8'Я або Сі-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогену і груп -МА"ЗВ'!Є і -ОВ'";
В!? являє собою С1-Сє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" і -МА!5В!6:
Х являє собою 0, 5 або МЕ;
М являє собою СВ!8В/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ?! і -МА22А2, або ацильну групу, вибрану з СО2В?! або СОМ? і кожний з 7, 85, ВУ, В, В!г, ВЗ. ВІЯ, дв. ВІ. ДІ, ВВ. дя. де! де і 23 незалежно являють собою атом водню, Сі-Свє алкільну або фенільну групу.
У контексті даного опису, якщо не вказане інше, алкільна або алкенільна група, або алкільна або алкенільна частина в замісній групі може бути лінійною або розгалуженою.
Арильні групи включають феніл і нафтил. Гетероарил визначений як 5- або б-членне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або більше гетероатомів, вибраних з М, 5, О. Приклади включають піридин, піримідин, тіазол, оксазол, пиразол, імідазол, фуран.
Визначені сполуки формули (І) здатні існувати в стереоїзомерних формах. Потрібно розуміти, що даний винахід охоплює всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) і їх суміші, включаючи рацемати.
Таутомери і їх суміші також складають об'єкт даного винаходу.
Зручно, якщо група В! являє собою
Сз-С7 карбоциклічну, С1і-Св алкільну, Со-Св алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -
ОВ. -МА?АЄ, -СОМА?АЄ, -СООВ", -МАЗСОВУ, -5819, -5028!19, -502МА?АЯ, -МАЗ5О»В!О, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВ7, -МВУВЄе, -СОМА?ВУ, -СООВ", -МВЗСОВ!, -5819, -50289, -
ОМАН, -МАЗ5О2ВИЯ, С1-Сеє алкільної або трифторметильної груп. Замісники можуть бути присутніми на будь-якому зручному положенні Б, арильної або гетероарильної груп, включаючи атоми азоту гетероарильних груп. Особливими перевагами володіють сполуки формули (І), в яких КЕ! являє собою необов'язково заміщену бензильну групу. Більш переважно, Б! являє собою бензил або бензил, заміщений одним або більше С1і-Св алкілом, С1і-Св алкокси або атомами галогенів, ще більш переважно, бензил, заміщений двома атомами фтору, і, найбільш переважно, бензил, заміщений двома атомами фтору, які знаходяться в орто- і мета-положенні відносно СНо-групи бензилу.
Зручно, якщо Р? являє собою водень або
Сз-С7 карбоциклічну групу, С1і-Св алкільну, Со-Свє алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, -ОВ, -МАЗВе, -СОМАВе, -СЄООВ, -МАЗСОВУ, -5819, -5028!9, -БО2МАЗВЄ або -МА8З50»2ВУ, а ВЗ являє собою водень або С2-Се алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О їі -МА!Вг; або В2 і З являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з О, 5, МЕЗ і саме необов'язково заміщене Сі-Сз алкілом, галогеном або ОВУ;
Переважно, один з РЕ: і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою Сз-Са алкіл, заміщений однією або більш гідроксильними групами. Більш переважно, один з Е2 і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою
СН(СНзЗІСНгОН, СН(ЕОСНгОН, С(СНзЗ»СНгОН або СН(СН2ОН)». Коли один з В: і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою СН(СНз)СНнНг2ОН або СН(ЕЮСН»ОН, сполуки формули (І), які одержуються, переважно знаходяться у формі (ЕК) ізомеру. Найбільш переважно, один з ЕК? і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою СН(СНЗ)СНгОН.
Коли А являє собою групу формули (а), Х являє собою О, 5 або МЕ8. Коли Х являє собою МР, то 8 переважно являє собою водень або Сі-Сеє алкіл. Переважно, Х являє собою 5. Зручно, якщо У являє собою
СВУ, переважно, У являє собою СН».
Переважно, А являє собою групу формули (Б), а 7 являє собою СЕ, найбільш переважно, 72 являє собою сн.
Особливо переважні сполуки за даним винаходом включають: 4-1 А8)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-Кфенілметил)тіо|-6Н-піримідо|5,4-0111,4тіазин-7(8Н)-он 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-дифторфеніл)метил/гіо|-4-К(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (28)-2-((2-І(2,З-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-птеридиніл|Іаміно|Іпропанамід 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-пдтеридинон 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 1,1-диметил етиловий ефір (28ХІ-2-Ц2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі гіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4- птеридиніліаміно|ІпропілІікарбамінової кислоти моногідрохлорид А-ДОИ А) -2-аміно-1-метилетиліаміно|-2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-7(8Н)- птеридинону 2-ІЇ(З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліІаміно|-7(8Н)-птеридинон монотрифторацетат 4-(2-аміноетил)аміно|-2-((З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-7(8Н)-птеридинону
2-І(2-фтор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2-фтор-3-метилфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(З-фтор-2-метоксифеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-ІЩ4-(дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-|(4-гідроксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-І(З-метилфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон 2-(1,3-бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-|(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,4-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(З-хлорфеніл)метилігіо|-4-ІЇ(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 4-1 8)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-|(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон 4-Ц(е-гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно|-2-(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон 4-1 А8)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-І(5-метил-2-фураніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2-фторфеніл)метилі гіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-|(2-тієнілуметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2-фторфеніл)метилі/ гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 4-(е-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліІаміно|-2-К2-тієнілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2-фтор-5-метилфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-етилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-4-Ц1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилі гіо|-4-((2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)- птервдинон 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 4-(2-аміноетил)аміно|-2-І(2-фтор-3-(трифторметил)феніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-б-метил-7(8Н)-птеридинон етиловий ефір 2-(2,3-дифторфеніл)|метилі/гіо|-7,8-дигідро-4-|(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7-оксо-6- птеридинкарбонової кислоти 2-І(2,3-дифторфеніл)метил/гіо|4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-6-«трифторметил)-7(8Н)-птеридинон натрієва сіль 2-(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|4-(К1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-7(8Н)-птеридинону 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(етиламіно)-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(ізопропіламіно)-7(8Н)-птеридинон (/-)-4-(втор-бутиламіно)-2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (8ВН)-птеридинон 2-(2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)дацетамід (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-|(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (н/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (2)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((З-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксіетил)(метил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 3-Ц2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридинілКметил)аміно|пропаннітрил (2)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)пропіл|Іаміно)-7(8Н)-птеридинон (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)прошліІаміно)-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((4-гідроксибутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-111-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)/тіо|-4-(етил(2-гідроксіетил)аміно!7 (8ВН)-птеридинон (/-)-4-(З-аміно-2-гідроксипропіл)аміно|-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(1,3-диметилбутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (18А2в8)-2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-4-((2-гідроксициклопентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((5-гідроксипентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-111-(«гідроксиметил)бутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон (/-)-метил-2-(2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)пропаноат 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон (18А2в8)-2-((2,3-дифторбензил)/утіо|-4-Ц2-гідрокси-1-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон 4-(біс(2-гідроксіетил)аміно|-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-Ц2-(2-гідроксіетокси)етил|аміно)-7 (8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2,2-диметоксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 4-Ц2-(диетиламіно)етил|аміно)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|іаміно)-7(8Н)-птеридинон (2)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)-3-метилбутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((б-гідроксигексил)аміно|-7(8Н)-птеридинон 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-І3-(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|іаміно)-7(8Н)-птеридинон (5)-етил-2-((2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)-3-гідроксипропаноат і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Даний винахід відноситься також до способу одержання сполуки формули (І), який включає: (а) дію на сполуку формули (ПА):
ій го
Ж ! 9) Й МО 5-й шах) де В! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а Ї являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕ2В3, або (5) дію на сполуку формули (ІВ): р ок в-я (В) де ВЕ визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а Її являє собою групу, що видаляється, аміном НМР2ВЗ3, або (с) дію на сполуку формули (ІС): м'я? 2 ин
Х , ві й о М М р:4 00 до де В", В2 і ЕЗ визначені в формулі (І) або являють собою їх захищені похідні, тіолом Е'5Н, або (а) дію на сполуку формули (110): о.
ДЖ оту в: (Ід) де В' визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І" являє собою групу, що видаляється, аміном НМВЕ2ВУ, і далі, необов'язково, після процесів (а), (Б), (с) або (4) і в будь-якому порядку: - видалення будь-яких захисних груп - одержання фармацевтично прийнятної солі.
Взаємодію сполук формули (ПА) і (ІВ) з аміном НМБ2АЗ можна здійснювати в розчиннику, такому як М- метилпіролідинон, при температурі від 0"С до 1507С. Відповідні групи, що видаляються, включають галоген, особливо хлор або бром.
Взаємодію сполук (ПС) з тіолом В'5Н можна здійснювати в розчиннику, такому як М-метилпіролідинон, з використанням основи, такої як трет-бутоксид калію, при температурі від 0"С до 15070.
Взаємодію сполук формули (ПО) з аміном НМЕ2ВЗ можна здійснювати з використанням чистого аміну
НМВ2ВЗ або в розчиннику, такому як 1-метилімідазол, при температурі від 507С до 2002С, за допомогою або без допомоги мікрохвильового випромінювання.
Сполуки формули (ПА), де ВЕ! визначений в формулі (І), а Ї. являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, можна одержати дією на сполуку формули (ПА), де В! визначений вище, а І являє собою гідроксильну групу, галогенуючим агентом, таким як оксихлорид фосфору. Реакцію можна здійснювати при кипінні із зворотним холодильником в присутності М,М-диметиланіліну.
Сполуки формули (ПА), де В! визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, можна одержати дією кислоти на сполуку формули (ІІІ), де В! і Ї. визначені вище. Відповідні кислоти включають п- толуолсульфонову кислоту, а реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як толуол, при кипінні із зворотним холодильником. ни б о-я 2 (Ф)
Сполуки формули (ІІ), де Б' визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, можна одержати дією на сполуку формули (ІМ), де ВЕ! і Ї. визначені вище, відновлюючим агентом в присутності етилбромацетату. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як етанол, при кімнатній температурі, з використанням відновлюючого агента, такого як боргідрид натрію.
що. на М в- ах)
Сполуки формули (ІМ), де В' визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, можна одержати дією на сполуку формули (М), де В! і І. визначені вище, тіоціанатом металу в присутності брому.
Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, при температурі від 0"С до 100"С, в присутності піридину, з використанням тіоціанату калію.
І дл.
І;
Сполуки формули (М), де В! визначений в формулі (І), а Ї являє собою гідроксильну групу, зручно одержувати взаємодією сполуки формули (МІ): н
Ме ни «вн ? у зі сполукою формули РВ'Х, де ВЕ! визначений вище, а Х являє собою групу, що видаляється, таку як бромід, в присутності основи, такої як гідроксид натрію. Реакцію можна здійснювати у водному ММР при кімнатній температурі.
Сполуки формули (МІ) є в продажу.
Сполуки формули (ІВ), де Е! визначений в формулі (І), а Ї являє собою групу, що видаляється, таку як бром, можна одержати дією на сполуку формули (ІВ), де В' визначений вище, а Її являє собою МН», діазотуючим агентом, таким як ізоамілнітрит, в присутності галогенуючого агента, такого як бромоформ.
Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як ДМСО, при температурі від 0"С до 10070.
Сполуки формули (ІІВ), де В! визначений в формулі (І), а І являє собою МН», можна одержати: ї) дією на сполуку формули (МІЇ) і що ня я ? (п) де В! і І. визначені вище, етилгліоксилатом в присутності основи, такої як метоксид натрію, в розчиннику, такому як метанол, при кімнатній температурі, або ії) дією на сполуку формули (МІ): на Єв (МП) де В! і Ї визначені вище, триетилфосфоноацетатом в присутності основи, такої як бутиллітій. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як ДМФ, при температурі від О"С до 10020.
Сполуки формули (МІ), де Е' визначений в формулі (І), а Ї являє собою МН»е, можна одержати дією на сполуку формули (МІІЇ), де В' і Ї. визначені вище, відновлюючим агентом, таким як гідросульфіт натрію.
Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як вода, при кипінні із зворотним холодильником.
ОМ у
Ж м в-в ? С)
Сполуки формули (МІ), де В' визначений в формулі (І), а являє собою МНе, можна одержати дією на сполуку формули (ІХ), де В! і І. визначені вище, нітрозуючим агентом, таким як нітрит натрію. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як водна оцтова кислота, при температурі від ОС до 10070.
м
Ж.
Н.М М 5-пК (о
Сполуки формули (ІХ), де В' визначений в формулі (І), а Ї являє собою МН», можна одержати дією на сполуку формули (Х) сполукою формули В'Х, де В! визначений вище, а Х являє собою групу, що видаляється, таку як бромід, в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як ДМСО, при кімнатній температурі.
МН, ув
А
НАОМОВН
Сполуки формули (ІС), де В", В? і 23 визначені в формулі (І), можна одержати зі сполук формули (І), де В",
В2 ї 23 визначені в формулі (І), дією надкислоти, такої як надоцтова кислота. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі від 0"С до 10020.
Сполуки формули (ПС), де В! визначений в формулі (І), а Її являє собою алкоксильну групу, можна одержати зі сполук формули (ІІЮ), де Е" визначений в формулі (І), а І являє собою тіоалкільну групу, дією відповідного спирту в присутності основи. Відповідні спирти включають ізопропанол, а основою може служити натрій, і реакцію можна здійснювати при температурі від 0"С до 15020.
Сполуки формули (ІС), де В' визначений в формулі (І), а Її являє собою тіоалкільну групу, можна одержати зі сполук формули (Хі), послідовною дією алкілгалогеніду В'Х і етилгліоксалату в присутності основи. Реакцію можна здійснювати в розчиннику, такому як метанол, при температурі від 0"С до 15070. використовуючи натрій як основу.
Ї
НА. ! Б пли вн
Га
Сполуки формули (Х) і (ХІ) є в продажу.
Фахівці повинні враховувати той факт, що в способах за даним винаходом визначені функціональні групи, такі як гідроксильна або аміногрупи, у вихідних реагентах або проміжних сполуках можуть зажадати захисту захисними групами. Так, одержання сполук формули (І) може включати, на відповідній стадії, видалення однієї або більше захисних груп. Захист і зняття захисту з функціональних груп вичерпно описані у "Ргоїесіїме сгоире іп Огдапіс Спетівігу", видане У.М/.Е. МсОтіеє, Ріепит Ргезз (1973), і в "Ргоїесіїме СгоцМирз іп Огдапіс Зупіпевів", 2-е видання, Т.М/. сгеепе 8. Р.О.М. Ууцї5, Уміеу-Іпіегзсівепсе (1991).
Нові проміжні сполуки являють собою ще один об'єкт даного винаходу. Зокрема, сполуки формули (ПА) і (ПВ) є новими і являють собою об'єкт даного винаходу.
Сполуки формули (І), описані вище, можна перетворювати в їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, переважно, основно-адитивну сіль, таку як сіль натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію, магнію, цинку, бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, трометаміну або прокаїну, або кислотно-адитивну сіль, таку як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат.
Сполуки формули (І) володіють активністю як лікарські засоби, зокрема, як модулятори активності хемокінових рецепторів (особливо СХСК2), і можуть застосовуватися для лікування (терапевтичного або профілактичного) станів/'захворювання у людини і тварин, що не є людиною, які загострюються або викликаються надмірним або розрегульованим виробленням хемокінів. Приклади вказаних станів/захворювання включають: (1) (дихальні шляхи) обструктивні захворювання дихальних шляхів, включаючи хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ); астму, таку як бронхіальна, алергічна, спадкова, придбана і пілева астма, особливо хронічна або запущена астма (наприклад, пізня астма і гіперреактивність дихальних шляхів); бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт і хронічний риніт, включаючи хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт і медикаментозний риніт; мембранозний риніт, включаючи крупозний, фібринозний і псевдомембранозний риніт і скрофулезний риніт; сезонний риніт, включаючи сінну лихоманку і вазомоторний риніт; саркоїдоз, екзогенний алергічний альвеоліт і споріднені захворювання, пневмосклероз і ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію; (2) (кістки і суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативні спондилоартропатії (включаючи анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит і хворобу Рейтера), хворобу Бехчета, синдром Шегрена і системну склеродермію; (3) (шкіра) псоріаз, атонічний дерматит, контактний дерматит і інші екзематозні дерматити, себорейну екзему, червоний плоский лишай, пухирчатку, булезну пухирчатку, природжений булезний епідермоліз,
кропивницю, запалення шкірних судин, васкуліти, еритеми, шкірну еозинофілію, увеїт, гніздну алопецію і весняний кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишковий тракт) целіакію, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу
Крона, виразковий коліт, харчові алергії, які викликають ефекти, віддалені від кишечнику, наприклад, мігрень, риніт і екзема; (5) (центральна і периферична нервова система) нейродегенеративні захворювання і порушення, пов'язані з деменцією, наприклад, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз і інші захворювання рухових нейронів, хворобу Крейтцфельда-Якоба і інші пріонні захворювання, ВІЛ-енцефалопатія (комплекс деменції, пов'язаний зі СНІДом), хворобу Хантінгтона, фронтотемпоральну деменцію, деменцію Леві і судинну деменцію; поліневропатії, наприклад, синдром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія, мультифокальна моторна невропатія, плексопатії; демієлінізацію ЦНС, наприклад, розсіяний склероз, гострий розсіяний/геморагічний енцефаломієліт і підгострий склерозуючий лейкоенцефалит; нейром'язові розлади, наприклад, важка псевдопаралітична міастенія і синдром Ламберта-
Ітона; спинальні розлади, наприклад, тропічний спастичний парапарез і синдром людини, що не згинається; паранеопластичні синдроми, наприклад, дегенерація мозочка і енцефаломієліт; травму ЦНС; мігрень; і інсульт. (6) (інші тканини і системне захворювання) атеросклероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашимото, діабет | типу, нефротичний синдром, еозинофільний фасцит, синдром гіпер-ІДЕ, лепроматозну лепру і ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру; післяопераційні спайки і сепсис. (7) (відторгнення алотрансплантата) гостре і хронічне відторгнення після трансплантації, наприклад, нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри і рогівки; і хронічну хворобу "трансплантат проти хазяїна"; (8) Раки, особливо недрібноклітинний рак легені (МЗС С), злоякісну меланому, рак передміхурової залози і сквамозну саркому, і метастази пухлин; (9) Захворювання, при яких ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХСОКО2 (наприклад,
МЗС С, діабетична ретинопатія). (10) Муковісцидоз, реперфузійне пошкодження серця, головного мозку, периферичних частин кінцівок і інших органів. (11) Опікові рани і хронічні шкіряні виразки (12) Хвороби репродуктивної системи (наприклад, порушення овуляції, менструації і імплантацій, передчасних родів, ендометріоз).
Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено раніше в даному описі, для застосування в терапії.
Переважно, сполуки за даним винаходом застосовують для лікування захворювань, при яких хемокіновий рецептор належить до підродини СХС хемокінових рецепторів, більш переважно, хемокіновим рецептором- мішенню є рецептор СХОК2.
Станами, що заслуговують особливої уваги, які можна лікувати сполуками за даним винаходом, є псоріаз, захворювання, при яких ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХОК2, і ХОЗЛ. Переважно застосовувати сполуки за даним винаходом для лікування псоріазу.
Як ще один об'єкт даного винаходу, визначені сполуки формули (І) можуть бути придатними як антагоністи рецептора СХзСК1. Як очікується, вказані сполуки будуть особливо корисні для лікування порушень центральної і периферичної нервової системи і інших станів, які характеризуються активацією мікроглії і/або інфільтрацією лейкоцитів (наприклад, інсульту/ішемії і травми голови).
У ще одному втіленні даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі, у виробництві лікарського засобу для застосування в терапії.
У ще одному втіленні даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань або станів людини, при яких сприятливою є модуляція активності хемокінових рецепторів.
У контексті даного опису термін "терапія" включає також "профілактику", якщо конкретно не вказане інше.
Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" повинні тлумачитися відповідно.
Даний винахід відноситься також до способу лікування захворювання, опосередкованого хемокінами, при якому хемокін зв'язується з хемокіновим (особливо СХОВ2) рецептором, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі.
Даний винахід відноситься також до способу лікування запального захворювання, особливо псоріазу, у пацієнта, страждаючого вказаним захворюванням або який входить до групи ризику розвитку вказаного захворювання, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище в даному описі.
Для вказаного вище терапевтичного застосування доза, що вводиться, зрозуміло, буде змінюватися в залежності від сполуки, що використовується, способу введення, необхідного лікування і порушення, з приводу якого здійснюється лікування.
Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можна використати самі по собі, але звичайно їх вводять у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (|)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходяться в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. В залежності від способу введення фармацевтична композиція буде переважно включати від 0,05 до 9995 мас, (процент за мас), більш переважно, від 0,05 до 8095 мас, ще більш переважно, від 0,10 до 7095 мас, і, ще більш переважно, від 0,10 до 5095 мас, активного інгредієнта, всі масові проценти дані від маси всієї композиції.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначені вище в даному описі, в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Даний винахід відноситься також до способу виготовлення фармацевтичної композиції за даним винаходом, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначені вище в даному описі, з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Вказані фармацевтичні композиції можна вводити місцево (наприклад, в легеню і/або дихальні шляхи або на шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафторалканових аерозолів і композицій у вигляді сухого порошку; або системно, наприклад, пероральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним введенням або ректальним введенням у формі супозиторіїв або черезшкірно. Переважно, сполуки за даним винаходом вводять перорально.
Далі даний винахід буде проілюстрований наступними прикладами. У вказаних прикладах спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) вимірювали на спектрометрі Магіап Опйу Іпома 300 або 400МГЦц, а спектри мас-спектрометрії (М5) вимірювали на спектрометрі Ріппідап Маї 5507000 або Місготаз5 Ріаногт.
Якщо це було необхідне, реакції здійснювали в інертній атмосфері азоту або аргону. Хроматографію звичайно здійснювали з використанням гелю Маїгех 5іїїса 60Ф (35-70 мікрон) або гелю Ргоїаро 5іїїса де! 60Ф (35-70 мікрон), відповідними для флеш-хроматографії на силікагелі Очищення з використанням рідинної хроматографії високого тиску здійснювали з використанням УМаїег5 Місгота55 ЇС72 з контролером насоса
Умаїег5 600, детектора Умаїег5 2487 і колектора фракцій сіїзоп ЕСО24 або Умаїег5 Оека Ргер 4000. Абревіатури
Т.пл. ії ДМСО, які використовуються в прикладах, означають, відповідно, температуру плавлення і диметилсульфоксид.
Приклад 1 4-1 А)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-К(фенілметил)/)тіо|-6Н-піримідо(5,4-Б1(11,4)гіазин-7(8Н)-он (а) Піримідиніловий ефір б-аміно-1,4-дигідро-2-Кфенілметил)тіо|-4-окео-5-тіоціанової кислоти 6-Аміно-2-Кфенілметил)тіо|-4-«1Н)-піримідинон (10,5г) (одержання описане у М/О96356781| і тіоціанат калію (25г) в М,М-диметилформаміді (200мл) нагрівали разом до 65"С. Додавали піридин (б,Змл) і розчин охолоджували до 5"С. Повільно додавали бром (2,2мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 5-10"С. Реакційну суміш виливали в крижану воду, перемішували протягом 1 години і виділяли тверду речовину фільтруванням. Після промивання водою і ефіром одержували чистий зразок після розтирання з гарячим метанолом.
М5 (АРСІ) 291 (МАН, 10095). (р) Єтиловий ефір (б-аміно-1,4-дигідро-4-оксо-2-Кфенілметил)тіо-5-піримідинілігід|оцтової кислоти
До суспензії продукту, одержаного на стадії а) (1,5г), в безводному етанолі (100мл) додавали боргідрид натрію (0,570г) і одержаний розчин залишали при перемішуванні на 15хв. До вказаного розчину додавали етилбромацетат (0,570мл). Суміш нейтралізували концентрованою хлористоводневою кислотою, потім випаровували до суха і очищали (5іО2, етилацетат:дихлорметан 1:11 як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (1, 1г).
М5 (АРСІ) 352 (МН, 10095). (с) 2-КФенілметил)тіо|-1Н-піримідої5,4-51(/1,4|гіазин-4,7(6Н,8Н)-діон
До розчину продукту, одержаного на стадії Б) (0,30г), в безводному толуолі (бОмл) додавали п- толуолсульфонову кислоту (50мг) і розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом 11 годин.
Одержану тверду речовину відфільтровували, промивали ефіром і висушували з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,290Гг).
М5 (АРСІ) 306 (МН, 10095). (а) 4-Хлор-2-Кфенілметил)тіо|-6Н-піримідо/5,4-0111,4тгіазин-7(8Н)-он
Суспензію продукту, одержаного на стадії с) (1/5г), оксихлориду фосфору (10мл) і М,М-диметиланіліну (Імл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і обережно виливали в насичений розчин бікарбонату натрію, а потім перемішували протягом 15хв. Сирий продукт екстрагували в етилацетат і очищали (5іО», дихлорметан як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (0,25Гг).
М5 (АРСІ) 324 (МН, 100965). е) 4-1 2)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-Кфенілметил)тіо|-6Н-піримідої5,4-5111,4Ітіазин-7(8Н)-он
На продукт, одержаний на стадії е) (0,250) в ММР (5мл), діяли (К)-2-аміно-1-пропанолом (0,116Гг) і реакційну суміш нагрівали при 1107С протягом 2 годин. Суміш випаровували до суха, а залишок очищали (ВЕРХ, колонка ЗуттеїуєФ С18, ізократне елюювання сумішшю 0,190 водний ацетат амонію:ацетонітрил 75:25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,1 г).
М5 (АРСІ) 363 (МН).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 10,84 (1Н, с), 7,47-7,19 (5Н, м), 6,26 (1Н, д), 4,78 (1Н, т), 4,36-4,19 (ЗН, м), 3,55-3,32 (4Н, м), 1,12 (ЗН, д).
Приклад 2 2-ІК2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміної1-7(8Н)-птеридинон (а) 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4,6-піримідиндіамін 4,6-Діаміно-2-піримідинтіол (7,3г) розчиняли в ДМСО (100мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту.
Додавали трет-бутоксид калію (1М в ТГФ, 48,Змл), а потім додавали 2,3-дифторбензилбромід (10,0г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім розподіляли між етилацетатом і хлоридом амонію. Органічну фазу промивали хлоридом амонію (Зх) і насиченим розчином солі, потім висушували над сульфатом магнію і випаровували з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (12,2Г).
М5 (АОСІ) (ме) 269 (МА1)
(в) 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-5-нітрозо-4,6-піримідиндіамін
Продукт, одержаний на стадії (а) (2,5г), розчиняли в оцтовій кислоті (15Омл) і розчин охолоджували до 570.
Краплями додавали розчин нітриту натрію (625мг) у воді (50Омл), після чого з'являлося темно-синє фарбування. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, протягом яких з розчину осаджувалась тверда речовина рожевого кольору. Останню виділяли фільтруванням і промивали водою, а потім висушували при 50"С з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини синього кольору (4,14).
М: (АОСІ) (ме) 298 (МА1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,44 (с, 2Н), 7,13-7,54 (м, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н). (с) 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4,5,6-піримідинтриамін
До суспензії продукту, одержаного на стадії (Б) (2г), в киплячій воді (40мл) частинами додавали Маго2О4 (5,4). Суспензію залишали охолоджуватися, а потім повільно додавали 5095 сірчану кислоту, а потім суміш охолоджували до 0"С. Тверду речовину виділяли фільтруванням і промивали холодною водою, потім висушували над РгО5 при 50"С з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
М: (АОСІ) (ме) 284 (МА1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,33 (с, 2Н), 6,42 (шир.с, ЗН), 7,10-7,48 (м, ЗН). а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний на стадії (с) (100мг), розчиняли в розчині натрію (0,05г) в метанолі (мл). Розчин залишали при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 15хв., потім до суміші додавали етилгліоксалат (134мкл) і залишали при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 12год.
Додавали воду (5мл), потім повільно додавали концентровану хлористоводневу кислоту для підкислення розчину приблизно до рН 5, після чого випадала в осад тверда речовина, яку виділяли фільтруванням і висушували над Р2О5 при 507С з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (44,5мГ).
М: (АОСІ) (ме) 322 (МА1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,18 (с, 2Н), 7,11-7,58 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 12,69 (шир.с, 1Н). е) 4-Бром-2-((2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний на стадії (4) (6,0г), суспендували в ДМСО (9Омл) і додавали бромоформ (боОмл) і суміш нагрівали до 100"С. Додавали ізопентилнітрит (25мл) і суміш перемішували протягом 5хв. Суміш швидко охолоджували на бані з льодом, потім випаровували з одержанням масла. Останню операцію повторювали тричі. Додавали ацетонітрил (200мл) і тверду речовину, що відділилася, видаляли фільтруванням. Розчинник випаровували, а залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням дихлорметаном, а потім 595 етилацетатом в дихлорметані з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку суспендували в ефірі, а потім збирали. Тверду речовину промивали ефіром і висушували з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (8,74г).
М: (АРСІ) (-ме) 382/4 (М-Н), 382 (10095)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,47 (с, 2Н), 7,13-7,55 (м, ЗН), 8,14 (с, 1Н), 13,33 (шир.с, 1Н).
У 2-К2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7|ЗН)-птеридинон
Продукт, одержаний на стадії (е) (8,7г), розчиняли в М-метилпіролідиноні (40 мі) і додавали основу Ханігса (7,9мл), а потім додавали О-аланінол (2,7мл). Суміш перемішували при 1007С протягом 15хв. Охолоджений розчин виливали у ваду і підкисляли розбавленою хлористоводневою кислотою. Тверду речовину, яка відділилася, збирали, промивали водою і висушували на повітрі. Після кристалізації з ацетонітрилу одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (7,4г).
Т.пл. 215-21776С
М: (АРСІ) (зме) 3 80 (МН, 10095)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,14 (д, ЗН), 3,48 (м, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,45 (дд, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 12,70 (с, 1Н).
Альтернативно, сполуку прикладу 2 можна одержати за допомогою наступної методики: 9) 2,4-біс(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Натрій (3,96г) розчиняли в метанолі (150мл), додавали 5,6-діаміно-2,4-піримідиндитіол (15г), потім повільно додавали 2,3-дифторбензилбромід (30,9г) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10хв. в атмосфері азоту. Потім додавали етилгліоксалат (15мл), а після нього ще раз додавали натрій (2,5г) і реакційну суміш залишали стояти ще протягом 20хв. Реакцію потім гасили оцтовою кислотою (ІОмл) і реакційну суміш виливали у воду (ббОмл) при перемішуванні. Одержаний осад фільтрували через целіт і промивали водою. Фільтрат відкидали, а тверду речовину промивали на целіті з використанням ацетону. Потім розчин випаровували до суха і очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 1095 етилацетату в ОСМ з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору (8Гг).
М: (АРСІ) (зме) 465 (Ма-1) п) 2-(2,3-Дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(((1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний на стадії (9) прикладу 2 (2,3г), і О-аланінол (5г) піддавали мікрохвильовій обробці при 15072 протягом 5хв. Одержаний розчин розподіляли між етилацетатом і водним хлоридом амонію і органічний шар промивали хлоридом амонію (2х5О0мл). Органічний шар випаровували до суха і двічі очищали хроматографією на силікагелі з використанням спочатку суміші 20:11 ВСМ:метанол, а потім суміші 1:1
ВСМ'етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (220мгГ).
М: (АРСІ) (зме) 380 (Ма-1)
Приклад З 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон (а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
До розчину триетилфосфоноацетату (15,0г) в тетрагідрофурані (бОмл), охолодженому на бані з льодом,
додавали бутиллітій (2,5М в гексанах, 25,бмл) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура підтримувалася на рівні нижче 30"С. До вказаної суміші потім додавали розчин продукту, одержаного в прикладі 2 на стадії (Б) (10,0г), в М,М-диметилформаміді (бОмл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили оцтовою кислотою (бмл).
Осаджену таким способом тверду речовину виділяли фільтруванням, промивали водою, етанолом і діетиловим ефіром і висушували над РгО5 при 507С з одержанням вказаного в підзаголовку продукту у вигляді твердої речовини блідо-зеленого кольору (9,3Гг).
М5; (АОСІ) (ме) 322 (МА1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 4,18 (с, 2Н), 7,11-7,58 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 12,69 (шир.с, 1Н). р) 4-Бром-2-((2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний на стадії (а) (0,5г), суспендували в ДМСО (1Омл) і бромоформі (1Омл) і суміш нагрівали до 125"С. Додавали ізоамілнітрит (2мл) і суміш перемішували при 125"С протягом 5 хвилин, після чого охолоджували на бані з льодом. Розчинник видаляли випаровуванням у високому вакуумі, а залишок суспендували в дихлорметані (10Омл). Вказану суспензію промивали насиченим водним хлоридом амонію (5Омл), а потім фільтрували через пробку з целіту. Фільтрат випаровували і очищали колонковою хроматографією з елююванням 1095 етилацетатом в дихлорметані з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,22).
М: (АОСІ) (ме) 386 (М-А1)
ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 4,47 (с, 2Н), 7,13-7,55 (м, ЗН), 8,14 (с, 1Н), 13,33 (шир.с, 1Н). с) 2-(2,3-Дифторфеніл)метил/гіо|-4-Ц(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (57мг) одержували з продукту, одержаного на стадії (б) (8Омг), і 2-аміно-1,3- пропандіолу (29мг) за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (б).
М5:(АОСІ)(-ме)396(М--1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,73 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, с), 7,50 (2Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,15 (1Н, м), 4,80 (2Н, т), 4,45 (2Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,55 (АН, м).
Приклад 4 2-Щ(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-К2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (52мг) одержували з продукту, одержаного в прикладі З на стадії (Б) (150мгГ), і етаноламіну (З5мкл) за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (0).
М: (АОСІ) (ме) 366 (М-А1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 8,09 (1Н, шир.т), 7,84 (1Н, с), 7,47 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,16 (1Н, м), 4,78 (1Н, т), 4,45 (2Н, с), 3,53 (4Н, м).
Приклад 5 (28)-2-((2-Ц2,3-Дифторфеніл)метилі/гіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-птеридиніл|аміно|пропанамід
Вказану в заголовку сполуку (160мг) одержували з продукту, одержаного в прикладі З на стадії (р) (500мГ), і гідрохлориду аміду О-аланіну (172мг) за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (0).
М: (АОСІ) (-ме) 393 (МА1)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,77 (1Н, шир.с), 7,88 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,55 (1Н, шир.с), 7,47 (1Н, т), 7,36 (1Н, м), 7,19 (ІН, шир.с), 7,16 (1Н, м), 4,60 (1Н, кв), 4,46 (2Н, кв), 1,40 (ЗН,д).
Приклад 6 2-І(З-Хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно) -7(8Н)-птеридинон а) 4-Аміно-2-Кфенілметил)/тіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку (16,5г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 3, стадія (а), з використанням 5-нітрозо-2-Кфенілметил)тю)-4,6-піримідиндіаміну (22,5Гг).
М5 (ЕБІ) 286 (МАН, 10095). р) 4-Аміно-2-Кфенілметил)сульфоніл|-7(8Н)-птеридинон
Суспензію продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (а) (5,00г), в оцтовій кислоті (50Омл) і надоцтовій кислоті (36-4090 мас. розчин в оцтовій кислоті, ХО0мл) перемішували при 507С протягом год. Після гасіння диметилсульфідом (15мл) розчин виливали в крижану воду (5000мл). Суспендовану тверду речовину видаляли фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (4,53Г).
М5(Е51І)З16(М-Н, 10095). с) 3-Хлор-2-фторбензолметантіол
З-Хлор-2-фторбензилбромід (1,00г) і тіосечовину (0,35г) разом нагрівали із зворотним холодильником в етанолі (1ІОмл) протягом 1 години, Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок суспендували у 1095 водному гідроксиді натрію (1Омл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин. Потім розчин підкисляли конц. НСІ і екстрагували в ефір. Після концентрування органічної фази у вакуумі одержували вказану в підзаголовку сполуку у вигляді масла блідо-жовтого кольору (0,71г).
М5 (ЕЇ) 176/178 (Мк), 143/145 (10095). а) 4-Аміно-2-|(З-хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний в прикладі 6, стадія (с) (0,63г), і 1М розчин т-бутоксиду в ХГФ (3,5мл) додавали до суспензії продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (Б) (1,11г), в ММР (20мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом 1 години, виливали в 1М НСЇІ (15мл) і розбавляли водою. Суспендовану тверду речовину видаляли фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді порошку блідо - жовтого кольору (1,14г).
М5 (ЕБІ) 338 (МН, 10095). е) 4-Бром-2-|(З-хлор-2-фторфеніл)метилітіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку (0,318г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 3, стадія (Б), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (49) (1,10Гг).
М5 (ЕБІ) 399/401 (М-Н, 100965).
У 2-((З-Хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (5), з використанням продукту, одержаного в прикладі б, стадія (є) (75мг). Реакційну суміш виливали у воду і підкисляли конц. НСІ. Суспендовану тверду речовину видаляли фільтруванням, висушували на повітрі і перекристалізовували з ацетонітрилу з одержанням твердої речовини жовтого кольору (37мГг). т.п. 209-21176
М5 (АРСІ) 396 (МАН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,64 (1Н, т), 7,48 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 4,82 (ТН, т), 4,39-4,48 (2Н, м), 4,28 (1Н, м), 3,40-3,52 (2Н, м),1,13 (ЗН, д).
Приклад 7 2-І(З-Хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-4-К(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (51мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (б), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (е) (75мгГ), і етаноламіну (25мкл).
Т.пл. 195-196,576С
М5 (АРСІ) 382 (МАН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, шир.м), 7,84 (1Н, с), 7,64 (1Н, т), 7,49 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 4,79 (1Н, шир.м), 4,44 (2Н, с), 3,53 (4Н, шир.м).
Приклад 8 2-І(З-Хлор-2-фторфеніл)метилітгіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил) етил|аміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (51мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (0), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (є) (75мг), і 2-аміно-1,3-пропандіолу (37мгГг).
Т.пл. 218,5-220,570
М5 (АРСІ) 412 (МАН, 100965).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,74 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, с), 7,67 (1Н, т), 7,50 (2Н, м), 7,16 (1Н, т), 4,81 (2Н, т), 4,44 (2Н, с), 4,24 (1Н, м), 3,51-3,62 (АН, м).
Приклад 9 1,1-Диметилетиловий ефір К2гв)-2-Ц2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4- птеридиніліІаміно|пропіл| карбамінової кислоти (а) 9нН-Флуорен-9-ілметиловий ефір (1Н)-2-аміно-1-метил-2-оксоетилікарбамінової кислоти
На розчин гідрохлориду О-аланінаміду (Зг) в 1095 розчині карбонату натрію (5Омл) і діоксані (5Омл) діяли хлоридом ЕМОС (6,24г) в діоксані (40мл) і залишали при перемішуванні протягом ночі. Суміш розбавляли водою (500мл) і продукт відфільтровували і висушували у вакуумі з одержанням 9,0г вказаної в підзаголовку сполуки.
М5(Е5І) ВР 311 (--Н). (р) 9Зн-Флуорен-9-ілметиловий ефір (1 А)-2-аміно-1-метилетил)| карбамінової кислоти
До розчину, одержаного в прикладі 9, стадія (а) (6,9г), в ТГФ (100мл) додавали боран-метилсульфідний комплекс (4,4мл) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш обережно гасили додаванням метанолу (100мл), випаровували до суха, а залишок вміщували в метанол (100мл) і підкисляли до рН 1-2 концентрованою хлористоводневою кислотою. Кип'ятили із зворотним холодильником протягом
ЗОхв., потім випаровували до суха. Залишок розтирали з ефіром з одержанням твердої речовини, яку відфільтровували, розчиняли у воді і вільну основу осаджували додаванням водного розчину бікарбонату натрію з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (3,1г).
М5(Е5І) ВР 297 (-Н) с) 1,1-Диметилетиловий ефір (28)-(2-"9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)пропіл|карбамінової кислоти
До розчину продукту, що перемішується, одержаного в прикладі 9, стадія (Б) (3,0г), в ТГФ (100мл) додавали дитрет-бутилдикарбонат (2,2г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв.
Суміш випаровували до суха і сирий продукт очищали (5іО2, дихлорметан як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (3,8Гг).
ІН ЯМР: 5 (СОСІв) 7,76 (2Н, м), 7,42 (2Н, м), 7,39-26 (АН, с), 5,01 (1Н, с), 4,85 (1Н, с), 4,38 (2Н, д), 4,19 (ІН, т), 3,77 (1Н, м), 3,18 (2Н, м), 1,27 (9Н, с). а) 1,1-Диметилетиловий ефір (2НА)-2-амінопропілІікарбамінової кислоти
До розчину продукту, одержаного в прикладі 9, стадія (с) (3,8г), в ТГФ (100мл) додавали піперидин (5мл) і суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випаровували до суха і залишок очищали (51О», 595 метанол гдихлорметан як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (1,7г).
ІН ЯМР: 5 (СОСІв) 4,95 (1Н, с), 3,13 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 1,38 (9Н.с), 1,08 (ЗН д). є) 1,1-Диметилетиловий ефір 2 в)-2-Ц2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі гіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4- птеридиніліаміно|ІпропілІікарбамінової кислоти
Вказану в заголовку сполуку (83мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (0), з використанням продукту, одержаного в прикладі б, стадія (е) (75мг), і продукту, одержаного в прикладі 9, стадія (4) (72мгГг).
М5 (АРСІ) 495 (МАН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 7,95 (1Н, шир.д), 7,83 (1Н, с), 7,62 (1Н, т), 7,48 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 6,94 (1Н, ширлі), 4,34-4,53 (ЗН, м), 3,04-3,17 (2Н, м), 1,32 (9Н, с), 1,11 (ЗН, д).
Приклад 10
Моногідрохлорид 4-0 2)-2-аміно-1-метилетиліаміно|-2-((З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-7(8Н)- птеридинону
Двофазну суміш продукту, одержаного в прикладі 9 (7бмг), в 1,4-діоксані (Змл) і конц. НСІ (0,Змл) перемішували протягом 2 годин, потім розбавляли водою (10мл) і ліофілізували. Залишок розчиняли у воді
(Омл), промивали етилацетатом (5мл) і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (58мГг).
М5 (АРСІ) 395 (МаАН споріднений амін, 100905).
ІН ЯМР: 5 (020) 7,86 (1Н, с), 7,35 (1Н, шир.т), 7,18 (1Н, шир.т), 6,95 (1Н, шир.т), 4,62 (1Н, м), 4,20-4,41 (2Н,
М), 3,14-3,29 (2Н, м), 1,33 (ЗН, шир.д).
Приклад 11 2-ІЇ(З-Хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-4-(е-гідрокси-1-гідроксиметил)етиліІаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 4-аміно-2-((З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку (1,36г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (а), з використанням продукту, одержаного в прикладі 6, стадія (Б) (1,21г), і З-хлор-4-метоксибензолметантіолу (0,72).
М5 (ЕБ5І) 350 (МАН, 100925). р) 4-Бром-2-|(З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку (0,28г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 3, стадія (р), з використанням продукту, одержаного в прикладі 11, стадія (а) (1,25Гг).
М5 (ЕБІ) 411/413 (М-Н, 100965). с) 2-І(З-Хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (89мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 8, з використанням продукту, одержаного в прикладі 11, стадія (Б) (0,100Гг).
Т.пл. 209-21176С
М5 (АРСІ) 424 (МАН, 100965).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,73 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,54 (1Н, д), 7,45 (2Н, м), 7,06 (1Н, д), 4,81 (2Н, шир.), 4,33 (2Н, с), 4,20-4,28 (1Н, м), 3,82 (ЗН, с), 3,51-3,63 (4Н, М):
Приклад 12
Монотріфторацетат 4-(2-аміноетил)аміно|-2-|(З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинону
Вказану в заголовку сполуку (15мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 2, стадія (0), з використанням продукту, одержаного в прикладі 11, стадія (Б) (5ОмГг), і етилендіаміну (24мкл). Реакційну суміш розбавляли водою (150мл), ліофілізували з одержанням твердої речовини і очищали (ВЕРХ, колонка
ЗуттейуфФф С8, 0,195 водна трифтороцтова кислота: ацетонітрил, ізократне елюювання 75:25).
М5 (АРСІ) 393 (МаеН споріднений амін, 100905).
ІН ЯМР: 5 (020) 7,89 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,28 (1Н, д), 6,92 (1Н, д), 4,23 (2Н, с), 3,84 (5Н, м), 3,25 (2Н, шир.т).
Приклад 13 2-І(2-Фтор-4-метоксифеніл)метилітгіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 2-(2,3-Дифторфеніл)метил|сульфоніл/|-4-І(Ц1 АК)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(К1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон (0,38г) перемішували в ацетонітрилі (15Омл) і воді (15Омл) з аксоном (3,79г) протягом 18год. Ацетонітрил видаляли у вакуумі, після чого залишалася водна суспензія. Тверду речовину збирали і висушували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (0,30Гг).
М5 (АРСІ) 412 (МАН) (100965). р) 2-Фтор-4-метоксибензолметантіол
Вказану в підзаголовку сполуку (0,33г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 1-(хлорметил)-2-фтор-4-метоксибензолу (0,56Гг).
М5 (ЕЇ) 172 (М, 139 (10095). с) 2-((2-Фтор-4-метоксифеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетилі аміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (9), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (Б) (010г), ії ДМСО (2мл) замість ММР як розчинник. Реакційну суміш очищали (ВЕРХ, колонка
ЗуттейуфФ С8, 0,195 водний ацетат амонію:ацетонітрил, градієнтне елюювання від 80:20 до 20:80) з одержанням твердої речовини білого кольору (63мгГг).
М5 (АРСІ) 392 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,75 (1Н, шир.д), 7,53 (1Н, т), 6,83 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 4,83 (1Н, шир.т), 4,34 (ЗН, м), 3,75 (ЗН, с), 3,41-3,54 (2Н, м), 1,16 (ЗН, д).
Приклад 14 2-І(2-Фтор-3-метилфеніл)метилігіо|-4-((1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 2-Фтор-3-метилбензолметантіол
Вказану в підзаголовку сполуку (0,36г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 2-фтор-З-метилбензилброміду (0,55Гг).
М5 (ЕЇ) 156 (Ме), 123 (10095). р) 2-К(2-Фтор-3-метилфеніл)метилігіо|-4-(К1 АК)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (5бмг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г) і продукту, одержаного в прикладі 14, стадія (а) (94мгГ).
М5 (АРСІ) 376 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,43 (1Н, т), 7,18 (1Н, т), 7,02 (1Н, т), 4,83 (ІН, т), 4,28-4,43 (ЗН, м), 3,41-3,54 (2Н, м), 2,23 (ЗН, с),1,15 (ЗН, д).
Приклад 15 2-І(З-Фтор-2-метоксифеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 1--"Хлорметил)-3-фтор-2-метоксибензол
Розчин З3-фтор-2-метоксибензолметанолу (М/О20000419) (0,50г) і тіонілхлориду (0,47мл) в дихлорметані (ЗОмл) перемішували протягом 2 годин, потім концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки, яку безпосередньо використали на наступній стадії. р) 3-Фтор-2-метоксибензолметантіол
Вказану в підзаголовку сполуку (0,31г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 15, стадія (а).
М5 (ЕЇ) 172 (М, 139 (10095). с) 2-((3-Фтор-2-метоксифеніл)метилігіо|-4-І(1 Н)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (84мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 15, стадія (Б) (0,10Гг).
М5 (АРСІ) 392 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,18 (1Н, м), 7,03 (1Н, м), 4,83 (ІН, ширт), 4,31-4,42 (ЗН, м), 3,91 (ЗН, с), 3,42-3,53 (2Н, м),1,16 (ЗН, д).
Приклад 16 2-І((4-Дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 4-(Дифторметокси)бензолметантіол
Вказану в підзаголовку сполуку (0,20г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 4-(Дифторметокси) бензилброміду (0,53Г).
М5 (ЕЇ) 190 (М, 107 (10095). р) 2-((4-(Дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 Н)-2-гідрокси-1-іцетилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (51мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 16, стадія (а) (0,17г).
М5 (АРСІ) 410 (МАН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,67 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, д), 7,53 (2Н, д), 7,19 (1Н, т), 7,10 (2Н, д), 4,82 (ІН, т), 4,28-4,41 (ЗН, м), 3,39-3,52 (2Н, м), 1,15 (ЗН, д).
Приклад 17 4-ІЇ(1Н)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-((4-гідроксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (Змг) одержували як побічний продукт в прикладі 16.
М5 (АРСІ) 360 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,60 (1Н, шир.), 9,35 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,70 (1Н, д), 7,24 (2Н, д), 6,68 (2Н, д), 4,83 (ІН, т), 4,23-4,36 (ЗН, м), 3,44-3,55 (2Н, м), 1,17 (ЗН, д).
Приклад 18 4-ІЇ(1Н)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно!|-2-((З-метилфеніл)метилітгіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (75мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20Гг), і З-метилбензолметантіолу (75мГг).
М5 (АРСІ) 358 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,66 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,73 (1Н, шир.д), 7,16-7,26 (ЗН, м), 7,05 (1Н, шир.д), 4,82 (ІН, шир.т), 4,34 (ЗН, м), 3,40-3,54 (2Н, м), 2,28 (ЗН, с), 1,17(ЗН, шир.д).
Приклад 19 2-І(1,3-бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 1,3-Бензодіоксол-4-метантіол
Вказану в підзаголовку сполуку (0,29г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 4-(бромметил)-1,3-бензодіоксолу (0,51г).
М5 (ЕЇ) 168 (Ме), 135 (10095). в) 2-(1,93-Бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-ІЦ1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (57мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 19, стадія (а) (0,10Гг).
М5 (АРСІ) 388 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,66 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н/з), 7,75 (1Н, шир.д), 6,99 (1Н, д), 6,80 (2Н, м), 6,04 (2Н, с), 4,82 (1Н, т), 4,33 (ЗН, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 1,16 (ЗН, д).
Приклад 20 2-І(2,4-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(К1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон а) 2,4-Дифторбензолметантіол
Вказану в підзаголовку сполуку (0,35г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 6, стадія (с), з використанням 2,4-дифторбензилброміду (0,55г).
М5 (ЕЇ) 160 (Маю), 127(100905). р) 2-(2,4-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 В)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (77мг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 20, стадія (а) (87мгГг).
М5 (АРСІ) 380 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,70 (1Н, шир.), 7,83 (1Н, с), 7,67-7,76 (2Н, м), 7,24 (1Н, щир.т), 7,03 (1Н, шир), 4,82 (ІН, шир.), 4,30-4,37 (ЗН, м), 3,43-3,49 (2Н, м), 1,15 (ЗН, шир.д).
Приклад 21 2-І(З-Хлорфеніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (б6бмг) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с),
з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і 3-хлорбензолметантіолу (92мГг).
М5 (АРСІ) 378 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,70 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, шир.д), 7,55 (1Н, с), 7,45 (1Н, шир.д), 7,34 (2Н,
М), 4,81 (1Н, шир.т), 4,31-4,43 (ЗН, м), 3,43-3,50 (2Н, м), 1,15(З3Н, шир.д).
Приклад 22 4-1 А)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-К(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,038г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,10г), і 5-ізоксазолілметилмеркаптану (0,057г).
Т.пл. 191-19476
М5 (АРСІ) 335 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,71 (1Н, шир.с), 8,47 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,80 (1Н, д), 6,51 (1Н, с), 4,81 (1Н, т), 4,54 (2Н, кв), 4,26 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 1,13 (ЗН, д).
Приклад 23 4-(2-Гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно!-2-|(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон а) 2-(2,3-Дифторфеніл)метилі|сульфоніл/|-4-((2-гідрокси-1-гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон (2,25г) перемішували в ацетонітрилі (75Омл) і воді (7/50мл) з оксоном (22,5г) протягом 18год. Ацетонітрил видаляли у вакуумі, після чого залишалася водна суспензія. Суміш екстрагували в етилацетат. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (Ма5О4), а розчинник видаляли у вакуумі з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (1,92г).
М5 (АРСІ) 428 (МН) (100965). р) 4-(2-Гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно!-2-|((5-ізоксазолілметил)тіо)|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,03г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 23, стадія (а) (0,20г), і 5-ізоксазолілметилмеркаптану (0,1г).
Т.пл. 199-203"7С
М5 (АРСІ) 351 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 8,47 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,54 (1Н, д), 6,55 (1Н, с), 4,80 (2Н, т), 4,56 (2Н, с), 4,22 (1Н, м), 3,55 (4Н, м).
Приклад 24 4-1 А)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-((5-метил-2-фураніл)метиліуігіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,058г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (020г), і 5-метил-2- фуранілметилмеркаптану (0,15г, чистота 80965).
Т.пл. 197-19970
М5 (АРСІ) 348 (МН, 100965).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,65 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (ІН, Д), 6,27 (1Н, Д), 5,96 (1Н, д), 4,83 (1Н, т), 4,37 (2Н, с), 4,32 (1Н, м), 3,47 (2Н, м), 2,22 (ЗН, с), 1,17 (ЗН, д).
Приклад 25 2-І(2-Фторфеніл)метилігіо|-4-((1 2К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,089г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і 2-фторбензилмеркаптану (0,083Гг).
Т.пл. 203-2057С
М5 (АРСІ) 362 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,69 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,75 (1Н, Д), 7,64 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,14 (ІН, м), 4,82 (1Н, т), 4,41 (2Н, КБ), 4,31 (1Н, м), 3,47 (2Н,м), 1,15 (ЗН, д).
Приклад 26 4-ІЇ(1Н)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-К2-тієніл)метил)тіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,076г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і 2-тієнілметилмеркаптану (0,050Гг).
Т.пл. 209-21276С
М5 (АРСІ) 350 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,66 (1Н, шир.с), 7,83 (1Н, с), 7,77 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 6,93 (1Н, дд), 4,82 (ІН, т), 4,62 (2Н, кв), 4,36 (1Н, м), 3,46 (2Н, м), 1,17 (ЗН, д).
Приклад 27 2-І(2-Фторфеніл)метилігіо|-4-(е-гідрокси-1-(гідроксиметилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,088г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 23, стадія (а) (0,21г), і 2-фторбензилмеркаптану (0,83г).
Т.пл. 206-208"7С
М5 (АРСІ) 378 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,67 (1Н, шир.с), 7,84 (1Н, с), 7,66 (1Н, т), 7,47 (1Н, д), 7,32 (1Н, м), 7,16 (2Н, м), 4,80 (2Н, т), 4,41 (2Н, с), 4,25 (1Н, м), 3,57 (4Н, м).
Приклад 28 4-(2-Гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-2-(2-тієнілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,075г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 23, стадія (а) (0,21г), і 2-тієнілметилмеркаптану (0,05Гг).
Т.пл. 220-2237С
М5 (АРСІ) 366 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,67 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 7,38 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 6,93 (1Н, дд), 4,81 (2Н, т), 4,64 (2Н, с), 4,28 (1Н, м), 3,59 (4Н, м).
Приклад 29 2-І(2-Фтор-5-метилфеніл)метилігіо|-4-((1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі аміно|-7(8Н)-птеридинон а) Ацетат 2-фтор-5-метилбензолметантіолу
Діізопропілазодикарбоксилат (2,68мл) додавали до розчину трифенілфосфіну (3,57г) в безводному ТГФ (ЗОмл) при 0"С. Суміш перемішували протягом год. Краплями протягом 40хв. додавали розчин 2-фтор-5- метилбензолметанолу (0,96мл) в безводному ТГФ (10мл). Суміш перемішували протягом 1год., потім залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ще Згод. Розчинник випаровували, а залишок суспендували в ефірі і фільтрували. Фільтрат випаровували і очищали колонковою хроматографією з елююванням 395 етилацетатом в ізогексані з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді масла (1,230). (аС/М5 10095 (ЕЇ) 198 (Мк), 123 (10095). р) 2-Фтор-5-метилбензилметантіол
Ацетат 2-фтор-5-метилбензолметантіолу (1,2г) перемішували в метанолі, заздалегідь насиченому аміаком (Омл), при кімнатній температурі протягом З0хв. Розчинник випаровували, а залишок розподіляли між ефіром і водою. Шари розділяли і воду екстрагували ефіром. Об'єднаний ефірний шар промивали водою, висушували і випаровували, після чого залишалося масло (0,9Гг).
СС/М5 971 (ЕЇ) 156 (Мк), 123 (10090). с) 2-(2-Фтор-5-метилфеніл)метилігіо|-4-І1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,093г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 13, стадія (с), з використанням продукту, одержаного в прикладі 13, стадія (а) (0,20г), і продукту, одержаного в прикладі 29, стадія (Б).
Т.пл. 202-204"7С
М5 (АРСІ) 376 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,68 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, д), 7,41 (1Н, д), 7,07 (2Н, м), 4,83 (1Н, т), 4,33 (ЗН, м), 3,49 (2Н, м), 2,25 (ЗН, с), 1,17 (ЗН, д).
Приклад 30 2-І(2-Фтор-3-«трифторметил)феніл)метилі/гіо|-4-І(1 А)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон а) 4-(1-Метилетокси)-2-(((3-«трифторметил)феніл|метилігіо|-7(8Н)-птеридинон 6-ІЩ2-Фтор-3-«трифторметил)феніл|метиліугіо|-2-І(З-(«трифторметил)феніл|метил/гіо|-4,5-піримідиндіамін (7,127) додавали до розчину метоксиду натрію, одержаного з натрію (0,62г) і метанолу (150мл). Додавали етилгліоксалат (б,5мл, 5095 в толуолі), і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ЗОхв.
Розчинник випаровували і залишок повторно розчиняли в 2-пропанолі. Додавали натрій (1,1) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ЗО0хв. Розчинник випаровували, а залишок вміщували у воду і підкисляли розбавленою хлористоводневою кислотою. Суміш екстрагували дихлорметаном і екстракти промивали водою, потім висушували (Мд5О4) і випаровували. Після очищення флеш-хроматографією з елююванням 1095 етилацетатом в дихлорметані одержували Вказану в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини (2,64г).
Т.пл. 205-20676.
М5 (АРСІ) 415 (МАН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 13,03 (1Н, с), 8,06 (1Н, т), 7,97 (1Н, с), 7,70 (1Н, т), 7,38 (1Н, т), 5,38 (1Н, м), 4,53 (2Н, с), 1,91 (6Н, д). р) 2-(2-Фтор-3-(трифторметил)феніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний в прикладі 30, стадія (а) (0,3г), і О-аланінол (0,бмл) під впливом ультразвуку утворює пасту з М-метилімідазолом (Імл). Вказану пасту нагрівали в мікрохвильовій установці потужністю ЗО0УМ при 1607С протягом 25хв. Розчинник видаляли відгоном з колби в колбу, а залишок очищали ВЕРХ із зверненою фазою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,52).
Т.пл. 217-21976
М5 (АРСІ) 430 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 8,03 (1Н, т), 7,83 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,68 (1Н, т), 7,35 (1Н, т), 4,82 (1Н, т), 4,47 (2Н, кв), 4,26 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 1,12 (ЗН, д).
Приклад 31 2-І(2-Фтор-3-«(трифторметил)феніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)- птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,049г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 30, стадія (р), з використанням продукту, одержаного в прикладі 30, стадія (а) (0,30г), і 2-амінопропан-1,3-діолу (0,66г).
Т.пл. 244-2457С
М5 (АРСІ) 446 (МН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,76 (1Н, с), 8,06 (1Н, т), 7,85 (1Н, с), 7,68 (1Н, т), 7,52 (1Н, д), 7,35 (1Н, т), 4,81 (2Н, т), 4,47 (2Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,55 (АН, м).
Приклад 32 2-І(2-Фтор-3-«(трифторметил)феніл)метил/гіо|-4-((2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,072г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 30, стадія (р), з використанням продукту, одержаного в прикладі З0, стадія (а) (0,30Гг), і етаноламіну (0,5мл).
Т.пл. 221-222"76
М5 (АРСІ) 416 (МАН, 100"про).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 12,73 (1Н, с), 8,08 (1Н, м), 7,03 (1Н, т), 7,85 (1Н, с), 7,68 (1Н, т), 7,36 (1Н, т), 4,78 (1Н, т), 4, АТ (2Н, с), 3,52 (4Н, м).
Приклад 33 4-(2-Аміноетил)аміно|-2-|І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку (0,054г) одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 30, стадія (Б), з використанням продукту, одержаного в прикладі 30, стадія (а) (0,30г), і етилендіаміну (О0,5мл). Вказаний продукт очищали кристалізацією з метанолу.
М5 (АРСІ) 415 (МАН, 10095).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 8,01 (1Н, т), 7,91 (1Н, шир.с), 7,67 (1Н, м), 7,58 (1Н, щир.с), 7,52 (1Н, шир.с), 7,35 (1Н, т), 7,17 (ІН, шир.с), 4,45 (2Н, с), 3,42 (2Н, т), 3,15 (2Н, шир.с), 2,75 (ВН, м).
Приклад 34 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметнл)-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон
Продукт, одержаний в прикладі 2, стадія (є) (400мг), розчиняли в М-метилпіролідиноні (15мл) і додавали основу Ханігса (0,3бмл), після чого додавали 2-аміно-2-метил-1,3-пропандіол (0,273г). Суміш перемішували при 1107С протягом 17 годин. Одержану суміш виливали у воду і залишали стояти протягом ночі, щоб дозволити твердій речовині випасти в осад. Вказану тверду речовину відфільтровували, потім очищали препаративною ВЕРХ із зверненою фазою на 5уттеїйгу С-8Ф,, з використанням ацетонітрилу від 10 до 9595 у 0,190 водному ацетаті амонію з витратою 20мл/хв. протягом 10хв., з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді голчатих кристалів не зовсім білого кольору (0,113Гг).
М: (АРСІ) (зме) 410 (Ма-Н)
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,30 (ЗН, с), 3,54-3,58 (2Н, м), 3,63-3,67 (2Н, м), 4,45 (2Н, с), 4,98-5,01 (2Н, т), 7,13 (1Н, с), 7,15-7,19 (1Н, м), 7,31-7,36 (1Н, м), 7,45-7,49 (1Н, т), 7,84 (1Н, с), 12,74 (ІН, шир.с).
Приклад 35 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(К1 8)-2-гідрокси-1-етилетиліІаміно|-6-метил-7(8Н)-птеридинон а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилі/ігіо|-6-метил-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 2, стадія (Б) (2г), і триетилфосфонопропіонату (3,2г) з використанням способу прикладу 3, стадія (а).
М5: АРСІ (ме) 336 (М--1).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 2,33 (с, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 7,09-7,58 (м, ЗН), 12,56 (шир.с, 1Н). р) 4-Бром-2-((2,3-Дифторфеніл)метилітгіо|-6-метил-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 35, стадія (а) (1,5Гг), і бромоформу (ЗОмл) з використанням способу прикладу 3, стадія (Б).
М: АРСІ (-меє) 440 (М-А-1).
ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 2,39 (с, ЗН), 4,52 (с, 2Н), 7,11-7,55 (м, ЗН), 13,1 (шир.с, 1Н). с) 2-((2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-І(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-6-метил-7(8Н)-птеридинон
Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 35, стадія (Б) (200мг), і О- аланінолу (120мкл), з використанням способу прикладу 2, стадія (0).
М: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,12 (д, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 3,45 (м, 2Н), 4,24-4,33 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,85 (шир.с, 1Н), 7,10-7,49 (м, ЗН), 12,58 (с, 1Н).
Приклад 36
Етиловий ефір 2-(2,3-дифторфеніл)метилітгіо|-7,8-дигідро-4-І(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно |-7-оксо-6- птеридинкарбонової кислоти а) Етиловий ефір 4-аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-б6-птеридинкарбонової кислоти
Продукт, одержаний в прикладі 2, стадія (Б) (5г), розчиняли в діетилмалонаті (100мл) і нагрівали до 12070 протягом 10год. при перемішуванні. Реакційну суміш залишали охолоджуватися і тверду речовину, що випала в осад, фільтрували, промивали водою і висушували в сушильному шафі при 507С з одержанням продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (3,2Гг).
М5: АРСІ (ме) 394 (М-н1).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,29-1,33 (т, ЗН), 4,28-4,35 (кв, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 7,11-7,59 (м, ЗН), 7,88 (шир.с, 1Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 13,05 (с, 1Н). р) Єтиловий ефір 4-вром-2-((2,3-дифторфетл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-6-птеридинкарбонової кислоти
Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 36, стадія (а) (2), і бромоформу (40мл) з використанням способу прикладу 3, стадія (Б).
М: АРСІ (-ме) 458 (М-А-1).
ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 1,31 (т, ЗН), 4,40 (кв, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,13-7,55 (м, ЗН), 13,05 (с, 1Н). с) Етиловий ефір 2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-4-(К1 А)-2-гвдрокси-1-метилетиліаміно|-7- оксо-б6-птеридинкарбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 36, стадія (Б) (З0Омг), і О- аланінолу (180мкл), з використанням способу прикладу 2, стадія (0).
М5: АРСІ (-ме) 451 (М-А1).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,12 (д, ЗН), 1,29 (т, ЗН), 3,41-3,53 (м, 2Н), 4,22-4,32 (м, ЗН), 4,51 (с, 2Н), 4,83-4,86 (т, 1Н), 7,07-7,47 (м, ЗН).
Приклад 37 2-І(2,3-Дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(К1 2)-2-гідрокси-1-етилетиліІаміно|-6-«трифторметил)-7(8Н)-птеридинон а) 4-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-6-«"«трифторметил)-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 2, стадія (с) (5Гг), і трифторпірувату (1Омл) з використанням способу прикладу 2, стадія (4).
М: АРСІ (-ме) 390 (МА-1).
ІН ЯМР: 6 (ДМСО) 4,32 (с, 2Н), 7,10-7,70 (м, ЗН), 7,92-8,23 (2 шир.с, 2Н), 13,23 (шир.с, 1Н). р) 4-Бром-2-((2,3-дифторфеніл)метилігіо|-6-«(трифторметил)-7(8Н)-птеридинон
Вказану в підзаголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 37, стадія (а) (1,5Гг), і бромоформу (ЗОмл) з використанням способу прикладу 3, стадія (б).
М5: АРСІ (ме) 454 (М-н1). с) 2-(2,3-Дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно|-6-«-грифторметил)-7(8Н)- птеридинон
Вказану в заголовку сполуку одержували з продукту, одержаного в прикладі 37, стадія (Б) (150мг), і О- аланінолу (100мкл) з використанням способу прикладу 2, стадія (й).
М5: АРСІ (-ме) 448 (М-А1).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 1,15 (д, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 7,12-7,49 (м, ЗН), 7,79 (д, 1Н), 13,25 (шир.с, 1Н).
Приклад 38
Натрієва сіль 2-(2,3-дифторфеніл)метилітгіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинону
Продукт, одержаний в прикладі 2, стадія (), суспендували у воді, що містить один еквівалент гідроксиду натрію, після чого додавали малу аліквоту тетрагідрофурану і метанолу для полегшення розчинення.
Одержаний розчин потім ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
Т.пл. 255-2607С (розклад.)
М5: АРСІ (-меє) 380 (М--1).
ІН ЯМР: 5 (ДМСО) 7,42 (1Н, м), 7,37 (1Н, с), 7,31 (1Н, м), 7,13 (1Н, м), 6,89 (1Н, д), 4,79 (1Н, т), 4,40 (2Н, с), 4,15 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 1,12 (ЗН, д).
Приклади 39-72
Сполуки прикладів 39-72 одержували нагріванням продукту, одержаного в прикладі 2, стадія (е) (2,5Х10: бмоль) з відповідним аміном (2 еквіваленти) і М-етилдіїзопропіламіном (6 еквівалентів) в М-метилпіролідиноні (0,25мл) в герметично закупореній посудині при 100"С протягом 1 години.
Приклад 39 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(етиламіно)-7(8Н)-птеридинон
М: (АРСІ) (ме) 350 (М--1).
Приклад 40 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(ізопропіламіно)-7 (8ВН)-птеридинон
М: (АРСІ) (ме) 364 (М.--1).
Приклад 41 (/-)-4-(втор-Бутиламіно)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон
М: АРСІ (-ме) 378 (М-А-1).
Приклад 42 2-(2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)дацетамід
М5: АРСІ (ме) 379 (М-н1).
Приклад 43 (ї/-)-2-(2,3-Дифторбензил)/утіо|-4-К(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 380 (М--1).
Приклад 44 (5)-2-К(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-((2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).
Приклад 45 (ї/-3-2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-К(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).
Приклад 46 (2)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).
Приклад 47 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((З-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).
Приклад 48 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(2-гідроксіетил) (метил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 380 (М-н1).
Приклад 49 3-Ц2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридинілуметил)аміно|пропаннітрил
М5: АРСІ (ме) 389 (М-н1).
Приклад 50 (2)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-411-«гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
Приклад 51 (5)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-(1-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
Приклад 52 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((4-«гідроксибутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
Приклад 53 (ї/-3-2-(2,3-Дифторбензил)/утіо|-4-(11-«гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
Приклад 54
2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
Приклад 55 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(етил(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 394 (М-А-1).
Приклад 56 (/-)-4-(3-Аміно-2-гідроксипропіл)аміно|-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 395 (М-А-1).
Приклад 57 (н/-)3-2-(2,3-Дифторбензил)/утіо|-4-(1,3-диметилбутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 406 (М--1).
Приклад 58 (1А2в8)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-|(2-гідроксициклопентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 406 (М--1).
Приклад 59 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((5-гідроксипентил)аміно!|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).
Приклад 60 (ї/-3-2-(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-(1-(гідроксиметил)бутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).
Приклад 61 (/-)-Метил 2-(2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)пропаноат
М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).
Приклад 62 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 408 (М-А-1).
Приклад 63 (18А2в8)-2-((2,3-Дифторбензил)тіо|-4-Це-гідрокси-1-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).
Приклад 64 4-Ібіс(2-Гідроксіетил)аміно|-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).
Приклад 65 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-ЦЧ2-(2-гідроксіетокси)етил|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).
Приклад 66 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((2,2-диметоксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 410 (М-А1).
Приклад 67 4-Ц2-(Діетиламіно)етил|аміно)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7(8ВН)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 421 (М-А1).
Приклад 68 (5)-2-К(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-111-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 422 (М-А1).
Приклад 69 (2)-2-(2,3-Дифторбензил)тіо|-4-11-(гідроксиметил)-3-метилбутилі|аміно)-7 (8ВН)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 422 (М-н1).
Приклад 70 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-((б-(гідроксигексил)аміно|-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (ме) 422 (Мт).
Приклад 71 2-М(2,3-Дифторбензил)/тіо|-4-І3-(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон
М5: АРСІ (-ме) 436 (М-н1).
Приклад 72 (5)-Етил 2-(12-(2,3-дифторбензил)/)тіо|-7-оксо-7,8-Дигідро-4-птеридитл)аміно)-3-гідроксипропаноат
М5: АРСІ (-ме) 438 (Ма1).
Фармакологічні дані
Аналіз зв'язування ліганду
Г2ЗЦІ-8 (людський, рекомбінантний) придбавшій у компанії Атегепат, Ц.К., зі специфічною активністю 2000 Кі/ммоль. Всі інші реагенти були кваліфікації «чистий для аналізу». Високі рівні НЕСХС2 експресували в клітини НЕК 293 (клітини нирки людського ембріона 293 ЕСАСС Мо85120602) (І ее еї аї. (1992) 9. Віої. Спет. 267 стор.16283-16291). КДНК пгСХСоКа2 ампліфікували і клонували з мРНК нейтрофілів людини. ДНК клонували в РОКЗоагірі (Зігаіадепе) і клони ідентифікували з використанням ДНК. Кодуючу послідовність субклонували в еукаріотичний вектор експресії КЕССММ (Іпмийгодеп). Плазмідну ДНК одержували з використанням Оціадеп
Медаргер 2500 і трансфектували в клітини НЕК 293 з використанням реагенту ліпофектаміну (сірсо ВКІ).
Клітини клону з найбільш високою експресією збирали у фізіологічний розчин з фосфатним буфером, що містить 0,295 (мас/об.) етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕОТА), і центрифугували (2009, Бхв.). Клітинний осад ресуспендували в крижаному гомогенізаційному буфері ПОмММ НЕРЕЗ (рН 7.4), 1мМ дитіотреїтол, 1мММ
ЕОТА і ряд інгібіторів протеаз (1ІмММ фенілметилсульфонілфторид, 2мкг/мл інгібітору трипсину з соєвих бобів,
ЗММ бензамідин, 0,5мкг/мл лейпептину і 100мкг/мл бацитрацину)) і клітини залишали набухати протягом 10 хвилин. Клітинний препарат руйнували за допомогою скляної ступи/м'яла, що втримується в руці гомогенізатора РТЕЕ, а клітинні мембрани збирали центрифугуванням (45 хвилин, 100000Од, 4"С). Мембранний препарат зберігали при -707С в гомогенізаційному буфері з додаванням сольового розчину Тугоде (137мММ масі, 2,7мМ КСІ, 0,4мММ МаНгРО»), 0,195 (мас/об.) желатину і 1095 (об./об.) гліцерину.
Всі аналізи виконували на 96б-ямкових фільтраційних планшетах Мийізсгееп 0,45мкм (МіПіроге, Ц.К.).
Кожний аналіз містив -50пМ ГЦ -8 і мембрани (еквівалентні -200000 клітин) в буфері для аналізу |сольовий розчин Тугоде з 11ММ НЕРЕЗ (рн 7.4), 1,6мМ Сасі», 1мМ Мосі», 0,125мг/мл бацитрацину і 0,195 (мас./об.) желатину)|. Крім цього, сполуки формули (І), згідно з прикладами, заздалегідь розчиняли в ДМСО і додавали для одержання кінцевої концентрації 195 (06./06.) ДМСО. Аналіз починали з додавання мембран і через 1,5 години при кімнатній температурі мембрани збирали фільтруванням з використанням вакуумного фільтраційного пристрою МіПіроге Мийізсгееп і двічі промивали буфером для аналізу (без бацитрацину). З планшетного вузла Миїізсгееп видаляли задні пластини, фільтри висушували при кімнатній температурі, виштовхували поршнем, а потім лічили на у-лічильнику Сорга.
Сполуки формули (Її), згідно з прикладами, як було встановлено, мали величини ІСзо менше («) 10мкМ.
Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного кальцію
Одержували препарат нейтрофілів людини з обробленої ЕОТА периферичної крові, як було описано раніше (Ваїу еї аї. (1997) Меїпоаз іп Епгуто!оду 287, стор.70-72), в буфері для зберігання (сольовий розчин
Тугоде (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 0,4мМ МанНгРох) з 5,7мМ глюкозою і 10ММ НЕРЕЗ (рН 7,4).
Хемокін СКОа (людський, рекомбінантний) придбавали в компанії КО бузіетв5 (Абіпдаоп, О.К.). Всі інші реагенти були кваліфікації «чистий для аналізу». Зміни вмісту внутрішньоклітинного вільного кальцію визначали флуорометрично, шляхом навантаження нейтрофілів чутливою до кальцію флуоресцентною фарбою, йчо-3, як було описано раніше (Меггі еї а). (1990) Віоспет. 9. 269, стор.513-519). Клітини навантажували протягом 1 години при 37"С в навантажувальному буфері (буфер для зберігання з 0,195 (мас/об.) желатину), що містить 5мкМ АМ ефіру їЯцшо-3, промивали навантажувальним буфером, а потім ресуспендували в сольовому розчині Тугоде з 5,7ММ глюкози, 0,195 (мас/об.) альбуміну бичачої сироватки (В5А), 1,8 мМ Сасі» і їмМ МосСі». Клітини піпеткою переносили в 96-ямкові мікротитраційні планшети з чорними стінками і прозорим дном (Совіаг, Воб5іоп, ОСОБА) і центрифугували (2009, 5 хвилин, кімнатна температура).
Сполуку формули (І), згідно з прикладами, заздалегідь розчиняли в ДМСО і додавали для одержання кінцевої концентрації 0,195 (06б./06.) ДМСО. Аналізи починали з додавання сКОа в концентрації Або і спостерігали скороминуще підвищення флюоресценції Ячо-3 (лєх-490нм і лЕт:52Онм) з використанням ЕСІРК (Ріноготейіс Ітадіпу Ріаїе Неадег, МоІесшаг Оемісе5, Зуппумаї!є, ОБА).
Сполуки формули (І), згідно з прикладами, були вивчені, і було встановлено, що вони є антагоністами рецепторів СХСКІ2 в нейтрофілах людини.
Claims (25)
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: МеВ хо і А рик М А вд й (Ф. в якій: А являє собою групу формули (а) або (б): у З о Нау АМ що оч (в В! являє собою Сз-С7 карбоциклічну, С1-Св алкільну, Сго-Сє алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОвВе, -МАЗУАе, -«СОМАЗВе, -СООВ, -МАЗСОНУ, -5819, -502819, -БО2М АВ, -МА8З5О»2В/О, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВУ, -МА?Ае, -«СОМАЗВе, -СООВ", -МАЗСОВ/О, -5875, - 502НЯ, -БО2МА?НАЄ, -МАЗ5О»ВЄ, С1-Св алкільної або трифторметильної груп; один з Е2 і З являє собою водень, а інший являє собою Сз-Са алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами; В" являє собою водень, С1-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" і -МА"2В/8; В? ії У незалежно являють собою атом водню або С1-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" ї -МА!»В!Є, -«СОМВА"5В'Є, -МА"СОВ!В, -БО2МА В, МА ЗО» В або В? і 29 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ"Я, -СООВ!Я, -МА!5В/15, -«СОМА5ВЄ, -МАЗСОВ!Є, -5О2МВВЄ, -МА!З5О2В!Є або Сі1-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену і груп - МА !5В16 і -ОВ17; В!? являє собою С1-Св алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" ії -МВ'ЗВ"Є; Х являє собою О, 5 або Ме; М являє собою СВ!ЗВ/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, - ОВ? її -МА22А2З, або ацильну групу, вибрану з СО2В2! або СОМЕ22В2; і кожний з 7, ВУ. ВЗ. В, В2, ВІЗ, дя. Див, ВІ. ДІ, д!8, дя. дг!, ді ВЗ незалежно являють собою атом водню, Сі-Св алкільну або фенільну групу.
2. Сполука за п. 1, в якій В! являє собою необов'язково заміщену бензильну групу.
3. Сполука за п. 1 або 2, в якій один з ВЕ? і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою Сз-Са алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій один з Р? і З являє собою водень, а інший являє собою СснН(СНЗІСнНгОН, СН(ЕЕОСНоОН, С(СНЗ)2СНгОН або СН(СНгОН)».
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій один з Р: і ЕЗ являє собою водень, а інший являє собою сн(іСснз3)Сснеон.
6. Сполука за будь-яким з пп. 3-5 у формі (К)-ізомеру.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій А являє собою групу формули (Б), а 7 - С20,
8. Сполука за п. 7, в якій 220 являє собою водень.
9. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: 4-ЩИ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-2-(фенілметил)тіо|-6Н-піримідо(/(5,4-5111,4гіазин-7(8Н)он; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (28)-2-((2-І(2,З-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-птеридиніл|Іаміно|Іпропанамід; 2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-ІЇ(З-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон; 1,1-диметилетиловий ефір (2К)-2-((2-І(З-хлор-2-фторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-7-оксо-4-
птеридиніліаміно|Іпропілікарбамінової кислоти; моногідрохлорид 4-1 В) -2-аміно-1-метилетиліаміно|-2-((3-хлор-2-фторфеніл)метилі/гіо|-7(8Н)-птеридинону; 2-ІЇ(З-хлор-4-метоксифеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; монотрифторацетат 4-(2-аміноетил)аміно|-2-((З-хлор-4-метоксифеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинону; 2-І(2-фтор-4-метоксифеніл)метил/гіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-метилфеніл)метилігіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(З-фтор-2-метоксифеніл)метил/гіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(4-(дифторметокси)феніл|метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)|-7(8Н)-птеридинон; 4-1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно!|-2-І(4-гідроксифеніл)метилі/гіо|-7(8Н)-птеридинон; 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-2-І(З-метилфеніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(1,3-бензодіоксол-4-ілметил)тіо|-4-(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно!|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,4-дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(З-хлорфеніл)метилігіо|-4-І((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-Щ1 А)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-2-|(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон; 4-(е-гідрокси-1-(гідроксиметилетил)|аміно|-2-(5-ізоксазолілметил)тіо|-7(8Н)-птеридинон; 4-Щ1 2)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|-2-І(5-метил-2-фураніл)метил/гіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фторфеніл)метилі/ гіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-ЩИ1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно!|-2-((2-тієніл)метил)/утіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фторфеніл)метилігіо|-4-Ц(2-гідрокси-1-(гідроксиметилетил)|аміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-Це-гідрокси-1-(гідроксиметил)етиліаміно|-2-(2-тієнілметилігіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-5-метилфеніл)метилігіо|-4-(К1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-4-((1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилігіо|-4-((2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2-фтор-3-«трифторметил)феніл)метилі гіо|-4-(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-(2-аміноетил)аміно|-2-І(2-фтор-3-(трифторметил)феніл)метилігіо|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилі/гіо|-4-((1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-б-метил-7(8Н)-птеридинон; етиловий ефір 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-7,8-дигідро-4-|(1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7-оксо-6- птеридин карбонової кислоти; 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(1 А)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-6-(трифторметил)-7(8Н)-птеридинон; натрієва сіль 2-І(2,3-дифторфеніл)метилігіо|-4-(Ц1 2)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно|-7(8Н)-птеридинону; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(етиламіно)-7(8Н)-птеридинон; 2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(ізопропіламіно)-7(8Н)-птеридинон; (/-)-4-(втор-бутиламіно)-2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (8ВН)-птеридинон; 2-(2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)ацетамід; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-|(2-гідрокси-1-метилетил)аміно1|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (2)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((З-гідроксипропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідроксіетил)(метил)аміно!|-7(8Н)-птеридинон; 3-Ц2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридинілуметил) аміно|пропаннітрил; (2)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)пропіл|амін)-7(8Н)-птеридинон; (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((4-(гідроксибутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-111-(гідроксиметил)пропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(етил(2-гідроксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (/-)-4-(З-аміно-2-гідроксипропіл)аміно|-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(1,3-диметилбутил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (182в8)-2-(2,3-дифторбензил)/тіо|-4-((2-гідроксициклопентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((5-гідроксипентил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (ї/-)-2-(2,3-дифторбензил)тіо|-4-111-(«гідроксиметил)бутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон; (/-)-метил 2-(12-(2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніл) аміно)пропаноат; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)аміно|-7(8Н)-птеридинон; (1А2в8)-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-4-Ц2-гідрокси-1-(гідроксиметил)пропілі аміно)-7(8Н)-птеридинон; 4-(біс(2-гідроксіетил)аміно|-2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (8ВН)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-Ц2-(2-гідроксіетоксі)етил|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(2,2-диметоксіетил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 4-Ц2-(діетиламіно)етил|аміно)-2-І((2,3-дифторбензил)/тіо|-7 (ВН)-птеридинон; (5)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|іаміно)-7(8Н)-птеридинон; (2)-2-К(2,3-дифторбензил)тіо|-4-(11-(гідроксиметил)-3-метилбутил|аміно)-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-((б-гідроксигексил)аміно|-7(8Н)-птеридинон; 2-М(2,3-дифторбензил)тіо|-4-І3-(диметиламіно)-2,2-диметилпропіл|аміно)-7(8Н)-птеридинон; (5)-етил 2-(2-((2,3-дифторбензил)/тіо|-7-оксо-7,8-дигідро-4-птеридиніліаміно)-3-гідроксипропаноат; і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ПА):
г сх Ж нн ше ша й (НА), де ВЕ! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І. являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕЗ2РВУ, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.
11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ПІВ): г той ом вв й (1в), де В! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕ2РВУ, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.
12. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ІС): МА й 7 дов! обсмсмтв Н га о (по, де В", В? і 2З визначені в формулі (І) або являють собою їх захищені похідні, тіолом В'5Н, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.
13. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який включає дію на сполуку формули (ІІ): іш о ост об см7 см в й (По), де В! визначений в формулі (І) або являє собою його захищене похідне, а І!" являє собою групу, що видаляється, аміном НМЕ2РВУ, і далі, необов'язково, в будь-якому порядку: видалення будь-яких захисних груп, одержання фармацевтично прийнятної солі.
14. Проміжна сполука формули (ІА) або (ПІВ), або (ПС), або (ІІО) за пп. 10-13.
15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват за будь-яким з пп. 1-9, в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
16. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п. 15, який включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
17. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват за будь-яким з пп. 1-9 для застосування в терапії.
18. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 для виробництва лікарського засобу для застосування в терапії.
19. Спосіб лікування хемокін-опосередкованого захворювання, при якому хемокін зв'язується з одним або більше хемокіновими рецепторами, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату: МеВ хо і ще - 1 МОВ дод), в якій: А являє собою групу формули (а) або (б):
у З о Нау й" З о я НО (в В! являє собою Сз-С7 карбоциклічну, С1-Св алкільну, Со-Сє алкенільну або С2-Сеє алкінільну групу, останні чотири групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОвВе, -МАЗУАе, -«СОМАЗВе, -СООВ, -МАЗСОНУ, -5819, -502819, -БО2М АВ, -МА8З5О»2В/О, арильну або гетероарильну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВ, -МА?ВУ, -СОМА?Ве, -СООВ", -МАВЗСОВ!Є, -5879, - 502НЯ, -БО2МА?АЄ, -МАЗ5О»ВЄ, С1-Св алкільної або трифторметильної груп; В? являє собою водень або Сз-С7 карбоциклічну групу, С1-Св алкільну, Со-Св алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОВ, -МАУАЄ, -СОМА»Ве, -СООВ, -МАЗСОНУ, -5879, -БО2В/О, -БО»2МАЗВЄ або МАЗБО»гВУ; ВЗ являє собою водень або С2-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О ії -МВ Ве; або В2 і З являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 0, 5, МАУ, і саме необов'язково заміщене С1і-Сз алкілом, галогеном або ОБ; В: являє собою водень, С1-Сє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" і -МА"2В/8; В? ії У незалежно являють собою атом водню або С1-Сеє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'Я ї -«МА"УВ!Є, -«СОМАЗВЄ, -МА СОЯ, -БО2МВ"ЗВЯ, МАО» або В? і 29 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ"Я, -СООВ!Я, -МА!5В/15, -«СОМА5ВЄ, -МАЗСОВ!Є, -5О2МВВЄ, -МА!З5О2В!? або С1-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену і груп - МА !5В16 і -ОВ17; В!? являє собою С1-Св алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" ії -МВ'ЗВ"Є; Х являє собою О, 5 або Ме; М являє собою СВ!ЗВ/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, - ОВ? її -МА22А2З, або ацильну групу, вибрану з СО2В2! або СОМЕ22В2; і кожний з 7, ВУ. ВУ. В, Ви2, ВІЗ, В!я. В5, В! ВІ", ВІВ, дя. де! дог і 23 незалежно являють собою атом водню, Сі-Сев алкільну або фенільну групу.
20. Спосіб за п. 19, при якому хемокіновий рецептор належить до підродини хемокінових рецепторів СХС.
21. Спосіб за п. 19 або 20, при якому хемокіновий рецептор являє собою рецептор СХОК2.
22. Спосіб лікування запального захворювання у пацієнта, який страждає вказаним захворюванням або який входить до групи ризику розвитку вказаного захворювання, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким з пп. 1-9.
23. Спосіб за п. 22, при якому захворюванням є псоріаз, захворювання, при якому ангіогенез пов'язаний з підвищеними рівнями хемокіну СХСОК2, або ХОЗЛ.
24. Спосіб за п. 22, при якому захворюванням є псоріаз.
25. Застосування сполуки формули (1): МеВ хо ї ще - 1 вн о, в якій: А являє собою групу формули (а) або (б):
у З он Нау й" З о я Нв де В! являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, ціано, нітро, -ОВ, -МАЗАе, -«СОМА»НАе, -СООВ, -МАЗСОВ'Є, -5В81О, -БО»В/О, -БО2МАЗНУ, - МАЗБО2В"Є, С1-Се алкільної або трифторметильної груп; В? являє собою водень або Сз-С7 карбоциклічну групу, С1-Св алкільну, Со-Св алкенільну або С2-Св алкінільну групу, останні чотири групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, -ОВ, -МА?Ве, -«СОМАЗВе, -«СООВ, -МАЗСОВУ, -58"О, -502819, -БО2МА?В: або МАЗБО»ВУ; ВЗ являє собою водень або С2-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'О ії -МА Ве; або В2 і ЕЗ являють собою 3-8-членне кільце, що необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 0, 5, МАУ, і саме необов'язково заміщене Сі-Сз алкілом, галогеном або ОБ; В" являє собою водень, С1-Сє алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" ії -МВ'2В"8; В? ї РУ незалежно являють собою атом водню або Сі1-Св алкільну або фенільну групу, з яких дві останні можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ" ї -МА!5В!Є, -СОМВА "В, -МА"СОВІ, -БО2МА ВІВ, МАТОВІ або В і 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що необов'язково включає додатковий гетероатом, вибраний з атомів кисню і азоту, вказана кільцева система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ!Я, -СООВ!, -МВ"В, «СОМ В, -«МАСОВ'Є, - БО2МВВЄ, -МА"?5О»2В!5 або Сі-Св алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену і груп - МА !5В16 і -ОВ17; В!? являє собою С1-Св алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, -ОВ'" і -МА!5Д6: Х являє собою 0, 5 або МЕ; М являє собою СЕ!8Д/19: 7 являє собою СЕ29, де 29 являє собою Сі1-Сеє алкільну або фенільну групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогенів, фенілу, - ОВ і - МА?22А2З, або ацильну групу, вибрану з СО2В?! або СОМ; і кожний з 7, ВУ.
ВЗ.
В, В2, ВІЗ, дя.
Див, ВІ.
ДІ, ВІВ, Д/'я. дег!, дог і 3 незалежно являють собою атом водню, С1і-Сеє алкільну або фенільну групу, для виробництва лікарського засобу для лікування хемокін- опосередкованого захворювання.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0004128A GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2000-02-23 | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
PCT/SE2001/000374 WO2001062758A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-02-20 | Pteridine compounds for the treatment of psoriasis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72590C2 true UA72590C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=9886153
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002097583A UA72590C2 (uk) | 2000-02-23 | 2001-02-20 | Птеридинові сполуки для лікування псоріазу |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6875868B2 (uk) |
EP (1) | EP1259512B1 (uk) |
JP (1) | JP2003524012A (uk) |
KR (1) | KR100795758B1 (uk) |
CN (1) | CN1190437C (uk) |
AR (1) | AR029805A1 (uk) |
AT (1) | ATE250605T1 (uk) |
AU (1) | AU782509B2 (uk) |
BG (1) | BG107002A (uk) |
BR (1) | BR0108600A (uk) |
CA (1) | CA2400217C (uk) |
CO (1) | CO5290258A1 (uk) |
CZ (1) | CZ20022839A3 (uk) |
DE (1) | DE60100851T2 (uk) |
DK (1) | DK1259512T3 (uk) |
EE (1) | EE200200461A (uk) |
ES (1) | ES2206402T3 (uk) |
GB (1) | GB2359551A (uk) |
HK (1) | HK1050899A1 (uk) |
HU (1) | HUP0204399A3 (uk) |
IL (2) | IL151132A0 (uk) |
IS (1) | IS6491A (uk) |
MX (1) | MXPA02008233A (uk) |
NO (1) | NO329898B1 (uk) |
NZ (1) | NZ520355A (uk) |
PL (1) | PL358004A1 (uk) |
PT (1) | PT1259512E (uk) |
RU (1) | RU2002125451A (uk) |
SK (1) | SK12152002A3 (uk) |
TR (1) | TR200302214T4 (uk) |
UA (1) | UA72590C2 (uk) |
WO (1) | WO2001062758A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200206590B (uk) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9903544D0 (sv) * | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB2359081A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
GB2359078A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CZ20031910A3 (cs) * | 2000-12-11 | 2003-12-17 | Tularik Inc. | Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek |
SE0101322D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US6794379B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
SE0102716D0 (sv) * | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0221828D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0221829D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
GB0328243D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
US7375102B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-05-20 | Amgen Sf, Llc | Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use |
US7271271B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-09-18 | Amgen Sf, Llc | Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use |
US7939538B2 (en) | 2004-06-28 | 2011-05-10 | Amgen Inc. | Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases |
DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
AU2005316668B2 (en) * | 2004-12-13 | 2012-09-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors |
AR053347A1 (es) | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
UA90707C2 (en) | 2005-04-06 | 2010-05-25 | Астразенека Аб | Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
US7439358B2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
EP2185559A1 (en) | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
WO2010007427A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Astrazeneca Ab | Pyrimidyl sulfonaminde derivative and its use for the treatment of chemokine mediated diseases |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
JP6093759B2 (ja) * | 2011-06-01 | 2017-03-08 | ジャナス バイオセラピューティクス,インク. | 新規の免疫系調節剤 |
ES2811527T3 (es) | 2013-06-18 | 2021-03-12 | Univ New York | Composiciones farmacéuticas que contienen una leucocidina E mutada |
EP3024464A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-06-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of myelodysplastic syndrome |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2924472A (en) * | 1957-06-27 | 1960-02-09 | Gen Motors Corp | Pipe joint seal |
GB1009477A (en) | 1962-02-13 | 1965-11-10 | Smith Kline French Lab | Novel process for preparing heterocyclic compounds |
US3318900A (en) * | 1964-05-06 | 1967-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzimidazolinyl piperidine |
BE668603A (uk) * | 1964-08-20 | |||
US3859287A (en) * | 1971-05-05 | 1975-01-07 | Walter Wesley Parish | Thiopteridines and process for producing same |
DE2331223C2 (de) | 1972-06-19 | 1984-11-22 | Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo | S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
US4120521A (en) * | 1975-08-28 | 1978-10-17 | Rieber & Son Plastic-Industri A/S | Combined mould element and sealing ring |
EG12406A (en) * | 1976-08-12 | 1979-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
GB1600293A (en) * | 1977-02-04 | 1981-10-14 | British Oceanics Ltd | Sealing arrangements |
US4188040A (en) * | 1977-04-06 | 1980-02-12 | Firma WOCO Franz-Josef Wolf & Co. | Sealing ring |
DE2726959A1 (de) * | 1977-06-15 | 1979-01-18 | Arlt Christian | Dichteinsatz zum dichten verbinden von zwei rohren |
FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
US4410528A (en) * | 1980-05-16 | 1983-10-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hypotensive piperidine derivatives |
DE3219522A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-12-01 | Denso-Chemie Wedekind Kg, 5090 Leverkusen | Steckmuffendichtung fuer rohre |
FR2547888B1 (fr) * | 1983-06-22 | 1985-12-13 | Sabla Sa | Bague d'etancheite a implants pour tuyaux a emboitement |
HU195822B (en) * | 1985-12-30 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new pyrimido/5,4-b//1,h/oxazine derivatives |
CA1338012C (en) * | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
SE8800348L (sv) * | 1988-02-03 | 1989-08-04 | Forsheda Ab | Taetningsring och verktyg foer framstaellning daerav |
FR2659656B1 (fr) * | 1990-03-15 | 1994-09-09 | Sanofi Sa | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. |
DE4119767A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
JP3100469B2 (ja) * | 1991-07-03 | 2000-10-16 | 中外製薬株式会社 | 乾癬治療剤 |
US5169161A (en) * | 1991-09-19 | 1992-12-08 | Hail Mary Rubber Co., Inc. | Symmetrical gasket for pipe joints |
DE4134089C2 (de) * | 1991-10-15 | 1994-10-13 | Dueker Eisenwerk | Schubgesicherte Muffenverbindung |
JPH05188994A (ja) | 1992-01-07 | 1993-07-30 | Sony Corp | 騒音抑圧装置 |
DE4229609C2 (de) * | 1992-09-04 | 2003-05-08 | Forsheda Stefa Gmbh | Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen |
US5521197A (en) | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
DK0778277T3 (da) | 1995-12-08 | 2003-10-27 | Pfizer | Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
SE515033C2 (sv) * | 1995-12-27 | 2001-06-05 | Forsheda Ab | Tätningsanordning |
PL194689B1 (pl) | 1996-02-13 | 2007-06-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
ATE341542T1 (de) | 1996-04-19 | 2006-10-15 | Neurosearch As | 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität |
AU735401B2 (en) | 1996-08-28 | 2001-07-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU5522498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
JP2002510327A (ja) | 1997-07-25 | 2002-04-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤 |
AR013669A1 (es) | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
KR100613634B1 (ko) * | 1997-11-28 | 2006-08-18 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 복소환 화합물 |
PT1049689E (pt) | 1998-01-19 | 2002-09-30 | Pfizer | Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1 |
US6407121B1 (en) * | 1998-03-19 | 2002-06-18 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Arylpiperidine derivatives and use thereof |
JP2002510695A (ja) | 1998-04-03 | 2002-04-09 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗剤としてのチアゾロ[4,5−d]ピリミジンおよびピリジン |
MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
SE9802729D0 (sv) * | 1998-08-13 | 1998-08-13 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
US5988695A (en) * | 1998-08-26 | 1999-11-23 | S&B Technical Products, Inc. | Pipe gasket with embedded ring |
PE20001420A1 (es) | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
DE69920757T2 (de) | 1998-12-28 | 2005-12-15 | 4 AZA Bioscience N.V. | Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivaten |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
AU780284B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-03-10 | 4-Aza Bioscience Nv | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
US6142484A (en) * | 1999-04-15 | 2000-11-07 | Vassallo Research & Development Corporation | Composite multi-pressure gasket |
WO2000076514A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
US6340681B1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
SK3542002A3 (en) * | 1999-09-15 | 2003-04-01 | Warner Lambert Co | Pteridinones as kinase inhibitors |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20010628A1 (es) | 1999-10-01 | 2001-06-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
ES2249237T3 (es) | 2000-01-05 | 2006-04-01 | Pfizer Inc. | Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1. |
GB2359081A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
GB2359079A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
JP2003522191A (ja) | 2000-02-11 | 2003-07-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用 |
GB2359078A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
GB0005642D0 (en) * | 2000-03-10 | 2000-05-03 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
WO2001070689A1 (fr) * | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d) |
NZ522074A (en) | 2000-05-31 | 2004-06-25 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
MXPA02012905A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como agentes de dano vascular.. |
IL153325A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
SE0003828D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0004110L (sv) * | 2000-11-10 | 2002-05-11 | Forsheda Ab | Tätningsring |
SE0101322D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0102716D0 (sv) * | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0221829D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
BRPI0415050A (pt) | 2003-10-07 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou reduzir risco de uma doença ou condição humanas, uso de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
WO2005082865A1 (ja) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Astellas Pharma Inc. | 縮合二環性ピリミジン誘導体 |
WO2006064228A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Thiazolopyramidine compounds for the modulation of chemokine receptor activity |
-
2000
- 2000-02-23 GB GB0004128A patent/GB2359551A/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-20 PL PL01358004A patent/PL358004A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-20 SK SK1215-2002A patent/SK12152002A3/sk unknown
- 2001-02-20 DK DK01906493T patent/DK1259512T3/da active
- 2001-02-20 MX MXPA02008233A patent/MXPA02008233A/es active IP Right Grant
- 2001-02-20 JP JP2001562540A patent/JP2003524012A/ja active Pending
- 2001-02-20 NZ NZ520355A patent/NZ520355A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 KR KR1020027011047A patent/KR100795758B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 US US10/204,814 patent/US6875868B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 AU AU34316/01A patent/AU782509B2/en not_active Ceased
- 2001-02-20 TR TR2003/02214T patent/TR200302214T4/xx unknown
- 2001-02-20 BR BR0108600-6A patent/BR0108600A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-20 CZ CZ20022839A patent/CZ20022839A3/cs unknown
- 2001-02-20 RU RU2002125451/04A patent/RU2002125451A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-02-20 EP EP01906493A patent/EP1259512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 CN CNB018054676A patent/CN1190437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 WO PCT/SE2001/000374 patent/WO2001062758A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-20 UA UA2002097583A patent/UA72590C2/uk unknown
- 2001-02-20 EE EEP200200461A patent/EE200200461A/xx unknown
- 2001-02-20 PT PT01906493T patent/PT1259512E/pt unknown
- 2001-02-20 IL IL15113201A patent/IL151132A0/xx unknown
- 2001-02-20 CA CA002400217A patent/CA2400217C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 AT AT01906493T patent/ATE250605T1/de active
- 2001-02-20 HU HU0204399A patent/HUP0204399A3/hu unknown
- 2001-02-20 DE DE60100851T patent/DE60100851T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 ES ES01906493T patent/ES2206402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 AR ARP010100773A patent/AR029805A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-21 CO CO01013781A patent/CO5290258A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-07 IL IL151132A patent/IL151132A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-07 IS IS6491A patent/IS6491A/is unknown
- 2002-08-14 BG BG107002A patent/BG107002A/bg unknown
- 2002-08-16 ZA ZA200206590A patent/ZA200206590B/en unknown
- 2002-08-22 NO NO20024005A patent/NO329898B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-02 HK HK03103155A patent/HK1050899A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-15 US US10/891,833 patent/US7579342B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA72590C2 (uk) | Птеридинові сполуки для лікування псоріазу | |
JP7085566B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
RU2390522C2 (ru) | Гетероциклические соединения | |
JP4890452B2 (ja) | Plkインヒビターとしてのピリミジン化合物 | |
ES2295685T3 (es) | Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. | |
DE60037836T2 (de) | ThiazoloÄ4,5-dÜpyrimidinverbindungen zur Behandlung von rheumathoider Arthritis | |
ES2276836T3 (es) | 7-amino-2-alquiltiopteridin-4-il-aminas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las quimioquinas. | |
IL150952A (en) | Preparation of dosage forms of clear aqueous solution with bile acids | |
ES2714048T3 (es) | Moduladores de P2X7 | |
JP2019500357A (ja) | Btkキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法 | |
BRPI0720525A2 (pt) | Inibidores de quinase mapk/erk | |
DE60221537T2 (de) | Pteridinon-derivate als modulatoren der chemokinrezeptor-aktivität | |
CN102036972A (zh) | 杜兴氏肌营养不良的治疗 | |
JP2022515755A (ja) | 網膜疾患用化合物 | |
AU2011310078B2 (en) | Chromene derivatives | |
CN112457296B (zh) | 嘧啶类化合物及其制备方法 | |
JPH01313469A (ja) | キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物 | |
KR20210081369A (ko) | 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체, 이의 제조 방법 및 응용 | |
TW202430188A (zh) | 作為cx3cr1調節劑的2,4,6-三取代的1,3,5-三𠯤 | |
WO2010094721A1 (en) | Piperidin-pyrimidine derivatives as antagonists of histamine h4 receptor |