ES2249237T3 - Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1. - Google Patents

Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1.

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ES2249237T3 ES00311316T ES00311316T ES2249237T3 ES 2249237 T3 ES2249237 T3 ES 2249237T3 ES 00311316 T ES00311316 T ES 00311316T ES 00311316 T ES00311316 T ES 00311316T ES 2249237 T3 ES2249237 T3 ES 2249237T3
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Abstract

Un compuesto con la siguiente **fórmula** o una sal del mismo, en la que R1 es cicloalquilo (C3-C11), estando dichos grupos parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados y estando opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C1-C5) y cicloalquilo (C3-C7); A está unido al mismo átomo de carbono de R1 al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquenilo (C2-C5); alquinilo (C2-C5); fenil- alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes; hidroxi-alquilo (C1- C4); alcoxi (C1-C4)-(C=O); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de cuatro a diez átomos en el anillo.

Description

Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor ORL1.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos de benzoimidazol y a sales de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos de tratamiento que comprenden la administración de estos compuestos. La presente invención se refiere además a procedimientos para preparar estos compuestos y a compuestos intermedios útiles en los procedimientos. Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas selectivos del receptor ORL1 y, como tales, son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones médicas seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y similares.
Técnica antecedente
A pesar de su utilidad como analgésicos, los opiáceos, tales como la morfina y la heroína, tienen graves efectos secundarios tales como euforia, depresión respiratoria o estreñimiento. Además, con los regímenes de tratamiento que incorporan dosis múltiples de compuestos opiáceos, existe el riesgo de que el paciente desarrolle adicción a estos fármacos. Así pues, desde hace mucho tiempo se ha sentido la necesidad de proporcionar compuestos analgésicos sin estos efectos secundarios.
Se ha realizado un número considerable de estudios farmacológicos y bioquímicos para identificar los receptores de los opiáceos y sus ligandos endógenos con el fin de preparar ligandos opiáceos peptídicos y no peptídicos para los receptores. En los últimos años, se han identificado y publicado las secuencias de aminoácidos de los receptores opiáceos de los subtipos mu (\mu), delta (\delta) y kappa (\kappa). Se ha identificado otro subtipo de receptores, que se ha denominado receptor ORL1, y se han publicado el aislamiento y la estructura de su agonista endógeno (Meunier, J.-C y col., Nature, Vol. 377, págs. 532-535 (1995)). Se sugiere que los compuestos agonistas para el receptor ORL1 son eficaces en el tratamiento de la inflamación neurógena (Tips, Vol. 18, págs. 293-300 (1997)), y que son potentes analgésicos con pocos efectos secundarios psicológicos y poco riesgo de adicción de los pacientes (D. Julius, Nature, Vol. 377, pág. 476 (1995)).
El documento WO 00/08013 describe compuestos de benzomidazol 2-sustituidos como agonistas de ORL1.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula:
1
o una sal del mismo, en la que
R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{11}), estando dichos grupos parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados y estando opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1} al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo (C_{2}-C_{5}); fenil-alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes; hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de cuatro a diez átomos en el anillo, seleccionándose independientemente de uno a cuatro átomos del anillo entre nitrógeno, oxígeno y azufre y estando dicho anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, y seleccionándose independientemente los sustituyentes unidos a dicho resto fenilo en el anillo de fenil-alquilo (C_{1}-C_{5}), anillo carbocíclicos aromático o heterocíclico entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH; di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente sencillo, O, S, SO, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})], CONH y NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(a) anillos bicíclicos-carbocíclicos de 4 a 12 miembros, estando dichos anillos bicíclicos-carbocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH; di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH, estando el alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido unido a los átomos de carbono o de nitrógeno y estando unidos los otros sustituyentes a los átomos de carbono del anillo bicíclico-heterocíclico; con la condición de que dicho anillo bicíclico-carbocíclico no sea un anillo benzocondensado;
(b) anillos bicíclicos-heterocíclicos de 4 a 12 miembros, estando seleccionados independientemente de 1 a 6 átomos del anillo entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos bicíclicos-heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH, estando el alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido unido a los átomos de carbono o de nitrógeno y estando los otros sustituyentes unidos a los átomos de carbono del anillo bicíclico-heterocíclico, con la condición de que dicho anillo bicíclico-heterocíclico no sea un anillo benzocondensado;
(c) anillos espirocarbocíclicos de 5 a 17 miembros, estando dichos anillos espirocarbocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH;
(d) anillos espiroheterocíclicos de 5 a 17 miembros en los que de 1 a 6 átomos del anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos espiroheterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquilo (C_{1}-C_{4})-NH-; di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; carboxi; alquil (C_{1}-C_{4})-COO-; amino; NH_{2}CO-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-; fenilo y naftilo.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediado por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un mamífero, incluyendo un ser humano, o para anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre el grupo compuesto por dolor neuropático, enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con la inflamación, trastornos de la alimentación (por ejemplo, obesidad), trastornos de la presión sanguínea arterial (es decir, hipertensión o hipotensión), tolerancia a analgésicos narcóticos tales como la morfina, dependencia de analgésicos narcóticos tales como la morfina, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, útil como analgésico (para el dolor agudo, crónico o neuropático), anestésico, agente neuroprotector o potenciador de analgésicos, o útil para controlar el equilibrio de agua (por ejemplo, en la diabetes insípida y la poliuria), para la regulación de la audición, para el control de la excreción de iones de sodio, o para mejorar la función cerebral, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección en un mamífero, incluyendo el ser humano, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección, o para anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, pudiéndose realizar o facilitar el tratamiento o la anestesia mediante la activación del receptor ORL1 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más específicamente, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, en el que el trastorno o afección se selecciona entre el grupo compuesto por dolor neuropático, enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con la inflamación, trastornos de la alimentación (por ejemplo, obesidad), trastornos de la presión sanguínea arterial (es decir, hipertensión o hipotensión), tolerancia a analgésicos narcóticos tales como la morfina, dependencia de analgésicos narcóticos tales como la morfina, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, para anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, o para aliviar el dolor (por ejemplo, dolor agudo, crónico y neuropático), producir un efecto neuroprotector, potenciar a los analgésicos, controlar el equilibrio de agua (por ejemplo, en la diabetes insípida y la poliuria), para la regulación de la audición, para el control de la excreción de iones de sodio, o para mejorar la función cerebral en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada que incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical carbocíclico saturado que incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
El término "anillo alquenilo C_{5}-C_{9}", como se usa en este documento, se refiere a un radical carbocíclico que tiene al menos un doble enlace, que incluye, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y similares.
El termino "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical de hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace, que incluye, pero sin limitación, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical de hidrocarburo que tiene al menos un triple enlace que incluye,, pero sin limitación, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y similares.
El termino "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo O-alquilo, siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.
El termino "halo", como se usa en este documento, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
El termino "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 11 átomos de carbono en el anillo que incluye, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo y similares.
El término "heterocíclico aromático o no aromático" o "heterocíclico", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que tienen de cuatro a diez átomos en el anillo que comprenden de uno a cuatro heteroátomos, seleccionándose cada uno entre O, S y N. Tales grupos heterocíclicos incluyen los que tienen un anillo de benceno condensado sustituido con un resto oxo. Son ejemplos de los heterocíclicos aromáticos y no aromáticos el azetidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piranilo, tiinilo, piridilo, piperidilo (o piperidinilo), piperidino, oxazinilo, morfolinilo, morfolino, tiamorfolino, tiazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piperazino, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, isocromanilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
Los heterocíclicos preferidos son heterocíclicos de cuatro a seis miembros que comprenden uno o dos heteroátomos. Los ejemplos de los heterocíclicos de cuatro a seis miembros incluyen piperidilo, piperidino, piperazinilo y piperazino.
El término "anillo tri- o tetra-cíclico" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 6 a 16 átomos de carbono en el anillo, que tienen de dos a cuatro anillos, incluyendo, pero sin limitación, adamantano, triciclo[5.2.1.0^{2,6}]decano y similares.
El término "anillo bicíclico-carbocíclico de 4 a 12 miembros", como se usa en este documento, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 4 a 12 átomos de carbono de anillo, que tienen dos anillos, incluyendo, pero sin limitación, decahidronaftaleno, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.1]nonano y similares.
El término "anillo bicíclico-heterocíclico de 4 a 12 miembros", como se usa en este documento, se refiere a restos heterocíclicos bicíclicos de 4 a 12 miembros (preferiblemente de 6 a 10 miembros), que constan de átomos de carbono y de 1 a 6 (preferiblemente de 1 a 4) heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S. Estos anillos bicíclicos-heterocíclicos no incluyen anillos benzocondensados. Los ejemplos de tales anillos bicíclicos-heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol, 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina, octahidro-6H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona, octahidroimidazo[1,5-a]pirazina, hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona, hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona, hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]pirazina, octahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1(2H)-ona, octahidro-2H-benzoimidazol-2-ona, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano, 8-azabiciclo[3,2,1]octano, decahidro[1,6]naftiridina, octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina y similares.
El término "anillo espirocarbocíclico de 5 a 17 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un resto cicloalquilo de 5 a 17 miembros (preferiblemente de 5 a 11 miembros) que comprende dos anillos cicloalquilo unidos entre sí a través de un átomo de carbono del resto cicloalquilo, comprendiendo cada anillo cicloalquilo al menos tres átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de tales anillos espirocarbocíclicos incluyen, pero sin limitación, espiro[5,5]undecano, espiro[4,5]decano, espiro[3,4]octano y similares.
Tales grupos espirocíclicos incluyen los que tienen un anillo aromático condensado, tales como un anillo de benceno, o un anillo carbocíclico (C_{4}-C_{6}).
El término "anillo espiroheterocíclico de 5 a 17 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un resto heterocíclico de 5 a 17 miembros (preferiblemente de 10 a 15 miembros) que comprende un anillo carbocíclico y un anillo heterocíclico, o dos anillos heterocíclicos, en el que el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico, o los dos anillos heterocíclicos, están unidos entre sí a través de un átomo de carbono del resto cicloalquilo. El anillo carbocíclico del anillo espiroheterocíclico comprende al menos tres átomos de carbono en el anillo. El anillo heterocíclico del anillo espiroheterocíclico comprende al menos tres átomos en el anillo, y al menos uno de los átomos del anillo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de que el anillo espiroheterocíclico comprenda dos anillos heterocíclicos, los átomos de anillo de cada anillo se seleccionan independientemente entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales anillos espiroheterocíclicos incluyen, pero sin limitación, 1,4-diazaespiro[5,5]undecano, 8,8,10,10-tetrametil-1,4-diazaespiro[5,5]undecano, 1,4-diazaespiro[5,5]undecan-2-ona
y similares.
Tales grupos espiroheterocíclicos incluyen los que tienen un anillo aromático condensado tal como ciclohexano, benceno o piridina.
El término "N[alquilo (C_{1}-C_{6})]", como se usa en este documento, se refiere al grupo representado por la siguiente fórmula.
2
El grupo "A" está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina como se indica a continuación.
3 
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El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o inhibir el progreso del mismo o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, según se acaba de definir "tratar".
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{11}), estando dicho cicloalquilo
(C_{3}-C_{11}) parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, y estando opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1} al que
también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo (C_{2}-C_{5}); hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de cuatro a seis átomos en el anillo en el que uno o dos átomos de anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y estando dicho anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; seleccionándose los sustituyentes unidos a dicho anillo carbocíclico aromático o heterocíclico independientemente entre halo; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH- y alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, O, S, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})], CONH y NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
4
(b) anillos bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las fórmulas Y2, Y3 o Y4:
5 
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en las que:
W^{1} se selecciona entre CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, O, S y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se seleccionan independientemente entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2; y
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y amino; y estando dichos anillos bicíclos-heterocíclicos de fórmula Y2, Y3 o Y4 opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO; sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; oxo y =N-OH;
(c) anillos espirocarbocíclicos representados por la fórmula Y5:
6
en la que r y s son independientemente 2, 3, 4 ó 5; y estando dicho anillo espirocarbocíclico de fórmula Y5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil(C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; oxo y =N-OH; y cualquier anillo monocíclico carbocíclico presente en Y5 está opcionalmente condensado con un benceno o con un anillo carbocíclico (C_{4}-C_{6});
(d) anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por la fórmula Y6:
7
en la que
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19}, W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})]:
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
estando dicho anillo espiroheterocíclico de fórmula Y6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH; y opcionalmente condensado con un anillo de ciclohexano, benceno o piridina; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y halo.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C_{3}-C_{11});
A está unido al átomo de carbono de R^{1} que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{2}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O), alquenilo (C_{2}-C_{5}), fenilo y naftilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, O, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})] y NHCO;
Y se selecciona entre anillos bicíclicos representados por la fórmula; anillos bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las fórmulas Y2, Y3 e Y4; y anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por la fórmula Y6:
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en la que
W^{1} se selecciona entre CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, O y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2} y C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y O;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente y CH_{2};
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se seleccionan independientemente entre un enlace covalente y CH_{2};
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y amino;
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19}, W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por un enlace covalente y CH_{2};
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2} y C(=O); estando dicho grupo de fórmula Y2, Y3 o Y4 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{4}); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y
estando dicho grupo de fórmula Y6 opcionalmente condensado con un anillo de ciclohexano, benceno o piridina; y estando opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono;
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y halo;
y tanto Z^{3} como Z^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es cicloalquilo (C_{6}-C_{10});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}) y fenilo 1;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre:
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seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es cicloalquilo (C_{7}-C_{9});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por metilo y fenilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre
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seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son hidrógeno.
Son compuestos individuales preferidos de esta invención:
4-{1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano;
2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol; y una sal de los mismos.
Síntesis general
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, R^{1}, A, M, Y y Z^{1} a Z^{4}, en los Esquemas de reacción y en la discusión que se muestran a continuación son como se han definido anteriormente.
Los compuestos agonistas de ORL1 de fórmula (I) de esta invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos.
En los esquemas de reacción mostrados a continuación, un sustituyente representado por A de los compuestos de fórmulas (V), (Ia), (VI), (VII), (IX), (X), (XIII), (XIV) y (XVI) está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina. En los compuestos de fórmulas (IV), (XII) y (XVIII), el grupo ciano también está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina. En los compuestos de fórmula (XIV), A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1} al que está unido el grupo amino.
En una etapa de reacción deseada del procedimiento descrito más adelante, la protección de amino (o imino) y la eliminación de los grupos protectores de amino con reactantes y reactivos puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T. W. Greene y col., (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, C_{2}H_{5}CO_{2}- y t-ButCO_{2}-, representado como t-Boc o Boc. Por ejemplo, la protección de amino con Boc puede realizarse mediante la reacción del reactante reactivo usado y (Boc)_{2}O en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano. El grupo Boc así introducido puede eliminarse posteriormente en una etapa de reacción apropiada. La eliminación de Boc puede realizarse mediante reducción en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio-carbono, en una atmósfera de hidrógeno, o mediante el tratamiento del compuesto N-protegido con un ácido protónico, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte a la reacción tal como un alcanol.
El Esquema 1 ilustra una realización del procedimiento de preparación para un compuesto de fórmula (I) a través de una reacción de sustitución nucleófila de un compuesto de fórmula (Ia) en la que L es un grupo saliente.
Esquema 1
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Como se muestra en el Esquema 1, un compuesto de fórmula (Ia), en la que L representa un grupo saliente tal como halo, puede obtenerse a partir de un compuesto 2-oxo-benzoimidazol de fórmula (II) a través de compuestos intermedios de fórmulas (IV) y (V).
De acuerdo con el Esquema 1, en primer lugar, un compuesto de fórmula (II) puede someterse a la síntesis de Strecker con la cantidad estequiométrica de un compuesto de cetona cíclica de fórmula (III) dando el compuesto de fórmula (IV). En segundo lugar, el compuesto resultante de fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula AMgX (en la que X es halo) para dar el compuesto de fórmula (V). Después, el compuesto de fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un reactivo nucleófilo adecuado para producir el compuesto de fórmula (Ia). La síntesis de Strecker puede realizarse usando un agente cianurante adecuado de acuerdo con procedimientos conocidos presentados en A. Kalir, y col., J. Med. Chem. Vol. 12, pág. 473, 1969. Los agentes cianurantes adecuados incluyen cianuro, tal como cianuro potásico (KCN). Esta reacción puede realizarse a un pH en el intervalo de aproximadamente 3 a 11 a una temperatura de aproximadamente 0ºC (por ejemplo, en agua enfriada con
hielo).
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con un reactivo de Grignard puede realizarse en condiciones anhidras de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, O. A. Al-Deeb, Arzneim-Forsch./Drug Res., Vol 44 (11), Nr. 10, 1994). Más específicamente, esta reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) o éter, a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Preferiblemente, el reactivo de Grignard puede añadirse a la mezcla de reacción a aproximadamente 0ºC y después la mezcla de reacción puede dejarse calentar hasta temperatura ambiente para que reaccione adicionalmente.
El compuesto de fórmula (V) así obtenido puede calentarse a reflujo con un reactivo nucleófilo adecuado para dar el compuesto de fórmula (Ia). Los reactivos nucleófilos adecuados usados en esta reacción incluyen compuestos representados por la fórmula POL_{3}, tales como tricloruro de fosforilo. Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, en las condiciones descritas en R. Iemura y col., J. Med. Chem. Vol. 29, páginas 1178-1183, 1986.
El compuesto de fórmula (Ia) así obtenido puede someterse a una reacción con un compuesto representado por Y-M-H en condiciones de reacción conocidas, para producir el compuesto de fórmula (I). Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 200ºC (preferiblemente de 100ºC a 150ºC) durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 días (preferiblemente de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 5 días). Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen alcanoles, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol terc-butílico, N,N-dimetilformamida (DMF) y similares. Si es apropiado, esta reacción puede realizarse en una cámara de reacción adecuada, tal como un autoclave o un tubo hermético. La reacción de un compuesto de fórmula (Ia) en la que L es Cl con un compuesto de imida representado por Y-M-H, puede realizarse de acuerdo con los procedimientos informados por C. H. Senanayake y col., Tetrahedron Lett., Vol. 38, páginas 5607-5610, 1997. En el informe, se usa un catalizador de Pd en presencia de una base en tolueno con calentamiento. Los compuestos representados por Y-M-H o los compuestos correspondientes con los grupos amino protegidos empleados en las reacciones de los compuestos de fórmula (Ia) ilustradas en el Esquema 1, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, Barlocco y col., J. Med. Chem., Vol. 41, página 674, 1998, K. P. B. ges y col., J. Med. Chem., Vol 38, página 4380, 1995, S. Oida y col., documento JP701959, T. Schenke y col., documento EP393424, K. E. Brighty y col., Synlett, Vol. 11, página 1097, 1996 y de Costa B. R. y col., J. Med. Chem., Vol. 36, página 2311, 1993). Un compuesto de fórmula (I) en la que M es oxígeno puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (Ia) con un compuesto azaheterocíclico sustituido con hidroxi apropiado, en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. Por ejemplo, puede acoplarse tropina con un compuesto de fórmula (Ia) en presencia de NaH en DMF. Un compuesto de fórmula (I) en la que M es nitrógeno puede prepararse mediante condensación de un compuesto de fórmula (Ia) con un compuesto de amina apropiado, en un disolvente inerte a la reacción, si se desea, a una
temperatura elevada.
Además, puede prepararse un compuesto de fórmula (I) en la que M es S de acuerdo con procedimientos de preparación conocidos descritos, por ejemplo, en el documento WO 00/08013. Los compuestos de sulfuro pueden oxidarse adicionalmente al correspondiente compuesto sulfonilo en condiciones de oxidación convencionales con tioéteres, usando un reactivo de oxidación tal como permanganato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que M es NH e Y es un grupo sustituido con amino, puede someterse a una ciclación adicional para dar un compuesto de fórmula (I) en la que M es un enlace covalente e Y es un anillo bicíclico. La ciclación puede realizarse mediante una carbonilación conocida por los especialistas en la técnica. Típicamente, esta carbonilación puede realizarse usando trifosgeno en un disolvente inerte a la reacción tal como
benceno.
Un compuesto de fórmula (II) empleado en el Esquema 1 puede prepararse mediante carbonilación de un compuesto de diamina de fórmula (X).
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La carbonilación puede realizarse mediante reacción de un compuesto de fórmula (X) con un agente de carbonilación adecuado, tal como carbonildiimidazol, cloroformiato de triclorometilo, trifosgeno o urea. Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como THF, benceno, tolueno o cloroformo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, durante un periodo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas. La reacción puede realizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO 98/54168.
Los nucleófilos que reaccionan con un compuesto de fórmula (Ia) en la reacción del esquema I pueden ser compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de un compuesto conocido usando procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Los ejemplos de los procedimientos de preparación incluyen someter: (a) una 3,4-piridinodicarboxamida a hidrogenación y reducción para dar un compuesto de octahidro-1H-pirro[3,4-c]piridina; y (b) un compuesto de imina a una reacción con un aminoácido N-protegido o sus derivados, en presencia o ausencia de un compuesto aldehído, y una reducción posterior opcional para dar un nucleófilo azaheterocíclico.
Los procedimientos de reacción se describen en J. Med. Chem. 1993, 36, 2311 por de Costa B. R. y col.; en la Publicación de la Patente Europea No. 603.887; y en Bull. Soc. Chim. Fr. 579-83, 1988 por M. Jouclaa y col. Mediante la preparación de los nucleófilos, los restos amino o imino de los reactivos o compuestos intermedios pueden protegerse con grupos N-protectores apropiados y los grupos N-protectores pueden retirarse en una etapa de reacción apropiada. Como alternativa, el grupo N-protector puede retirarse después de la reacción nucleófila con un compuesto de fórmula (Ia).
El Esquema 2 ilustra otros procedimientos de preparación para los compuestos de fórmula (I). Siguiendo los procedimientos de preparación de este esquema de reacción, también pueden prepararse compuestos de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (Ib) pueden someterse a reacciones adicionales como compuestos intermedios de reacción para dar los compuestos de fórmula (I).
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Esquema 2
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Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (I) o (Ib) pueden prepararse a través del procedimiento que comprende las siguientes etapas de reacción:
(a) aminación reductora de un compuesto de piperidin-4-ona de fórmula (VI) para dar el compuesto de 4-aminopiperidina de fórmula (VII);
(b) reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de nitrobenceno de fórmula (VIII) en la que L es un grupo saliente, tal como halo, para dar el compuesto de nitroanilina de fórmula (IX);
(c) reducción del compuesto de la nitroanilina resultante de fórmula (IX) para dar el compuesto de diamina de fórmula (X); y
(d) formación del anillo de benzoimidazol con el compuesto de fórmula (X) para dar el compuesto de fór-
mula (I) o (Ib).
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación:
(a) La aminación reductora puede realizarse mediante una oximación del compuesto de piperidin-4-ona de fórmula (VI) seguida de reducción. Las dos reacciones pueden realizarse en condiciones de oximación de los compuestos carbonilo conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la oximación puede realizarse mediante una reacción del compuesto de piperidina con hidroxilamina, en presencia o ausencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un disolvente inerte a la reacción tal como un alcohol, a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 0,5 a 48 horas. El compuesto de oxima resultante puede extraerse y someterse a reducción en condiciones conocidas para dar el compuesto de amina de fórmula (VII). La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte a la reacción, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 a 48 horas. Estas reacciones se describen en B. de Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Vol. 1, páginas 1671-1680, 1992.
(b)-(c) Las etapas (b) y (c) pueden realizarse en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por ejemplo, N. A. Meanwell y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, No. 14, páginas 1641-1646, 1996). Por ejemplo, la reacción de acoplamiento (b) puede realizarse en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3} y trietilamina (NEt_{3}), en un disolvente inerte a la reacción, tal como acetonitrilo, a reflujo, durante un periodo de aproximadamente 0,5 a 48 horas. Después, el compuesto resultante de fórmula (IX) puede extraerse y someterse a reducción para dar el compuesto de fórmula (X). La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado, tal como Sn, Zn o Fe, y ácido, en un disolvente inerte a la reacción, tal como etanol, a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (preferiblemente a reflujo), durante un periodo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 horas. La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas, tal como en presencia de un catalizador metálico, tal como catalizador de níquel Raney, catalizador de paladio y catalizador de platino, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a 100ºC (preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente), en una atmósfera de hidrógeno, en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol o THF, en presencia o ausencia de cloruro de hidrógeno, durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a 2 días.
(d) Un compuesto de fórmula (X) puede ciclarse para formar un anillo de benzoimidazol, mediante la reacción con un reactivo de ciclación apropiado, para dar el compuesto (I) o (Ib) en un disolvente inerte a la reacción, en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen un ácido carboxílico, un ácido aminocarboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, un alquilato de formamidina, tal como acetato de formamidina), un haluro de alquilcarbonilo (por ejemplo, haluro de cicloalquilcarbonilo, haluro de biciclo-carbonilo o de biciclo-heterociclo-carbonilo, haluro espirocarbociclo-carbonilo o de espiro-heterociclo-carbonilo), un haluro de arilcarbonilo o de arilalquilcarbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroarilcarboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinilcarboxílico), disulfuro de carbono, haluro de cianógeno (por ejemplo, bromuro de cianógeno), cianamida, ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes adecuados son tetrahidrofurano (THF), xileno, etoxietanol y similares. Los reactivos de acoplamiento adecuados son los usados típicamente en la síntesis de péptidos, incluyendo diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA) y similares. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 120 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas. En N.A. Meanwell y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, No. 14, páginas 1641-1646, 1996, también se presenta una realización de la formación del anillo de 2-aminobenzoimidazol. Estas reacciones también se presentan en A. F. Pozharskii y col., Russ. Chem. Rev. (Traducción al Inglés), Vol. 35,
páginas 122-, 1996.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (X) puede someterse a una reacción de acoplamiento con un compuesto de isotiocianato y después a una desulfuración en condiciones conocidas, para dar un compuesto de fórmula (I) en la que M es NH. Por ejemplo, la primera reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción, tal como un alcanol (por ejemplo, etanol), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a 100ºC, durante un periodo de 30 minutos a 48 horas con agitación. La desulfuración puede realizarse en presencia de un haluro de alquilo, a reflujo, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a
48 horas.
El compuesto de fórmula (Ib) así obtenido puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que M es carbonilo (C=O). Esta reacción puede realizarse de acuerdo con procedimientos de reacción conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ib) puede hacerse reaccionar con un reactivo de litiación, tal como n-BuLi, en condiciones conocidas, seguido de la reacción con un compuesto de amida apropiado tal como una N,N-alquilalcoxiamida en condiciones conocidas. La primera reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -78ºC en un disolvente inerte a la reacción, tal como THF, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a 48 horas. La última reacción puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos presentados por G. Bitan y col., J. Chem. Soc., Perkin. Trans Vol. 1, páginas 1501-1510, 1997. Típicamente, esta reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -78ºC a la temperatura ambiente, en THF, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
Un compuesto de fórmula (Ib) también puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) a través de la introducción de un grupo éster y la reducción del grupo éster. El grupo éster puede introducirse en un compuesto de fórmula (Ib) mediante metalación, usando butil-litio en presencia de hexametilfosforamida (HMPA), y una reducción posterior usando un agente reductor tal como LiAlH_{4}. El compuesto aldehído así obtenido puede acoplarse con un compuesto de amina o imina deseado para dar un compuesto de fórmula (I). La reacción de acoplamiento puede realizarse en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico y ácido acético.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un grupo amino o imino en su posición terminal, o un grupo amino o imino protegido, pueden someterse a una modificación adicional descrita como se indica a continuación:
(i) Modificación 1
Acilación del compuesto de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) pueden hacerse reaccionar con un haluro de alquilcarbonilo a aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente básico para dar un compuesto de amida. Los compuestos de amina o imina pueden hacerse reaccionar con un aminoácido o una sulfona o un sulfóxido de aminoácido en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento conocido por los especialistas en la técnica de la síntesis de péptidos. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen WSC y similares.
(ii) Modificación 2
Acoplamiento del compuesto de fórmula (I) con un aminoácido
Los compuestos de fórmula (I) pueden acoplarse con un aminoácido, con una sulfona o un sulfóxido de aminoácido, o con un haluro de ftalimido alquilsulfonilo en condiciones de formación de amida convencionales, en presencia de un reactivo de acoplamiento, en un disolvente inerte a la reacción, tal como acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura ambiente. Estos aminoácidos incluyen isoleucina, alanina, metionina, prolina, fenilalanina, valina y similares. Los reactivos de acoplamiento adecuados son los usados típicamente en la síntesis de péptidos, incluyendo WSC, diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-carbonildiimidazol (CDI), POCl_{3}, TiCl_{4}, SO_{2}ClF, dietilfosfato de benzotriazol-1-ilo, Ti(Obu)_{4}, tamices moleculares, tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil(succinimido)uronio, CBMIT, reactivo de Lawesson, isocianato de clorosulfonilo, P_{2}I_{4}, sales de piridino-Bu_{3}N y una mezcla de Bu_{3}P y PhCNO.
(iii) Modificación 3
Guanidilación del compuesto de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) también pueden hacerse reaccionar con un compuesto de guanidina en condiciones conocidas. Una condición de reacción adecuada comprende la reacción con un compuesto de guanidina con el grupo amino protegido en un disolvente inerte a la reacción, tal como THF, a aproximadamente la temperatura ambiente (véase M. S. Bernatowicz y col., Tetrahedron Lett., Vol. 34, páginas 3389-3392, 1993).
(iv) Modificación 4
Aminación Reductora
Los compuestos de fórmula (I) también pueden someterse a una aminación reductora para dar un compuesto N-alquilado en posición terminal. La aminación reductora de los compuestos de fórmula (I) puede realizarse en condiciones conocidas. Por ejemplo, esta aminación reductora puede realizarse en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico (NaBH_{3}CN), y un compuesto de carbonilo, tal como formalina, en presencia o ausencia de ácido acético en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 2 horas.
(v) Modificación 5
Reducción del grupo amino protegido o del grupo imino protegido
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en el grupo alquilo mediante reducción. La reducción puede realizarse mediante un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 1 día.
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Modificación 5
Formación de alquilsulfonamida o de Urea
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y tiene un grupo amino pueden convertirse en compuestos de alquilsulfonamida o de urea en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. El compuesto de alquilsulfonamida de fórmula (I) puede prepararse usando cloruro de mesilo en presencia de trietilamina. Los compuestos de urea de fórmula (I) pueden prepararse usando 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como THF, y el compuesto de urea de fórmula (I) puede aislarse mediante basificación con una base tal como NH_{4}OH en la solución de
reacción.
Los compuestos intermedios (VI) pueden prepararse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 3.
Esquema 3
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Ruta 1
Esta ruta de reacciones ilustra los procedimientos de preparación para dar un compuesto de fórmula (IV) a partir del 4-piperidinol de fórmula (XI), de acuerdo con los procedimientos indicados en A. Kalir y col., J. Med. Chem., Vol 12, páginas 473-477, mayo de 1996. En primer lugar, un compuesto de fórmula (XI) puede condensarse con un compuesto de fórmula (III) y cianurarse para dar el compuesto de fórmula (XII). En segundo lugar, el compuesto obtenido de fórmula (XII) puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard AMgX, siendo X halo, para dar el compuesto de fórmula (XIII). Después, el compuesto resultante de fórmula (XIII) puede oxidarse para dar el compuesto de fórmula (VI). La condensación y cianuración pueden realizarse usando la sal HCl de 4-piperidinol en agua a aproximadamente la temperatura ambiente.
Ruta 2
Esta ruta de reacciones ilustra un procedimiento de preparación para un compuesto de fórmula (VI) a partir de una amina de partida (XIV), que comprende la condensación de un compuesto de fórmula (XIV) con dimetanosulfonato de 3,3-etilenodioxipentano-1,5-diol (XV) seguida de desprotección. Estas reacciones pueden realizarse en condiciones conocidas (por ejemplo, B. de Costa y col., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Vol. 1, página 1671, 1992 y R.L. McQuinn y col., J. Med. Chem. Vol 24, páginas 1429-1432, 1981).
Ruta 3
Esta ruta de reacciones ilustra un procedimiento de preparación para un compuesto de fórmula (VI) a partir de un cetal etilénico de 4-piperidona conocido (XVII). Esta preparación comprende: (a) la condensación de un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de cetona de fórmula (III), (b) cianuración, (c) la reacción del compuesto de fórmula (XVIII) con un reactivo de Grignard y (d) la desprotección del compuesto de fórmula (XVI). Estas reacciones pueden realizarse en condiciones similares a las descritas en el Esquema 1.
Ruta 4
Esta ruta de reacción ilustra un procedimiento de preparación para un compuesto de fórmula (VI) a partir de una amina de partida (XIV), que comprende la condensación de un compuesto de fórmula (XIV) con la sal yoduro de
N-metil-N-etilpiperidona (XIX). Esta reacción puede realizarse en condiciones conocidas (por ejemplo, D. M. Tschaen y col., J. Org. Chem., Vol. 60, página 4324, 1995).
Los compuestos de amina de partida de fórmula (XIV) usados en el esquema de reacción anterior pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, J. Weinstock, y col., OS IV 910, E. J. Cone y col., J. Med. Chem., Vol. 24, páginas 1429-1432, 1981, M. Goodman y col., J. Med. Chem., Vol. 27, página 1663, 1984, y Ritter Reaction, descrita en Org. React., Vol. 17, páginas 313-325, 1969). Los compuestos de fórmula (XI) y (XVII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que A es hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) pueden prepararse mediante reducción de compuestos de fórmula (I) en la que A es alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O). La reducción mediante un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 2 a 3 horas.
Los materiales de partida (III), (XVII), (XIX) y los otros reactivos usados en las reacciones descritas anteriormente son compuestos conocidos o disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona especialista en la técnica.
En cada reacción descrita anteriormente, a menos que se indique otra cosa, la presión de la reacción no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera).
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando el procedimiento descrito en los Esquemas mostrados anteriormente y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, usando un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible en lugar de un reactivo no marcado con
isótopos.
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención son básicos, por lo tanto, formarán sales de adición de ácidos. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario usar una sal de adición de ácidos que sea farmacéuticamente aceptable para la administración a un mamífero. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, las sales pueden prepararse poniendo en contacto los compuestos básicos con un ácido en proporciones sustancialmente equivalentes, en agua o en un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, o en una mezcla de los mismos. Las sales pueden aislarse mediante cristalización o evaporación del disolvente. Las sales típicas que pueden formarse son las sales clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y pamoato (1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, existir en forma de diastereómeros. La invención incluye tanto las mezclas diastereoméricas como los diastereómeros individuales separados.
Además, cuando los compuestos de esta invención forman hidratos o solvatos, ellos también están dentro del alcance de la invención.
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) poseen afinidad selectiva por los receptores ORL1 y actividad agonista del receptor ORL-1. Así pues, estos compuestos son útiles como agentes analgésicos, anti-inflamatorios, diuréticos, anestésicos, neuroprotectores, antihipertensivos, ansiolíticos y similares, en mamíferos, especialmente en humanos, que necesitan dichos agentes. La afinidad, las actividades agonistas y la actividad analgésica pueden demostrarse, respectivamente, mediante los siguientes ensayos.
Afinidad Selectiva por los Receptores ORL1
Los siguientes ensayos de afinidad se realizaron usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Afinidad del receptor ORL1
La afinidad de unión al receptor ORL1 de los compuestos de esta invención se determinó mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL1 humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (adquiridas de Amersham), con [^{3}H]nociceptina 0,4 nM y compuestos de ensayo no marcados en 200 \mul de tampón Hepes
50 mM a pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a temperatura ambiente (abreviada como Ta) durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó mediante la adición de nociceptina 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un Contador de Centelleo Líquido Wallac
1450 MicroBeta.
Afinidad por el receptor \mu
La afinidad de unión por el receptor de opiáceos mu (\mu) de los compuestos de esta invención se determinó mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opiáceos mu humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con [^{3}H]DAMGO 1,0 nM y compuestos de ensayo no marcados en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM a pH 7,4, que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a Ta durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó mediante la adición de DAMGO 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un contador Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad por el receptor \kappa
La afinidad de unión por el receptor de opiáceos kappa (\kappa) de los compuestos de esta invención se determinó mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opiáceos \kappa humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con [^{3}H]CI-977 0,5 nM y compuestos de ensayo no marcados en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM a pH 7,4, que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a Ta durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó mediante la adición de CI-977 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un contador Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad por el receptor \delta
La afinidad de unión por el receptor de opiáceos delta (\delta) de los compuestos de esta invención se determinó mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opiáceos \delta humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con [^{3}H]DPDPE 2,0 nM y compuestos de ensayo no marcados en 200 \mul de tampón HEPES 50 mM a pH 7,4, que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. El ensayo se incubó a Ta durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó mediante la adición de cada uno de los ligandos no marcados a una concentración 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un contador Wallac 1450 MicroBeta.
Cada porcentaje de unión no específica así obtenida se representó en un gráfico en función de la concentración del compuesto. Se usó una curva sigmoidea para determinar las uniones al 50% (es decir, los valores de CI_{50}). Este cálculo se realizó usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
En este ensayo, todos los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que se presentan más adelante, mostraron mayor afinidad por los receptores ORL1 que por los receptores mu, como se define por la siguiente ecuación.
CI_{50} \ (receptores \ ORL1) \ (nM) \ / \ CI_{50} \ (receptores \ mu) \ (nM) \ < \ 1,0
Ensayo funcional
La actividad funcional de los compuestos de esta invención en cada receptor opiáceo se determinó en el sistema de unión ^{35}S-GTP\gammaS de acuerdo con los procedimientos indicados por L. J. Sim., R. Xiao y S. Childers Neuroreort Vol. 7, páginas 729-733, 1996. Se usaron membranas de células CHO-K1 o HEK transfectadas con los receptores ORL1, mu, kappa y delta, humanos. Las membranas se suspendieron en tampón HEPES 20 mM enfriado con hielo a pH 7,4, que contenía NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. A este tampón se añadieron 0,17 mg/ml de ditiotreitol (DTT) antes de su uso. Las membranas se incubaron a 25ºC durante 30 minutos con la concentración apropiada de los compuestos de ensayo en presencia de GDP 5 \muM, ^{35}S-GTP\gammaS 0,4 nM y perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA) (1,5 mg) en un volumen total de 0,2 ml. La unión basal se evaluó en ausencia de agonista, y la unión no específica se determinó con GTP\gammaS 10 \muM. La radiactividad se midió con un contador Wallac 1450 MicroBeta. La mayoría de los compuestos de esta invención preparados en los siguientes ejemplos de trabajo presentaron buena actividad como agonistas de los receptores ORL1 en este ensayo.
Ensayos Analgésicos Ensayo de coletazos
Se usan ratones ICR machos, de 4 semanas de edad, y con un peso de 19 a 25 gramos. Se realizan sesiones de entrenamiento hasta que los ratones pueden dar coletazos en 4,0 segundos usando el dispositivo Analgesia Meter MK-330A (Muromachi Kikai, Japón). En este experimento se usan ratones seleccionados. Se registra el tiempo de latencia 0,5, 1,0 y 2,0 horas después de la administración del compuesto. La intensidad del haz se fija en 80. El tiempo límite se fija en 8,0 segundos. 30 minutos antes de realizar el ensayo, se administra por vía subcutánea un compuesto de esta invención. El valor de DE_{50} se define como la dosis del compuesto ensayado que reduce a la mitad la frecuencia de los coletazos observada en un grupo de control.
Ensayo de retorcimiento con ácido acético
Se dejan en ayunas ratones ICR macho, de 4 semanas de edad y con un peso de 21 a 26 gramos, el día antes del ensayo. Se disuelve un compuesto de la invención en una mezcla de metilcelulosa (MC)-solución salina al 0,1% y se administra por vía subcutánea a los ratones 0,5 horas después de inyectar el compuesto. Se diluye ácido acético con solución salina a una concentración de 0,7% (v/v) y esta disolución se inyecta por vía intraperitoneal (0,2 ml/10 g de peso corporal) a los ratones con una aguja de calibre 26. Después de la inyección de ácido acético, cada animal se pone en un vaso de precipitados de 1 litro y se graba con una videocámara. Se cuenta la frecuencia de retorcimientos de 5 a 15 minutos después de la inyección de ácido acético. El valor de DE_{50}, definido como la dosis de los compuestos ensayados que reduce a la mitad el retorcimiento, se observa en el grupo de control.
Ensayo de lamedura con formalina
A ratas SD macho (80-100 g), se les inyecta por vía subcutánea un compuesto de ensayo disuelto en metilcelulosa (MC)-solución salina al 0,1% o vehículo. Después de 30 minutos, se inyectan 50 \mul de una solución de formalina al 2% en una pata trasera. Se mide el número de veces que la rata se lame la pata inyectada por periodo de observación de 15 a 30 minutos después de la inyección de formalina y se expresa como el % de inhibición en comparación con el grupo de vehículo respectivo. Este procedimiento de ensayo se conoce por los especialistas en la técnica y se describe, por ejemplo, en (1) R.L. Follenfant, y col., Br. J. Pharmacol. 93, 85-92 (1988); (2) H. Rogers, y col., Br. J. Pharmacol. 106, 783-789 (1992); y (3) H. Wheeler-Aceto, y col., Psychopharmacology, 104, 35-44 (1991).
Hiperalgesia mecánica inducida por carragenina en ratas
El compuesto a ensayar se disuelve en solución salina que contiene Sulfobutil Éter Ciclodextrina (SBECD) al 10%. Se adquieren ratas macho entrenadas, de 4 semanas de edad, en Japan SLC (Shizuoka, Japón) y se habitúan al ensayo durante 2 días. La respuesta al estímulo nociceptivo mecánico se evalúa usando un algesiómetro Ugo Basile (Milán, Italia). Se aplica gradualmente presión mecánica en la pata trasera derecha de las ratas con una velocidad de carga de 16 g/segundo, hasta que se produce una respuesta de retirada. El comportamiento de retirada se considera la respuesta nociceptiva. Se mide la presión que induce la respuesta de retirada de la pata. Se produce inflamación aguda mediante la inyección intraplantar (i. pl.) con una lambda-carragenina al 1% en la piel de la planta de las patas traseras de las ratas (0,1 ml/pata). La respuesta nociceptiva se vuelve a determinar 3,5 y 4,5 horas después de la inyección de carragenina, cuando la inflamación es prominente. Las puntuaciones de presión de la pata para las ratas tratadas con el compuesto se expresan como una inhibición en porcentaje de la hiperalgesia inducida por carragenina. Los compuestos se administran por vía subcutánea (s.c.) a las ratas 0,5 horas antes de la medición. El número de animales por grupo es de ocho. En cada ensayo se usa morfina (3 mg/kg s.c.) como control positivo. El análisis estadístico de los datos experimentales se calcula usando un ensayo de análisis de varianza de una vía (ANOVA) o un ensayo t, y un valor de p < 0,005 se considera estadísticamente significativo.
Referencias
1) Boyce S., Wyatt A., Webb J. K., O'Donnell R., Mason G., Rigby M., Sirinathsinghji D., Hill R. G., Rupniak N.M.J., 1999. Selective NMDA NR2B antagonists induce antinociception without motor dysfunction: correlation with restricted localization of NR2B subunit in dorsal horn. Neuropharmacology 38, 611-623.
2) Boyce S., Chan, C.C., Gordon, R., Li, C.-S., Rodger, I.W., Webb, J.K. Rupniak. N.M.J., Hill R. G., 1994.
L-745,337: a selective inhibitor of cycloxygenase-2 elicits antinociception but not gastric ulceration in rats. Neuropharmacology 33, 1609-1611.
Modelo de CCI (lesión de constricción crónica)
Se usaron ratas SD (9 semanas, Nippon SLC). Se realizó una cirugía de constricción crónica (lado izquierdo) de acuerdo con el procedimiento de Bennett (Eliav E., Herzberg U., Ruda MA & Bennett GJ., Pain, 83 (2): 169-182, 1999). El efecto alodínico se indujo una semana después de la cirugía y alcanzó una meseta dos semanas después.
Quince días después de la cirugía, se administró por vía subcutánea u oral el compuesto a ensayar a ratas con lesiones de constricción crónicas (abreviadas como CCI). 0,5 y 2 horas después de la administración del fármaco se realizó un ensayo de analgesia (ensayo de von Frey Hair). El número de animales por grupo fue de ocho. El análisis estadístico de los datos experimentales se calculó usando un ensayo de análisis de varianza de una vía (ANOVA) o un ensayo t, y se consideró estadísticamente significativo un valor de p <0,05. Un compuesto preferido de esta invención que tenía una buena selectividad por el receptor ORL1 presentó un valor de DE_{50} bajo tras la administración subcutánea.
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención pueden administrarse a los mamíferos mediante la práctica farmacéutica convencional, por vía oral, parenteral o tópica, para el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para la administración a un paciente humano mediante cualquiera de estas vías, la dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día administrados en una sola dosis o en dosis divididas. Sin embargo, necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y la afección del sujeto a tratar, del compuesto empleado, del estado de enfermedad a tratar y de la vía particular de administración elegida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en dosis individuales o múltiples. Generalmente, los compuestos pueden combinarse con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones, soluciones, elixires, jarabes o similares. Tales vehículos farmacéuticos incluyen disolventes, excipientes, agentes de revestimiento, bases, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores, agentes tamponantes, agentes de tonicidad, conservantes, agentes para impartir sabor, aromatizantes, agentes colorantes y similares.
Por ejemplo, los comprimidos pueden contener diversos excipientes tales como almidón, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, sulfato cálcico, carbonato cálcico, talco, óxido de titanio y similares; agentes de recubrimiento tales como gelatina, hidroxipropilcelulosa y similares; agentes aglutinantes tales como gelatina, goma arábiga, metilcelulosa y similares, y agentes disgregantes tales como almidón, agar, gelatina, carbonato ácido sódico y similares. Además, a menudo son útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, así como con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación oral a niveles de concentración que varían del 5% al 70% en peso, preferiblemente del 10% al 50% en peso.
Los compuestos de la presente invención en forma de solución pueden inyectarse por vía parenteral, tal como por vía intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo, las soluciones son soluciones acuosas estériles, suspensiones acuosas y soluciones aceitosas comestibles. Las soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente (preferiblemente a pH > 8) y pueden contener suficientes sales o glucosa como para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas son adecuadas para la inyección intravenosa. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente de dispersión o de suspensión adecuado tal como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones acuosas pueden usarse para inyecciones subcutáneas o intramusculares. Para las soluciones aceitosas comestibles pueden usarse aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Las soluciones aceitosas son adecuadas para la inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. Las preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
También es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Ejemplos y Preparaciones
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se tomaron con un micro aparato de punto de fusión Büchi y están sin corregir. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron con un espectrómetro de infrarrojos Shimadzu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C se midieron en CDCl_{3} mediante un espectrómetro de RMN JEOL (JNM-GX270, 270 MHz). A menos que se indique otra cosa, las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo debajo de tetrametilsilano, y se denominan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho. En los ejemplos de trabajo y en las preparaciones, MeOH significa metanol; Et_{2}O significa éter dietílico; THF significa tetrahidrofurano; DMF significa N,N-dimetilformamida; y HMPA significa hexametilfosforamida.
Preparación 1
2-Cloro-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
Una mezcla de 4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina (5,10 g, 23,5 mmoles) y una solución de HCl al 10% en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró en Et_{2}O dando la sal HCl de 4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina en forma de un polvo blanquecino. A esta sal HCl de 4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina se añadió cicloheptanona (3,33 ml, 28,2 mmoles) seguido por la adición de un solución acuosa de KCN (1,92 g, 29,5 mmoles) en agua (7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando
6,81 g (85,7%) del derivado de nitrilo así obtenido en forma de un polvo blanco. A una solución de este derivado de nitrilo (5,12 g, 15,1 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de bromuro de fenilmagnesio en Et_{2}O (solución 3,0 M, 25 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción y el sólido resultante que apareció se recogió por filtración, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó al vacío a 70ºC, dando 4,88 g (82,8%) de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona en forma de un polvo blanco. Una mezcla de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona (2,316 g, 5,95 mmoles) y cloruro de fosforilo (15 ml, 165,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco al 25% enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 200 g, hexano/acetato de etilo: 4/1), dando 1,42 g (58,7%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,63 (1H, m), 7,61-7,49 (3H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 4,40-4,29 (1H, m), 3,05-3,00 (2H, m), 2,52-2,22 (4H, m), 2,13-2,09 (4H, m), 1,81-1,72 (5H, m), 1,60-1,49 (5H, m).
Preparación 2
3-{1-[1-(1-Fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de t-butilo
Una mezcla de 2-cloro-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol (0,12 g, 0,294 mmoles), 8-t-butoxicarbonil-3,8-diazabicilo[3.2.1]octano (0,12 g, 0,565 mmoles,: D. Barlocco y col, J. Med. Chem. 1998, 41, 674) y metanol (1,5 ml) se agitó en un tubo hermético a 120ºC durante 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 0,1269 g (74%) de un aceite.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,56 (1H, m), 7,56-7,45 (3H, m), 7,39-7,30 (2H, m), 7,27-7,12 (3H, m), 4,40-4,09 (3H, m), 3,48-3,17 (2H, m), 3,17-2,94 (4H, m), 2,49-1,92 (12H, m), 1,86-1,40 (19H, m).
EM m/z: 583 (M^{+}).
Ejemplo 1 2-(3,8-Diazabicilo[3.2.1]oct-3-il)-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
Una mezcla de 3-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de t-butilo (57,8 mg, 0,099 mmoles), ácido trifluoroacético (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trató con una solución de HCl al 10% en MeOH (1,5 ml) a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, dando 44,6 mg (77,6%) de un sólido amorfo blanco en forma de una sal HCl.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,90 (1H, s a.), 9,80 (1H, s a.), 9,70 (1H, s a.), 8,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95-7,80 (2H, m), 7,65-7,20 (6H, m), 4,45-4,25 (1H, m), 4,20-4,10 (2H, m), 3,90-1,20 (28H, m).
EM (ESI, ionización por electronebulización, positiva) m/z: 484 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3335, 2934, 2864, 2669, 2534, 1634, 1609, 1456, 1269, 1177, 1107, 978, 816, 746, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{31}H_{41}N_{5}-3HCl-4,5H_{2}O: C, 55,23; H, 7,92; N, 10,39.
Encontrado: C, 55,37; H, 8,03; N, 10,35.
Ejemplo 2 2-(8-Metil-3,8-diazabicilo[3.2.1]oct-3-il)-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
A una suspensión agitada de LiAlH_{4} (17,9 mg, 0,472 mmoles) en THF (1 ml) se añadió una solución de 3-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de t-butilo
(69,1 mg, 0,118 mmoles) en THF (1 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó por la adición de Na_{2}SO_{4}-10H_{2}O. Después de agitar durante 1 hora, el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 1, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 14,1 mg (24%) de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,57 (1H, m), 7,57-7,42 (3H, m), 7,41-7,30 (2H, m), 7,30-7,08 (3H, m), 4,25-4,08 (1H, m), 3,48-3,34 (2H, m), 3,30-3,17 (2H, m), 3,11-2,92 (4H, m), 2,48-1,43 (25H, m).
EM (ESI positiva) m/z: 498 (M+H)^{+}.
Esto se convirtió en la sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 9,7 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3335, 2934, 1626, 1611, 1475, 1458, 1269, 978, 748, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{32}H_{43}N_{5}-3HCl-5,5H_{2}O: C, 54,43; H, 8,14; N, 9,92.
Encontrado: C, 54,45; H, 8,19; N, 9,81.
Ejemplo 3 4-{1-[1-(1-Fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano
Una mezcla de 2-cloro-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol (0,20 g, 0,49 mmoles), 1,4-diazaespiro[5.5]undecano (0,378 g, 2,45 mmoles, K.P.Bøgesø y col, J. Med. Chem. 1995, 38, 4380) y metanol (1,5 ml) se agitó en un tubo hermético a 120ºC durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/1), dando 0,1277 g (50%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,58 (1H, m), 7,58-7,45 (3H, m), 7,41-7,29 (2H, m), 7,29-7,09 (3H, m), 4,26-4,08 (1H, m), 3,19-2,90 (8H, m), 2,48-1,99 (8H, m), 1,92-1,32 (21H, m).
EM (EI, impacto electrónico, directo) m/z: 525 (M^{+}).
Esto se convirtió en la sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 34 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3385, 2936, 2864, 2754, 2475, 1634, 1620, 1583, 1472, 1452, 1265, 1134, 754, 702 cm^{-1}.
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Análisis Calculado para C_{30}H_{39}N_{5}-3HCl-3 H_{2}O: C, 56,92; H, 7,64; N, 11,06.
Encontrado: C, 56,54; H, 7,85; N, 10,79.
Ejemplo 4 1-Metil-4-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano
A una solución de 4-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano (63,4 mg, 0,1205 mmoles) y formaldehído al 37% (0,05 ml, 0,6025 mmoles) en CH_{3}CN (1,5 ml) se añadió NaBH_{3}CN (12,1 mg, 0,1928 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético para controlar el pH de la reacción. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, se basificó mediante hidróxido sódico 2N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/1, 2 veces), dando 0,0512 g (79%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69-7,59 (1H, m), 7,59-7,45 (3H, m), 7,41-7,30 (2H, m), 7,28-7,11 (3H, m), 4,29-4,09 (1H, m), 3,24-3,10 (4H, m), 3,09-2,94 (2H, m), 2,94-2,82 (2H, m), 2,50-1,98 (11H, m), 1,96-1,05 (20H, m).
EM (EI directo) m/z: 540 (M^{+}).
Esto se convirtió en la sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 50,7 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3393, 2934, 2864, 2665, 1628, 1614, 1578, 1474, 1134, 762, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{35}H_{49}N_{5}-3HCl-4,5 H_{2}O: C, 57,57; H, 8,42; N, 9,59.
Encontrado: C, 57,69; H, 8,49; N, 9,45.
Ejemplo 5 2-(1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
Una mezcla de 2-cloro-1-1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol (0,300 g, 0,735 mmoles), (1S, 4S)-(-)-2,5-diazabicilo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de t-butilo (0,7286 g, 3,675 mmoles) y metanol (2,0 ml) se agitó en un tubo hermético a 120ºC durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 0,3471 g (83%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,47 (3H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,29-7,04 (3H, m), 4,66-4,36 (2H, m), 4,12-3,92 (1H, m), 3,87-3,57 (2H, m), 3,50-3,32 (2H, m), 3,09-2,93 (2H, m), 2,50-1,35 (29H, m).
EM (EI directo) m/z: 570 (M^{+}).
Una mezcla del aceite preparado anteriormente (100 mg, 0,176 mmoles), ácido trifluoroacético (1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se basificó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 1, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 120/10/1), dando 0,0292 g (35%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,47 (3H, m), 7,47-7,40 (1H, m), 7,40-7,29 (2H, m), 7,29-7,03 (3H, m), 4,34 (1H, s a.), 4,14-3,97 (1H, m), 3,76 (1H, s a.), 3,67-3,57 (1H, m), 3,38 (2H, t, J = 9,1 Hz), 3,10-2,92 (3H, m), 2,50-1,88 (11H, m), 1,88-1,41 (10H, m).
EM (EI directo) m/z: 469 (M^{+}).
Este producto, como se ha preparado anteriormente, se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 34 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3387, 2930, 2862, 2642, 2469, 1610, 1479, 1458, 1099, 746, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{30}H_{39}N_{5}-3HCl-3H_{2}O: C, 56,92; H, 7,64, N, 11,06.
Encontrado: C, 56,54; H, 7,85; N, 10,79.
Ejemplo 6 2-[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando el intermedio del Ejemplo 5. Este procedimiento produjo 45,3 mg de un sólido amorfo blanco (53%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,46 (3H, m), 7,46-7,39 (1H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,29-7,03 (3H, m), 4,29 (1H, s a.), 4,14-3,97 (1H, m), 3,67-3,58 (1H, m), 3,48-3,38 (2H, m), 3,08-2,92 (3H, m), 2,89-2,79 (1H, m), 2,53-1,99 (13H, m), 1,99-1,41 (10H, m).
EM (EI directo) m/z: 484 (M^{+}).
El compuesto así preparado se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 51,8 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3385, 2932, 2650, 2532, 1611, 1479, 1458, 1101, 829, 746, 704 cm^{-1}.
Análisis Calculado Para C_{31}H_{41}N_{5}-3HCl-3H_{2}O-CH_{3}OH: C, 56,59; H, 8,01; N, 10,31.
Encontrado: C, 56,92; H, 8,25; N, 10,60.
Ejemplo 7 2-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, usando hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de t-butilo (como se preparó en S. Oida y col, documento JP7101959). En la etapa de desprotección, se usó una solución de HCl al 10% en MeOH en lugar de ácido trifluoroacético. El rendimiento total de las dos etapas fue de 48,5 mg (63,5%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61-7,43 (4H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 4,17-4,07 (1H, m), 3,53-3,46 (2H, m), 3,19-3,11 (4H, m), 3,03-2,98 (2H, m), 2,89-2,81 (4H, m), 2,44-2,18 (8H, m), 2,18-2,02 (3H, m), 1,81-1,68 (4H, m), 1,63-1,46 (4H, m).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 58 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 484 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3365, 1618, 1481 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{31}H_{41}N_{5}-3HCl-1,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 56,16; H, 6,78; N, 10,20.
Encontrado: C, 56,06; H, 6,82; N, 10,30.
Ejemplo 8 2-(5-Metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando 2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol. La reacción produjo 92,2 mg (79,5%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,43 (4H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,27-7,20 (1H, m), 7,17-7,09 (2H, m), 4,20-4,06 (1H, m), 3,50-3,43 (2H, m), 3,20-3,14 (2H, m), 3,04-2,95 (4H, m), 2,88-2,79 (2H, m), 2,46-2,31 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,27-1,98 (8H, m), 1,82-1,47 (8H, m).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 108 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 498 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3365, 1615, 1460 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{32}H_{43}H_{5}-3HCl-3,5H_{2}O: C, 57,35; H, 7,97; N, 10,45.
Encontrado: C, 57,08; H, 8,12; N, 10,39.
Preparación 3
2-Cloro-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
Una mezcla de 4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina (5,10 g, 23,5 mmoles) y una solución de HCl en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró en Et_{2}O dando la sal HCl en forma de un polvo blanquecino. A esta sal HCl se añadió ciclooctanona (3,33 ml, 28,2 mmoles) seguido por la adición de una solución acuosa de KCN (1,92 g, 29,5 mmoles) en agua
(7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 6,81 g (85,7%) del derivado de nitrilo en forma de un polvo blanco. A una solución de este derivado de nitrilo (5,12 g, 15,1 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en Et_{2}O (solución 3,0 M, 25 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción y el sólido resultante que apareció se recogió por filtración, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó al vacío a 70ºC, dando 4,88 g (82,8%) de 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona en forma de un polvo blanco. Una mezcla de 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona (2,316 g, 5,95 mmoles) y cloruro de fosforilo (15 ml, 165,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco al 25% enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 200 g, hexano/acetato de etilo: 4/1), dando 1,42 g (58,7%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71-7,60 (2H, m), 7,30-72 (2H, m), 4,49-4,36 (1H, m), 3,19-3,15 (2H, m), 2,54-2,39 (2H, m), 2,30-2,21 (2H, m), 1,94-1,70 (8H, m), 1,59-1,50 (6H, m), 1,45-1,33 (2H, m), 0,89 (3H, s).
Ejemplo 9 4-{1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El rendimiento de la reacción fue de 127,7 mg (50%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68-7,58 (1H, m), 7,58-7,45 (3H, m), 7,41-7,29 (2H, m), 7,29-7,09 (3H, m), 4,26-4,08 (1H, m), 3,19-2,90 (8H, m), 2,48-1,99 (8H, m), 1,92-1,31 (21H, m).
EM (EI directo) m/z: 525 (M)^{+}.
El compuesto del título se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 156,5 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3393, 2934, 2860, 2752, 2480, 1628, 1610, 1582, 1458, 1379, 762, 640 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{30}H_{47}N_{5}-3HCl-2H_{2}O-1,5CH_{3}OH: C, 56,37; H, 9,01; N, 10,43.
Encontrado: C, 56,36; H, 9,41; N, 10,77.
Ejemplo 10 2-[(1S,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y se convirtió directamente en la sal HCl. El rendimiento de este procedimiento fue de 109,6 mg (61%) en forma de un sólido amorfo.
El correspondiente derivado de metilo intermedio usado en la reacción:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59-7,43 (2H, m), 7,19-7,04 (2H, m), 4,69-4,40 (2H, m), 4,17-3,96 (1H, m), 3,92-3,62 (2H, m), 3,56-3,35 (2H, m), 3,23-3,04 (2H, m), 2,58-2,35 (2H, m), 2,28-2,08 (2H, m), 2,08-1,21 (27H, m), 0,86 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 521 (M)^{+}.
Sal HCl:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,70 (1H, s a.), 10,00 (1H, s a.), 9,45 (1H, s a.), 8,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40-7,25 (2H, m), 4,95-4,85 (1H, m), 4,85-4,65 (1H, m), 4,62-4,55 (1H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 3,80-3,20 (14H, m), 2,28-2,10 (4H, m), 2,00-1,40 (8H, m), 1,36 (3H, s).
EM (ESI positiva) m/z: 422 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3391, 2932, 2858, 2669, 2469, 1632, 1611, 1481, 1456, 1394, 1286, 1267, 1173, 1099, 942, 897, 826, 758, 694 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{26}H_{39}N_{5}-3HCl-4H_{2}O: C, 51,78; H, 8,36; N, 11,61.
Encontrado: C, 51,31; H, 7,95; N, 11,43.
Ejemplo 11 2-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El rendimiento de este procedimiento fue de 68,4 mg (71,8%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61-7,56 (1H, m), 7,53-7,48 (1H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 4,23-4,10 (1H, m), 3,56-3,49 (2H, m), 3,19-3,14 (6H, m), 2,95-2,83 (4H, m), 2,56-2,40 (2H, m), 2,25-2,14 (8H, m), 1,91-1,32 (11H, m), 0,88 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 525 (M)^{+}.
El producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 78 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3396, 2930, 2718, 1639, 1616, 1481, 1458, 766 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{27}H_{45}N_{5}-3HCl-3,5H_{2}O: C, 52,98; H, 9,06; N, 11,44.
Encontrado: C, 53,23, H, 8,73; N, 11,64.
Ejemplo 12 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-2-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. La reacción produjo 81,7 mg (85,4%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,49 (2H, m), 7,17-7,09 (2H, m), 4,24-4,15 (1H, m), 3,52-3,45 (2H, m), 3,23-3,14 (4H, m), 3,00-2,92 (2H, m), 2,86-2,79 (2H, m), 2,55-2,36 (7H, m), 2,24-2,07 (4H, m), 1,89-1,70 (6H, m), 1,58-1,32 (8H, m), 0,89 (3H, s).
Esto se convirtió en la sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 95 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3387, 2932, 2708, 1612, 1481, 1458, 766 cm^{-1}.
EM (ESI positiva) m/z: 450 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-3,5H_{2}O: C, 54,06; H, 8,59; N, 11,26.
Encontrado: C, 54,29; H, 8,94; N, 11,29.
Ejemplo 13 2-Hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 usando 1-benciloctahidropirrolo[3,4-b]pirrol (como se prepara por T. Schenke y col, documento EP 393424). En la etapa de desprotección, se usaron condiciones de hidrogenación (Pd(OH)_{2}, H_{2}, MeOH) en lugar de ácido trifluoroacético. El rendimiento total de las dos etapas fue de 80,2 mg (55,3%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62-7,46 (2H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 4,25-4,12 (1H, m), 4,05-3,98 (1H, m), 3,61-3,47 (2H, m), 3,32-3,06 (5H, m), 2,99-2,84 (2H, m), 2,55-2,39 (1H, m), 2,24-2,16 (4H, m), 2,07-1,91 (1H, m), 1,86-1,69 (8H, m), 1,67-1,44 (7H, m), 1,39-1,32 (2H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 90 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 436 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481, 1456, 762 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{27}H_{41}N_{5}-3HCl-3H_{2}O: C, 54,13; H, 8,41; N, 11,69.
Encontrado: C, 54,00; H, 8,23; N, 11,50.
Ejemplo 14 2-Hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 usando hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-(1H)-carboxilato de t-butilo (como se prepara por T. Schenke y col, documento EP393424). En la etapa de desprotección, se usó una solución de HCl en MeOH en lugar de ácido trifluoroacético. El rendimiento total de las dos etapas fue de 86,5 mg (71,5%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,49 (2H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 4,63-4,57 (1H, m), 4,26-4,13 (1H, m), 3,65-3,56 (1H, m), 3,30-3,00 (4H, m), 2,95-2,81 (4H, m), 2,56-2,41 (2H, m), 2,29-2,17 (3H, m), 2,05-1,89 (3H, m), 1,84-1,69 (7H, m), 1,58-1,44 (6H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 97 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 436 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481, 1456, 762 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{27}H_{41}N_{5}-3HCl-3H_{2}O: C, 54,13; H, 8,41; N, 11,69.
Encontrado: C, 53,82; H, 8,66; N, 11,67.
Ejemplo 15 3-{1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, usando 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de t-butilo (como se prepara en K. E. Brighty y col, Synlett, 1996, 11, 1097). El rendimiento total de las dos etapas fue de 85,6 mg (78,3%) de un solido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,45 (2H, m), 7,15-7,06 (2H, m), 4,09-3,95 (1H, m), 3,71-3,67 (2H, m), 3,59-3,55 (2H, m), 3,19-3,11 (2H, m), 2,53-2,36 (3H, m), 2,27-2,13 (2H, m), 1,92-1,70 (10H, m), 1,61-1,32 (10H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 87 mg de esta sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 422 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3400, 2920, 2680, 1616, 1481, 1452, 1365, 760 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{26}H_{39}N_{5}-3HCl-2,1H_{2}O: C, 54,90; H, 8,19; N, 12,31.
Encontrado: C, 55,28; H, 8,60; N, 12,21.
Ejemplo 16 2-(3,8-Diazabicilo[3.2.1]oct-3-il)-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, usando 8-t-butoxicarbonil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (como se prepara en D.Barlocco y col, J. Med. Chem. 1998, 41, 674). El rendimiento total fue de 179 mg (58,5%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66-7,57 (1H, m), 7,57-7,47 (1H, m), 7,20-7,11 (2H, m), 4,35-4,17 (1H, m), 3,67-3,55 (2H, m), 3,32-3,03 (6H, m), 2,57-2,36 (2H, m), 2,27-2,11 (2H, m), 2,11-1,28 (21H, m), 0,89 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 435 (M^{+}).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 225 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3387, 2928, 2750, 2530, 1630, 1610, 1589, 1483, 1462, 766 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{27}H_{41}N_{5}-3HCl-2H_{2}O: C, 55,81; H, 8,33; N, 12,05.
Encontrado: C, 55,89; H, 8,45; N, 11,89.
Ejemplo 17 2-((8aS)-Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-1-[1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando (8aS)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (como se prepara por de Costa B.R. y col, J. Med. Chem. 1993, 36, 2311). La reacción produjo 105 mg (79%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,60 (1H, m), 7,55-7,45 (1H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 4,17-4,04 (1H, m), 3,49 (1H, d a., J = 11,2 Hz), 3,32 (1H, d a., J = 11,9 Hz), 3,30-3,10 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J = 10,4, 11,4 Hz), 2,60-2,40 (3H, m), 2,40-2,10 (4H, m), 2,00-1,65 (9H, m), 1,65-1,30 (12H, m), 0,87 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 449 (M^{+}).
El producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 2928, 2667, 1611, 1456 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-C_{2}H_{5}OH-2,5H_{2}O: C, 55,42; H, 8,84; N, 10,77.
Encontrado: C, 55,55; H, 8,99; N, 10,63.
Ejemplo 18 2-{1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina (como se prepara por de Costa B.R. y col J. Med. Chem. 1993, 36, 2311). La reacción produjo 141 mg (96%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70-7,60 (1H, m), 7,55-7,45 (1H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,30-3,10 (5H, m), 3,00-2,80 (3H, m), 2,60-2,30 (3H, m), 2,25-2,10 (4H, m), 2,00-1,65 (8H, m), 1,65-1,25 (14H, m), 0,88 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 463 (M^{+}).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando la sal HCl de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 2932, 2663, 1600, 1458 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{29}H_{45}N_{5}-3HCl-C_{2}H_{5}OH-2,5H_{2}O: C, 56,06; H, 8,95; N, 10,54.
Encontrado: C, 56,31; H, 9,15; N, 10,48.
Ejemplo 19 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-2-(1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando el Ejem-
plo 13. Los procedimientos produjeron 74,8 mg (88,1%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,49 (2H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 4,29-4,17 (1H, m), 3,47-3,45 (2H, m), 3,39-3,25 (2H, m), 3,20-3,00 (4H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,62-2,27 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,28-2,10 (2H, m), 1,93-1,70 (15H, m), 1,58-1,31 (2H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 89 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3390, 2920, 2655, 1625, 1480 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-2,1H_{2}O: C, 56,34; H, 8,48; N, 11,73.
Encontrado: C, 56,05; H, 8,64; N, 11,70.
Ejemplo 20 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-2-octahidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, usando 5-bencil-
octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina (preparado a partir de 3,4-piridinodicarboximida mediante hidrogenación,
N-bencilación, y reducción con LiAlH_{4}). El rendimiento total fue de 66 mg (55,5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,43 (2H, m), 7,15-7,04 (2H, m), 4,21-4,09 (1H, m), 3,74-3,46 (4H, m), 3,21-2,78 (10H, m), 2,55-2,17 (6H, m), 1,90-1,31 (15H, m), 0,90 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 71 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3390, 2925, 1620, 1485, 1450 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-2H_{2}O: C, 56,51; H, 8,47; N, 11,77.
Encontrado: C, 56,61; H, 8,83; N, 11,60.
Ejemplo 21 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-2-octahidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, usando octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (como se prepara en el documento EP603887). El rendimiento total fue de 86,5 mg (75,5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,44 (2H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 4,20-4,11 (1H, m), 3,96-3,83 (2H, m), 3,49-3,33 (2H, m), 3,19-3,04 (2H, m), 2,72-2,63 (1H, m), 2,53-2,30 (3H, m), 2,25-2,16 (2H, m), 2,00-1,31 (23H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 96 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3395, 2920, 2690, 1615, 1450 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-2H_{2}O: C, 56,51; H, 8,47; N, 11,77.
Encontrado: C, 56,13; H, 8,49; N, 11,41.
Ejemplo 22 2-Metil-5-{1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H, 3aH)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando 2-metiltetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H, 3aH)-diona (como se prepara por M. Joucla y col, en Bull. Soc. Chim. Fr. 579-83, 1988). El rendimiento total de las dos etapas fue de 129 mg (98,5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,56 (1H, m), 7,54-7,48 (1H, m), 7,21-7,14 (2H, m), 4,00-3,86 (1H, m), 3,85-3,81 (2H, m), 3,53-3,41 (4H, m), 3,19-3,11 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,47-2,33 (2H, m), 2,18-2,10 (2H, m), 1,89-1,68 (6H, m), 1,57-1,48 (8H, m), 1,39-1,31 (2H, m), 0,89 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 150 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 478 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3370, 2930, 2860, 1700, 1610, 1480 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{39}N_{5}O_{2}-2HCl-1,5H_{2}O: C, 58,23; H, 7,68; N, 12,12.
Encontrado: C, 58,11; H, 7,85; N, 11,96.
Preparación 4
1-Bencil-2-metiloctahidropirrolo[3,4-b]pirrol
Una mezcla de alil(2-oxoetil)carbamato de etilo (1,27 g, 7,43 mmoles), N-bencilalanina (1,34 g, 7,49 mmoles) y tolueno (25 ml) se agitó a 120ºC durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 150 g, hexano/acetato de etilo: 3/2 como eluyente), dando 1,32 g (61,7%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,19 (5H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,60-3,39 (5H, m), 3,19-3,04 (2H, m), 2,83-2,70 (1H, m), 1,80-1,73 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Una mezcla de este aceite (1,32 g, 4,58 mmoles) y HCl concentrado (15 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se basificó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando 687 mg (69,4%) del compuesto del título que se usó en la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,22 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,38-3,33 (1H, m), 3,19-3,09 (1H, m), 3,10-2,98 (2H, m), 2,87-2,73 (2H, m), 2,52-2,45 (1H, m), 1,79-1,70 (1H, m), 1,62-1,53 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 23 1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-2-(2-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, usando 1-bencil-2-metiloctahidropirrolo[3,3-b]pirrol (como se preparó en la Preparación 8). El rendimiento total de las dos etapas fue de 69,1 mg (55,3%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,48 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 4,18-4,10 (1H, m), 3,65-3,41 (3H, m), 3,20-3,15 (4H, m), 3,02-2,93 (1H, m), 2,53-2,42 (2H, m), 2,24-2,16 (4H, m), 1,84-1,69 (8H, m), 1,58-1,38 (10H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 73 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3380, 2925, 2860, 2690, 1615, 1455 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-1,6H_{2}O: C, 57,21; H, 8,44; N, 11,91.
Encontrado: C, 56,94; H, 8,46; N, 11,68.
Ejemplo 24 2-[(8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)oxi]-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
A una suspensión agitada de NaH (se usó una suspensión en aceite al 60%, 102,8 mg, 2,57 mmoles después del lavado con n-hexano) en DMF (1,5 ml) se añadió gota a gota a 0ºC una solución de tropina (190,6 mg, 1,35 mmoles) en DMF (1,5 ml). Después de 0,5 horas de agitación, se añadió una solución de 2-cloro-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol (162 mg, 0,45 mmoles) en DMF (3 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y después a 120ºC durante 19 horas. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando 391,1 mg de un aceite bruto, que se purificó por TLC preparativa (placa de espesor de 1 mm x 3, CH_{2}Cl_{2}/MeOH:10/1), produciendo 42,3 mg (20%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57-7,48 (1H, m), 7,36-7,30 (1H, m), 7,17-7,08 (2H, m), 5,39-5,33 (1H, m), 4,20-4,06 (1H, m), 3,24-3,10 (4H, m), 2,50-2,00 (18H, m, incluyendo 3H, s a 2,34 ppm), 1,95-1,25 (13H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 42,5 mg de la sal HCl en forma de un sólido amarillo (p.f.: 246,6ºC).
EM (ESI positiva) m/z: 465 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 2923, 2361, 1699, 1488 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{29}H_{44}N_{4}O-2HCl-3H_{2}O: C, 58,87; H, 8,86; N, 9,47.
Encontrado: C, 59,11; H, 8,84; N, 9,32.
Ejemplos 25 y 26
(3,7-trans)-1-{1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}octahidro-2H-benzoimidazol-2-ona y (3,7-cis)-1-{1-[1-(1-Metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}octahidro-2H-benzoimidazol-2-ona
Una mezcla de 2-cloro-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol (150 mg, 0,417 mmoles) y 1,2-ciclohexanodiamina (476 mg, 4,167 mmoles) en MeOH (0,5 ml) se calentó a 120ºC en un tubo hermético durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (placa de espesor de 1 mm x 2, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 100/10/1), produciendo 113,9 mg de un sólido amorfo amarillo. A una solución agitada de este sólido (113,9 mg, 0,26 mmoles) en benceno (5 ml) se añadió trifosgeno (100 mg, 0,338 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de espesor de 1 mm x 2, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 120/12/1), produciendo
32,1 mg (27%) del compuesto del título (trans) y 22,5 mg (19%) del compuesto del título (cis) en forma de un sólido amorfo blanco.
Isómero trans:
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,60 (2H, m), 7,28-7,15 (2H, m), 5,63-5,50 (1H, m), 4,39-4,20 (1H, m), 3,98 (1H, dt, J = 11,0, 3,1 Hz), 3,44-3,29 (1H, m), 3,21-3,00 (2H, m), 2,56-1,27 (28H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando 34,9 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo blanco.
EM (ESI positiva) m/z: 464 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3387, 2937, 1747, 1645, 1576, 1479, 1391, 1306, 1256, 760 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{41}N_{5}O-HCl-2,9H_{2}O: C, 58,96; H, 8,80; N, 12,28.
Encontrado: C, 58,60; H, 8,30; N, 12,19.
Isómero cis:
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,63 (2H, m), 7,28-7,18 (2H, m), 5,56-5,44 (1H, m), 4,70-4,58 (1H, m), 4,37-4,18 (1H, m), 3,76-3,63 (1H, m), 3,24-3,04 (2H, m), 2,58-1,10 (28H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% seguido por concentración, dando 25,1 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo blanco.
EM (ESI positiva) m/z: 464 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 2934, 1744, 1626, 1574, 1477, 1387, 1306, 1269, 762 cm^{-1}.
Análisis Calculado para C_{28}H_{41}N_{5}O-HCl-2,5H_{2}O-0,5CH_{2}Cl_{2}: C, 58,25; H, 8,23; N, 11,92.
Encontrado: C, 58,03; H, 8,14; N, 12,05.
Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula (I), en la que de Z^{1} a Z^{4} son todos hidrógeno, preparados en los ejemplos de tratamiento anteriores, se resumen en la siguiente tabla.
TABLA
19
21
22

Claims (9)

1. Un compuesto con la siguiente fórmula:
23
o una sal del mismo, en la que
R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{11}), estando dichos grupos parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados y estando opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1} al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo (C_{2}-C_{5}); fenil-alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes; hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de cuatro a diez átomos en el anillo, seleccionándose independientemente de uno a cuatro átomos del anillo entre nitrógeno, oxígeno y azufre y estando dicho anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, y seleccionándose independientemente los sustituyentes unidos a dicho resto fenilo en el anillo de fenil-alquilo (C_{1}-C_{5}), anillo carbocíclico aromático o anillo heterocíclico entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquilo (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH; di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente sencillo, O, S, SO, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})], CONH y NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(a) anillos bicíclicos-carbocíclicos de 4 a 12 miembros, estando dichos anillos bicíclicos-carbocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH; di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH, con la condición de que dicho anillo bicíclico-carbocíclico no sea un anillo benzocondensado;
(b) anillos bicíclicos-heterocíclicos de 4 a 12 miembros, estando seleccionados independientemente de 1 a 6 átomos del anillo entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos bicíclicos-heterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH, estando el alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido unido a los átomos de carbono o de nitrógeno y estando los otros sustituyentes unidos a los átomos de carbono del anillo bicíclico-heterocíclico, con la condición de que dicho anillo bicíclico-heterocíclico no sea un anillo benzocondensado;
(c) anillos espirocarbocíclicos de 5 a 17 miembros, estando dichos anillos espirocarbocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH;
(d) anillos espiroheterocíclicos de 5 a 17 miembros en los que de 1 a 6 átomos del anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos espiroheterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; carboxi; alquil (C_{1}-C_{4})-COO-; amino; NH_{2}CO-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-; fenilo y naftilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que
R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{11}), estando dicho cicloalquilo
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, y estando opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1} al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo (C_{2}-C_{5}); hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de cuatro a seis átomos de anillo en el que uno o dos átomos del anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y estando dicho anillo heterocíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; seleccionándose los sustituyentes unidos a dicho anillo arilo o heterocíclico independientemente entre halo; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH- y alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, O, S, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})], CONH y NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(b) anillos bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las fórmulas Y2, Y3 o Y4:
24
en las que:
W^{1} se selecciona entre CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, O, S y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se seleccionan independientemente entre un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2; y
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y
amino; y estando dichos anillos bicíclos-heterocíclicos de fórmula Y2, Y3 o Y4 opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO; sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; oxo y =N-OH;
(c) anillos espirocarbocíclicos representados por la fórmula Y5:
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la que r y s son independientemente 2, 3, 4 ó 5; y estando dicho anillo espirocarbocíclico de fórmula Y5 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil(C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; oxo y =N-OH; y cualquier anillo monocíclico carbocíclico presente en Y5 está opcionalmente condensado con un benceno o un anillo carbocíclico (C_{4}-C_{6});
(d) anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por la fórmula Y6:
\vskip1.000000\baselineskip
26
en la que
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19}, W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
estando dicho anillo espiroheterocíclico de fórmula Y6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo; bencilo; -CHO; ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-; NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-; amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-; di[alquil (C_{1}-C_{4})]-N-; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-NH-; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-CO-; hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y =N-OH; y opcionalmente condensado con un anillo de ciclohexano, benceno o piridina; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y halo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal del mismo, en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C_{3}-C_{11});
A está unido al átomo de carbono de R^{1} que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{2}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O), alquenilo (C_{2}-C_{5}), fenilo y naftilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, O, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})] y NHCO;
Y se selecciona entre anillos bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las fórmulas Y2, Y3 e Y4; y anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15 miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por la fórmula Y6:
27
28
en la que
W^{1} se selecciona entre CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, O y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2} y C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y O;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente y CH_{2};
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente, CH_{2} y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se seleccionan independientemente entre un enlace covalente y CH_{2};
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y amino;
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19}, W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por un enlace covalente y CH_{2};
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, NH y N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2} y C(=O); estando dicho grupo de fórmula Y2, Y3 o Y4 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{4}); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y
estando dicho grupo de fórmula Y6 opcionalmente condensado con un anillo de ciclohexano, benceno o piridina; y estando opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono;
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y halo;
y tanto Z^{3} como Z^{4} son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal del mismo, en el que
R^{1} es cicloalquilo (C_{6}-C_{10});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C_{1}-C_{7}) y fenilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre:
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29
30
31 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son todos hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal del mismo, en el que
R^{1} es cicloalquilo (C_{7}-C_{9});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por metilo y fenilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente, CO, NH, N[alquilo (C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre
32
seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son todos hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
4-{1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano;
2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
y una sal de los mismos.
7. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente acceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección, o para anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, el tratamiento y anestesia del cual se puede efectuar o facilitar activando el receptor OLR1 en un mamífero incluyendo un ser humano.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el trastorno o afección se selecciona entre el grupo cosntituido por dolor neuropático, enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con la inflamación, trastorno de la alimentación, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia de analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, o para anestesiar a un mamífero incluyendo un ser humano, o para aliviar dolor, producir un efecto neuroprotector, potenciar a los analgésicos, controlar el equilibrio de agua, para la regulación de la audición, para el control de la excreción de iones de sodio, o para mejorar la función cerebral en un mamífero, incluyendo un ser humano.
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