ES2237047T3 - Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1. - Google Patents
Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula:*fórmula*R{sup,1} y R{sup,2} son independientemente alquilo C{sub,1}-C{sub,4}; o R{sup,1} y R{sup,2}, tomados en conjunto con el átomo de carbonoal que ellos están unidos desde un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene de 3 a 13 átomos de carbono, en el que el grupo cíclico es opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustitutos; A es alquilo, bencilo {(}C{sub,1}-C{sub,3}{ o similares; R es hidrógeno, alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,3}{, amino- alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,6}{, alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,3}{ heterocíclico en la que el heterocíclico es opcionalmente sustituido por amino, {(} alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,4}{ {-Z- alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,6}{ en la que Z es OC{(}=O{o similares; y X es alquilo, fenilo ({}C{sub,1}-C{sub,3} o similares. Estos compuestos son útiles como analgésicos o similares en mamíferos.
Description
Compuestos de
1,3,8-triazaespiro[4,5]decanona como
agonistas del receptor ORL1.
Esta invención se refiere a compuestos de
1,3,8-triazaespiro[4.5]decanona o sus
sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que
los contienen, y sus usos médicos. Los compuestos de esta invención
tienen actividad como agonistas del receptor ORL1, y son útiles como
agente analgésico, anti-inflamatorio, diurético,
anestésico, neuroprotector, anti-hipertensivo o
anti-ansiedad, o como agente para control del
apetito o regulación del oído.
A pesar de su utilidad como analgésicos, el uso
de opioides tales como morfina y heroína está limitado
estrictamente. Esto se debe a que dichos fármacos inducen efectos
secundarios tales como euforia o fallo respiratorio. Adicionalmente,
la dosificación múltiple de los fármacos causa adicción. Por ello,
se ha hecho sentir desde hace mucho tiempo la necesidad de
proporcionar analgésicos menos tóxicos.
Se han llevado a cabo estudios farmacológicos y
bioquímicos considerables para identificar receptores de opioides y
sus ligandos endógenos, y se han descubierto ligandos de opioides
peptídicos y no peptídicos. En los últimos años, se han identificado
y publicado secuencias de aminoácidos de subtipos receptores de
opioides mu (\mu), delta (\delta) y kappa (\kappa). Con
posterioridad, se ha identificado un nuevo subtipo de receptor, que
ha sido designado receptor ORL1, y Meunier, J.-C et al. han
publicado el aislamiento y la estructura del agonista endógeno del
receptor (Nature, Vol. 377, pp. 532-535, 12
de octubre de 1995). Se sugiere que el agonista del receptor ORL1 es
eficaz en la inflamación neurógena (Tips, Vol. 18, pp.
293-300, agosto de 1997). Se ha sugerido también que
el agonista es un analgésico potente que produce menos efectos
secundarios psicológicos y menor adicción (D. Julius, Nature,
Vol. 377, p. 476, 12 de octubre de 1995).
La Publicación de Patente Europea No. EP 856514
A1 da a conocer una serie de compuestos de
1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
sustituidos en posición 8 como agonistas y/o antagonistas del
receptor FQ de orfanina (OFQ).
La presente invención proporciona un compuesto de
la fórmula siguiente:
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo mono-, bi-,
tri- o espiro-cíclico que tiene 3 a 13 átomos de
carbono, en donde el grupo cíclico está sustituido opcionalmente con
uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, oxo, =CH_{2} y
=CH-alquilo C_{1}-C_{4}, con la
condición de que el grupo bi- o tri-cíclico no es un
anillo benzocondensado;
A es alquilo C_{1}-C_{7},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{5}, fenilo o heteroarilo seleccionado
de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en donde fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados de halo, alquilo
C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, (alquilo
C_{1}-C_{4})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo
C_{3}-C_{7})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6}-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}-Z-alquilo
C_{1}-C_{6},
heterociclo-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo
C_{3}-C_{7})-heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6},
heterociclo-heterociclo-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos
opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo,
hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureido, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, y mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{4}, y en
donde Z es O, S, SO, SO_{2}, CO, C(=O)O, OC(=O),
N(R), C(=O)N(R) o N(R)CO (siendo
R en Z preferiblemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}); y
X es fenilo, heterociclo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquinilo
C_{2}-C_{7}, en donde los grupos fenilo,
heterociclo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo están
sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3}, con la salvedad de que:
Cuando X es fenilo, sustituido opcionalmente con
uno de alquilo C_{1}-C_{3}, halo o alcoxi
C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}, piperidinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, morfolinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, dioxolanil-alquilo
C_{1}-C_{6}, oxazolil-alquilo
C_{1}-C_{6} o piridinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, en donde los sistemas de anillos
pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}
o alcoxi C_{1}-C_{3}; y
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el
átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo
C_{5}-C_{13} monocíclico, sustituido
opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4};
o un grupo seleccionado
de:
dodecahidro-acenaftilen-1-ilo,
biciclo[6.2.0]dec-9-ilo
y biciclononan-9-ilo; en donde
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4};
y n es
1-4;
entonces A no puede ser alquilo
C_{1}-C_{6}.
La Publicación de Patente Europea No. EP 0 921
125 A1, que se publicó en fecha 09.06.1999, da a conocer una serie
de derivados de
1,3,8-triazaespiro-4,5-decan-4-ona
relacionados con la salvedad serial como agonistas y/o antagonistas
del receptor Orfanina FQ (OFQ).
El término "alquilo", tal como se utiliza en
esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarbonados saturados monovalentes, que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos o sus combinaciones.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en
esta memoria, incluye grupos O-alquilo en donde
"alquilo" es como se ha definido anteriormente.
El término "halo", tal como se utiliza en
esta memoria, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o
Cl.
El término "cicloalquilo", tal como se
utiliza en esta memoria, significa un radical carbocíclico saturado
que incluye, pero sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
ciclodecilo y análogos.
El término "heterocíclico" significa un
sistema de anillos hidrocarbonados monocíclico o bicíclico saturado,
parcialmente saturado o completamente insaturado que tiene uno o más
heteroátomos en el anillo, teniendo preferiblemente 4 a 10 átomos de
carbono y 1 a 3 heteroátomos. Un grupo heterocíclico preferido
incluye, pero sin carácter limitante, piperidino, piperidinilo,
hexametilenoimino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino,
pirazolidino, pirazolilo, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, isoquinolilo, quinolilo,
tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo y azetidinilo.
La expresión "anillo mono-, bi- o
tri-cíclico" significa grupos hidrocarbonados
cíclicos de 3 a 13 átomos de carbono, que contienen uno a tres
anillos, y que contienen opcionalmente un enlace doble, que
incluyen, pero sin carácter limitante, cicloalquilo, cicloalquenilo,
decahidronaftaleno, biciclo[2.2.1]heptano,
biciclo[3.2.1]octano,
biciclo[3.3.1]-nonano, adamantano y
triciclo[5.2.1.0^{2,6}]decano.
La expresión "grupo espirocíclico" significa
un grupo hidrocarbonado espirocíclico de 6 a 13 átomos de carbono,
que incluye, pero sin carácter limitante,
espiro[5.5]undecanilo y
espiro[4.5]decanilo.
El término "tratamiento", tal como se
utiliza en esta memoria, se refiere a inversión, alivio, inhibición
del progreso de, o prevención del trastorno o afección a que se
aplica dicho término, o de uno o más síntomas de dicho
tras-torno o afección. El término "terapia",
tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al hecho del
tratamiento, tal como se define "tratamiento" en la frase
inmediatamente anterior.
Un grupo preferido de los compuestos de la
presente invención incluye los compuestos de Fórmula (I), en la
cual
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico
seleccionado de cicloalquilo C_{3}-C_{13} y
cicloalquenilo C_{3}-C_{13}, en donde el grupo
monocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo
C_{1}-C_{4};
A es fenil-alquilo
C_{1}-C_{5} o fenilo sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6} o (alquilo
C_{1}-C_{4})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo,
alquenilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno a
tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino,
carboxi, amidino, ureido, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, mono- y
di-alquilamino C_{1}-C_{4};
y
X es fenilo, heterociclo, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6}, en donde los grupos fenilo,
heterociclo, alquilo y alquenilo están sustituidos opcionalmente con
uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo
C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3}.
Un grupo más preferido de esta invención incluye
los compuestos de Fórmula (I), en la cual R^{1} y R^{2},
considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo
C_{5}-C_{10} y cicloalquenilo
C_{5}-C_{10}, en donde el grupo monocíclico está
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1}-C_{3}; A es
fenilo o bencilo; R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{3} en donde el grupo heterocíclico está
sustituido opcionalmente con amino o (alquilo
C_{1}-C_{4})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6} en donde Z es OC(=O); y X es alquilo
C_{1}-C_{3} o fenilo.
Un grupo todavía más preferido de esta invención
incluye los compuestos de Fórmula (I), en la cual R^{1} y R^{2},
considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptenilo; A es fenilo o
bencilo (más preferiblemente fenilo); R es hidrógeno, aminopropilo,
aminohexilo, piperidiniletilo,
4-aminopiperidinil-etilo o
metoxi-carbonilmetilo; y X es fenilo.
Compuestos individuales particularmente
preferidos son:
3-(3-aminopropil)-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-tri-
azaespiro[4.5]decan-4-ona;
8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección mediado(a) por el receptor ORL1 y sus ligandos
endógenos en un mamífero con inclusión de un humano, o para la
anestesia de un mamífero con inclusión de un humano, que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Más específicamente, esta invención se refiere a
una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionado(a) del grupo constituido por
enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con
inflamación, trastornos de la comida, trastornos de la presión
sanguínea arterial, tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia
de analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma
psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión,
enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, útil
como analgésico, anestésico, agente neuroprotector o intensificador
de los analgésicos, o útil para control del equilibrio de agua,
regulación del oído, control de la excreción de ion sodio o mejora
de la función del cerebro, que comprende una cantidad de un
compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno o
afección en un mamífero con inclusión de un humano, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere a un método para
tratamiento de un trastorno o afección, o anestesia de un mamífero
con inclusión de un humano, pudiendo efectuarse o facilitarse dichos
tratamiento y anestesia por activación del receptor ORL1 en un
mamífero con inclusión de un humano, que comprende administrar a un
mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, esta invención se refiere a
un método de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero
con inclusión de un humano, en donde el trastorno o afección se
selecciona del grupo constituido por enfermedades inflamatorias,
hiperalgesia relacionada con inflamación, trastorno de la comida,
trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a
analgésicos narcóticos, dependencia de analgésicos narcóticos,
ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia,
enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer,
demencias, epilepsia y convulsiones, o para la anestesia de un
mamífero con inclusión de un humano, o para alivio del dolor,
producción de un efecto neuroprotector, intensificación de los
analgésicos, control del equilibrio de agua, regulación del oído,
control de la excreción de ion sodio o mejora de la función del
cerebro en un mamífero con inclusión de un humano, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz y un compuesto de
Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los Esquemas de reacción siguientes ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que
se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, A, R y X en los Esquemas de
reacción y la exposición que sigue son como se define
anteriormente.
En los procedimientos de preparación que se
describen más adelante en esta memoria, los grupos amino o carbonilo
pueden estar protegidos de acuerdo con procedimientos conocidos
tales como se describen en Protective Groups in Organic Synthesis
por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Grupos
protectores de amino típicos incluyen bencilo, etoxicarbonilo, y
t-butoxicarbonilo (abreviado como
t-Boc o Boc). Los grupos carbonilo pueden estar
protegidos típicamente como acetales, tioacetales, hidrazonas,
oximas y cianhidrinas, que pueden eliminarse fácilmente por
tratamiento en presencia de un ácido o ácido de Lewis.
Los agonistas de ORL1 de la Fórmula (I) de esta
invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos
siguientes.
El Esquema de Reacción 1 ilustra un método para
la preparación del Compuesto (I).
Esquema
1
Como se muestra en el Esquema 1, los Compuestos
(I) pueden obtenerse a partir de una
1,3,8-triazaespiro[4.5]decanona (II)
por la vía del compuesto intermedio (IV). En primer lugar, el
Compuesto (II) puede someterse a la síntesis de Strecker con la
cantidad estequiométrica de la cetona (III). En segundo lugar, el
Compuesto (IV) puede someterse a una reacción de Grignard con un
reactivo representado por la Fórmula AMgX' (X' es por ejemplo halo)
para dar los Compuestos (I).
La síntesis de Strecker puede llevarse a cabo
utilizando un agente de cianación adecuado de acuerdo con
procedimientos conocidos publicados por A. Kalir et al.,
(J. Med. Chem. 1969, 12, 473). Agentes de
cianación adecuados incluyen cianuro tal como cianuro de potasio
(KCN). Esta reacción puede llevarse a cabo a un pH de
aproximadamente 3 a 11, a una temperatura de 0º a 50ºC,
preferiblemente en agua enfriada con hielo durante 30 min a 7 días.
La reacción de Grignard puede llevarse a cabo en condiciones
anhidras de acuerdo con procedimientos conocidos (v.g., O.A.
Al-Deeb, Arzneim.-Forsch./Drug Res.,
1994, 44, 1141). Más específicamente, esta reacción se
puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano (THF), a una temperatura que va desde
aproximadamente la temperatura ambiente (v.g., 20ºC) a la
temperatura de reflujo del disolvente durante 30 minutos a 48
horas.
Los Compuestos (I) en donde R^{1} y R^{2},
considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman un anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o espirocíclico,
se pueden preparar también sometiendo un compuesto intermedio (II) a
la reacción de Grignard de acuerdo con los procedimientos similares
ilustrados en el Esquema 1. Los reactivos de Grignard adecuados son
los representados por la fórmula de R^{1}R^{2}ACMgX', en la cual
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al
cual están unidos, forman el anillo cíclico; y X' es halo.
Los Compuestos (I) se pueden preparar también por
los métodos ilustrados en el Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Como se muestra en el Esquema 2, los Compuestos
(I) en donde R es hidrógeno se pueden preparar a partir de una
piperidina-4-ona (V) a través de un
Compuesto (VI) de acuerdo con procedimientos conocidos como se
describen en la Patente U.S. No. 3.238.216. En primer lugar, el
Compuesto (V) puede hacerse reaccionar con una sal de ácido
clorhídrico de un compuesto amínico (VII) (es decir, XNH_{2}) en
presencia de un agente de cianación adecuado tal como cianuro de
potasio (KCN), para dar el Compuesto (VI). Esta reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal
como agua a una temperatura comprendida entre 0º y 50ºC durante 30
min a 7 días. A continuación, el Compuesto (VI) puede tratarse con
ácido sulfúrico a una temperatura comprendida entre 0º y 100ºC
durante 30 min a 10 horas, seguido por reacción con formamida
(HCONH_{2}). La reacción con formamida puede llevarse a cabo a una
temperatura comprendida entre 150º y 250ºC durante 30 min a 20
horas. Si se obtiene una mezcla de derivado de
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
y
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en estas condiciones de reacción, la mezcla puede tratarse con un
agente reductor tal como borohidruro de sodio (NaBH_{4}) para dar
el derivado de
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
deseado.
Un compuesto de Fórmula (I), en la cual R es
hidrógeno obtenido como anteriormente, se puede someter a reacciones
adecuadas para reemplazar R con otros sustituyentes. Por ejemplo, el
compuesto de Fórmula (I) en la cual R es hidrógeno se puede someter
a reacciones de sustitución nucleófila. Los expertos en la técnica
entenderían que las reacciones de sustitución nucleófila se pueden
conducir convenientemente en presencia de una base. Si se desea,
puede utilizarse en las reacciones un catalizador de transferencia
de fase tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
(Bu_{4}NHSO_{4}).
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en la
cual R es alquilo, alquilo sustituido o análogos se puede preparar
por reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la cual R es
hidrógeno con un nucleófilo adecuado. Grupos lábiles adecuados en
los nucleófilos incluyen sulfonato tal como mesilato y tosilato, y
halo. Bases adecuadas utilizadas en las reacciones incluyen hidruro
de sodio (NaH), hidróxido de sodio y análogos. Las reacciones se
pueden llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como
DMF y THF a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0º y
100ºC durante un periodo comprendido entre aproximadamente 0,5 y 24
horas.
En las reacciones anteriores, los grupos amino o
hidroxi pueden protegerse, y posteriormente los grupos protectores
pueden eliminarse después de las reacciones de acuerdo con
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La
eliminación del grupo protector de amino puede llevarse a cabo
convenientemente por tratamiento del compuesto resultante protegido
en amino con un ácido tal como un hidrocloruro. La eliminación del
grupo protector de hidroxi se puede llevar a cabo convenientemente
por tratamiento del compuesto resultante protegido en hidroxi con un
agente reductor tal como LiAlH_{4}.
Los compuestos de Fórmula (I) así obtenidos en
donde R es hidroxi-alquilo se pueden modificar por
inversión del grupo hidroxi para dar otro sustituyente. Esta
modificación puede llevarse a cabo en reacciones que comprenden
introducción de un grupo funcional y reacción de sustitución
nucleófila subsiguiente. Grupos funcionales adecuados incluyen
sulfonato tal como tosilato y mesilato, y halo. La introducción del
grupo funcional se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de
una base tal como trietilamina en un disolvente inerte en la
reacción tal como etanol, DMSO, ciclohexano, diclorometano o
análogos. La reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a
cabo típicamente utilizando un compuesto amínico como nucleófilo.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal
como carbonato de potasio o análogos, en un disolvente inerte en la
reacción tal como DMF o análogos, a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 0º y 100ºC, y durante un periodo comprendido
entre aproximadamente 0,5 y 24 horas.
Los compuestos intermedios (V) se pueden preparar
por los métodos ilustrados en el Esquema 3.
\newpage
Esquema
3
La Ruta 1 ilustra una preparación del Compuesto
(V) a partir del 4-piperidinol (VIII) conocido de
acuerdo con los procedimientos publicados por A. Kalir et
al., J. Med. Chem., 1969, 12, 473. En
primer lugar, el Compuesto (VIII) puede condensarse con el Compuesto
(III) y someterse a cianación para dar el Compuesto (IX). En segundo
lugar, el Compuesto (IX) obtenido puede someterse a la reacción de
Grignard con AMgX' en cuya fórmula X' es halo para dar el Compuesto
(X). Posteriormente, el Compuesto (X) puede oxidarse para dar el
Compuesto (V).
La Ruta 2 ilustra una preparación del Compuesto
(V) a partir de una amina (XI) inicial, que comprende la
condensación de (XI) con dimetanosulfonato de
3,3-etilenodioxipentano-1,5-diol
(XII) seguida por desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a
cabo en condiciones conocidas (v.g., B. de Costa et al.,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992,
1671).
La Ruta 3 ilustra una preparación del Compuesto
(V) a partir de un
4-piperidona-etileno-cetal
(XIV) conocido. Esta preparación comprende (a) condensación de (XIV)
con (III), (b) cianación, (c) la reacción de Grignard y (d)
desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en las
mismas condiciones descritas en el Esquema 1.
Como se muestra en la Ruta 4, el Compuesto (V)
se puede preparar directamente a partir de una amina inicial (XI)
utilizando yoduro de
N-etil-N-metil-4-oxopiperidinio
de acuerdo con el procedimiento de D.M. Tschaen et al .
(J. Org. Chem. 1995, 60, 4324).
Las aminas de partida (XI) se pueden preparar
fácilmente por métodos conocidos para los expertos en la técnica
(v.g., J. Weinstock, et al., OS IV 910, E.J. Cone, et
al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1429, y la
Reacción de Ritter descrita en Org. React., 1969,
17, 313).
A no ser que se indique otra cosa, la presión
real a la que se realizan cada una de las reacciones anteriores no
es crítica. Generalmente, las reacciones se conducirán a una presión
de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas,
preferiblemente a la presión ambiente (aproximadamente una
atmósfera).
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención
son básicos, por lo cual formarán sales de adición de ácido. La
totalidad de dichas sales se encuentran dentro del alcance de esta
invención. Sin embargo, es necesario utilizar una sal de adición de
ácido que sea farmacéuticamente aceptable para administración a un
mamífero. Las sales de adición de ácido se pueden preparar por
métodos estándar. Por ejemplo, las sales pueden prepararse poniendo
en contacto los compuestos básicos con un ácido en proporciones
sustancialmente equivalentes en agua o en un disolvente orgánico tal
como metanol o etanol, o uno de los mismos. Las sales pueden
aislarse por cristalización en o evaporación del disolvente. Sales
típicas que pueden formarse son las sales hidrocloruro, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y
pamoato
(1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula
(I) poseen afinidad selectiva para los receptores ORL1 y actividad
agonista de los receptores ORL-1. Así, estos
compuestos son útiles como agente analgésico,
anti-inflamatorio, diurético, anestésico,
neuroprotector, anti-hipertensivo o
anti-ansiedad, o como agente para control del
apetito o regulación del oído, en individuos mamíferos,
especialmente humanos, que se encuentran en necesidad de dichos
agentes. Estos compuestos son útiles también como agentes para el
tratamiento de los otros trastornos psiquiátricos, neurológicos y
fisiológicos tales como depresión, traumatismo, pérdida de memoria
debida a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y
convulsiones, síntomas de retirada de las drogas de adicción,
control del equilibrio de agua, excreción de sodio, y trastornos de
la presión sanguínea arterial. Estos compuestos son particularmente
útiles como analgésicos, anti-inflamatorios,
diuréticos o anestésicos.
La presente invención incluye también compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la
Fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl,
respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus
profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están
comprendidos dentro del alcance de esta invención. Ciertos
compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por
ejemplo aquéllos en donde están incorporados isótopos radiactivos
tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en el ensayo de
distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren
particularmente isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono
14, es decir ^{14}C, por su facilidad de presentación y
detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más
pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar
ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo semi-vida incrementada in
vivo o requerimiento de dosificación reducido y, por
consiguiente, pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Los
compuestos de Fórmula (I) marcados con isótopos de esta invención y
sus profármacos se pueden preparar por regla general realizando el
procedimiento descrito en los Esquemas expuestos anteriormente y/o
los Ejemplos y Preparaciones que siguen, sometiendo a la reacción un
reactivo fácilmente disponible marcado con isótopo en lugar de un
reactivo no marcado con isótopo.
La afinidad, las actividades agonistas y la
actividad analgésica pueden demostrarse por los ensayos siguientes,
respectivamente.
La afinidad de fijación al receptor ORL1 de los
compuestos de esta invención se determina por los procedimientos
siguientes. Membranas de células HEK-293
transfectadas con el receptor ORL1 humano y perlas SPA recubiertas
con aglutinina de germen de trigo se combinan con
[3H]nociceptina 0,4 nM y los compuestos de ensayo sin marcar
en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que contiene
MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a la temperatura
ambiente (abreviada como ta) durante 30 min a 60 min. La fijación
inespecífica se determina por la adición de nociceptina 1 \muM.
La radiactividad se cuenta en un aparato Wallac 1450 MicroBeta.
La afinidad de fijación al receptor de opioides
mu (\mu) de los compuestos de esta invención se determina por los
procedimientos siguientes. Membranas de células
CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides mu
humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se
combinan con [3H]DAMGO 1,0 nM y los compuestos de ensayo sin
marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que contiene
MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a ta durante 30
min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición
de DAMGO 1 \muM. La radiactividad se cuenta en un aparato Wallac
1450 MicroBeta.
La afinidad de fijación al receptor de opioides
kappa (\kappa) de los compuestos de esta invención se determina
por los procedimientos siguientes. Membranas de células
CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides
kappa humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de
trigo se combinan con [3H]CI-977 0,5 nM y los
compuestos de ensayo sin marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM
de pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se
incuba a ta durante 30 min a 60 min. La fijación inespecífica se
determina por la adición de CI-977 1 \muM. La
radiactividad se cuenta en el aparato Wallac 1450 MicroBeta.
La afinidad de fijación al receptor de opioides
delta (\delta) de los compuestos de esta invención se determina
por los procedimientos siguientes. Membranas de células
CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides
delta humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de
trigo se combinan con [3H]DPDPE 2,0 nM y los compuestos de
ensayo sin marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que
contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. El ensayo se incuba a la
temperatura ambiente durante 30 min a 60 min. La fijación
inespecífica se determina por la adición de concentraciones 1 \muM
de cada uno de los ligandos sin marcar. La radiactividad se cuenta
con el aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Cada uno de los porcentajes de fijación
inespecífica así obtenidos se representa gráficamente en función de
la concentración del compuesto. Se utiliza una curva sigmoidal para
determinar los valores CI_{50}.
Todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 se
ensayaron por los procedimientos anteriores y demostraron afinidad
satisfactoria para los receptores ORL1. En este ensayo, los
compuestos particularmente preferidos mencionados anteriormente
demostraron mayor afinidad para los receptores ORL1 que para los
receptores mu (es decir, las relaciones CI_{50} para los
receptores ORL1/CI_{50} para los receptores mu eran menores que
1,0).
La actividad funcional de los compuestos de esta
invención en cada receptor de opioides puede determinarse en el
sistema de fijación 35S-GTP\gammaS de acuerdo con
los procedimientos publicados por L.J. Sim, R. Xiao y S. Childers,
Neuroreort Vol. 7, pp. 729-733, 1996. Se
utilizan membranas de células CHO-K1 o HEK
transfectadas cada una de ellas con los receptores humanos ORL1, mu,
kappa y delta. Las membranas se suspenden en tampón HEPES 20 mM
enfriado con hielo, de pH 7,4, que contiene NaCl 100 mM, MgCl_{2}
10 mM y EDTA 1 mM. Se añaden a este tampón 0,17 mg/ml de
ditiotreitol (DTT) antes de su empleo. Las membranas se incuban a
25ºC durante 30 minutos con la concentración apropiada de los
compuestos de ensayo en presencia de GDP 5 \muM, concentración 0,4
nM de 35S-GTP\gammaS y perlas SPA recubiertas con
aglutinina de germen de trigo (WGA) (1,5 mg) en un volumen total de
0,2 ml. Se evalúa la fijación basal en ausencia del agonista, y se
determina la fijación inespecífica con GTP\gammaS 10 \muM. La
radiactividad se cuenta con el aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Se utilizan ratones ICR macho, de 4 semanas de
edad y con un peso de 19-25 g. Las sesiones de
entrenamiento se realizan hasta que los ratones pueden sacudir sus
colas dentro 4.0 s utilizando el Medidor de Analgesia
MK-330A (Muromachi Kikai, Japón). Se utilizan en
este experimento ratones seleccionados. Se registra dos veces el
tiempo de latencia al cabo de 0,5, 1,0 y 2,0 h después de la
administración del compuesto. La intensidad del haz se ajusta a 80.
El tiempo de corte se ajusta a 8,0 s. Se administra subcutáneamente
un compuesto de esta invención 30 min antes del ensayo. Se observa
en el grupo de control el valor DE_{50}, definido como la dosis de
los compuestos ensayados que reduce a la mitad las sacudidas de la
cola.
Se utilizan ratones ICR macho, de 4 semanas de
edad y con un peso de 21-26 g. Los animales se dejan
en ayunas el día antes de su utilización. Se diluye ácido acético
con solución salina a la concentración de 0,7% (v/v) y se inyecta
por vía intraperitoneal (0,2 ml/10 g de peso corporal) a los ratones
con una aguja de calibre 26. Se disuelve un compuesto de esta
invención en metilcelulosa (MC) al 0,1%-solución salina y se
administra subcutáneamente a los ratones 0,5 h antes de la inyección
de ácido acético. Después de la inyección de ácido acético, se
coloca cada animal en un vaso de precipitados de 1 l y se registra
su comportamiento con una grabadora de videocinta. Se cuenta el
número de contorsiones desde 5 a 15 min después de la inyección de
ácido acético. Se observa en el grupo de control el valor DE_{50},
definido como la dosis de los compuestos ensayados que reduce a la
mitad las contorsiones. Algunos compuestos de esta invención
demostraron una actividad analgésica satisfactoria en este ensayo
(es decir, valor DE_{50} de 0,02 mg/kg a 1 mg/kg).
Se inyectan subcutáneamente ratas SD macho
(80-100 g) con un compuesto de ensayo disuelto en
metilcelulosa (MC) al 0,1%-solución salina o vehículo. Al cabo de 30
min, se inyectan en una pata posterior 50 \mul de formalina al 2%.
Se cuenta el número de lameduras de la pata inyectada por cada
período de observación de 15 a 30 min después de la inyección de
formalina y se expresa como % de inhibición comparado con el grupo
de vehículo respectivo. Este método de ensayo se describe, por
ejemplo, en (1) R.L. Follenfant, et al ., Br. J. Pharmacol.
93, 85-92 (1988); (2) H. Rogers, et al ., Br.
J. Pharmacol. 106, 783-789 (1992); y (3) H.
Wheeler-Aceto, et al ., Psychopharmacology,
104, 35-44 (1991).
Los compuestos de la Fórmula (I) de esta
invención se pueden administrar de acuerdo con la práctica
farmacéutica convencional por vías oral, parenteral o tópica a los
mamíferos, para el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para
administración a un paciente humano por cualquier vía, la dosis está
comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día,
con preferencia aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1000
mg/kg de peso corporal por día, y de modo más preferible
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal por día, administrada de una sola vez o en forma de dosis
divididas. Sin embargo, se producirán necesariamente variaciones
dependiendo del peso y las condiciones del individuo sometido al
tratamiento, el compuesto empleado, el estado de enfermedad de que
se trate y la vía particular de administración seleccionada.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente
aceptables por cualquiera de las vías anteriores indicadas
previamente, y dicha administración se puede realizar en dosis
simples o múltiples. Generalmente, los compuestos pueden combinarse
con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de
tabletas, polvos, cápsulas, rótulas, trociscos, caramelos duros,
polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas,
geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones, soluciones,
elixires, jarabes o análogos. Dichos vehículos farmacéuticos
incluyen disolventes, excipientes, agentes de recubrimiento, bases,
ligantes, lubricantes, desintegradores, agentes de solubilización,
agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores,
agentes tampón, agentes de tonicidad, conservantes, agentes
saborizantes, compuestos aromáticos, agentes colorantes,
etcétera.
Por ejemplo, las tabletas pueden contener
diversos excipientes tales como almidón, lactosa, glucosa, celulosa
microcristalina, sulfato de calcio, carbonato de calcio, talco,
óxido de titanio y análogos, agentes de recubrimiento tales como
gelatina, hidroxipropilcelulosa y análogos, agentes ligantes tales
como gelatina, goma arábiga, metilcelulosa y análogos, y agentes
desintegradores tales como almidón, agar, gelatina,
hidrogenocarbonato de sodio y análogos. Adicionalmente, agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio y talco son a menudo
muy útiles para propósitos de fabricación de tabletas. También
pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas
en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en este contexto
incluyen también lactosa así como polietilenglicoles de peso
molecular alto. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos
para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse son
diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o
tintes, y, en caso deseado, asimismo agentes emulsionantes y/o de
suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones análogas de los
mismos.
En general, los compuestos terapéuticamente
eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de
dosificación oral a niveles de concentración comprendidos entre 5% y
70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso.
Los compuestos de la presente invención en forma
de solución pueden inyectarse por vía parenteral tal como las vías
intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo,
las soluciones son soluciones acuosas, suspensiones acuosas y
soluciones en aceites comestibles, todas ellas estériles. Las
soluciones acuosas pueden estar convenientemente tamponadas
(preferiblemente pH > 8), y pueden contener sales o glucosa
suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las
soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección
intravenosa. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente
dispersante o de suspensión adecuado tal como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las
suspensiones acuosas pueden utilizarse para inyecciones subcutáneas
o intramusculares. El aceite comestible, tal como aceite de semilla
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete
puede emplearse para las soluciones en aceite comestible. Las
soluciones aceitosas son adecuadas para inyección
intra-articular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
realiza fácilmente por métodos farmacéuticos estándar bien conocidos
por los expertos en la técnica.
Es también posible administrar los compuestos de
la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones
inflamatorias de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente por
medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y análogos, de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
La presente invención se ilustra por los ejemplos
y preparaciones siguientes. Sin embargo, debe entenderse que la
invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos
y preparaciones. Los puntos de fusión se determinaron con un aparato
de micro-punto de fusión Buchi, y no están
corregidos. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se
midieron con un espectrómetro infrarrojo Shimadzu
(IR-470). Los espectros de resonancia magnética
nuclear (NMR) ^{1}H y ^{13}C se midieron en CDCl_{3} con un
espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz) a no ser
que se indique otra cosa, y las posiciones de los picos se expresan
en partes por millón (ppm) en campo descendente, referidas a
tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan como sigue: s,
singulete, d, doblete; t, triplete, m, multiplete, br, ancho.
Preparación
1
A una mezcla agitada de hidrocloruro de
1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano
(578,8 mg, 2,16 milimoles) y cicloheptanona (304 \mul, 2,59
milimoles) se añadió una solución de KCN (169 mg, 2,59 milimoles) en
agua (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó enérgicamente a la temperatura ambiente durante 20 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con
agua y hexano, y se secó a vacío a 50ºC durante 1 h para
proporcionar 323 mg (42,4%) de polvo blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58
(1H, br.s), 7,32-7,26 (2H, m),
6,93-6,84 (3H, m), 4,76 (2H, s),
3,00-2,96 (4H, m), 2,72-2,61 (2H,
m), 2,20-2,15 (2H, m), 2,01-1,67
(12H, m).
A una solución agitada de
1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)cicloheptano-carbonitrilo
(323 mg, 0,916 milimoles) en THF (6 ml) se añadió bromuro de
fenilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 3,05 ml, 9,16
milimoles) a la temperatura ambiente. Se agitó luego la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo luego con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía en capa fina (TLC) preparativa
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1) para dar 70,5 mg (19,1%) del compuesto
del título.
MS (espectroscopia de masas) m/z (EI (impacto de
electrones) directo): 403 (M^{+}), 375, 347, 325, 228, 172,
127.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,50 (2H, m), 7,40-7,15 (5H,
m), 7,05-6,80 (4H, m), 4,70 (2H, s),
2,95-2,70 (4H, m), 2,65-2,47 (2H,
m), 2,20-2,00 (4H, m), 1,90-1,40
(10H, m).
Esta amina libre se convirtió en sal de HCl por
tratamiento con solución de HCl en metanol. Después de la
evaporación del disolvente, el sólido amorfo blanco resultante se
recogió por filtración para proporcionar un sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 1709 cm^{-1}
Análisis, calculado para
C_{26}H_{33}N_{3}O\cdotHCl\cdot1H_{2}O: C, 68,18; H,
7,92; N, 9,17. Encontrado: C, 68,29; H, 7,76; N, 9,23.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de A. Petric et al. (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 8, 1455). A una solución agitada de
1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
(54,3 mg, 0,135 milimoles) en tolueno (0,3 ml) se añadieron una
solución de NaOH (23,8 mg, 0,595 milimoles) en agua (0,5 ml),
n-Bu_{4}NHSO_{4} (70,8 mg, 0,209 milimoles), y
una solución de
N-(t-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina
(65,3 mg, 0,274 milimoles, compuesto publicado por B.H. Lee et
al. J. Org. Chem. 1983, 48, 24) en tolueno
(0,7 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 90ºC durante 2 h. Se
enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se diluyó
con agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por TLC
preparativa (placa de 1 mm x 2, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5,
revelada dos veces) para proporcionar 54,2 mg (71,8%) de un sólido
incoloro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,55-7,52 (2H, m), 7,33-7,15 (5H,
m), 6,94-6,82 (3H, m), 5,22 (1H, br.s), 4,64 (2H,
s), 3,49-3,43 (2H, m), 3,17-3,08
(2H, m), 2,93-2,84 (2H, m),
2,76-2,49 (2H, m), 2,18-2,01 (4H,
m), 1,78-1,51 (14H, m), 1,43 (9H, s).
Una solución de este derivado de Boc (54,2 mg) en
solución de HCl en MeOH (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente
durante 15 h. La evaporación del disolvente dio un sólido que se
secó a vacío a 45ºC para dar 35 mg de sólido, p.f.
150-154ºC como sal de HCl.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,45-10,30
(1H, m), 7,90 (3H, br.s), 7,72-7,69 (2H, m),
7,45-7,30 (14H, m), 7,20-7,05 (4H,
m), 6,75-6,63 (1H, m), 4,57 (2H, s),
3,55-3,13 (8H, m), 3,05-2,85 (2H,
m), 2,80-2,55 (4H, m), 2,45-2,30
(1H, m), 1,85-1,00 (10H, m).
IR (KBr): 3400, 1686 cm^{-1}
MS (ESI positivo) m/z: 461
(M+H)^{+}.
Análisis, calculado para
C_{29}H_{40}N_{4}O\cdot2HCl\cdot2,5H_{2}O: C, 60,20; H,
8,19; N, 9,68. Encontrado: C, 60,45; H, 8,22; N, 9,47.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperidina en lugar de
N-(t-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina
y 90ºC durante 23 h en lugar de la temperatura ambiente durante 18
h, y luego a 90ºC durante 2 h para dar la sal de HCl, p.f.
174-178ºC. El rendimiento fue 31%.
IR (KBR): 3400, 1693 cm^{-1}
MS m/z (EI directo): 514 (M^{+}), 457, 341,
325, 286, 237, 172, 98.
Análisis, calculado para
C_{33}H_{46}N_{4}O\cdot2HCl\cdot3H_{2}O: C, 61,77; H,
8,48; N, 8,73. Encontrado: C, 61,74; H, 8,72; N, 8,49.
Una parte de esta sal hidrocloruro de convirtió
en amina libre.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,48 (2H, m), 7,40-7,15 (5H,
m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,70 (2H, s), 3,51 (2H, t, J
= 6,5 Hz), 3,00-2,30 (12H, m),
2,20-1,95 (4H, m), 1,90-1,35 (16H,
m).
Preparación
2
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en la Preparación 1 utilizando
4-ciclohexanona en lugar de cicloheptanona. El
rendimiento fue 81%.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40
(1H, br.s), 7,34-7,25 (2H, m),
7,02-6,86 (4H, m), 4,75 (2H, s),
3,06-2,98 (4H, m), 2,64-2,50 (2H,
m), 2,22-2,06 (2H, m), 1,90-1,50
(10H, m).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)ciclohexanocarbonitrilo
en lugar de
1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)cicloheptanocarbonitrilo
y bromuro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de fenilmagnesio. El
rendimiento fue 54%.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,39-7,10 (7H, m), 7,00-6,94 (2H,
m), 6,87-6,79 (1H, m), 6,42 (1H, br.s), 4,76 (2H,
s), 3,10-2,90 (4H, m), 2,80-2,69
(2H, m), 2,68 (2H, s), 1,92-1,00 (12H, m).
Esta amina libre se convirtió en la sal
hidrocloruro, p.f. 237-241ºC.
IR (KBr): 1709 cm^{-1}
Análisis, calculado para
C_{26}H_{33}N_{3}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 68,18; H,
7,92; N, 9,17. Encontrado: C, 68,06; H, 7,60; N, 8,87.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando
8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
en lugar de
1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona.
El rendimiento fue 57%. Se eliminó luego el grupo Boc por
tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del
título como sal de HCl, p.f. 216-220ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,35-10,20
(1H, m), 7,93 (3H, br.s), 7,20-7,05 (4H, m),
6,75-6,65 (1H, m), 4,63 (2H, s),
3,70-3,50 (4H, m), 3,10-2,90 (4H,
m), 2,75-2,60 (4H, m), 2,10-1,40
(14H, m), 1,35 (3H, s).
IR (KBr): 3400, 1695 cm^{-1}
MS (ESI positivo) m/z: 399
(M+H)^{+}.
Análisis, calculado para
C_{24}H_{38}N_{4}O\cdot2HCl\cdot0,5CH_{2}Cl_{2}: C,
57,25; H, 8,04; N, 10,90. Encontrado: C, 57,39; H, 7,89; N,
11,01.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando
8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
y mesilato de
6-t-butoxicarbonilaminohexilo en
lugar de bromuro de 3-butoxicarbonilaminopropilo. El
rendimiento fue 73%. A continuación se eliminó el grupo Boc por
tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del
título como sal de HCl.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (1H, br.s), 7,94 (3H,
br.s), 7,86-7,78 (2H, m), 7,53-7,43
(3H, m), 7,22-7,17 (4H, m),
6,81-6,73 (1H, m), 4,64 (2H, s),
3,70-3,50 (2H, m), 3,45-3,20 (2H,
m), 3,20-3,00 (2H, m), 2,90-2,65
(4H, m), 2,50-2,45 (2H, m),
1,80-1,05 (20H, m).
IR (KBr): 3422, 1688 cm^{-1}
Análisis, calculado para
C_{32}H_{46}N_{4}O\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O: C, 65,74; H,
8,45; N, 9,58. Encontrado: C, 65,34; H, 8,15; N, 9,44.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando
8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
en lugar de
1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
y mesilato de 6-t-butoxicarbonilaminohexilo en lugar de
bromuro de 3-t-butoxicarbonilaminopropilo. El rendimiento fue
35%. Se eliminó luego el grupo Boc por tratamiento con solución de
HCl en metanol para dar el compuesto del título como sal de HCl.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,50 (1H, br.s), 7,97 (3H,
br.s), 7,23-7,13 (4H, m), 6,82-6,74
(1H, m), 4,70 (2H, s), 3,78-3,60 (2H, m),
3,55-3,44 (2H, m), 3,20-3,04 (2H,
m), 2,78-2,68 (2H, m), 2,20-2,05
(2H, m), 1,90-1,25 (25H, m).
IR (KBr): 3398, 1686 cm^{-1}
Análisis, calculado para
C_{27}H_{44}N_{4}O\cdot2HCl\cdot1,5H_{2}O: C, 59,99; H,
9,14; N, 10,36. Encontrado: C, 59,78; H, 9,33; N, 10,22.
Preparación
3
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando
8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
y 2-bromoacetato de t-butilo en lugar de
bromuro de 3-butoxicarbonilaminopropilo. El
rendimiento fue 100%.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,50 (2H, m), 7,35-7,10 (5H,
m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,71 (2H, s), 4,01 (2H, s),
3,00-2,45 (6H, m), 2,20-2,00 (4H,
m), 1,85-1,40 (10H, m), 1,46 (9H, s).
MS (EI) m/z: 517 (M^{+}), 489, 460, 404, 344,
289, 263, 91.
A una suspensión agitada de LiAlH_{4} (191 mg,
5,03 milimoles) en THF (2 ml) se añadió una solución de
3-t-butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona
(preparada en la Preparación 3, 650 mg, 1,26 milimoles) en THF (4
ml) a 0ºC. Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se
inhibió el exceso de LiAlH_{4} con Na_{2}SO_{4}\cdot10H2O
(1,61 g) y KF (291 mg). Después de 1 h de agitación a la temperatura
ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se separó el
sólido por filtración con Celita. Se concentró el filtrado y se
purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 4,
n-hexano/acetona: 3/1) para dar 177 mg (31%) de
derivado alcohol como sólido amorfo blanco. A una solución de este
derivado alcohol (177 mg, 0,396 milimoles) y NEt_{3} (82,8 \mul,
0,594 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió cloruro de
mesilo (46 \mul, 0,594 milimoles) a 0ºC. Después de 1 h de
agitación a la temperatura ambiente, se añadió solución de
NaHCO_{3} a la mezcla de reacción y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar
226 mg de sólido amorfo amarillo pálido. Una mezcla de este derivado
mesilato (226 mg, 0,396 milimoles),
4-t-butoxicarbonilaminopiperidina (166 mg, 0,99 milimoles),
K_{2}CO_{3} (137 mg, 0,99 milimoles), y DMF (5 ml) se agitó a
60ºC durante 15 h y a 80ºC durante 4 h. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con un disolvente mixto (acetato de etilo/tolueno). Los
extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar un
aceite pardo claro, que se purificó por TLC preparativa (placa de 1
mm x 3, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 15/1) para dar 131 mg (53%) de
derivado protegido con Boc como sólido amorfo blanco. Una solución
de este derivado protegido con Boc (131 mg, 0,208 milimoles) en
solución de HCl en metanol (10 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 h. Después de evaporación del disolvente, el
residuo se diluyó con NH_{4}OH al 25% y CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se
purificó por TLC preparativa (placa de 0,5 mm x 3,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1) para dar 81,5 mg (74%) de aceite
incoloro como compuesto del
título.
título.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,50 (2H, m), 7,35-7,15 (5H,
m), 6,96-6,80 (3H, m), 4,69 (2H, s), 3,50 (2H, t, J
= 6,4 Hz), 3,00-2,45 (11H, m),
2,20-2,00 (6H, m), 1,85-1,20 (16H,
m).
MS (EI) m/z: 529 (M^{+}), 356, 301, 251, 127,
91.
Este compuesto se convirtió en sal de ácido
fumárico para dar 78 mg de un sólido amorfo amarillo pálido.
IR (KBr): 3400, 1693 cm^{-1}
Análisis, calculado para
C_{33}H_{47}N_{5}O\cdot1,5C_{4}H_{4}O_{4}\cdot1,5H_{2}O:
C, 64,09; H, 7,72; N, 9,58. Encontrado: C, 64,34; H, 7,92; N,
9,29.
Una mezcla de
3-t-butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
(preparada en la Preparación 4, 100 mg, 0,193 milimoles) y solución
de HCl en metanol (10 ml) se agitó a 60ºC durante 16 h. Después de
evaporación del disolvente, el residuo se basificó con NH_{4}OH al
25% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El
residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 2,
hexano/acetona: 5/2) para dar 68,8 mg (75,1%) del compuesto del
título como sólido blanco amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,56-7,50 (2H, m), 7,34-7,14 (5H,
m), 6,98-6,83 (3H, m), 4,72 (2H, s), 4,16 (2H, s),
3,75 (3H, s), 2,95-2,72 (4H, m),
2,58-2,42 (2H, m), 2,20-1,99 (4H,
m), 1,85-1,40 (10H, m).
Este compuesto se convirtió en sal de HCl por
tratamiento con solución de HCl en metanol.
IR (KBr): 3391, 1747, 1699 cm^{-1}
Análisis, calculado para
C_{29}H_{37}N_{3}O_{3}\cdotHCl: C, 68,02; H, 7,48; N,
8,21. Encontrado: C, 67,69; H, 7,51; N, 8,17.
Las estructuras químicas de los compuestos de
Fórmula (I) preparados en los Ejemplos 1 a 12 se resumen en la tabla
siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula siguiente:
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo mono-, bi-,
tri- o espiro-cíclico que tiene 3 a 13 átomos de
carbono, en donde el grupo cíclico está sustituido opcionalmente con
uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, oxo, =CH_{2} y
=CH-alquilo C_{1}-C_{4}, con la
condición de que el grupo bi- o tri-cíclico no es un
anillo benzocondensado;
A es alquilo C_{1}-C_{7},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{5}, fenilo o heteroarilo seleccionado
de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en donde fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados de halo, alquilo
C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, (alquilo
C_{1}-C_{4})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo
C_{3}-C_{7})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclo-(alquilo
C_{1}-C_{6})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-(alquilo
C_{1}-C_{6})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6},
heterociclo-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo
C_{3}-C_{7})-heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6},
heterociclo-heterociclo-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos
opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo,
hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureido, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, y mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{4}, y en
donde Z es O, S, SO, SO_{2}, CO, C(=O)O, OC(=O),
N(R), C(=O)N(R) o N(R)CO; y
X es fenilo, heterociclo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquinilo
C_{2}-C_{7}, en donde los grupos fenilo,
heterociclo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo están
sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3};
con la salvedad de que:
cuando X es fenilo, sustituido opcionalmente con
uno de alquilo C_{1}-C_{3}, halo o alcoxi
C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{5}-C_{7}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}, piperidinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, morfolinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, dioxolanil-alquilo
C_{1}-C_{6}, oxazolil-alquilo
C_{1}-C_{6} o piridinil-alquilo
C_{1}-C_{6}, en donde los sistemas de anillos
pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}
o alcoxi C_{1}-C_{3}; y
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el
átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo
C_{5}-C_{13} monocíclico, sustituido
opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4};
o un grupo seleccionado
de:
dodecahidro-acenaftilen-1-ilo,
biciclo[6.2.0]dec-9-ilo
y
bi-ciclononan-9-ilo;
en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4};
y n es
1-4;
entonces A no puede ser alquilo
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico
seleccionado de cicloalquilo C_{3}-C_{13} y
cicloalquenilo C_{3}-C_{13}, en donde el grupo
monocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo
C_{1}-C_{4};
A es fenil-alquilo
C_{1}-C_{5} o fenilo sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{6} o (alquilo
C_{1}-C_{4})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo,
alquenilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno a
tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino,
carboxi, amidino, ureido, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, mono- y
di-alquilamino C_{1}-C_{4};
y
X es fenilo, heterociclo, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6}, en donde los grupos fenilo,
heterociclo, alquilo y alquenilo están sustituidos opcionalmente con
uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo
C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en donde R^{1} y R^{2}, considerados
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo
monocíclico seleccionado de cicloalquilo
C_{5}-C_{10} y cicloalquenilo
C_{5}-C_{10}, en donde el grupo monocíclico está
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1}-C_{3}; A es
fenilo o bencilo; R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, amino-alquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo
C_{1}-C_{3} en donde el grupo heterocíclico está
sustituido opcionalmente con amino o (alquilo
C_{1}-C_{4})-Z-alquilo
C_{1}-C_{6} en donde Z es OC(=O); y X es alquilo
C_{1}-C_{3} o fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en donde R^{1} y
R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están
unidos, forman ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptenilo; A es
fenilo o bencilo; R es hidrógeno, aminopropilo, aminohexilo,
piperidiniletilo, 4-aminopiperidiniletilo o
metoxi-carbonilmetilo; y X es fenilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, que es
3-(3-aminopropil)-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un producto farmacéutico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, para uso como medicamento.
8. El uso de Un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales
farmacéutica-mente aceptables, para la fabricación
de un medicamento para tratamiento de un trastorno o afección, o
para anestesiar un mamífero, con inclusión de un humano, que puede
verse afectado o facilitado por activación del receptor ORL1.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
donde el trastorno o afección se selecciona del grupo constituido
por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con
inflamación, trastornos de la comida, trastornos de la presión
sanguínea arterial, tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia
de analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma
psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión,
enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, o para
anestesiar un mamífero con inclusión de un humano, o para aliviar el
dolor, producir un efecto neuroprotector, intensificar los
analgésicos, controlar el equilibrio de agua, regular el oído,
controlar la excreción de ion sodio o mejorar la función del cerebro
en un mamífero con inclusión de un humano.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| WOPCT/IB98/01702 | 1998-10-23 | ||
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