ES2237047T3 - Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1. - Google Patents

Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1.

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ES2237047T3
ES2237047T3 ES99307892T ES99307892T ES2237047T3 ES 2237047 T3 ES2237047 T3 ES 2237047T3 ES 99307892 T ES99307892 T ES 99307892T ES 99307892 T ES99307892 T ES 99307892T ES 2237047 T3 ES2237047 T3 ES 2237047T3
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Fumitaka Ito
Yoriko Ohashi
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Abstract

Un compuesto de fórmula:*fórmula*R{sup,1} y R{sup,2} son independientemente alquilo C{sub,1}-C{sub,4}; o R{sup,1} y R{sup,2}, tomados en conjunto con el átomo de carbonoal que ellos están unidos desde un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene de 3 a 13 átomos de carbono, en el que el grupo cíclico es opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustitutos; A es alquilo, bencilo {(}C{sub,1}-C{sub,3}{ o similares; R es hidrógeno, alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,3}{, amino- alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,6}{, alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,3}{ heterocíclico en la que el heterocíclico es opcionalmente sustituido por amino, {(} alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,4}{ {-Z- alquilo {(}C{sub,1}-C{sub,6}{ en la que Z es OC{(}=O{o similares; y X es alquilo, fenilo ({}C{sub,1}-C{sub,3} o similares. Estos compuestos son útiles como analgésicos o similares en mamíferos.

Description

Compuestos de 1,3,8-triazaespiro[4,5]decanona como agonistas del receptor ORL1.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos de 1,3,8-triazaespiro[4.5]decanona o sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos médicos. Los compuestos de esta invención tienen actividad como agonistas del receptor ORL1, y son útiles como agente analgésico, anti-inflamatorio, diurético, anestésico, neuroprotector, anti-hipertensivo o anti-ansiedad, o como agente para control del apetito o regulación del oído.
Antecedentes de la técnica
A pesar de su utilidad como analgésicos, el uso de opioides tales como morfina y heroína está limitado estrictamente. Esto se debe a que dichos fármacos inducen efectos secundarios tales como euforia o fallo respiratorio. Adicionalmente, la dosificación múltiple de los fármacos causa adicción. Por ello, se ha hecho sentir desde hace mucho tiempo la necesidad de proporcionar analgésicos menos tóxicos.
Se han llevado a cabo estudios farmacológicos y bioquímicos considerables para identificar receptores de opioides y sus ligandos endógenos, y se han descubierto ligandos de opioides peptídicos y no peptídicos. En los últimos años, se han identificado y publicado secuencias de aminoácidos de subtipos receptores de opioides mu (\mu), delta (\delta) y kappa (\kappa). Con posterioridad, se ha identificado un nuevo subtipo de receptor, que ha sido designado receptor ORL1, y Meunier, J.-C et al. han publicado el aislamiento y la estructura del agonista endógeno del receptor (Nature, Vol. 377, pp. 532-535, 12 de octubre de 1995). Se sugiere que el agonista del receptor ORL1 es eficaz en la inflamación neurógena (Tips, Vol. 18, pp. 293-300, agosto de 1997). Se ha sugerido también que el agonista es un analgésico potente que produce menos efectos secundarios psicológicos y menor adicción (D. Julius, Nature, Vol. 377, p. 476, 12 de octubre de 1995).
La Publicación de Patente Europea No. EP 856514 A1 da a conocer una serie de compuestos de 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona sustituidos en posición 8 como agonistas y/o antagonistas del receptor FQ de orfanina (OFQ).
Breve exposición de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula siguiente:
1
o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono, en donde el grupo cíclico está sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, oxo, =CH_{2} y =CH-alquilo C_{1}-C_{4}, con la condición de que el grupo bi- o tri-cíclico no es un anillo benzocondensado;
A es alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, fenil-alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo o heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en donde fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, (alquilo C_{1}-C_{4})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{7})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6}-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{7})-heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-heterociclo-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureido, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, y mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{4}, y en donde Z es O, S, SO, SO_{2}, CO, C(=O)O, OC(=O), N(R), C(=O)N(R) o N(R)CO (siendo R en Z preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}); y
X es fenilo, heterociclo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, en donde los grupos fenilo, heterociclo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3}, con la salvedad de que:
Cuando X es fenilo, sustituido opcionalmente con uno de alquilo C_{1}-C_{3}, halo o alcoxi C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, piperidinil-alquilo C_{1}-C_{6}, morfolinil-alquilo C_{1}-C_{6}, dioxolanil-alquilo C_{1}-C_{6}, oxazolil-alquilo C_{1}-C_{6} o piridinil-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde los sistemas de anillos pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3}; y
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{13} monocíclico, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4};
o un grupo seleccionado de:
2
dodecahidro-acenaftilen-1-ilo, biciclo[6.2.0]dec-9-ilo y biciclononan-9-ilo; en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
y n es 1-4;
entonces A no puede ser alquilo C_{1}-C_{6}.
La Publicación de Patente Europea No. EP 0 921 125 A1, que se publicó en fecha 09.06.1999, da a conocer una serie de derivados de 1,3,8-triazaespiro-4,5-decan-4-ona relacionados con la salvedad serial como agonistas y/o antagonistas del receptor Orfanina FQ (OFQ).
El término "alquilo", tal como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados saturados monovalentes, que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en esta memoria, incluye grupos O-alquilo en donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente.
El término "halo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, significa un radical carbocíclico saturado que incluye, pero sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y análogos.
El término "heterocíclico" significa un sistema de anillos hidrocarbonados monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado que tiene uno o más heteroátomos en el anillo, teniendo preferiblemente 4 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. Un grupo heterocíclico preferido incluye, pero sin carácter limitante, piperidino, piperidinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazolilo, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, isoquinolilo, quinolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo y azetidinilo.
La expresión "anillo mono-, bi- o tri-cíclico" significa grupos hidrocarbonados cíclicos de 3 a 13 átomos de carbono, que contienen uno a tres anillos, y que contienen opcionalmente un enlace doble, que incluyen, pero sin carácter limitante, cicloalquilo, cicloalquenilo, decahidronaftaleno, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.1]-nonano, adamantano y triciclo[5.2.1.0^{2,6}]decano.
La expresión "grupo espirocíclico" significa un grupo hidrocarbonado espirocíclico de 6 a 13 átomos de carbono, que incluye, pero sin carácter limitante, espiro[5.5]undecanilo y espiro[4.5]decanilo.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a inversión, alivio, inhibición del progreso de, o prevención del trastorno o afección a que se aplica dicho término, o de uno o más síntomas de dicho tras-torno o afección. El término "terapia", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al hecho del tratamiento, tal como se define "tratamiento" en la frase inmediatamente anterior.
Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (I), en la cual
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C_{3}-C_{13} y cicloalquenilo C_{3}-C_{13}, en donde el grupo monocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C_{1}-C_{4};
A es fenil-alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6} o (alquilo C_{1}-C_{4})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo, alquenilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureido, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4}; y
X es fenilo, heterociclo, alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, en donde los grupos fenilo, heterociclo, alquilo y alquenilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3}.
Un grupo más preferido de esta invención incluye los compuestos de Fórmula (I), en la cual R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C_{5}-C_{10} y cicloalquenilo C_{5}-C_{10}, en donde el grupo monocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{3}; A es fenilo o bencilo; R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{3} en donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con amino o (alquilo C_{1}-C_{4})-Z-alquilo C_{1}-C_{6} en donde Z es OC(=O); y X es alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
Un grupo todavía más preferido de esta invención incluye los compuestos de Fórmula (I), en la cual R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptenilo; A es fenilo o bencilo (más preferiblemente fenilo); R es hidrógeno, aminopropilo, aminohexilo, piperidiniletilo, 4-aminopiperidinil-etilo o metoxi-carbonilmetilo; y X es fenilo.
Compuestos individuales particularmente preferidos son:
3-(3-aminopropil)-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-tri- azaespiro[4.5]decan-4-ona;
8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediado(a) por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un mamífero con inclusión de un humano, o para la anestesia de un mamífero con inclusión de un humano, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado(a) del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastornos de la comida, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia de analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, útil como analgésico, anestésico, agente neuroprotector o intensificador de los analgésicos, o útil para control del equilibrio de agua, regulación del oído, control de la excreción de ion sodio o mejora de la función del cerebro, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno o afección en un mamífero con inclusión de un humano, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere a un método para tratamiento de un trastorno o afección, o anestesia de un mamífero con inclusión de un humano, pudiendo efectuarse o facilitarse dichos tratamiento y anestesia por activación del receptor ORL1 en un mamífero con inclusión de un humano, que comprende administrar a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, esta invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno o afección en un mamífero con inclusión de un humano, en donde el trastorno o afección se selecciona del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastorno de la comida, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia de analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, o para la anestesia de un mamífero con inclusión de un humano, o para alivio del dolor, producción de un efecto neuroprotector, intensificación de los analgésicos, control del equilibrio de agua, regulación del oído, control de la excreción de ion sodio o mejora de la función del cerebro en un mamífero con inclusión de un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz y un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Exposición detallada de la invención
Los Esquemas de reacción siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, A, R y X en los Esquemas de reacción y la exposición que sigue son como se define anteriormente.
En los procedimientos de preparación que se describen más adelante en esta memoria, los grupos amino o carbonilo pueden estar protegidos de acuerdo con procedimientos conocidos tales como se describen en Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, etoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo (abreviado como t-Boc o Boc). Los grupos carbonilo pueden estar protegidos típicamente como acetales, tioacetales, hidrazonas, oximas y cianhidrinas, que pueden eliminarse fácilmente por tratamiento en presencia de un ácido o ácido de Lewis.
Síntesis General
Los agonistas de ORL1 de la Fórmula (I) de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos siguientes.
El Esquema de Reacción 1 ilustra un método para la preparación del Compuesto (I).
Esquema 1
3
Como se muestra en el Esquema 1, los Compuestos (I) pueden obtenerse a partir de una 1,3,8-triazaespiro[4.5]decanona (II) por la vía del compuesto intermedio (IV). En primer lugar, el Compuesto (II) puede someterse a la síntesis de Strecker con la cantidad estequiométrica de la cetona (III). En segundo lugar, el Compuesto (IV) puede someterse a una reacción de Grignard con un reactivo representado por la Fórmula AMgX' (X' es por ejemplo halo) para dar los Compuestos (I).
La síntesis de Strecker puede llevarse a cabo utilizando un agente de cianación adecuado de acuerdo con procedimientos conocidos publicados por A. Kalir et al., (J. Med. Chem. 1969, 12, 473). Agentes de cianación adecuados incluyen cianuro tal como cianuro de potasio (KCN). Esta reacción puede llevarse a cabo a un pH de aproximadamente 3 a 11, a una temperatura de 0º a 50ºC, preferiblemente en agua enfriada con hielo durante 30 min a 7 días. La reacción de Grignard puede llevarse a cabo en condiciones anhidras de acuerdo con procedimientos conocidos (v.g., O.A. Al-Deeb, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1994, 44, 1141). Más específicamente, esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura que va desde aproximadamente la temperatura ambiente (v.g., 20ºC) a la temperatura de reflujo del disolvente durante 30 minutos a 48 horas.
Los Compuestos (I) en donde R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o espirocíclico, se pueden preparar también sometiendo un compuesto intermedio (II) a la reacción de Grignard de acuerdo con los procedimientos similares ilustrados en el Esquema 1. Los reactivos de Grignard adecuados son los representados por la fórmula de R^{1}R^{2}ACMgX', en la cual R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman el anillo cíclico; y X' es halo.
Los Compuestos (I) se pueden preparar también por los métodos ilustrados en el Esquema 2.
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Esquema 2
4
Como se muestra en el Esquema 2, los Compuestos (I) en donde R es hidrógeno se pueden preparar a partir de una piperidina-4-ona (V) a través de un Compuesto (VI) de acuerdo con procedimientos conocidos como se describen en la Patente U.S. No. 3.238.216. En primer lugar, el Compuesto (V) puede hacerse reaccionar con una sal de ácido clorhídrico de un compuesto amínico (VII) (es decir, XNH_{2}) en presencia de un agente de cianación adecuado tal como cianuro de potasio (KCN), para dar el Compuesto (VI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como agua a una temperatura comprendida entre 0º y 50ºC durante 30 min a 7 días. A continuación, el Compuesto (VI) puede tratarse con ácido sulfúrico a una temperatura comprendida entre 0º y 100ºC durante 30 min a 10 horas, seguido por reacción con formamida (HCONH_{2}). La reacción con formamida puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 150º y 250ºC durante 30 min a 20 horas. Si se obtiene una mezcla de derivado de 1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y 1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona en estas condiciones de reacción, la mezcla puede tratarse con un agente reductor tal como borohidruro de sodio (NaBH_{4}) para dar el derivado de 1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona deseado.
Un compuesto de Fórmula (I), en la cual R es hidrógeno obtenido como anteriormente, se puede someter a reacciones adecuadas para reemplazar R con otros sustituyentes. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) en la cual R es hidrógeno se puede someter a reacciones de sustitución nucleófila. Los expertos en la técnica entenderían que las reacciones de sustitución nucleófila se pueden conducir convenientemente en presencia de una base. Si se desea, puede utilizarse en las reacciones un catalizador de transferencia de fase tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (Bu_{4}NHSO_{4}).
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en la cual R es alquilo, alquilo sustituido o análogos se puede preparar por reacción de un compuesto de Fórmula (I) en la cual R es hidrógeno con un nucleófilo adecuado. Grupos lábiles adecuados en los nucleófilos incluyen sulfonato tal como mesilato y tosilato, y halo. Bases adecuadas utilizadas en las reacciones incluyen hidruro de sodio (NaH), hidróxido de sodio y análogos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como DMF y THF a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0º y 100ºC durante un periodo comprendido entre aproximadamente 0,5 y 24 horas.
En las reacciones anteriores, los grupos amino o hidroxi pueden protegerse, y posteriormente los grupos protectores pueden eliminarse después de las reacciones de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La eliminación del grupo protector de amino puede llevarse a cabo convenientemente por tratamiento del compuesto resultante protegido en amino con un ácido tal como un hidrocloruro. La eliminación del grupo protector de hidroxi se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento del compuesto resultante protegido en hidroxi con un agente reductor tal como LiAlH_{4}.
Los compuestos de Fórmula (I) así obtenidos en donde R es hidroxi-alquilo se pueden modificar por inversión del grupo hidroxi para dar otro sustituyente. Esta modificación puede llevarse a cabo en reacciones que comprenden introducción de un grupo funcional y reacción de sustitución nucleófila subsiguiente. Grupos funcionales adecuados incluyen sulfonato tal como tosilato y mesilato, y halo. La introducción del grupo funcional se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente inerte en la reacción tal como etanol, DMSO, ciclohexano, diclorometano o análogos. La reacción de sustitución nucleófila se puede llevar a cabo típicamente utilizando un compuesto amínico como nucleófilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o análogos, en un disolvente inerte en la reacción tal como DMF o análogos, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0º y 100ºC, y durante un periodo comprendido entre aproximadamente 0,5 y 24 horas.
Los compuestos intermedios (V) se pueden preparar por los métodos ilustrados en el Esquema 3.
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Esquema 3
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La Ruta 1 ilustra una preparación del Compuesto (V) a partir del 4-piperidinol (VIII) conocido de acuerdo con los procedimientos publicados por A. Kalir et al., J. Med. Chem., 1969, 12, 473. En primer lugar, el Compuesto (VIII) puede condensarse con el Compuesto (III) y someterse a cianación para dar el Compuesto (IX). En segundo lugar, el Compuesto (IX) obtenido puede someterse a la reacción de Grignard con AMgX' en cuya fórmula X' es halo para dar el Compuesto (X). Posteriormente, el Compuesto (X) puede oxidarse para dar el Compuesto (V).
La Ruta 2 ilustra una preparación del Compuesto (V) a partir de una amina (XI) inicial, que comprende la condensación de (XI) con dimetanosulfonato de 3,3-etilenodioxipentano-1,5-diol (XII) seguida por desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones conocidas (v.g., B. de Costa et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1992, 1671).
La Ruta 3 ilustra una preparación del Compuesto (V) a partir de un 4-piperidona-etileno-cetal (XIV) conocido. Esta preparación comprende (a) condensación de (XIV) con (III), (b) cianación, (c) la reacción de Grignard y (d) desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en las mismas condiciones descritas en el Esquema 1.
Como se muestra en la Ruta 4, el Compuesto (V) se puede preparar directamente a partir de una amina inicial (XI) utilizando yoduro de N-etil-N-metil-4-oxopiperidinio de acuerdo con el procedimiento de D.M. Tschaen et al . (J. Org. Chem. 1995, 60, 4324).
Las aminas de partida (XI) se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos para los expertos en la técnica (v.g., J. Weinstock, et al., OS IV 910, E.J. Cone, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1429, y la Reacción de Ritter descrita en Org. React., 1969, 17, 313).
A no ser que se indique otra cosa, la presión real a la que se realizan cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se conducirán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención son básicos, por lo cual formarán sales de adición de ácido. La totalidad de dichas sales se encuentran dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario utilizar una sal de adición de ácido que sea farmacéuticamente aceptable para administración a un mamífero. Las sales de adición de ácido se pueden preparar por métodos estándar. Por ejemplo, las sales pueden prepararse poniendo en contacto los compuestos básicos con un ácido en proporciones sustancialmente equivalentes en agua o en un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, o uno de los mismos. Las sales pueden aislarse por cristalización en o evaporación del disolvente. Sales típicas que pueden formarse son las sales hidrocloruro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y pamoato (1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula (I) poseen afinidad selectiva para los receptores ORL1 y actividad agonista de los receptores ORL-1. Así, estos compuestos son útiles como agente analgésico, anti-inflamatorio, diurético, anestésico, neuroprotector, anti-hipertensivo o anti-ansiedad, o como agente para control del apetito o regulación del oído, en individuos mamíferos, especialmente humanos, que se encuentran en necesidad de dichos agentes. Estos compuestos son útiles también como agentes para el tratamiento de los otros trastornos psiquiátricos, neurológicos y fisiológicos tales como depresión, traumatismo, pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, síntomas de retirada de las drogas de adicción, control del equilibrio de agua, excreción de sodio, y trastornos de la presión sanguínea arterial. Estos compuestos son particularmente útiles como analgésicos, anti-inflamatorios, diuréticos o anestésicos.
La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la Fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están comprendidos dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo aquéllos en donde están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en el ensayo de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren particularmente isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir ^{14}C, por su facilidad de presentación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semi-vida incrementada in vivo o requerimiento de dosificación reducido y, por consiguiente, pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Los compuestos de Fórmula (I) marcados con isótopos de esta invención y sus profármacos se pueden preparar por regla general realizando el procedimiento descrito en los Esquemas expuestos anteriormente y/o los Ejemplos y Preparaciones que siguen, sometiendo a la reacción un reactivo fácilmente disponible marcado con isótopo en lugar de un reactivo no marcado con isótopo.
La afinidad, las actividades agonistas y la actividad analgésica pueden demostrarse por los ensayos siguientes, respectivamente.
Afinidad Selectiva para los receptores ORL1 Afinidad para el receptor ORL1
La afinidad de fijación al receptor ORL1 de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL1 humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H]nociceptina 0,4 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a la temperatura ambiente (abreviada como ta) durante 30 min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición de nociceptina 1 \muM. La radiactividad se cuenta en un aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad para el receptor \mu
La afinidad de fijación al receptor de opioides mu (\mu) de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides mu humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H]DAMGO 1,0 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a ta durante 30 min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición de DAMGO 1 \muM. La radiactividad se cuenta en un aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad para el receptor \kappa
La afinidad de fijación al receptor de opioides kappa (\kappa) de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides kappa humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H]CI-977 0,5 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a ta durante 30 min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición de CI-977 1 \muM. La radiactividad se cuenta en el aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad para el receptor \delta
La afinidad de fijación al receptor de opioides delta (\delta) de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides delta humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H]DPDPE 2,0 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM de pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. El ensayo se incuba a la temperatura ambiente durante 30 min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición de concentraciones 1 \muM de cada uno de los ligandos sin marcar. La radiactividad se cuenta con el aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Cada uno de los porcentajes de fijación inespecífica así obtenidos se representa gráficamente en función de la concentración del compuesto. Se utiliza una curva sigmoidal para determinar los valores CI_{50}.
Todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 8 se ensayaron por los procedimientos anteriores y demostraron afinidad satisfactoria para los receptores ORL1. En este ensayo, los compuestos particularmente preferidos mencionados anteriormente demostraron mayor afinidad para los receptores ORL1 que para los receptores mu (es decir, las relaciones CI_{50} para los receptores ORL1/CI_{50} para los receptores mu eran menores que 1,0).
Ensayo funcional
La actividad funcional de los compuestos de esta invención en cada receptor de opioides puede determinarse en el sistema de fijación 35S-GTP\gammaS de acuerdo con los procedimientos publicados por L.J. Sim, R. Xiao y S. Childers, Neuroreort Vol. 7, pp. 729-733, 1996. Se utilizan membranas de células CHO-K1 o HEK transfectadas cada una de ellas con los receptores humanos ORL1, mu, kappa y delta. Las membranas se suspenden en tampón HEPES 20 mM enfriado con hielo, de pH 7,4, que contiene NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Se añaden a este tampón 0,17 mg/ml de ditiotreitol (DTT) antes de su empleo. Las membranas se incuban a 25ºC durante 30 minutos con la concentración apropiada de los compuestos de ensayo en presencia de GDP 5 \muM, concentración 0,4 nM de 35S-GTP\gammaS y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA) (1,5 mg) en un volumen total de 0,2 ml. Se evalúa la fijación basal en ausencia del agonista, y se determina la fijación inespecífica con GTP\gammaS 10 \muM. La radiactividad se cuenta con el aparato Wallac 1450 MicroBeta.
Ensayos Analgésicos Ensayo de sacudidas de la cola
Se utilizan ratones ICR macho, de 4 semanas de edad y con un peso de 19-25 g. Las sesiones de entrenamiento se realizan hasta que los ratones pueden sacudir sus colas dentro 4.0 s utilizando el Medidor de Analgesia MK-330A (Muromachi Kikai, Japón). Se utilizan en este experimento ratones seleccionados. Se registra dos veces el tiempo de latencia al cabo de 0,5, 1,0 y 2,0 h después de la administración del compuesto. La intensidad del haz se ajusta a 80. El tiempo de corte se ajusta a 8,0 s. Se administra subcutáneamente un compuesto de esta invención 30 min antes del ensayo. Se observa en el grupo de control el valor DE_{50}, definido como la dosis de los compuestos ensayados que reduce a la mitad las sacudidas de la cola.
Ensayo de contorsiones por ácido acético
Se utilizan ratones ICR macho, de 4 semanas de edad y con un peso de 21-26 g. Los animales se dejan en ayunas el día antes de su utilización. Se diluye ácido acético con solución salina a la concentración de 0,7% (v/v) y se inyecta por vía intraperitoneal (0,2 ml/10 g de peso corporal) a los ratones con una aguja de calibre 26. Se disuelve un compuesto de esta invención en metilcelulosa (MC) al 0,1%-solución salina y se administra subcutáneamente a los ratones 0,5 h antes de la inyección de ácido acético. Después de la inyección de ácido acético, se coloca cada animal en un vaso de precipitados de 1 l y se registra su comportamiento con una grabadora de videocinta. Se cuenta el número de contorsiones desde 5 a 15 min después de la inyección de ácido acético. Se observa en el grupo de control el valor DE_{50}, definido como la dosis de los compuestos ensayados que reduce a la mitad las contorsiones. Algunos compuestos de esta invención demostraron una actividad analgésica satisfactoria en este ensayo (es decir, valor DE_{50} de 0,02 mg/kg a 1 mg/kg).
Ensayo de lameduras por formalina
Se inyectan subcutáneamente ratas SD macho (80-100 g) con un compuesto de ensayo disuelto en metilcelulosa (MC) al 0,1%-solución salina o vehículo. Al cabo de 30 min, se inyectan en una pata posterior 50 \mul de formalina al 2%. Se cuenta el número de lameduras de la pata inyectada por cada período de observación de 15 a 30 min después de la inyección de formalina y se expresa como % de inhibición comparado con el grupo de vehículo respectivo. Este método de ensayo se describe, por ejemplo, en (1) R.L. Follenfant, et al ., Br. J. Pharmacol. 93, 85-92 (1988); (2) H. Rogers, et al ., Br. J. Pharmacol. 106, 783-789 (1992); y (3) H. Wheeler-Aceto, et al ., Psychopharmacology, 104, 35-44 (1991).
Los compuestos de la Fórmula (I) de esta invención se pueden administrar de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional por vías oral, parenteral o tópica a los mamíferos, para el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para administración a un paciente humano por cualquier vía, la dosis está comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, con preferencia aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día, y de modo más preferible aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, administrada de una sola vez o en forma de dosis divididas. Sin embargo, se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y las condiciones del individuo sometido al tratamiento, el compuesto empleado, el estado de enfermedad de que se trate y la vía particular de administración seleccionada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores indicadas previamente, y dicha administración se puede realizar en dosis simples o múltiples. Generalmente, los compuestos pueden combinarse con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, polvos, cápsulas, rótulas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones, soluciones, elixires, jarabes o análogos. Dichos vehículos farmacéuticos incluyen disolventes, excipientes, agentes de recubrimiento, bases, ligantes, lubricantes, desintegradores, agentes de solubilización, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores, agentes tampón, agentes de tonicidad, conservantes, agentes saborizantes, compuestos aromáticos, agentes colorantes, etcétera.
Por ejemplo, las tabletas pueden contener diversos excipientes tales como almidón, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, carbonato de calcio, talco, óxido de titanio y análogos, agentes de recubrimiento tales como gelatina, hidroxipropilcelulosa y análogos, agentes ligantes tales como gelatina, goma arábiga, metilcelulosa y análogos, y agentes desintegradores tales como almidón, agar, gelatina, hidrogenocarbonato de sodio y análogos. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio y talco son a menudo muy útiles para propósitos de fabricación de tabletas. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en este contexto incluyen también lactosa así como polietilenglicoles de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse son diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes, y, en caso deseado, asimismo agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones análogas de los mismos.
En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación oral a niveles de concentración comprendidos entre 5% y 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso.
Los compuestos de la presente invención en forma de solución pueden inyectarse por vía parenteral tal como las vías intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo, las soluciones son soluciones acuosas, suspensiones acuosas y soluciones en aceites comestibles, todas ellas estériles. Las soluciones acuosas pueden estar convenientemente tamponadas (preferiblemente pH > 8), y pueden contener sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente dispersante o de suspensión adecuado tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones acuosas pueden utilizarse para inyecciones subcutáneas o intramusculares. El aceite comestible, tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete puede emplearse para las soluciones en aceite comestible. Las soluciones aceitosas son adecuadas para inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.
Es también posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y análogos, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Ejemplos y Preparación
La presente invención se ilustra por los ejemplos y preparaciones siguientes. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de micro-punto de fusión Buchi, y no están corregidos. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron con un espectrómetro infrarrojo Shimadzu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) ^{1}H y ^{13}C se midieron en CDCl_{3} con un espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz) a no ser que se indique otra cosa, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) en campo descendente, referidas a tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan como sigue: s, singulete, d, doblete; t, triplete, m, multiplete, br, ancho.
Preparación 1
1-(4-Oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)cicloheptano-carbonitrilo
A una mezcla agitada de hidrocloruro de 1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano (578,8 mg, 2,16 milimoles) y cicloheptanona (304 \mul, 2,59 milimoles) se añadió una solución de KCN (169 mg, 2,59 milimoles) en agua (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a la temperatura ambiente durante 20 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó a vacío a 50ºC durante 1 h para proporcionar 323 mg (42,4%) de polvo blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (1H, br.s), 7,32-7,26 (2H, m), 6,93-6,84 (3H, m), 4,76 (2H, s), 3,00-2,96 (4H, m), 2,72-2,61 (2H, m), 2,20-2,15 (2H, m), 2,01-1,67 (12H, m).
Ejemplo 1 1-Fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
A una solución agitada de 1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)cicloheptano-carbonitrilo (323 mg, 0,916 milimoles) en THF (6 ml) se añadió bromuro de fenilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 3,05 ml, 9,16 milimoles) a la temperatura ambiente. Se agitó luego la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo luego con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina (TLC) preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1) para dar 70,5 mg (19,1%) del compuesto del título.
MS (espectroscopia de masas) m/z (EI (impacto de electrones) directo): 403 (M^{+}), 375, 347, 325, 228, 172, 127.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,50 (2H, m), 7,40-7,15 (5H, m), 7,05-6,80 (4H, m), 4,70 (2H, s), 2,95-2,70 (4H, m), 2,65-2,47 (2H, m), 2,20-2,00 (4H, m), 1,90-1,40 (10H, m).
Esta amina libre se convirtió en sal de HCl por tratamiento con solución de HCl en metanol. Después de la evaporación del disolvente, el sólido amorfo blanco resultante se recogió por filtración para proporcionar un sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 1709 cm^{-1}
Análisis, calculado para C_{26}H_{33}N_{3}O\cdotHCl\cdot1H_{2}O: C, 68,18; H, 7,92; N, 9,17. Encontrado: C, 68,29; H, 7,76; N, 9,23.
Ejemplo 2 3-(3-Aminopropil)-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de A. Petric et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1455). A una solución agitada de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (54,3 mg, 0,135 milimoles) en tolueno (0,3 ml) se añadieron una solución de NaOH (23,8 mg, 0,595 milimoles) en agua (0,5 ml), n-Bu_{4}NHSO_{4} (70,8 mg, 0,209 milimoles), y una solución de N-(t-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina (65,3 mg, 0,274 milimoles, compuesto publicado por B.H. Lee et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 24) en tolueno (0,7 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 90ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5, revelada dos veces) para proporcionar 54,2 mg (71,8%) de un sólido incoloro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,52 (2H, m), 7,33-7,15 (5H, m), 6,94-6,82 (3H, m), 5,22 (1H, br.s), 4,64 (2H, s), 3,49-3,43 (2H, m), 3,17-3,08 (2H, m), 2,93-2,84 (2H, m), 2,76-2,49 (2H, m), 2,18-2,01 (4H, m), 1,78-1,51 (14H, m), 1,43 (9H, s).
Una solución de este derivado de Boc (54,2 mg) en solución de HCl en MeOH (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La evaporación del disolvente dio un sólido que se secó a vacío a 45ºC para dar 35 mg de sólido, p.f. 150-154ºC como sal de HCl.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,45-10,30 (1H, m), 7,90 (3H, br.s), 7,72-7,69 (2H, m), 7,45-7,30 (14H, m), 7,20-7,05 (4H, m), 6,75-6,63 (1H, m), 4,57 (2H, s), 3,55-3,13 (8H, m), 3,05-2,85 (2H, m), 2,80-2,55 (4H, m), 2,45-2,30 (1H, m), 1,85-1,00 (10H, m).
IR (KBr): 3400, 1686 cm^{-1}
MS (ESI positivo) m/z: 461 (M+H)^{+}.
Análisis, calculado para C_{29}H_{40}N_{4}O\cdot2HCl\cdot2,5H_{2}O: C, 60,20; H, 8,19; N, 9,68. Encontrado: C, 60,45; H, 8,22; N, 9,47.
Ejemplo 3 1-Fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-3-[2-(1-piperidinil)etil]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina en lugar de N-(t-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina y 90ºC durante 23 h en lugar de la temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 90ºC durante 2 h para dar la sal de HCl, p.f. 174-178ºC. El rendimiento fue 31%.
IR (KBR): 3400, 1693 cm^{-1}
MS m/z (EI directo): 514 (M^{+}), 457, 341, 325, 286, 237, 172, 98.
Análisis, calculado para C_{33}H_{46}N_{4}O\cdot2HCl\cdot3H_{2}O: C, 61,77; H, 8,48; N, 8,73. Encontrado: C, 61,74; H, 8,72; N, 8,49.
Una parte de esta sal hidrocloruro de convirtió en amina libre.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,48 (2H, m), 7,40-7,15 (5H, m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,70 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00-2,30 (12H, m), 2,20-1,95 (4H, m), 1,90-1,35 (16H, m).
Preparación 2
1-(4-Oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)ciclohexano-carbonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación 1 utilizando 4-ciclohexanona en lugar de cicloheptanona. El rendimiento fue 81%.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, br.s), 7,34-7,25 (2H, m), 7,02-6,86 (4H, m), 4,75 (2H, s), 3,06-2,98 (4H, m), 2,64-2,50 (2H, m), 2,22-2,06 (2H, m), 1,90-1,50 (10H, m).
Ejemplo 4 8-(1-Bencilciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)ciclohexanocarbonitrilo en lugar de 1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)cicloheptanocarbonitrilo y bromuro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de fenilmagnesio. El rendimiento fue 54%.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,10 (7H, m), 7,00-6,94 (2H, m), 6,87-6,79 (1H, m), 6,42 (1H, br.s), 4,76 (2H, s), 3,10-2,90 (4H, m), 2,80-2,69 (2H, m), 2,68 (2H, s), 1,92-1,00 (12H, m).
Esta amina libre se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 237-241ºC.
IR (KBr): 1709 cm^{-1}
Análisis, calculado para C_{26}H_{33}N_{3}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 68,18; H, 7,92; N, 9,17. Encontrado: C, 68,06; H, 7,60; N, 8,87.
Ejemplo 5 3-(3-Aminopropil)-8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona en lugar de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona. El rendimiento fue 57%. Se eliminó luego el grupo Boc por tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del título como sal de HCl, p.f. 216-220ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,35-10,20 (1H, m), 7,93 (3H, br.s), 7,20-7,05 (4H, m), 6,75-6,65 (1H, m), 4,63 (2H, s), 3,70-3,50 (4H, m), 3,10-2,90 (4H, m), 2,75-2,60 (4H, m), 2,10-1,40 (14H, m), 1,35 (3H, s).
IR (KBr): 3400, 1695 cm^{-1}
MS (ESI positivo) m/z: 399 (M+H)^{+}.
Análisis, calculado para C_{24}H_{38}N_{4}O\cdot2HCl\cdot0,5CH_{2}Cl_{2}: C, 57,25; H, 8,04; N, 10,90. Encontrado: C, 57,39; H, 7,89; N, 11,01.
Ejemplo 6 3-(6-Aminohexil)-8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y mesilato de 6-t-butoxicarbonilaminohexilo en lugar de bromuro de 3-butoxicarbonilaminopropilo. El rendimiento fue 73%. A continuación se eliminó el grupo Boc por tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del título como sal de HCl.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (1H, br.s), 7,94 (3H, br.s), 7,86-7,78 (2H, m), 7,53-7,43 (3H, m), 7,22-7,17 (4H, m), 6,81-6,73 (1H, m), 4,64 (2H, s), 3,70-3,50 (2H, m), 3,45-3,20 (2H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 2,90-2,65 (4H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 1,80-1,05 (20H, m).
IR (KBr): 3422, 1688 cm^{-1}
Análisis, calculado para C_{32}H_{46}N_{4}O\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O: C, 65,74; H, 8,45; N, 9,58. Encontrado: C, 65,34; H, 8,15; N, 9,44.
Ejemplo 7 3-(6-Aminohexil-8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona en lugar de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y mesilato de 6-t-butoxicarbonilaminohexilo en lugar de bromuro de 3-t-butoxicarbonilaminopropilo. El rendimiento fue 35%. Se eliminó luego el grupo Boc por tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del título como sal de HCl.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,50 (1H, br.s), 7,97 (3H, br.s), 7,23-7,13 (4H, m), 6,82-6,74 (1H, m), 4,70 (2H, s), 3,78-3,60 (2H, m), 3,55-3,44 (2H, m), 3,20-3,04 (2H, m), 2,78-2,68 (2H, m), 2,20-2,05 (2H, m), 1,90-1,25 (25H, m).
IR (KBr): 3398, 1686 cm^{-1}
Análisis, calculado para C_{27}H_{44}N_{4}O\cdot2HCl\cdot1,5H_{2}O: C, 59,99; H, 9,14; N, 10,36. Encontrado: C, 59,78; H, 9,33; N, 10,22.
Preparación 3
3-t-Butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y 2-bromoacetato de t-butilo en lugar de bromuro de 3-butoxicarbonilaminopropilo. El rendimiento fue 100%.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,50 (2H, m), 7,35-7,10 (5H, m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,71 (2H, s), 4,01 (2H, s), 3,00-2,45 (6H, m), 2,20-2,00 (4H, m), 1,85-1,40 (10H, m), 1,46 (9H, s).
MS (EI) m/z: 517 (M^{+}), 489, 460, 404, 344, 289, 263, 91.
Ejemplo 8 3-[2-(4-Aminopiperidin-1-il)etil]-8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
A una suspensión agitada de LiAlH_{4} (191 mg, 5,03 milimoles) en THF (2 ml) se añadió una solución de 3-t-butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona (preparada en la Preparación 3, 650 mg, 1,26 milimoles) en THF (4 ml) a 0ºC. Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se inhibió el exceso de LiAlH_{4} con Na_{2}SO_{4}\cdot10H2O (1,61 g) y KF (291 mg). Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se separó el sólido por filtración con Celita. Se concentró el filtrado y se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 4, n-hexano/acetona: 3/1) para dar 177 mg (31%) de derivado alcohol como sólido amorfo blanco. A una solución de este derivado alcohol (177 mg, 0,396 milimoles) y NEt_{3} (82,8 \mul, 0,594 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió cloruro de mesilo (46 \mul, 0,594 milimoles) a 0ºC. Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se añadió solución de NaHCO_{3} a la mezcla de reacción y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar 226 mg de sólido amorfo amarillo pálido. Una mezcla de este derivado mesilato (226 mg, 0,396 milimoles), 4-t-butoxicarbonilaminopiperidina (166 mg, 0,99 milimoles), K_{2}CO_{3} (137 mg, 0,99 milimoles), y DMF (5 ml) se agitó a 60ºC durante 15 h y a 80ºC durante 4 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con un disolvente mixto (acetato de etilo/tolueno). Los extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar un aceite pardo claro, que se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 3, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 15/1) para dar 131 mg (53%) de derivado protegido con Boc como sólido amorfo blanco. Una solución de este derivado protegido con Boc (131 mg, 0,208 milimoles) en solución de HCl en metanol (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. Después de evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con NH_{4}OH al 25% y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 0,5 mm x 3, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1) para dar 81,5 mg (74%) de aceite incoloro como compuesto del
título.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,50 (2H, m), 7,35-7,15 (5H, m), 6,96-6,80 (3H, m), 4,69 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,00-2,45 (11H, m), 2,20-2,00 (6H, m), 1,85-1,20 (16H, m).
MS (EI) m/z: 529 (M^{+}), 356, 301, 251, 127, 91.
Este compuesto se convirtió en sal de ácido fumárico para dar 78 mg de un sólido amorfo amarillo pálido.
IR (KBr): 3400, 1693 cm^{-1}
Análisis, calculado para C_{33}H_{47}N_{5}O\cdot1,5C_{4}H_{4}O_{4}\cdot1,5H_{2}O: C, 64,09; H, 7,72; N, 9,58. Encontrado: C, 64,34; H, 7,92; N, 9,29.
Ejemplo 9 3-Metoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
Una mezcla de 3-t-butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (preparada en la Preparación 4, 100 mg, 0,193 milimoles) y solución de HCl en metanol (10 ml) se agitó a 60ºC durante 16 h. Después de evaporación del disolvente, el residuo se basificó con NH_{4}OH al 25% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, hexano/acetona: 5/2) para dar 68,8 mg (75,1%) del compuesto del título como sólido blanco amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,50 (2H, m), 7,34-7,14 (5H, m), 6,98-6,83 (3H, m), 4,72 (2H, s), 4,16 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,95-2,72 (4H, m), 2,58-2,42 (2H, m), 2,20-1,99 (4H, m), 1,85-1,40 (10H, m).
Este compuesto se convirtió en sal de HCl por tratamiento con solución de HCl en metanol.
IR (KBr): 3391, 1747, 1699 cm^{-1}
Análisis, calculado para C_{29}H_{37}N_{3}O_{3}\cdotHCl: C, 68,02; H, 7,48; N, 8,21. Encontrado: C, 67,69; H, 7,51; N, 8,17.
Las estructuras químicas de los compuestos de Fórmula (I) preparados en los Ejemplos 1 a 12 se resumen en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA
6

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:
7
o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono, en donde el grupo cíclico está sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, oxo, =CH_{2} y =CH-alquilo C_{1}-C_{4}, con la condición de que el grupo bi- o tri-cíclico no es un anillo benzocondensado;
A es alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, fenil-alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo o heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en donde fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, (alquilo C_{1}-C_{4})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{7})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-(alquilo C_{1}-C_{6})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, fenil-(alquilo C_{1}-C_{6})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{7})-heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-heterociclo-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureido, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, y mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{4}, y en donde Z es O, S, SO, SO_{2}, CO, C(=O)O, OC(=O), N(R), C(=O)N(R) o N(R)CO; y
X es fenilo, heterociclo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, en donde los grupos fenilo, heterociclo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3};
con la salvedad de que:
cuando X es fenilo, sustituido opcionalmente con uno de alquilo C_{1}-C_{3}, halo o alcoxi C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, piperidinil-alquilo C_{1}-C_{6}, morfolinil-alquilo C_{1}-C_{6}, dioxolanil-alquilo C_{1}-C_{6}, oxazolil-alquilo C_{1}-C_{6} o piridinil-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde los sistemas de anillos pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3}; y
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{13} monocíclico, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4};
o un grupo seleccionado de:
8
dodecahidro-acenaftilen-1-ilo, biciclo[6.2.0]dec-9-ilo y bi-ciclononan-9-ilo; en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
y n es 1-4;
entonces A no puede ser alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}; o
R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C_{3}-C_{13} y cicloalquenilo C_{3}-C_{13}, en donde el grupo monocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C_{1}-C_{4};
A es fenil-alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3};
R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{6} o (alquilo C_{1}-C_{4})-Z-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde los grupos alquilo, alquenilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureido, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, mono- y di-alquilamino C_{1}-C_{4}; y
X es fenilo, heterociclo, alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, en donde los grupos fenilo, heterociclo, alquilo y alquenilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C_{5}-C_{10} y cicloalquenilo C_{5}-C_{10}, en donde el grupo monocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{3}; A es fenilo o bencilo; R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclo-alquilo C_{1}-C_{3} en donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con amino o (alquilo C_{1}-C_{4})-Z-alquilo C_{1}-C_{6} en donde Z es OC(=O); y X es alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptenilo; A es fenilo o bencilo; R es hidrógeno, aminopropilo, aminohexilo, piperidiniletilo, 4-aminopiperidiniletilo o metoxi-carbonilmetilo; y X es fenilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es 3-(3-aminopropil)-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona o sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para uso como medicamento.
8. El uso de Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéutica-mente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratamiento de un trastorno o afección, o para anestesiar un mamífero, con inclusión de un humano, que puede verse afectado o facilitado por activación del receptor ORL1.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el trastorno o afección se selecciona del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastornos de la comida, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia de analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, o para anestesiar un mamífero con inclusión de un humano, o para aliviar el dolor, producir un efecto neuroprotector, intensificar los analgésicos, controlar el equilibrio de agua, regular el oído, controlar la excreción de ion sodio o mejorar la función del cerebro en un mamífero con inclusión de un humano.
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