JPH07505655A - アルコール乱用の処置のためのデルタオピオイドレセプター選択的ベンジリデン置換化モルヒナン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコール乱用の処置のためのデルタオピオイドレセプター選択的ベンジリデン 置換化モルヒナン 発明の背景 本発明は公共健康機関（Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　５ｅｒｖｉｃｅ）の認可 （Ｍ！２可番号Ｄ＾り１５３３）のもとて政府の援助でなされた。米国政府は本 発明の一定の権利を有する。

アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤｌｌ）インヒビターの利用はアルコール（ エタノール）乱用及びアルコール中毒症の処置のために採用されているーの薬物 療法手法である。現状臨床的に利用されているこれらのタイプの化合物の例はジ スルフィラム（テトラエチルチウラムジスルフィド）　（Ａｎｔａｂｕｓｅ　（ 商標）及びカルビミド（クエン酸化カルシウムカルビミド、シアナミド（Ｔｅｍ ｐｏｓｉｌ　（商標））であル、シスルフィラムは全世界中で用いられており、 一方カルシウムカルビミドは米国における使用に関してＦＤＡにより認められて いる。

アルコール中毒症の処置のためのＡＬＤＨインヒビター、例えばジスルフィラム の利用についての理論的解釈はそれらがエタノールの代謝を阻止することにある 。従って、エタノール摂取の後、肝臓ミトコンドリア低Ｋｍ　ＡＬＤＨのインヒ ビターはアセトアルデヒドの形成の上昇をもたらす。臨床学的には、これはジス ルフィラムーエタノール反応（ＤＥＲ）と称されている頻脈、低血圧、吐気及び その他の悪症状を招く。ジスルフィラムはアルコール中毒症の処置において幅広 く利用されているが、その使用は議論を伴わないわけではない。数多くの報告が 、ジスルフィラムの毒性、及びエタノール摂取を阻止するの有効なぞのＤＥＲの 産生能力を疑問視している。

内因性オピオイドペプチドは様々な哺乳動物の生理学的過程の仲介又は調節にか かわっており、その数多（はオピエート又はその他の非内因性オピオイドリガン ドにより擬態される。調査されているいくつかの作用は痛覚脱失、耐性及び依存 症、食欲、腎機能、胃腸運動、胃分泌、学習及び記憶、精神病、てんかん発作及 び呼吸低下である。

内因性及び外因性オピオイドの作用が少なくとも３種の異なるタイプのオピオイ ドレセプター〔麟Ｕ（μ）、デルり（δ）、カッパー（に）］により仲介されて いる事実は、選択性の高い外因性オピオイドの作動性又は拮抗性リガンドが治療 的用途を有しうる可能性を高めている。　Ｗ、　Ｒ，ＭａｒｔｉｎのＰｈａｒｍ ａｃｏｌ、　ｌ１ｅｖ、　３５．２８３　（１９８３）を参照のこと。従って、 リガンドが単一のオピオイドレセプタータイプ又はサブタイプにおいて作用する なら、その他のオピオイドレセプタータイプを介して仲介される潜在的な副作用 は最少銀となるか又は排除されうる。

プロトタイプのオピオイド拮抗薬、ナロキソン及びナルトレキソンが主に薬理学 的探求手段として、及び過剰投与におけるオピオイドの毒性作用の逆転のために 用いられている。これらの拮抗薬は多重オピオイドレセプターにおいて働くため 、その他の治療分野における用途又は薬理学的手段としての用途は制約されてい る。しかしながら、ナルトレキソンは近年、Ｊ、１７．ｖｏｌｐｉｃｅｌｌ　ら ０ｐｉｏｉｄｓ。

Ｂｕｌｉｍｉａ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ａｂｕｓｅ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏ ｌｉｓｍ、ｔ、、ｏ、Ｒｅ１ｄ、ｋＢ。

Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ　（１９９０）頁１９５−２１４により、アル コール中毒症を回復するうえで再発の発生率を下げることが報告されている。ナ ロキソンはアルコール中毒症のラントモデルにおいて水分摂取でなくエタノール 摂取を抑制することが報告されている。Ｊ、　Ｃ，Ｆｒｏｅｈｌｉｃら、多少の 進歩が高選択性オピオイド拮抗薬の開発においてなされている０例えば、Ｐｏｒ ｔｏｇｈｅｓｅら（米国特許第４，８１６，５８６号）はデルタレセプターにお いて高い選択性及び薬効を有する一定のオピエート類似体を開示している。ミュ ー及びカンパオピオイドレセプターにおいては最少限の関与しか認められなかっ た。米国特許第４，８１６．５８６号に開示されている高選択性類似体の一つは 「ナルトリンドール」又はｒＮＴＩ　Ｊと呼ばれ、そして下記の式を有する：Ｐ 、　Ｓ、　Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら、ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｔ、３１．２８１　 （１９８８）を参照のこと。

エタノール摂取の抑制はデルタオピオイドレセプタータイプにより仲介されうる ことか近年報告されている０例えば、樹立されたδ拮抗薬、Ｎ、Ｎ−ジアリル− Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ＩＣ１１７４８６４）はエタ ノール飲酒を強く阻害するが、しかしそれは非常に短い作用期間を有し、このこ とはその臨床的有用性を制約しうる。　Ｊ、　Ｃ。

Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈ　ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、１０３．４６７　 （１９９１）を参照のこと。

拮抗薬としてＮＴＩを利用して、Ｍ、　Ｓｏｆｕｏｇｌｕら、Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ ｍａｃｏｌ。

旦しユｈｅｒ、、　２５７．６７６　（１９９１）は、２つのデルタレセプター 作動エンケファリン類似体、ＤＳＬＥＴ及びＤＰＤＰＨの抗侵害受容活性が、２ つの相異なるデルタオピオイドレセプターサブタイプにより仲介されうることを 決定した。

従って、δオピオイドレセプター選択性である化合物についての持続の要望があ る。デルタオピオイドレセプター拮抗薬はアルコール依存症の処置のための薬理 学的手法を開発するために必要である。

より詳しくは、ペプチドベースδレセプター拮抗薬に勝る作用期間及び中枢神経 系への接近能力を有する特異的且つ有効なδオピオイドレセプター拮抗薬を用い ての、ヒトによるエタノール摂取を断たせる有効な方法についての要望がある。

発明の概要 本発明は式Ｉの生物学的に活性な化合物；（式中、Ｒ１は（ＣＩ　Ｃｓ　）７） Ｌ／キル、Ｃｓ　Ｃｍ　＜ジクロフルキル）アルキル、Ｃｓ　Ｃ−（シクロアル ケニル）アルキル、アリール、アラルキル、トランス（Ｃ，−Ｃ，）アルケニル 、アリル又はフラン−２−イルアルキルであり、Ｒ２はＨ，ＯＨ又は０□Ｃ（Ｃ ，−ＣＳ）アルキルであり、Ｒ３はＨ，（ＣＩ　−ｃｓ　）アルキル又は（ｃ、 　−Ｃ８）アルキルＣＯであり；そしてＲ４及びＲ５は独立してＨ，Ｆ、　ＣＩ 、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ　、　ＮＨｚ　、（ＣＩ　Ｃｓ　）アルキル、（Ｃ８−ＣＳ ）アルコキシであるか又は−緒になってジオキシメチレン（−０ＣＨ！Ｏ−）も しくはベンゾとなっている）及びその薬理学的に許容される塩に向けられている 。

本発明はまた、哺乳動物組織においてデルタオピオイドレセプターをブロックす るための方法を提供し、この方法は、前記レセプターをインビボ又はインビトロ において有効な量の式■の化合物と接触させることを含んで成る。標準品として 既知の結合選択性のペプチド拮抗薬を用い、本発明の化合物はデルタレセプター の６１サブセツトに対して選択的であることが驚くべきことに見い出せた。従っ て、式Ｉの化合物はオピエートレセプター構造及び機能の薬理学的及び生化学的 プローブとして、例えばその他のオピオイドレセプター拮抗薬又は作動薬の選択 性を調べるために用いられうる。

本発明はまたヒトによるエタノール摂取を抑制するための方法を提供することが でき、この方法は前記ヒトに、一定量の式Ｉの化合物を含んで成る薬理学的単位 投与形態を投与することを含んで成る。

式Ｉの化合物は長期間にわたって食物又は水の摂取を低下させることなく哺乳動 物によるエタノール消費量を低下できうる。従って、式１の化合物はアルコール 中毒症の処置にＪいて臨床学的に有用であることができ、例えばそれらはアルコ ール中毒症を回復するうえでの緩解率を下げるのに有効であろう。また、式Ｉの 化合物はモルヒネと一緒に投与して、その鎮痛作用を阻止することなくその常習 性的作用を阻止することができる。

シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はフラン−２−イル成分を弐Ｉ の化合物における塩基性窒素原子に連結せしめるＲ１基の中に存在しているアル キル成分は低級（アルキル）基、好ましくは−（ＣＬ）、−（ここで、ｎは約１ 〜５、最も好ましくはｎは１である）であり、例えばＲ１はＣｚＣｂ＜シクロア ルキル）メチル、Ｃ１−Ｃ，（シクロアルケニル）メチル、アリールメチル又は フラン−２−イル−メチルである。好適なアリール成分には（Ｃ，−Ｃ，。）了 り−ル、即ち、フェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、キシリル、アニシル等 が含まれる。

式Ｉにおいて、−Ｒ’及び−Ｒ５基の位置はそれらが＝ＣＨ−基に対してオルト 、メタ又はバラのいづれかにありうることを示しており、例えばＲ４及び／又は Ｒ５はフェニル環上の全ての有用な位１を占めることができる。ｌＩ造式■にお いて、くさび型又は濃い線分により示している結合は、Ｒ’Ｏ−′１１換化フェ ニル環の平面の上に突き出たものを示している。破線により示す結合はフェニル 環の平面の下に突き出たものを示している。

好適なデルタオピオイド拮抗薬には、Ｒ１が（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、Ｃ３Ｃ４ （シクロアルキル）アルキル又はＣ５−Ｃ？　（シクロアルケニル）アルキル、 好ましくはＲ１がＣｍ　Ｃｍ　（シクロアルキル）メチル、そして最も好ましく はＲ１がシクロプロピルメチルである式Ｉの化合物が含まれる。Ｒｚは好ましく はＯＨ又は０Ａｃ（０□ＣＣＨ３）であり、そしてＲ３は好ましくはＨである。

好ましくは、Ｒ４及びＲＳのうちの少なくとも一方、そして最も好ましべは両者 がＨとなっている。好適な化合物はＲ４がＨであり、そしてＲＳがＦ、（Ｃ，− Ｃ，）アルキル又は（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシのときにももたらされる。メチレ ン−ジオキシ基は好ましくは３．４−メチレン−ジオキシ基である。

本発明の化合物は構造的にはモルヒナン誘導体であるため、その「血管−脳バリ アー」を横断する能力、及び中枢神経系（ＣＮＳ）への影響はペプチドデルタオ ピオイド拮抗薬よりもはるかに優れているであろう０例えば、１９９１年８月２ ６日提出の米国特許出願筒０７／７５０、１０９号に開示の通り、ＮＴＩ及びそ のベンゾフランＩ！億体ＮＴＰは共に、大量の自発的エタノール飲酒のために選 択的に飼育したラットにおける水の摂取量を変えることなくエタノール飲酒の驚 くべき長期型抑制をもたらした。

従って、本発明はアルコール中毒症又はアルコール常習症に冒された哺乳動物、 例えばヒトによるエタノール摂取を下げるための、哺乳動物におけるデルタオピ オイドレセプター、好ましくはδ１オピオイドレセプターをブロックするのに有 効な一定量の式Ｉの化合物を投与することによる方法に向けられる。

発明の詳細な説明 式■の化合物は、下記に示す通り、式■の化合物を塩基の存在下でヘンズアルデ ヒド又はそのモノ−もしくはジー置換化誘導体と反応させることにより容易に合 成できうる。

ここで、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ：ｌ　、Ｒ４及びＲ５は上記に開示の通りである。

好ましくは、■はナルトレキソン塩酸塩であり（例えばＲ”　＝Ｈ。

Ｒ”＝Ｏ）ＩそしてＲ１＝シクロプロピルメチルである）、そしてＲ２＝ＯＨ， Ｒ’　−シクロプロピルメチルそしてＲ”　＝Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｈである弐Ｉの 化合物の合成はｐ、５．　ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ ｍ、。

３４、１２９２　（１９９１）に記載の通りに実施される。式Ｉの化合物におい てＯＲ’及び／又はＲ２が塩基傾向性（ｂａｓｅ−１ｉａｂｌｅ）基、例えばア ルカノキシであるとき、Ｒ３はＨであってよく、そしてＲｔはＯＲでありうる。

かかる状況において、保護基がヒドロキシル基の保ｇＩ／脱保護についての当業 界に認識される方法論により置換されうる。むろん、もしナルトレキソンーＨＣ Ｉ又は遊離ＯＨ基を含んで成る式■の類似の化合物を、Ｒ３か１１及び／又はＲ ２かＯＨもしくはＨである式ｌの化合物を調製するために用いる、式Ｉの化合物 における遊離なヒドロキシル基も当業界に公知の方法によりアルカノイルオキシ 基へと変換できる。

−Ｓ式（ＩＩ）の代表的な４．５−エポキシ−６−ケトモルヒナン出発材料の構 造、慣用名及びメルク指数参照番号は下記の表１の中Ｃ）１２Ｃ１ｌ（ＣＨ２） ｚ　ＯＨＨナルトレキソン　６２０９ＣＨユ　ＯＨＨオキシモルホン　６８３７ ＣＨ，ＨＨヒドロモルホン　４７１４ ＣＬ　ＨＣＨ３ヒドロコドン　４６８７Ｃ１（Ｚ、ＣＨ（ＣＨ２）２　ＨＨ−− −ＣＨ，ＣＨ＝ＣＩＩ２　０ＨＩＩ　ナロキソン　６２０８ＣＩ＋３　０８　ｃ ｏ、　オキシコドン　６８２７Ｉ調製、Ｍ、　Ｇａｔｅｓ　５．　Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｗ、、　７　、１２７　（１９６４）。

”　Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、　Ｈ，ＷｉｎｄｈｏｌＺ＋　ｋｌＡ、　 Ｍｅｒｃｋ　＆　ＣｏｌＲａｈｗａｖ。

ＮＪ　（第１０版、　１９８３）。

式■のその他の出発材料は有機化学の業界に公知の合成方法によって調製できう る。例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＲ３が適当な保護基であり、そして６−ケ ト基も保護されている式■の化合物は化合物月しし＝」−から調製できうる。こ れらの中間体は、公知の反応の適用により、Ｒ１がＣＺＣ５（アルキル）、Ｃ， −Ｃ４（シクロアルキル）アルキル、Ｃ，、−Ｃ，（シクロアルケニル）アルキ ル、アリール、アラルキル、トランス−Ｃ，−Ｃ，−アルケニル又はフラン−２ −イルアルキルである式Ｉの化合物を得るためにＮ−アルキル化及び脱保護され うる。

例えば、式■の化合物（例えばＲ”＝ＯＨ及び／又はＲ”　＝Ｈ）の遊離ヒドロ キシル基、はＣｏｍ　ｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｓ　ｎｔｈｅｔｉ ｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ。

１、　Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、編、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、 　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　ＮＹ　（１９７１）頁１２４−１３１（以降’Ｃｏｍｅ ｐｅｎｄｉｕｍ　Ｊとする）に開示されているように、酸傾向性基、例えばテト ラヒドロビラリル、−トリメチルシリル、１−メトキン−イソプロピル等により 保護されうる。弐刊の化合物の６−ケト基のそのケタール又はチオケタール基へ の可逆性変換によル保ｊｌは７の頁４４９−４５３に開示されている。Ｎ−メチ ルアミンの脱メチル化についての方法は例えば釦狸並牡叩頁２４１　、Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　８９．１９４２　（１９６７）及びＪ、 　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ＋ｗ、　Ｓｏｃ、＋７７＋４０７９　（＋９５５）に開示 されている。

第二アミンのハロゲン化物による塩基性又は中性条件のもとてのアルキル化につ いての手順は公知である０例えば蝕肚並虹叩の頁２４２−２４５　；　躾Ｌｎ旦 ｈ４３．４５　（１９６３）　；　Ｊ、　Ｏｒ　、　Ｃｈｅｌｌｌ、、２７．３ ６３９（１９６２）及びＪ、八ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、８２．６１６ ３　（１９６０）を参照のこと）。

Ｒ２がアンロキシ及び／又はＲ３がアシルである式■の化合物は表１上の対応の 出発材料を用いることによって調製できうる。例えば、ナルトレキソンは、それ を適当な（Ｃ，−Ｃ，）アルキル無水物と１０〜１８ｈｒ、　１８〜２５°Ｃに おいて反応させることによりジアシル化させることができる。得られる３、１４ −ジアシル化化合物は制限加水分解により１４−アシル化化合物へと変化できう る。その３−アシル化出発材料は表１の化合物Ｃと無水物ｎとの例えば約２〜４ 時間にわたる短時間反応により調製できうる。その３−アシル化生成物はクロマ トグラフィーによって３．１４−ジアシル化生成物から分離できうる。

Ｒ’　＝Ｈである弐Ｉの化合物の酸の塩は対応の（Ｃ＋　−ＣＳ　）アルコキノ 誘導体（Ｒ’　−（Ｃ＋　Ｃｓ　）アルキル〕に、その出発材料をＤＭＦの中に 熔かし、そして過剰量の適当な（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルヨーシト及びアミン、例 えばジイソプロピルエチルアミンを加えることによって変換できうる。その反応 は高温で約４〜１０時間行うことができる。最終生成物はカラムクロマトグラフ ィーにより精製できうる。

本発明はまた、投与のための薬理学的に許容されるキャリアーと一緒になった、 有効な無毒性投与形態における、式１の生物学的に活性な化合物の薬理学的に許 容される塩を含んで成る。薬理学的に許容されるアミン塩は、有機酸、例えば酢 酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸等、並びに薬理学的に許容される鉱物酸の塩、例えばリン酸、塩酸又は硫 酸等でありうる。

これらの生理学的に許容される塩は当業界に公知の方法、例えば遊離アミン塩基 を過剰量の酸と一緒に水性アルコールの中に溶かすことによって調製できる。

本発明の臨床的な実施においては、本発明の化合物は、固体、半固体又は液体希 釈液又は消化性カプセルでありうる、薬理学的に許容されるキャリアーと組合さ れた活性成分を含んで成る薬理製剤の形態において、経口、又は注射又は点滴等 により非経口的に投与されるのが通常であろう。この化合物又はその塩はキャリ アー材料なしで用いてもよい。薬理学的キャリアーの例としては錠剤、静脈内溶 液、懸濁物、マイクロカプセル、リポソーム等が挙げられうる。

通常、活性物質は、得られる薬理単位投与形態物の約０．０５〜９９重量％、又 は０．１〜９５重量％を占め、例えば注射又は点滴を意図する製剤では約０．５ 〜２０重量％、そして経口投与を意図する錠剤又はカプセルの如きの製剤では０ ．１〜５０重量％であろう。

ナルトレキソンは外来処置を受けているアルコール中毒症患者によるエタノール 消費を阻止するその能力を評価するために臨床学的に評価されているため、本発 明の化合物の有効投与量はその研究において有効であると見い出された投与量か ら、及びラットモデルにおいてエタノール消費を下げるのに有効であると見い出 されたＮＴＩの投与量から外挿できうる。

本発明の化合物は単一投与の投与の後に、例えば単一の単位投与形態物の投与に より、長い期間にわたってエタノール摂取を抑制できるものと信じられている。

本明細書で用いる「抑制」なる語は、アルコール常習者又はその他の対象体が、 一定投与量の本化合物の投与を経て、一定期間にわたってエタノール摂取を完全 に断つか、又はその者の基底エタノール摂取量、即ち回復前の摂取量より実質的 に少ない、例えば少なくとも約１５〜５０％を摂取するようになることを意味す るつもりである。好ましくは、本化合物の投与はエタノール摂取量を少なくとも 約１２〜２４時間、最も好ましくは少なくとも約４８時間抑制できる。

本発明を下記の詳細な実施例を参考にしながら更に説明するが、ここでその融点 はＴｈｏｍａｓ−ｔｌｏｏｖｅｒ装置上で開放装置管の中で決定されたものであ り、そして補正はされていない。元素分析はＭ−Ｗ−Ｈ研究室、Ｐｈｏｅｎｉｘ 、　ＡＺにより実施された。磁気共鳴スペクトルはＩＢＭ−Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＣ −３００（３００ＭＨｚ、　’Ｎ　ＮＭＲ；　７５ＭＨｚ、　′ｆｆＣＮＭＲ） 及びＩＢ？Ｉ−Ｒｒｕｋｅ　ＡＣ−２００（２００Ｍ）Ｉｚ、’ＨＮＭＲ；　５ ０ＭＨｚ、”ＣＮＭＲ）スペクトロメーターで獲得し、そして化学シフトはＴＭ Ｓに対するδ値（ｐｐｍ）として報告する。　ＩＲスペクトルはＮ１ｃｏｌｌｅ ｔ　５ＤＸＣＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで記録し、そしてピーク位置はｃｍ −’で表わしている。質量スペクトルはＡＥＩ　ＭＳ　３０．　Ｆｉｎｎｉｇａ ｎ　４０００　Ｃ１及びＶＧ　７０．７０ＥＨＦ装置で獲得した。ＴＬＣデータ ーは全てＥ、　Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ、　５５５４　ＤＣ−ＡｌｕｆｏｌｉｅｎＫ ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　Ｆ２５４で決定した。カラムクロマトグラフィーはＥ 。

Ｍｅｒｃｋ　シリカゲル６０　（２３０−４００メツシユ）で実施した。試薬は 公知手順に従って精製した。ナルトレキソンはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔより獲 得した。ＤＡＤＩＥ、　［ｌＡＭＧＯ及びＤＰＤＰＥはＢａｃｈｅｍ、　Ｉｎｃ 、、　Ｔｏｒｒａｎｃｅ＋　ＣＡより獲得した。ＤＳＬＥＴは５ｅｒｖａ　Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　ＷｅｓＬｂｕｒｙ＋　ＮＹより獲得した。

尖搭桝上 ７−ヘンジリデンー７−デヒドロナルトレキソン　ＩＲ’＝シクロプロピルメチ ル、Ｒ”　＝ＯＩＩ　Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｈ、ＭｅＯＨ（８−１）中のナ ルトレキソン塩酸塩（２００＋＊ｇ、　０．５３ｍ５ｏｌ）の撹拌溶液に、水浴 中で水酸化ナトリウム（ＩＮ、４＋＊１）及びベンズアルデヒド（０，５ｍｌ、 　３．７　ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４ｈｒ冷蔵した。この混合物を ＩＮの水性ＨＣＩで中和し、そしてｃｎｃｉｘ（３Ｘ）で抽出した０合わせた有 機層をブラインで洗い、乾かし、そして濃縮して粗生成物を得、これを５ｅｐｈ ａｄｅｘカラム（ＣＨ−２０，ＭｅＯＨ）で精製して７−ペンジリデンー７−デ ヒドロナルトレキソン（１１３閣ｇ、５０％）を得た：ｍｐ２３０°Ｃ分解；　 Ｒｔ　Ｏ，６０（ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−アセトン、　１９　：　ｏ、ｓ−：　 ０．１）、　１１１１　（液状フィルム、　ｃ＋ｗ−’）　１６８５．１６１１ 　；　’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００ＭＨｚ）６０．１２−０．１５　（ ＊、　２ｔ＋）、　０．５２−０５８　（＋ｍ、　２Ｈ）、　０．７９−０．９ ０　（ｗ、　ＩＨ）。

１．６４　（ｄ、　Ｊ　＝　１１．９　Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．２２−２．５０ 　（ｍ、　６ｔｌ）、　２．６３−２．７７　（ｍ。

２Ｈ）、　３．０１　（ｄ、　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．１３ 　（ｄ、　Ｊ　＝　１８．６　Ｈｚ、　１８）。

３．２１　（ｄ、　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７２　（ｓ、　Ｌ Ｈ）、　６．６３　（ｄ、　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ。

ＬＨ）、　６．７５　（ｄ、　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．８５　 （ｗ、　５８）　；　ＭＳ　ｍｌｅ　４２９　（Ｍ’。

Ｅｌ）。塩酸塩：　Ｒ，０，７２（ブタノール−アセトン−ｕ、ｏ、　２　：　 １　：　１）；　ｍｐ　２１０’Ｃ分解。分析（Ｃｚ、ｌｌ□ｑｏａＮ−ＨＣＩ ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。

！ＪｉｄＬＬ ７−ヘンジリデンー７−デヒドロ　ル　レキソンの七−パ　の龜Ａ９゛′　ア・ ・セイ １、ギニアビングの回腸縦筋（Ｇｌ’ｌ）。

ギニアビッグ由来の回腸を回前接続部から約１０ｃｍ離れたところから取り、そ して筋眉間神経叢の付いた縦筋断片をＩｌ、　Ｂ、　Ｒａｎｇら紅旦。

Ｊ、　Ｐｈａｒｌｗａｃｏｌ、　２２．３５６　（１９６４）の方法により用意 した。この断片のＩｃｍ部分を次に、１０ｍ１の器官用浴槽の中の２本のプラチ ナ電極の間に載せ、そして等張性（ｉｓｏｓｅｔｒｉｃ）　トランズデューサー に接続した；収縮をポリグラフの上で記録した。回腸断片の収縮は全ての調製品 において超最大長方形パルスにより開姶↓た（０．１　Ｈｚの周波数において０ ．５　ｍｓの期間で８０Ｖ　）　、　１．２５μＭのクロルフェニルアミンマレ エートを含むタレブスの重炭酸塩溶液を浴槽の中の溶液とし、そして９５％の０ ２及び５％のＣＯ８を連続的に吹き込んだ。この器官用浴槽を３６〜３７°Ｃに 維持した。この縦筋断片は最短で９０ｗ＋ｉｎにわたり連続刺激で平衡化させた 。集積濃度一応答曲線を、薬剤をｌＯμｍ〜５０μｌの量でこの浴槽に加え、次 いでその最大効果を記録した後に１ＯＩｌづつのバッファ一部２部で洗った後に 決定した。

（１９７２）に記載の方法に従って実施した０両輪精管をマウスから切除し、そ してそれぞれｌＯｍ＋の器官用浴槽の中の２個のプラチナリング電極の間に載せ た。この浴槽はタレブス重炭酸塩溶液を含み、これに９５％の０２及び５％のＣ Ｏ□を連続的に吹き込んでおいた。この器官用浴槽は３７°Ｃに維持しておいた 。その組織を等張性トランスデユーサ−に取付け、そして長方形パルス（０，１ Ｍｚ、１ｍｓ期間、超最大電圧）で軽装的に刺激した。薬剤を１０μｍ〜５０μ ｌの量において浴槽の中に累積的に加え、そしてその最大効果を記録した後に洗 った。

且−１理芋 実施例１の化合物（ＢＮＴＸ）の拮抗薬効をＮＴＩ及びナルトレキソンの活性と 、マウスの輸精管（ＭＶＤ）及びギニアビッグの回腸（ＧＰＩ）調製品に基づい てインビトロで比較した。各化合物（１００ｎＭ）を、ＩＣ５゜値の決定のため 、等綴付けした投与量の標準作動薬を加える前にその組織と１５分インキュベー トした。採用した標準の作動薬は（Ｄ−Ａｌａ２．　Ｄ−Ｌｅｕ５）エンケファ リン（ＤＡＯＬＥ）、モルヒネ（Ｍ）及びエチルケトアゾシン（ＥＫ）とした、 これらはデルタ（ＤＡＯＬＥ）、ミュー（Ｍ）及びカンバー（ＥＫ）オピオイド レセプターに対して選択的である。拮抗薬の非存在下（コントロール）及び存在 下で−４）４度一応答曲線をＩｃ、。値として表わす、　ＩＣ５゜比は、同一組 織におけるコントロールＩＣ１゜値で割った拮抗薬の存在下におけるＩＣｓ。を 表わす。従って、高いＩＣ１゜比は特定のレセプターでの対応の高い度合いの拮 抗性を表わす。このＩＣ５゜比は等式Ｋｅ＝（拮抗薬）　／　（ＩＣ，。比−１ ）を利用してＫｅ値を計算するために用いた。従って、低いＫｅは特定のレセプ ターでの対応の高い度合いの結合性を表わす、これらのパイオアンセイの結果を 下記の表■でまとめた。

表−」− ＧＰＩ　び門ｖＤ量１１１：ｌの　でのオピオイ゛　・の・ｔの　へＮＴＩ’　 ０．１３　２９　４６　２２３　３４５ナルトレキソン　２４　１．０　５．５ 　０．０３　０．１７１作動薬としてＤＡＤＬＥを用いてＭＶＤでアッセイ。

ｂ作動薬としてモルヒネ（μ）及びエチルケタゾシンを用いてＧＰＩでアッセイ 。

（δ−選択的拮抗藁（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、３１．２８１　（１９８８ ））　。

表■に示すデーターは、ＢＮＴＸが６−選択的拮抗薬であることを示す。そのＫ ｅ比は標準δ作動薬ＮＴＩのそれよりも低いが、しかしμ−選択的拮抗薬である ナルトレキソンのそれよりは高いことがわかる。

表■に示す平滑筋薬理データー（ＭＶＤにおけるδ、　ＧＰＩにおけるμ及びに ）はＢＮＴＸがδ−選択的であることを示すが、そのデーターはそのδサブタイ プ選択性についてはたとえあるにしても同定してはおらず、なぜならＭＶＤ調製 品は脳と比べて異なるδサブタイプ又はδサブタイプの混合物を含むようである からである。

従って、δサブタイプ選択性のより良い評価は脳膜の結合より、及びマウスにお ける拮抗性研究より獲得できうる。ギニアピッグ脳膜へのＢＮＴＸの結合は、＾ 、　Ｅ、　ＴａｋｅｍｏｒｉらのＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ　。

Ｔｈｅｒ、、２４６．２５５　（１９８８）により改良されたり、　Ｌ、　Ｗｅ ｒｌｉｎｇ　らのムハ肛懸製ｈ」狂工乃ｙ、１％３３．７２２　（１９８５）の −船方法を利用して決定した。採用した放射性リガンドは、δ１　レセプターに ついては（３Ｈ）　ＤＰＤＰＥ（（Ｄ−Ｐｅｎ”＋　Ｄ−Ｐｅｎ’）エンケファ リン）、δ、レセプターについては〔コＨ）　ＤＳＬＥＴ（（Ｄ−５ｅｒ”−Ｌ ｅｕ’　）エンケファリン−Ｔｈｒす、μレセプターについては（”Ｈ）　ＤＡ ＭＧＯ、そしてにレセプターについてはＵ６９５９３　（）ランス−（±）−３ ，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピリジジニル）シクロヘキシル ）ベンゼンアセトアミド）とした。

以下の表止上のデーターにより示される通り、ＢＮＴＸは約１００の結合比、Ｋ ｉ　（δ２）／Ｋｉ（ｆｆ＋）を示した。一定のレセプターでの高いＫｉ値はそ のレセプターに対する低めの結合親和力を示すため、ＢＮＴＸはδ１　レセプタ ー部位に対して選択性が高いことがわかりうる。

ＤＡＤＬＥ　δ、２．９ ＤＰＤＰＥ　δｌ　５．２　０．１　７．２ＤＳＬＥＴ　δ、　２．１　１０． ８　０．９１モルヒネ　μ　８．３ ＣＡＭＧＯμ　−１３，３０，８８ ＥＫ　に　１００ Ｕ５０４８８Ｈに　５９　１．２ ”　１３ＮＴＸ／ＥＤｓｏの拮抗薬の存在下での作動薬のＥＤ、。。

抗侵害受容に及ぼすＢＮＴＸの拮抗作用は、ｐ、　（：、　７ｕｌｕｒａｙら、 ムＰｈａｒｍａｃｏ１．　Ｅｘ　、　Ｔｈｅｒ、、２４３．９１　（１９８７） の手順に従うテールフリックアッセイを利用してマウスで評価した。１０匹のマ ウスの少なくとも３グループを投与一応答曲線を作成するために用いた。マウス は、その尾を微動（フリック）させるのにががる遅れがそのグループの平均反応 時間のコントロール遅延時間＋３３．、Ｄ、より長いとき、抗侵害受容について 陽性である認めた０反応時間は様々な作動薬の投与の後の抗侵害受容についての ピーク時において決定した。　Ｔ、　Ｊ。

Ｈａｌｅｙ　ら、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１２．１２　（１９５ ７）の方法により、５μｌの容量で脳腔内（ｉ、　ｃ、　ｖ、）注射した。

表止上では、薬効はＥＤ、。比で表わし、それは標準作動薬のＥＤ、。で割った 、ＢＮＴＸの存在下（６，２５ｐ＊ｏｌ／　ｉ、　ｃ、　ｖ、　／マウス）で皮 下的に投与した標準作動薬のＥＤＳ。を示す、従って、ＤＰＤＰＨについて得ら れた応答−投与曲線は約７．２の係数によっで篇めの濃度へとシフトし、一方Ｄ ＳＬＥＴ　、モルヒネ及び０５０４８８Ｈ（に作動薬）の曲線は有意にシフトし なかった。従って、ギニアピッグ脳膜上で決定された結合性データーはインビボ データーと相関し、そしてδサブタイプ選択性の指標としての表止上に示す平滑 筋ペースアッセイデーターより優れていた。　ＢＮＴＸは最初に同定されたδ、 オピオイドレセプターサブセット−選択性拮抗薬であると信じられている。

本明細に挙げた全ての公開物及び特許明細書は本発明が属する業界の当業者の水 準の指標である。全ての公開物及び特許明細書は引用することで本明細書に組入 れる。

本発明のいかなる変更及び改良も本発明を逸脱することなくできうることを当業 者は理解するであろう。

宝藻謹審親失 、　、、　、　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０３２２１フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、 −Ｒ○、　ＲＵ、　ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．薬理学的に許容されるキャリアーと組合さった、ヒトによるエタノール消費 量を抑制するのに有効量の次式の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ３−Ｃ６（シクロアルキル）アルキ ル、Ｃ５−Ｃ７（シクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、トラン ス（Ｃ４−Ｃ５）アルケニル、アリル又はフラン−２−イルアルキルであり、Ｒ ２はＨ，ＯＨ又は０２Ｃ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；Ｒ３はＨ，（Ｃ１−Ｃ ５）アルキルであるか、又は（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ＝０であり；そして Ｒ４及びＲ５は独立してＨ，Ｆ，Ｃ１，Ｂｒ，ＮＨ２，Ｎ０２，（Ｃ１−Ｃ５） アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５は一緒 になってベンゾもしくはジオキシメチレンである）及びその薬理学的に許容され る塩を含んで成る、薬理単位投与形態物。
2. ２．Ｒ１がＣ３−Ｃ６（シクロアルキル）アルキルである、請求項１記載の投与 形態物。
3. ３．Ｒ１がシクロプロピルメチルである、請求項１記載の投与形態物。
4. ４．Ｒ２が０Ｈ又は０Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、請求項１記載 の投与形態物。
5. ５．Ｒ３がＨ又は（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ＝０である、請求項１記載の投 与形態物。
6. ６．Ｒ５がＨである、請求項１記載の投与形態物。
7. ７．Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨである、請求項１記載の投与形態物。
8. ８．７−ベンジリデン−７−デヒドロナルトレキソンである、請求項１記載の投 与形態物。
9. ９．経口投与に適合されている、請求項１記載の投与形態物。
10. １０．非経投与に適合されている、請求項１記載の投与形態物。