JPH10509167A - 療法に用いるためのモルフィンおよびコデインの誘導体 - Google Patents
療法に用いるためのモルフィンおよびコデインの誘導体Info
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- JPH10509167A JPH10509167A JP8516670A JP51667096A JPH10509167A JP H10509167 A JPH10509167 A JP H10509167A JP 8516670 A JP8516670 A JP 8516670A JP 51667096 A JP51667096 A JP 51667096A JP H10509167 A JPH10509167 A JP H10509167A
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Abstract
(57)【要約】
療法に使用するための式Iの化合物[式中、R1はH(モルフィン類似体)、CH3(コデイン類似体)であり、R2はH、炭素原子1〜4個のアルキル基、アリル、シクロプロピルメチルであり、R3は基(A)、−O−CH2−R4(エーテル)、−O−COCH=CHR4(シンナメート)であり、これらにおいてR4は(B)であり、ここでX1、X2、X3、X4およびX5は同一でも異なってもよく、H、炭素原子1〜4個のアルキル、NH2、NO2、炭素原子1〜4個のアルコキシ基、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子1〜4個のN−アルキル基、モルホリン、基COR5から別個に選択され、ここでR5はH、OH、O−アルキルであり、ここでアルキルは炭素原子1〜4個であり、またはX1とX2、X2とX3、X3とX4、もしくはX4とX5のうち1つは、所望によりO、SもしくはNで中断された最高5原子の長さのアルキレン基と一緒に環を完成する]およびその薬剤学的に許容しうる塩。
Description
【発明の詳細な説明】
療法に用いるためのモルフィンおよびコデインの誘導体発明の分野
本発明は、新規なモルフィン−6−グルクロネートおよびコデイン−6−グル
クロネートの類似体、ならびにオピオイド系鎮痛薬としてのそれらの使用の分野
におけるものである。発明の背景 先行技術の説明
アヘンは数世紀にわたって痛みの抑制に用いられているが、主要な有効アルカ
ロイドであるモルフィンの構造が確立されたのは1920年代中期にすぎない。
オピオイド系鎮痛薬であるモルフィンは、しばしば末期がん患者および他の激
しい痛みの症例に優れた薬物である。伝統的に筋肉内経路で用いられるが、他の
投与経路、特に経口投与用のモルフィンがより広く用いられるようになってきた
。しかしモルフィンを経口投与により使用する場合の欠点のひとつは、肝臓にお
ける著しい代謝および生物学的利用能の低さのため、個々の患者によるモルフィ
ンの吸収および代謝が変動し、その結果有効性を予測できないことである。さら
に、療法用にモルフィンを使用すると呼吸低下、悪心、嘔吐、乱用の可能性など
種々の副作用が生じることは周知である。
これらの欠点にもかかわらずモルフィンは今でもしばしば優れた鎮痛薬であり
、その使用は全般的に増加している。
モルフィンの代謝産物、たとえばモルフィン−6−グルクロニド(M6G)は
、母体薬物と同程度またはそれより有効であり、かつ副作用の可能性がより少な
いと報告されている。Osborne et al.(1988),The L
ancet,4月6日,828頁には、モルフィン−6−グルクロニドをそれ自
身で薬物として使用することにつき述べられている。
動物においてモルフィン−6−グルクロニドはモルフィンより有効な抗侵害受
容薬であり、その厳密な関係は試験モデルおよび投与経路に依存するが、くも膜
下腔経路で投与した場合は常に、より有効である。しかしモルフィン−6−グル
クロニドの物理化学的特性のため経口投与の可能性が制限され、したがってその
臨床的有用性が低下する。そこで、モルフィン−6−グルクロニドの薬物動態上
の利点を保持し、しかも鎮痛薬としてのそれらの特性に関して改良された、経口
による生物学的利用能をもつ他のモルフィン誘導体を同定することが望まれる。発明の概要
本発明者らは、モルフィンおよびコデインその他のオピオイド系鎮痛化合物の
6−置換誘導体を同定および合成した。
したがって本発明は、療法に使用するための下記式Iの化合物:
[式中、
R1はH(モルフィン類似体)、CH3(コデイン類似体)であり、
R2はH、炭素原子1〜4個のアルキル基、アリル、シクロプロピルメチルであ
り、
であり、ここでX1、X2、X3、X4およびX5は同一でも異なってもよく、H、
炭素原子1〜4個のアルキル基、NH2、NO2、炭素原子1〜4個のアルコキシ
基、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子1〜4個のN−アルキル基、モルホリン、
基COR5から別個に選択され、ここでR5はH、OH、O−アルキルであり、こ
こでアルキルは炭素原子1〜4個であり、またはX1とX2、X2とX3、X3とX4
、もしくはX4とX5のうち1つは、所望によりO、SもしくはNで中断された最
高5原子の長さのアルキレン基と一緒に環を完成する]およびその薬剤学的に許
容しうる塩を提供する。好ましい態様の説明
モルフィンその他の伝統的なアヘン誘導体系鎮痛薬はオピオイドμ受容体を介
して作用して嗜癖、呼吸低下など周知の副作用を伴う鎮痛作用を誘導し、一方で
はオピオイドκ受容体は向精神その他の作用を仲介すると思われる。モルフィン
とモルフィン−6−グルクロニドのオピオイド受容体プロフィルは異なることが
知られている。本発明化合物はこの相異を拡大して、同等なμ−親和性、より高
いδ−親和性、およびより低いκ−親和性をもつ化合物を得た。したがって本発
明化合物は、生物学的利用能がより高いほかκ−仲介による副作用が低下したこ
とによってM6Gより有益である。
上記式Iのすべての化合物のうち好ましいモルフィン誘導体(R1=H)およ
びコデイン誘導体(R1=CH3)は、R2がH、炭素原子1〜4個のアルキル基
、好ましくはメチル、またはアリルであるもの(したがってナロルフィン型誘導
体を形成したもの)である。R3は好ましくは基
であり、かつR4は好ましくは基
であり、ここでX1、X2、X3、X4およびX5はH、NH2、NO2、OH、ハロ
ゲンまたはCOR5であり、ここでR5はOHである。すべての場合、本発明化合
物がアルキル基を含むときこれは直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。
上記化合物において、X1、X2、X3、X4およびX5のうち好ましくは少なく
とも3つはHである。置換基がある場合、置換基はオルト、メタまたはパラ位の
いずれにあってもよいが、1個の置換基のみがあるときは好ましくはこれはオル
ト位、より好ましくはパラ位にあり、また1個より多い置換基があるときは1個
はパラ位にある。X1、X2、X3、X4およびX5のうち2個で形成されたアルキ
レン環がある場合、好ましくはこれはX2とX3、またX3とX4の間で形成される
。それは、たとえば基−O−CH2−Oである。
式Iに包含されるすべての化合物のうち好ましい化合物は、モルフィンまたは
コデイン−6−ニトロベンゾエート、モルフィンまたはコデイン−6−ヒドロキ
シベンゾエート、およびモルフィンまたはコデイン−6−フタレートである。
前記のように、モルフィン−6−グルクロニド類似体およびコデイン−6−グ
ルクロニド類似体は鎮痛薬として機能すると考えられる。したがって本発明はさ
らに、式Iの化合物および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む
薬剤組成物、好ましくは無菌であり、かつ発熱物質を含有しないものを提供する
。前記のように、本発明化合物を生理学的に許容しうる無機酸または有機酸によ
り形成される塩類として配合でき、このように配合する場合にはメタンスルホン
酸、イセチオン酸、酒石酸または他の可溶化する酸を用いることが好ましい。
式Iの化合物を単独で、または薬剤として用いる2種以上の化合物の混合物と
して配合できる。組成物は、経口投与に適した形態、たとえば錠剤もしくはカプ
セル剤または液体製剤、坐剤、あるいはたとえば注射または注入による非経口投
与に適した形態、たとえば無菌の液剤または注入剤であってもよい。上記化合物
を制御遅延放出用に、たとえば錠剤および坐剤中に配合してもよい。
式Iの化合物を含有する薬剤組成物は単位投与剤形で、すなわちそれぞれ単位
量または単位量の倍数もしくは約数を含有する別個の部分の形で配合できる。
投与量を限定するわけではないが、式Iの化合物は普通は温血動物に、たとえ
ばヒトの場合は1〜100mgを経口的に、より好ましくは5〜50mgを経口
的に、または筋肉内もしくは皮下注射により最高で1日6回の用量で投与される
であろう。一般的指針として、用いられる投与量は十分に解明されている、当業
者に知られているモルフィンまたはコデインの投与量と等しいか、またはそれら
よりわずかに少ないであろう。ただし患者に対する具体的な投与量はその患者に
伴う痛みの程度に依存し、この場合の実際の投与量は担当医が決定することは自
明であろう。
これらの化合物は大部分が新規であると考えられ、したがって本発明の他の態
様によれば式IIの化合物:
[式中、
R1はH(モルフィン類似体)、CH3(コデイン類似体)であり、
R2はH、炭素原子1〜4個のアルキル基、アリル、シクロプロピルメチルであ
り、
であり、ここでX1、X2、X3、X4およびX5は同一でも異なってもよく、H、
炭素原子1〜4個のアルキル基、NH2、NO2、炭素原子1〜4個のアルコキシ
基、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子1〜4個のN−アルキル基、モルホリン、
基COR5から別個に選択され、ここでR5はH、OH、O−アルキルであり、こ
こでアルキルは炭素原子1〜4個であり、またはX1とX2、X2とX3、X3とX4
、もしくはX4とX5のうち1つは、所望によりO、SもしくはNで中断された最
高5原子の長さのアルキレン基と一緒に環を完成し、ただしX1、X2、X3、X4
およびX5がすべて水素であることはない]およびその薬剤学的に許容しうる塩
が提供される。
本発明の新規なモルフィン−6−グルクロニド類似体およびコデイン−6−グ
ルクロニド類似体は、化学的に関連する化合物の製造に利用しうることが知られ
ているいずれかの方法で製造できる。したがってそれらの方法は本発明の他の態
様をなす。
特に、たとえばコデイン−6−ベンゾエート誘導体はコデインから、適切な酸
無水物または酸塩化物とジメチルアンミノピリジン(DMAP)の存在下で反応
させることにより合成できる。モルフィンの3−ヒドロキシ官能基を3−t−ブ
チルジメチルシリル(3−t−BDMS)エーテルとして保護し、3−t−BD
MS−6−エステルをフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)で脱保護し
たのち、対応するモルフィン類似体を合成できる。
他の例として、モルフィンおよびコデイン−6−エーテルは、コデインまたは
同様に保護されたモルフィンと適切な塩化アルキルとを水素化ナトリウムの存在
下にTHF中で反応させることにより製造できる。
本発明の他の態様によれば、痛みを軽減する処置を必要とする個体においてそ
の処置をする方法であって、その個体に療法上有効な量の前記に定めた式Iまた
はIIの化合物を投与することを含む方法が提供される。また本発明は、前記に
定めた式IまたはIIの化合物を痛みの軽減に用いる新規薬剤の製造に使用する
用途を提供する。
本発明を以下の実施例により説明する。
図1はコデイン類似体の合成経路を説明するために示したものである;
図2はモルフィン類似体の合成経路を説明するために示したものである。
実施例1:M6Gのコデイン類似体の合成
この実施例に記載した化合物の合成を模式的に図1に示す。
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−3−メトキシ−17−メチル−6a
−スクシニルオキシ−モルフィナン(1)の製造
コデイン(1g,3.34mmol)および無水コハク酸(2g,20mmo
l)の、ピリジン(5cm3)中における混合物を1時間還流した。高温の反応
混合物を氷に注ぎ、生じた白色沈殿をフィルター上に採集した。沈殿を冷水で洗
浄した。DCM−石油エーテルから結晶化して、エステル(1)(240mg,
18%)を得た。融点154〜6℃;νmax(ヌジョール)/cm-1 3432(OH),17
20(C=Oエステル),1632(C=O酸);
6a−(2−カルボキシベンジルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エ
ポキシ−3−メトキシ−17−メチル−モルフィナン(2)の製造
コデイン(1g,3.34mmol)および無水フタル酸(2g,13.5m
mol)の、ピリジン(5cm3)中における混合物を1時間還流した。高温の
反応混合物を氷に注ぎ、生じた白色沈殿をフィルター上に採集した。沈殿を冷水
で洗浄した。DCM−石油エーテルから結晶化して、エステル(2)(2.67
g,88%)を得た。融点227〜8℃(分解);νmax(ヌジョール)/cm-1 3
417(OH),1713(C=Oエステル),1608(C=O酸);
6a−ベンゾイルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−3−メト
キシ−17−メチル−モルフィナン(3)の製造
コデイン(300mg,1mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶
液に、窒素下で塩化ベンゾイル(0.35ml,1mmol)を添加し、反応物
を室温で4時間撹拌した。DCM(10ml)を添加し、溶液を5%CuSO4
溶液および水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成
物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOHで溶離)により精製し
て、エステル(3)(295mg,73%)を得た。
あるいは、コデイン(300mg,1mmol)、安息香酸(122mg,1
mmol)およびDMAP(122mg,1mmol)の、DCM中における混
合物を0℃で1時間撹拌した。このフラスコは塩化カルシウム入り保護試験管を
備えていた。DCC(230mg,1.1mmol)を添加し、この溶液を0℃
で5分間撹拌したのち室温にまで昇温させ、次いでさらに3時間撹拌した。反応
混合物を順に希HCl/水/炭酸水素塩/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%M
eOHで溶離)により精製して、エステル(3)(275mg,68%)を得た
。
それぞれの場合、DCM−石油エーテルから再結晶して、結晶を得た。融点1
30〜132℃;νmax(ヌジョール)/cm-1 1717(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−6a−(4−フルオロベンゾイルオ
キシ)−3−メトキシ−17−メチル−モルフィナン(4,図1のX=F)の製
造
コデイン(300mg,1mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶
液に、窒素下で塩化p−フルオロベンゾイル(0.35cm3,477mg,3
mmol)を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。CHCl3を添加し、
この溶液を順に希HCl/水/炭酸水素塩/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)
、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の
5%MeOHで溶離)により精製して、エステル(4,図1のX=F)(403
mg,95%)を得た。DCM−石油エーテルから再結晶して、結晶を得た。融
点136〜139℃;νmax(ヌジョール)/cm-1 1717(C=Oエステル);
6a−(4−クロロベンゾイルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポ
キシ−3−メトキシ−17−メチル−モルフィナン(5,図1のX=Cl)の製
造
コデイン(300mg,1mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶
液に、窒素下で塩化p−クロロベンゾイル(0.38ml,527mg,3mm
ol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。EtOAcを添加し
、この溶液を順に希HCl/水/炭酸水素塩/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の
10%MeOHで溶離)により精製して、エステル(5,図1のX=Cl)(3
15mg,72%)を得た。DCM−石油エーテルから再結晶して、結晶を得た
。融点165〜67℃;νmax(CHCl3)/cm-1 1719(C=Oエステル);
6a−(4−ブロモベンゾイルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポ
キシ−3−メトキシ−17−メチル−モルフィナン(6,図1のX=Br)の製
造
コデイン(300mg,1mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶
液に、窒素下で塩化p−ブロモベンゾイル(1.1g,5mmol)および触媒
量のDMAPを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。CHCl3を
添加し、この溶液を順に希HCl/水/炭酸水素塩/水で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(
CHCl3中の5%MeOHで溶離)により精製して、エステル(6,図1のX
=Br)(441mg,92%)を得た。DCM−石油エーテルから再結晶して
、結晶を得た。融点177〜80℃;νmax(CHCl3)/cm-1 1719(C=Oエ
ステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−3−メトキシ−17−メチル−6a
−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−モルフィナン(7,図1のX=NO2)の
製造
コデイン(300mg,1mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶
液に、窒素下で塩化p−ニトロベンゾイル(560mg,3mmol)を添加し
、反応物を室温で4時間撹拌した。EtOAcを添加し、この溶液を5%CuS
O4溶液/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の15%MeOHで溶離)およびT
LCプレート(CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製して、エステル(
7,図1のX=NO2)(283mg,63%)を得た。DCM−石油エーテル
から再結晶して、結晶を得た。融点186〜87℃;νmax(CHCl3)/cm-1
1722(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−3−メトキシ−6a−(4−メトキ
シベンゾイルオキシ)−17−メチル−モルフィナン(8,図1のX=OMe)
の製造
コデイン(300mg,1mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶
液に、窒素下で塩化p−アニソイル(0.45ml,513mg,3mmol)
を添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。EtOAcを添加し、この溶液を
順に希HCl/水/炭酸水素塩/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下
で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH
で溶離)により精製して、エステル(8,図1のX=OMe)(426mg,9
8%)を得た。DCM−石油エーテルから再結晶して、結晶を得た。融点174
〜76℃;νmax(CHCl3)/cm-1 1711(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−3−メトキシ−6a−(3,4−メ
チレンジオキシベンゾイルオキシ)−17−メチル−モルフィナン(9)の製造
コデイン(200mg,0.67mmol)の、DCM(2cm3)中におけ
る溶液に、0℃で窒素下にピペロニル酸(333mg,2mmol)およびDM
AP(82mg,0.67mmol)を添加し、溶液を30分間撹拌した。DC
C(152mg,0.74mmol)を添加した。この反応フラスコは塩化カル
シウム入り保護試験管を備えていた。0℃で5分間撹拌したのち、反応混合物を
室温にまで昇温させ、一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、水/炭酸水素塩で洗
浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー(CHCl3中の10%MeOHで溶離)により精製して、エステ
ル(9)(195mg,65%)を得た。DCM−石油エーテルから再結晶して
、結晶を得た。融点63〜5℃;νmax(CHCl3)/cm-1 1711(C=Oエステル
);
6a−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシベンゾイルオキシ)−7,8−ジ
デヒドロ−4,5a−エポキシ−3−メトキシ−17−メチル−モルフィナン(
10)の製造
調製したばかりの、DCM(5cm3)中のp−t−BDMS−オキシ安息香
酸(500mg,1.98mmol)を窒素下に塩化オキサリル(630mg,
0.43cm3,5mmol)で処理した。起泡が酸塩化物の形成を示した。2
0分後に反応が終了した時点でベンゼン(5cm3)を添加し、すべての溶剤を
減圧下で除去した。残留する酸塩化物に窒素下で、コデイン(200mg,0.
67mmol)の、ピリジン(3cm3)中における溶液を添加し、反応物を室
温で2時間撹拌した。EtOAcを添加し、この溶液を希HCl/水/炭酸水素
塩/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOHで溶離)により精製して、エ
ステル(10)(293mg,82%)を得た。DCM−石油エーテルから再結
晶して、結晶を得た。融点102〜5℃;νmax(ヌジョール)/cm-1 1709(C=
Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−6a−(4−ヒドロキシベンゾイル
オキシ)−3−メトキシ−17−メチル−モルフィナン(11)の製造
コデインエステル10(100mg,0.19mmol)の、THF中におけ
る溶液に、窒素下で0℃においてTHF中のTBAF−1M溶液(1cm3)を
添加した。5分間撹拌したのち、反応物を室温にまで昇温させ、さらに2時間撹
拌した。EtOAcを添加し、この溶液を水で数回洗浄し、乾燥させ(Na2S
O4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3
中の10%MeOHで溶離)により精製して、エステル(11)(48mg,6
1%)を得た。DCM−石油エーテルから再結晶して、結晶を得た。融点132
〜5℃;νmax(ヌジョール)/cm-1 3563(OH),1712(C=Oエステル);
実施例2:M6Gのモルフィン類似体の合成
この実施例に記載した化合物の合成を模式的に図2に示す。
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキ
シ−17−メチル−モルフィナン−6−オール(1)の製造
モルフィン(2g,7mmol)の、THF中における溶液に、窒素下でNa
H−鉱油中の60%分散液(310mg,7.75mmol)を添加し、反応物
を1時間撹拌した。塩化t−ブチルジメチルシリル(1.27g,8.45mm
ol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。混合物を濾過し、THFを減圧下で除
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の15%MeOHで溶
離)により精製した。クリーム色の粉末(1.445g,52%)を得た。融点
121〜22℃(文献122〜123℃);νmax(ヌジョール)/cm-1 3552(O
H),1629;
6a−ベンゾイルオキシ−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7,8−ジデ
ヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メチルーモルフィナン(2,図2の関連部
分のX=H)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(300mg,0.75mmol)の、
ピリジン(3cm3)(少量のDMAPを含有)中における溶液に、窒素下で塩
化ベンゾイル(0.5cm3,317mg,2.25mmol)を添加し、反応
物を室温で10分間撹拌した。CHCl3を添加し、この溶液を順に5%CuS
O4溶液/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の3%MeOHで溶離)により精製
して、エステル(2,図2のX=H)(336mg,89%)を得た。融点13
3〜5℃;νmax(CHCl3)/cm-1 1717(C=Oエステル);
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキ
シ−6a−(4−フルオロベンゾイルオキシ)−17−メチル−モルフィナン(
3,図2の関連部分のX=F)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(300mg,0.75mmol)の、
ピリジン(3cm3)中における溶液に、窒素下で塩化p−フルオロベンゾイル
(0.3cm3,360mg,2.25mmol)を添加し、反応物を室温で2
0分間撹拌した。CHCl3を添加し、この溶液を順に5%CuSO4溶液/水で
洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー(CH2Cl2中の3%MeOHで溶離)により精製して、エステ
ル(3,X=F)(342mg,87%)を得た。融点134〜6℃;νmax(C
HCl3)/cm-1 1717(C=Oエステル);
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6a−(4−クロロベンゾイルオキシ)
−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メチル−モルフィナン(4
,図2の関連部分のX=Cl)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(300mg,0.75mmol)の、
ピリジン(3cm3)中における溶液に、窒素下で塩化p−クロロベンゾイル(
0.3cm3,396mg,2.25mmol)を添加し、反応物を室温で5分
間撹拌した。CHCl3を添加し、この溶液を順に5%CuSO4溶液/水で洗浄
し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー(CH2Cl2中の3%MeOHで溶離)により精製して、エステル(
4,X=Cl)(381mg,94%)を得た。融点119〜21℃;νmax(C
HCl3)/cm-1 1719(C=Oエステル);
6a−(4−ブロモベンゾイルオキシ)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メチル−モルフィナン(5
,図2の関連部分のX=Br)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(300mg,0.75mmol)の、
ピリジン(3cm3)(少量のDMAPを含有)中における溶液に、窒素下で塩
化p−ブロモベンゾイル(825mg,3.75mmol)を添加し、反応物を
室温で20分間撹拌した。CHCl3を添加し、この溶液を順に5%CuSO4溶
液/水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の3%MeOHで溶離)により精製して
、エステル(5,X=Br)(315mg,72%)を得た。融点137〜8℃
;νmax(CHCl3)/cm-1 1719(C=Oエステル);
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキ
シ−17−メチル−6a−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−モルフィナン(6
,図2の関連部分のX=NO2)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(150mg,0.37mmol)の、
ピリジン(5cm3)(少量のDMAPを含有)中における溶液に、窒素下で塩
化p−ニトロベンゾイル(210mg,1.13mmol)を添加し、反応物を
室温で一夜撹拌した。EtOAcを添加し、この溶液を5%CuSO4溶液/水
で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー(CHCl3中の10%MeOHで溶離)により精製して、エ
ステル(6,X=NO2)(162mg,78%)を得た。融点129〜31℃;
νmax(ヌジョール)/cm-1 1718(C=Oエステル);
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキ
シ−6a−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−17−メチル−モルフィナン(
7,図2の関連部分のX=OMe)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(100mg,0.25mmol)の、
ピリジン(3cm3)中における溶液に、窒素下で塩化p−アニソイル(0.1
cm3,128mg,0.75mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹
拌した。EtOAcを添加し、この溶液を順に希HCl/水/炭酸水素塩/水で
洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー(CHCl3中の5%MeOHで溶離)により精製して、エステ
ル(7,X=OMe)(82mg,61%)を得た。融点173〜5℃;νmax(
CHCl3)/cm-1 1710(C=Oエステル);
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6a−(4−t−ブチルジメチルシリル
オキシベンゾイルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−
メチル−モルフィナン(8,図2の関連部分のX=OTBDMS)の製造
調製したばかりの、DCM(5cm3)中のp−t−BDMS−オキシ安息香
酸(500mg,1.98mmol)を窒素下に塩化オキサリル(630mg,
0.43cm3,5mmol)で処理した。起泡が酸塩化物の形成を示した。2
0分後に反応が終了した時点で、ベンゼン(5cm3)を添加し、すべての溶剤
を減圧下で除去した。残留する酸塩化物に窒素下で、3−t−BDMS−モルフ
ィン(1)(250mg,0.63mmol)の、ピリジン(3cm3)中にお
ける溶液を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。EtOAcを添加し、この溶
液を希HCl/水/炭酸水素塩/水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下
で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH
で溶離)により精製して、エステル(8,X=OTBDMS)(276mg,70
%)を得た。融点122〜4℃;δH(CDCl3)0.02(3H,
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキ
シ−17−メチル−6a−スクシニルオキシ−モルフィナン(9)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(300mg,0.75mmol)およ
び無水コハク酸(375mg,3.75mmol)の、ピリジン(5cm3)中
における混合物を、窒素下で1時間還流した。高温の反応混合物を氷に注ぎ、生
じた白色沈殿をフィルター上に採集した。沈殿を冷水で洗浄した。DCM−石油
エーテルから結晶化して、エステル(9)(225mg,60%)を得た。融点
144〜7℃;νmax(CHCl3)/cm-1 1735(C=Oエステル),1604(C=O酸)
;
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6a−(2−カルボキシベンゾイルオキ
シ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メチル−モルフィナン
(10)の製造
3−t−BDMS−モルフィン(1)(250mg,0.63mmol)およ
び無水フタル酸(500mg,3.38mmol)の、ピリジン(2cm3)中
における混合物を、窒素下で1時間還流した。高温の反応混合物を氷に注ぎ、生
じた白色沈殿をフィルター上に採集した。沈殿を冷水で洗浄した。DCM−石油
エーテルから結晶化して、エステル(10)(237mg,69%)を得た。融
点193〜5℃(分解);νmax(CHCl3)/cm-1 1714(C=Oエステル),160
2(C=O酸);
6a−ベンゾイルオキシ−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メ
チル−モルフィナン−3−オール(11,図2の関連部分のX=H)の製造
エステル(2)(150mg,0.27mmol)の、乾燥THF(3cm3
)中における溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(
1cm3)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温さ
せ、一夜撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をTLCにより精製して、エ
ステル(11,X=H)、白色粉末(102mg,88%)を得た。CHCl3
/MeOHから結晶化した。融点264〜8℃(分解);(実測値C,73.25;
H,5.85;N,3.65.C24H23NO4理論値C,73.2;H,5.95;N,3.55%)
;νmax(ヌジョール)/cm-1 1713(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−6a−(4−フルオロベンゾイルオ
キシ)−17−メチル−モルフィナン−3−オール(12,図2の関連部分のX
=F)の製造
エステル(3)(150mg,0.29mmol)の、乾燥THF(3cm3
)中における溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(
1cm3)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温さ
せ、一夜撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をTLCにより精製して、エ
ステル(12,X=F)、白色粉末(96mg,82%)を得た。CHCl3/
MeOHから結晶化した。融点279〜83℃(分解);(実測値C,70.45;
H,5.4;N,3.3.C24H22NFO4理論値C,70.75;H,5.45;N,3.45%)
;νmax(ヌジョール)/cm-1 1713(C=Oエステル);
6a−(4−クロロベンゾイルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポ
キシ−17−メチル−モルフィナン−3−オール(13,図2の関連部分のX=
Cl)の製造
エステル(4)(150mg,0.28mmol)の、乾燥THF(3cm3
)中における溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(
1cm3)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温さ
せ、一夜撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をTLCにより精製して、エ
ス
テル(13,X=Cl)(105mg,89%)を得た。CHCl3/MeOH
から結晶化した。融点269〜72℃(分解);(実測値C,67.7;H,5.2;
N,3.25.C24H22NClO4理論値C,68.0;H,5.25;N,3.3%);νmax(
ヌジョール)/cm-1 1719(C=Oエステル);
6a−(4−ブロモベンゾイルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポ
キシ−17−メチル−モルフィナン−3−オール(14,図2の関連部分のX=
Br)の製造
エステル(5)(150mg,0.26mmol)の、乾燥THF(3cm3
)中における溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(
1cm3)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温さ
せ、一夜撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をTLCにより精製して、エ
ステル(14,X=Br)、白色粉末(97mg,80%)を得た。CHCl3
/MeOHから結晶化した。融点279〜84℃(分解);(実測値C,61.25
;H,4.7;N,3.05.C24H22NBrO4理論値C,61.5;H,4.7;N,3.0%)
;νmax(ヌジョール)/cm-1 1718(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メチル−6a−(4−ニトロ
ベンゾイルオキシ)−モルフィナン−3−オール(15,図2の関連部分のX=
NO2)の製造
エステル(6)(300mg,0.18mmol)の、乾燥THF(5cm3
)中における溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(
1cm3)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温さ
せ、一夜撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をTLCに
より精製して、エステル(15,X=NO2)、黄色粉末(206mg,87%
)を得た。DMSO/H2Oから結晶化した。融点260〜9℃(分解);(実測
値C,64.0;H,5.4;N,5.95.C24H22N2O6理論値C,63.7;H,5.35;N,
6.2%);νmax(ヌジョール)/cm-1 1719(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−6a−(4−ヒドロキシベンゾイル
オキシ)−17−メチル−モルフィナン−3−オール(16,図2の関連部分の
X=OH)の製造
エステル(8)(500mg,0.79mmol)の、乾燥THF(5cm3
)
中における溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(2
cm3)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温させ
、一夜撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ
(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をTLCにより精製して、エス
テル(16,X=OH)(268mg,84%)を得た。CHCl3/MeOH
から結晶化した。融点178〜82℃(分解);(実測値C,68.1;H,5.65:N,3
.2.C24H23NO5理論値C,68.1;H,5.9;N,3.3%);νmax(ヌジョール)/
cm-1 1715(C=Oエステル);
7,8−ジデヒドロ−4,5a−エポキシ−17−メチル−6a−スクシニルオ
キシ−モルフィナン−3−オール(17)の製造
エステル(9)(150mg,0.3mmol)の、THF(2cm3)中に
おける溶液に、窒素下で0℃においてTBAF(THF中の1M溶液)(1cm3
)を添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温させ、一
夜撹拌を続けた。反応混合物を水で急冷した。生じた沈殿をフィルター上に採集
して、酸/エステル(17)(62mg,54%)を得た。CHCl3/MeO
Hから結晶化した。融点275〜9℃(分解);νmax(ヌジョール)/cm-1 338
2(OH),1736(C=Oエステル),1605(C=O酸);
6a−(2−カルボキシベンゾイルオキシ)−7,8−ジデヒドロ−4,5a−
エポキシ−17−メチル−モルフィナン−3−オール(18)の製造
エステル(10)(300mg,0.18mmol)の、ピリジン(5cm3
)中における溶液に、窒素下で0℃においてHF−ピリジン(1cm3)を添加
した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温にまで昇温させ、一夜撹拌を続
けた。反応混合物を水で急冷した。生じた沈殿をフィルター上に採集して、酸/
エステル(18)(135mg,57%)を得た。CHCl3/MeOHから結
晶化した。融点225〜8℃(分解);(実測値C,65.5;H,5.35;N,2.85.
C25H23NO6理論値C,65.2;H,5.65;N,3.05%);νmax(ヌジョール)/
cm-1 3398(OH),1716(C=Oエステル),1601(C=O酸);
インビボ実験
実施例3:オピオイド受容体プロフィル 溶液
トリス緩衝液を蒸留水中に50mMとして調製し、HCl(4N)でpHを7
.4に調整した。トリス−NaCl緩衝液は100mM NaClを含有してい
た。
縦走筋層間神経そう(MPLM)用のクレブス緩衝液は下記のものからなって
いた:−
NaCl(6.92g/l)、KCl(0.35g/l)、KH2PO4(0.16g/
l)、CaCl2・2H2O(MPLMについては0.375g/1、RVDについ
ては0.188g/l)、NaHCO3(2.1g/l)、MgSO4・7H2O(0.2
9g/l)およびグルコース(2g/l)。この緩衝液を95%O2、5%CO2で
ガス抜きした。
マウス精管(MVD)調製物用のクレブス溶液は上記と同様であるが、ただし
MgSO4・7H2Oを除いた(Ward et al.,1986,J.Pha
rmacol.Exp.Ther.,238,625−634)。クレブス/H
EPES緩衝液は、HEPESを25mM濃度で含有するクレブス緩衝液(上記
)として調製され、0.88Mアンモニア溶液でpH7.4に調整された。方法 リガンド結合アッセイ法 脳ホモジネート
雄CSIマウスから脳を摘出し(小脳を廃棄)、トリス緩衝液(50mM、p
H7.4)中で組織10%w/vにおいてホモジナイズした。ホモジネートを2
5,500gで20分間遠心した。上清を廃棄し、ペレットを緩衝液に再懸濁し
た。懸濁液を37℃で30分間インキュベートし、次いで再遠心した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁して、組織1:60w/v比を得た。この希釈率はL
owry法(Lowry et al.,1951,J.Biol.Chem.
,193,265−275)により測定して約1mg/mlの蛋白質濃度に相当
する。
飽和結合アッセイのために、トリチウム化リガンド20μlおよび脳ホモジネ
ート960μl、総容量1mlを入れた試験管を用意した。20μlのナロキソ
ン(10μM)をそれぞれの試験管に添加して、非特異的結合を測定した。競合
アッセイのために、試験管に標識リガンド(通常は最終濃度1.0nM)+漸増
濃度の競合性−非標識リガンド、または20μlの水もしくは20μlのナロキ
ソン(10μM)を入れた。これらはそれぞれ総結合リガンド値および非特異的
結合リガンド値を表す。別途指示しない限り、アッセイ試験管を25℃で40分
間インキュベートした。インキュベーション期間が終了した時点で、フィルター
への非特異的結合を少なくするために予めトリス緩衝液(pH7.4)またはポ
リエチレンイミン(0.1%)を含有するトリス緩衝液(pH7.4)に浸漬し
たガラス濾紙(ワットマンGFB)で試験管内容物を濾過した。試験管を3ml
の氷冷トリス緩衝液で3回洗浄し、洗液を同様に濾過した。フィルターをシンチ
レーションバイアルに入れ、シンチラント液(ecoscint scinti
llant fluid)を添加し、フィルターを8時間浸漬した。フィルター
に残存する放射能をミナキシ・トリカーブ(Minaxi Tricarb)4
000シリーズ液体シンチレーション計数管により58%の効率で計数した。
結合パラメーターKDおよびBmaxをLIGANDプログラムにより求め、次い
でEBDAプログラムによるスカッチャード(Scatchard)分析を行っ
た(McPherson,1985,J.Pharmacol.Meth.,1 4
,213−228)。競合リガンドに関するIC50値を、Barlowが開発
した算定曲線適合プログラムにより測定した(1991,Ash Lea Co
ttage,Ravenstonedale,Kirkby Stephen,
Cumbria.Foundations of pharmacology−
computer curve fitting programme、出版社
バートン、1991)。摘出組織による実験 組織調製法
a)モルモット縦走筋層間神経そう(MPLM)バイオアッセイ
雄ダンキン−ハートレイ(Dunkin−Hartley)モルモット(40
0〜500g)を頸椎脱臼法により屠殺した。回腸を摘出し、通気していない室
温のクレブス溶液に直ちに装入した(Ward et al.,1986,J.
Pharmacol.Exp.Ther.,238,625−634)。内容物
をフラッシングにより除去したのち、縦走筋層間神経そう(MPLM)を摘出し
、ガラス表面へのペプチドの吸着を少なくするために予めシリコンでコーティン
グした3mlの器官浴中に1gの張力下で固定した。95%O2中の5%CO2を
通気した37℃のクレブス溶液に、組織を浸漬した。1時間の回復期間をおいた
のち、白金環電極により周波数0.16Hzおよびパルス幅400μsの超最大
電圧の方形波パルスでそれぞれの組織を刺激した。
b)マウス精管(MVD)調製物
雄CSIマウス(930〜50g)を頸椎脱臼法により屠殺した。精管を直ち
に摘出し、吸着によるペプチドの損失を少なくするために予めシリコンでコーテ
ィングした1.8mlの器官浴中に0.5gの張力下で固定した。95%O2中
の5%CO2を通気した、MgSO4を含有しない37℃のクレブス溶液に、組織
を浸漬した。1時間の回復期間をおいたのち、白金環電極により、持続時間1m
sおよび遅れ250msの一連の3つの方形波パルスで周波数0.1Hzの超最
大電圧においてそれぞれの精管を刺激した。実験
.
すべてのインビトロ調製物につき、下記に示す同じ処理を行った:−
a)アゴニスト効力
ある用量に対する応答が最大に達したとき次の用量を投与する累積法で、約4
回の累積用量後に約80%の単収縮高さ阻害が達成されるまで、器官浴にアゴニ
ストを添加した。最初の単収縮高さが回復するまで、クレブス溶液を用いたオー
バーフローにより組織を洗浄した。アゴニストの効力をIC50、すなわち電気的
に誘発される収縮を50%阻害するアゴニスト濃度の測定により評価した。
b)アンタゴニスト親和性
アゴニスト添加前にアンタゴニストを適切な組織と共に15分間プレインキュ
ベートした。アンタゴニスト添加前にアゴニストにつき用量応答曲線を求め、次
いで種々の濃度のアンタゴニスト(普通は10、30、100nM)の存在下で
繰り返した。50%阻害時の用量比を計算し、シルド(Schild)プロット
を作成した。添加したアゴニストに対する応答が完全に回復するまで、連続洗浄
により組織からアンタゴニストを除去した。幾つかの実験では一回投与法により
アンタゴニストKe値を計算した。アンタゴニスト平衡解離定数(Ke)は親和
性の尺度であり、ラット精管における部分アゴニストにつき、被験化合物を15
分間プレインキュベートして完全μアゴニストであるDAMGOに関する用量応
答曲線に及ぼす影響を観察することにより測定された。アンタゴニスト平衡解離
定数(Ke)は、KosterlitzおよびWatt(1968,Br.J.
Pharmacol.Chemother.,33,266−276)に従って
結果を分析することにより得られた。結果 オピオイド受容体プロフィル−モルフィンおよびモルフィン−6−グルクロニド
この実験の目的は、モルフィン−6−グルクロニドを異なるオピオイド結合部
位に対するそれらの選択性につき調べることであった。異なるオピオイド結合部
位に対する相対的選択性をもつリガンドは周知である。それぞれオピオイドμ−
、δ−およびκ−結合部位に対する高い親和性をもち、かつ選択的である幾つか
の具体的化合物、DAMGO([D−Ala2,MePhe4,Gly−ol5]
エンセファリン)、DPDPE([D−Pen2,D−Pen5]エンセファリン
)およびU69593の親和性を下記の表1に示す:
これら3種類の結合部位で、モルフィンおよびM6Gはμ−部位に対して最高の
親和性を示し、かつほぼ等しい効力をもつ(表1)。しかしモルフィンとM6G
のプロフィルはδ−およびκ−部位においては異なり、M6Gはδ−部位におい
ては約3倍モルフィンより効力が高く、κ−部位においては約10倍低い。
2種類の摘出組織調製物、すなわちモルモット縦走筋層間神経そう(MPLM
)およびマウス精管(MVD)に対するモルフィンおよびM6Gの作用を表2に
示す。両方の調製物において、M6Gの方がモルフィンよりわずかに効力が高い
(約2倍)。同様に両方の摘出組織に対して、モルフィンおよびM6Gに同程度
に拮抗するのに必要なナロキソンの濃度(Ke)は等しく、選択的μ−受容体リ
ガンドDAMGOに拮抗するのに必要な濃度と同程度である(それぞれの場合、
おおよそのKeナロキソン=3nM)。したがってMPLMおよびMVDに対す
るモルフィンおよびM6Gのアゴニスト作用は、両方の摘出組織調製物ともμ−
受容体に対する作用によるものである。δ−仲介作用(MVDに対するDPDP
E、Keナロキソン=20.4nM)およびκ−仲介作用(MPLMに対するU
69593、Keナロキソン=9.0nM)に拮抗するには、比較的高い濃度の
ナロキソンを必要とする。
モルフィン−6−グルクロニド類似体 オピオイド結合部位親和性
類似体を試験し、モルフィンと比較してM6Gの相対的結合プロフィルを少な
くとも保持するもの、好ましくは拡大した、すなわちμ−部位においては同等の
高い親和性を示し、かつκ−部位においては低下した親和性を示すものを選択し
た。まず6−置換コデイン誘導体(すなわち3−OMe官能基をもつもの)を標
的化合物として調べた。それらの誘導体、たとえば3−OMe−6−フタレート
エステル(BTG2379)は、μ−結合部位に対して低い親和性をもつことが
示された(Ki=4500nM,表3)。しかし3−シリルモルフィン(BTG
2381)自身はμ−部位に対して高い親和性を保持し(Ki=2.5nM)、
3−シリル化合物が6−置換類似体の製造中間体として用いられた。6−位に芳
香環、特にフタレート(BTG2382)、およびこれより低い程度にではある
がベンゾエート(BTG2383)を付加すると、結合プロフィルがさらに有益
に改質された。下記の表3は、BTG2382およびBTG2383がμ−結合
部位における親和性を保持し(それぞれKi=17.5および310nM)、一
方ではκ−活性を失い(Ki=>10,000nM)、かつδ−活性を保持し、
BTG2382の場合にはδ−部位における親和性が事実上著しく増大した(K
i=4.1nM,表3)ことを示す。したがって、脱シリル化したモルフィン基
本構造(すなわち3−OH)に戻って、6−フタレートおよび6−ベンゾエート
置換を伴う類似体につき調べた。表4に示す保護された系列については、モルフ
ィンの6−フタレートエステル(BTG2403)がμ−結合部位における良好
な親和性を保持し(Ki=27.8nM)、δ−結合部位におけるわずかに高い
親和性(14.2nM)、κ−結合部位における低い親和性(Ki=2774n
M)を示した。一連のパラ置換6−ベンゾエート類似体(表4)は、6−(p−
ニトロベンゾエート)エステル(BTG2404)が同様にμ−結合部位におけ
る良好な親和性(Ki=30.1nM)、δ−結合部位におけるわずかに低い親
和性(Ki=68.5nM)を伴う関連プロフィルを示したが、κ−結合部位に
おいては少なくとも10,000nMまでは立証しうる親和性を示さなかったこ
とを証明した。6−(p−ヒドロキシベンゾエート)エステル(BTG2408
)もμ−部位における高い親和性を伴う関連プロフィル(Kiμ=1.7nM,
Kiδ=22.2nM,Kiκ=157nM;表4)を示した。したがってモル
フィン−6−フタレート(BTG2403)、モルフィン−6−(p−ニトロベ
ンゾエート)(BTG2404)およびモルフィン−6−(p−ヒドロキシベン
ゾエート)(BTG2408)はすべて、モルフィンと比較してM6Gに見られ
た結合プロフィルの差を拡大する;また5化合物すべてが1〜30nMのμ−親
和性、モルフィンの218nMからBTG2403の14.2nMまで及ぶδ−
親和性、そしてモルフィンの84.7nMからBTG2404の>10,000
nMまで及ぶκ−親和性をもつ。
摘出組織に対するオピオイドの活性
上記の一連の6−置換モルフィン誘導体を、前記の摘出組織調製物に対する活
性につき試験した。結果を表5に示す。
前記のようにM6Gは脳ホモジネートにおいてδ−結合部位に対しモルフィン
と比較してわずかに高い親和性をもつ(約3倍)が、関連の摘出組織調製物であ
るマウス精管(MVD)に対しては効力の差が小さい(約1.7倍)。オピオイ
ドアンタゴニストであるナロキソンを用いたMVDにおける実験は、M6Gがモ
ルフィンと同様に組織のμ−受容体を介してなお作用するが、δ−受容体を介し
ては作用しないことを示す。
したがって、マウス脳ホモジネートにおいて高いδ−結合親和性をもつ6−置
換類似体の代表例が、この摘出組織においてμ−またはδ−受容体を介してMV
Dに対するそれらのアゴニスト作用を及ぼすか否かを調べるのは、興味深いこと
であった。3種類の化合物につき試験した:3−シリルモルフィン−6−フタレ
ート(BTG2382,Kiδ結合=4.1nM)、モルフィン−6−(p−ニ
トロベンゾエート)(BTG2404,Kiδ結合=68.5nM)およびモル
フィン−6−(p−ヒドロキシベンゾエート)(BTG2408,Kiδ結合=
22.2nM)。これらの化合物のMVDに対するIC50は、それぞれ41nM
、
1166nMおよび230nMであった。表6に示すように、BTG2382、
BTG2404およびBTG2408のナロキソンによる拮抗作用についてのK
eは類似しており、14.9〜20.2nMの範囲であった。これらの類似体の拮
抗作用に必要なナロキソン濃度はかなり高く(約6〜7倍)、これはナロキソン
によるモルフィンおよびM6Gの拮抗作用に必要な濃度と著しく対照的である(
それぞれKeナロキソン=3.6nMおよび2.6nM)。
このように摘出組織調製物MVDにおいてモルフィンおよびM6Gはμ−受容
体を介して作用するのに対し、試験した6−置換モルフィン類似体はこの組織に
対してδ−受容体を介して作用した。
予想されるように、δ−受容体が欠如したモルモット回腸縦走筋層間神経そう
(MPLM)調製物に対しては、5種類すべての化合物のナロキソン拮抗作用が
類似のKe(3.0〜4.1nMの範囲)を示した。これはこの組織に対するそ
れらの作用がμ−受容体を介したものであることを示唆する。
インビボ実験: 実施例4:本発明化合物の抗侵害受容活性を評価するための一般法
動物におけるモルフィンおよびモルフィン−6−グルクロニドの抗侵害受容作
用(およびヒトにおける鎮痛作用)は周知である。したがってこの実験では、マ
ウス尾フリック試験(tail−flick test)において1回だけ確認
実験を行い、皮下投与によりモルフィンおよびモルフィン−6−グルクロニドが
同等な効力をもつことが示された;ED50=2.2gl/kgおよび1.9mg
/kg;下記の表5参照。
雄CSIマウス(25.30g)(ノッチンガム大学医学部)をこれらの実験
に用いた。動物を12匹の群で、20℃に温度調節した室内に12時間の明暗サ
イクルで、飼料および水を自由に摂取できる状態で収容した。
本発明化合物、硫酸モルフィンおよび関連化合物、またはベヒクル対照(0.
25%カルボキシメチルセルロースを含有する食塩水)を皮下注射した。各実験
に6匹の対照マウス(ベヒクルを注射)および6匹の被験マウスを用いた。アン
タゴニストを使用する場合、これらをアゴニストの15分前に皮下注射した。
下記に従ってマウス尾浸漬試験により抗侵害受容活性を測定した:
注射前、および注射後の下記の時点で、尾を50℃の温水に浸漬した。尾を引き
抜いた時間を記録した。抗侵害受容は引き抜きまでの潜伏期間の延長により判定
された。応答しない動物についての中止時間は10秒であった。最大鎮痛作用に
達する時間を推定し、各薬物につき効力の尺度としてED50値を求めた。試験点
から同一点を差し引いて、尾フリック潜伏期間最大値の50%を与えるのに必要
な用量(ED50)を推定した。
結果を下記の表に示す。
考察
表7および8は、マウス尾フリックアッセイにおいて皮下投与したモルフィン
−6−フタレート(BTG2403)およびモルフィン−6−p−ニトロベンゾ
エート(BTG2404)の用量関連性の抗侵害受容活性を示す。BTG240
3の方がBTG2404よりわずかに効力が高く、IC50はそれぞれ2.6mg
/kgおよび16.2mg/kgであった。
モルフィン(5mg/kg)およびモルフィン−6−グルクロニドを用いた同
様な実験で得たデータを比較した。結果を下記の表9および10に示す。
BTG2403およびBTG2404に関する侵害受容活性のピーク(120
分および90分)はモルフィンのもの(60分)と比較して遅く、また3種類す
べての化合物による活性が皮下投与の360分後には対照水準に戻った。
δ−受容体により仲介される親和性および作用の増大を示す結合実験およびイ
ンビトロ実験における6−置換類似体のプロフィルの延長として、1化合物、す
なわちモルフィンの6−フタル酸エステル(BTG2403)を抗侵害受容試験
である尾フリックにおいてδ−仲介作用につき試験した。結果を表11に示す。
皮下投与したモルフィン(5mg/kg)およびBTG2403(30mg/k
g)が、ほぼ同等な抗侵害受容作用を示した。選択的δ−受容体アンタゴニスト
であるナルトリンドール(1mg/kg、皮下)はBTG2403の作用に完全
に拮抗したが、モルフィンにより誘導された作用に対しては全く影響がなかった
。BTG2403はδ−オピオイド受容体を介して抗侵害受容作用を及ぼすと思
われる。
実施例5:モルフィンおよび誘導体の抗侵害受容作用 経口鎮痛薬の実験:マウスの脚なめ(paw licking)
雄LACAマウス(タックス)(体重30〜40g)に、10μlの5%ホル
マリンを皮下注射する1時間前に、ベヒクルまたは化合物を経口投与した。ホル
マリン投与の0〜5分後および15〜30分後に、脚なめ期間を測定した。
ベヒクルは0.9%食塩水中の0.25%カルボキシメチルセルロースであり
、溶液を投与前に音波処理および振盪した;これは高濃度の2種類の化合物(モ
ルフィン−6−フタレートおよびモルフィン−6−p−ニトロベンゾエート)に
は特に必要であった。
実験はすべて1400〜1700時間行われ、いずれの実験においても少なく
とも1匹の対照動物および3種類の化合物につき試験した。
動物を1300時間目に獣舎から取り出し、挙動室内の温度を記録した(25
℃を越えなかった。ただし幾つかの実験は戸外温度が30〜35℃であるとき行
われた)。
片道ANOVAを行ったのちダンネット多重比較試験(Dunnett Mu
ltiple Comparison Test)を行って、処理群の脚なめ期
間を対照のものと比較した。数値の正規分布につき若干の懸念があったので、非
パラメーター試験(Kruskal−Wallis、次いでダンネット多重比較
試験)も採用した。計算はINSTATプログラムにより行われた。
結果を下記の表12に示す。
モルフィン誘導による用量関連性の抗侵害受容作用は、10mg/kg以上の
用量で観察された。これと比較してモルフィン−6−グルクロニドは、試験した
いずれの用量においても(10〜80mg/kg、経口)統計学的に有意の抗侵
害受容作用を誘導できなかった。BTG2403およびBTG2404は(両方
とも40mg/kgで)経口投与において抗侵害受容作用を誘導したが、後者の
化合物についてのみ、最高用量を用いた場合に用量関連性作用が証明された。
したがって両方の6−置換芳香族類似体とも統計学的に有意の抗侵害受容作用
を示し、これらの化合物はモルフィンよりはわずかに効力が低かったが、試験し
た最高用量ですら抗侵害受容作用を証明できなかったモルフィン−6−グルクロ
ニドより効力が高かった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.療法に使用するための式Iの化合物: [式中、R1はH(モルフィン類似体)、CH3(コデイン類似体)であり、 R2はH、炭素原子1〜4個のアルキル基、アリル、シクロプロピルメ チルであり、 であり、ここでX1、X2、X3、X4およびX5は同一でも異なってもよく、H、 炭素原子1〜4個のアルキル、NH2、NO2、炭素原子1〜4個のアルコキシ基 、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子1〜4個のN−アルキル基、モルホリンまた は基COR5から別個に選択され、ここでR5はH、OH、O−アルキルであり、 ここでアルキルは炭素原子1〜4個であり、またはX1とX2、X2とX3、X3と X4、もしくはX4とX5のうち1つは、所望によりO、SもしくはNで中断され た最高 5原子の長さのアルキレン基と一緒に環を完成する]およびその薬剤学的に許容 しうる塩。 2.R2がHもしくは炭素原子1〜4個のアルキル基である化合物またはその 薬剤学的に許容しうる塩である、請求項1記載の化合物。 3.アルキル基がメチルである化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩であ る、請求項2記載の化合物。 4.R3が である化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩である、請求項1、2または3 記載の化合物。 5.R4が [式中、X1、X2、X3、X4およびX5はは同一でも異なってもよく、H、NH2 、NO2、OH、ハロゲンまたはCOR5から別個に選択され、ここでR5はOH である]である化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩である、請求項1〜4 のいずれか1項記載の化合物。 6.X1、X2、X3、X4およびX5のうち少なくとも3つがHである化合物ま たはその薬剤学的に許容しうる塩である、請求項5記載の化合物。 7.1個の置換基のみがある場合はそのX置換基はパラ位にあり、もしくは1 個より多い置換基がある場合は1個はパラ位にある化合物、またはその薬剤学的 に許容しうる塩である、請求項5または6記載の化合物。 8.モルフィンもしくはコデイン−6−ニトロベンゾエートまたはその薬剤学 的に許容しうる塩である、請求項1記載の化合物。 9.モルフィンもしくはコデイン−6−フタレートまたはその薬剤学的に許容 しうる塩である、請求項1記載の化合物。 10.請求項1記載のエーテル類である式Iの化合物の製造方法であって、コ デインまたはモルフィンを適切な塩化アルキルと、THF中の水素化ナトリウム の存在下で反応させることを含む方法。 11.請求項1〜11のいずれか1項記載の式Iの化合物および薬剤学的に許 容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。 12.経口投与に適した、請求項11記載の薬剤組成物。 13.非経口投与に適した、請求項11記載の薬剤組成物。 14.遅延放出に適した、請求項11記載の薬剤組成物。 15.式IIの化合物: [式中、 R1はH(モルフィン類似体)、CH3(コデイン類似体)であり、 R2はH、炭素原子1〜4個のアルキル基、アリル、シクロプロピルメチルであ り、 であり、ここでX1、X2、X3、X4およびX5は同一でも異なってもよく、H、 炭素原子1〜4個のアルキル基、NH2、NO2、炭素原子1〜4個のアルコキシ 基、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子1〜4個のN−アルキル基、モルホリン、 基COR5から別個に選択され、ここでR5はH、OH、O−アルキルであり、こ こでアルキルは炭素原子1〜4個であり、またはX1とX2、X2とX3、X3とX4 、もしくはX4とX5のうち1つは、所望によりO、SもしくはNで中断された最 高5原子の長さのアルキレン基と一緒に環を完成し、ただしX1、X2、X3、X4 およびX5がすべて水素であることはない]およびその薬剤学的に許容しうる塩 。 16.請求項1〜10または15のいずれか1項記載の化合物を、痛みの軽減 に用いる薬剤の製造に使用する用途。 17.個体において痛みを軽減する方法であって、その個体に療法上有効な量 の請求項1〜10または15のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む 方法。
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