JP4356453B2 - ４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体 - Google Patents
４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4356453B2 JP4356453B2 JP2003515527A JP2003515527A JP4356453B2 JP 4356453 B2 JP4356453 B2 JP 4356453B2 JP 2003515527 A JP2003515527 A JP 2003515527A JP 2003515527 A JP2003515527 A JP 2003515527A JP 4356453 B2 JP4356453 B2 JP 4356453B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- salt
- general formula
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(CC1)CCC1(*C(C1(C)*)=O)[*@]1C(*(C)=C)=*** Chemical compound C*(CC1)CCC1(*C(C1(C)*)=O)[*@]1C(*(C)=C)=*** 0.000 description 7
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
技術分野
本発明は、医薬の分野において有用な４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体に関する。この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の作動薬として作用し、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬（概日リズム障害治療薬）；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬として有用である。
背景技術
ノシセプチン［オーファニン エフキュウ（ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ）と同一物質］は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは、侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用、細胞興奮抑制作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体を介して痛みや食欲の調節、記憶・学習又は情動機能調節等に関与していると考えられている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９５年、３７７巻、５３２頁；ソサイエティー・フォー・ニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９６年、２２巻、４５５頁；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１９９７年、８巻、４２３頁；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９７年、９巻、１９４頁；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９６年、７５巻、１頁及び３３３頁；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９９７年、６０巻、ＰＬ１５頁及びＰＬ１４１頁等参照］。
又、ノシセプチン受容体の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されることが知られている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９７年、２３７巻、１３６頁等参照］。
現在知られているノシセプチン又はノシセプチン受容体作動薬の薬理作用としては、
１）ノシセプチンの投与により不安・恐怖に対しての反応性が低下することが示されており［アメリカ合衆国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、１９９７年、９４巻、１４８５４−１４８５８頁］、抗不安作用又は抗うつ作用を持つことが示唆され、
２）ノシセプチンおよびノシセプチン受容体作動薬は、運動抑制、鎮静を生じることが示され［ナウニン−シュミーデベルグ薬理学雑誌（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２００１年、３６３巻、１６１−１６５頁、アメリカ合衆国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、２０００年、９７巻、４９３８−４９４３頁］、また体内時計の光同調機能に影響を及ぼすことが知られており［ジャーナル オブ ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、１９巻、２１５２−２１６０頁］、睡眠覚醒サイクル、概日リズムにおける調節的役割が示唆され、
３）ノシセプチン受容体の作動薬は、神経性の炎症に効果があることが知られており（Ｔｉｐｓ、１９９７年、１８巻、２９３〜３００頁）、更には、高活性の鎮痛剤として耽溺性が少ないこと［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９５年、３７７巻、４７６頁］が示唆され、
４）ノシセプチンは、喘息や慢性気道閉塞症のような炎症時に気道収縮を引き起こすサブスタンスＰにより生じる気道収縮を抑制することが知られており［ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル テラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、１９９８年、２８５巻、９０２−９０７頁］、炎症性気道収縮による呼吸困難の改善又は鎮咳効果が示唆され、
５）ノシセプチンは、陰茎海綿体組織の鬱血を引き起こし、陰茎勃起を生じることが示されている［アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９９７年、２７３巻、Ｅ２１４−Ｅ２１９頁］ことから、勃起機能改善による男性性機能不全の改善が示唆され、
６）ノシセプチンは、消化管運動の促進作用を持つこと［ブリティシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、１３０巻、１６３９−１６４５頁］から、消化管運動低下などの消化管機能障害の改善作用が示唆されている等、各種報告がされている。
したがって、ノシセプチン受容体の作動薬としての作用を有する化合物は、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬（概日リズム障害治療薬）；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬として作用すると考えられる。
一方、ノシセプチン受容体作動薬は、例えば特開２０００−１２８８７９号公報、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ９６３９８７Ａ２号明細書等に開示されている。これらはいずれも本発明の４−オキソイミダゾリン−２−スピロピペリジン誘導体とは構造的に相違する。
又、本発明の４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体に類似する化合物としては、例えば国際公開ＷＯ００／３４２８０号パンフレットにノシセプチン受容体阻害薬が開示されている。しかしながらＷＯ００／３４２８０号に記載の化合物は、ピペリジン環を含めた複素環の窒素原子に基−ＣＨ（Ｒ）−Ｃｙ（式中、Ｃｙは、脂肪族炭素環基を表し、Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を表す。）が結合しているに対し、本発明の化合物は、ピペリジン環の窒素原子に分岐アルキル基が結合している点で異なる。更に、ＷＯ００／３４２８０号には、４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体において窒素原子に結合する置換基として特定の分岐鎖状のアルキル基を採用することにより、該化合物がノシセプチン受容体作動薬としての作用を有する旨の内容は示唆されていない。
即ち、４−オキソイミダゾリン環の２位にピペリジンがスピロ結合しており、該ピペリジン環の窒素原子に分岐鎖状のアルキル基が結合しているか、又は窒素原子に直接脂肪族炭素環基が結合している構造を特徴とする化合物は、従来知られておらず、更にこのような分岐鎖を有する４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体がノシセプチン受容体の作動薬として特異的に作用することも知られていなかった。
本発明は、ノシペプチン受容体の作動薬として作用を有する化合物を提供するとともに、ノシセプチン受容体の作動薬としての薬理作用に基づく鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬（概日リズム障害治療薬）；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、ノシセプチン受容体に対し作動薬活性を有する化合物につき鋭意研究を行い、ピペリジン環の窒素原子に特定の分岐アルキル基を有する４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体が文献未記載の新規物質であって、且つノシセプチン受容体の作動薬として特異的に作用することを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１） 一般式［Ｉ］
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を表し；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、低級アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成し；
Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、又は水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す。］で表される４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体又はその塩、
（２） Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（３） Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、無置換のメチン基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（４） Ｒ１がメチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（４’） Ｒ１がメチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（５） Ｒ１がエチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（５’） Ｒ１がエチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（６） Ｒ３が、水素原子又はメチル基である（４）又は（５）に記載の化合物又はその塩、
（６’） Ｒ３が、水素原子又はメチル基である（４’）又は（５’）に記載の化合物又はその塩、
（７） Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにデカヒドロナフタレンを形成し、且つＲ３が水素原子である（１）に記載の化合物又はその塩、
（７’） Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにデカヒドロナフタレンを形成し、且つＲ３が水素原子である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（８） Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である（１）に記載の化合物又はその塩、
（８’） Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（９） Ｒ４又はＲ５のいずれか一方が水素原子であり、他方が水酸基で置換されている低級アルキル基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（９’） Ｒ４又はＲ５のいずれか一方が水素原子であり、他方が水酸基で置換されている低級アルキル基である（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（１０） Ｒ４又はＲ５における低級アルキル基が、メチル基又はエチル基である（９）に記載の化合物又はその塩、
（１０’） Ｒ４又はＲ５における低級アルキル基が、メチル基又はエチル基である（９’）に記載の化合物又はその塩、
（１１） 該４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体が、
・４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、又は
・８−デカヒドロナフタレン−２−イル−４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンである（１）に記載の化合物又はその塩、
（１２） （１）に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、
（１３） （１）に記載の化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体作動薬、
（１４） （１）に記載の化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、退行性神経変性疾患治療薬、抗不安薬若しくは抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬、低血圧治療薬、麻酔薬若しくは麻酔補助薬、睡眠障害治療薬若しくは概日リズム障害治療薬、勃起機能改善薬、気道拡張薬若しくは鎮咳薬、又は消化管機能改善薬、
（１５） 一般式［Ｉ］
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体又はその塩の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
［式中、Ｒ４Ｐ及びＲ５Ｐは、水素原子、又は保護されていてもよい水酸基若しくは保護されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基を表し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される化合物とを、好ましくは酸の存在下、脱水縮合する工程、及び
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法、
（１６） 一般式［Ｉａ］
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体又はその塩の製造方法であって、
１）一般式［Ｖ］
［式中、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される化合物と、一般式［ＩＶ］
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］で表される化合物とを脱水縮合し、一般式［ＶＩ］
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される化合物を得る工程、
２）一般式［ＶＩ］で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元する工程、及び
３）上記２）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法、に関する。
更に、本発明は、
（１７） 鎮痛；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服；鎮痛作用増強；抗肥満；脳機能改善；精神分裂症治療；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療；抗不安若しくは抗うつ；尿崩症治療；多尿症治療；低血圧治療；麻酔若しくは麻酔補助；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害改善若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害；勃起機能改善；喘息などの呼吸困難時の気道拡張若しくは鎮咳；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善に適する医薬組成物の調製のための（１）に記載の化合物又はその塩の使用、
（１８） （１）に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを特徴とする、鎮痛方法；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服方法；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服方法；鎮痛作用増強方法；抗肥満方法；脳機能改善方法；精神分裂症治療方法；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療方法；抗不安方法若しくは抗うつ方法；尿崩症治療方法；多尿症治療方法；低血圧治療方法；麻酔方法若しくは麻酔補助方法；睡眠障害治療方法若しくは時差ぼけなどの概日リズム治療方法；勃起機能改善方法；喘息などの呼吸困難時の気道拡張方法若しくは鎮咳方法；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善方法、
（１９） 一般式［Ｉａ］
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体又はその塩の製造方法であって、
１）一般式［Ｖ］
［式中、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される化合物と、一般式［ＩＶ］
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］で表される化合物とを、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される還元剤の存在下で還元的アルキル化反応する工程、及び
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法、に関する。
以下、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」としては炭素数１〜６のアルキル基が例示され、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が例示される。
「水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基中の任意の水素原子が水酸基及び／又はアミノ基で１個若しくは２個以上置換されていてもよいアルキル基が例示され、前記低級アルキル基の他、水酸基で置換されている低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−イソプロピル基、２−ヒドロキシ−イソプロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、１−ヒドロキシイソブチル基、３−ヒドロキシイソブチル基、１−ヒドロキシ−ｔ−ブチル基、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が例示される。
一方、アミノ基で置換されている低級アルキル基としては、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｎ−プロピル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基、１−アミノ−イソプロピル基、２−アミノイソプロピル基、３−アミノ−ｎ−ブチル基、４−アミノ−ｎ−ブチル基、１−アミノイソブチル基、３−アミノイソブチル基、１−アミノ−ｔ−ブチル基、５−アミノ−ｎ−ペンチル基、６−アミノ−ｎ−ヘキシル基等が例示される。
「炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基」としては、炭素数３〜１２の単環性若しくは双環性の脂肪族炭素環基、又は炭素数３〜１２のスピロ環基等が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプテニル基、シクロオクチル基、シクロオクテニル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基等の単環性脂肪族炭素環基；ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル基、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル基、ビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル基、ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル基、ビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル基、ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル基、ビシクロ［４．３．０］ノナ−２−イル基（ヘキサヒドロインダン）、ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル基、ビシクロ［３．３．２］デカ−２−イル基、ビシクロ［３．３．２］デカ−３−イル基、ビシクロ［４．２．２］デカ−２−イル基、ビシクロ［４．２．２］デカ−３−イル基、ビシクロ［４．３．１］デカ−２−イル基、ビシクロ［４．３．１］デカ−３−イル基、デカヒドロナフタレン基、ビシクロ［３．３．３］ウンデカ−２−イル基、ビシクロ［３．３．３］ウンデカ−３−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−２−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−３−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−７−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−８−イル基等の双環性脂肪族炭素環基；スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル基、スピロ［２．５］オクタ−４−イル基、スピロ［３．４］オクタ−５−イル基、スピロ［３．５］ノナ−５−イル基、スピロ［４．４］ノナ−６−イル基、スピロ［４．５］デカ−１−イル基、スピロ［４．５］デカ−６−イル基、スピロ［４．５］デカ−７−イル基、スピロ［４．５］デカ−８−イル基、スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル基、スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル基等のスピロ環基が例示される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の「塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の酸付加塩、又はピペリジン環の窒素原子の酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；コハク酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表される化合物
以下、一般式［Ｉ］で表される化合物を更に具体的に開示するため、一般式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて更に詳細に説明する。
尚、本発明においては一般式［Ｉ］で表される化合物の位置番号を下記の通りとして記載する。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５としては、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基又は窒素原子が挙げられる。
該置換基のハロゲン原子として好ましくは、フッ素原子が挙げられる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、各々独立して窒素原子である場合、そのいずれか一個のみが窒素原子であり、且つ他のものはハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基が推奨される。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５として好ましくは、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基が例示され、より好ましくはいずれも無置換のメチン基が推奨される。
Ｒ１及びＲ２としては、各々独立して、低級アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成する。
具体的なＲ１又はＲ２として好ましくは、各々独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が例示され、又、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成するものとして好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、デカヒドロナフタレンイル基等が例示される。
なかでも、Ｒ１又はＲ２としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が推奨され、又、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成するものとしてデカヒドロナフタレンイル基が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子又はＲ１で例示した低級アルキル基が例示され、なかでも水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が推奨される。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の好ましい組み合わせとして
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝ｎ−ブチル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝ｎ−ブチル基、
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝２，２−ジメチルプロピル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝２，２−ジメチルプロピル基、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝ｎ−ブチル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝２，２−ジメチルプロピル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝ｎ−ブチル基、Ｒ３＝メチル基、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝２，２−ジメチルプロピル基、Ｒ３＝メチル基、
・Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにデカヒドロナフタレン、Ｒ３＝Ｈ、等が推奨される。ここで、Ｒ３がＨの場合、Ｒ１とＲ２との置換基が入れ替わっていてもよい。又、Ｒ３が水素原子以外の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は、互いに入れ替わっていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５としては、各々独立して、水素原子、又は水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基が例示される。
水酸基で置換されている低級アルキル基として好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が例示され、より好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基が推奨される。
アミノ基で置換されている低級アルキル基として好ましくは、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｎ−プロピル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基、４−アミノ−ｎ−ブチル基、５−アミノ−ｎ−ペンチル基、６−アミノ−ｎ−ヘキシル基等が例示され、より好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基が推奨される。
Ｒ４又はＲ５として特に、水素原子又は水酸基で置換されている低級アルキル基が推奨される。
Ｒ４及びＲ５の組み合わせとしてより好ましくは、
・Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、
・Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ヒドロキシメチル基、
・Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝２−ヒドロキシエチル基、が推奨される。ここで、Ｒ４とＲ５の置換基が入れ替わっていても差し支えない。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、
・４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ又は３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、及び
・８−デカヒドロナフタレン−２−イル−４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン等が例示され、なかでも
・４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンが推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば下記の製造方法により製造することができる。
製造方法１
１）一般式［ＩＩ］
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
［式中、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］で表される化合物とを、好ましくは酸の存在下、脱水縮合する工程、及び
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、保護基を除去する工程により、一般式［Ｉ］で表される化合物を得ることができる。
一般式［Ｉ］で表される化合物において、Ｒ４及び／又はＲ５中に反応に関与しないアミノ基又は水酸基が存在する場合、適宜、当該アミノ基又は水酸基を各々アミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護してＲ４Ｐ及び／又はＲ５Ｐとした後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去してＲ４及び／又はＲ５とすることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フタロイル基；ベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニトロベンジリデン基等のアラルキリデン基等が例示され、好ましくはベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基等が推奨される。
水酸基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が例示され、好ましくはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基等が推奨される。
保護基の導入は、当該保護基の種類及び目的とする一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年）（以下、「文献Ｐ」という。）］又はそれに準じる方法に従って行うことができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物との反応は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて、好ましくは酸の存在下、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等が例示される。
当該酸としては、例えばカンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸；三フッ化ホウ素、四塩化チタン、テトラアルキル（炭素数１〜８）チタネート、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、トリアルキル（炭素数１〜４）アルミニウム、トリアルコキシ（炭素数１〜４）シラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸が例示され、好ましくはカンファースルホン酸が推奨される。
酸の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の合計量１００重量部に対し、２０〜３００重量部が例示され、好ましくは１００〜２００重量部が推奨される。
反応温度としては、通常、６０〜１５０℃が例示され、好ましくは１００〜１３０℃が推奨される。又、反応時間としては、通常、１時間〜３日間が例示され、好ましくは３〜２４時間が推奨される。
反応終了後、生成物が保護基を有しないときはそのまま通常の処理を行い、一方、生成物が保護基を有するときはこれを除去した後通常の処理を行い、一般式［Ｉ］で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
保護基の除去は、当該保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献Ｐ記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例えば塩基を用いる加溶媒分解、すなわち等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、水酸化パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
一般式［ＩＩ］又は一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法或いは以下の製造法ＡからＤの方法又は実施例に記載した方法を適宜組み合わせて製造することができる。
製造法Ａ
［式中、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］
本製造法は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造法である。この方法によれば、化合物１にシアン化物の存在下、化合物２を作用させ化合物３とし、次いで化合物３のシアノ基を加水分解することにより一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造することができる。
化合物１から化合物３を製造する工程は、例えば化合物１に、無溶媒下又は酢酸、水、メタノール、エタノール、ジオキサン等若しくはその混合溶媒中、化合物２及びトリメチルシリルニトリル、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等のシアン化物を作用させることにより行うことができる。
化合物２及びシアン化物の使用量としては、１モルの化合物１に対し化合物２が１〜５モル、シアン化物１〜５モルが例示され、好ましくはいずれの化合物の使用量も１〜２モルが推奨される。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、１時間〜３日間が例示され、好ましくは２〜２４時間が推奨される。又、上記反応は、必要に応じてルイス酸の存在下に行うことができ、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛等が例示される。
ルイス酸の使用量としては、化合物１と化合物２の合計量１００重量部に対し、０．１〜１００重量部が例示され、好ましくは０．１〜１０重量部が推奨される。
化合物３から一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造する工程は、例えば化合物３に、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、濃硫酸、濃塩酸、リン酸等の酸を作用させてシアノ基を加水分解することにより行うことができる。
酸の使用量としては、１００重量部の化合物３に対し、１００〜１０００重量部が例示され、好ましくは１００〜５００重量部が推奨される。
反応温度としては、通常、０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは１〜８時間が推奨される。
又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、過酸化水素の存在下、無機塩基を用いて化合物３を加水分解する方法によっても得ることができる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは２〜１０時間が推奨される。
無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が例示される。
無機塩基の使用量としては、１モルの化合物３に対し、２モルから過剰モルが例示され、好ましくは２〜３モルが推奨される。
又、過酸化水素の使用量としては、１モルの化合物３に対し、１．１モルから過剰モルが例示され、好ましくは２〜４モルが推奨される。
尚、化合物１又は化合物２は、市販品を用いるか、或いは公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
［式中、Ｒａは、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基を表し、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］
この方法は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造法である。この方法によれば化合物４に化合物２を作用させ化合物６とし、次いで化合物６のエステル基をアミド基に変換することにより一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造することができる。
尚、化合物６は、化合物５に化合物２を反応させイミン中間体とし、次いで該イミン中間体を還元することによっても製造することができる（この場合、Ｒ５Ｐ＝Ｈとなる）。
化合物４から化合物６を製造する工程は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はその混合溶媒等の溶媒中、化合物４に化合物２を作用させることにより行うことができる。
化合物２の使用量としては、１モルの化合物４に対し、１〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは室温から反応に用いる溶媒の沸点が推奨される。
反応時間としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは３〜１５時間が推奨される。
又、上記反応は、必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。
当該塩基の使用量としては、１モルの化合物４に対し、２モルから過剰モルが例示され、好ましくは２〜３モルが推奨される。
化合物６から一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造する工程は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン等又はその混合溶媒中、化合物６に過剰のアンモニア水を作用させることにより行うことができる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは０〜３０℃が例示される。
反応時間としては、通常、１時間〜２日間が例示され、好ましくは１〜８時間が推奨される。
化合物５から化合物６を製造する工程は、例えばトルエン、ベンゼン等の溶媒中、触媒量のカンファースルホン酸、トルエンスルホン酸等の酸存在下、化合物５に化合物２を作用させることによりイミン中間体とした後、該イミン中間体を単離後又は単離することなく還元することにより行うことができる。
化合物２の使用量としては、１モルの化合物５に対し１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
イミン中間体を生成させる際の反応温度としては、反応に用いる溶媒の沸点が好ましく、生成してくる水をディーン−スターク水分離器等を用いて除去することが好ましい。
反応時間としては、通常、１時間〜３日間が例示され、好ましくは５〜１５時間が推奨される。
イミン中間体の還元反応は、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる還元反応、又は水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元反応により行うことができる。
水素化金属錯体を用いる還元反応の場合、還元剤の使用量としては、通常、１モルのイミン中間体に対し、１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
当該還元反応においては、還元剤の種類により適宜、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度としては、通常、−２０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは１〜６時間が推奨される。
尚、接触還元反応における水素圧としては、通常、常圧から５気圧が例示され、又、触媒の使用量としては、１００重量部の化合物５に対し、通常、１〜１００重量部が例示され、好ましくは１〜１０重量部が推奨される。
尚、化合物４又は化合物５は、市販品を用いるか、或いは公知の方法若しくは実施例に記載した方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｃ
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］
本製造法は、一般式［ＩＩａ］で表される化合物（即ち、一般式［ＩＩ］におけるＲ３＝Ｈの化合物）の製造法である。この方法によれば、一般式［ＩＶ］で表される化合物に１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを反応させ化合物７とし、次いで化合物７を還元して化合物８とした後、化合物８中のケタールを加水分解することにより一般式［ＩＩａ］で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＩＶ］で表される化合物と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンとの反応は、通常、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを少過剰モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは２０〜１００℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜４８時間が例示され、好ましくは１０分間〜２４時間が推奨される。
上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて化合物７を単離し、以後の還元反応に付すことができる。
当該還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる還元反応、又は水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元反応により行うことができる。
特に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、化合物７を単離せず、そのまま還元反応に付すことができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、１モルの化合物７に対し、１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
当該還元反応においては、還元剤の種類により、適宜、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタシ、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは１〜６時間が推奨される。
尚、接触還元反応における水素圧としては、通常、常圧〜５気圧が例示され、好ましくは常圧が推奨される。又、触媒の使用量は、１００重量部の化合物７に対して、通常、１〜１００重量部が例示され、好ましくは１〜１０重量部が推奨される。
化合物８から一般式［ＩＩ］で表される化合物を製造する工程は、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、水等の溶媒中、過剰量の塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸等の酸を化合物８に作用させることにより行うことができる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは室温から反応に用いる溶媒の沸点が推奨される。
反応温度としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは１〜８時間が推奨される。
尚、一般式［ＩＶ］で表される化合物は、汎用的な市販品を用いるか、又は公知の方法（例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ， Ｌａｒｏｃｋ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社出版、１９９９年、１２０５〜１２６１頁）、若しくはこれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｄ
［式中、Ｂｎは、ベンジル基を表す。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じである。］
この方法は、一般式［ＩＩ］で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、いずれもアルキル基である場合においても有効な製造方法であり、特開２０００−１２８８７９号公報に記載の方法に準じて行うことができる。即ち、市販のベンジルピペリドン９とヨウ化メチルとを反応させて化合物１０を得た後、化合物１０を、無機塩類の存在下で化合物１１と反応させることにより一般式［ＩＩ］で表される化合物とする。
化合物１０と化合物１１との反応において、化合物１１の使用量としては、１モルの化合物１０に対し、０．９〜１．５モルが例示され、好ましくは１．１〜１．２モルが推奨される。
使用できる無機塩類としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物１０に対し、無機塩類１．０〜２．０モルが例示され、好ましくは１．２〜１．５モルが推奨される。
反応温度としては、２０〜１５０℃が例示され、好ましくは５０〜１２０℃が推奨される。
当該反応は、反応溶媒中で行われ、具体的な反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール等が例示される。
尚、化合物１１は、市販品を使用できるほか、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＩＶ巻、９１０頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、２４巻、１４２９頁、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９６９年、１７巻、３１３頁等に記載の方法により調製可能である。
製造方法２
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、前記と同義である。］
製造方法２は、
２−１）一般式［Ｖ］で表される化合物と、一般式［ＩＶ］で表される化合物とを脱水縮合し、一般式［ＶＩ］で表される化合物とする工程、
２−２）一般式［ＶＩ］で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元する工程、及び、
２−３）上記２−２）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、により一般式［Ｉａ］で表される化合物を製造する方法である。
一般式［Ｖ］で表される化合物と一般式［ＩＶ］で表される化合物との縮合反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用い、攪拌下で混合することにより行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは２０〜１００℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜４８時間が例示され、好ましくは１０分間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＶＩ］で表される化合物の還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる還元反応、又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元反応により行うことができる。
還元反応に使用できる溶媒としては、前記縮合反応で用いられる溶媒と同じものが適用できる。又、前記縮合反応で得られた一般式［ＶＩ］で表される化合物を単離した後に還元反応を行ってよく、前記縮合反応後の反応溶液をそのまま還元反応に付してもよい。
更に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤を用いる場合、一般式［ＶＩ］で表される化合物を単離せずそのまま還元反応に付すことができ、又、前記縮合反応の際、優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤の存在下で縮合反応を行うことにより、ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）で目的物を得ることができる（以下、この反応を「還元的アルキル化反応」ということがある）。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、一般式［ＶＩ］で表される化合物１モルに対し、１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
還元反応の反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは１〜６時間が推奨される。
尚、接触還元における水素圧としては、通常、常圧から５気圧が例示され、好ましくは、常圧が推奨される。又、触媒の使用量としては、一般式［ＶＩ］で表される化合物１００重量部に対して、通常、１〜１００重量部が例示され、好ましくは１〜１０重量部が推奨される。
反応終了後に生成物が保護基を有する場合は、「文献Ｐ」に記載の方法等により保護基の脱保護を行い、一般式［Ｉａ］で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
尚、一般式［Ｖ］で表される化合物は、国際公開ＷＯ００／３４２８０号パンフレットに記載のものを使用できるほか、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と市販のＢｏｃ−ピペリドンとを製造方法１に準じて反応させた後、Ｂｏｃ基を除去することにより得ることができる。
上記方法により得られた一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物の粗生成物は、従来公知の方法により精製することができる。
精製は、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂またはイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶、再沈澱等の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより、達成される。
更に、一般式［Ｉ］の化合物がラセミ体等である場合、従来公知の方法に準じた分離方法、例えば、光学活性カラムによる分離、再結晶、光学分割剤を用いた結晶化等によりそれらを分離することができる。
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式［Ｉ］の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。又、本発明の化合物の種々の結晶、水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に属する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理活性
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次にｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。
膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−ノシセプチン（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）、１ｍｇ 小麦胚アグルチニン被覆ビーズ［Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ］（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）及び被験化合物をＮＣ バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁し、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、様々な濃度の本発明化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１ ４−ノシセプチン結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表した。その結果を表１に示す。数値が小さいほど、被験化合物が受容体へ結合しやすいことを表す。
薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇ 小麦胚アグルチニン被覆ビーズ［Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ］（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）及び被験化合物をＧＤＰバッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μＭ ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。本発明化合物によるＧ蛋白質活性化は、様々な濃度の本発明化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の増加を１μＭのノシセプチンによる増加と比較し、その５０％の活性化を誘導する濃度（ＥＣ５０値）で表した。その結果を表２に示す。このことから本発明化合物は、ノシセプチン受容体作動薬活性を有すことが示された。
このことから、一般式［Ｉ］で表される化合物は、ノシセプチン受容体の作動薬として作用し、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬として有用である。
更に、一般式［Ｉ］で表される化合物は、ノシセプチン受容体の作動薬活性を有することから、ノシセプチン受容体作動薬としての使用に加えて、例えば作動薬又は拮抗薬活性をスクリーニングする際の指標化合物としても使用することができる。
一般式［Ｉ］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬等として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される担体を加えて、医薬組成物として各種製剤化の後、投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、デンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、二酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水りん酸カルシウム、硫酸カルシウム、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、ラノリン、ワセリン、植物油、硬化ヒマシ油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、グリセリン、水等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又はシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの医薬組成物は、本発明の化合物を全組成物の１．０〜９９．９重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、薬剤学的に許容される担体を０．１〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有してもよい。これらの組成物は、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬等として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、１Ｈ−ＮＭＲは、いずれも試料をＣＤＣｌ３に溶解し、テトラメチルシランを標準物質として３００ＭＨｚにて測定した。
製造例１
１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オンの製造
１）ヨード化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム
１−ベンジル−４−ピペリドン９．７９ｍｌにヨウ化メチル１６．５ｍｌを加え室温にて１６時間攪拌した。得られた黄色の懸濁液にエーテル約１０ｍｌを加え黄色固体を濾別した。得られた黄色固体をエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物１３．４２ｇを黄色粉末として得た。
２）１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オン
ｔｅｒｔ−オクチルアミン１．２０ｍｌにエタノール１０ｍｌ、炭酸カリウム５８０ｍｇの水溶液１０ｍｌ及びヨード化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム３．３１ｇを順次加え、１００℃にて２時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、エタノールを減圧下留去し、得られた溶液を水で希釈後クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し、表題化合物５００ｍｇを無色油状物として得た。
製造例２
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミドの製造
１）（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド
３−フルオロアニリン１．９３ｍｌ、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン４．６０ｍｌおよび炭酸ナトリウム４．２４ｇのジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を８０℃にて１５時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン４．６４ｇを淡黄色油状物として得た。
上記化合物４．６４ｇを濃アンモニア水１５ｍｌ及びトルエン６０ｍｌに溶解し、該溶液を室温にて１２時間攪拌した。この反応溶液を減圧下濃縮し、粗２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド４．７４ｇを淡黄色油状物として得た。この粗生成物３．６８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／４）にて分離精製し、表題化合物の混合物２．３２ｇを黄色油状物として得た。
上記混合物１．０５ｇをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ（ダイソー社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー［イソプロパノール／ヘキサン／ジイソプロピルアミン＝１／４／０．０１、流速１５ｍｌ／ｍｉｎ］で分離精製し、高極性画分より便宜上表題化合物の３Ｓ＊体５５４ｍｇ（光学純度８７％ ｅｅ）、低極性画分より便宜上表題化合物の３Ｒ＊体４６１ｍｇ（光学純度９４％ ｅｅ）をそれぞれ白色固体として得た。それぞれを酢酸エチル−クロロホルムより再結晶することにより３Ｓ＊体５５４ｍｇ（光学純度８７％ ｅｅ）より３Ｓ＊体３４３ｍｇ（光学純度９９％ ｅｅ）、３Ｒ＊体４６１ｍｇ（光学純度９４％ ｅｅ）より３Ｒ＊体３６６ｍｇ（光学純度９９％ ｅｅ）をそれぞれ無色針状晶として得た。ここでＳ＊及びＲ＊は、その立体構造が特定されていないために暫定的につけたものである。尚、ｅｅは、「エナンチオメリックエクセス（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）」の略である。
２）４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミド
（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド３００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル クロリド０．４４ｍｌ及びイミダゾール２４１ｍｇのジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を室温にて３日間攪拌した。得られた反応溶液を水で希釈した後、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を、水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物（２Ｓ＊）６８１ｍｇを無色油状物として得た。
又、（２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド３００ｍｇを用いて同じ方法により表題化合物（２Ｒ＊）６４２ｍｇを無色油状物として得た。
実施例１
４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ＊又は３Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
１）３−（（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミド２４８ｍｇ、１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オン１０６ｍｇおよびカンファースルホン酸１２８ｍｇの１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）をディーン スターク装置を用いて１４時間加熱還流し脱水反応を行った。反応溶液を室温に冷却後、クロロホルムで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した水溶液をクロロホルムで抽出し、先のクロロホルム抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて分離精製し表題化合物（２Ｓ＊）１７６ｍｇを無色油状物として得た。
又、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミド２４８ｍｇを用いて同じ方法により表題化合物（２Ｒ＊）１４６ｍｇを無色油状物として得た。
２）４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ＊又は３Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
１）で得られた３−（（２Ｓ＊）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に１Ｍテトロブチルアンモニウム フルオライド−テトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え３０分間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶かし水で洗浄した。この洗浄水をクロロホルムで抽出し、先のクロロホルム抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物（２Ｓ＊）３１ｍｇを無色固体として得た。
又、３−（（２Ｒ＊）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１３６ｍｇを用いて同じ方法により表題化合物（２Ｒ＊）４７ｍｇを無色固体として得た。
（３Ｒ体）
１Ｈ−ＮＭＲ：１．００（９Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｓ）、１．０４（２Ｈ、ｓ）、１．４５（１Ｈ、ｂｒ）、１．７８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．９、８．０Ｈｚ）、６．６８−６．８１（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）：４０６．４
（３Ｓ体）
１Ｈ−ＮＭＲ：１．００（９Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｓ）、１．０４（２Ｈ、ｓ）、１．４５（１Ｈ、ｂｒ）、１．７８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．９、８．０Ｈｚ）、６．６８−６．８１（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）：４０６．４
製造例３
２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］アセトアミドの製造
３−フルオロアニリン１．４５ｍｌ及び２−ブロモアセトアミド１．３７ｇのエタノール溶液（５０ｍｌ）を２４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶かし１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この洗浄した水溶液をクロロホルムで抽出し、先のクロロホルム抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３）にて分離精製し、表題化合物１．０３ｇを単黄色固体として得た。
実施例２
４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
実施例１で用いた４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミドの代わりに製造例３で得た２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］アセトアミドを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：１．０３（９Ｈ、ｓ）、１．１２（６Ｈ、ｓ）、１．４４（２Ｈ、ｓ）、１．５３−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６９−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．９２−（２Ｈ、ｓ）、６．４７−６．５８（３Ｈ、ｍ）７．１５−７．２４（１Ｈ、ｍ）
ＥＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）：３６２．２
製造例４
２−アニリノアセトアミドの製造
製造例３で用いた３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを用いる他は製造例３と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
実施例３
４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
実施例１で用いた４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミドの代わりに製造例４で得た２−アニリノアセトアミドを用いる他は実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．１２（６Ｈ、ｓ）、１．４４（２Ｈ、ｓ）、１．５３−１．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７８（２Ｈ、ｄｔ）、３．１２−３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８９（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．３４（３Ｈ、ｍ）
ＥＩ−ＭＳ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
１−（１−エチルペンチル）ピペリジン−４−オンの製造
製造例１の２）で用いたｔｅｒｔ−オクチルアミンの代わりに３−アミノヘプタンを用いる他は製造例１の２）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
実施例４
４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
実施例１で用いた１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オンの代わりに製造例５で得た１−（１−エチルペンチル）ピペリジン−４−オンを用い、又、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミドの替わりに製造例４で得た２−アニリノアセトアミドを用いるほかは実施例１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：０．９４（６Ｈ、ｔ）、１．２２−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６５（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．５２（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８９（２Ｈ、ｍ）、３．９７−（２Ｈ、ｓ）、６．８２−６．９２（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
８−デカヒドロナフタレン−２−イル−４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの製造
製造例４で得た４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１２１ｍｇ）及び市販の２−デカロン（０．２０ｍｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）中に水素化シアノホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて分離精製し、表題化合物２６ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：０．８０−２．０７（１８Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４７（３Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、６．８４−６．９３（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３５（２Ｈ、ｍ）、８．００−８．１０（１Ｈ、ｍ）
ＥＩ−ＭＳ：３６８［Ｍ＋Ｈ］
製剤例１
実施例２の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例２の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、ノシセプチン受容体に対して高い親和性を有することによりノシセプチン受容体に対して作動薬として作用し、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬等として有用である。
本発明は、医薬の分野において有用な４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体に関する。この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の作動薬として作用し、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬（概日リズム障害治療薬）；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬として有用である。
背景技術
ノシセプチン［オーファニン エフキュウ（ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ）と同一物質］は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは、侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用、細胞興奮抑制作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体を介して痛みや食欲の調節、記憶・学習又は情動機能調節等に関与していると考えられている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９５年、３７７巻、５３２頁；ソサイエティー・フォー・ニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９６年、２２巻、４５５頁；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１９９７年、８巻、４２３頁；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９７年、９巻、１９４頁；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９６年、７５巻、１頁及び３３３頁；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９９７年、６０巻、ＰＬ１５頁及びＰＬ１４１頁等参照］。
又、ノシセプチン受容体の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されることが知られている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９７年、２３７巻、１３６頁等参照］。
現在知られているノシセプチン又はノシセプチン受容体作動薬の薬理作用としては、
１）ノシセプチンの投与により不安・恐怖に対しての反応性が低下することが示されており［アメリカ合衆国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、１９９７年、９４巻、１４８５４−１４８５８頁］、抗不安作用又は抗うつ作用を持つことが示唆され、
２）ノシセプチンおよびノシセプチン受容体作動薬は、運動抑制、鎮静を生じることが示され［ナウニン−シュミーデベルグ薬理学雑誌（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２００１年、３６３巻、１６１−１６５頁、アメリカ合衆国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、２０００年、９７巻、４９３８−４９４３頁］、また体内時計の光同調機能に影響を及ぼすことが知られており［ジャーナル オブ ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、１９巻、２１５２−２１６０頁］、睡眠覚醒サイクル、概日リズムにおける調節的役割が示唆され、
３）ノシセプチン受容体の作動薬は、神経性の炎症に効果があることが知られており（Ｔｉｐｓ、１９９７年、１８巻、２９３〜３００頁）、更には、高活性の鎮痛剤として耽溺性が少ないこと［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９５年、３７７巻、４７６頁］が示唆され、
４）ノシセプチンは、喘息や慢性気道閉塞症のような炎症時に気道収縮を引き起こすサブスタンスＰにより生じる気道収縮を抑制することが知られており［ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル テラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、１９９８年、２８５巻、９０２−９０７頁］、炎症性気道収縮による呼吸困難の改善又は鎮咳効果が示唆され、
５）ノシセプチンは、陰茎海綿体組織の鬱血を引き起こし、陰茎勃起を生じることが示されている［アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９９７年、２７３巻、Ｅ２１４−Ｅ２１９頁］ことから、勃起機能改善による男性性機能不全の改善が示唆され、
６）ノシセプチンは、消化管運動の促進作用を持つこと［ブリティシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、１３０巻、１６３９−１６４５頁］から、消化管運動低下などの消化管機能障害の改善作用が示唆されている等、各種報告がされている。
したがって、ノシセプチン受容体の作動薬としての作用を有する化合物は、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬（概日リズム障害治療薬）；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬として作用すると考えられる。
一方、ノシセプチン受容体作動薬は、例えば特開２０００−１２８８７９号公報、ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ９６３９８７Ａ２号明細書等に開示されている。これらはいずれも本発明の４−オキソイミダゾリン−２−スピロピペリジン誘導体とは構造的に相違する。
又、本発明の４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体に類似する化合物としては、例えば国際公開ＷＯ００／３４２８０号パンフレットにノシセプチン受容体阻害薬が開示されている。しかしながらＷＯ００／３４２８０号に記載の化合物は、ピペリジン環を含めた複素環の窒素原子に基−ＣＨ（Ｒ）−Ｃｙ（式中、Ｃｙは、脂肪族炭素環基を表し、Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を表す。）が結合しているに対し、本発明の化合物は、ピペリジン環の窒素原子に分岐アルキル基が結合している点で異なる。更に、ＷＯ００／３４２８０号には、４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体において窒素原子に結合する置換基として特定の分岐鎖状のアルキル基を採用することにより、該化合物がノシセプチン受容体作動薬としての作用を有する旨の内容は示唆されていない。
即ち、４−オキソイミダゾリン環の２位にピペリジンがスピロ結合しており、該ピペリジン環の窒素原子に分岐鎖状のアルキル基が結合しているか、又は窒素原子に直接脂肪族炭素環基が結合している構造を特徴とする化合物は、従来知られておらず、更にこのような分岐鎖を有する４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体がノシセプチン受容体の作動薬として特異的に作用することも知られていなかった。
本発明は、ノシペプチン受容体の作動薬として作用を有する化合物を提供するとともに、ノシセプチン受容体の作動薬としての薬理作用に基づく鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬（概日リズム障害治療薬）；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、ノシセプチン受容体に対し作動薬活性を有する化合物につき鋭意研究を行い、ピペリジン環の窒素原子に特定の分岐アルキル基を有する４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体が文献未記載の新規物質であって、且つノシセプチン受容体の作動薬として特異的に作用することを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１） 一般式［Ｉ］
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、低級アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成し；
Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、又は水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す。］で表される４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体又はその塩、
（２） Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（３） Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、無置換のメチン基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（４） Ｒ１がメチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（４’） Ｒ１がメチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（５） Ｒ１がエチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（５’） Ｒ１がエチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（６） Ｒ３が、水素原子又はメチル基である（４）又は（５）に記載の化合物又はその塩、
（６’） Ｒ３が、水素原子又はメチル基である（４’）又は（５’）に記載の化合物又はその塩、
（７） Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにデカヒドロナフタレンを形成し、且つＲ３が水素原子である（１）に記載の化合物又はその塩、
（７’） Ｒ１及びＲ２が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにデカヒドロナフタレンを形成し、且つＲ３が水素原子である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（８） Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である（１）に記載の化合物又はその塩、
（８’） Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（９） Ｒ４又はＲ５のいずれか一方が水素原子であり、他方が水酸基で置換されている低級アルキル基である（１）に記載の化合物又はその塩、
（９’） Ｒ４又はＲ５のいずれか一方が水素原子であり、他方が水酸基で置換されている低級アルキル基である（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物又はその塩、
（１０） Ｒ４又はＲ５における低級アルキル基が、メチル基又はエチル基である（９）に記載の化合物又はその塩、
（１０’） Ｒ４又はＲ５における低級アルキル基が、メチル基又はエチル基である（９’）に記載の化合物又はその塩、
（１１） 該４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体が、
・４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、又は
・８−デカヒドロナフタレン−２−イル−４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンである（１）に記載の化合物又はその塩、
（１２） （１）に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、
（１３） （１）に記載の化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体作動薬、
（１４） （１）に記載の化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、退行性神経変性疾患治療薬、抗不安薬若しくは抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬、低血圧治療薬、麻酔薬若しくは麻酔補助薬、睡眠障害治療薬若しくは概日リズム障害治療薬、勃起機能改善薬、気道拡張薬若しくは鎮咳薬、又は消化管機能改善薬、
（１５） 一般式［Ｉ］
１）一般式［ＩＩ］
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法、
（１６） 一般式［Ｉａ］
１）一般式［Ｖ］
２）一般式［ＶＩ］で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元する工程、及び
３）上記２）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法、に関する。
更に、本発明は、
（１７） 鎮痛；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服；鎮痛作用増強；抗肥満；脳機能改善；精神分裂症治療；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療；抗不安若しくは抗うつ；尿崩症治療；多尿症治療；低血圧治療；麻酔若しくは麻酔補助；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害改善若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害；勃起機能改善；喘息などの呼吸困難時の気道拡張若しくは鎮咳；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善に適する医薬組成物の調製のための（１）に記載の化合物又はその塩の使用、
（１８） （１）に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを特徴とする、鎮痛方法；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服方法；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服方法；鎮痛作用増強方法；抗肥満方法；脳機能改善方法；精神分裂症治療方法；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療方法；抗不安方法若しくは抗うつ方法；尿崩症治療方法；多尿症治療方法；低血圧治療方法；麻酔方法若しくは麻酔補助方法；睡眠障害治療方法若しくは時差ぼけなどの概日リズム治療方法；勃起機能改善方法；喘息などの呼吸困難時の気道拡張方法若しくは鎮咳方法；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善方法、
（１９） 一般式［Ｉａ］
１）一般式［Ｖ］
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法、に関する。
以下、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」としては炭素数１〜６のアルキル基が例示され、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が例示される。
「水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基中の任意の水素原子が水酸基及び／又はアミノ基で１個若しくは２個以上置換されていてもよいアルキル基が例示され、前記低級アルキル基の他、水酸基で置換されている低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−イソプロピル基、２−ヒドロキシ−イソプロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、１−ヒドロキシイソブチル基、３−ヒドロキシイソブチル基、１−ヒドロキシ−ｔ−ブチル基、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が例示される。
一方、アミノ基で置換されている低級アルキル基としては、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｎ−プロピル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基、１−アミノ−イソプロピル基、２−アミノイソプロピル基、３−アミノ−ｎ−ブチル基、４−アミノ−ｎ−ブチル基、１−アミノイソブチル基、３−アミノイソブチル基、１−アミノ−ｔ−ブチル基、５−アミノ−ｎ−ペンチル基、６−アミノ−ｎ−ヘキシル基等が例示される。
「炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基」としては、炭素数３〜１２の単環性若しくは双環性の脂肪族炭素環基、又は炭素数３〜１２のスピロ環基等が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプテニル基、シクロオクチル基、シクロオクテニル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基等の単環性脂肪族炭素環基；ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル基、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル基、ビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル基、ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル基、ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル基、ビシクロ［４．２．１］ノナ−２−イル基、ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル基、ビシクロ［４．３．０］ノナ−２−イル基（ヘキサヒドロインダン）、ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル基、ビシクロ［３．３．２］デカ−２−イル基、ビシクロ［３．３．２］デカ−３−イル基、ビシクロ［４．２．２］デカ−２−イル基、ビシクロ［４．２．２］デカ−３−イル基、ビシクロ［４．３．１］デカ−２−イル基、ビシクロ［４．３．１］デカ−３−イル基、デカヒドロナフタレン基、ビシクロ［３．３．３］ウンデカ−２−イル基、ビシクロ［３．３．３］ウンデカ−３−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−２−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−３−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−７−イル基、ビシクロ［４．３．２］ウンデカ−８−イル基等の双環性脂肪族炭素環基；スピロ［２．４］ヘプタ−４−イル基、スピロ［２．５］オクタ−４−イル基、スピロ［３．４］オクタ−５−イル基、スピロ［３．５］ノナ−５−イル基、スピロ［４．４］ノナ−６−イル基、スピロ［４．５］デカ−１−イル基、スピロ［４．５］デカ−６−イル基、スピロ［４．５］デカ−７−イル基、スピロ［４．５］デカ−８−イル基、スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル基、スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル基等のスピロ環基が例示される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の「塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の酸付加塩、又はピペリジン環の窒素原子の酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；コハク酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表される化合物
以下、一般式［Ｉ］で表される化合物を更に具体的に開示するため、一般式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて更に詳細に説明する。
尚、本発明においては一般式［Ｉ］で表される化合物の位置番号を下記の通りとして記載する。
該置換基のハロゲン原子として好ましくは、フッ素原子が挙げられる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、各々独立して窒素原子である場合、そのいずれか一個のみが窒素原子であり、且つ他のものはハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基が推奨される。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５として好ましくは、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基が例示され、より好ましくはいずれも無置換のメチン基が推奨される。
Ｒ１及びＲ２としては、各々独立して、低級アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成する。
具体的なＲ１又はＲ２として好ましくは、各々独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が例示され、又、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成するものとして好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、デカヒドロナフタレンイル基等が例示される。
なかでも、Ｒ１又はＲ２としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が推奨され、又、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに炭素数３〜１２の脂肪族炭素環基を形成するものとしてデカヒドロナフタレンイル基が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子又はＲ１で例示した低級アルキル基が例示され、なかでも水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が推奨される。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の好ましい組み合わせとして
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝ｎ−ブチル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝ｎ−ブチル基、
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝２，２−ジメチルプロピル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝２，２−ジメチルプロピル基、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝ｎ−ブチル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝２，２−ジメチルプロピル基、Ｒ３＝Ｈ、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝ｎ−ブチル基、Ｒ３＝メチル基、
・Ｒ１＝エチル基、Ｒ２＝２，２−ジメチルプロピル基、Ｒ３＝メチル基、
・Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにデカヒドロナフタレン、Ｒ３＝Ｈ、等が推奨される。ここで、Ｒ３がＨの場合、Ｒ１とＲ２との置換基が入れ替わっていてもよい。又、Ｒ３が水素原子以外の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は、互いに入れ替わっていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５としては、各々独立して、水素原子、又は水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基が例示される。
水酸基で置換されている低級アルキル基として好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が例示され、より好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基が推奨される。
アミノ基で置換されている低級アルキル基として好ましくは、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｎ−プロピル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基、４−アミノ−ｎ−ブチル基、５−アミノ−ｎ−ペンチル基、６−アミノ−ｎ−ヘキシル基等が例示され、より好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基が推奨される。
Ｒ４又はＲ５として特に、水素原子又は水酸基で置換されている低級アルキル基が推奨される。
Ｒ４及びＲ５の組み合わせとしてより好ましくは、
・Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、
・Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ヒドロキシメチル基、
・Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝２−ヒドロキシエチル基、が推奨される。ここで、Ｒ４とＲ５の置換基が入れ替わっていても差し支えない。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、
・４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ又は３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、及び
・８−デカヒドロナフタレン−２−イル−４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン等が例示され、なかでも
・４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンが推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば下記の製造方法により製造することができる。
製造方法１
１）一般式［ＩＩ］
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、保護基を除去する工程により、一般式［Ｉ］で表される化合物を得ることができる。
一般式［Ｉ］で表される化合物において、Ｒ４及び／又はＲ５中に反応に関与しないアミノ基又は水酸基が存在する場合、適宜、当該アミノ基又は水酸基を各々アミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護してＲ４Ｐ及び／又はＲ５Ｐとした後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去してＲ４及び／又はＲ５とすることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フタロイル基；ベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｏ−ニトロベンジリデン基等のアラルキリデン基等が例示され、好ましくはベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基等が推奨される。
水酸基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が例示され、好ましくはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基等が推奨される。
保護基の導入は、当該保護基の種類及び目的とする一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年）（以下、「文献Ｐ」という。）］又はそれに準じる方法に従って行うことができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物との反応は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて、好ましくは酸の存在下、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等が例示される。
当該酸としては、例えばカンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸；三フッ化ホウ素、四塩化チタン、テトラアルキル（炭素数１〜８）チタネート、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、トリアルキル（炭素数１〜４）アルミニウム、トリアルコキシ（炭素数１〜４）シラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸が例示され、好ましくはカンファースルホン酸が推奨される。
酸の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の合計量１００重量部に対し、２０〜３００重量部が例示され、好ましくは１００〜２００重量部が推奨される。
反応温度としては、通常、６０〜１５０℃が例示され、好ましくは１００〜１３０℃が推奨される。又、反応時間としては、通常、１時間〜３日間が例示され、好ましくは３〜２４時間が推奨される。
反応終了後、生成物が保護基を有しないときはそのまま通常の処理を行い、一方、生成物が保護基を有するときはこれを除去した後通常の処理を行い、一般式［Ｉ］で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
保護基の除去は、当該保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献Ｐ記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例えば塩基を用いる加溶媒分解、すなわち等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、水酸化パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
一般式［ＩＩ］又は一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法或いは以下の製造法ＡからＤの方法又は実施例に記載した方法を適宜組み合わせて製造することができる。
製造法Ａ
本製造法は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造法である。この方法によれば、化合物１にシアン化物の存在下、化合物２を作用させ化合物３とし、次いで化合物３のシアノ基を加水分解することにより一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造することができる。
化合物１から化合物３を製造する工程は、例えば化合物１に、無溶媒下又は酢酸、水、メタノール、エタノール、ジオキサン等若しくはその混合溶媒中、化合物２及びトリメチルシリルニトリル、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等のシアン化物を作用させることにより行うことができる。
化合物２及びシアン化物の使用量としては、１モルの化合物１に対し化合物２が１〜５モル、シアン化物１〜５モルが例示され、好ましくはいずれの化合物の使用量も１〜２モルが推奨される。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、１時間〜３日間が例示され、好ましくは２〜２４時間が推奨される。又、上記反応は、必要に応じてルイス酸の存在下に行うことができ、当該ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛等が例示される。
ルイス酸の使用量としては、化合物１と化合物２の合計量１００重量部に対し、０．１〜１００重量部が例示され、好ましくは０．１〜１０重量部が推奨される。
化合物３から一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造する工程は、例えば化合物３に、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、濃硫酸、濃塩酸、リン酸等の酸を作用させてシアノ基を加水分解することにより行うことができる。
酸の使用量としては、１００重量部の化合物３に対し、１００〜１０００重量部が例示され、好ましくは１００〜５００重量部が推奨される。
反応温度としては、通常、０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは１〜８時間が推奨される。
又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、過酸化水素の存在下、無機塩基を用いて化合物３を加水分解する方法によっても得ることができる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは２〜１０時間が推奨される。
無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が例示される。
無機塩基の使用量としては、１モルの化合物３に対し、２モルから過剰モルが例示され、好ましくは２〜３モルが推奨される。
又、過酸化水素の使用量としては、１モルの化合物３に対し、１．１モルから過剰モルが例示され、好ましくは２〜４モルが推奨される。
尚、化合物１又は化合物２は、市販品を用いるか、或いは公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
この方法は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造法である。この方法によれば化合物４に化合物２を作用させ化合物６とし、次いで化合物６のエステル基をアミド基に変換することにより一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造することができる。
尚、化合物６は、化合物５に化合物２を反応させイミン中間体とし、次いで該イミン中間体を還元することによっても製造することができる（この場合、Ｒ５Ｐ＝Ｈとなる）。
化合物４から化合物６を製造する工程は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はその混合溶媒等の溶媒中、化合物４に化合物２を作用させることにより行うことができる。
化合物２の使用量としては、１モルの化合物４に対し、１〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは室温から反応に用いる溶媒の沸点が推奨される。
反応時間としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは３〜１５時間が推奨される。
又、上記反応は、必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。
当該塩基の使用量としては、１モルの化合物４に対し、２モルから過剰モルが例示され、好ましくは２〜３モルが推奨される。
化合物６から一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造する工程は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエン等又はその混合溶媒中、化合物６に過剰のアンモニア水を作用させることにより行うことができる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは０〜３０℃が例示される。
反応時間としては、通常、１時間〜２日間が例示され、好ましくは１〜８時間が推奨される。
化合物５から化合物６を製造する工程は、例えばトルエン、ベンゼン等の溶媒中、触媒量のカンファースルホン酸、トルエンスルホン酸等の酸存在下、化合物５に化合物２を作用させることによりイミン中間体とした後、該イミン中間体を単離後又は単離することなく還元することにより行うことができる。
化合物２の使用量としては、１モルの化合物５に対し１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
イミン中間体を生成させる際の反応温度としては、反応に用いる溶媒の沸点が好ましく、生成してくる水をディーン−スターク水分離器等を用いて除去することが好ましい。
反応時間としては、通常、１時間〜３日間が例示され、好ましくは５〜１５時間が推奨される。
イミン中間体の還元反応は、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる還元反応、又は水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元反応により行うことができる。
水素化金属錯体を用いる還元反応の場合、還元剤の使用量としては、通常、１モルのイミン中間体に対し、１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
当該還元反応においては、還元剤の種類により適宜、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度としては、通常、−２０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは１〜６時間が推奨される。
尚、接触還元反応における水素圧としては、通常、常圧から５気圧が例示され、又、触媒の使用量としては、１００重量部の化合物５に対し、通常、１〜１００重量部が例示され、好ましくは１〜１０重量部が推奨される。
尚、化合物４又は化合物５は、市販品を用いるか、或いは公知の方法若しくは実施例に記載した方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｃ
本製造法は、一般式［ＩＩａ］で表される化合物（即ち、一般式［ＩＩ］におけるＲ３＝Ｈの化合物）の製造法である。この方法によれば、一般式［ＩＶ］で表される化合物に１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを反応させ化合物７とし、次いで化合物７を還元して化合物８とした後、化合物８中のケタールを加水分解することにより一般式［ＩＩａ］で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＩＶ］で表される化合物と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンとの反応は、通常、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを少過剰モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは２０〜１００℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜４８時間が例示され、好ましくは１０分間〜２４時間が推奨される。
上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて化合物７を単離し、以後の還元反応に付すことができる。
当該還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる還元反応、又は水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元反応により行うことができる。
特に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、化合物７を単離せず、そのまま還元反応に付すことができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、１モルの化合物７に対し、１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
当該還元反応においては、還元剤の種類により、適宜、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタシ、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは１〜６時間が推奨される。
尚、接触還元反応における水素圧としては、通常、常圧〜５気圧が例示され、好ましくは常圧が推奨される。又、触媒の使用量は、１００重量部の化合物７に対して、通常、１〜１００重量部が例示され、好ましくは１〜１０重量部が推奨される。
化合物８から一般式［ＩＩ］で表される化合物を製造する工程は、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、水等の溶媒中、過剰量の塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸等の酸を化合物８に作用させることにより行うことができる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは室温から反応に用いる溶媒の沸点が推奨される。
反応温度としては、通常、１〜２４時間が例示され、好ましくは１〜８時間が推奨される。
尚、一般式［ＩＶ］で表される化合物は、汎用的な市販品を用いるか、又は公知の方法（例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ， Ｌａｒｏｃｋ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社出版、１９９９年、１２０５〜１２６１頁）、若しくはこれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｄ
この方法は、一般式［ＩＩ］で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、いずれもアルキル基である場合においても有効な製造方法であり、特開２０００−１２８８７９号公報に記載の方法に準じて行うことができる。即ち、市販のベンジルピペリドン９とヨウ化メチルとを反応させて化合物１０を得た後、化合物１０を、無機塩類の存在下で化合物１１と反応させることにより一般式［ＩＩ］で表される化合物とする。
化合物１０と化合物１１との反応において、化合物１１の使用量としては、１モルの化合物１０に対し、０．９〜１．５モルが例示され、好ましくは１．１〜１．２モルが推奨される。
使用できる無機塩類としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物１０に対し、無機塩類１．０〜２．０モルが例示され、好ましくは１．２〜１．５モルが推奨される。
反応温度としては、２０〜１５０℃が例示され、好ましくは５０〜１２０℃が推奨される。
当該反応は、反応溶媒中で行われ、具体的な反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール等が例示される。
尚、化合物１１は、市販品を使用できるほか、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＩＶ巻、９１０頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、２４巻、１４２９頁、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９６９年、１７巻、３１３頁等に記載の方法により調製可能である。
製造方法２
製造方法２は、
２−１）一般式［Ｖ］で表される化合物と、一般式［ＩＶ］で表される化合物とを脱水縮合し、一般式［ＶＩ］で表される化合物とする工程、
２−２）一般式［ＶＩ］で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元する工程、及び、
２−３）上記２−２）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、により一般式［Ｉａ］で表される化合物を製造する方法である。
一般式［Ｖ］で表される化合物と一般式［ＩＶ］で表される化合物との縮合反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用い、攪拌下で混合することにより行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点が例示され、好ましくは２０〜１００℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜４８時間が例示され、好ましくは１０分間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＶＩ］で表される化合物の還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いる還元反応、又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元反応により行うことができる。
還元反応に使用できる溶媒としては、前記縮合反応で用いられる溶媒と同じものが適用できる。又、前記縮合反応で得られた一般式［ＶＩ］で表される化合物を単離した後に還元反応を行ってよく、前記縮合反応後の反応溶液をそのまま還元反応に付してもよい。
更に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤を用いる場合、一般式［ＶＩ］で表される化合物を単離せずそのまま還元反応に付すことができ、又、前記縮合反応の際、優先的にイミン・エナミンを還元する還元剤の存在下で縮合反応を行うことにより、ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）で目的物を得ることができる（以下、この反応を「還元的アルキル化反応」ということがある）。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量としては、通常、一般式［ＶＩ］で表される化合物１モルに対し、１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
還元反応の反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。
反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは１〜６時間が推奨される。
尚、接触還元における水素圧としては、通常、常圧から５気圧が例示され、好ましくは、常圧が推奨される。又、触媒の使用量としては、一般式［ＶＩ］で表される化合物１００重量部に対して、通常、１〜１００重量部が例示され、好ましくは１〜１０重量部が推奨される。
反応終了後に生成物が保護基を有する場合は、「文献Ｐ」に記載の方法等により保護基の脱保護を行い、一般式［Ｉａ］で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
尚、一般式［Ｖ］で表される化合物は、国際公開ＷＯ００／３４２８０号パンフレットに記載のものを使用できるほか、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物と市販のＢｏｃ−ピペリドンとを製造方法１に準じて反応させた後、Ｂｏｃ基を除去することにより得ることができる。
上記方法により得られた一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物の粗生成物は、従来公知の方法により精製することができる。
精製は、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂またはイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶、再沈澱等の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより、達成される。
更に、一般式［Ｉ］の化合物がラセミ体等である場合、従来公知の方法に準じた分離方法、例えば、光学活性カラムによる分離、再結晶、光学分割剤を用いた結晶化等によりそれらを分離することができる。
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式［Ｉ］の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。又、本発明の化合物の種々の結晶、水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に属する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理活性
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次にｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。
膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−ノシセプチン（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）、１ｍｇ 小麦胚アグルチニン被覆ビーズ［Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ］（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）及び被験化合物をＮＣ バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁し、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、様々な濃度の本発明化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１ ４−ノシセプチン結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表した。その結果を表１に示す。数値が小さいほど、被験化合物が受容体へ結合しやすいことを表す。
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇ 小麦胚アグルチニン被覆ビーズ［Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ］（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）及び被験化合物をＧＤＰバッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μＭ ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。本発明化合物によるＧ蛋白質活性化は、様々な濃度の本発明化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の増加を１μＭのノシセプチンによる増加と比較し、その５０％の活性化を誘導する濃度（ＥＣ５０値）で表した。その結果を表２に示す。このことから本発明化合物は、ノシセプチン受容体作動薬活性を有すことが示された。
更に、一般式［Ｉ］で表される化合物は、ノシセプチン受容体の作動薬活性を有することから、ノシセプチン受容体作動薬としての使用に加えて、例えば作動薬又は拮抗薬活性をスクリーニングする際の指標化合物としても使用することができる。
一般式［Ｉ］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬等として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される担体を加えて、医薬組成物として各種製剤化の後、投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、デンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、二酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水りん酸カルシウム、硫酸カルシウム、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、ラノリン、ワセリン、植物油、硬化ヒマシ油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、グリセリン、水等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又はシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの医薬組成物は、本発明の化合物を全組成物の１．０〜９９．９重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、薬剤学的に許容される担体を０．１〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有してもよい。これらの組成物は、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬等として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、１Ｈ−ＮＭＲは、いずれも試料をＣＤＣｌ３に溶解し、テトラメチルシランを標準物質として３００ＭＨｚにて測定した。
製造例１
１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オンの製造
１）ヨード化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム
１−ベンジル−４−ピペリドン９．７９ｍｌにヨウ化メチル１６．５ｍｌを加え室温にて１６時間攪拌した。得られた黄色の懸濁液にエーテル約１０ｍｌを加え黄色固体を濾別した。得られた黄色固体をエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物１３．４２ｇを黄色粉末として得た。
２）１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オン
ｔｅｒｔ−オクチルアミン１．２０ｍｌにエタノール１０ｍｌ、炭酸カリウム５８０ｍｇの水溶液１０ｍｌ及びヨード化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム３．３１ｇを順次加え、１００℃にて２時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、エタノールを減圧下留去し、得られた溶液を水で希釈後クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し、表題化合物５００ｍｇを無色油状物として得た。
製造例２
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミドの製造
１）（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド
３−フルオロアニリン１．９３ｍｌ、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン４．６０ｍｌおよび炭酸ナトリウム４．２４ｇのジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を８０℃にて１５時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン４．６４ｇを淡黄色油状物として得た。
上記化合物４．６４ｇを濃アンモニア水１５ｍｌ及びトルエン６０ｍｌに溶解し、該溶液を室温にて１２時間攪拌した。この反応溶液を減圧下濃縮し、粗２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド４．７４ｇを淡黄色油状物として得た。この粗生成物３．６８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／４）にて分離精製し、表題化合物の混合物２．３２ｇを黄色油状物として得た。
上記混合物１．０５ｇをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ（ダイソー社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー［イソプロパノール／ヘキサン／ジイソプロピルアミン＝１／４／０．０１、流速１５ｍｌ／ｍｉｎ］で分離精製し、高極性画分より便宜上表題化合物の３Ｓ＊体５５４ｍｇ（光学純度８７％ ｅｅ）、低極性画分より便宜上表題化合物の３Ｒ＊体４６１ｍｇ（光学純度９４％ ｅｅ）をそれぞれ白色固体として得た。それぞれを酢酸エチル−クロロホルムより再結晶することにより３Ｓ＊体５５４ｍｇ（光学純度８７％ ｅｅ）より３Ｓ＊体３４３ｍｇ（光学純度９９％ ｅｅ）、３Ｒ＊体４６１ｍｇ（光学純度９４％ ｅｅ）より３Ｒ＊体３６６ｍｇ（光学純度９９％ ｅｅ）をそれぞれ無色針状晶として得た。ここでＳ＊及びＲ＊は、その立体構造が特定されていないために暫定的につけたものである。尚、ｅｅは、「エナンチオメリックエクセス（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）」の略である。
２）４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊又は２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミド
（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド３００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル クロリド０．４４ｍｌ及びイミダゾール２４１ｍｇのジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を室温にて３日間攪拌した。得られた反応溶液を水で希釈した後、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を、水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物（２Ｓ＊）６８１ｍｇを無色油状物として得た。
又、（２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタナミド３００ｍｇを用いて同じ方法により表題化合物（２Ｒ＊）６４２ｍｇを無色油状物として得た。
実施例１
４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ＊又は３Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｓ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミド２４８ｍｇ、１−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピペリジン−４−オン１０６ｍｇおよびカンファースルホン酸１２８ｍｇの１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）をディーン スターク装置を用いて１４時間加熱還流し脱水反応を行った。反応溶液を室温に冷却後、クロロホルムで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した水溶液をクロロホルムで抽出し、先のクロロホルム抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて分離精製し表題化合物（２Ｓ＊）１７６ｍｇを無色油状物として得た。
又、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−（２Ｒ＊）−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ブタナミド２４８ｍｇを用いて同じ方法により表題化合物（２Ｒ＊）１４６ｍｇを無色油状物として得た。
２）４−（３−フルオロフェニル）−（３Ｓ＊又は３Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
１）で得られた３−（（２Ｓ＊）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１６２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に１Ｍテトロブチルアンモニウム フルオライド−テトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え３０分間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶かし水で洗浄した。この洗浄水をクロロホルムで抽出し、先のクロロホルム抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物（２Ｓ＊）３１ｍｇを無色固体として得た。
又、３−（（２Ｒ＊）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オン１３６ｍｇを用いて同じ方法により表題化合物（２Ｒ＊）４７ｍｇを無色固体として得た。
（３Ｒ体）
１Ｈ−ＮＭＲ：１．００（９Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｓ）、１．０４（２Ｈ、ｓ）、１．４５（１Ｈ、ｂｒ）、１．７８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．９、８．０Ｈｚ）、６．６８−６．８１（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）：４０６．４
（３Ｓ体）
１Ｈ−ＮＭＲ：１．００（９Ｈ、ｓ）、１．０９（６Ｈ、ｓ）、１．０４（２Ｈ、ｓ）、１．４５（１Ｈ、ｂｒ）、１．７８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．９、８．０Ｈｚ）、６．６８−６．８１（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）：４０６．４
製造例３
２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］アセトアミドの製造
３−フルオロアニリン１．４５ｍｌ及び２−ブロモアセトアミド１．３７ｇのエタノール溶液（５０ｍｌ）を２４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶かし１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この洗浄した水溶液をクロロホルムで抽出し、先のクロロホルム抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３）にて分離精製し、表題化合物１．０３ｇを単黄色固体として得た。
実施例２
４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
１Ｈ−ＮＭＲ：１．０３（９Ｈ、ｓ）、１．１２（６Ｈ、ｓ）、１．４４（２Ｈ、ｓ）、１．５３−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６９−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．９２−（２Ｈ、ｓ）、６．４７−６．５８（３Ｈ、ｍ）７．１５−７．２４（１Ｈ、ｍ）
ＥＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）：３６２．２
製造例４
２−アニリノアセトアミドの製造
製造例３で用いた３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを用いる他は製造例３と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
実施例３
４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
１Ｈ−ＮＭＲ：１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．１２（６Ｈ、ｓ）、１．４４（２Ｈ、ｓ）、１．５３−１．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７８（２Ｈ、ｄｔ）、３．１２−３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８９（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．３４（３Ｈ、ｍ）
ＥＩ−ＭＳ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
１−（１−エチルペンチル）ピペリジン−４−オンの製造
製造例１の２）で用いたｔｅｒｔ−オクチルアミンの代わりに３−アミノヘプタンを用いる他は製造例１の２）と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
実施例４
４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの製造
１Ｈ−ＮＭＲ：０．９４（６Ｈ、ｔ）、１．２２−１．４１（６Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６５（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．５２（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８９（２Ｈ、ｍ）、３．９７−（２Ｈ、ｓ）、６．８２−６．９２（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
８−デカヒドロナフタレン−２−イル−４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの製造
１Ｈ−ＮＭＲ：０．８０−２．０７（１８Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４７（３Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、６．８４−６．９３（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３５（２Ｈ、ｍ）、８．００−８．１０（１Ｈ、ｍ）
ＥＩ−ＭＳ：３６８［Ｍ＋Ｈ］
製剤例１
実施例２の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例２の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、ノシセプチン受容体に対して高い親和性を有することによりノシセプチン受容体に対して作動薬として作用し、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬；脳機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗不安薬若しくは抗うつ薬；尿崩症治療薬；多尿症治療薬；低血圧治療薬；麻酔薬若しくは麻酔補助薬；不眠、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒などに代表される睡眠障害治療薬若しくは時差ぼけなどの概日リズム睡眠障害治療薬；勃起機能改善薬；喘息などの呼吸困難時の気道拡張薬若しくは鎮咳薬；又は消化管運動の低下時の消化管機能改善薬等として有用である。
Claims (15)
- 一般式［Ｉ］
Ｒ １ 及びＲ ２ は、各々独立して、Ｃ １−６ アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子又はＣ １−６ アルキル基を表し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、又は水酸基若しくはアミノ基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基を表す］で表される４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体又はその塩。 - Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、各々独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が、無置換のメチン基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１がメチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１がエチル基であり、且つＲ２がｎ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ３が、水素原子又はメチル基である請求項４又は請求項５に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ４又はＲ５のいずれか一方が水素原子であり、他方が水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ４又はＲ５におけるＣ１−６アルキル基が、メチル基又はエチル基である請求項８に記載の化合物又はその塩。
- 該４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体が、
・４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ[４，５]デカン−２−オン、
・４−（３−フルオロフェニル）−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ[４，５]デカン−２−オン、
・４−フェニル−８−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−１，４，８−トリアザスピロ[４，５]デカン−２−オン、又は
・４−フェニル−８−（１−エチルペンチル）−１，４，８−トリアザスピロ[４，５]デカン−２−オンである請求項１に記載の化合物又はその塩。 - 一般式［Ｉ］
- 一般式［Ｉ］
- 一般式［Ｉ］
- 一般式［Ｉ］
１）一般式［ＩＩ］
２）上記１）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法。 - 一般式［Ｉａ］
１）一般式［Ｖ］
２）一般式［ＶＩ］で表される化合物の窒素−炭素二重結合を還元する工程、及び、
３）上記２）で得られた化合物が保護基を有する場合は、該保護基を除去する工程、を包含する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001220919 | 2001-07-23 | ||
| JP2001220919 | 2001-07-23 | ||
| PCT/JP2002/007292 WO2003010168A1 (en) | 2001-07-23 | 2002-07-18 | 4-oxoimidazolidine-2-spiropiperidine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003010168A1 JPWO2003010168A1 (ja) | 2005-02-10 |
| JP4356453B2 true JP4356453B2 (ja) | 2009-11-04 |
Family
ID=19054667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003515527A Expired - Fee Related JP4356453B2 (ja) | 2001-07-23 | 2002-07-18 | ４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7192964B2 (ja) |
| EP (1) | EP1420020B1 (ja) |
| JP (1) | JP4356453B2 (ja) |
| AT (1) | ATE396995T1 (ja) |
| CA (1) | CA2454785C (ja) |
| DE (1) | DE60226874D1 (ja) |
| WO (1) | WO2003010168A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1491212B1 (en) * | 2002-03-29 | 2012-08-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Remedy for sleep disturbance |
| KR20050043935A (ko) | 2002-09-09 | 2005-05-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｏｒｌ-1 수용체 매개 장애의 치료에 유용한 하이드록시 알킬 치환된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 유도체 |
| DE102004014304A1 (de) | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1,4,8- Triazaspiro[4,5]decan-2-on-Verbindungen |
| DE102004014296A1 (de) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1,4,8-Triazaspiro[4.5]decan-2-on-Verbindingen |
| WO2005117862A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Pfizer Limited, | Treatment of urinary conditions including incontinence |
| US20060178390A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-08-10 | Alfonzo Jordan | 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders |
| DE102005038141A1 (de) * | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Grünenthal GmbH | Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate |
| ITFE20060036A1 (it) * | 2006-11-23 | 2008-05-24 | Ufpeptides Srl | Agonisti dei recettori nop per il trattamento delle discinesie da levodopa |
| KR20090083954A (ko) * | 2006-11-28 | 2009-08-04 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염 |
| WO2008124209A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression |
| UA107943C2 (en) * | 2009-11-16 | 2015-03-10 | Lilly Co Eli | Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors |
| US9044141B2 (en) * | 2010-02-10 | 2015-06-02 | Tokitae Llc | Systems, devices, and methods including a dark-field reflected-illumination apparatus |
| JP6417324B2 (ja) | 2012-07-13 | 2018-11-07 | ペイン セラピューティクス インコーポレイテッド | τリン酸化を阻害する方法 |
| US9433604B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-09-06 | Pain Therapeutics Inc. | Method for inhibiting growth of cancer cells |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2575446B2 (ja) | 1988-02-12 | 1997-01-22 | 武田薬品工業株式会社 | トリアザスピロ化合物 |
| ES2170446T3 (es) * | 1997-12-05 | 2002-08-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1,3,8-triaza-espiro(4,5)decan-4-ona. |
| ATE289307T1 (de) * | 1998-10-23 | 2005-03-15 | Pfizer | 1,3,8-triazaspiro(4,5) decanon verbindungen als orl1-receptor agonisten |
| JP2000169476A (ja) | 1998-12-09 | 2000-06-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物 |
| AU1682400A (en) | 1998-12-09 | 2000-06-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds |
| WO2001096337A1 (fr) | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd | Composes heterocycliques 4-oxoimidazolidine-2-spiro-azotes |
-
2002
- 2002-07-18 JP JP2003515527A patent/JP4356453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 CA CA2454785A patent/CA2454785C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 EP EP02751627A patent/EP1420020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 DE DE60226874T patent/DE60226874D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 WO PCT/JP2002/007292 patent/WO2003010168A1/ja active IP Right Grant
- 2002-07-18 AT AT02751627T patent/ATE396995T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 US US10/484,765 patent/US7192964B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-22 US US11/603,147 patent/US7557117B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7557117B2 (en) | 2009-07-07 |
| CA2454785C (en) | 2010-09-07 |
| ATE396995T1 (de) | 2008-06-15 |
| EP1420020A1 (en) | 2004-05-19 |
| CA2454785A1 (en) | 2003-02-06 |
| US20070078153A1 (en) | 2007-04-05 |
| JPWO2003010168A1 (ja) | 2005-02-10 |
| DE60226874D1 (de) | 2008-07-10 |
| US7192964B2 (en) | 2007-03-20 |
| US20050004363A1 (en) | 2005-01-06 |
| WO2003010168A1 (en) | 2003-02-06 |
| EP1420020A4 (en) | 2005-04-20 |
| EP1420020B1 (en) | 2008-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7557117B2 (en) | 4-oxoimidazolidine-2-spiropiperidine derivatives | |
| JP4366532B2 (ja) | ２−オキソイミダゾール誘導体 | |
| JP3613179B2 (ja) | Ｎ−アシル環状アミン誘導体 | |
| US9974777B2 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
| CA2748251C (en) | Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor | |
| JP2007530656A (ja) | ＯＲＬ１受容体拮抗薬としてのαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパンアミド化合物 | |
| WO2001027104A1 (fr) | Derives d'imidazolidinone a substitution | |
| EA021755B1 (ru) | ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ | |
| JP6173431B2 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
| JP2001039950A (ja) | Ｎ−アシル環状アミン誘導体 | |
| JP3436509B2 (ja) | Ｏｒｌ１−レセプター・アゴニストとしての１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカノン化合物 | |
| US7906510B2 (en) | Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP4748162B2 (ja) | Ｎ−ジヒドロキシアルキル置換２−オキソイミダゾール誘導体 | |
| JP5673676B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| JP2000169476A (ja) | ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物 | |
| WO2001096337A1 (fr) | Composes heterocycliques 4-oxoimidazolidine-2-spiro-azotes | |
| JP5156806B2 (ja) | アミド誘導体からなる医薬 | |
| US20210269418A1 (en) | Hsp90 beta selective inhibitors | |
| JP2006241096A (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体の結晶 | |
| WO2000031061A1 (fr) | Derives de 2-oxo-imidazole | |
| JP2015180608A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
| WO2000031078A1 (fr) | Derives de 1-acetylazetidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050701 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060215 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090421 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090617 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090714 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090727 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120814 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |