EA021755B1 - ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ - Google Patents

ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ Download PDF

Info

Publication number
EA021755B1
EA021755B1 EA201390401A EA201390401A EA021755B1 EA 021755 B1 EA021755 B1 EA 021755B1 EA 201390401 A EA201390401 A EA 201390401A EA 201390401 A EA201390401 A EA 201390401A EA 021755 B1 EA021755 B1 EA 021755B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
triazaspiro
diamino
heterocyclic group
Prior art date
Application number
EA201390401A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390401A1 (ru
Inventor
Гурдип Бхалай
Ли Эдвардс
Кэтрин Хаушэм
Питер Хант
Никола Смит
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45818289&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021755(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201390401A1 publication Critical patent/EA201390401A1/ru
Publication of EA021755B1 publication Critical patent/EA021755B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Non-Adjustable Resistors (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rимеют значения, как указано в описании, являются пригодными для лечения заболеваний, опосредованных блокадой эпителиальных натриевых каналов. Также описывают фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы получения данных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве лекарственных препаратов, в частности, для лечения воспалительных, обструктивных или аллергических заболеваний и состояний, особенно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, или гидратации слизистой.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 представляет собой Н, галоген, С1-С8-алкильную, С1-С8-галогеналкильную, С1-С8-галогеналкокси, С3-С15-карбоциклическую группу, нитро, циано, С6-С15-членную ароматическую карбоциклическую группу или С1-С8-алкил, замещенный С6-С15-членной ароматической карбоциклической группой;
каждый К2, К3, К4 и К5 независимо выбран из Н и С1 -С6-алкила;
каждый К6, К7, К8 и К9 независимо выбран из Н; 8О2К16; арила, необязательно замещенного одной или более Ζ группами; С3-С10-карбоциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами; С3-С14-гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами; С1-С8-алкила, необязательно замещенного арильной группой, которая необязательно замещена одной или более Ζ группами, С3-С10-карбоциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами, или С3-С14-гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами;
К10 представлен формулой 2
-(Со-Сз-алкилен)-В-Х-(СК11аК12а)т-(СК11ЬК12Ь)п-(СК11сК12с)р-С(О)ОК13, где алкиленовые группы необязательно замещены одной или более Ζ группами;
В представляет собой арил, необязательно замещенный одной или более Ζ группами;
X выбран из связи, -ЫК15(8О2)-, -(8Ο2)ΝΡ15-, -(8О2)-, -\К'С(О)-. -С(О)\К'-. -\К'С(О)\К -.
-ХК15С(О)О-, -\К-. С(О)О, ОС(О), С(О), О и 8;
каждый К11а, К11Ь, К11с, К12а, К12Ь и К12с независимо выбраны из Н и С1-С6-алкила; или
К11а и К12а вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу; или
К11Ь и К12Ь вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу; или
К11с и К12с вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу;
К выбран из (С1-С3-алкил)-С(О)ХК К ; (С1-С3-алкил)-С(О)ОК и (С1-С3-алкил)-ХК С(О)К‘ каждый К15 и К17 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К16 выбран из С1-С8-алкила, арила и 3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
Ζ независимо выбран из -ОН, арила, -О-арила, С7-С14-аралкила, -О-С7-С14-аралкила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, \К(8О;)К'. -(8О2Ж19К21, -(8О2)К20, -\К С(О)К; . -С(О)\К К2 . -N2 (ХОАГК 8, -\К С(О)ОК2 . -МК?9К21, С(О)ОК19, -С(О)К19, 8К19, -ОК19, оксо, ΟΝ, N0- и галогена, где каждая из алкильных, алкокси, аралкильных и арильных групп необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-С4-галогеналкила и С1-С4-алкокси;
20 22 каждый К18, К20 и К22 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
21 23 каждый К19, К21 и К23 независимо выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1С4-алкила; (С0-С4-алкил)арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; (С0-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и -С(О)С1-С6алкила; -(С0-С4-алкил)-О-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и -С(О)С1С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидроксилом, С1-С4-алкокси, -С(О)ХН2, -С(Ο)NНС1-С6-алкилом или -С(О)^С1-С6-алкил)2; или
К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероцикличе- 1 021755 скую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-арила; -8(О)2-С1-С6-алкила; С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С1-С4-алкокси; и С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
К19 и К21 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-арила; -8(О)2-С1-С6-алкила; С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С1-С4-алкокси; и -С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
К18 и К20 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-арила; -8(О)2-С1-С6-алкила; С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С1-С4-алкокси; и -С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
К22 и К23 вместе с атомом(ами), с которым(и) они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одной или более Ζ группами;
т равно 0, 1, 2 или 3; η равно 0, 1, 2 или 3; р равно 0, 1, 2 или 3;
где по меньшей мере один из т, η или р не равен 0.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К1 представляет собой галоген. В следующем варианте осуществления К1 представляет собой хлор.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К2, К3, К4 и К5 представляют собой Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К6, К7, К8 и К9 представляют собой Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К10 представляет собой -В-Х-(СК11аК12а)-(СК11ЬК12Ь)-С(О)ОК13.
В следующем варианте осуществления К10 представляет собой -В-(8О2)ЫК15-(СК11аК12а)-(СК11ЬК12Ь)С(О)ОК13.
В еще альтернативном следующем варианте осуществления К10 представляет собой -ВЫК15С(О)ЫК17-(СК11 аК12а)-(СК11ЬК12Ь)-С(О)ОК13.
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К10 представляет собой (С2-алкилен)-В-Х-(СК11аК12а)-С(О)ОК13, где алкиленовые группы необязательно замещены одной или более Ζ группами. В следующем варианте осуществления алкиленовые группы являются незамещенными. В еще следующем варианте осуществления X представляет собой О.
В еще следующем варианте осуществления К10 представляет собой -(СН2)2-В-О-(СК11аК12а)С(О)ОК13.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, В представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более Ζ группами.
В следующем варианте осуществления В представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном; в еще следующем варианте осуществления галоген представляет собой хлор.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, X выбран из -(8О2)ЫК15-, -ЫК15С(О)ЫК17- и О.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К15 и К17 представляют собой Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, каждый К11а, К11Ь, К11с, К12а, К12Ь и К12с независимо выбран из Н и С1-С3-алкила; или
- 2 021755
К11а и К12а вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-, 4- или 5-членную циклоалкильную группу; или
К11Ь и К12 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-, 4- или 5-членную циклоалкильную группу; или
К11с и К12с вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-, 4- или 5-членную циклоалкильную группу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, т равно 0 или 1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, η равно 0 или 1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, р равно 0 или 1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, сумма т, η и р равна 0, 1, 2 или 3; в следующем варианте осуществления сумма равна 1, 2 или 3; в еще следующем варианте осуществления сумма равна 1 или 2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, где X выбран из -(8Θ2)ΝΚ15- и -ΝΚ15Ο(Θ)ΝΚ17-, сумма т, η и р равна 2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, где X представляет собой О, сумма т, η и р равна 1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К13 выбран из (С’1-алкил)-С(О^К22К23; (С1-алкил)-С(О)ОК23 и (С2-алкил)-Ж23С(О)К22.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К13 выбран из (С’1-алкил)-С(О^К22К22’ и (С1-алкил)-С(О)ОК23.
В еще следующем варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К13 представляет собой (С1- алкил)-С(О)МК22К23.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, К22 выбран из Н и С1-С3-алкила;
К23 выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила; (С0-С4-алкил)арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; (С0-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и С(О)С1-С8-алкила; (С0-С4-алкил)-О-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидроксила, С1-С4-алкокси, С(О)NΗ2, С(О)NΗС1-С6-алкила или С(О)^С1-Сб-алкил)2; или
К22 и К23 вместе с атомом(ами), с которым(и) они соединены, образуют 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, причем гетероциклоалкильная группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более Ζ группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, где К13 представляет собой (С^Щ-алкил)-^ С(О)К , К и К вместе с атомами, с которыми они соединены, образуют оксо, замещенную 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, причем гетероциклоалкильная группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно замещена одной или более Ζ группами. В следующем варианте осуществления К представляет собой (С1-С3-алкил)-ЫК. С(О)К , где -ΝΕ. С(О)К представлен формулой 3
где с| равно 0, 1 или 2 и звездочка показывает место присоединения к (С1-С3-алкильной) группе.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, где К13 выбран из (С1-С3-алкил)-С(О)Ж22К23 и (С1-С3-алкил)-С(О)ОК23;
К22 выбран из Н и С1-С3-алкила;
К23 выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила; (С0-С4-алкил)арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; (С0-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; (С0-С4-алкил)-О-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа
- 3 021755 содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидроксил С1-С4-алкокси, ί'.’(Ο)ΝΗ2. С(Ο)NΗС1-С6-алкилом или С(О)^С1-С6-алкил)2; или
К22 и К23 вместе с азотом, с которым они соединены, образуют 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, причем гетероциклоалкильная группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более Ζ группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, как определено выше, Ζ представляет собой гидроксил, циано, нитро, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, галоген, С1-С4-алкилкарбонил, карбокси, С1С4-алкоксикарбонил, амино, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, С1-С4-алкиламинокарбонил, ди-С1С4-алкиламинокарбонил, С1-С4-алкилкарбониламино, С1-С4-алкилкарбонил(С1-С4-алкил)амино, где каждая из алкильных и алкоксигрупп независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, С1-С4-галогеналкильных и С1-С4-алкоксигрупп.
В еще следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1а
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К10 представляет собой, как определено выше относительно соединения формулы I.
В еще следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению фор-
и К13 представляют собой такие, как определено выше относительно соединения формулы I.
В еще следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению фор-
ставляют собой такие, как определено выше относительно соединения формулы I.
В еще следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы И
- 4 021755
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где В, К11а, К12а и К13 представляют собой такие, как определено выше относительно соединения формулы I.
В другом варианте осуществления отдельные соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, перечисленными в разделе примеров ниже.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают соединение формулы I, которое выбрано из дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метилового эфира [4-(3-{2-[(2)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил}-3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
циклогексилоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
циклогексилоксикарбонилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
диметилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
трет-бутоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
бензилоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
диэтилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-оксо-2-пиперидин-1-илэтилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
дипропилкарбамоилметилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
2-(2-оксопиперидин-1-ил)этилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил}-3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-морфолин-4-ил-2-оксоэтилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
дипропилкарбамоилметилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты и
2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В вариантах осуществления, приведенных в настоящем изобретении, когда определяют только определенные переменные, предполагается, что оставшиеся переменные представляют собой такие, как определено в любом варианте осуществления в настоящем изобретении. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации ограниченных или необязательных значений переменных.
Предполагается, что следующие термины, как применяют в настоящем изобретении, имеют следующие значения.
Необязательно замещенный, как применяют в настоящем изобретении, обозначает, что группа, на которую ссылаются, может быть незамещенной или замещенной в одном, или двух, или трех положениях любым одним или любой комбинацией радикалов, приведенных в настоящем изобретении ниже.
- 5 021755
Галоген, как применяют в настоящем изобретении, обозначает фтор, хлор, бром или йод.
СЛз-алкил, С1-Сб-алкил, С]-С8-алкил и подобные, как применяют в настоящем изобретении, обозначают алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью, которая содержит один-три, шесть или восемь (или соответствующее количество) атомов углерода и которая может быть замещенной, как определено.
Арил, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую 6-15 атомов углерода. Она может быть моноциклической, бициклической или трициклической и может быть необязательно замещенной, как определено. Примеры С6-С15-арильных групп включают, но без ограничения, фенил, фенилен, бензолтриил, инданил, нафтил, нафтилен, нафталинтриил и антраценил.
Гетероциклил или гетероциклический относится к 4-14-членной гетероциклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которая может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической (т.е. гетероарилом). Примеры 4-14-членных гетероциклических групп включают, но без ограничения, фуран, азетидин, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, изотриазол, тетразол, тиадиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиперидин, пиразин, оксазол, изоксазол, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, пиридинон, морфолин, триазин, оксазин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,4-оксатиан, индазол, хинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, индолин, тиазол, тиофен, изохинолин, изоиндол, изоиндолин, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензофуран, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, бензодиоксол, бензимидазол, бензотриазол, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин, пурин, нафтиридин или тетрагидронафтиридин. Гетероциклил или гетероциклический также включает мостиковые гетероциклические группы, такие как 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]окт-8ил и конденсированные кольцевые системы, такие как пиридопиримидин. 4-14-Членная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной.
Гетероциклил включает гетероарильные и гетероциклоалкильные группы.
Гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 15 кольцевых атомов, один или более из которых представляют собой гетероатом, выбранный из О, N или 8. Предпочтительно присутствуют один или два гетероатома.
Гетероарил (гетероциклический арил) представляет собой, например, пиридил, индолил, изоиндолил, индазолил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензотриазолил, пиразолопиридинил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
С3-С10-циклоалкил обозначает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 310 кольцевых атома углерода, например моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Могут быть указаны различные количества атомов углерода с внесением соответствующего изменения для значения.
Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
С5-С10-циклоалкенил обозначает частично насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 510 кольцевых атомов углерода, например моноциклическую группу, такую как циклопентенил или циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил или циклононенил, или бициклическую группу, такую как бициклогептенил или бициклооктенил. Кольцо или кольцевая система может содержать более одной углерод-углерод двойной связи. Могут быть указаны различные количества атомов углерода с внесением соответствующего изменения для значения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
О-С'х-галогеналкил. как применяют в настоящем изобретении, обозначает Ц-Сх-алкил. как определено в настоящем изобретении выше, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена. Могут быть указаны различные количества атомов углерода с внесением соответствующего изменения для значения.
С1-С8-алкиламино, как применяют в настоящем изобретении, обозначает амино, замещенный одной или двумя С1-С8-алкильными группами, как определено в настоящем изобретении выше, которые могут быть одинаковыми или различными. Могут быть указаны различные количества атомов углерода с внесением соответствующего изменения для значения.
С1-С8-алкокси, как применяют в настоящем изобретении, обозначает алкокси с нормальной или разветвленной цепью, который содержит 1-8 атомов углерода. Могут быть указаны различные количества атомов углерода с внесением соответствующего изменения для значения.
Во всем описании и в формуле изобретения, которая следует за ним, если контекст не требует другого, должно быть ясно, что слово включает или варианты, такие как включая, обозначает включение указанного целого или стадии или группы целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.
- 6 021755
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства соединений настоящего изобретения и которые не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения настоящего изобретения могут образовывать соли с кислотой и/или основанием за счет присутствия амино и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, бромидную/гидробромидную, бикарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, камфорсульфонатную, хлоридную/гидрохлоридную, хлортеофиллонатную, цитратную, этандисульфонатную, фумаратную, глуцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гиппуратную, гидройодидную/йодидную, изетионатную, лактатную, лактобионатную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, манделатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтоатную, напсилатную, никотинатную, нитратную, октадеканоатную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрофосфатную, полигалактуронатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфосалицилатную, тартратную, тозилатную и трифторацетатную соли.
Неорганические кислоты, из которых получают соли, включают, например, хлористо-водорную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Органические кислоты, из которых получают соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, аммониевые соли и соли металлов из колонок Т-КП Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно пригодные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых получают соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно получить из исходной молекулы основной или кислой группы общепринятыми химическими способами. Обычно данные соли можно получить реакцией свободной кислотной формы данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд, К или подобного) или реакцией свободной основной формы данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно осуществляют в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух. Обычно применение неводной среды, подобной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, является желательным, при наличии возможности. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в РепнпдЮпй РЬаттасеийса1 МюпссЕ'. 2011' еб., Маск РиЬйкШпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра., (1985); и в НапбЬоок οί РЬагтасеийса1 8а11к: РгорегОеч §е1ес1юп, апб Ике Ьу 81аЬ1 апб ХУегтШН (Убеу-УСН, ХУетНет-т Оегтапу, 2011).
Кроме того, соединения настоящего изобретения, включая их соли, можно также получить в виде их гидратов, или они содержат другие растворители, применяемые для их кристаллизации.
Соединения настоящего изобретения, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, которые способны действовать как доноры и/или акцепторы водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими агентами, образующими сокристаллы. Данные сокристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными способами получения сокристаллов. Данные способы включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или контакт в растворе соединений формулы (I) с агентом, образующим сокристаллы, в условиях кристаллизации и выделение таким образом полученных сокристаллов. Подходящие агенты, образующие сокристаллы, включают агенты, описанные в \УО 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Как применяют в настоящем изобретении, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для указанного соединения настоящего изобретения, и включает геометрические изомеры. Ясно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре атома углерода. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин применяют для обозначе- 7 021755 ния рацемической смеси при необходимости.
Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимию указывают согласно К-8 системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимию при каждом хиральном углероде можно указать или К, или 8. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация является неизвестной, можно обозначить (+) или (-) в зависимости от направления (правовращающий или левовращающий), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны Ό линии натрия. Определенные из соединений, описанных в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров или осей, и могут, таким образом, давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить, в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (8)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все данные возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически активные формы и промежуточные смеси. Необязательно активные (К)- и (8)-изомеры можно получить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделять, применяя общепринятые способы. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию. Все таутомерные формы также предполагаются включенными. Таутомеры представляют собой один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Более конкретно, например, соединения формулы 1а могут существовать в одной или обеих из следующих таутомерных форм:
Примеры таутомеров включают, но без ограничения, соединения, определенные в формуле изобретения.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобные) соединения(соединений) настоящего изобретения могут присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (К)- или (8)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в виде цис- (Ζ)- или транс- (Е)-формы.
Соответственно, как применяют в настоящем изобретении, соединения настоящего изобретения могут быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеры можно разделить на основе физико-химических различий компонентов на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основную группу можно, таким образом, применять для разделения соединений настоящего изобретения на их оптические антиподы, например, фракционированной кристаллизацией соли, образованной оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, оксиянтарной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты можно также разделить хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), применяя хиральный адсорбент.
- 8 021755
Поскольку соединения настоящего изобретения предназначены для применения в фармацевтических композициях, ясно, что каждую из них предпочтительно обеспечивать, по существу, в чистой форме, например по меньшей мере 60% чистоты, предпочтительно по меньшей мере 75% чистоты и предпочтительно по меньшей мере 85% чистоты, особенно по меньшей мере 98% чистоты (% даны по весу). Составы с примесями соединений можно применять для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях; данные менее чистые составы соединений должны содержать по меньшей мере 1%, предпочтительно по меньшей мере 5% и предпочтительно от 10 до 59% соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения можно получить или в свободной форме, в виде его соли, или в виде его пролекарства.
Когда и основная группа и кислотная группа присутствуют в одной молекуле, соединения настоящего изобретения могут также образовывать внутреннюю соль, например цвиттерионные молекулы.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые превращаются ίη νίνο в соединения настоящего изобретения. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически модифицируется при ίη νίνο физиологическом действии, таком как гидролиз, метаболизм и подобные, до соединения настоящего изобретения после введения пролекарства субъекту. Пригодность и способы, применяемые для получения и применения пролекарств, являются хорошо известными специалисту в данной области техники. Пролекарства можно концептуально разделить на две неисключительные категории: пролекарства, являющиеся биопредшественниками, и пролекарства, являющиеся носителями. См. ТНс Ргасйсе оГ Мебю1па1 СНспиЧгу. СН. 31-32 (Еб. Аегтибг Лсабетю Ргекк, 8ап П1едо, СаНГ., 2001). В общем, пролекарства, являющиеся биопредшественниками, представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму метаболизмом или сольволизом. И активная лекарственная форма, и любые высвободившиеся метаболические продукты должны иметь приемлемо низкую токсичность.
Пролекарства, являющиеся носителями, представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортную группу, например, которые увеличивают поглощение и/или локализованную доставку в место(места) действия. Желательно для данного пролекарства, являющегося носителем, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортной группой представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любая высвободившаяся транспортная группа была приемлемо нетоксичной. Что касается пролекарств, когда предполагается, что транспортная группа будет усиливать поглощение, обычно высвобождение транспортной группы должно быть быстрым. В других случаях желательно применять группу, которая обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры или другие молекулы, такие как циклодекстрины. Пролекарства, являющиеся носителями, можно, например, применять для улучшения одного или более из следующих свойств: повышенная липофильность, увеличенная продолжительность фармакологических эффектов, повышенная сайт-специфичность, пониженные токсичность и побочные реакции, и/или улучшение характеристик лекарственного состава (например, стабильности, растворимости в воде, подавление нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность можно повысить этерификацией (а) гидроксильных групп с липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере одну липофильную группу), или (Ь) карбоксигрупп с липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере одну липофильную группу, например алифатическими спиртами).
Примерами пролекарств являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот и 8-ацильные производные тиолов и О-ацильные производные спиртов или фенолов, где ацил имеет значение, как определено в настоящем изобретении. Подходящие пролекарства часто представляют собой фармацевтически приемлемые эфирные производные, превращаемые сольволизом в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например, низшие алкиловые эфиры, циклоалкиловые эфиры, низшие алкениловые эфиры, бензиловые эфиры, моно- или дизамещенные низшие алкиловые эфиры, такие как ω(амино, моно- или динизшие алкиламино, карбокси, низшие алкоксикарбонил)низшие алкиловые эфиры, а-(низшие алканоилокси, низшие алкоксикарбонил или динизшие алкиламинокарбонил)низшие алкиловые эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и подобные, обычно применяемые в данной области техники. Кроме того, амины маскируют в виде замещенных арилкарбонилоксиметилом производных, которые расщепляются эстеразами ίη νίνο, высвобождая свободное лекарственное соединение и формальдегид (Випбдаагб, ί. Меб. СНет. 2503 (1989)). Более того, лекарственные соединения, содержащие кислую ΝΗ группу, такую как имидазол, имид, индол и подобные, маскируют Ν-ацилоксиметильными группами (Випбдаагб, ЭеЧдп оГ Ргобгидк, Е15еу1ег (1985)). Гидроксигруппы маскируют в виде простых или сложных эфиров. ЕР 039051 (81оап и ЫШе) описывает пролекарства, являющиеся гидроксамовыми кислотами, полученными реакцией Манниха, их получение и применение.
Также предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем изобретении, представляет
- 9 021755 немеченые формы, а также изотопномеченные формы соединений. Изотопномеченные соединения имеют структуру, изображенную формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, 15Ν,
Ρ, Ρ, Ρ, δ, С1, I соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопномеченные соединения, как определено в настоящем изобретении, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Данные изотопномеченные соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н), способах обнаружения и проявления, таких как позитронно-эмиссионная томография (ΡΕΤ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (δΡΕΟΤ), включая анализ на распределение лекарственного средства или субстрата в тканях, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18Ρ меченное соединение может быть особенно предпочтительно для ΡΕΤ или δΡΕСΤ исследований.
Изотопномеченные соединения настоящего изобретения и их пролекарства можно обычно получить осуществлением способов, показанных на схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, замещением немеченного изотопом реагента легко доступным изотопномеченным реагентом.
Далее замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например повышенный ίη νΐνο период полурасщепления или сниженные требуемые дозы или увеличение терапевтического индекса. Ясно, что дейтерий в данном контексте рассматривают как заместитель соединения формулы (I). Концентрацию данного более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить фактором изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, как применяют в настоящем изобретении, обозначает отношение между содержанием изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. Если заместитель в соединении настоящего изобретения обозначен как дейтерий, данное соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% введение дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% введение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% введение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% введение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% введение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% введение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% введение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% введение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% введение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% введение дейтерия).
Изотопномеченные соединения формулы (I) можно обычно получить общепринятыми способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в сопроводительных примерах и примерах получения, применяя подходящие изотопномеченные реагенты вместо изотопнонемеченного реагента, применяемого ранее.
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно настоящему изобретению включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопнозамещенным, например Ό2Θ, й6-ацетон, ά6-ΌΜδΘ.
Получение.
Соединения настоящего изобретения можно получить общими путями получения ниже, конкретные примеры которых описаны более подробно в примерах.
Соединения формулы I можно получить согласно схеме 1.
- 10 021755
Альтернативно, соединения формулы I можно получить согласно схеме 2.
Приведенные выше общие схемы можно применять для получения соединений формулы I. Требуемые конкретные соединения можно получить выбором подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакций.
Все исходные вещества и реагенты в приведенной выше схеме являются или имеющимися в продаже, или их можно получить, следуя литературным способам. В частности, соединения формулы II и соединения формулы IV можно получить, как описано в международной патентной заявке, опубликованной как \νϋ 2009074575, которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки.
В пределах объема данного текста только легкоудаляемую группу, которая не является составляющей частью конкретного требуемого конечного продукта соединений настоящего изобретения, обозначают защитной группой, если контекст не указывает иначе. Защита функциональных групп данными защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описывают, например, в стан- 11 021755 дартных справочниках, таких как 1Е.ТО. МсОш1е, РгоЮсПуе Сгоирк ίη Отдашс СЬетшЬу, Р1епит Ргекк, Ьопйоп апй №\ν Уотк 1973, в Т.ТО. Сгеепе апй Р.С.М. ТОШк, РгсПесЬуе Сгоирк ίη Огдатс 8уп1Ьек1к, Т1йгй ейШоп, ТОПсу, №ν Уогк 1999, в ТЬе РерЬйек; Уо1ите 3 (редакторы: Е. Сгокк апй 1. Ме1епЬоЕег), Асайепис Ргекк, Ьопйоп и Уогк 1981, в Мейюйеп йег огдатксЬеп СЬет1е (МеШойк о! Огдатс СЬетш1гу), НоиЬеп ТОеу1, 4'1' еййоп, Уо1ите 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 8ПШдаг1 1974, в Η.-Ό. 1акиЬке апй Н. 1ексЬкей, Аттокаигеп, Рерййе, РгсПете (Атто атйк, Рер11йек, РгсПетк), Уег1ад СЬет1е, ТОе1пЬе1т, ОеегПе1й ВеасЬ, апй Ваке1 1982, и в 1осЬеп ЬеЬтапп, СЬет1е йег КоЫепЬуйгаЮ: МопокассЬапйе ипй Эепуа1е (СЬетшЬу о! СагЬоЬуйгаЮк: МопокассЬапйек апй ОепуаЬуек), Сеогд ТЫете Уег1ад, ЕЛиИдаП 1974. Характерной особенностью защитных групп является то, что их можно легко удалять (т.е. без протекания нежелательных побочных реакций), например, сольволизом, восстановлением, фотолизом или альтернативно в физиологических условиях (например, ферментативным расщеплением). Соли соединений настоящего изобретения, содержащие по меньшей мере одну образующую соль группу, можно получить способом, известным специалисту в данной области техники. Например, соли соединений настоящего изобретения, содержащие кислую группу, можно получить, например, реакцией соединений с металлическими соединениями, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, с органическими соединениями щелочных и щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, с соответствующими кальциевыми соединениями или с аммиаком или подходящим органическим амином, стехиометрическими количествами или только небольшим избытком предпочтительно применяемого образующего соль агента. Соли присоединения кислоты соединений настоящего изобретения получают стандартным способом, например обработкой соединений кислым или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений настоящего изобретения, содержащие кислые и основные группы, образующие соль, например свободную карбоксильную группу и свободную аминогруппу, можно получить, например, нейтрализацией солей, таких как соли присоединения кислоты, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями или обработкой ионообменными реагентами. Соли можно преобразовать в свободные соединения согласно способам, известным специалисту в данной области техники. Соли металла и аммония можно преобразовать, например, обработкой подходящими кислотами, и соли присоединения кислоты, например, обработкой подходящим основным агентом.
Смеси изомеров, получаемые согласно настоящему изобретению, можно разделить способом, известным специалисту в данной области техники на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, распределением между полифазными смесями растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на обращенно-фазной колонке, и рацематы можно разделить, например, образованием солей с оптически активными образующими соль агентами и разделением смеси таким образом полученных диастереоизомеров, например посредством фракционной кристаллизации или хроматографией на оптически активном веществе для колонки.
Промежуточные соединения и конечные продукты можно обрабатывать и/или очищать согласно стандартным способам, например, применяя хроматографические способы, способы распределения, (пере)кристаллизацией и подобными.
Следующее является применимым, в общем, ко всем способам, приведенным в настоящем изобретении выше или ниже.
Все приведенные выше стадии способа можно осуществлять в условиях реакции, которые являются известными специалисту в данной области техники, включая стадии, приведенные конкретно, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными для применяемых реагентов и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, агентов для конденсации или нейтрализации, например, ионообменных агентов, таких как катионнообменные агенты, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в диапазоне температур от приблизительно -100 до приблизительно 190°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например при от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при от -20 до 40°С или при температуре кипения с обратным холодильником, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, при необходимости под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, можно разделить на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на требуемые смеси изомеров, например рацематы, или смеси диастереоизомеров, например аналогично способам, описанным в Дополнительные стадии способов.
Растворители, из которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают растворители, приведенные конкретно или, например, воду, эфиры, такие как низшие алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, эфиры, такие как алифатические эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жид- 12 021755 кие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические содержащие азот основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси данных растворителей, например водные растворы, если не указано иначе в описании способов. Данные смеси растворителей можно также применять при обработке, например, хроматографией или распределением.
Соединения, включая их соли, можно также получить в виде гидратов, или их кристаллы могут, например, содержать растворитель, применяемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к тем видам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, применяют в качестве исходного вещества и проводят оставшиеся стадии способа или в которых исходное вещество образуется в условиях реакции или применяют в виде производного, например, в защищенной форме или в виде соли, или соединение, получаемое способом согласно настоящему изобретению, получают в условиях способа и обрабатывают далее ίη δίΐιι. Все исходные вещества, составляющие элементы, реагенты, кислоты, основания, обезвоживающие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для получения соединений настоящего изобретения, являются или имеющимися в продаже, или их можно получить органическими способами получения, известными специалисту в данной области техники (НоиЬеп-^еу1 4'1' Ей. 1952, МсЙюЙ5 оГ Огдатс §уп!Ъе818, Т1йете. Уо1ише 21).
В качестве следующего аспекта настоящего изобретения обеспечивают способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения обеспечивают способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий стадии:
(а) реакции соединения формулы II
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 представляют собой такие, как определено выше, с соединением формулы III
где К10 представляют собой такие, как определено выше, в общепринятых условиях реакции для конденсации кислоты и амина; или (Ь) реакции соединения формулы IV
с соединением К Ь формулы V в общепринятых условиях реакции, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К1 представляют собой такие, как определено выше;
-(СК11ЬК12Ь)п-(СК11сК12с)р-С(О)ОН, где В,
К10а представляет собой -(С0-С3алкилен)-В-Х-(СК11аК12а)т X, К11а, К11Ь, К11с, К12а, К12Ь, К12с, т, η и р представляют собой такие, как определено выше; и Ь представляет собой уходящую группу.
Настоящее изобретение также включает любые варианты настоящих способов, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой их стадии, применяют в качестве исходного вещества, и осуществляют оставшиеся стадии, или в которых исходные вещества образуются ίη δίΐιι в условиях реакции, или в которых компоненты реакции применяют в виде их солей или оптически чистых антиподов.
- 13 021755
Соединения настоящего изобретения и промежуточные соединения можно также превратить друг в друга согласно способам, в общем известным специалисту в данной области техники.
Средства настоящего изобретения действуют, блокируя эпителиальные натриевые каналы (ЕЫаС). Принимая во внимание их блокировку эпителиальных натриевых каналов (ЕЫаС), соединения формулы (I), в свободной или в виде фармацевтически приемлемой соли в настоящем изобретении далее будут называть средства настоящего изобретения, являются пригодными для лечения заболеваний, которые являются чувствительными к блокаде эпителиальных натриевых каналов, в частности заболеваний, для которых полезна гидратация слизистой.
Заболевания, опосредованные блокадой эпителиальных натриевых каналов, включают заболевания, связанные с регуляцией объемов жидкости по обе стороны от эпителиальных мембран.
Например, объем поверхностной жидкости дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания здоровья легких. Блокада эпителиальных натриевых каналов будет способствовать накоплению жидкости на слизистой стороне эпителия дыхательных путей, посредством этого способствуя клиренсу слизистой и предотвращая накопление слизистой и мокроты в легочных тканях (включая дыхательные пути легких). Данные заболевания включают респираторные заболевания, такие как кистозный фиброз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких. Заболевания, опосредованные блокадой эпителиальных натриевых каналов, также включают заболевания, отличные от респираторных заболеваний, которые связаны с нарушенной регуляцией жидкости через эпителий, возможно включающей нарушенную физиологию защитных поверхностных жидкостей на его поверхности, например ксеростомию (сухость во рту) или кератоконъюнктивит (сухость глаз). Кроме того, блокаду эпителиальных натриевых каналов в почке можно применять для того, чтобы способствовать диурезу и посредством этого вызывать гипотензивный эффект.
Лечение согласно настоящему изобретению может быть при клинических проявлениях или профилактическим, в частности при клинических проявлениях.
Таким образом, в следующем аспекте настоящее изобретение включает средство настоящего изобретения для применения в качестве фармацевтического препарата.
Следовательно, согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к средству настоящего изобретения для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов.
Следовательно, согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению средства настоящего изобретения в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждение заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов.
Следовательно, согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, при котором вводят эффективное количество средства настоящего изобретения нуждающемуся в данном лечении пациенту.
Астма включает и наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму, легкую бронхиальную астму, умеренную бронхиальную астму, тяжелую бронхиальную астму, бронхитичную астму, бронхиальную астму физического усилия, профессиональную бронхиальную астму и бронхиальную астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать как включающее лечение субъектов, например, младше 4 или 5 лет с симптомами астмы и которым поставлен диагноз или можно поставить диагноз дети с астмой, установленной категории пациентов основного медицинского наблюдения и в настоящее время часто определяемой как астматики на ранней стадии. (Для удобства данное конкретное астматическое заболевание называют детский астматический синдром).
Профилактическая интенсивность лечения астмы будет подтверждаться пониженной частотой или тяжестью симптоматического обострения, например острого астматического или бронхоконстрикторного обострения, улучшением функционирования легких или улучшением гиперреактивности дыхательных путей. Она будет дополнительно подтверждаться пониженным требованием в другой, симптоматической терапии, т.е. терапии для или предназначенной для сдерживания или купирования симптоматического обострения, когда оно возникает, например противовоспалительной (например, кортикостероид) или бронхорасширяющей. Профилактическая польза при астме может, в частности, быть очевидна для субъектов, склонных к значительному снижению максимального объема выдоха утром. Значительное снижение максимального объема выдоха утром представляет собой общепризнанный астматический синдром, общий для существенного процента астматиков и характеризуемый приступом астмы, например, между 4 и 6 ч утра, т.е. в момент времени, обычно, по существу, отдаленный от ранее проведенной терапии симптоматической астмы.
Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит и связанную с ним отдышку, эмфизему, а также усиление гиперреактивности дыхательных путей вследствие терапии другими лекарственными средствами, в частности, другой ингаляционной лекарственной терапии. Настоя- 14 021755 щее изобретение также является применимым для лечения бронхита любого типа или происхождения, включая, например, острый, арахидиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит.
Средства настоящего изобретения могут также быть пригодны в качестве блокаторов активируемых протонами ионных каналов (А81С). Таким образом, они являются пригодными для лечения заболеваний, которые являются чувствительными к блокаде активируемых протонами ионных каналов.
Пригодность блокатора эпителиальных натриевых каналов для лечения заболевания, для которого полезна гидратация слизистой, можно исследовать определением ингибирующего эффекта блокаторов каналов на ЕЧаС в подходящем анализе на основе клеток. Например, изолированные клетки или конфлюентный эпителий, эндогенно экспрессирующий или сконструированный так, чтобы он сверхэкспрессировал ЕЧаС, можно применять для оценки функционирования каналов, применяя электрофизиологические способы или исследования потока ионов. См. способы, описанные в НЮН е! а1., 1. РЬагт. Ехр. ТЬег. (2004); Мообу е! а1., Ат. Р РЬу8ю1. Се11 РЬузю1. (2005).
Согласно вышеизложенному настоящее изобретение также относится в следующем аспекте к способу предупреждения или лечения заболевания, чувствительного к блокаде эпителиальных натриевых каналов, например заболеваний, связанных с регуляцией объемов жидкости по обе стороны от эпителиальных мембран, в частности обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение субъекту, в частности субъекту, являющемуся человеком, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для предупреждения или лечения заболевания, чувствительного к блокаде эпителиальных натриевых каналов, в частности обструктивного заболевания дыхательных путей, например кистозного фиброза и ХОБЛ.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в свободной форме или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, чувствительного к блокаде эпителиальных натриевых каналов, в частности обструктивного заболевания дыхательных путей, например кистозного фиброза и ХОБЛ.
Соединения настоящего изобретения обладают хорошей ЕЧаС блокирующей активностью, и их можно испытывать в следующих анализах.
Культура клеток.
Бронхиальные эпителиальные клетки человека (НВЕС) (СатЬгех) выращивали в условиях границы раздела водной и воздушной сред, получая хорошо дифференцированный мукоцилиарный фенотип.
НВЕС выращивали, применяя модификацию способа, описанного Сгау и коллегами (Сгау е! а1., 1996). Клетки высевали в пластиковые Т-162 колбы и выращивали в среде для выращивания бронхиальных эпителиальных клеток (ВЕСМ; СатЬгех), снабженной экстрактом гипофиза быка (52 мкг/мл), гидрокортизоном (0,5 мкг/мл), человеческим рекомбинантным эпидермальным фактором роста (0,5 нг/мл), эпинефрином (0,5 мкг/мл), трансферрином (10 мкг/мл), инсулином (5 мкг/мл), ретиноевой кислотой (0,1 мкг/мл), трийодтиронином (6,5 мкг/мл), гентамицином (50 мкг/мл) и амфотерецином В (50 нг/мл). Среду заменяли каждые 48 ч до 90% конфлюентности клеток. Затем клетки пересевали и засевали (8,25х105 клетки/вставка) на поликарбонатные Зиар^еЬ вставки (Со81аг) в среде для дифференциации, содержащей 50% ОМЕМ в ВЕСМ с такими же добавками, как выше, но без трийодтиронина и при конечной концентрации ретиноевой кислоты 50 нМ (полностью транс-ретиноевая кислота). Клетки выдерживали погруженными в течение первых 7 дней в культуре, после чего их подвергали апикальному воздушному сопряжению в течение оставшегося периода культивирования. На данный момент среду заменяли на ОМЕМ:Е12 среду, содержащую 2% об./об. ИЬгокег С, для остальной части культуры. Амфотерецин В удаляли из всех 3 фуражей среды перед применением в камере Уссинга. Клетки применяли между 7 и 21 днями после создания апикального воздушного сопряжения. На всех стадиях культивирования клетки выдерживали при 37°С в 5% СО2 в воздушном инкубаторе.
Измерения тока короткого замыкания (18С).
Зиар^еЬ вставки устанавливали в камеры для вертикальной диффузии (СоШаг) и непрерывно заливали насыщенным газом раствором Рингера (5% СО2 в О2; рН 7,4), поддерживаемым при 37°С, содержащем (в мМ): 120 ЧаС1, 25 ЫаНСО3, 3,3 КН2РО4, 0,8 К2НРО4, 1,2 СаС12, 1/2 МдС12 и 10 глюкозы. Осмолярность раствора была между 280 и 300 мОсмоль/кг Н2О для всех применяемых физиологических растворов соли. Клетки подвергали фиксации напряжения 0 мВ (тобе1 ЕУС4000; АР1). КТ измеряли применением 1- или 2-мВ импульса с 30-секундными интервалами и рассчитывали КТ по закону Ома. Данные регистрировали, применяя Ро^егЬаЬ рабочую станцию (АО1п81гитеп18).
Испытуемые соединения получали в виде 10 мМ исходного раствора в ОМ8О (95%). Серийные 3кратно разбавленные растворы получали свежими в подходящей среде (дистиллированная Н2О или раствор Рингера). Первоначальную концентрацию добавляли к апикальной камере в виде 1000х концентрата в 5 мкл, получая в результате конечную 1х концентрацию 5 мл объема камеры Уссига. Последующие
- 15 021755 добавления соединения осуществляли в 3,3 мкл объеме 1000х последовательно разбавленного исходного раствора. При завершении эксперимента концентрация-отклик добавляли в апикальную камеру амилорид (10 мкм), обеспечивая измерение чувствительного к амилориду тока. Амилоридный контроль 1С50 устанавливали в начале каждого эксперимента.
Результаты выражены в виде среднего % ингибирования чувствительного к амилориду 1§С.
Строили кривые концентрация-отклик, и 1С50 величины получали, применяя СгарЬРаб Ргбт 3.02 или СгарЬраб Ргбт 4. Клеточные вставки обычно анализировали дважды и 1С50 рассчитывали на основе данных о среднем % ингибирования.
Соединения примеров в настоящем изобретении ниже обычно имеют 1С50 величины ниже 10 мкМ, обычно ниже 1 мкМ. Например, следующие примеры имеют указанные 1С50 величины.
Средства настоящего изобретения можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например, в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; местно на кожу; интраназально, например для лечения аллергического ринита; или предпочтительно ингаляцией, в частности, для лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей. В частности, средства настоящего изобретения можно доставлять в виде ингалируемого состава для лечения ХОБЛ, кистозного фиброза или бронхиальной астмы.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическую композицию можно формулировать для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они смогут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие агенты или буферы, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т.д.
Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактозой, глюкозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими агентами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
c) связующими, например силикатом магния алюминия, крахмальным клейстером, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при желании
- 16 021755
ά) разрыхлителями, например крахмалом, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями, и/или
е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Таблетки можно покрывать или пленкой или энтеросолюбильной оболочкой согласно способам, известным в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения содержат эффективное количество соединения настоящего изобретения в виде таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают согласно любому способу, известному в области получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически первоклассные и приятные на вид препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для получения таблеток. Данные вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. На таблетки не наносят покрытия или наносят покрытие известными способами для замедления распада и поглощения в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивают пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно применять замедляющие материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно получать из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, агенты, способствующие растворению, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают согласно общепринятым способам смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат приблизительно 0,175% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения настоящего изобретения с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства имеют вид повязки, содержащей каркасный элемент, емкость, содержащую соединение необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения на кожу хозяина при контролируемой и заранее определенной скорости в течение продолжительного периода времени, и средства для крепления устройства к коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, на кожу и глаза включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или спреи, например, для доставки аэрозолем или подобные. Данные системы для местной доставки будут, в частности, подходить для кожного применения, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в кремах от солнца, лосьонах, спреях и подобных. Таким образом, они являются особенно пригодными для применения в местных, включая косметические, составах, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать агенты, способствующие растворению, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферы и консерванты.
Как применяют в настоящем изобретении, местное применение может также относиться к ингаляции или интраназальному применению. Составы можно удобно доставлять в виде сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или смешанных частиц компонентов, например, с фосфолипидами) из порошкового ингалятора или в виде спрей-аэрозоля из контейнера под давлением, пульверизатора, аэрозольного ингалятора или распылителя, с или без применения подходящего пропеллента.
Когда ингалируемой формой активного ингредиента является аэрозольная композиция, устройство для ингаляции может представлять собой аэрозольный флакон, снабженный клапаном, приспособленным для доставки отмеренной дозы, такой как 10-100 мкл, например 25-50 мкл, композиции, т.е. устройство, известное как дозирующий ингалятор. Подходящие данные аэрозольные флаконы и способы наполнения в них аэрозольных композиций под давлением являются хорошо известными специалисту в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольную композицию можно вводить из металлического
- 17 021755 баллона с покрытием, например, как описано в ЕР-А-0642992. Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой распыляемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, устройство для ингаляции может представлять собой известный распылитель, например общепринятый пневматический распылитель, такой как распылитель с воздушной форсункой или ультразвуковой распылитель, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно 1-10 мл дисперсии; или карманный распылитель, иногда называемый ингалятор типа мягкий аэрозоль или мягкий спрей, например электронно-контролируемое устройство, такое как АЕРх (ЛтаФдт, υ8) или Аегойоке (Аегодеп), или механическое устройство, такое как ΡΕ8ΡΙΜΑΤ (ВоеЬпидет 1иде1Ье1т) распылитель, который обеспечивает гораздо меньшими распыляемыми объемами, например 10-100 мкл, чем общепринятые распылители. Когда ингалируемой формой активного ингредиента является форма мелкодисперсных частиц, устройство для ингаляции может представлять собой, например, порошковый ингалятор, приспособленный для доставки сухого порошка из капсулы или блистера, содержащих сухой порошок, содержащий единицу дозирования (А) и/или (В), или многодозовый порошковый ингалятор (ΜΌΡΙ), приспособленный для доставки, например, 3-25 мг сухого порошка, содержащего единицу дозирования (А) и/или (В) при одном включении. Композиция в виде сухого порошка предпочтительно содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, которое способствует защите против ухудшения качества продукта в результате воздействия влаги, например стеарат магния. Подходящие данные порошковые ингаляторы включают устройства, описанные в И8 3991761 (включающий ΛΕΡΟυΖΕΡ™ устройство), νϋ 05/113042 (включающий ΒΡΕΕΖΗΆΕΕΚ™ устройство), νϋ 97/20589 (включающий СЕКТ1НАЬЕК™ устройство), νϋ 97/30743 (включающий ΤνΙ8ΤΗΑΕΕΚ™ устройство), νϋ 05/37353 (включающий ΟΥΡϋΗΑΕΕΡ™ устройство), И8 6536427 (включающий ΌΙ8Κυ8™ устройство), νϋ 97/25086 (включающий ΌΙ8ΚΗΑΕΕΚ™ устройство), νϋ 95/14089 (включающий ΟΕΜΙΝΙ™ устройство), νϋ 03/77979 (включающий РКОНАЬЕК™ устройство) и также устройства, описанные в νϋ 08/51621, νϋ 09/117112 и υ8 2005/0183724.
Настоящее изобретение также включает (А) средство настоящего изобретения в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в ингалируемой форме; (В) ингалируемое лекарственное средство, содержащее данное соединение в ингалируемой форме вместе с фармацевтически приемлемым носителем в ингалируемой форме; (С) фармацевтический продукт, содержащий данное соединение в ингалируемой форме в сочетании с устройством для ингаляции; и (Ό) устройство для ингаляции, содержащее данное соединение в ингалируемой форме.
Дозы средств настоящего изобретения, применяемые при реализации на практике настоящего изобретения, будут, конечно, изменяться в зависимости, например, от конкретного заболевания, которое подвергают лечению, требуемого эффекта и способа введения. В общем, подходящие дневные дозы для введения ингаляцией будут порядка 0,0001-30 мг/кг, обычно 0,01-10 мг для пациента, тогда как подходящие дневные дозы для перорального введения будут порядка 0,01-100 мг/кг.
Настоящее изобретение дополнительно относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разрушению определенных соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы настоящего изобретения можно получить, применяя безводные или содержащие мало влаги ингредиенты и условия с низким содержанием влаги или с низкой влажностью. Безводные фармацевтические композиции можно получить и хранить так, чтобы они сохранялись безводными. Соответственно, безводные композиции можно упаковывать, применяя вещества, о которых известно, что они препятствуют воздействию воды так, чтобы они могли содержаться в подходящих формулярных наборах. Примеры подходящих упаковок включают, но без ограничения, герметичные упаковки из фольги, пластиковые упаковки, контейнеры с единицами дозирования (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат одно или более средств, которые снижают скорость, с которой соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Данные средства, которые называют в настоящем изобретении стабилизаторами, включают, но без ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.д.
Соединение настоящего изобретения можно вводить или одновременно с, или перед, или после одного или более других терапевтических агентов. Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно, одинаковыми или различными путями введения или вместе в одной фармацевтической композиции, как другие агенты.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (Ι) и по меньшей мере один другой терапевтический агент в виде смешанного состава для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов. Продукты, предоставленные в виде комбинированного состава, включают композицию, содержащую соединение формулы (Ι) и другой терапевтический агент(агенты)
- 18 021755 вместе в одной фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой терапевтический агент(агенты) в раздельных формах, например в виде набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и другой терапевтический агент(агенты). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, как описано выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельных фармацевтических композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенная упаковка из фольги. Примером данного набора является блистерная упаковка, как обычно применяют для упаковки таблеток, капсул и подобных.
Набор настоящего изобретения можно применять для введения различных лекарственных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций через различные интервалы дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения режима дозирования набор настоящего изобретения обычно содержит руководство по введению.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты имеют преимущество, заключающееся в том, что они являются более селективными, имеют более быстрое начало действия, являются более эффективными, лучше поглощаются, являются более стабильными, являются более устойчивыми к метаболизму, имеют пониженный пищевой эффект, имеют улучшенный профиль безопасности или обладают другими более желательными свойствами (например, относительно растворимости или гигроскопичности), чем соединения предшествующего уровня техники.
В частности, соединения настоящего изобретения обладают улучшенным профилем стабильности в плазме человека. Обеспечивая соединения, которые обладают улучшенным профилем стабильности в плазме человека, настоящее изобретение относится к соединениям, которые эффективно блокируют эпителиальные натриевые каналы (ЕЧаС) с улучшенными фармакокинетическими свойствами.
Стабильность соединений настоящего изобретения в плазме человека измеряли следующим образом.
Стабильность в плазме человека.
Кровь отбирали у здоровых добровольцев в литий-гепариновые пробирки и плазму получали разделением с помощью центрифугирования кровяных клеток при 1500д. Плазму по меньшей мере 3 индивидов смешивали и применяли для определения стабильности соединений.
Соединения получали в 100% ΌΜ8Ο при концентрации 10 мМ и последовательно разбавляли до концентрации 100 мкМ. Инкубирование проводили при конечной концентрации 1 мкМ и инициировали добавлением 3 мкл 100 мкМ исходного раствора соединения в 297 мкл плазмы, предварительно нагретой в водяной бане при 37°С, с последующим непродолжительным смешиванием встряхиванием. 50 мкл аликвоты плазмы отбирали в 4 момента времени в течение 1-часового периода инкубирования и реакции немедленно прекращали осаждением белков, достигаемым добавлением аликвоты плазмы к заранее приготовленному 96-луночному планшету, содержащему 150 мкл ацетонитрила, содержащего подходящий внутренний стандарт. Образцы, обработанные ацетонитрилом, перемешивали встряхиванием с последующим центрифугированием в течение 20 мин при 1500д для удаления осажденных белков. Первоначальные концентрации соединения (в момент времени = 0 мин) определяли добавлением соединения к предварительно деактивированной плазме при той же концентрации, как применяемая в инкубировании. Затем надосадочную жидкость удаляли, разбавляли 1:1 водой и анализировали на остаток соединения жидкостной хроматографией-тандемной масс-спектрометрией (\Ма1ег5 Лсдибу ИРЬС, Лррбеб Вю^уЧепъ ЛРИ000). Константу скорости разложения в плазме соединений рассчитывали аппроксимацией отношения площадей пиков соединения: внутренний стандарт к функции распада по экспоненте и время полуразложения рассчитывали делением натурального логарифма 2 на константу скорости разложения (ΜίСТ080Й Ехсе1).
Следующие примеры имеют указанные величины времени полуразложения в плазме человека.
- 19 021755
В комбинационных терапиях настоящего изобретения соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент могут быть получены и/или сформулированы одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент можно объединять в комбинационной терапии: (ί) перед открытием комбинационного продукта терапевтом (например, в случае набора, содержащего соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент); (ίί) самим терапевтом (или под руководством терапевта) незадолго до введения; (ίίί) самим пациентом, например, в процессе последовательного введения соединения настоящего изобретения и другого терапевтического агента.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где лекарственное средство вводят с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где другой терапевтический агент получают для введения с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где другой терапевтический агент вводят с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где пациент ранее (например, в пределах 24 ч) подвергался лечению другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, где пациент ранее (например, в пределах 24 ч) подвергался лечению соединением формулы (I).
В одном варианте осуществления другой терапевтический агент выбран из противовоспалительного, бронхорасширяющего, антигистаминового, противозастойного и противокашлевого лекарственного вещества, в частности для лечения кистозного фиброза или обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как заболевания, приведенные выше в настоящем изобретении, например, в качестве агентов, потенциирующих терапевтическую активность данных лекарственных средств или в качестве средств для снижения требуемой дозы или потенциальных побочных эффектов данных лекарственных средств.
Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта комбинацию блокатора эпителиальных натриевых каналов настоящего изобретения с осмотическими агентами (гипертонический раствор ЫаС1 для внутривенного введения, декстран, маннит, ксилитол), модифици- 20 021755 рующими СРТК функцию агентами дикого типа и мутантными (корректирующими и потенциирующими агентами), например, агентами, описанными в νϋ 2007/021982, νϋ 2006/099256, νϋ 2006/127588, νϋ 2004/080972, νϋ 2005/026137, νϋ 2005/035514, νϋ 2005/075435, νϋ 2004/111014, νϋ 2006/101740, νϋ 2004/110352, νϋ 2005/120497 и υδ 2005/0176761, противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминовым, противокашлевым, антибиотиком или ОЫазе лекарственным веществом, причем указанный блокатор эпителиальных натриевых каналов и указанное лекарственное вещество могут быть в одной или разных фармацевтических композициях.
Подходящие модифицирующие СРТК функцию агенты включают СРТК потенциирующие агенты, в частности соединение УХ-770 формулы
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (ΤϋΒΙ™).
Подходящие ЭШзе лекарственные вещества включают дорназу альфа (Ри1то/уте™). хорошо очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы I (гШЫазе), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу альфа применяют для лечения кистозного фиброза.
Другие подходящие комбинации блокаторов эпителиальных натриевых каналов с противовоспалительными агентами представляют собой комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например, ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, в частности ССК-5 антагонистами, такими как антагонисты Шеринга-Плау 8С351125, 8СН-55700 и §СН-Э; антагонисты Такеда, такие как хлорид Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-Х,Х-диметил-2Нпиран-4-аминия (ТАК-770) ; и ССК-5 антагонисты, описанные в υδΡ 6166037 (особенно пп.18 и 19), νϋ 00/66558 (особенно п.8), νϋ 00/66559 (особенно п.9), νϋ 04/018425 и νϋ 04/026873.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, циклезонид или фуроат мометазона, или стероиды, описанные в νϋ 02/88167, νϋ 02/12266, νϋ 02/100879, νϋ 02/00679 (особенно стероиды примеров 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), νϋ 03/35668, νϋ 03/48181, νϋ 03/62259, νϋ 03/64445, νϋ 03/72592, νϋ 04/39827 и νϋ 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидных рецепторов, такие как агонисты, описанные в ΌΕ 10261874, νϋ 00/00531, νϋ 02/10143, νϋ 03/82280, νϋ 03/82787, νϋ 03/86294, νϋ 03/104195, νϋ 03/101932, νϋ 04/05229, νϋ 04/18429, νϋ 04/19935 и νϋ 04/26248; ЬТО4 антагонисты, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ΡΌΕ4 ингибиторы, такие как циломиласт (Ατίίΐο® С1аxοδт^ΐЬК1^ηе), рофлумиласт (Вук ОиМеи), У-11294А (Ναρρ), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 5СН-351591 (δсЪе^^η§-Ρ1οидЪ), арофиллин (А1т1га11 РгойезГагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Рагке-Оау15), ΑνΌ-12-281 (Ама Мейюа), СПС-801 (Се1§еие), 8е1СГО(ТМ) СС-10004 (Се1§еие), УМ554/иМ565 (Уегиайз), Т-440 (ТаиаЬе), Κν-4490 (Куо^а Накко Кодуо), и ингибиторы, описанные в νϋ 92/19594, νϋ 93/19749, νϋ 93/19750, νϋ 93/19751, νϋ 98/18796, νϋ 99/16766, νϋ 01/13953, νϋ 03/104204, νϋ 03/104205, νϋ 03/39544, νϋ 04/000814, νϋ 04/000839, νϋ 04/005258, νϋ 04/018450, νϋ 04/018451, νϋ 04/018457, νϋ 04/018465, νϋ 04/018431, νϋ 04/018449, νϋ 04/018450, νϋ 04/018451, νϋ 04/018457, νϋ 04/018465, νϋ 04/019944, νϋ 04/019945, νϋ 04/045607 и νϋ 04/037805; аденозиновые А2В рецепторные антагонисты, такие как антагонисты, описанные в νϋ 02/42298; и бета-2 адренорецепторные агонисты, такие как альбутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол и особенно формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной, или солевой, или сольватной форме) формулы (I) νϋ 0075114, который включен в настоящее изобретение с помощью ссылки, предпочтительно соединения его примеров, особенно соединение формулы о
н он
- 21 021755 сответствующее индакатеролу, и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной, или солевой, или сольватной форме) формулы (I) АО 04/16601 и также соединения ЕР 1440966, ДР 05025045, АО 93/18007, АО 99/64035, И8Р 2002/0055651, АО 01/42193, АО 01/83462, АО 02/66422, АО 02/70490, АО 02/76933, АО 03/24439, АО 03/42160, АО 03/42164, АО 03/72539, АО 03/91204, АО 03/99764, АО 04/16578, АО 04/22547, АО 04/32921, АО 04/33412, АО 04/37768, АО 04/37773, АО 04/37807, АО 04/39762, АО 04/39766, АО 04/45618, АО 04/46083, АО 04/80964, АО 04/108765 и АО 04/108676.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности бромид ипратропия, бромид окситропия, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (СПе81) и гликопирролат, но также соединения, описанные в ЕР 424021, И8Р 3714357, И8Р 5171744, АО 01/04118, АО 02/00652, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/33495, АО 03/53966, АО 03/87094, АО 04/018422 и АО 04/05285.
Подходящие двойные противовоспалительные и бронхорасширяющие лекарственные средства включают двойные бета-2 адренорецепторный агонист/мускариновые антагонисты, такие как те, что описаны в И8Р 2004/0167167, АО 04/74246 и АО 04/74812.
Подходящие антигистаминовые лекарственные вещества включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также вещества, описанные в 1Р 2004107299, АО 03/099807 и АО 04/026841.
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, среды для диспергирования, покрывающие агенты, поверхностноактивные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, противомикробные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие поглощение, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, вспомогательные вещества, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и подобные, и их комбинации, как известно специалисту в данной области техники (см., например, Кетш^^'к РЬагтасеийса1 БОенсе^. 18* Ей. Маск Ргт1т§ Сотраю', 1990, рр.1289-1329). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение заболеваний, замедление или смягчение развития заболевания, или предупреждение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту является эффективным для (1), по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или амелиорации состояния или расстройства или заболевания (ί), опосредованного эпителиальными натриевыми каналами, или (ίί) связанного с активностью эпителиальных натриевых каналов, или (ίίί) характеризующегося активностью (нормальной или нарушенной) эпителиальных натриевых каналов; или (2) снижения или ингибирования активности эпителиальных натриевых каналов. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным для, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования активности эпителиальных натриевых каналов.
Как применяют в настоящем изобретении, термин субъект относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В еще другом варианте осуществления субъект представляет собой человека.
Как применяют в настоящем изобретении, термины ингибитор, ингибировать или ингибирование относятся к облегчению или подавлению указанного состояния, симптома или расстройства или заболевания, или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса.
Как применяют в настоящем изобретении, термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или амелиорации по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны для пациента. В еще другом варианте осуществления лечить или лечение относится к модулированию заболевания или расстройства, или физически (например, стабилизация воспринимаемого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоими. В еще другом варианте осуществления лечить или лечение относится к предупреждению или замедлению возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
- 22 021755
Как применяют в настоящем изобретении, субъект является нуждающимся в лечении, если данный субъект будет получать пользу биологически, медицински или у него будет улучшаться качество жизни при данном лечении.
Как применяют в настоящем изобретении, любые термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует понимать как включающие и единичные и множественные формы, если не указано иначе в настоящем изобретении или явно не противоречит контексту.
Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если не указано иначе в настоящем изобретении или явно не противоречит контексту. Применение любого и всех примеров или выражения для приведения примеров (например, такой как), имеющихся в настоящем изобретении, предполагаются только для лучшего освещения настоящего изобретения и не являются ограничивающими объем настоящего изобретения, указанного в формуле изобретения.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Примеры
Ссылаясь на примеры, которые следуют далее, соединения предпочтительных вариантов осуществления получают, применяя способы, описанные в настоящем изобретении, или другие способы, которые являются известными в данной области техники.
Должно быть ясно, что органические соединения согласно предпочтительным вариантам осуществления могут обладать свойством таутомерии. Поскольку химические структуры в описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, должно быть ясно, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Ясно, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, приведенными в настоящем изобретении для иллюстрации, но включает все их формы, которые попадают в объем приведенного выше описания.
Общие условия.
Масс-спектры получали в ΜΜδ системах, применяя электроспрей-ионизацию. Они представляли собой или комбинации ЛдПеп! 1100 ВЭЖХ/Мюгота88 ΡΙαίΓοπη масс-спектрометр или комбинации Лдίΐοηΐ 1200 ОТЬС/АдИет 6130 квадрупольный масс-спектрометр, или \Уа1ег5 Лсцийу иГЬС с δΟΌ массспектрометр. [М+Н]+ относится к моноизотопным молекулярным весам.
ЯМР-спектры получали на имеющемся в открытом доступе Вгикег АVАNСΕ 400 ΝΜΚ спектрометре, применяя ΚΌΝ-ΝΜΡ.. Спектры регистрировали при 298 К и относили к стандарту, применяя пик растворителя. Некоторые протоны не наблюдали из-за очень широкой природы их обменных резонансов.
Следующие примеры предполагаются для иллюстрации настоящего изобретения, и не следует расценивать их как ограничивающие его. Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иначе, все упаривания проводят при пониженном давлении. Структуры конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждают стандартными аналитическими способами, например микроанализом, и спектроскопическими характеристиками, например Μδ, ИК, ЯМР. Применяемые сокращения являются сокращениями, общепринятыми в данной области техники. Если не определено, термины имеют их общепринятые значения.
Сокращения. ушир - уширенный, д - дуплет,
ΌίΜ - дихлорметан,
Οδί'.’ - дифференциальная сканирующая калориметрия,
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид,
ΌΜ! - 1,3-диметил-2-имидазолидинон,
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид,
ΕΌίΊ - Ш(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид,
ЕЮАс - этилацетат,
1ι - час(часы),
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
МеОН - метанол,
Μδ - масс-спектрометрия, м - мультиплет,
2-теТНР - 2-метилтетрагидрофуран, тш - мин, т1 - миллилитр(миллилитры), т/ζ - отношение массы к заряду,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс, |ГгОН - изопропанол,
- 23 021755 ррт - частей на миллион,
Р8 - полимерная подложка,
РЕАХ РЕ-анионообменник (например, коЫе® РЕ-ΑΧ колонки фирмы ВЮаде),
Р1 - время удерживания, с - синглет,
8СХ-2 сильный катионообменник (например, коМе® 8СХ-2 колонки фирмы Вю1аде), т - триплет,
ТЕА - триэтиламин,
ТРА - трифторуксусная кислота,
ТНР - тетрагидрофуран.
Ссылаясь на примеры, которые следуют далее, соединения предпочтительных вариантов осуществления получают, применяя способы, описанные в настоящем изобретении, или другие способы, которые являются известными в данной области техники.
Различные исходные вещества, промежуточные соединения и соединения предпочтительных вариантов осуществления можно выделить и очистить, при необходимости, применяя общепринятые способы, такие как осаждение, фильтрование, кристаллизация, упаривание, перегонка и хроматография. Если не указано иначе, все исходные вещества получают из коммерческих источников и применяют без дополнительной очистки. Соли можно получить из соединений известными способами образования солей.
Должно быть ясно, что органические соединения согласно предпочтительным вариантам осуществления могут обладать свойством таутомерии. Поскольку химические структуры в описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, должно быть ясно, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму нарисованной структуры.
Если не указано иначе, аналитические ВЭЖХ условия были следующими:
Способ 2т1пЬС_у002 колонка \Уа1ег5 ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: метанол, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиент 0,20 мин 5% В; 5% - 95% В в течение 1,30 мин, 0,25 мин 95% В
Способ 2т1пЬС_у003 колонка \Уа1ег5 ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиент 0,20 мин 5% В; 5% - 95% В в течение 1,30 мин, 0,25 мин 95% В
Способ 10т1пЬС_у002 колонка \Уа1ег5 ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: метанол, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиент 0,20 мин 5% В; 5% - 95% В в течение 7,80 мин, 1,00 мин 95% В
Способ 10т1пЬС_у003 колонка \Уа1ег5 ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиент 0,20 мин 5% В; 5% - 95% В в течение 7,80 мин, 1,00 мин 95% В
Способ (ί) колонка АдПеШ 2огЬах 8В-С18 (Кар1Й ге8о1иЬоп) 30x2,1 мм, 3,5 мкм
Температура колонки 30°С
Элюенты В: Н2О, С: ацетонитрил, оба содержат 0,1% муравьиную кислоту
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиент 1 мин 5% С; 5% - 95% С в течение 5 мин, 3,00 мин 95% С
Способ (ίί)
Колонка 8В-С18 50x4,6 мм, 1,8 мкм
Температура колонки 30°С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% муравьиную кислоту
Скорость потока 1 мл/мин
Градиент 1 мин 2% В; 2% - 70% В в течение 4 мин, 70% - 90% В в течение 0,1 мин, 4,9 мин 95% В.
- 24 021755
Получение целевых соединений
Пример 1.0. Сукцинатная соль дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты
Стадия 1: дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение можно получить способом А или В.
Способ А.
К перемешиваемому раствору 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты (промежуточное соединение АА) (7,0 г, 16,89 ммоль) в ΌΜΡ при комнатной температуре добавляли гидрохлорид [1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбоновой кислоты (\УО 09074575, пример 38, стр. 123) (8,20 г, 16,89 ммоль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (7,43 мл, 67,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и обрабатывали НАТИ (6,42 г, 16,89 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 10 мин и затем реакцию прекращали добавлением ледяной воды (500 мл). Полученный в результате твердый остаток собирали фильтрацией и растворяли в ЭСМ. Раствор промывали водой (1x500 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, получая неочищенное оранжевое масло. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя ЭСМЛРА (2% ТЕА), давала указанное в заголовке соединение в виде гексафторфосфатной соли; ЖХ-МС Κΐ 3,72 мин; 721,5 [М+Н]+, способ 10т1иЬС_у003;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,52 (1Н, ушир.с), 8,35 (1Н, ушир.с), 7,88 (2Н, дт), 7,77 (1Н, с), 7,727,65 (2Н, м), 6,72 (2Н, ушир.с), 4,73 (2Н, с), 3,80 (1Н, ушир.с), 3,61 (1Н, ушир.с), 3,43 (3Н, ушир.с), 3,173,09 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,53 (2Н, под ДМСО), 1,78 (2Н, ушир.с), 1,69 (2Н, ушир.с), 1,56-1,38 (4Н, м), 0,84 (3Н, т), 0,78 (3Н, т).
Способ В.
К перемешиваемому раствору 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты (промежуточное соединение АА) (6,1 г, 12,60 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли последовательно воду (25 мл), Ν-метилморфолин (7 мл, 63 ммоль) и НОВ! гидрат (2,9 г, 18,9 ммоль). Температуру внутри колбы поддерживали <20°С. Добавляли гидрохлорид [1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-(2Е)илиден]амида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (\УО 09074575, пример 38, стр. 123) (65% чистота, 6,3 г, 12,6 ммоль) и перемешивали до образования прозрачного раствора. Добавляли ЕЭСТНО (3,6 г, 18,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли к реакционной смеси 2-МеТНР (200 мл) и 2% водный №-ьС’О3 (150 мл). Слои разделяли и водную фазу промывали дополнительным 2-МеТНР (100 мл). Объединенные органические фазы промывали 2% водным №-ьС'О3 (200 мл) и водой (2x200 мл). Добавляли ацетонитрил (100 мл) и раствор концентрировали при 30°С до объема 70 мл. Добавляли ацетонитрил (300 мл), и раствор снова концентрировали при 30°С до объема 150 мл. Раствор нагревали до 50°С и добавляли к полученному в результате раствору малеиновую кислоту (1,62 г). Немедленно образовывался не совсем белый осадок, температуру понижали до комнатной в течение 1 ч. Твердый остаток собирали фильтрацией, получая дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5] декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты в виде малеатной соли; добавляли ЭСМ (200 мл) и 2% водный №-ьС'О3 (200 мл) и перемешивали до полного растворения твердого остатка. Органический слой отделяли, промывали водой (2x100 мл) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС 722,1 [М+Н]+, способ (ί);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,12-7,57 (4Н, ушир.), 7,88 (1Н, м), 7,77 (1Н, м), 7,70 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,05-6,50 (2Н, ушир.с), 6,95-6,20 (1Н, ушир.с), 4,73 (2Н, с), 3,81-3,39 (2Н, м), 3,61-3,31 (2Н, м), 3,43 (2Н, ушир.с), 3,15-3,11 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 1,79-1,69 (м, 4Н), 1,51-1,43 (4Н, м), 0,84 (3Н, т), 0,78 (3Н, т).
Стадия 2: сукцинатная соль дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты.
- 25 021755
Указанное в заголовке соединение можно получить способом С или Ό.
Способ С.
Янтарную кислоту (409 мг, 3,47 ммоль) добавляли к раствору дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил} бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (стадия 1, способ В) (2,50 г, 3,47 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и воде (1,5 мл) при 50°С. Полученный в результате прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Кристаллизация начиналась при температуре внутри колбы ~30°С. Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и остаток на фильтре промывали смесью ацетонитрил/вода (95:5) и сушили при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Способ Ό.
Смесь, содержащую янтарную кислоту (0,50 г, 4,23 ммоль) и ацетон (20 г), нагревали до 45°С до получения прозрачного раствора и затем фильтровали (0,2 мкм РТРЕ фильтр).
Во второй реакционной колбе дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (стадия 1, способ В) (3,00 г, 4,16 ммоль) и ацетон (30 г) нагревали до 45°С до получения прозрачного раствора и затем фильтровали (0,2 мкм РТРЕ фильтр).
Раствор янтарной кислоты (0,50 г, 4,23 ммоль) в ацетоне (20 мл) грели при 45°С в течение 1 ч и обрабатывали частью раствора дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты в ацетоне (1,62 г раствора) в течение 10 мин. Полученную в результате смесь обрабатывали суспензией затравки кристаллов дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (как получено, применяя способ С, 20 мг) в ацетоне (300 мг) и перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Оставшийся раствор дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты в ацетоне (31,38 г) добавляли к смеси в течение 5 ч и нагревание продолжали при 45°С в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до 25°С в течение 1 ч и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Суспензию фильтровали через стеклоприпой и остаток на фильтре промывали ацетоном (2x5 г). Остаток на фильтре сушили при 50°С, получая указанное в заголовке соединение; НРЬС К! 4,02 мин, способ ίί;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,87 (1Н, м), 7,78 (1Н, м), 7,69 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 6,85 (2Н, ушир.с), 4,73 (2Н, с), 3,84-3,20 (6Н и вода, ушир. максимум), 3,17-3,09 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,53 (2Н, под ДМСО), 2,39 (4Н, с), 1,80 (2Н, ушир.с), 1,70 (2Н, ушир.с), 1,55-1,37 (4Н, м), 0,85 (3Н, т), 0,78 (3Н, т) (пожалуйста, обратите внимание: два обменных сукцинатных протона и 3-4 кислых ΝΗ резонанса не наблюдались непосредственно из-за очень широкой природы некоторых из обменных резонансов; температура плавления Тт (Э8С)=149°С).
Соединения следующих сведенных в таблицу примеров (табл. 1) получали способом, аналогичным примеру 1.0, заменяя 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойную кислоту (промежуточное соединение АА) на подходящее промежуточное соединение (получение которого описано в настоящем изобретении ранее, или оно коммерчески доступно).
Таблица 1
При- мер Название [М+Н]+/ЯМР
1.1 [(2- ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО -<4б) δ
гидроксиэтил)метилкарбамоил)- 3,67 (1н, с), 8,44 <1Н,
метиловый эфир [4-(3-(2-((2)- Μ) , 7 ,45 (1Н, м), 7,16
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2- (2Н, Д) ί 6, 88 (2Н, Д) ,
карбонилимино]-1, 3, 8- 5,76 <1Н, С), 4,97 (1Н,
триаэаспиро[4,5]дек-8-ил}-3- с), 4 ,89 (1Н, м) , 4, 81
оксопропил)фенокси]уксусной (2Н, Д) , 3, 75 (1Н, м),
КИСЛОТЫ 3,68-3 , 4 (бН, м) , 2, 96
(1Н, С), 2, 83 (2Н, с) ,
2,75 <2Н, т), 2, 61 (2Н,
Т) , 1, 67 (4Н, м) . жх- МС ЕЪ
1,04 МИН ; 646, 5 [М+Н]\
способ 2т1пЪС ν002.
- 26 021755
1.2 Циклогексилоксикарбонилмети- ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) 8
левый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5- 8,98-8,27 (2Н, ушир.
диамино-6-хлорпиразин-2- максимум), 7,43-6,40 (ΝΗ2,
карбонилимино!-1,3,8- ушир. максимум), 7,17 {2Н,
триазаспиро[4,5]дек-8-ил)-3- Д), 6,86 (2Н, д), 4,85
оксопролил)фенокси]уксусной (2Н, с). 4,77-4,71 (ЗН,
кислоты м), 3,76- 3,65 (1Н, м).
3,62-3,57 <1Н, м), 3,50-
3,41 (2Н, м), 3,39-3,33
(1Н, м), 2,75 (2Н, т).
2,59 (2Н, г), 1,79-1,74
(2Н, м), 1,71-1,59 (6Н,
м), 1,51-1, 19 (7Н, м) . ЖХ-
МС кь 1,31 мин;
671,3/673,3 [М+Н]+/ способ
2т1пЬС\г002
1.3 Ц и кл о ге кс ил о кси карбони лме га*· *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ
ловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5- 8,52 (ИН, ушир. с), 8,35
диамино-б-хлорпиразин-2- (ΝΗ, ушир. с), 7,88 (2Н,
карбонилимино]-1,3,3- дт), 7,77 (1Н, с), 7,72-
триазаспиро£4,5]декан-8- 7,66 [2Н, м) , 6,71 (ΝΗ2,
карбонил(бензолсульфониламино)- ушир.с) , 4, 73-4, 67 (1Н,
пропионовой кислоты м), 4,59 (2Н, с), 3,79
(1Н, ушир. с), 3,61 (1Н,
ушир.с), 3,43 (ЗН,
ушир.с), ϊ,02 (2Н, т).
2,55 {2Н, т), 1,82-1,57
(8Н, м). 1,47-1,17 (6Н,
м) . ЖХ-МС КЬ 3,99 мин;
720,5 [М+Н]\ способ
10т1пЬС ν003.
1.4 Диме т ил карбамоилме т ил о вый эфир 1Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-сЦ) δ
[4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6- 8, 45 (2Н, ушир .с), 7,16
хлорпиразин-2-карбонилимино]- (2Н, Д) / 6, 88 (2Н, д),
1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8- 6,77 (ΝΗ2, ушир •с), 4,80
ил}-3- (2Н, с) , 4,01 (2Н, с),
оксопропил)фенокси]уксусной 3,71- 3, 62 <1Н, м), 3,61-
кислоты) 3,52 (1Н, м), 3,45-3,35
(4Н, м) , 2, 917 (ЗН, с),
2, 82 (ЗН, с) , 2,75 (2Н,
т) г 2,59 <2Н, т>, 1,68-
1,54 (4Н, м) . жх-мс кь
3, 07 МИН ,- 616,4/618,4
[М+Н] г способ
ЮпштЬС ν002.
- 27 021755
При- мер Структура
1.1 ΥΑΑγγ о ηνΎγ”^ 0 ск Λ. ' \ Ύ >=О ОН
1.2
1.3 р ΗΝ—у ООН И Ί'/· 3' Ύ А
1 4 О
Таблица 1.1
Пример 2.0. Дипропилкарбамоилметиловый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил} -3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение можно получить способом А или В.
Способ А.
К суспензии трет-бутилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты (νΟ 09074575, пример 71, стр. 134) (6,0 г, 8,2 ммоль) в 2-МеТНР/вода (60 мл/10 мл) добавляли порциями ΝαΟΗ (1,0 г, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой отделяли и промывали водой (3x10 мл). Добавляли воду (60 мл) и 2-МеТНР удаляли в вакууме. Добавляли ТНР (30 мл), затем ΝαΟΗ (0,68 г, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме и оставшуюся водную фазу промывали МТВЕ (2x30 мл). Добавляли ΌΜΡ (30 мл), и рН доводили до 7 4н. НС1 (4,25 мл) при комнатной температуре. РЬМе азеотропную отгонку проводили три раза.
- 28 021755
Добавляли к оставшемуся раствору ЫаНСО3 (1,0 г, 11,9 ммоль) и 2-хлор-Н,Ы-дипропилацетамид (2,2 г, 12,4 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь грели при 60°С в течение ночи. Смесь распределяли между ЭСМ (60 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали водой/насыщенным водным ЫаНСО3 (10:1,5x30 мл), водой (30 мл) и концентрировали в вакууме до объема ~20 мл. 5 мл ЭСМ раствора добавляли к изопропилацетату (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре. ЭСМ удаляли в вакууме. Данную процедуру повторяли до те пор, пока не прибавили весь ЭСМ раствор. Полученную в результате суспензию фильтровали, получая неочищенный дипропилкарбамоилметиловый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3оксопропил)фенокси]уксусной кислоты в виде не совсем белого твердого остатка. Твердый остаток суспендировали в ιΡγΟΗ (50 мл) и грели при 60°С в течение 3 ч. Образовывалась белая суспензия, которую охлаждали до комнатной температуры, и твердый остаток собирали фильтрацией и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,42 (1, с), 8,36 (1Н, с), 7,15 (2Н, д), 6,86 (2Н, д), 6,72 (2Н, ушир.с), 4,88 (2Н, с), 4,81 (2Н, с), 3,62, 3,40 (2Н, м), 3,56, 3,37 (2Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,18-3,12 (4Н, м), 2,74 (2Н, т), 2,59 (2Н, т), 1,67-1,54 (4Н, м), 1,54, 1,45 (4Н, АВ), 0,85 (3Н, т), 0,80 (3Н, т). ЖХ-МС К! 5,08 мин; 672,3 [М+Н]+, способ (ί).
Способ В.
Стадия 1: [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусная кислота.
трет-Бутиловый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты (АО 09074575, пример 71, стр. 134) (28,4 г, 48,4 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (260 мл) и перемешивали в течение 1 ч. 4н. НС1 в диоксане (121 мл, 484 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученный в результате желтый твердый остаток фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Твердый остаток суспендировали в свежем диэтиловом эфире (500 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. Полученный в результате твердый остаток собирали фильтрацией и сушили в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде моногидрохлорида, дидиоксанового сольвата; ЖХ-МС К! 0,79 мин; 531,3 и 533,3 [М+Н]+, способ 2тпЬС_у003.
Стадия 2: дипропилкарбамоилметиловый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил}-3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты
Раствор [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты (стадия 1) (811 мг, 1,53 ммоль) в ЭМР (30 мл) обрабатывали 2-хлор-Н,Ы-дипропилацетамидом (813 мг, 4,59 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (808 мг, 8,92 ммоль). Реакционную смесь грели при 70°С в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (100 мл). Образовывался белый осадок, который экстрагировали ЕЮАс (2x75 мл) и ЭСМ (2x75 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-20% ЕЮН/ОСМ, давала желтый маслянистый остаток, который растворяли в ЭСМ (~5 мл) и фильтровали через 2 мкм шприцевой фильтр. Раствор концентрировали в вакууме до 1 мл и добавляли диэтиловый эфир (10 мл). Полученный в результате белый осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 50°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,10-7,94 (1Н, ушир.), 8,43 (1Н ушир.с), 8,36 (1Н, ушир.с), 7,15 (2Н, д), 6,96-6,45 (1Н, ушир.с), 6,86 (2Н, д), 6,72 (2Н, ушир.с), 4,88 (2Н, с), 4,81 (2Н, с), 3,62-3,37 (4Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,19-3,14 (4Н, м), 2,74 (2Н, т), 2,59 (2Н, т), 1,67-1,54 (4Н, м), 1,54-1,45 (4Н, м), 0,85 (3Н, т), 0,80 (3Н, т). ЖХ-МС К! 4,45 мин; 672,5 [М+Н]+, способ 10т1пЬС_у003.
Пример 2.1. трет-Бутоксикарбонилметиловый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил} -3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично дипропилкарбамоилметиловому эфиру [4- 29 021755 (3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты (пример 2,0) заменой 2-хлор-Ы,Ы-дипропилацетамида третбутилбромацетатом;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,45 (1Н, ушир.), 8,37 (1Н, ушир.), 7,16 (2Н, д), 6,85 (2Н, д), 6,8-6,6 (2Н, ушир.), 4,83 (2Н, с), 4,64 (2Н, с), 3,61 (1Н, м), 3,58 (1Н, м), 3,39 (2Н, с), 3,38 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,59 (2Н, т), 1,60 (4Н, м), 1,42 (9Н, с). ЖХ-МС К! 4,27 мин; 645,3 [М+Н]+, способ 10т1пЬС_у002.
Соединения следующих сведенных в таблицу примеров (табл. 2) получали способом, аналогичным способу примера 2.0 из [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты и подходящего промежуточного соединения (которое является имеющимся в продаже).
Таблица 2
При- мер Название [М+НГ/ЯМР
2.2 Бензилоксикарбонилметиловый эфир ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)
[4- (3-{2- [ (Е)-3,5-диамино-б- δ 8 ,50 (2Н, ушир.с),
хлорпиразин-2-карбонилимино]- 7,38- 7,31 (5Н, м), 7,14
1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}- (2Н, Д) , 6,84 (2Н, д),
3-оксопропил)фенокси]уксусной 5,19 (2Н, с), 4,87 <4Н,
кислоты с) , 3,75-3, 40 (4Н, м) ,
3, 43 (2Н, с), 2,75 (2Н,
Т), 2,60 (2Н, Т), 1, 63
[4Н, М) . ЖХ-МС Βί 1,29
мин; 679, 4 [М+Н]*.
Способ 2тгпЬС ν002.
2.3 Диэтилкарбамоилыетиловый эфир *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ)
[4- (3-{2-[(Ξ)-3,5-диамино-6- δ 8,50 (2Н, ушир.с), 7, 16
хлорпиразин-2-карбонилимино]- (2Н, д), 6,87 (2Н, д},
1,3, 8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}- 4,88 {2Н, с), 4,82 (2Н,
3-оксопропил)фенокси]уксусной С), 3,75-3,55 (2Н, м),
кислоты 3, 46 (2Н, ушир.с). 3,30-
3, 18 (4Н, м, скрыт ПИКОМ
ϋ2Ο), 2,76 <2Н, т). 2, 61
(2Н, т), 1,64 (4Н,
ушир. с), 1,12 (ЗН, Т),
1, 03 (ЗН, т) . ЖХ-МС КС
1,13 мин; 644, 5 [М+Н]*.
Способ 2гтп1С ν002.
2.4 2-оксо-2-пиперидин-1-илэтиловый 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ)
эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино- δ 8,63 (2Н, ушир.с). 7,16
б-хлорпиразин-2-карбонилимино}- (2Н, д), 7,20-7,00 (2Н,
1,3, 8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}- ушир с), 6,37 (2Н, д),
3-оксопропил) фенокси] уксусной 4, 91 (2Н, с), 4,81 (2Н,
кислоты С), 3,69 (1Н, м), 3,57
<1Н, м), 3,46 (2Н С),
3, 41 (2Н, т), 3,40-3,00
(4Н, скрыт пиком ϋ2Ο),
2,75 (2Н, т), 2,51 (2Н,
Т) , 1, 63-1,43 (ЮН м).
ЖХ-МС Κΐ 1,16 мин; 656,5
[М+Н + , способ
2т1пЬС_'/002.
- 30 021755
Таблица 2.2
Пря- иер Структура
2.2 О ΗΝ-ч О Ό. ,ι μ2ν Ν ΝΜ2 II 0
23 О ΗΝ--Ч О Η2Ν Ν ΝΗ2 II 1
24 α\^-Ν 1 Ρ-\... да о
Пример 3.0. Дипропилкарбамоилметиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты
Стадия 1: трет-бутиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты.
Перемешиваемый раствор 3-(4-трет-бутоксикарбонилметокси-3-хлорфенил)пропионовой кислоты (промежуточное соединение В) (4 г, 12,71 моль) в ΌΜΡ (80 мл) при комнатной температуре обрабатывали НАТИ (4,83 г, 12,71 ммоль), Ν-метилморфолином (5,73 мл, 52,1 ммоль) с последующей обработкой [1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-(2Е)-илиден]амидом 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (АО 09074575, пример 38, стр. 123) (5,31 г, 13,34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли водой (500 мл). Полученный в результате твердый остаток собирали фильтрацией и промывали водой. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-7% 7н. аммиака в МеОН/ОСМ, давала указанный в заголовке продукт;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,53 (2Н, ушир. максимум), 7,34 (1Н, д), 7,14 (1Н, дд), 6,90 (1Н, д), 6,87 (2Н, ушир. максимум), 4,74 (2Н, с), 3,65 (1Н, м), 3,57 (1Н, м), 3,43 (2Н, с), 3,37 (2Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,62 (2Н, т), 1,62 (4Н, м), 1,43 (9Н, с). ЖХ-МС Κΐ 1,30 мин; 621,4 [М+Н]+, способ 2тшЬС_^02.
Стадия 2: [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусная кислота.
трет-Бутиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты (стадия 1) (5,3 г, 8,53 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (25 мл) и обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и фильтровали. Твердый остаток промывали изогексаном (300 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,00 (1Н, с), 9,39 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 7,46 (2Н, ушир.с), 7,34 (1Н, д), 7,14 (1Н, дд), 6,92 (1Н, д), 4,89 (2Н, с), 3,83 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,30 (1Н, м), 3,16 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,64 (2Н, т), 1,78 (4Н, м). ЖХ-МС Κΐ 1,10 мин; 565,3 [М+Н]+, способ 2тшЬС_Ш02.
Стадия 3: дипропилкарбамоилметиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2- 31 021755 карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил} -3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты.
Раствор [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5] дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты (стадия 2) (4,82 г, 8,52 ммоль) в ΌΜΡ (70 мл) обрабатывали 2-хлор-Ч,Ч-дипропилацетамидом (3,18 г, 17,9 ммоль) с последующей обработкой гидрокарбонатом натрия (2,26 г, 26,9 ммоль) и полученную в результате суспензию грели при 60°С в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси воду (500 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (1000 мл). Органические экстракты промывали водой (500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-12% 2н. аммиака в этаноле в Όί','Μ. с последующей дополнительной очисткой С18 обращенно-фазовой хроматографией, элюируя ΜеСN/вода, давала указанный в заголовке продукт;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,43 (1Н, ушир.с), 8,36 (1Н, ушир.с), 7,34 (1Н, д), 7,14 (1Н, дд), 7,02 (1Н, с), 6,71 (2Н, ушир.с), 4,95 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 3,67-3,53 (2Н, м), 3,39 (ЗН, ушир.с), 3,19 (2Н, т), 3,13 (2Н, т), 2,75 (2Н, т), 2,62 (2Н, т), 1,65-1,41 (8Н, м), 0,85 (3Н, т), 0,80 (3Н, т). ЖХ-МС Κί 4,11 мин; 706,5 [М+Н]+, способ 10тшГС_у003.
Пример 4. 2-Оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-трет-бутоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты (промежуточное соединение АО) и гидрохлорида [1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-(2Е)илиден]амида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу примера 1; ЖХ-МС Κί 0,93 мин; 636,3 [М+Н]+, способ 2тшГС_у003.
Стадия 2: 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовая кислота.
Раствор трет-бутилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (стадия 1) (900 мг, 1,415 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси изогексан (10 мл) и полученную в результате суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель декантировали и твердый остаток промывали изогексаном (10x25 мл). Полученные в результате бледно-желтые кристаллы сушили в вакууме при 45°С в течение 36 ч, получая указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС Κί 0,80 мин; 580,0 [М+Н]+, способ 2тшГС_у003.
Стадия 3: 2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (стадия 2) (400 мг, 0,690 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (357 мг, 2,76 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) добавляли НАТИ (262 мг, 0,690 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли 2-гидрокси-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этанон (промежуточное соединение Ό) (262 мг, 0,690 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней, после чего его выливали в воду (10 мл). Образовывался белый осадок, который собирали фильтрацией и промывали изогексаном (20 мл) и очищали С18 обращенно-фазовой хроматографией, элюируя ΜеСN/вода/0,1% ТРА, получая указанный в заголовке продукт;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,03 (1Н, с), 9,37 (1Н, с), 9,02 (1Н, с), 7,92-7,29 (4Н, м), 7,24 (14Ν, с),
- 32 021755
7,12 (14Ν, с), 6,96 (14Ν, с), 4,95-3,90 (11Н, м), 3,66 (2Н, т), 3,41 (2Н, т), 3,35 (2Н, м), 3,07 (2Н, т), 2,20-1,61 (7Н, м). ЖХ-МС К 0,91 мин; 759,0 [М+Н]+, способ 2т1пЬС_у003.
Пример 4.1. 2-(2-Оксопиперидин-1-ил)этиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 4.0, заменяя 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил} бензолсульфониламино)пропионовую кислоту [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислотой (пример 3, стадия 2), и 2-гидрокси-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этанон (промежуточное соединение Ό) 1(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-оном;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,1 (1Н, с), 9,34 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 7,55-6,9 (4Н, м), 4,84 (4Н, с), 4,22 (2Н, м), 3,95-3,41 (10Н, м), 3,29 (2Н, с), 2,77 (2Н, м), 2,64 (2Н, м), 2,59 (2Н, м), 2,21 (2Н, т), 1,88-1,59 (4Н, м). ЖХ-МС К 0,91 мин; 690,4 [М+Н]+, способ 2т1пЬС_у003.
Пример 4.2. 2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтиловый эфир [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил} -3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 4.0, заменяя 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил} бензолсульфониламино)пропионовую кислоту [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислотой (промежуточное соединение В) и 2-гидрокси-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этанон (промежуточное соединение Ό) 2-гидрокси-1-морфолин-4-илэтаноном;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,40 (2Н, ушир. максимум), 7,15 (2Н, д), 6,87 (2Н, д), 6,72 (2Н, ушир.с), 4,93 (2Н, с), 4,82 (2Н, с), 3,63 (2Н, м), 3,56 (4Н, м), 3,42 (2Н, м), 3,40 (8Н, м), 2,74 (2Н, т), 2,59 (2Н, т), 1,59 (4Н, м). ЖХ-МС К 3,10 мин; 658,4 [М+Н]+, способ 10тшЬС_у002.
Пример 5.0. Дипропилкарбамоилметиловый эфир 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 1-[ (3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил] циклобутанкарбоновой кислоты.
Раствор 3-[(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилметил)сульфамоил]бензойной кислоты (промежуточное соединение АС) (1,37 г, 3,71 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) обрабатывали Ν-метилморфолином (1,631 мл, 14,83 ммоль) и НАТи (1,41 г, 3,71 ммоль), с последующей обработкой [1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-(2Е)илиден]амидом 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (1,27 г, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между ЕЮАс и во- 33 021755 дой. Органическую часть отделяли и промывали 0,5М водным 1,5,7-триазабицикло[4,4,0]дек-5-еновым раствором, соляным раствором, сушили над Мд8^ и концентрировали в вакууме. Очистка полученного в результате масла хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5-8% МеОН в изогексане, давала указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС Ρΐ 1,03 мин; 676,4 [М+Н]+, способ 2т1иЬС_у003.
Стадия 2: 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновая кислота.
Суспензия трет-бутилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-б-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (стадия 1) (730 мг, 1,080 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (10 мл, 40,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс и рН водной части доводили до 14 добавлением 2н. ΝαϋΗ. Основный водный раствор промывали ЕЮАс и концентрировали в вакууме. Высушенный остаток суспендировали в воде и рН доводили до 6 добавлением по каплям 2н. НС1. Полученный в результате твердый остаток фильтровали и промывали водой (20 мл), диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили в вакууме при 50°С, получая указанный в заголовке продукт; ЖХ-МС Ρΐ 2,29 мин; 620,3 [М+Н]+, способ 10тшЬС_у003.
Стадия 3: дипропилкарбамоилметиловый эфир 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты.
Раствор 1-[ (3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (стадия 2) (350 мг, 0,564 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали при 50°С с предварительно активированными молекулярными ситами в течение 30 мин. Добавляли 2-хлор-^^дипропилацетамид (100 мг, 0,564 ммоль), бикарбонат натрия (142 мг, 1,693 ммоль) и Να1 (8,46 мг, 0,056 ммоль), и перемешивание продолжали при 50°С. Через 3,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и молекулярные сита удаляли. Смесь выливали в воду и полученную в результате белую суспензию фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме. Твердый остаток растворяли в ΩΟΜ и добавляли диэтиловый эфир, получая белый осадок, который собирали фильтрацией и сушили в вакууме в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,30-7,74 (4Н, ушир. максимум), 7,88 (1Н, д), 7,79 (1Н, ушир.с), 7,69 (1Н, дд), 7,66 (1Н, м), 7,11-6,67 (1Н, ушир. максимум), 6,84-6,61 (2Н, ушир.с), 4,76 (2Н, с), 3,82-3,29 (4Н, м), 3,44 (2Н, с), 3,18-3,14 (4Н, м), 3,15 (2Н, ушир.с), 2,31-1,95 (4Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,83-1,65 (4Н, м), 1,541,45 (4Н, м), 0,86 (3Н, т), 0,80 (3Н, т). ЖХ-МС Ρΐ 3,62 мин; 761,7 [М+Н]+, способ 10т1иЬС_у003.
Пример 5.1. Дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты
Стадия 1: этиловый эфир 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[3-(2-этоксикарбонилэтил)уреидо]бензойной кислоты (промежуточное соединение Р) и гидрохлорида [1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-(2Е)-илиден]амида 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты, применяя способ, аналогичный способу примера 1; ЖХМС Ρΐ 0,81 мин; 587,4 и 589,3 [М+Н]+, способ 2т1иЬС_у003.
Стадия 2: 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты (стадия 1) (2,17 г, 3,70 ммоль) в ТНР (20 мл) обрабатывали ЬЮН (0,167 г, 4,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой и водную часть подкисляли до нейтрального рН и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в воде (100 мл) и полученную в результате суспензию фильтровали, промывали холодной водой (100 мл) и сушили, получая указанный в заголовке продукт; ЖХ-МС Ρΐ 0,73 мин; 559,3 [М+Н]+, способ 2т1нБС_у003.
Стадия 3: дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 5.0, заменяя 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил} бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновую кислоту (пример 4.0, стадия 3) 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислотой (пример 5.1, стадия 2);
- 34 021755
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,75 (1Н, с), 8,50-8,40 (4Н, ушир. максимум), 7,54 (1Н, с), 7,30 (2Н, м), 6,88 (1Н, д), 6,72 (2Н, ушир.с), 6,31 (1Н, т), 4,78 (2Н, с), 3,80-3,50 (4Н, ушир. бугорки), 3,43 (2Н, с), 3,40 (2Н, ушир.с), 3,35-3,16 (4Н, м), 2,56 (2Н, т), 1,80-1,60 (4Н, ушир.м), 1,54-1,45 (4Н, м), 0,86 (3Н, т), 0,80 (3Н, т). ЖХ-МС К! 2,85 мин; 700,5 [М+Н]+, способ 10т1иЬС_у003.
Пример 5.2. 2-Оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этиловый эфир 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 5.0, заменяя 2-\лор-НЧ-дипропилацетамид (пример 5.0, стадия 3) 2-хлор-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1ил)этаноном (промежуточное соединение Е);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54 (1Н, ушир.), 8,37 (1Н, ушир.), 7,89 (1Н, м), 7,84 (1Н, м), 7,79 (1Н, м), 7,70 (1Н, м), 6,73 (2Н, ушир.), 4,87 (1Н, м), 4,74 (2Н, м), 3,82-3,36 (8Н, ушир.м), 3,70 (2Н, м), 3,15 (2Н, ушир.с), 2,10-1,63 (12Н, ушир.м). ЖХ-МС К! 3,27 мин; 799,4 [М+Н]+, способ 10т1иЬС_у003.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение АА. 3-(2-Дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение можно получить способом А или В.
Способ А.
Стадия 1: дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты.
К раствору бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (22,3 г, 99,9 ммоль) в ЭМЕ (150 мл) добавляли карбонат калия (19,3 г, 139,9 ммоль). Добавляли 2-хлор-Ч,Ч-дипропилацетамид (17,7 г, 99,9 ммоль) в течение 30 мин и реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (в сумме 500 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3х200 мл), получая раствор дипропилкарбамоилметилового эфира 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты в изопропилацетате, который дополнительно не выделяли. ЖХ-МС; 365,2 [М+Н]+, способ (ί).
Стадия 2: трифторацетат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты.
Раствор дипропилкарбамоилметилового эфира 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты в изопропилацетате (33,2 г, 91,0 ммоль в 129,9 г общей массы раствора) обрабатывали ТРА (7,05 мл, 92,0 ммоль), поддерживая температуру внутри колбы, равной 20°С, с последующим добавлением 10% Рб/С (3,3 г, 50% влажность) и перемешивали в атмосфере Н2 (3 атм) в течение 3,5 ч, получая трифторацетат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты. Раствор применяли непосредственно в следующей стадии без выделения.
Стадия 3: бензиловый эфир бензил 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты.
Раствор трифторацетата дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (25,4 г, 73,8 ммоль) в изопропилацетате охлаждали до 0°С и обрабатывали Ν-метилморфолином (26,3 г, 221,5 ммоль), водой (40 мл) и ОМАР (90,4 мг, 0,74 ммоль). Добавляли бензиловый эфир 3хлорсульфонилбензойной кислоты (24,1 г, 77,5 ммоль) в изопропилацетате (44 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным ЧаНСОз (3х26 мл), разбавляли водой (10 мл), рН доводили до 6 1н. НС1 раствором и промывали соляным раствором. Полученный в результате раствор концентрировали, получая раствор бензилового эфира бензил 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты в изопропилацетате, который применяли в следующих реакциях без выделения. ЖХ-МС; [М+Н]+ 505,1, способ (ί).
Стадия 4: получение 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты.
Раствор бензилового эфира бензил 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты (5 г, 33,25 ммоль) в изопропилацетате (82 мл) обрабатывали 10% Рб/С (0,84 г, 50% влажность) и перемешивали в атмосфере Н2 (3 атм) в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 10% Рб/С (1,68 г, 50% влажность) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (3 атм) в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и добавляли дополнительное количество 10% Рб/С (1,68 г, 50% влажность) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение
- 35 021755
ч. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали изопропилацетатом (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и добавляли к раствору гептан и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при -2°С в течение 4 ч. Твердый остаток, который образовался, собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 40°С, получая указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС; 415,1 [М+Н]+, способ (ί).
Способ В.
Стадия 1: дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
К перемешиваемой суспензии Вос-Ве1а-Л1а-ОН (40,0 г, 211 ммоль) в ЭМР (200 мл) при 60°С в атмосфере Ν2 добавляли карбонат калия (40,0 г, 289 ммоль). К данной смеси добавляли 2-хлор-Щ^ дипропилацетамид (36,7 г, 207 ммоль) в ЭМР (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ (400 мл) с последующим разбавлением водой (500 мл). Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (200 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая бледно-желтое масло. К маслу добавляли н-гептан (500 мл) (азеотропа для ЭМР), который концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС К1 1,14 мин; 331,3 [М+Н]+, способ 2т1иЬС_у003.
Стадия 2: дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты.
К охлажденному перемешиваемому раствору дипропилкарбамоилметилового эфира 3-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты (стадия 1) (36,5 г, 110 ммоль) в сухом диоксане в атмосфере Ν2 добавляли по каплям 4н. НС1 в диоксане (18,12 мл, 597 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт суспендировали в ЕЮЛс (500 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч. Полученный в результате белый осадок выделяли фильтрацией и сушили в вакууме при 40°С в течение 1 ч, получая бледно-желтый твердый остаток. Перекристаллизация из ЕЮЛс давала указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС К1 0,77 мин; 231,2 [М+Н]+, способ 2тшЬС_у003.
Стадия 3: 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (стадия 2) (20,1 г, 75 ммоль) в ЭСМ (240 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ЭМАР (0,46 г, 3,76 ммоль), затем ТЕА (38,8 мл, 278 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали раствором 3хлорсульфонилбензойной кислоты (16,6 г, 75 ммоль) в ЭСМ (200 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл) и рН регулировали 1н. НС1 (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка С18 обращенно-фазовой хроматографией, элюируя МеСЩвода (1% НС1), давала указанный в заголовке продукт; ЖХ-МС К1 1,01 мин; 415,2 [М+Н]+, способ 2ттВС_у003.
Промежуточное соединение АВ. 3-(2-Циклогексилоксикарбонилметоксикарбонилэтилсульфамоил) бензойная кислота
Стадия 1: циклогексилоксикарбонилметиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
Данное соединение получали из циклогексил 2-хлорацетата и Вос-Ве1а-А1а-ОН способом, аналогичным для дипропилкарбамоилметилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (промежуточное соединение АА, стадия 1). Карбонат цезия применяли вместо карбоната калия;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,83 (1Н, ушир.с), 4,76-4,70 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 3,20-3,12 (2Н, м), 2,53 (2Н, скрыт пиком ДМСО), 1,28-1,72 (2Н, м), 1,68-1,60 (2Н, м), 1,53-1,18 (15Н, м).
Стадия 2: циклогексилоксикарбонилметиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из циклогексилоксикарбонилметилового эфира 3-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты (стадия 1) аналогично получению дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (промежуточное соединение АА, стадия 2);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,86 (3Н, ушир.с), 4,76-4,71 (1Н, м), 4,69 (2Н, с), 3,04 (2Н, м), 2,77 (2Н, м), 1,82-1,75 (2Н, м), 1,70-1,60 (2Н, м), 1,53-1,19 (6Н, м).
Стадия 3: 3-(2-циклогексилоксикарбонилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота.
Перемешиваемый раствор циклогексилоксикарбонилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (стадия 2) (2,30 г, 10,03 ммоль) в ЭСМ (200 мл) при комнатной температуре обрабатывали 3хлорсульфонилбензойной кислотой (3,64 г, 16,50 ммоль) с последующей обработкой Ν,Νдиизопропилэтиламином (3,04 мл, 17,45 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 2н. НС1 (200 мл), сушили над
- 36 021755
ΜдδΟ4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС Κΐ 1,34 мин; 414,2 [М+Н]+, способ 2тшЬС^002.
Промежуточное соединение АС. 3-[(1-трет-Бутоксикарбонилциклобутилметил)сульфамоил]бензойная кислота
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 1-цианоциклобутанкарбоновой кислоты.
Раствор трет-бутил 2-цианоацетата (4,0 г, 28,3 ммоль), 1,3-дибромпропана (6,29 г, 31,2 ммоль) в метилэтилкетоне (100 мл) обрабатывали карбонатом калия (11,75 г, 85 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 17 ч и затем добавляли NаI (катализатор) (0,21 г, 1,42 ммоль). Смесь грели при 80°С в течение 6 дней и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит (Се1йе®) (фильтровальное вещество) и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10% ЕЮЛс в изогексане, давала указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,64 (4Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,53 (9Н, с).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 1-аминометилциклобутанкарбоновой кислоты.
Суспензию Ренея Νί (0,6 г, 13,19 ммоль) в МеОН (30 мл) в стальном реакторе для гидрирования под давлением обрабатывали трет-бутиловым эфиром 1-цианоциклобутанкарбоновой кислоты (2,39 г, 13,19 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (3 бар) на ночь. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через 20 г ЦоЫе® δСX-2 картридж. Картридж промывали МеОН, затем 7М аммиаком в МеОН. Аммиачные промывки концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт, который применяли без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 2,45 (2Н, м), 2,01-1,67 (6Н, м), 0,49 (9Н, с).
Стадия 3: метиловый эфир 3-[(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилметил)сульфамоил]бензойной кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 1-аминометилциклобутанкарбоновой кислоты (стадия 2) (1,47 г, 7,38 ммоль) в Όί’Μ (40 мл) обрабатывали ТЕА (2,57 мл, 18,44 ммоль) с последующей обработкой метил 3-(хлорсульфонил)бензоатом (1,91 г, 8,11 ммоль) и ΌΜΛΡ (0,09 г, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между Όί'Μ и водой. Водную часть экстрагировали Όί'Μ и объединенные органические экстракты промывали 0,1 н. НС1, соляным раствором, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка полученного в результате масла хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-40% ЕЮАс в изогексане, давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,56 (1Н, с), 8,27 (1Н, д), 8,08 (1Н, д), 7,64 (1Н, т), 5,21 (1Н, ушир.т), 3,98 (3Н, с), 3,20 (2Н, д), 2,37 (2Н, м), 1,96 (4Н, м), 1,46 (9Н, с).
Стадия 4: 3-[(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилметил)сульфамоил]бензойная кислота.
Раствор метилового эфира 3-[(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилметил)сульфамоил]бензойной кислоты (стадия 3) (1,87 г, 4,88 ммоль) в ТНР (25 мл) обрабатывали 2М №ОН (водн.) (24,38 мл, 48,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Водную часть отделяли и подкисляли до рН 1 2н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические порции промывали соляным раствором, сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 8,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д), 8,12 (1Н, д), 7,67 (1Н, т), 5,40 (1Н, т), 3,24 (2Н, д), 2,38 (2Н, м), 1,97 (4Н, м), 1,48 (9Н, с). ЖХ-МС Κΐ 1,13 мин; 314,1 [М+Н]+ (трет-Ви), способ 2тшЬС^003.
Промежуточное соединение АО. 3-(2-трет-Бутоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота
ООО и°н
Стадия 1: метиловый эфир 3-(2-трет-бутоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метил 3-(хлорсульфонил)бензоата (5,0 г, 21,31 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли по каплям раствор гидрохлорида грет-бутил 3-аминопропионата (5,11 г, 23,44 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0°С. Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли к реакционной смеси 1н. НС1 (50 мл) и водную фазу отделяли и экстрагировали Όί'Μ (3x20 мл). Объединенные органические фракции сушили (ΜдδΟ4) и концентрировали в вакууме, получая вязкое янтарное масло. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя
- 37 021755
0-100% ЕЮАс в изогексане, давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,53 (1Н, с), 8,27 (1Н, д), 8,08 (1Н, д), 7,63 (1Н, т), 5,38 (1Н, т), 3,97 (3Н, с), 3,20 (2Н, м), 2,48 (2Н, т), 1,43 (9Н, с).
Стадия 2: 3-(2-трет-бутоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота.
Раствор метилового эфира 3-(2-трет-бутоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты (стадия 1) (5,0 г, 14,56 ммоль) и йодида лития (2,53 г, 18,93 ммоль) в пиридине (60 мл) кипятили в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли ЭСМ (60 мл) и выливали в 1,5н. НС1 (60 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали ЭСМ (6x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали, применяя 1зо1и1е® РЕАХ 10д картридж (анионообменная колонка), элюируя МеОН (200 мл) и затем 1:1 смесью МеОН/АсОН (200 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,63 (1Н, с), 8,32 (1Н, д), 8,14 (1Н, д), 7,68 (1Н, т), 5,63 (1Н, т), 3,22 (2Н, м), 2,51 (2Н, т), 1,43 (9Н, с).
Промежуточное соединение В. 3-(4-трет-Бутоксикарбонилметокси-3-хлорфенил)пропионовая кислота
Стадия 1: бензиловый эфир 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.
Раствор бензилового эфира 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (13,36 г, 52,1 ммоль) в
МеСЫ (100 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли трихлоризоциануровую кислоту (4,00 г, 17,2 ммоль) и полученную в результате белую суспензию постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (250 мл) и сушили (М§§О4). Очистка хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% ЕЮАс в изогексане, давала указанный в заголовке продукт;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,90 (1Н, с), 7,32 (3Н, м), 7,29 (2Н, д), 7,18 (1Н, д), 6,97 (1Н, дд), 6,85 (1Н, д), 5,07 (2Н, с), 2,76 (2Н, т), 2,64 (2Н, т). ЖХ-МС К1 1,46 мин; 313,2 [М+Н]+, способ 2т1иЬС_у002.
Стадия 2: бензиловый эфир 3-(4-трет-бутоксикарбонилметокси-3-хлорфенил)пропионовой кислоты. Бензиловый эфир 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (стадия 1) (5,9 г, 20,3 ммоль) в
ЭМР (60 мл) обрабатывали карбонатом калия (5,61 г, 40,6 ммоль) с последующей обработкой гретбутилбромацетатом (4,49 мл, 30,4 ммоль) и смесь грели при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (450 мл). Органическую часть промывали водой (200 мл), соляным раствором (200 мл), сушили над М§§О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением желтого масла. Очистка хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-20% ЕЮАс в изогексане, давала указанный в заголовке продукт;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,34 (6Н, м), 7,11 (1Н, д), 6,89 (1Н, д), 5,07 (2Н, с), 4,74 (2Н, с), 2,81 (2Н, т), 2,68 (2Н, т), 1,42 (9Н, с). ЖХ-МС К1 1,64 мин; 427,3 [М+Ыа]+, способ 2т1иЬС_у002.
Стадия 3: 3-(4-трет-бутоксикарбонилметокси-3-хлорфенил)пропионовая кислота.
Раствор бензилового эфира 3-(4-трет-бутоксикарбонилметокси-3-хлорфенил)пропионовой кислоты (стадия 2) (6,35 г, 15,7 ммоль) в ТНР (60 мл) добавляли к суспензии палладия на активированном угле (10 мас.%, 0,84 г, 0,78 ммоль) в ТНР (35 мл) в инертной атмосфере. Полученную в результате смесь помещали в атмосферу водорода (0,35 бар) на 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (фильтровальный материал) и промывали ТНР (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,15 (1Н, с), 7,31 (1Н, д), 7,12 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 4,74 (2Н, с), 2,75 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 1,38 (9Н, с).
Промежуточное соединение СА. 3-(4-{[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метоксикарбонилметокси}фенил)пропионовая кислота
Стадия 1: бензиловый эфир 3-(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)пропионовой кислоты.
Данное соединение получали аналогично бензиловому эфиру 3-(4-трет-бутоксикарбонилметокси-3хлорфенил)пропионовой кислоты (промежуточное соединение В, стадия 2), заменяя бензиловый эфир 3(3-хлор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты на бензиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (имеющийся в продаже).
- 38 021755
Стадия 2: бензиловый эфир 3-(4-карбоксиметоксифенил)пропионовой кислоты.
Бензиловый эфир 3-(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)пропионовой кислоты (стадия 1) (10 г, 27 ммоль) в ЭСМ (100 мл) обрабатывали ТРА (20 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ и концентрировали в вакууме дополнительные четыре раза до получения вязкого масла указанного в заголовке соединения.
Стадия 3: бензиловый эфир 3-(4-{[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метоксикарбонилметокси}фенил)пропионовой кислоты.
Смесь, содержащую бензиловый эфир 3-(4-карбоксиметоксифенил)пропионовой кислоты (стадия 2) (0,65 г, 1,93 ммоль), 2-хлор^-(2-гидроксиэтил)-^метилацетамид (0,35 г, 2,31 ммоль) в ЭМР (10 мл) и гидрокарбонат натрия (2,5 экв.), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 05% МеОН в ЭСМ, получая указанный в заголовке продукт в виде вязкого масла.
Стадия 4: 3-(4-{[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метоксикарбонилметокси}фенил)пропионовая кислота.
Раствор бензилового эфира 3-(4-{[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метоксикарбонилметокси}фенил)пропионовой кислоты (стадия 3) (0,44 г, 1,02 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывали палладием на активированном угле (10 мас.%, 50 мг, 0,047 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит (фильтровальный материал) и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме, и очистка неочищенного продукта хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ЭСМ, давала указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС: 34 0,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение СВ. 3-(4-Циклогексилоксикарбонилметоксикарбонилметоксифенил) пропионовая кислота
О
О
Данное соединение получали аналогично промежуточному соединению СА, заменяя 2-хлор-^(2гидроксиэтил)-^метилацетамид (стадия 3) циклогексиловым эфиром хлоруксусной кислоты; ЖХ-МС: 363 [М+Н]+.
Промежуточное соединение СС. 3-(4-Диметилкарбамоилметоксикарбонилметоксифенил)пропионовая кислота ЬЕ.
Данное соединение получали аналогично промежуточному соединению СА, заменяя 2-хлор-^(2гидроксиэтил)-^метилацетамид (стадия 3) 2-хлор-Х^диметилацетамидом; ЖХ-МС: 400,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение Ό. 2-Гидрокси-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этанон.
Раствор 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-она (0,57 г, 5,05 ммоль) и (+/-)-2-(трифторметил)пирролидина (1,0 г, 7,19 ммоль) в Р1Ме (20 мл) кипятили в течение 16 ч.
Реакционную смесь выливали в 1н. НС1 (20 мл) и ЭСМ (20 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали, применяя ЭСМ (3x20 мл), и объединенные органические фракции сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 4,83 (1Н, м), 4,20 (2Н, с), 3,5 (1Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,22 (1Н, с), 2,21 (2Н, м), 2,10 (2Н, м).
Промежуточное соединение Е. 2-Хлор-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этанон.
Раствор 2-(трифторметил)пирролидина (500 мг, 3,59 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывали хлорацетилхлоридом (0,31 мл, 3,77 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки;
Ή ЯМР (400 МГц, СПС'Е) δ 4,84 (1Н, м), 4,11 (2Н, с), 3,71 (2Н, м), 2,23 (2Н, м), 2,07 (2Н, м).
Промежуточное соединение Е. 3-[3-(2-Этоксикарбонилэтил)уреидо]бензойная кислота.
Раствор 3-аминобензойной кислоты (5,0 г, 36,5 ммоль) в ТНЕ (250 мл)/ИСМ (250 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифосгеном (3,79 г, 12,76 ммоль) с последующей обработкой ТЕА (12,70 мл, 91 ммоль). Через 5 мин добавляли суспензию гидрохлорида этилового эфира бета-аланина (11,20 г, 72,9 ммоль) и ТЕА (12,70 мл, 91,00 ммоль) в ТНЕ (10 мл)/ЭСМ (10 мл) и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и рН доводили до 8 добавлением насыщенного водного NаΗСΟ3. Смесь экстрагировали водой (2x250 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли до рН 1 добавлением 2н. НС1, экстрагировали ЭСМ и объединенные органические порции промывали соляным раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде не совсем белого твердого вещества; ЖХ-МС К1 0,84 мин; 281,2 [М+Н]+, способ 2т1пЬС_у003.
Из приведенного выше ясно, что хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобрете- 39 021755 ния описаны с целью иллюстрации, можно осуществлять различные модификации, не отклоняясь от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.
Вариант осуществления/идентифицирующие фразы.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
К1 представляет собой Н, галоген, С1-С8-алкильную, С1-С8-галогеналкильную, С1-С8галогеналкокси, С3-С15-карбоциклическую группу, нитро, циано, С6-С15-членную ароматическую карбоциклическую группу или С1-С8-алкил, замещенный С6-С15-членной ароматической карбоциклической группой;
каждый К2, К3, К4 и К5 независимо выбран из Н и С1 -С6-алкила;
каждый К6, К7, К8 и К9 независимо выбран из Н; 8О2К16; арила, необязательно замещенного одной или более Ζ группами; С3-Сю-карбоциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами; С3-С14-гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами; С1-С8-алкила, необязательно замещенного арильной группой, которая необязательно замещена одной или более Ζ группами, С3-С10-карбоциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами, или С3-С14-гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более Ζ группами;
К10 представлен формулой 2
-(С0-С3алкилен)-В-Х-(СК11аК12а)т-(СК11ЬК12Ь)п-(СК11сК12с)р-С(О)ОК13, где алкиленовые группы необязательно замещены одной или более Ζ группами;
В представляет собой арил, необязательно замещенный одной или более Ζ группами;
X выбран из связи, -ΝΙ^'λ^ΟΌ-. -(5Ο;)ΝΗ\ -(8О2)-, -НК15С(О)-, -С(О)\И\ -ΝΗΤ(Ο)ΝΗ -.
-НК15С(О)О-, -Ν!15-, С(О)О, ОС(О), С(О), О и 8;
каждый К11а, К11Ь, К11с, К12а, К12Ь и К12с независимо выбран из Н и С1-С6-алкила; или
К11а и К12а вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу; или
К11Ь и К12Ь вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу; или
К11с и К12с вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу;
К13 выбран из (С1-С3-алкил)-С(О)МК22К23; (С1-С3-алкил)-С(О)ОК23 и (С1-С3-алкил)-НК23С(О)К22; каждый К15 и К17 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К16 выбран из С1-С8-алкила, арила и 3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
Ζ независимо выбран из -ОН, арила, -О-арила, С7-С14-аралкила, -О-С7-С14-аралкила, С1-С6-алкила,
С1-С6-алкокси, МК19(8О2)К21, -(8О2)НК19К21, -(8О2)К20, -НК19С(О)К20, -С(О)ЫК19К20, -НК19С(О)НК20К18, -НК19С(О)ОК20, -ЫК19К21, С(О)ОК19, -С(О)К19, 8К19, -ОК19, оксо, СЫ, ΝΟ2 и галогена, где каждая из алкильных, алкокси, аралкильных и арильных групп необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-С4 галогеналкила и С1-С4-алкокси;
20 22 каждый К18, К20 и К22 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
21 23 каждый К , К и К независимо выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1С4-алкила; (С0-С4-алкил)арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из
С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; (С1-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и -С(О)С1-С6алкила; -(С0-С4-алкил)-О-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из
С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и -С(О)С1С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидро- 40 021755 ксилом, С1-С4-алкокси, -С(О)ПН2, -С(О)NНС1-С6-алкилом или -С(О)ЩС1-С6-алкил)2; или
Κ19 и Κ20 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-арила; -8(О)2-С3-С6 алкила; С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С3-С4-алкокси; и С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
Κ19 и Κ21 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-арила; -8(О)2-С1-С6-алкила; С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С3-С4-алкокси; и -С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
Κ18 и Κ20 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-арила; -8(О)2-С1-С6-алкила; С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С3-С4-алкокси; и -С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
Κ22 и Κ23 вместе с атомом(ами), с которым(и) они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одной или более Ζ группами;
т равно 0, 1, 2 или 3; η равно 0, 1, 2 или 3; р равно 0, 1, 2 или 3;
где по меньшей мере один из т, η или р не равен 0.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где Κ1 представляет собой галоген.
Вариант осуществления 3. Соединение согласно варианту осуществления 1 или 2, где Κ2, Κ3, Κ4 и Κ5 представляют собой Н.
Вариант осуществления 4. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 представляют собой Н.
Вариант осуществления 5. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где В представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном.
Вариант осуществления 6. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где X выбран из (8О;)\И '-. -ΝΚ’Υ^ΝΚ17- и О.
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где каждый из И11а, Κ.111’, И11с, И12а, И12Ь и Р12с независимо выбран из Н и Щ-Сз-алкила; или
И11а и И12а вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-, 4- или 5-членную циклоалкильную группу; или
Κ.111’ и Κ121’ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-, 4- или 5-членную циклоалкильную группу; или
Р||с и Р12с вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-, 4- или 5-членную циклоалкильную группу.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где сумма т, η и р равна 1, 2 или 3.
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где Κ13 выбран из (Ц-алкил^^О^Е22^3; (С1-алкил)-С(О)ОЕ23 и (Щ-алкил^^Е^С^Е22
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, где Κ13 выбран из (Ц-Щ-алкилЦС^ПЕ^Е23 и (С1-С3-алкил)-С(О)ОЕ и где Κ выбран из Н и Ц-С3 алкила;
Κ выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила; (С0-С4-алкил)арила,
- 41 021755 необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; (С0-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; (С0-С4-алкил)-О-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидроксил-С4-С4-алкокси, С(О)ИН2, С(О)МНС1-С6-алкилом или С(О%(С1-С6-алкил)2; или
Κ22 и Κ23 вместе с азотом, с которым они соединены, образуют 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, причем гетероциклоалкильная группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более Ζ группами.
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9, где К13 представляет собой (С1-С3- алкил)-ИК С(О)К и где К и К вместе с атомами, с которыми они соединены, образуют оксо, замещенный 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, причем гетероциклоалкильная группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно замещена одной или более Ζ группами.
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, которое представляет собой соединение формулы Та
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где К10 представляет собой, как определено в любом из предшествующих вариантов осуществления.
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления,
Вариант осуществления 14. Соединение согласно вариантам осуществления 1-12, которое представляет собой соединение формулы Ь
,11Ь П12Ь
К13, и К15 и К17 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где В, К а, К а, К , К ставляют собой такие, как определено выше относительно соединения формулы I.
Вариант осуществления 15. Соединение согласно вариантам осуществления 1-12, которое ставляет собой соединение формулы I предпред- 42 021755
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где В, К11а, К12а и К13 представляют собой такие, как определено выше относительно соединения формулы I.
Вариант осуществления 16. Соединение согласно варианту осуществления 1, выбранное из дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метилового эфира [4-(3-{2-[(2)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
циклогексилоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
циклогексилоксикарбонилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
диметилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
трет-бутоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
бензилоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
диэтилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-б-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-оксо-2-пиперидин-1-илэтилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
дипропилкарбамоилметилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
2-(2-оксопиперидин-1-ил)этилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-морфолин-4-ил-2-оксоэтилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
дипропилкарбамоилметилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты и
2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Вариант осуществления 17. Соединение согласно варианту осуществления 16, выбранное из дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты и дипропилкарбамоилметилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-16 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, разбавителей и/или носителей.
Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 18, содержащая один или более других терапевтических агентов.
Вариант осуществления 20. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 15,
- 43 021755 содержащая второй агент, где второй агент представляет собой СРТК потенциирующий агент формулы
Вариант осуществления 21. Соединение согласно вариантам осуществления 1-17 для применения в лечении или предупреждении заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов.
Вариант осуществления 22. Соединение согласно варианту осуществления 21, где заболевание или состояние представляет собой кистозный фиброз или ХОБЛ.
Вариант осуществления 23. Соединение согласно варианту осуществления 22, где заболевание или состояния представляет собой кистозный фиброз.
Вариант осуществления 24. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-17 для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов.
Вариант осуществления 25. Способ для предупреждения или лечения заболевания или состояния, опосредованного блокадой эпителиальных натриевых каналов, в котором эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-17 вводят нуждающемуся в данном лечении пациенту.
Вариант осуществления 26. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий стадии:
(а) реакции соединения формулы II
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 представляют собой такие, как определено в любом из вариантов осуществления 1-9, с соединением формулы III в общепринятых условиях реакции конденсации кислоты с амином
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой такие, как определено в любом из вариантов осуществления 1-9; или (Ь) реакции соединения формулы IV
с соединением К-Ь формулы V в общепринятых условиях реакции, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К13 представляют собой такие, как определено в любом из вариантов осуществления;
К10а представляет собой -(С0-С3-алкилен)-В-Х- (СК11аК12а)т-(СК11ЬК12Ь)п-(СК11сК12с)р-С(О)ОН, где В, X, К11а, К11Ь, К11с, К12а, К12Ь, К12с, т, п и р представляют собой такие, как определено в любом из вариантов осуществления 1-9; и
Ь представляет собой уходящую группу.

Claims (11)

1. Соединение формулы !а
- 44 021755 ,11Ьк12Ь )п-(СК11сК12с)р-С(О)ОК13, или его фармацевтически приемлемая соль, где К10 представлен формулой 2
-(С0-С3-алкилен)-В-Х-(СК11аК12а)т-(СК алкиленовые группы необязательно замещены одной или более Ζ группами;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном;
X выбран из -(8О2)ЧК15-, -\К'С(О)\К - и О;
каждый К11а, К11Ь, К11с, К12а, К12Ь и К12с независимо выбран из Н и С1-С6-алкила; или
К11а и К12а вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу; или
К11Ь и К12Ь вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоалкильную группу; или
К11с и К12с вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 3-8-членную циклоал23 кильную группу;
К13 выбран из (С1-С3-алкил)-С(О)ЧК22К23 и (С1-С3-алкил)-С(О)ОК каждый К15 и К17 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К22 выбран из Н и С1-С3-алкила;
К23 выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила; (С0-С4-алкил)С6С15-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6алкокси и галогена; (С0-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; (С0-С4-алкил)-ОС6-С15-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и С(О)С1-С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидроксил-С1-С4-алкокси, С(О)ЧН2, С(О)ЧНС,-С6-алкилом или С(О)Ч(С,-С6-алкил)2; или
К22 и К23 вместе с азотом, с которым они соединены, образуют 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, причем гетероциклоалкильная группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более Ζ группами;
Ζ независимо выбран из -ОН, С6-С15-арила, -О-С6-С15-арила, С7-С14-аралкила, -О-С7-С14-аралкила, С1-С6-алкила, С1 -С6-алкокси, -ЧК19(8О2)К21, -(8О-:,\К' К, -(8О2)К20, -ЧК19С(О)К20, -С(О)ЧК19К20, -ЧК19С(О)ЧК20К18, -ЧК19С(О)ОК20, -ЧК19К21, -С(О)ОК19, -С(О)К19, 8К19, -ОК19, оксо, СЧ, ЧО2 и галогена, где каждая из алкильных, алкокси, аралкильных и арильных групп необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-С4-галогеналкила и С1-С4-алкокси;
каждый К18, К20 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
каждый К19, К21 независимо выбран из Н; С1-С8-алкила; С3-С8-циклоалкила; С1-С4-алкокси-С1-С4алкила; (С0-С4-алкил) С6-С15-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; (С0-С4-алкил)-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, С1-С6-алкила и -С(О)С1С6-алкила; -(С0-С4-алкил)-О-С6-С15-арила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и галогена; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С6-алкила и -С(О)С1-С6-алкила; где алкильные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, гидроксилом, С1-С4-алкокси, -С(О)ЧН2, -С(О)ЧНС1-С6-алкилом или -С(О)Ч(С1-С6-алкил)2; или
К19 и К20 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; С6-С15-арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(О)2-С6-С15-арила; -8(О)2-С1-С6алкила; С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С1-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С1-С4-алкокси; и С(О)ОС1-С6-алкила, где
- 45 021755 арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С4-С6-алкилом, С1С6-галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
Ρ19 и Ρ21 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; С6-С15-арила, 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(ϋ)2-С6-С15-арила; -8(О)2-С,-С6алкила; С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С4-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С1-С4-алкокси; и -С(О)ОС1-С6-алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
Ρ18 и Ρ20 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из ОН; галогена; С6-С15-арила; 5-10-членной гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; -8(ϋ)2-С6-С15-арила; -8(О)2-С,-С6алкила, С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена; С4-С6-алкокси, необязательно замещенного одной или более ОН-группами или С4-С4-алкокси; и -СЩ^С^С^алкила, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-галогеналкилом или С1-С6-алкокси; или
Ρ22 и Ρ23 вместе с атомом(ами), с которым(и) они соединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, причем гетероциклическая группа содержит один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем гетероциклическая группа необязательно замещена одной или более Ζ группами;
т равно 0, 1, 2 или 3; η равно 0, 1, 2 или 3; р равно 0, 1, 2 или 3;
где по меньшей мере один из т, η или р не равен 0.
2. Соединение по п.1, выбранное из дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метилового эфира [4-(3-{2-[^)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил}-3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
циклогексилоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
циклогексилоксикарбонилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
диметилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
трет-бутоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
бензилоксикарбонилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
диэтилкарбамоилметилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-оксо-2-пиперидин-1-илэтилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
дипропилкарбамоилметилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты;
2-(2-оксопиперидин-1-ил)этилового эфира [2-хлор-4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]дек-8-ил}-3 -оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
2-морфолин-4-ил-2-оксоэтилового эфира [4-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты;
дипропилкарбамоилметилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]1.3.8- триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты; дипропилкарбамоилметилового эфира 3-[3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионовой кислоты и
- 46 021755
2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этилового эфира 1-[(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
3. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, представляющее собой сукцинатную соль.
5. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, имеющее структуру
- 47 021755 или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокатора эпителиальных натриевых каналов, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, разбавителей и/или носителей.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве фармацевтического препарата.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, чувствительного к блокаде эпителиальных натриевых каналов.
12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания или состояния, чувствительного к блокаде эпителиальных натриевых каналов.
13. Способ предупреждения или лечения заболевания или состояния, чувствительного к блокаде эпителиальных натриевых каналов, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 нуждающемуся в данном лечении пациенту.
EA201390401A 2010-09-17 2011-09-16 ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ EA021755B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38398510P 2010-09-17 2010-09-17
US201161524495P 2011-08-17 2011-08-17
PCT/EP2011/066151 WO2012035158A1 (en) 2010-09-17 2011-09-16 Pyrazine derivatives as enac blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390401A1 EA201390401A1 (ru) 2013-07-30
EA021755B1 true EA021755B1 (ru) 2015-08-31

Family

ID=45818289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390401A EA021755B1 (ru) 2010-09-17 2011-09-16 ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8372845B2 (ru)
EP (1) EP2616447B1 (ru)
JP (2) JP5818896B2 (ru)
KR (2) KR101760595B1 (ru)
CN (2) CN105440032B (ru)
AR (1) AR082994A1 (ru)
AU (1) AU2011303842B2 (ru)
BR (1) BR112013006360B1 (ru)
CA (1) CA2811076C (ru)
CL (1) CL2013000713A1 (ru)
CO (1) CO6700831A2 (ru)
CR (1) CR20130118A (ru)
CU (1) CU20130040A7 (ru)
DK (1) DK2616447T3 (ru)
EA (1) EA021755B1 (ru)
ES (1) ES2535706T3 (ru)
GT (1) GT201300070A (ru)
HK (1) HK1183305A1 (ru)
HR (1) HRP20150500T1 (ru)
HU (1) HUE025198T2 (ru)
IL (1) IL225155A (ru)
JO (1) JO3064B1 (ru)
MA (1) MA34604B1 (ru)
MX (1) MX2013003036A (ru)
MY (1) MY168753A (ru)
NZ (1) NZ608376A (ru)
PE (1) PE20131163A1 (ru)
PL (1) PL2616447T3 (ru)
PT (1) PT2616447E (ru)
RS (1) RS53946B1 (ru)
SG (1) SG188964A1 (ru)
SI (1) SI2616447T1 (ru)
SM (1) SMT201500133B (ru)
TW (1) TWI523854B (ru)
UY (1) UY33606A (ru)
WO (1) WO2012035158A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US9050339B2 (en) 2010-09-17 2015-06-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENaC blockers
CN104024244B (zh) 2011-11-02 2016-09-14 勃林格殷格翰国际有限公司 杂环化合物、含有所述化合物的药物及其用途和其制备方法
US8809340B2 (en) * 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
MX368353B (es) 2012-11-02 2019-09-30 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por cftr.
EP2970468B1 (en) 2013-03-13 2021-07-07 Novartis AG Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9932324B2 (en) * 2015-01-12 2018-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
JP6671378B2 (ja) * 2015-01-12 2020-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療に有用な置換ベンズイミダゾリウム化合物
US20180002312A1 (en) * 2015-01-12 2018-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
EP3600440A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
JP7197880B2 (ja) * 2017-10-19 2022-12-28 学校法人 名城大学 エステル化剤及びその利用
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN113929648A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 浙江晖石药业有限公司 一种环丁烷-1,2-二甲酸酐及其中间体的制备方法
MX2023002850A (es) 2020-09-10 2023-07-07 Precirix N V Fragmento de anticuerpo contra proteina activadora de fibroblastos (fap).
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009074575A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2009150137A2 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
AU3924993A (en) 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
NZ251092A (en) 1992-04-02 1996-12-20 Smithkline Beecham Corp 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US6051397A (en) 1993-11-16 2000-04-18 Max Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften DNA encoding MCK-10, a novel receptor tyrosine kinase
DK0995457T3 (da) 1995-12-07 2004-08-16 Jago Res Ag Mundstykke til inhalator til flere dosisvise afgivelser af farmakologisk törpulver
EA001237B1 (ru) 1996-01-03 2000-12-25 Глаксо Груп Лимитед Ингаляционное устройство
PT883415E (pt) 1996-02-21 2002-10-31 Schering Corp Inalador para medicacao em po
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
EP1098923B1 (en) 1998-06-30 2004-11-17 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2246233T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5.
RU2299206C9 (ru) 1999-05-04 2007-11-20 Шеринг Корпорейшн Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
US7069929B2 (en) 2000-02-01 2006-07-04 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
EE200200602A (et) 2000-04-27 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pikatoimelised beetamimeetikumid, meetod nende valmistamiseks ja nende kasutamine ravimitena
TR200400420T4 (tr) 2000-06-27 2004-03-22 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Arilalkilaminlerden türetilmiş karbamatlar.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
SK287576B6 (sk) 2000-08-05 2011-03-04 Glaxo Group Limited S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
PE20020719A1 (es) 2000-12-22 2002-10-11 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de carbamato de quinuclidina como agentes antimuscarinicos m3
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002070490A1 (en) 2001-03-08 2002-09-12 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002076933A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AR033290A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados antiinflamatorios de androstano
WO2002100879A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
DK2327765T3 (en) 2001-06-21 2015-07-13 Basf Enzymes Llc nitrilases
ES2438985T3 (es) 2001-09-14 2014-01-21 Glaxo Group Limited Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
NZ532283A (en) 2001-10-17 2005-06-24 Ucb S Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
KR100944580B1 (ko) 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US7153968B2 (en) 2002-06-25 2006-12-26 Merck Frosst Canada, Ltd. 8-(biaryl)quinoline PDE4 inhibitors
US20060004056A1 (en) 2002-07-02 2006-01-05 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
CA2494650A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
US7220746B2 (en) 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
PL374014A1 (en) 2002-08-17 2005-09-19 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines having pde 3/4 inhibiting properties
ATE403648T1 (de) 2002-08-21 2008-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
CN1678306A (zh) 2002-08-29 2005-10-05 贝林格尔·英格海姆药物公司 在炎性、变应性和增生性疾病中用作糖皮质激素模拟物的3－(磺酰氨基乙基)－吲哚衍生物
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JPWO2004026873A1 (ja) 2002-09-18 2006-01-19 小野薬品工業株式会社 トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
EP1542996A4 (en) 2002-09-20 2009-11-18 Merck & Co Inc OCTAHYDRO-2H-NAPHTOc1,2-F INDOL-4-CARBONSUUREAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1556034B1 (en) 2002-10-11 2008-04-16 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
US20060205790A1 (en) 2002-10-22 2006-09-14 Coe Diane M Medicinal arylethanolamine compounds
DE60317918T2 (de) 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP2006503888A (ja) 2002-10-28 2006-02-02 グラクソ　グループ　リミテッド 呼吸器疾患を治療するためのフェネタノールアミン誘導体
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CA2512987C (en) 2003-01-21 2011-06-14 Merck & Co., Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1601657A1 (en) 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
WO2004110352A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2528851A1 (en) 2003-06-10 2004-12-16 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005035514A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
US7541466B2 (en) 2003-12-23 2009-06-02 Genzyme Corporation Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases
CN1938279B (zh) 2004-01-30 2011-09-14 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白调控剂
JP4708369B2 (ja) 2004-02-24 2011-06-22 マイクロドース セラピューテクス，インコーポレイテッド 合成ジェットに基づく薬剤投与装置
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US7399766B2 (en) * 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
AU2006251624A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
WO2007021982A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB0526244D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2008051621A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices
BRPI0811562A2 (pt) * 2007-05-07 2014-12-09 Novartis Ag Compostos orgânicos
EP2257326A2 (en) 2008-03-21 2010-12-08 Novartis AG Powder dispersion apparatus
CA2723938A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Novartis Ag 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of airway diseases
RU2493093C2 (ru) * 2008-05-21 2013-09-20 Инвенцио Аг Движущийся поручень для эскалатора и движущегося тротуара
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009074575A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2009150137A2 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI J.H. ET AL.: "Stereoselective blockade of amphibian epithelial sodium channels by amiloride analogs", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 267, no. 3, 1 December 1993 (1993-12-01), pages 1081-1084, XP008093856, ISSN: 0022-3565 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012035158A1 (en) 2012-03-22
SMT201500133B (it) 2015-07-09
JP6093816B2 (ja) 2017-03-08
JP2013537211A (ja) 2013-09-30
MA34604B1 (fr) 2013-10-02
CN103249723B (zh) 2015-11-25
JP2016026151A (ja) 2016-02-12
HK1183305A1 (en) 2013-12-20
CL2013000713A1 (es) 2013-08-09
ES2535706T3 (es) 2015-05-14
CU20130040A7 (es) 2013-07-31
PE20131163A1 (es) 2013-10-13
CN103249723A (zh) 2013-08-14
KR20130069803A (ko) 2013-06-26
MY168753A (en) 2018-11-30
KR101760595B1 (ko) 2017-07-21
US20120071479A1 (en) 2012-03-22
MX2013003036A (es) 2013-05-17
JP5818896B2 (ja) 2015-11-18
CR20130118A (es) 2013-04-17
AU2011303842B2 (en) 2014-06-26
PT2616447E (pt) 2015-06-02
UY33606A (es) 2012-04-30
CO6700831A2 (es) 2013-06-28
NZ608376A (en) 2015-02-27
CA2811076A1 (en) 2012-03-22
HRP20150500T1 (hr) 2015-06-19
CA2811076C (en) 2019-05-07
JO3064B1 (ar) 2017-03-15
KR20150144822A (ko) 2015-12-28
PL2616447T3 (pl) 2015-07-31
CN105440032B (zh) 2017-12-08
DK2616447T3 (en) 2015-05-04
SI2616447T1 (sl) 2015-05-29
AR082994A1 (es) 2013-01-23
RS53946B1 (en) 2015-08-31
US8372845B2 (en) 2013-02-12
TWI523854B (zh) 2016-03-01
GT201300070A (es) 2015-02-19
CN105440032A (zh) 2016-03-30
IL225155A (en) 2015-05-31
BR112013006360B1 (pt) 2021-09-28
KR101578587B1 (ko) 2015-12-17
AU2011303842A1 (en) 2013-04-04
EA201390401A1 (ru) 2013-07-30
TW201213329A (en) 2012-04-01
EP2616447A1 (en) 2013-07-24
SG188964A1 (en) 2013-05-31
EP2616447B1 (en) 2015-02-18
BR112013006360A2 (pt) 2016-06-28
HUE025198T2 (en) 2016-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021755B1 (ru) ПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ENaC БЛОКАТОРОВ
EP2935249B1 (en) Autotaxin inhibitors
EA024068B1 (ru) Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии
US8765750B2 (en) Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect
US9409895B2 (en) Autotaxin inhibitors
EA030034B1 (ru) Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения
US20230312557A1 (en) P2x3 modulators
US9522149B2 (en) Pyrazine derivatives as ENaC blockers
EP3406606A1 (en) Nitrogenous heterocyclic amide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application
NZ717552A (en) Piperidine urea derivatives
CN107849008B (zh) 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
US20220177487A1 (en) Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
US20240051946A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
US11884673B2 (en) Modulators of ion channel receptors and uses thereof
TW202417434A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解
WO2017114377A1 (zh) 一种苯基杂环衍生物及其在医药上的用途
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM