KR101760595B1 - ＥＮａＣ 차단제로서의 피라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112015120997716-pat00100

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

ＥＮａＣ 차단제로서의 피라진 유도체 {PYRAZINE DERIVATIVES AS ENAC BLOCKERS}
본 발명은 유기 화합물, 및 약제로서의 그의 용도, 특히 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 질환 및 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015120997716-pat00001
상기 식에서,
R1은 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C6-C15-원 방향족 카르보시클릭 기, 또는 C6-C15-원 방향족 카르보시클릭 기에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H; SO2R16; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C10 카르보시클릭 기; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클릭 기; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C10 카르보시클릭 기 또는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R10은 하기 화학식 2:
-(C0-C3알킬렌)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OR13에 의해 나타내어지고,
여기서 알킬렌 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환되고;
B는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 아릴이고;
X는 결합, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O-, -NR15-, C(O)O, OC(O), C(O), O 및 S로부터 선택되고;
R11a, R11b, R11c, R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는
R11a 및 R12a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11b 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11c 및 R12c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 (C1-C3 알킬)-C(O)NR22R23; (C1-C3 알킬)-C(O)OR23; 및 (C1-C3 알킬)-NR23C(O)R22로부터 선택되고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R16은 C1-C8 알킬, 아릴 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
Z는 독립적으로 -OH, 아릴, -O-아릴, C7-C14 아르알킬, -O-C7-C14 아르알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, -C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, 옥소, CN, NO2 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아르알킬 및 아릴 기는 OH, 할로겐, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R18, R20 및 R22는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R19, R21 및 R23은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- O-3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, 히드록실, C1-C4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 알킬 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기; -S(O)2-아릴; -S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기; -S(O)2-아릴; -S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 -C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기; -S(O)2-아릴; -S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 -C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 m, n 또는 p 중 적어도 1개는 0이 아니다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 할로겐이다.
추가 실시양태에서, R1은 염소이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2, R3, R4 및 R5는 H이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9는 H이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R10은 -B-X-(CR11aR12a)-(CR11bR12b)-C(O)OR13이다.
추가 실시양태에서, R10은 -B-(SO2)NR15-(CR11aR12a)-(CR11bR12b)-C(O)OR13이다.
대안적 추가 실시양태에서, R10은 -B-NR15C(O)NR17-(CR11aR12a)-(CR11bR12b)-C(O)OR13이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 대안적 실시양태에서, R10은 -(C2알킬렌)-B-X-(CR11aR12a)-C(O)OR13이고, 여기서 알킬렌 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된다. 추가 실시양태에서, 알킬렌 기는 비치환된다. 추가 실시양태에서, X는 O이다.
추가 실시양태에서, R10은 -(CH2)2-B-O-(CR11aR12a)-C(O)OR13이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, B는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
추가 실시양태에서, B는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고; 추가 실시양태에서, 할로겐은 염소이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 -(SO2)NR15-, -NR15C(O)NR17- 및 O로부터 선택된다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R15 및 R17은 H이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
R11a, R11b, R11c, R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R11a 및 R12a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4- 또는 5-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11b 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4- 또는 5-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11c 및 R12c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4- 또는 5-원 시클로알킬 기를 형성한다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, m, n 및 p의 합은 0, 1, 2 또는 3이고; 추가 실시양태에서, 상기 합은 1, 2 또는 3이고; 추가 실시양태에서, 상기 합은 1 또는 2이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 -(SO2)NR15- 및 -NR15C(O)NR17-로부터 선택되고, m, n 및 p의 합은 2이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 O이고, m, n 및 p의 합은 1이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R13은 (C1 알킬)-C(O)NR22R23; (C1 알킬)-C(O)OR23; 및 (C2 알킬)-NR23C(O)R22로부터 선택된다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 추가 실시양태에서, R13은 (C1 알킬)-C(O)NR22R23 및 (C1 알킬)-C(O)OR23으로부터 선택된다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 추가 실시양태에서, R13은 (C1 알킬)-C(O)NR22R23이다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
R22는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R23은 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- O-3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, 히드록실, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R13은 (C1-C3 알킬)-NR23C(O)R22이고, R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 추가 치환된다. 추가 실시양태에서, R13은 (C1-C3 알킬)-NR23C(O)R22이고, 여기서 -NR23C(O)R22는 하기 화학식 3
Figure 112015120997716-pat00002
(상기 식에서, q는 0, 1 또는 2이고, 별표는 (C1-C3 알킬)- 모이어티에 대한 부착 지점을 나타냄)에 의해 나타내어진다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
R13은 (C1-C3 알킬)-C(O)NR22R23 및 (C1-C3 알킬)-C(O)OR23으로부터 선택되고;
R22는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R23은 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- O-3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, 히드록실 C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된다.
상기 어느 곳에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 히드록실, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노이고, 여기서 알킬 및 알콕시 기는 히드록실, 할로겐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia>
상기 식에서, R10은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure 112015120997716-pat00004
상기 식에서, B, R11a, R12a, R11b, R12b 및 R13은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure 112015120997716-pat00005
상기 식에서, B, R11a, R12a, R11b, R12b, R13 및 R15 및 R17은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Id>
Figure 112015120997716-pat00006
상기 식에서, B, R11a, R12a 및 R13은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(Z)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 [(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 시클로헥실 옥시카르보닐메틸 에스테르;
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠 술포닐아미노)-프로피온산 시클로헥실옥시 카르보닐메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디메틸카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부톡시카르보닐메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디에틸카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르;
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르;
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르;
1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르; 및
1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르
로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본원에 언급된 실시양태에서, 단지 특정 가변기만이 정의되어 있는 경우에, 나머지 가변기는 본원의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 가변기의 제한되거나 선택적인 정의의 조합을 제공한다.
본원에 사용된 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 "임의로 치환된"은, 언급된 기가 비치환되거나, 또는 1 또는 2 또는 3개의 위치에서 그 앞쪽에 열거된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬" 등은 1 내지 3, 6 또는 8개 (또는 적절한 개수)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이는 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타낸다. 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C6-C15-아릴 기의 예는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 인다닐, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 및 안트라세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-원 헤테로시클릭 고리계를 지칭하고, 이는 포화, 부분 포화 또는 방향족 (즉, 헤테로아릴)일 수 있다. 4- 내지 14-원 헤테로시클릭 기의 예는 푸란, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 인돌, 인돌린, 티아졸, 티오펜, 이소퀴놀린, 이소인돌, 이소인돌린, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리딘, 퓨린, 나프티리딘 또는 테트라히드로나프티리딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 또한 가교된 헤테로시클릭 기, 예컨대 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일 및 융합된 고리계, 예컨대 피리도피리미딘을 포함한다. 4- 내지 14-원 헤테로시클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기를 포함한다.
"헤테로아릴"은, 하나 이상이 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자인 5 내지 15개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리계이다. 바람직하게는, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로아릴 (헤테로시클릭 아릴)은, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐을 나타낸다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리, 예를 들어 모노시클릭 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 비시클릭 기, 예컨대 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸을 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C5-C10-시클로알케닐"은 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 부분 포화 카르보시클릭 고리, 예를 들어 모노시클릭 기, 예컨대 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 또는 시클로노네닐, 또는 비시클릭 기, 예컨대 비시클로헵테닐 또는 비시클로옥테닐을 나타낸다. 고리 또는 고리계는 1개 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다. 시클로알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 본원에 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 상기 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 C1-C8-알킬 기에 의해 치환된 아미노를 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 다양한 개수의 탄소 원자가 명시될 수 있으며, 그에 따라 정의가 수정된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지는 않는다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염).
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011)]에서 찾아볼 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 호변이성질체는, 평형으로 존재하며 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 보다 구체적으로는, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물은 하기 호변이성질체 형태 중 하나 또는 둘 다로 존재할 수 있다:
Figure 112015120997716-pat00007
호변이성질체의 예는 특허청구범위에 정의된 이들 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60% 이상의 순도, 보다 적합하게는 75% 이상의 순도, 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도 (%는 중량에 대한 중량 기준임)로 제공된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 불순한 화합물 제제가 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있으며; 이들 덜 순수한 화합물 제제는 1% 이상, 보다 적합하게는 5% 이상, 바람직하게는 10 내지 59%의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나, 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선시키는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과의 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 조건 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 추가로, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재량과 천연 존재량 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
합성
본 발명의 화합물을 하기 일반적 합성 경로에 의해 합성할 수 있으며, 그 중 특정 예는 실시예에 보다 상세히 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112015120997716-pat00008
다르게는, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112015120997716-pat00009
상기 식에서, R10a는 -(C0-C3알킬렌)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OH이고, L은 적합한 이탈기이다.
상기 반응식을 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있다. 적절한 출발 물질, 반응물 및 반응 조건을 선택함으로써 목적하는 구체적인 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식에서의 출발 물질 및 시약은 모두 상업적으로 입수가능하거나, 또는 하기 문헌 전례를 따라 제조할 수 있다. 특히, 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 WO2009074575로서 공개된 국제 특허 출원 (이 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염을 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 금속 및 암모늄 염을 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산 부가염을 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체를, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 추가 측면으로서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
(a) 산-아민 커플링을 위한 통상의 반응 조건 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
<화학식 II>
Figure 112015120997716-pat00010
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 어느 곳에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112015120997716-pat00011
(상기 식에서, R10은 상기 어느 곳에 정의된 바와 같음)
(b) 통상의 반응 조건 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 R13L과 반응시키는 단계
<화학식 IV>
Figure 112015120997716-pat00012
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R13은 상기 어느 곳에 정의된 바와 같고; R10a는 -(C0-C3알킬렌)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OH이고, 여기서 B, X, R11a, R11b, R11c, R12a, R112b, R12c, m, n 및 p는 상기 어느 곳에 정의된 바와 같고; L은 이탈기임)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 구성성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 발명의 작용제는 상피 나트륨 채널 (ENaC)을 차단하도록 작용한다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (다르게는, 하기 본원에서 "본 발명의 작용제"로 지칭됨)이 상피 나트륨 채널 (ENaC)을 차단하는 것과 관련하여, 이들은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응하는 상태, 특히 점막 수화로부터 이익을 얻는 상태의 치료에 유용하다.
상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환은 상피막을 가로지르는 유체 부피의 조절과 연관된 질환을 포함한다. 예를 들어, 기도 표면 액체의 부피는 점막섬모 청소 및 폐 건강 유지의 핵심 조절인자이다. 상피 나트륨 채널의 차단은 기도 상피의 점막측에 유체 축적을 촉진시켜, 점액 청소를 촉진시키고, 호흡 조직 (폐 기도 포함)에서 점액 및 객담의 축적을 예방할 것이다. 이러한 질환은 호흡기 질환, 예컨대 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기도 감염 (급성 및 만성; 바이러스성 및 박테리아성) 및 폐 암종을 포함한다. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환은 또한 상피를 가로지르는 비정상적인 유체 조절과 연관된 호흡성 질환 이외의 질환, 아마도 그의 표면 상의 보호성 표면 액체의 비정상적인 생리현상과 관련된 질환, 예를 들어 구강건조증 (구강 건조) 또는 각결막염 (안구 건조)을 포함한다. 추가로, 신장에서의 상피 나트륨 채널의 차단은 이뇨를 촉진시켜 혈압강하 효과를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적, 특히 대증적일 수 있다.
따라서 추가 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 포함한다.
따라서 추가 측면에 따르면, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
따라서 추가 측면에 따르면, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
따라서 추가 측면에 따르면, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는, 상기 질환 또는 상태를 예방하거나 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
천식은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 이후에 유도된 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 증상을 나타내며 "천명성 유아" (의학적으로 주요 관심의 대상인 확립된 환자 카테고리이며, 현재는 초기 또는 조기 천식으로 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단가능성이 있는 4 또는 5세 미만의 대상체를 치료하는 것을 포괄한다는 것을 이해해야 한다. (편의를 위해, 이 특별한 천식 상태는 "천명성 유아 증후군"으로 지칭됨.)
천식의 치료에서 예방 효능은, 예를 들어 급성 천식의 증후성 발작 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과민성에 의해 확인될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 위한 요법 또는 이를 제한하거나 중단하도록 의도된 요법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 감소된 요구량에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방 이점은 특히 "아침에 악화되는" 경향이 있는 대상체에서 분명히 드러날 수 있다. "아침에 악화되는" 것은 천식환자의 상당수에게 일반적이고, 예를 들어 대략 오전 4-6시 사이에, 즉 임의의 선행 실시된 천식 대증 요법으로부터 보통은 상당 시간이 지난 후의 천식 발작을 특징으로 하는, 인지된 천식 증후군이다.
만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 그와 연관된 호흡곤란, 기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입형 약물 요법의 결과로 발생하는 기도 과민성의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용가능하다.
본 발명의 작용제는 또한 산-감지성 이온 채널 (ASIC) 차단제로서 유용할 수 있다. 따라서, 이것은 산-감지성 이온 채널의 차단에 반응하는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
점막 수화로부터 이익을 얻는 질환의 치료로서 상피 나트륨 채널 차단제의 적합성은 적합한 세포-기반 검정에서 ENaC에 대한 채널 차단제의 억제 효과를 측정함으로써 시험할 수 있다. 예를 들어, ENaC를 내인적으로 발현하거나, 또는 과발현하도록 조작된 단일 세포 또는 전면생장 상피는, 전기생리학적 기술 또는 이온 플럭스 연구를 이용하여 채널 기능을 평가하는데 사용될 수 있다. 문헌 [Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)]에 기재된 방법을 참조한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 추가의 측면으로서 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 상태, 예를 들어 상피막을 가로지르는 유체 부피의 조절과 연관된 질환, 특히 폐쇄성 기도 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 예방하거나 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 상태, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 낭성 섬유증 및 COPD를 예방하거나 또는 치료하기 위한 유리 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 상태, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 낭성 섬유증 및 COPD의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의, 유리 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 우수한 ENaC 차단제 활성을 가지며, 하기 검정으로 시험될 수 있다.
세포 배양
인간 기관지 상피 세포 (HBEC) (캄브렉스(Cambrex))를 공기-액체 계면 조건 하에 배양하여, 잘 분화된 점막섬모 표현형을 제공하였다.
HBEC를 그레이(Gray) 및 그의 동료에 의해 기재된 방법 (문헌 [Gray et al., 1996])을 변형시켜 배양하였다. 세포를 플라스틱 T-162 플라스크에 시딩하고, 소 뇌하수체 추출물 (52 μg/mL), 히드로코르티손 (0.5 μg/mL), 인간 재조합 표피 성장 인자 (0.5 ng/mL), 에피네프린 (0.5 μg/mL), 트랜스페린 (10 μg/mL), 인슐린 (5 μg/mL), 레티노산 (0.1 μg/mL), 트리아이오도티로닌 (6.5 μg/mL), 겐타마이신 (50 μg/mL) 및 암포테리신 B (50 ng/mL)로 보충된 기관지 상피 세포 성장 배지 (BEGM; 캄브렉스)에서 성장시켰다. 세포가 90% 전면생장 상태가 될 때까지 배지를 매 48시간마다 교체하였다. 이어서, 세포를 계대배양하고, 상기와 동일하게 보충되었지만 트리아이오도티로닌이 없고 레티노산의 최종 농도가 50 nM (올-트랜스 레티노산)인 BEGM 중 50% DMEM을 함유하는 분화 배지 중에서 폴리카르보네이트 스냅웰(Snapwell) 삽입체 (코스타(Costar)) 상에 시딩하였다 (8.25 x 105개 세포/삽입체). 처음 7일 동안은 세포가 배양액에 잠기도록 유지하였고, 그 시간 후에 나머지 배양 기간 동안에는 세포를 선단 공기 계면에 노출시켰다. 이때, 나머지 배양을 위해 배지를 2% v/v 울트로저(Ultroser) G를 함유하는 DMEM:F12 배지로 교체하였다. 우씽(Ussing) 챔버에서 사용하기 전에 모든 배지 3 공급물로부터 암포테리신 B를 제거하였다. 선단-공기 계면이 확립된 후 7 내지 21일 사이에 세포를 사용하였다. 모든 배양 단계에서, 세포를 37℃에서 5% CO2 중에서 공기 인큐베이터에서 유지시켰다.
단락 전류 (ISC) 측정
스냅웰 삽입체를 수직 확산 챔버 (코스타)에 탑재시키고, 120 NaCl, 25 NaHCO3, 3.3 KH2PO4, 0.8 K2HPO4, 1.2 CaCl2, 1.2 MgCl2 및 10 글루코스 (mM 단위)를 함유하는 37℃에서 유지된 지속적으로 기체주입된 링거액 (O2 중 5% CO2; pH 7.4)을 사용하여 침지시켰다. 사용된 모든 생리학적 염 용액의 경우에, 용액 오스몰농도는 280 내지 300 mOsmol/kg H2O였다. 세포를 0 mV 전압으로 고정시켰다 (모델 EVC4000; WPI). 30초 간격으로 1- 또는 2-mV 펄스를 인가하고, 옴(Ohm)의 법칙에 의해 RT를 계산함으로써 RT를 측정하였다. 데이터는 파워랩(PowerLab) 워크스테이션 (에이디인스트루먼츠(ADInstruments))을 이용하여 기록하였다.
시험 화합물을 DMSO (95%) 중 10 mM 원액으로서 제조하였다. 3배 연속 희석물을 적절한 비히클 (증류된 H2O 또는 링거액) 중에 새로 제조하였다. 초기 농도를 5 μL 중 1000x 농축물로서 선단 챔버에 첨가하여, 5 mL 부피의 우씽 챔버의 최종 1x 농도를 생성하였다. 후속적으로, 화합물을 3.3 μL 부피의 1000x 연속 희석한 원액 중에 첨가하였다. 농도-반응 실험을 완료하였을 때, 아밀로리드 (10 μM)를 선단 챔버에 첨가하여, 전체 아밀로리드-민감성 전류를 측정할 수 있도록 하였다. 아밀로리드 대조군 IC50은 각 실험의 시작시에 확립하였다.
결과를 아밀로리드-민감성 ISC의 평균 억제 %로서 나타내었다. 농도-반응 곡선을 플롯팅하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.02 또는 그래프패드 프리즘 4를 이용하여 생성하였다. 세포 삽입체는 전형적으로 2벌식으로 작업하였고, IC50을 평균 억제 % 데이터 상에서 계산하였다.
하기 본원의 실시예의 화합물은 일반적으로 10μM 미만, 전형적으로 1μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 하기 실시예는 명시된 IC50 값을 갖는다.
Figure 112015120997716-pat00013
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 피부에 국소적으로; 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서 비강내로; 또는 바람직하게는, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 COPD, 낭성 섬유증 또는 천식의 치료를 위해 흡입가능한 제제로서 전달될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 적용을 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 용도를 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우에, 흡입 장치는 계량된 용량, 예컨대 조성물 10 내지 100 μl, 예를 들어 25 내지 50 μl를 전달하도록 개조된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 이러한 에어로졸 바이알, 및 가압 하에서 그의 내부에 에어로졸 조성물을 함유시키는 절차는 흡입 요법의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산물인 경우에, 흡입 장치는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상적인 기압식 네뷸라이저, 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는 예를 들어 분산물 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 지칭되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기로 제어되는 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), US) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상적인 네뷸라이저보다 훨씬 적은 분무 부피, 예를 들어 10 내지 100 μl를 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우에, 흡입 장치는 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 설계된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동 당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 mg을 전달하도록 설계된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 도와주는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 함유한다. 적합한 이러한 건조 분말 흡입 장치는 US 3991761 (에어롤라이저(AEROLIZER)™ 장치 포함), WO 05/113042 (브리잘러(BREEZHALER)™ 장치 포함), WO 97/20589 (세르티할러(CERTIHALER)™ 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER)™ 장치 포함), WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER)™ 장치 포함), US6536427 (디스쿠스(DISKUS)™ 장치 포함), WO 97/25086 (디스크할러(DISKHALER)™ 장치 포함), WO 95/14089 (제미니(GEMINI)™ 장치 포함), WO 03/77979 (프로할러(PROHALER)™ 장치 포함)에 개시된 장치, 및 또한 WO 08/51621, WO 09/117112 및 US 2005/0183724에 개시된 장치를 포함한다.
본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의, 유리 형태의 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (B) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
물론, 본 발명을 실시하는데 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 대략 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로는 환자 당 0.01 내지 10 mg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 투여되거나, 또는 다른 작용제로서 동일한 제약 조성물에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 별도의 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유하는 2종 이상의 별도의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은, 이들이 보다 선택적이거나, 보다 신속한 작용 개시를 갖거나, 보다 강력하거나, 보다 잘 흡수되거나, 보다 안정하거나, 대사에 대해 보다 내성이 있거나, 감소된 '식품 효과'를 갖거나, 개선된 안전성 프로파일을 갖거나, 또는 선행 기술의 화합물에 비해 다른 보다 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도 또는 흡습성과 관련됨)을 갖는다는 점에서 이점을 갖는다.
특히, 본 발명의 화합물은 인간 혈장 중에서 유리한 안정성 프로파일을 나타낸다. 인간 혈장 중에서 유리한 안정성 프로파일을 나타내는 화합물을 제공함에 있어, 본 발명은 상피 나트륨 채널 (ENaC)을 개선된 약동학으로 효과적으로 차단하는 화합물을 제공한다.
인간 혈장 중에서의 본 발명의 화합물의 안정성을 하기와 같이 측정할 수 있었다:
인간 혈장 중에서의 안정성
혈액을 건강한 자원자로부터 리튬 헤파린 튜브에서 채취하고, 1500g에서 혈액 세포를 원심 분리함으로써 혈장을 준비하였다. 3명 이상의 개체로부터의 혈장을 모으고, 화합물 안정성 결정을 위해 사용하였다.
화합물을 100% DMSO 중에 10 mM의 농도로 제조하고, 100 μM의 농도까지 연속 희석하였다. 인큐베이션을 1μM의 최종 농도에서 수행하였고, 100μM 화합물 원액 3 μl를 수조에서 37℃로 미리 가온된 혈장 297 μl 중에 첨가하여 개시하고, 이어서 간결하게 와동 혼합하였다. 혈장의 50μl 분취액을 1시간의 인큐베이션 기간에 걸쳐 4개의 시점에서 제거하고, 즉시 적절한 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴 150 μl를 함유하는 미리 준비된 96 웰 플레이트에 혈장의 분취액을 첨가하여 단백질 침전을 달성함으로써 켄칭하였다. 아세토니트릴로 켄칭한 샘플을 와동 혼합하고, 이어서 1500g에서 20분 동안 원심분리하여 침전된 단백질을 제거하였다. 화합물을 미리 켄칭된 혈장 내로 인큐베이션에 사용된 것과 동일한 농도로 스파이킹하여 (시간 = 0분에서의) 초기 화합물 수준을 확립하였다. 이어서, 상청액을 제거하고, 물로 1:1 희석하고, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정법 (워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API4000)에 의해 남아있는 화합물에 대해 분석하였다. 화합물:내부 표준물의 피크 영역 비를 지수형 붕괴 함수에 적합시켜 화합물의 혈장 제거 속도 상수를 계산하고, 2의 자연 로그를 제거 속도 상수로 나누어 반감기를 계산하였다 (마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)).
하기 실시예는 명시된 인간 혈장 중에서의 반감기 값을 가졌다.
Figure 112015120997716-pat00014
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 사전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료받는다. 본 발명은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 사전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료받는다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 특히 상기 본원에 언급된 것들과 같은 낭성 섬유증 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 요구 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성, 충혈제거성 및 진해성 약물 물질로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 본 발명의 상피 나트륨 채널 차단제의 삼투제 (고장성 염수, 덱스트란, 만니톨, 크실리톨), CFTR 기능의 개질제, 야생형 및 돌연변이형 둘 다 (정정제 및 강화제), 예를 들어 WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497 및 US 2005/0176761에 기재된 것들, 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성, 진해성, 항생제성 또는 DNase 약물 물질과의 조합물을 포함하며, 상기 상피 나트륨 채널 차단제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 있다.
CFTR 기능의 적합한 개질제는 CFTR 강화제, 특히 화학식
Figure 112015120997716-pat00015
의 화합물 VX-770을 포함한다.
적합한 항생제는 마크롤리드 항생제, 예를 들어 토브라마이신 (토비(TOBI)™)을 포함한다.
적합한 DNase 약물 물질은 DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고도로 정제된 용액인 도르나제 알파 (풀모자임(Pulmozyme)™)를 포함한다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용된다.
상피 나트륨 채널 차단제의 항염증성 약물과의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플라우(Schering-Plough) 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP 6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
적합한 항염증성 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파르케-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 인다카테롤에 상응하는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염:
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뿐만 아니라, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물을 포함한다.
적합한 기관지확장성 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 이중 항염증성 및 기관지확장성 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민성 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 상피 나트륨 채널에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 상피 나트륨 채널 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 상피 나트륨 채널의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 상피 나트륨 채널의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여하는 경우에 상피 나트륨 채널의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시 또는 발병 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성된다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있는 경우에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 기재된 실시양태들로 제한되지 않으며, 이들의 이러한 모든 형태를 상기 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 포괄한다는 것이 이해된다.
일반적 조건:
전기분무 이온화를 이용한 LCMS 시스템 상에서 질량 스펙트럼을 구동하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광측정계 조합, 또는 애질런트 1200 HPLC/애질런트 6130 사중극자 질량 분광측정계 조합, 또는 SQD 질량 분광측정계가 구비된 워터스 액퀴티 UPLC였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 ICON-NMR을 이용한 개방 접근 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400 NMR 분광측정계 상에서 구동하였다. 스펙트럼을 298K에서 측정하고, 용매 피크를 이용하여 참조하였다. 일부 양성자는 그의 교환가능한 공명의 매우 넓은 성질로 인해 직접적으로 관찰되지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 이에 대한 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압 하에 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 용인되는 의미를 갖는다.
약어:
Br 넓은
d 이중선
DCM 디클로로메탄
DSC 시차 주사 열량측정법
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMI 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
DMSO 디메틸술폭시드
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EtOAc EtOAc
h 시간
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
m 다중선
2-meTHF 2-메틸테트라히드로푸란
min 분
ml 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
iPrOH 이소프로판올
ppm 백만분율
PS 지지된 중합체
PEAX PE-음이온 교환 (예를 들어, 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)® PE-AX 칼럼)
Rt 체류 시간
s 단일선
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어, 바이오타지로부터의 이솔루트® SCX-2 칼럼)
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물을, 적절한 경우에, 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 염을 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조할 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
방법 2minLC_v002
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 메탄올 (둘 다 0.1% TFA 함유)
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (1.30분), 0.25분 95% B
방법 2minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 다 0.1% TFA 함유)
유량 0.8 mL/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (1.30분), 0.25분 95% B
방법 10minLC_v002
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 메탄올 (둘 다 0.1% TFA 함유)
유량 0.8 mL/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (7.80분), 1.00분 95% B
방법 10minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 다 0.1% TFA 함유)
유량 0.8 mL/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (7.80분), 1.00분 95% B
방법 (i)
칼럼 애질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 (신속 분할) 30x2.1 mm, 3.5 μm
칼럼 온도 30℃
용리액 B: H2O, C: 아세토니트릴 (둘 다 0.1% 포름산 함유)
유량 0.8 mL/분
구배 1분 5% C; 5% → 95% C (5분), 3.00분 95% C
방법 (ii)
칼럼 SB-C18 50x4.6 mm, 1.8 μM
칼럼 온도 30℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 다 0.1% 포름산 함유)
유량 1 mL/분
구배 1분 2% B; 2% → 70% B (4분), 70% → 90% B (0.1분), 4.9분 95%B
본 발명의 실시예 화합물은 하기를 포함한다:
최종 화합물의 제조
실시예 1.0
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 숙시네이트 염
Figure 112015120997716-pat00017
단계 1: 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
표제 화합물을 방법 A 또는 B에 의해 제조할 수 있었다.
방법 A:
실온에서 DMF 중 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 (중간체 AA) (7.0 g, 16.89 mmol)의 교반 용액에 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-(2E)-일리덴]-아미드 히드로클로라이드 (WO09074575, 실시예 38, 123면) (8.20 g, 16.89 mmol)에 이어서 N-메틸모르폴린 (7.43 ml, 67.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, HATU (6.42 g, 16.89 mmol)로 한 번에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 반응물을 빙수 (500 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 중에 용해시켰다. 용액을 물 (1 x 500 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM / iPA (2% TEA)로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 헥사플루오로포스페이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00018
방법 B:
THF (50 ml) 중 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 (중간체 AA) (6.1 g, 12.60 mmol)의 교반 용액에 순차적으로 물 (25 ml), N-메틸모르폴린 (7 ml, 63 mmol) 및 HOBt 수화물 (2.9 g, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 내부 온도를 ≤ 20℃에서 유지하였다. 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-(2E)-일리덴]-아미드 히드로클로라이드 (WO09074575, 실시예 38, 123면) (65% 순도, 6.3 g, 12.6 mmol)를 첨가하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. EDCI.HCl (3.6 g, 18.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 2-MeTHF (200 ml) 및 2% 수성 Na2CO3 (150 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 2-MeTHF (100 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 2% 수성 Na2CO3 (200 ml) 및 물 (2 x 200 ml)로 세척하였다. 아세토니트릴 (100 ml)을 첨가하고, 용액을 30℃에서 70 ml의 부피로 농축시켰다. 아세토니트릴 (300 ml)을 첨가하고, 용액을 30℃에서 150 ml의 부피로 다시 농축시켰다. 용액을 50℃로 가열하고, 말레산 (1.62 g)을 생성된 용액에 첨가하였다. 즉시 회백색 침전물이 형성되었고, 온도를 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르를 말레에이트 염으로서 수득하고; DCM (200 ml) 및 2% 수성 Na2CO3 (200 ml)을 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00019
단계 2: 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 숙시네이트 염
표제 화합물을 방법 C 또는 D에 의해 제조할 수 있었다.
방법 C:
숙신산 (409 mg, 3.47 mmol)을 50℃에서 아세토니트릴 (25 ml) 및 물 (1.5 ml) 중 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (단계 1, 방법 B)(2.50 g, 3.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 약 30℃의 내부 온도에서 결정화가 일어나기 시작하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반하고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물 (95:5)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 D:
숙신산 (0.50 g, 4.23 mmol) 및 아세톤 (20 g)을 포함하는 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 45℃로 가열한 다음, 여과하였다 (0.2 μm PTFE 필터).
제2 반응 용기에서, 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (단계 1, 방법 B)(3.00 g, 4.16 mmol) 및 아세톤 (30 g)을 투명한 용액이 형성될 때까지 45℃로 가열한 다음, 여과하였다 (0.2 μm PTFE 필터).
아세톤 (20 ml) 중 숙신산 (0.50 g, 4.23 mmol)의 용액을 45℃에서 1시간 동안 가열하고, 아세톤 중 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르의 용액의 일부 (1.62 g의 용액)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 아세톤 (300 mg) 중 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르의 시드 결정 (방법 C를 이용하여 제조함, 20 mg)의 현탁액으로 처리하고, 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세톤 (31.38 g) 중 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일 메틸 에스테르의 나머지 용액을 혼합물에 5시간에 걸쳐 첨가하고, 가열을 45℃에서 1시간 동안 계속하였다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 유리 프릿 상에서 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (2 x 5 g)으로 세척하였다. 필터 케이크를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00020
(주: 2개의 교환가능한 숙시네이트 양성자 및 3-4개의 산성 NH 공명은 교환가능한 공명 중 일부의 매우 넓은 성질로 인해 직접적으로 관찰되지 않았음); 용융 온도 Tm (DSC) = 149℃.
하기 표로 만든 실시예 (표 1)의 화합물을 실시예 1.0의 방법과 유사한 방법에 의해 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 (중간체 AA)을 적절한 중간체 (이것의 제조법은 하기 본원에 기재되어 있거나 또는 상업적으로 입수가능함)로 대체하여 제조하였다.
<표 1>
Figure 112015120997716-pat00021
<표 1.1>
Figure 112015120997716-pat00022
실시예 2.0
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00023
표제 화합물을 방법 A 또는 B에 의해 제조할 수 있었다:
방법 A:
2-MeTHF/물 (60 ml/10 ml) 중 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (WO09074575, 실시예 71, 134면) (6.0 g, 8.2 mmol)의 현탁액에 NaOH (1.0 g, 25 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 10 ml)로 세척하였다. 물 (60 ml)을 첨가하고, 2-MeTHF를 진공 하에 제거하였다. THF (30 ml)를 첨가하고, 이어서 NaOH (0.68 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 수성 상을 MTBE (2 x 30 ml)로 세척하였다. DMF (30 ml)를 첨가하고, 실온에서 pH를 4N HCl (4.25 ml)을 사용하여 7로 조정하였다. PhMe 공비 증류를 3회 수행하였다. NaHCO3 (1.0 g, 11.9 mmol) 및 2-클로로-N,N-디프로필-아세트아미드 (2.2 g, 12.4 mmol)를 나머지 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM (60 ml)과 물 (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물/포화 수성 NaHCO3 (10:1, 5 x 30 ml), 물 (30 ml)로 세척하고, 진공 하에 약 20 ml의 부피로 농축시켰다. DCM 용액 5 ml를 이소프로필 아세테이트 (20 ml)에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. DCM을 진공 하에 제거하였다. 상기 절차를 모든 DCM 용액을 첨가할 때까지 반복하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 조 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다. 고체를 iPrOH (50 ml) 중에 현탁시키고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 백색 현탁액이 형성되었으며, 이를 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00024
방법 B:
단계 1: [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (WO09074575, 실시예 71, 134면) (28.4 g, 48.4 mmol)를 1,4-디옥산 (260 ml) 중에서 슬러리로 만들고, 1시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 4N HCl (121 ml, 484 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 새로운 디에틸 에테르 (500ml) 중에서 슬러리로 만들고, 30분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 모노 히드로클로라이드, 디-디옥산 용매화물로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00025
단계 2: [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르:
Figure 112015120997716-pat00026
DMF (30 ml) 중 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 (단계 1) (811 mg, 1.53 mmol)의 용액을 2-클로로-N,N-디프로필-아세트아미드 (813 mg, 4.59 mmol) 및 탄산수소나트륨 (808 mg, 8.92 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (100 ml)로 희석하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 EtOAc (2 x 75 ml) 및 DCM (2 x 75 ml) 중으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOH/DCM의 구배로 용리하여 정제함으로써 황색 유성 고체를 수득하였으며, 이를 DCM (약 5 ml) 중에 용해시키고, 2 μM 시린지 필터를 통해 여과하였다. 용액을 진공 하에 1 ml로 농축시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)를 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00027
실시예 2.1
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부톡시카르보닐메틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00028
표제 화합물을 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (실시예 2.0)와 유사하게 2-클로로-N,N-디프로필-아세트아미드를 t-부틸 브로모아세테이트로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00029
하기 표로 만든 실시예 (표 2)의 화합물을 실시예 2.0의 방법과 유사한 방법에 의해 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 및 적절한 중간체 (이는 상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
<표 2>
Figure 112015120997716-pat00030
<표 2.2>
Figure 112015120997716-pat00031
실시예 3.0
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00032
단계 1: [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부틸 에스테르
실온에서 DMF (80 ml) 중 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-클로로-페닐)-프로피온산 (중간체 B)(4 g, 12.71 mol)의 교반 용액을 HATU (4.83 g, 12.71 mmol), N-메틸모르폴린 (5.73 ml, 52.1 mmol)에 이어서 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-(2E)-일리덴]-아미드 (WO09074575, 실시예 38, 123면) (5.31 g, 13.34 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (500 ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구었다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-7% 7N 암모니아로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00033
단계 2: [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (단계 1) (5.3 g, 8.53 mmol)를 1,4-디옥산 (25 ml) 중에 현탁시키고, 디옥산 중 4N HCl (30 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 이소-헥산 (300 ml)으로 세척하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00034
단계 3: [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
DMF (70 ml) 중 [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 (단계 2)(4.82 g, 8.52 mmol)의 용액을 2-클로로-N,N-디프로필-아세트아미드 (3.18 g, 17.9 mmol)에 이어서 탄산수소나트륨 (2.26 g, 26.9 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 60℃로 밤새 가열하였다. 물 (500 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (1000 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (500 ml) 및 염수 (500 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 에탄올 중 0-12% 2N 암모니아로 용리하여 정제하고, 이어서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 MeCN/물로 용리하여 추가로 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00035
실시예 4
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00036
단계 1: 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 (중간체 AD) 및 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-(2E)-일리덴]-아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00037
단계 2: 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
디옥산 중 4N HCl (10 ml) 중 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (단계 1)(900 mg, 1.415 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이소-헥산 (10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 초음파처리하였다. 용매를 경사분리하고, 고체를 이소-헥산 (10 x 25 ml)으로 세척하였다. 생성된 연황색 결정을 진공 하에 45℃에서 36시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00038
단계 3: 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르
DMF (4 ml) 중 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 (단계 2) (400 mg, 0.690 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (357 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 HATU (262 mg, 0.690 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 시간 후에 DMF (2 ml) 중 2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논 (중간체 D) (262 mg, 0.690 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6일 동안 교반하고, 그 시간 후에 이를 물 (10 ml) 위에 부었다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 이소-헥산 (20 ml)으로 세척하고, C18 역상 크로마토그래피에 의해 MeCN/물/0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00039
실시예 4.1
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00040
표제 화합물을 실시예 4.0과 유사한 방법에 의해, 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산을 [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 (실시예 3, 단계 2)으로 대체하고, 2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논 (중간체 D)을 1-(2-히드록시-에틸)피페리딘-2-온으로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00041
실시예 4.2
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00042
표제 화합물을 실시예 4.0과 유사한 방법에 의해, 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산을 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 (중간체 B)으로 대체하고, 2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논 (중간체 D)을 2-히드록시-1-모르폴린-4-일-에타논으로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00043
실시예 5.0
1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00044
단계 1: 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (20 ml) 중 3-[(1-tert-부톡시카르보닐-시클로부틸메틸)-술파모일]-벤조산 (중간체 AC) (1.37 g, 3.71 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린 (1.631 ml, 14.83 mmol) 및 HATU (1.41 g, 3.71 mmol)에 이어서 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-(2E)-일리덴]-아미드 (1.27 g, 3.89 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 0.5M 수성 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 5-8% MeOH로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00045
단계 2: 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산
디옥산 중 4N HCl (10 ml, 40.0 mmol) 중 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1)(730 mg, 1.080 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성부의 pH를 2N NaOH를 첨가하여 14로 조정하였다. 염기성 수용액을 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 건조 잔류물을 물 중에서 슬러리로 만들고, pH를 2N HCl을 적가하여 6으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 ml), 디에틸 에테르 (20 ml)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00046
단계 3: 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
DMF (10 ml) 중 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 (단계 2) (350 mg, 0.564 mmol)의 용액을 50℃에서 미리 활성화된 분자체와 함께 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-N,N-디프로필아세트아미드 (100 mg, 0.564 mmol), 중탄산나트륨 (142 mg, 1.693 mmol) 및 NaI (8.46 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 교반을 50℃에서 계속하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 분자체를 제거하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00047
실시예 5.1
3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00048
단계 1: 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 3-[3-(2-에톡시카르보닐-에틸)-우레이도]-벤조산 (중간체 F) 및 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-(2E)-일리덴]-아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00049
단계 2: 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산
THF (20 ml) 중 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 1)(2.17 g, 3.70 mmol)의 용액을 LiOH (0.167 g, 4.07 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성부를 중성 pH로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 ml) 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 냉수 (100 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00050
단계 3: 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 5.0과 유사한 방법에 의해 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 (실시예 4.0, 단계 3)을 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 (실시예 5.1, 단계 2)으로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00051
실시예 5.2
1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르
Figure 112015120997716-pat00052
표제 화합물을 실시예 5.0의 방법과 유사한 방법에 의해 2-클로로-N,N-디프로필아세트아미드 (실시예 5.0 단계 3)를 2-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논 (중간체 E)으로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00053
중간체 화합물의 제조
중간체 AA
3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산
Figure 112015120997716-pat00054
표제 화합물을 방법 A 또는 B에 의해 제조할 수 있었다:
방법 A:
단계 1: 3-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
DMF (150 ml) 중 벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 (22.3 g, 99.9 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (19.3 g, 139.9 mmol)을 첨가하였다. 2-클로로-N,N-디프로필-아세트아미드 (17.7 g, 99.9 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (500 ml)로 희석하고, 이소프로필 아세테이트 (총 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 x 200 ml)로 세척하여, 이소프로필 아세테이트 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르의 용액을 수득하였으며, 이를 추가로 단리하지 않았다.
Figure 112015120997716-pat00055
단계 2: 3-아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
내부 온도를 20℃에서 유지하면서 이소프로필 아세테이트 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르의 용액 (용액의 총 질량 129.9 g 중 33.2 g, 91.0 mmol)을 TFA (7.05 ml, 92.0 mmol)에 이어서 10% Pd/C (3.3g, 50% 습윤)로 처리하고, H2 (3 atm)의 분위기 하에 3.5시간 동안 교반하여 3-아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 용액을 후속 반응에 단리 없이 직접 사용하였다.
단계 3: 벤질 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 벤질 에스테르
이소프로필 아세테이트 중 3-아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (25.4 g, 73.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 (26.3 g, 221.5 mmol), 물 (40 ml) 및 DMAP (90.4 mg, 0.74 mmol)로 처리하였다. 이소프로필 아세테이트 (44 ml) 중 3-클로로술포닐-벤조산 벤질 에스테르 (24.1 g, 77.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 26 ml)으로 세척하고, 물 (10 ml)로 희석하고, pH를 1N HCl 용액을 사용하여 6으로 조정하고, 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 농축시켜 이소프로필 아세테이트 중 벤질 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 벤질 에스테르의 용액을 수득하였으며, 이를 추가 반응에 단리 없이 사용하였다.
Figure 112015120997716-pat00056
단계 4: 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산의 합성
이소프로필 아세테이트 (82 ml) 중 벤질 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 벤질 에스테르 (5 g, 33.25 mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.84 g, 50% 습윤)로 처리하고, H2 (3 atm) 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물에 10% Pd/C (1.68 g, 50% 습윤)를 첨가하고, 반응물을 H2 (3 atm) 하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 추가의 10% Pd/C (1.68 g, 50% 습윤)를 첨가하고, 반응물을 H2 (1 atm) 하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (20 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄을 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, -2℃에서 4시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00057
방법 B:
단계 1: 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
N2 하에 60℃에서 DMF (200 ml) 중 Boc-베타-Ala-OH (40.0 g, 211 mmol)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (40.0 g, 289 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 DMF (75 ml) 중 2-클로로-N,N-디프로필-아세트아미드 (36.7 g, 207 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM (400 ml)에 이어서 물 (500 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 오일에 n-헵탄 (500ml)을 첨가하고 (DMF에 대한 공비혼합물), 이를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00058
단계 2: 3-아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
N2 하에 건조 디옥산 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (단계 1)(36.5 g, 110 mmol)의 냉각된 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl (18.12 ml, 597 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc (500 ml) 중에 현탁시키고, 1시간 동안 초음파처리하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 40℃에서 1시간 동안 건조시켜 연황색 고체를 수득하였다. EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00059
단계 3: 3-(2-디프로필카르바모일메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산
N2 하에 0℃에서 DCM (240 ml) 중 3-아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (단계 2) (20.1 g, 75 mmol)의 교반 용액에 DMAP (0.46 g, 3.76 mmol)에 이어서 TEA (38.8 ml, 278 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 ml) 중 3-클로로술포닐벤조산 (16.6 g, 75 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 물 (200 ml)을 첨가하고, pH를 1N HCl (100 ml)을 사용하여 조정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. C18 역상 크로마토그래피에 의해 MeCN/물 (1% HCl)로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00060
중간체 AB
3-(2-시클로헥실옥시카르보닐메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산
Figure 112015120997716-pat00061
단계 1: 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 시클로헥실옥시카르보닐메틸 에스테르
상기 화합물을 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (중간체 AA 단계 1)와 유사한 방법에 의해 시클로헥실 2-클로로아세테이트 및 Boc-베타-Ala-OH로부터 제조하였다. 탄산세슘을 탄산칼륨 대신에 사용하였다.
Figure 112015120997716-pat00062
단계 2: 3-아미노-프로피온산 시클로헥실옥시카르보닐메틸 에스테르
표제 화합물을 3-아미노-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 (중간체 AA, 단계 2)와 유사하게 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 시클로헥실옥시카르보닐메틸 에스테르 (단계 1)로부터 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00063
단계 3: 3-(2-시클로헥실옥시카르보닐메톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산
실온에서 DCM (200 ml) 중 3-아미노-프로피온산 시클로헥실옥시카르보닐메틸 에스테르 (단계 2) (2.30 g, 10.03 mmol)의 교반 용액을 3-클로로술포닐-벤조산 (3.64 g, 16.50 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.04 ml, 17.45 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00064
중간체 AC
3-[(1-tert-부톡시카르보닐-시클로부틸메틸)-술파모일]-벤조산
Figure 112015120997716-pat00065
단계 1: 1-시아노-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르
메틸 에틸 케톤 (100 ml) 중 tert-부틸 2-시아노아세테이트 (4.0 g, 28.3 mmol), 1,3-디브로모프로판 (6.29 g, 31.2 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (11.75 g, 85 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃로 17시간 동안 가열한 다음, NaI (촉매) (0.21 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6일 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 10% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00066
단계 2: 1-아미노메틸-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르
수소화 강철 압력 용기에 들은 MeOH (30 ml) 중 라니 Ni (0.6 g, 13.19 mmol)의 현탁액을 1-시아노-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.39 g, 13.19 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 (3 bar)의 분위기 하에 밤새 두었다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 20 g 이솔루트® SCX-2 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 이어서 MeOH 중 7M 암모니아 제품으로 세척하였다. 암모니아 세척물을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015120997716-pat00067
단계 3: 3-[(1-tert-부톡시카르보닐-시클로부틸메틸)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
DCM (40 ml) 중 1-아미노메틸-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 2) (1.47 g, 7.38 mmol)의 용액을 TEA (2.57 ml, 18.44 mmol)에 이어서 메틸 3-(클로로술포닐) 벤조에이트 (1.91 g, 8.11 mmol) 및 DMAP (0.09 g, 0.74 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성부를 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 0.1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-40% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00068
단계 4: 3-[(1-tert-부톡시카르보닐-시클로부틸메틸)-술파모일]-벤조산
THF (25 ml) 중 3-[(1-tert-부톡시카르보닐-시클로부틸메틸)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르 (단계 3) (1.87 g, 4.88 mmol)의 용액을 2M NaOH (수성) (24.38 ml, 48.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성부를 분리하고, 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00069
중간체 AD
3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산
Figure 112015120997716-pat00070
단계 1: 3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
피리딘 (50 ml) 중 메틸 3-(클로로술포닐)벤조에이트 (5.0 g, 21.31 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (10 ml) 중 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (5.11 g, 23.44 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 1N HCl (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 점성 호박색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00071
단계 2: 3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산
피리딘 (60 ml) 중 3-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸술파모일)-벤조산 메틸 에스테르 (단계 1)(5.0 g, 14.56 mmol) 및 아이오딘화리튬 (2.53 g, 18.93 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (60 ml)으로 희석하고, 1.5N HCl (60 ml)에 부었다. 수성 상을 분리하고, DCM (6 x 60 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 이솔루트® PE-AX 10g 카트리지 (음이온 교환 칼럼)를 사용하여 MeOH (200 ml)로 용리한 다음 MeOH/AcOH (200 ml)의 1:1 혼합물로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00072
중간체 B
3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-클로로-페닐)-프로피온산
Figure 112015120997716-pat00073
단계 1: 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르
MeCN (100 ml) 중 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (13.36 g, 52.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리클로로이소시아누르산 (4.00 g, 17.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고, 생성물을 EtOAc (250 ml) 중으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00074
단계 2: 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-클로로-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르
DMF (60 ml) 중 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (단계 1) (5.9 g, 20.3 mmol)를 탄산칼륨 (5.61 g, 40.6 mmol)에 이어서 t-부틸 브로모아세테이트 (4.49 ml, 30.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)로 희석하고, 생성물을 EtOAc (450 ml)로 추출하였다. 유기부를 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-20% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00075
단계 3: 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-클로로-페닐)-프로피온산
THF (60 ml) 중 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-클로로-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (단계 2) (6.35 g, 15.7 mmol)의 용액을 THF (35 ml) 중 활성탄 상 팔라듐 (10 중량%, 0.84 g, 0.78 mmol)의 현탁액에 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (0.35 bar)의 분위기 하에 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하고, THF (100 ml)를 통과시켜 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00076
중간체 CA
3-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메톡시카르보닐메톡시}-페닐)-프로피온산
Figure 112015120997716-pat00077
단계 1: 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르
상기 화합물을 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-클로로-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (중간체 B 단계 2)와 유사하게 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르를 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (상업적으로 입수가능함)로 대체하여 제조하였다.
단계 2: 3-(4-카르복시메톡시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르
DCM (100 ml) 중 3-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (단계 1) (10 g, 27 mmol)를 TFA (20 ml)로 처리하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 표제 화합물의 점성 오일을 수득할 때까지 추가로 4시간 동안 진공 하에 농축시켰다.
단계 3: 3-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메톡시카르보닐메톡시}-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르
DMF (10 ml) 중 3-(4-카르복시메톡시-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (단계 2) (0.65 g, 1.93 mmol) 및 2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드 (0.35 g, 2.31 mmol) 및 탄산수소나트륨 (2.5 당량)을 포함하는 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH로 용리하여 정제함으로써 표제 생성물을 점성 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메톡시카르보닐메톡시}-페닐)-프로피온산
MeOH (20 ml) 중 3-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메톡시카르보닐메톡시}-페닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (단계 3) (0.44 g, 1.02 mmol)의 용액을 활성탄 상 팔라듐 (10 중량%, 50 mg, 0.047 mmol)으로 처리하고, 수소의 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하고, EtOAc를 통과시켜 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00078
중간체 CB
3-(4-시클로헥실옥시카르보닐메톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피온산
Figure 112015120997716-pat00079
상기 화합물을 중간체 CA와 유사하게 2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드 (단계 3)를 클로로-아세트산 시클로헥실 에스테르로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00080
중간체 CC
3-(4-디메틸카르바모일메톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로피온산 LE
상기 화합물을 중간체 CA와 유사하게 2-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드 (단계 3)를 2-클로로-N,N-디메틸 아세트아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure 112015120997716-pat00081
중간체 D
2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논
PhMe (20 ml) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온 (0.57 g, 5.05 mmol) 및 (+/-)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (1.0 g, 7.19 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 1N HCl (20 ml) 및 DCM (20 ml)에 부었다. 수성 상을 분리하고, DCM (3 x 20 ml)을 사용하여 추출하고, 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00082
중간체 E
2-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에타논
DCM (10 ml) 중 2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (500 mg, 3.59 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (0.31 ml, 3.77 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015120997716-pat00083
중간체 F
3-[3-(2-에톡시카르보닐-에틸)-우레이도]-벤조산
THF (250 ml)/DCM (250 ml) 중 3-아미노 벤조산 (5.0 g, 36.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리포스겐 (3.79 g, 12.76 mmol)에 이어서 TEA (12.70 ml, 91 mmol)로 처리하였다. 5분 후, THF (10 ml)/DCM (10 ml) 중 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (11.20 g, 72.9 mmol) 및 TEA (12.70 ml, 91.00 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, pH를 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 8로 조정하였다. 혼합물을 물 (2 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 2N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015120997716-pat00084
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서를 제외하고는 제한되지 않는다.
실시양태/컨시스토리 클로즈(Consistory Clause)
실시양태 1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 I>
Figure 112015120997716-pat00085
상기 식에서,
R1은 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C6-C15-원 방향족 카르보시클릭 기, 또는 C6-C15-원 방향족 카르보시클릭 기에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H; SO2R16; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C10 카르보시클릭 기; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클릭 기; 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 아릴 기에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C10 카르보시클릭 기 또는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R10은 하기 화학식 2:
-(C0-C3알킬렌)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OR13에 의해 나타내어지고,
여기서 알킬렌 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환되고;
B는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 아릴이고;
X는 결합, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O-, -NR15-, C(O)O, OC(O), C(O), O 및 S로부터 선택되고;
R11a, R11b, R11c, R12a, R12b 및 R12c는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는
R11a 및 R12a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11b 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11c 및 R12c는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 (C1-C3 알킬)-C(O)NR22R23; (C1-C3 알킬)-C(O)OR23; 및 (C1-C3 알킬)-NR23C(O)R22로부터 선택되고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R16은 C1-C8 알킬, 아릴 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
Z는 독립적으로 -OH, 아릴, -O-아릴, C7-C14 아르알킬, -O-C7-C14 아르알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, -C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, 옥소, CN, NO2 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아르알킬 및 아릴 기는 OH, 할로겐, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R18, R20 및 R22는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R19, R21 및 R23은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- O-3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, 히드록실, C1-C4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 알킬 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기; -S(O)2-아릴; -S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기; -S(O)2-아릴; -S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 -C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R18 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기; -S(O)2-아릴; -S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 -C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 m, n 또는 p 중 적어도 1개는 0이 아니다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, R1이 할로겐인 화합물.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 H인 화합물.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6, R7, R8 및 R9가 H인 화합물.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, B가 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 -(SO2)NR15-, -NR15C(O)NR17- 및 O로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R11a, R11b, R11c, R12a, R12b 및 R12c가 각각 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R11a 및 R12a가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3, 4- 또는 5-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11b 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3, 4- 또는 5-원 시클로알킬 기를 형성하거나; 또는
R11c 및 R12c가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3, 4- 또는 5-원 시클로알킬 기를 형성하는 것인
화합물.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, m, n 및 p의 합이 1, 2 또는 3인 화합물.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13이 (C1 알킬)-C(O)NR22R23; (C1 알킬)-C(O)OR23; 및 (C2 알킬)-NR23C(O)R22로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R13이 (C1-C3 알킬)-C(O)NR22R23 및 (C1-C3 알킬)-C(O)OR23으로부터 선택되고; 여기서
R22가 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R23이 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)- O-3- 내지 14-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 알킬 기가 1개 이상의 할로겐 원자, 히드록실 C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R22 및 R23이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하며, 상기 헤테로시클로알킬 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된 것인
화합물.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R13이 (C1-C3 알킬)-NR23C(O)R22이고, 여기서 R22 및 R23이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하며, 상기 헤테로시클로알킬 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 추가 치환된 것인 화합물.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 Ia>
Figure 112015120997716-pat00086
상기 식에서, R10은 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib>
Figure 112015120997716-pat00087
상기 식에서, B, R11a, R12a, R11b, R12b 및 R13은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 Ic>
Figure 112015120997716-pat00088
상기 식에서, B, R11a, R12a, R11b, R12b, R13 및 R15 및 R17은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 Id>
Figure 112015120997716-pat00089
상기 식에서, B, R11a, R12a 및 R13은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 어느 곳에 정의된 바와 같다.
실시양태 16. 실시양태 1에 있어서,
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(Z)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 [(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 시클로헥실 옥시카르보닐메틸 에스테르;
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠 술포닐아미노)-프로피온산 시클로헥실옥시 카르보닐메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디메틸카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 tert-부톡시카르보닐메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디에틸카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르;
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르;
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르;
1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르; 및
1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로부탄카르복실산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서,
3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카르보닐}-벤젠술포닐아미노)-프로피온산 디프로필카르바모일메틸 에스테르;
[4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르; 및
[2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및
하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체
를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 20. 실시양태 15에 있어서, 화학식
Figure 112015120997716-pat00090
의 CFTR 강화제인 제2 작용제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 질환 또는 상태가 낭성 섬유증 또는 COPD인 화합물.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 질환 또는 상태가 낭성 섬유증인 화합물.
실시양태 24. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도.
실시양태 25. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 투여하는, 상기 질환 또는 상태를 예방하거나 또는 치료하기 위한 방법.
실시양태 26. (a) 산-아민 커플링을 위한 통상의 반응 조건 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
<화학식 II>
Figure 112015120997716-pat00091
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112015120997716-pat00092
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같음)
(b) 통상의 반응 조건 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 R13-L과 반응시키는 단계
<화학식 IV>
Figure 112015120997716-pat00093
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R13은 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같고; R10a는 -(C0-C3알킬렌)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OH이고, 여기서 B, X, R11a, R11b, R11c, R12a, R112b, R12c, m, n 및 p는 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같고; L은 이탈기임)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.

Claims (16)

  1. 하기 구조를 갖는 [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카르바모일메틸 에스테르 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017006279309-pat00101
  2. 제1항에 따른 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및 담체 중 하나 이상을 포함하는, 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)로부터 선택된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 다른 치료제가 CFTR(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 기능의 개질제 및 마크롤리드 항생제 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  5. 의약으로 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물.
  6. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 제1항에 따른 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 질환 또는 상태가 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증 및 COPD로부터 선택된 것인 화합물.
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