JP2013537211A - ＥＮａＣブロッカーとしてのピラジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式Ｉ：

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は明細書に示す意味を有する。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩類および溶媒和物は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も記載する。

Description

本発明は有機化合物および特に炎症性疾患および状態、閉塞性疾患および状態またはアレルギー性疾患および状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜水和の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
一つの面において、本発明は、式Ｉ：
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族炭素環基またはＣ６−Ｃ１５員芳香族炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ、ＳＯ２Ｒ１６、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環基または場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環基で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は式２：
で表され、
ここで、アルキレン基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｂは場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリールであり；
Ｘは結合、−ＮＲ１５(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１５−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１３は(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され；
Ｚは独立して−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、−Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、−(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、−(ＳＯ２)Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、−ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２２は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
Ｒ１８およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ここで、ｍ、ｎまたはｐの少なくとも１個は０ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ１はハロゲンである。
さらなる態様において、Ｒ１は塩素である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨである。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨである。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ１０は−Ｂ−Ｘ−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)−(ＣＲ１１ｂＲ１２ｂ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３である。
さらなる態様において、Ｒ１０は−Ｂ−(ＳＯ２)ＮＲ１５−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)−(ＣＲ１１ｂＲ１２ｂ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３である。
別の他の態様において、Ｒ１０は−Ｂ−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)−(ＣＲ１１ｂＲ１２ｂ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ１０は−(Ｃ２アルキレン)−Ｂ−Ｘ−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３であり、ここで、アルキレン基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい。さらなる態様において、アルキレン基は非置換である。さらに別の態様において、ＸはＯである。
さらに別の態様において、Ｒ１０は−(ＣＨ２)２−Ｂ−Ｏ−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｂは場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいフェニルである。
さらなる態様において、Ｂは場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルである；さらに別の態様において、ハロゲンは塩素である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｘは−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−およびＯから選択される。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ１５およびＲ１７はＨである。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成する。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、ｍは０または１である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、ｎは０または１である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、ｐは０または１である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、ｍ、ｎおよびｐの合計は０、１、２または３である；さらなる態様において、合計は１、２または３である；さらに別の態様において、合計は１または２である。
Ｘが−(ＳＯ２)ＮＲ１５−および−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−から選択される上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、ｍ、ｎおよびｐの合計は２である。
ＸがＯである上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様においておよびｍ、ｎおよびｐの合計は１である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｒ１３は(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および(Ｃ２アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２から選択される。
上記のいずれかの場所で定義した本発明のさらなる態様において、Ｒ１３は(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３および(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から選択される。
上記のいずれかの場所で定義した本発明のさらに別の態様において、Ｒ１３は(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３である。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、
Ｒ２２はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一体となって５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい。
Ｒ１３が(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２であり、Ｒ２２およびＲ２３がそれらが結合している原子と一体となってオキソ置換５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、該ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基は場合によりさらに１個以上のＺ基で置換されていてよい。さらなる態様において、Ｒ１３は(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２であり、ここで、−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２は式３
により表され、ここで、ｑは０、１または２であり、アスタリスクは(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−基への結合点を示す。
Ｒ１３が(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３および(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から選択される上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において；
Ｒ２２はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２３はＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；および場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され；ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい。
上記のいずれかの場所で定義した本発明の他の態様において、Ｚはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノであり、ここで、アルキル基およびアルコキシ基は各々場合によりヒドロキシル基、ハロゲン基、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル基およびＣ１−Ｃ４−アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
さらに別の態様において、本発明は式Ｉａ
〔式中、Ｒ１０は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は式Ｉｂ
〔式中、Ｂ、Ｒ１１ａ,、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は式Ｉｃ
〔式中、Ｂ、Ｒ１１ａ,、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３およびＲ１５およびＲ１７は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は式Ｉｄ
〔式中、Ｂ、Ｒ１１ａ,、Ｒ１２ａおよびＲ１３は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
他の態様において、本発明の個々の化合物は下の実施例の章に挙げるものである。
本発明の他の態様において、次のものから選択される式Ｉの化合物が提供される：
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｚ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジエチルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル；
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；および
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
ここに記載する態様において、ある特定の可変基しか定義されていないとき、残りの可変基は、本明細書のあらゆる態様において定義されたとおりであることを意図する。故に、本発明は可変基の限定されたまたは最適な定義の組み合わせを定義する。
ここで使用する次の用語は、次の意味を有することを意図する：
ここで使用する“場合により置換されていてよい”は、言及されている基が非置換であるかまたはその前に挙げられた基の１個または任意の組み合わせにより１カ所または２カ所または３カ所を置換され得ることを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ８アルキル”などは、１〜３個、６個または８個(または関連する数)の炭素原子を含む直鎖または分子鎖アルキル基を意味し、それは定義するとおり置換されていてよい。
ここで使用する“アリール”は、６〜１５個の炭素原子を有する芳香族炭素環系を意味する。単環式、二環式または三環式であってよく、場合により定義するとおりに置換されていてよい。Ｃ６−Ｃ１５−アリール基の例はフェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアントラセニルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環”は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４〜１４員ヘテロ環系を意味し、飽和でも、一部飽和でも芳香族でもよい(すなわちヘテロアリール)。４〜１４員ヘテロ環基の例は、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、インドリン、チアゾール、チオフェン、イソキノリン、イソインドール、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、プリン、ナフチリジンまたはテトラヒドロナフチリジンを含むが、これらに限定されない。“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環”はまた３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルのような架橋ヘテロ環基およびピリドピリミジンのような縮合環系も含む。４〜１４員ヘテロ環基は置換されていなくても、置換されていてもよい。
“ヘテロシクリル”はヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基を含む。
“ヘテロアリール”は、５〜１５個の環原子を含み、その１個以上がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である芳香環系である。好ましくは１個または２個のヘテロ原子がある。ヘテロアリール(ヘテロ環アリール)は、例えば：ピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルである。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３〜１０個の炭素原子を有する完全に飽和の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環基またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環基を意味する。異なる数の炭素原子が特定されていることがあり、本定義をそれに応じて補正する。シクロアルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。
“Ｃ５−Ｃ１０−シクロアルケニル”は、５〜１０個の環炭素原子を有する一部飽和の炭素環、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルまたはシクロノネニルのような単環基またはビシクロヘプテニルまたはビシクロオクテニルのような二環基を意味する。本環または環系は１個以上の炭素−炭素二重結合を含んでよい。異なる数の炭素原子が特定されていることがあり、本定義をそれに応じて補正する。シクロアルケニル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、上に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。異なる数の炭素原子が特定されていることがあり、本定義をそれに応じて補正する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”は、同一でも異なってもよい、上で定義した１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。異なる数の炭素原子が特定されていることがあり、本定義をそれに応じて補正する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分子鎖アルコキシを意味する。異なる数の炭素原子が特定されていることがあり、本定義をそれに応じて補正する。
本明細書および添付する特許請求の範囲において、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含んで”のようなその変化形は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきである。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜XII列の金属を含む。ある態様においては、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらに適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011)に見ることができる。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できるかもしれない。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から既知とも結晶形成方法を使用して形成し得る。このような方法は粉砕、加熱、共浸漬、共融解または溶液中式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレログＲ−Ｓ順位則により指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なこのような異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよくまたは慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含することを意図する。互変異性体は、平衡で存在し、容易に一方の異性体形態から他方に変換される２個以上の構造異性体の一つである。より具体的に、例えば、式Ｉａの化合物は次の互変異性体形態の一方または両方で存在してよい：
互変異性体の例は、特許請求の範囲に定義する化合物のものを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
得られる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図するため、それらは各々好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度(％は重量対重量ベース)で提供されることは容易に理解されよう。本化合物の不純物質を、医薬組成物に使用するより純粋な形態の製造に使用してよい；これらのあまり純粋ではない化合物の調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物へ化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照.一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。このような担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１個以上の改善のために使用できる：親油性増加、薬理学的作用期間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答低下および／または薬剤製剤改善(例えば、安定性、水溶解性、望まない感覚受容性または物理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。適当なプロドラッグはしばしば生理学的条件下の加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一または二置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(SloanandLittle)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、1個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。 本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃ、が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性措置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
合成
本発明の化合物は下の一般的合成経路により合成でき、その具体例は実施例により詳細に記載する。
式Ｉの化合物はスキーム１に従い製造できる。
あるいは、式Ｉの化合物をスキーム２に従い製造できる。
(ここで、Ｒ１０ａは−(Ｃ０−Ｃ３アルキレン)−Ｂ−Ｘ−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)ｍ−(ＣＲ１１ｂＲ１２ｂ)ｎ−(ＣＲ１１ｃＲ１２ｃ)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり、Ｌは適当な脱離基である)。
上記の一般的スキームを式Ｉの化合物の製造に使用する。所望の特定の化合物は、適当な出発物質、反応材および反応条件を選択することにより製造できる。
上記スキームの出発物質および反応材は全て市販されているかまたは文献法に従い製造できる。特に式IIの化合物および式IVの化合物は引用により本明細書に包含させるＷＯ２００９０７４５７５として公開された国際特許出願に記載のとおり製造できる。
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終産物の構成要素ではない容易に除去される基のみを“保護基”と言う。このような保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的参考書に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応無しに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は、当業者に周知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は常套法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩類を、例えば塩類、例えば酸付加塩類の、例えば弱塩基でのまたはイオン交換体での処理による等電点までの中和により形成し得る。
塩類を当業者に周知の方法で遊離化合物に変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸での処理により変換でき、酸付加塩類を、例えば、適当な塩基性材での処理により変換できる。
本発明により得られる異性体混合物は、当業者に周知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／または例えばシリカゲルによるクロマトグラフィーまたは例えば逆相カラムによる中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩類を形成し、そうして得られるジアステレオ異性体を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分割できる。
中間体および最終生成物を、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、標準法に従い後処理および／または精製してよい。
次のものは一般に上におよび下に記載する全ての方法に適用される。
上記の全ての反応工程は、具体的に記載のものを含む当業者に周知の反応条件下で、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または伝統的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む温度範囲で、大気圧下または密閉容器中、適当あれば圧力下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
反応の全ての段階で形成した異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えば“付加的反応工程”の下に記載の方法に準じて分割できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものまたは方法の記載において特記しない限り例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分子鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチシクロヘキサン(methycyclohexane)またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態で得ることができまたはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
本発明は、中間体として方法の任意の工程で得られる化合物を出発物質として使用して、残りの方法工程を行うかまたは出発物質を反応条件下に形成させるかまたは誘導体の形で、例えば保護された形でまたは塩の硬いで使用するかまたは本発明に従う方法により得られる化合物を本方法条件下に使用し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に周知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
本発明のさらなる面として、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法も提供される。
本発明のさらなる面によって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって：
(ａ)式II
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上のどこかに定義したとおりである。〕
の化合物と式III
〔式中、Ｒ１０は上のどこかに定義したとおりである。〕
の化合物を、酸−アミンカップリングについての慣用の反応条件下で反応させ；または
(ｂ)式IV
の化合物と式Ｖの化合物Ｒ１３−Ｌを、慣用の反応条件下で反応させる
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１３は上のどこかに定義したとおりであり；Ｒ１０ａは−(Ｃ０−Ｃ３アルキレン)−Ｂ−Ｘ−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)ｍ−(ＣＲ１１ｂＲ１２ｂ)ｎ−(ＣＲ１１ｃＲ１２ｃ)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり、ここで、Ｂ、Ｘ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１１２ｂ、Ｒ１２ｃ、ｍ、ｎおよびｐは上のどこかに定義したとおりであり；Ｌは脱離基である。〕
工程を含む、方法を提供する。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して、残りの方法工程を行うかまたは出発物質をインサイチュ反応条件下に形成させるかまたは反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本発明の方法のあらゆる変法も含む。
本発明の化合物および中間体を、当業者に一般的に知られた方法で互いに変換もできる。
本発明の薬剤は上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の遮断に作用する。その上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)遮断を考慮して、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物(以後、“本発明の薬剤”と代替的に呼ぶ)は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に粘膜水和の利益を受ける状態の処置に有用である。
上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患は、上皮性膜を通過する体液量の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の容積は粘膜繊毛クリアランスおよび肺健康維持に重要なレギュレーターである。上皮性ナトリウムチャネルの遮断は気道上皮の粘膜側への液体の蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、粘液および痰の呼吸器組織(肺気道を含む)への蓄積を予防する。このような疾患は呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌を含む。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患はまた、おそらく表面の保護的表面液体の異常生理学が関与する、上皮を通過する異常流体制御と関連する呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライアイ)も含む。さらに、腎臓における上皮性ナトリウムチャネルの遮断は利尿の促進に使用でき、故に、降圧効果を誘発する。
本発明による処置は、対症的でも、予防的でもよく、特に対症的である。
故に、さらなる面において、本発明は、医薬として使用するための本発明の薬剤を含む。
それ故、さらなる面によって、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置または予防のための本発明の薬剤を提供する。
それ故、さらなる面によって、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置または予防要医薬の製造における本発明の薬剤の使用を提供する。
それ故、さらなる面によって、本発明は、有効量の本発明の薬剤を処置を必要とする患者に投与する、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置方法を提供する。
喘息は内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両者、軽度喘息、中度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初発または初期相喘息として同定される“喘鳴乳児”と診断されたまたは診断可能な対象の処置も包含すると理解すべきである(便宜上、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)。
喘息の処置における予防的効果は症候発作、例えば、急性喘息性または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。さらに他の、対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを制限するまたは中断させることを意図する治療、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防的効果は、特に、“朝の落ち込み”の傾向のある対象で明らかであり得る。“朝の落ち込み”は認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に一般的であり、例えば、大凡午前４〜６時の時間、すなわち、前の対症喘息治療の投与から通常相当離れた時間の喘息発作として特徴付けられる。
慢性閉塞性肺疾患はそれに付随する慢性気管支炎または呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物治療、特に、他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源であれ、気管支炎の処置にも適用される。
本発明の薬剤はまた酸感覚性イオンチャネル(ＡＳＩＣ)ブロッカーとしても有用であり得る。故に、それらは酸感覚性イオンチャネルの遮断に応答する状態の処置に有用であり得る。
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置としての上皮性ナトリウムチャネルブロッカーの適正は、適当な細胞ベースのアッセイにおけるＥＮａＣ上のチャネルブロッカーの阻害効果の決定により試験し得る。例えば、ＥＮａＣを内因性に発現するかまたは過発現するように操作した一細胞またはコンフルエント上皮を使用して、電気生理学的技術またはイオン束試験を使用してチャネル機能を評価できる。Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)に記載の方法参照。
前記によって、本発明はまたさらなる面として、処置を必要とする対象、特にヒト対象に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、例えば、上皮性膜を通過する体液量の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の予防または処置方法も提供する。
他の面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの予防または処置のための、遊離形態またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の面において、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの予防または処置要医薬の製造における、遊離形態またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は良好なＥＮａＣブロッカー活性を有し、次のアッセイで試験し得る。
細胞培養
ヒト気管支上皮性細胞(ＨＢＥＣ)(Cambrex)を、空気−液体界面条件下で賠償し、十分に分化した粘膜毛様体表現型を提供した。
ＨＢＥＣを、Grayおよび同僚ら(Gray et al., 1996)が記載した方法の修飾を使用して培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(５２μg／mL)、ヒドロコルチゾン(０.５μg／mL)、ヒト組み換え上皮細胞増殖因子(０.５ng／mL)、エピネフリン(０.５μg／mL)、トランスフェリン(１０μg／mL)、インスリン(５μg／mL)、レチノイン酸(０.１μg／mL)、トリヨードチロニン(６.５μg／mL)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびアンホテリシンＢ(５０ng／mL)を添加した気管支上皮性細胞増殖培地(ＢＥＧＭ；Cambrex)で培養した。細胞が９０％コンフルエントになるまで培地を４８時間毎に変えた。細胞を継代し、ポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)で、トリヨードチロニンがなく、最終レチノイン酸濃度が５０nM(全ｔｒａｎｓレチノイン酸)である以外上記と同じ添加物を含むＢＥＧＭ中の５０％ＤＭＥＭを含む分化培地に播種した(８.２５×１０５細胞／インサート)。細胞を最初の７日間培養液に浸したままにし、その後、培養期間の残りは頂点空気界面に暴露した。その時点で、培地を培養の残りの期間２％ｖ／ｖ Ultroser G含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２培地に変えた。Ussingチャンバーを使用する３フィード前に、アンホテリシンＢを全培地から除去した。細胞を頂点−空気界面確立後７〜２１日目に使用した。培養の全段階で、細胞を３７℃で５％ＣＯ２中、空気インキュベーターに維持した。
短絡回路電流(ＩＳＣ)測定
SnapwellインサートをVertical Diffusion Chamber(Costar)に分配し、次の成分(mMで)：１２０ ＮａＣｌ、２５ ＮａＨＣＯ３、３.３ ＫＨ２ＰＯ４、０.８ Ｋ２ＨＰＯ４、１.２ ＣａＣｌ２、１.２ ＭｇＣｌ２および１０ グルコースを含む、３７℃に維持した連続的にガス供給しているリンゲル液(Ｏ２中５％ＣＯ２；ｐＨ７.４)に浸した。溶液オスモル濃度は、使用した全生理学的塩溶液について２８０〜３００mOsmol／kg Ｈ２Ｏであった。細胞を０mVに電位固定した(モデルＥＶＣ４０００；ＷＰＩ)。ＲＴを、１または２mVパルスを３０秒間隔で適用することにより測定し、ＲＴをオームの法則により計算した。データをPowerLab workstation(ADInstruments)を使用して記録した。
試験化合物をＤＭＳＯ(９５％)中１０mM貯蔵溶液として調製した。連続３倍希釈を適当な媒体(蒸留Ｈ２Ｏまたはリンゲル液液)中で新たに調製した。最初の濃度を頂端チャンバーに５μL中１０００×濃度として添加し、Ussingチャンバーの５mL容積で最終１倍濃度とした。化合物のその後の追加分を、３.３μL容積の１０００倍連続希釈した貯蔵溶液に添加した。濃度−応答実験の完了時に、アミロライド(１０μM)を頂端チャンバーに添加して、総アミロライド感受性電流の測定を可能にした。アミロライド対照ＩＣ５０を各実験開始時に確立した。
結果をアミロライド感受性ＩＳＣの％阻害として表す。濃度−応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値をGraphPad Prism 3.02またはGraphpad Prism 4を使用して作成した。細胞インサートを典型的に２個ずつ行い、ＩＣ５０を平均％阻害データから計算した。
下の実施例の化合物は、一般的に１０μM以下、典型的に１μMのＩＣ５０値を有する。例えば、次の実施例化合物は記載したＩＣ５０値を有する。
本発明の薬剤はあらゆる適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば静脈内に；皮膚に局所的に；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；または特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、好ましくは、吸入により投与してよい。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症または喘息の処置のための吸入可能製剤として送達してよい。
他の面において、本発明は本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含むが、これらに限定されない)に成形できる。医薬組成物は、慣用の医薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は当分野で知られる方法に従い、フィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
経口投与のための適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合した活性成分を含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は素錠であるかまたは胃腸管での分解および吸収を遅延させ、故に、長期間にわたる持続した作用を提供するための周知の技術によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
ある種の注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含み得る。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んで良い。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含む。
経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、場合により担体を伴ってよい化合物を含む貯蔵部、場合により化合物の宿主の皮膚への、制御されかつ予定された速度で長時間に亘る送達のための速度制御バリアおよびデバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。
例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルによる送達のための噴霧可能製剤などを含む。このような局所送達計は、例えば、皮膚癌の処置のための皮膚適用に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に特に適する。それらは、故に、当分野で周知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合に乾燥粉末吸入器から乾燥粉末(単独で、例えばラクトースとの乾燥混合でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形で送達されまたは適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからエアロゾルスプレー提示される。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは、一定量、例えば１０〜１００μl、例えば２５〜５０μlの組成物の送達に滴下バルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として知られるデバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびその中にエアロゾル組成物を加圧下で包含させる方法は吸入治療の分野の当業者に周知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載のようなコーティングされたカンから投与してよい。活性成分の吸入可能形態が噴霧可能水性、有機または水性／有機分散剤であるとき、吸入デバイスは、例えば、１〜５０ml、一般に１〜１０mlの分散剤を含むネブライザー、例えば慣用の空気式ネブライザー、例えばエアージェットネブライザーまたは超音波ネブライザー；または慣用のネブライザーより遙かに少ない噴霧容積、例えば１０〜１００μlを可能にするソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電気制御されたデバイス、例えばAERx(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであってよい。活性成分の吸入可能形態が微粉化粒子形態であるとき、吸入デバイスは、例えば、投与量単位の(Ａ)および／または(Ｂ)を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を送達するのに適した乾燥粉末吸入デバイスまたは例えば駆動あたり投与量単位の(Ａ)および／または(Ｂ)を含む、３〜２５mgの乾燥粉末の送達に適する複数投与量の乾燥粉末吸入(ＭＤＰＩ)デバイスであり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能劣化に対する保護に役立つ化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは、ＵＳ３９９１７６１(AEROLIZERTMデバイスを含む)、ＷＯ０５／１１３０４２(BREEZHALERTMデバイスを含む)、ＷＯ９７／２０５８９(CERTIHALERTMデバイスを含む)、ＷＯ９７／３０７４３(TWISTHALERTMデバイスを含む)、ＷＯ０５／３７３５３(GYROHALERTMデバイスを含む)、ＵＳ６５３６４２７(DISKUSTMデバイスを含む)、ＷＯ９７／２５０８６(DISKHALERTMデバイスを含む)、ＷＯ９５／１４０８９(GEMINITMデバイスを含む)、ＷＯ０３／７７９７９(PROHALERTMデバイスを含む)に開示されたデバイスおよびまたＷＯ０８／５１６２１、ＷＯ０９／１１７１１２およびＵＳ２００５／０１８３７２４に開示されたデバイスを含む。
本発明はまた(Ａ)吸入可能な形態の、遊離形態またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の本発明の薬剤；(Ｂ)吸入可能な形態のこのような化合物を吸入可能な形態の薬学的に許容される担体と共に含む、吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形態のこのような化合物を吸入デバイスと関連して含む、医薬品；および(Ｄ)吸入可能な形態のこのような化合物を含む吸入デバイスも含む。
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、処置する特定の状態、所望の効果および投与方法によって変わる。一般に、吸入による投与についての適当な１日量は、患者あたり０.０００１〜３０mg／kg、典型的に０.０１〜１０mgの程度であり、経口投与について、適当な１日量は０.０１〜１００mg／kgの程度である。
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵できる。従って、無水組成物を、適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが知られる材料を使用して包装する。適当な包装材の例は、密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減じる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤と同時に、その前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物は、他剤と別々に、同一または異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは連続的に使用するための組み合わせ製剤としての、式(Ｉ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の治療である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を一緒に同じ医薬組成物に含む組成物または式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上記のとおり薬学的に許容される添加物を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、２個以上の別の医薬組成物を含み、少なくともその一方が式(Ｉ)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは該複数組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されるブリスターパックである。
本発明のキットを異なる投与形態、例えば、経口および非経腸を投与するために、別の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために投与してよい。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは典型的に投与の指示書を含む。
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類および溶媒和物は、先行文献の化合物よりも、より選択的であり、作用発現がより速く、より強力であり、より良好に吸収され、より安定であり、代謝により抵抗性であり、低い‘食物効果’を有し、安全性プロファイルが改善されておりまたはより望ましい特性を有し得る(例えば溶解性または吸湿性に関して)。
特に、本発明の化合物はヒト血漿で有利な安定性プロファイルを示す。ヒト血漿において有利な安定性プロファイルを示す化合物の提供に際し、本発明は、薬物動態学的が改善された上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)を有効に遮断する化合物を提供する。
ヒト血漿中の本発明の化合物の安定性は次のとおり測定し得る：
ヒト血漿中の安定性
リチウムヘパリンチューブに健常ボランティアから採血し、血漿を、血液細胞を１５００ｇで遠心分離することにより調製した。少なくとも３個体からの血漿を貯留し、化合物安定性測定に使用した。
化合物を、１０mM濃度で１００％ＤＭＳＯに調製し、１００μM濃度まで連続的に希釈した。インキュベーションを最終濃度１μMで行い、３μlの１００μM化合物貯蔵溶液を、３７℃の水浴で予め温めた２９７μl血漿に添加することにより開始し、短くボルテックス混合した。５０μl量の血漿を１時間のインキュベーション期間中４点で取り、一定量の血漿を適当な内部標準を含む１５０μlのアセトニトリルを含む予め調製した９６ウェルプレートに添加することにより達成したタンパク質沈殿により直ぐにクエンチした。アセトニトリルでクエンチしたサンプルをボルテックス混合し、２０分間、１５００ｇで遠心して、沈殿したタンパク質を除去した。最初の化合物レベル(時間＝０分間)を、化合物を予めクエンチした血漿にインキュベーションで使用したのと同じ濃度で添加することにより確率した。上清を除去し、水で１：１希釈し、化合物残量について液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(Waters Acquity UPLC, Applied Biosystems API4000)で分析した。化合物の血漿消失速度定数を化合物：内部標準のピーク面積比を指数関数的に減衰する関数に当てはめ、半減期を自然対数の２を消失速度定数で割ることにより計算した(Microsoft Excel)。
次の実施例化合物は、ヒト血漿値で記載する半減期を有する。
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は同一または異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)医師への組み合わせ製品の発売前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身(または医師の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身により、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に組み合わせ治療にしてよい。
従って、本発明は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与のために製造される。本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と投与される。
本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤との投与のために製造する。本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物との投与のために製造する。本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と投与する。
本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用も提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
一つの態様において、特に嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患、例えば前記のものの処置において、例えば、このような薬剤の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要投与量または可能性のある副作用を減らす手段として、他の治療剤は抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤および鎮咳剤から選択される。
従って、本発明は、さらなる面として、本発明の上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと浸透圧性薬剤(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)、野生型および変異体両者のＣＦＴＲ機能修飾剤(中和剤および増強剤)、例えばＷＯ２００７／０２１９８２、ＷＯ２００６／０９９２５６、ＷＯ２００６／１２７５８８、ＷＯ２００４／０８０９７２、ＷＯ２００５／０２６１３７、ＷＯ２００５／０３５５１４、ＷＯ２００５／０７５４３５、ＷＯ２００４／１１１０１４、ＷＯ２００６／１０１７４０、ＷＯ２００４／１１０３５２、ＷＯ２００５／１２０４９７およびＵＳ２００５／０１７６７６１に記載のもの、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅ医薬物質の組み合わせを含み、該上皮性ナトリウムチャネルブロッカーおよび該医薬物質は同一または異なる医薬組成物にある。
適当なＦＴＲ機能修飾剤は、ＣＦＴＲ増強剤、特に式
の化合物ＶＸ−７７０を含む。
適当な抗生物質はマクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(TOBITM)を含む。
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、選択的にＤＮＡを開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高度に精製された溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeTM)を含む。ドルナーゼアルファを嚢胞性線維症の処置に使用する。
上皮性ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
適当な抗炎症剤はステロイド類、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド類；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM) CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(共和発光工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロールおよび特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩類および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離形態または塩もしくは溶媒和物形態)、好ましくはその実施例化合物、特にインダカテロールおよびその薬学的に許容される塩類に対応する式：
ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離形態または塩もしくは溶媒和物形態)およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
適当な気管支拡張剤は抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびCHF 4226(Chiesi)およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張性薬剤はデュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、頭語油社に周知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびこれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療用または医薬組成物へのその使用は意図される。
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状緩和、状態軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)上皮性ナトリウムチャネルが仲介するまたは(ii)上皮性ナトリウムチャネル活性と関連するまたは(iii)上皮性ナトリウムチャネルの活性(正常または異常)により特徴づけられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止、予防および／または寛解させる；または(２)上皮性ナトリウムチャネル活性を低下または阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に投与したとき、上皮性ナトリウムチャネル活性を少なくとも一部下または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害する”、“阻害”または“阻害し”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程の基線活性の顕著な低下を意味する。
ここで使用する何らかの疾患または障害を“処置する”、“処置”または“処置し”はなる用語は、一つの態様において、疾患または障害を軽減する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の一つの発症の減速または停止または減少)ことを意味する。他の態様において、“処置する”、“処置”または“処置し”は、患者が認識できないものを含む身体パラメータの少なくとも一つの緩和または回復を意味する。さらに別の態様において、“処置する”、“処置”または“処置し”は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体パラメータの安定化)のいずれかまたは両者による疾患または障害の修飾を意味する。さらに別の態様において、“処置する”、“処置”または“処置し”は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を意味する。
ここで使用する対象は、このような対象がこのような処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、処置の“必要がある”。
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)における類似の用語は、特記しない限りまたは文脈から矛盾しない限り、単数または複数の両者を包含することを意図する。
ここに使用する方法は、特記しない限りまたは文脈から矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。いずれかのおよび全ての例の使用またはここに記載する例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、他に請求しない限り本発明の範囲の限定を課すものではない。
本発明を次の実施例により説明する。
次の実施例を参照して、好ましい態様の化合物を、ここに記載の方法を使用してまたは当業者に知られた他の方法を使用して合成する。
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは当然である。本明細書内の化学構造式は可能な互変異性体形態の一つのみしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性体形態を包含することは当然である。
本発明は説明目的でここに明示する態様に限定されず、上記開示の範囲内に入る全ての形態を包含すると解釈すべきである。
一般的条件：
マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化を使用するＬＣＭＳシステムで行った。これらはAgilent 1100 HPLC/Micro Mass Platform質量分析計組み合わせまたはAgilent 1200 HPLC/Agilent 6130 Quadropole質量分析計組み合わせまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分析計であった。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を言う。
ＮＭＲスペクトルを、ICON-NMRを使用するオープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行った。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。いくつかのプロトンは、その交換可能な共鳴の極めてブロードな性質のために、直接観察されなかった。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下に行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光学的特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。略語は当分野で慣用のものである。定義しない限り、用語は、その一般的に認められている意味を有する。
次の実施例を参照して、好ましい態様の化合物を、ここに記載の方法を使用してまたは当業者に知られた他の方法を使用して合成した。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適宜、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような慣用法を使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類は既知塩形成法により化合物から製造してよい。
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは当然である。本明細書内の化学構造式は可能な互変異性体形態の一つのみしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性体形態を包含することは当然である。
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次のとおりである：
本発明の実施例化合物は次のものを含む：
最終化合物の製造
実施例１.０
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルコハク酸塩
工程１：３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
表題化合物を方法ＡまたはＢのいずれかにより製造し得る。
方法Ａ：
撹拌中の３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸(中間体ＡＡ)(７.０ｇ、１６.８９mmol)のＤＭＦ溶液に、ＲＴで３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドヒドロクロライド(ＷＯ０９０７４５７５、１２３頁、実施例３８)(８.２０ｇ、１６.８９mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(７.４３ml、６７.６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ＨＡＴＵ(６.４２ｇ、１６.８９mmol)で一度に処理した。混合物をＲＴでさらに１０分間撹拌し、氷−水(５００ml)添加により反応停止させた。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭに溶解した。溶液を水(１×５００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粗製の橙色油状物を得た。ＤＣＭ／ｉＰＡ(２％ＴＥＡ)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物をヘキサフルオロリン酸塩として得た；LC-MS Rt 3.72 mins; 721.5 [M+H]+, 方法10minLC_v003.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (1H, br s), 8.35 (1H, br s), 7.88 (2H, dt), 7.77 (1H, s), 7.72-7.65 (2H, m), 6.72 (2H, br s), 4.73 (2H, s), 3.80 (1H, b s), 3.61 (1H, b s), 3.43 (3H, b s), 3.17-3.09 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.53 (2H, DMSO下), 1.78 (2H, b s), 1.69 (2H, b s), 1.56-1.38 (4H, m), 0.84 (3H, t), 0.78 (3H, t)
方法Ｂ：
撹拌中の３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸(中間体ＡＡ)(６.１ｇ、１２.６０mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液に、水(２５ml)、Ｎ−メチルモルホリン(７ml、６３mmol)およびＨＯＢｔ水和物(２.９ｇ、１８.９mmol)を連続的に添加した。内部温度を≦２０℃に維持した。３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドヒドロクロライド(ＷＯ０９０７４５７５、１２３頁、実施例３８)(６５％純度、６.３ｇ、１２.６mmol)を添加し、透明溶液が形成されるまで撹拌した。ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(３.６ｇ、１８.９mmol)を添加し、反応物をＲＴで２４時間撹拌した。２−ＭｅＴＨＦ(２００ml)および２％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１５０ml)を反応混合物に添加した。層を分離し、水相をさらに２−ＭｅＴＨＦ(１００ml)で洗浄した。併せた有機層を２％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２００ml)および水(２×２００ml)で洗浄した。アセトニトリル(１００ml)を添加し、溶液を３０℃で７０mlの容積となるまで濃縮した。アセトニトリル(３００ml)を添加し、溶液を再び３０℃で１５０mlの容積となるまで濃縮した。溶液を５０℃に加熱し、マレイン酸(１.６２ｇ)を得られた溶液に添加した。灰白色沈殿が直ぐに形成され、温度を１時間かけてＲＴに冷却した。固体を濾過により回収して、３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルをマレイン酸塩として得た；ＤＣＭ(２００ml)および２％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２００ml)を添加し、固体が十分に溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水(２×１００ml)で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。LC-MS 722.1 [M+H]+, 方法(i); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12-7.57 (4H, br), 7.88 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.05-6.50 (2H, br s), 6.95-6.20 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 3.81-3.39 (2H, m), 3.61-3.31 (2H, m), 3.43 (2H, br s), 3.15-3.11 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.51-1.43 (4H, m), 0.84 (3H, t), 0.78 (3H, t)
工程２：３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルコハク酸塩
表題化合物を方法ＣまたはＤのいずれかにより製造し得る。
方法Ｃ：
コハク酸(４０９mg、３.４７mmol)を３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(工程１、方法Ｂ)(２.５０ｇ、３.４７mmol)のアセトニトリル(２５ml)および水(１.５ml)溶液に５０℃で添加した。得られた透明溶液をＲＴに３０分間かけて冷却した。〜３０℃の内部温度で結晶化が始まった。得られたスラリーをＲＴで１６時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、フィルターケーキをアセトニトリル／水(９５：５)で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥させて、表題化合物を得た；
方法Ｄ：
コハク酸(０.５０ｇ、４.２３mmol)およびアセトン(２０ｇ)を含む混合物を４５℃で透明溶液が形成されるまで加熱し、濾過した(０.２μm ＰＴＦＥフィルター)。
第二の反応容器において、３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(工程１、方法Ｂ)(３.００ｇ、４.１６mmol)およびアセトン(３０ｇ)を４５℃で透明溶液が形成されるまで加熱し、濾過した(０.２μm ＰＴＦＥフィルター)。
コハク酸(０.５０ｇ、４.２３mmol)のアセトン(２０ml)溶液を４５℃で１時間加熱し、３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルのアセトン溶液の一部(１.６２ｇの溶液)と１０分間反応させた。得られた混合物を３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(方法Ｃを使用して製造、２０mg)の種晶のアセトン(３００mg)懸濁液で処理し、４５℃で３０分間撹拌した。残った３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルのアセトン(３１.３８ｇ)溶液を５時間かけて混合物に添加し、加熱を４５℃で１時間続けた。懸濁液を２５℃に１時間かけて冷却し、さらに１時間撹拌した。懸濁液をガラスフリットで濾過し、フィルターケーキをアセトン(２×５ｇ)で洗浄した。フィルターケーキを５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た；HPLC Rt 4.02 min, 方法ii; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.68 (1H, m), 6.85 (2H, br s), 4.73 (2H, s), 3.84-3.20 (6Hおよび水, br hump), 3.17-3.09 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.53 (2H, DMSO下), 2.39 (4H, s), 1.80 (2H, br s), 1.70 (2H, br s), 1.55-1.37 (4H, m), 0.85 (3H, t), 0.78 (3H, t)(注：２個の交換可能コハク酸プロトンおよび３−４酸性ＮＨの共鳴は、交換可能共鳴のいくつかの極めてブロードな特徴のために、直接観察できなかった)；融点Tm (DSC) = 149℃。
次の表中の実施例化合物(表１)は、実施例１.０に準じる方法により、３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸(中間体ＡＡ)を適当な中間体に置き換えて製造した(その製造は後記または市販品を使用)。
実施例２.０
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
表題化合物を方法ＡまたはＢのいずれかにより製造し得る：
方法Ａ：
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＷＯ０９０７４５７５、１３４頁、実施例７１)(６.０ｇ、８.２mmol)の２−ＭｅＴＨＦ／水(６０ml／１０ml)懸濁液に、ＮａＯＨ(１.０ｇ、２５mmol)を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。有機層を分離し、水(３×１０ml)で洗浄した。水(６０ml)を添加し、２−ＭｅＴＨＦを真空で除去した。ＴＨＦ(３０ml)、ＮａＯＨ(０.６８ｇ、１７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残った水相をＭＴＢＥ(２×３０ml)で洗浄した。ＤＭＦ(３０ml)を添加し、ＲＴで４Ｎ ＨＣｌ(４.２５ml)によりｐＨを７に調節した。ＰｈＭｅ共沸蒸留を３回行った。ＮａＨＣＯ３(１.０ｇ、１１.９mmol)および２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−アセトアミド(２.２ｇ、１２.４mmol)を残った溶液に添加し、得られた反応混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物をＤＣＭ(６０ml)および水(３０ml)に分配した。有機相を水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０：１、５×３０ml)、水(３０ml)で洗浄し、〜２０mlの容積まで真空で濃縮した。５mlのＤＣＭ溶液を、ＲＴで撹拌しながら酢酸イソプロピル(２０ml)に添加した。ＤＣＭを真空で除去した。この工程をＤＣＭ溶液を全て添加するまで繰り返した。得られた懸濁液を濾過して、粗製の[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルを灰白色固体として得た。固体をｉＰｒＯＨ(５０ml)に懸濁し、６０℃で３時間加熱した。白色懸濁液が形成され、ＲＴに冷却し、固体濾過により回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (1, s), 8.36 (1H, s), 7.15 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.72 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.62, 3.40 (2H,m), 3.56, 3.37 (2H,m), 3.38 (2H, s), 3.18 - 3.12 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.67 - 1.54 (4H, m), 1.54, 1.45 (4H, AB), 0.85 (3H, t), 0.80 (3H, t). LC-MS Rt 5.08 mins; 672.3[M+H]+, 方法(i)
方法Ｂ：
工程１：[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＷＯ０９０７４５７５、１３４頁、実施例７１)(２８.４ｇ、４８.４mmol)を１,４−ジオキサン(２６０ml)中でスラリー化し、１時間撹拌した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(１２１ml、４８４mmol)を１５分間かけて滴下し、反応混合物を一夜撹拌した。得られた黄色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を新鮮ジエチルエーテル(５００ml)でスラリー化し、３０分間音波処理した。得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題生成物を一塩酸塩、二ジオキサン溶媒和物として得た；LC-MS Rt 0.79 mins; 531.3および533.3[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程２：[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル：
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸(工程１)(８１１mg、１.５３mmol)のＤＭＦ(３０ml)溶液を２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−アセトアミド(８１３mg、４.５９mmol)および炭酸水素ナトリウム(８０８mg、８.９２mmol)で処理した。反応混合物を７０℃で７日間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、水(１００ml)で希釈した。白色沈殿が形成し、それをＥｔＯＡｃ(２×７５ml)およびＤＣＭ(２×７５ml)で抽出した。有機抽出物を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。０〜２０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、黄色油性固体を得て、それをＤＣＭ(〜５ml)に溶解し、２μMシリンジフィルターで濾過した。溶液を真空で１mlまで濃縮し、ジエチルエーテル(１０ml)を添加した。得られた白色沈殿を濾過により回収し、真空で５０℃で一夜乾燥させて、表題化合物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-7.94 (1H br), 8.43 (1H br s), 8.36 (1H, br s), 7.15 (2H, d), 6.96-6.45 (1H, br s), 6.86 (2H, d), 6.72 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.62-3.37 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.19-3.14 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.67-1.54 (4H, m), 1.54-1.45 (4H, m), 0.85 (3H, t), 0.80 (3H, t). LC-MS Rt 4.45 mins; 672.5[M+H]+, 方法10minLC_v003。
実施例２.１
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル
表題化合物を[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(実施例２.０)に準じる方法により、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−アセトアミドをブロモ酢酸ｔ−ブチルに置き換えて製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, br), 8.37 (1H, br), 7.16 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.8-6.6 (2H, br), 4.83 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.61 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.38 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.60 (4H, m), 1.42 (9H, s). LC-MS Rt 4.27 mins; 645.3[M+H]+, 方法10minLC_v002。
次の表中の実施例化合物(表２)は、実施例２.０に準じる方法により、[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸および適当な中間体(市販品)から製造した。
実施例３.０
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
工程１：[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌中の３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−クロロ−フェニル)−プロピオン酸(中間体Ｂ)(４ｇ、１２.７１mol)のＤＭＦ(８０ml)溶液を、ＲＴでＨＡＴＵ(４.８３ｇ、１２.７１mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(５.７３ml、５２.１mmol)、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(ＷＯ０９０７４５７５、１２３頁、実施例３８)(５.３１ｇ、１３.３４mmol)で処理した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、水(５００ml)で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、水で濯いだ。０〜７％７ＮアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (2H, br hump), 7.34 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 6.87 (2H, br hump), 4.74 (2H, s), 3.65 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.43 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.75 (2H, t), 2.62 (2H, t), 1.62 (4H, m), 1.43 (9H, s)。
LC-MS Rt 1.30 mins; 621.4[M+H]+, 方法2minLC_v002。
工程２：[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(５.３ｇ、８.５３mmol)を１,４−ジオキサン(２５ml)に懸濁し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(３０ml)で処理した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、濾過した。固体をイソヘキサン(３００ml)で洗浄して、表題化合物を塩酸塩として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (1H, s), 9.39 (1H, s), 9.07 (1H, s), 7.46 (2H, br s), 7.34 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 4.89 (2H, s), 3.83 (1H,m), 3.75 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.30 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.64 (2H, t), 1.78 (4H, m). LC-MS Rt 1.10 mins; 565.3[M+H]+, 方法2minLC_v002。
工程３：[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸(工程２)(４.８２ｇ、８.５２mmol)のＤＭＦ(７０ml)溶液を２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−アセトアミド(３.１８ｇ、１７.９mmol)、炭酸水素ナトリウム(２.２６ｇ、２６.９mmol)で処理し、得られた懸濁液を６０℃で一夜加熱した。水(５００ml)を反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(１０００ml)で抽出した。有機抽出物を水(５００ml)および塩水(５００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。ＤＣＭ中０〜２％２Ｎアンモニアのエタノール溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、続いて、ＭｅＣＮ／水で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (1H, br s), 8.36 (1H, br s), 7.34 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.02 (1H, s), 6.71 (2H, br s), 4.95 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.67-3.53 (2H, m), 3.39 (3H, br s), 3.19 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.62 (2H, t), 1.65-1.41 (8H, m), 0.85 (3H, t), 0.80 (3H, t). LC-MS Rt 4.11 mins; 706.5[M+H]+, 方法10minLC_v003。
実施例４
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル
工程１：３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸(中間体ＡＤ)および３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドヒドロクロライドから、実施例１に準じる方法で製造した；LC-MS Rt 0.93 mins; 636.3[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程２：３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(９００mg、１.４１５mmol)のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(１０ml)溶液を１６時間、ＲＴで撹拌した。イソヘキサン(１０ml)を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を１時間、ＲＴで音波処理した。溶媒を傾捨し、固体をイソヘキサン(１０×２５ml)で洗浄した。得られた薄黄色結晶を真空下、４５℃で３６時間乾燥させて、表題化合物を得た；LC-MS Rt 0.80 mins; 580.0[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程３：３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル
撹拌中の３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸(工程２)(４００mg、０.６９０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３５７mg、２.７６mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液に、ＨＡＴＵ(２６２mg、０.６９０mmol)を添加した。溶液をＲＴで１５分間撹拌し、その後２−ヒドロキシ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)エタノン(中間体Ｄ)(２６２mg、０.６９０mmol)のＤＭＦ(２ml)を添加した。得られた溶液をＲＴで６日間撹拌し、その後水(１０ml)に注いだ。白色沈殿が形成し、それを濾過により回収し、イソヘキサン(２０ml)で洗浄し、ＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.92-7.29 (4H, m), 7.24 (14N, s) 7.12 (14N,s), 6.96 (14N,s), 4.95-3.90 (11H, m), 3.66 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.35 (2H, m), 3.07 (2H, t) 2.20-1.61 (7H, m); LC-MS Rt 0.91 mins; 759.0[M+H]+, 方法2minLC_v003。
実施例４.１
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチルエステル
表題化合物を実施例４.０の方法に準じ、３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸を[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸(実施例３、工程２)に置き換え、２−ヒドロキシ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)エタノン(中間体Ｄ)を１−(２−ヒドロキシ−エチル)ピペリジン−２−オンに置き換えて製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.06 (1H, s), 7.55-6.9 (4H, m), 4.84 (4H, s), 4.22 (2H, m), 3.95-3.41 (10H, m), 3.29 (2H, s), 2.77 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.21 (2H, t), 1.88-1.59 (4H, m); LC-MS Rt 0.91 mins; 690.4[M+H]+, 方法2minLC_v003。
実施例４.２
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
表題化合物を実施例４.０の方法に準じ、３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸を[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸(中間体Ｂ)に置き換え、２−ヒドロキシ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)エタノン(中間体Ｄ)を２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノンに置き換えて製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (2H, br hump), 7.15 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.72 (2H, br s), 4.93 (2H, s), 4.82 (2H, s), 3.63 (2H, m), 3.56 (4H, m), 3.42 (2H, m), 3.40 (8H, m), 2.74 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.59 (4H, m). LC-MS Rt 3.10 mins; 658.4[M+H]+, 方法10minLC_v002。
実施例５.０
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
工程１：１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−[(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロブチルメチル)−スルファモイル]−安息香酸(中間体ＡＣ)(１.３７ｇ、３.７１mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液をＮ−メチルモルホリン(１.６３１ml、１４.８３mmol)およびＨＡＴＵ(１.４１ｇ、３.７１mmol)、３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミド(１.２７ｇ、３.８９mmol)で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を分離し、０.５Ｍ１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デク−５−エン水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた油状物を５〜８％ＭｅＯＨのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；LC-MS Rt 1.03 mins; 676.4[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程２：１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(７３０mg、１.０８０mmol)のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(１０ml、４０.０mmol)の懸濁液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、２Ｎ ＮａＯＨの添加により水性部分のｐＨを１４に調節した。塩基性水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮した。乾燥残渣を水でスラリー化し、２Ｎ ＨＣｌの滴下によりｐＨを６に調節した。得られた固体を濾過し、水(２０ml)、ジエチルエーテル(２０ml)で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題生成物を得た；LC-MS Rt 2.29 mins; 620.3[M+H]+, 方法10minLC_v003。
工程３：１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸(工程２)(３５０mg、０.５６４mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を５０℃で予め活性化したモレキュラー・シーブと３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピルアセトアミド(１００mg、０.５６４mmol)、重炭酸ナトリウム(１４２mg、１.６９３mmol)およびＮａＩ(８.４６mg、０.０５６mmol)を添加し、撹拌を５０℃で続けた。３.５時間後、混合物をＲＴに冷却し、モレキュラー・シーブを除去した。混合物を水に注ぎ、得られた白色懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。固体をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテルを添加して、白色沈殿を得て、それを濾過により回収し、真空下で一夜乾燥させて、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-7.74 (4H, br hump), 7.88 (1H, d), 7.79 (1H, br s), 7.69 (1H, dd), 7.66 (1H, m), 7.11-6.67 (1H, br hump), 6.84-6.61 (2H, br s), 4.76 (2H, s), 3.82-3.29 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.18-3.14 (4H, m), 3.15 (2H, br s), 2.31-1.95 (4H, m), 1.81 (2H, m), 1.83-1.65 (4H, m), 1.54-1.45 (4H, m), 0.86 (3H, t), 0.80 (3H, t); LC-MS Rt 3.62 mins; 761.7[M+H]+, 方法10minLC_v003。
実施例５.１
３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
工程１：３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を３−[３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−ウレイド]−安息香酸(中間体Ｆ)および３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸[１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−(２Ｅ)−イリデン]−アミドヒドロクロライドから、実施例１に準じる方法を使用して製造した；LC-MS Rt 0.81 mins; 587.4および589.3[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程２：３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸
３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸エチルエステル(工程１)(２.１７ｇ、３.７０mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液をＬｉＯＨ(０.１６７ｇ、４.０７mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、水性部分を中性ｐＨまで酸性化し、真空で濃縮した。残渣を水(１００ml)に懸濁し、得られた懸濁液を濾過し、冷水(１００ml)で洗浄し、乾燥させて、表題生成物を得た；LC-MS Rt 0.73 mins; 559.3[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程３：３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
表題化合物を実施例５.０に準じる方法により、１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸(実施例４.０、工程３)を３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ(piro)[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸(実施例５.１、工程２)に置き換えて、製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (1H, s), 8.50-8.40 (4H, br hump), 7.54 (1H, s), 7.30 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.72 (2H, br s), 6.31 (1H, t), 4.78 (2H, s), 3.80-3.50 (4H, br humps), 3.43 (2H, s), 3.40 (2H, br s), 3.35-3.16 (4H, m), 2.56 (2H, t), 1.80-1.60 (4H, br m), 1.54-1.45 (4H, m), 0.86 (3H, t), 0.80 (3H, t); LC-MS Rt 2.85 mins; 700.5[M+H]+, 方法10minLC_v003。
実施例５.２
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル
表題化合物を実施例５.０に準じる方法により、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピルアセトアミド(実施例５.０、工程３)を２−クロロ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)エタノン(中間体Ｅ)に置き換えて製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (1H, br), 8.37 (1H, br), 7.89 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.70 (1H, m), 6.73 (2H, br), 4.87 (1H, m), 4.74 (2H, m), 3.82-3.36 (8H, br m), 3.70 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 2.10-1.63 (12H, br m); LC-MS Rt 3.27 mins; 799.4[M+H]+, 方法10minLC_v003。
中間体化合物の製造
中間体ＡＡ
３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸
表題化合物を方法ＡまたはＢのいずれかにより製造し得る：
方法Ａ：
工程１：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(２２.３ｇ、９９.９mmol)のＤＭＦ(１５０ml)溶液に炭酸カリウム(１９.３ｇ、１３９.９mmol)を添加した。２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−アセトアミド(１７.７ｇ、９９.９mmol)を３０分間かけて添加し、反応混合物を６０℃に加熱し、２.５時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水(５００ml)で希釈し、酢酸イソプロピル(計５００ml)で抽出した。併せた有機相を水(３×２００ml)で洗浄して、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルの酢酸イソプロピル溶液を得て、これをさらに単離はしなかった。LC-MS; 365.2[M+H]+ 方法(i)
工程２：３−アミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルトリフルオロアセテート
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルの酢酸イソプロピル溶液(３３.２ｇ、溶液総重量１２９.９ｇ中９１.０mmol)を、内部温度を２０℃に維持しながらＴＦＡ(７.０５ml、９２.０mmol)で処理し、１０％Ｐｄ／Ｃ(３.３ｇ、５０％湿気)で処理し、Ｈ２雰囲気(３気圧)下、３.５時間処理し、３−アミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルトリフルオロアセテートを得た。溶液を単離せずに次反応において直接使用した。
工程３：ベンジル３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸ベンジルエステル
３−アミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルトリフルオロアセテート(２５.４ｇ、７３.８mmol)の酢酸イソプロピル溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン(２６.３ｇ、２２１.５mmol)、水(４０ml)およびＤＭＡＰ(９０.４mg、０.７４mmol)で処理した。３−クロロスルホニル−安息香酸ベンジルエステル(２４.１ｇ、７７.５mmol)の酢酸イソプロピル(４４ml)を添加し、反応混合物を２時間、０〜５℃で撹拌した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３×２６ml)で洗浄し、水(１０ml)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを６に調節し、塩水で洗浄した。得られた溶液を濃縮して、ベンジル３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸ベンジルエステルの酢酸イソプロピル溶液を得て、それを単離せずにさらなる反応において使用した。LC-MS; [M+H]+ 505.1 方法(i)
工程４：３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸の合成
ベンジル３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸ベンジルエステル(５ｇ、３３.２５mmol)の酢酸イソプロピル(８２ml)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(０.８４ｇ、５０％湿気)で処理し、Ｈ２(３気圧)下、一夜撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ(１.６８ｇ、５０％湿気)を添加し、反応物をＨ２(３気圧)下、１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ(１.６８ｇ、５０％湿気)を添加し、反応物をＨ２(１気圧)下、１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、酢酸イソプロピル(２０ml)で洗浄した。併せた濾液を真空で濃縮し、ヘプタンを溶液に添加し、ＲＴで２時間、−２℃で４時間撹拌した。形成した固体を濾過により回収し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た；LC-MS; 415.1[M+H]+, 方法(i)。
方法Ｂ：
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
撹拌中のＢｏｃ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ(４０.０ｇ、２１１mmol)のＤＭＦ(２００ml)懸濁液に、６０℃で、Ｎ２下に炭酸カリウム(４０.０ｇ、２８９mmol)を添加した。この混合物に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−アセトアミド(３６.７ｇ、２０７mmol)のＤＭＦ(７５ml)溶液を添加した。反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ(４００ml)、水(５００ml)で希釈した。有機層を分離し、塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、薄黄色油状物を得た。油状物にｎ−ヘプタン(５００ml)(ＤＭＦを共沸蒸留)を添加し、それを真空で濃縮して、表題化合物を得た；LC-MS Rt 1.14 mins; 331.3[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程２：３−アミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル
冷却した撹拌中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(工程１)(３６.５ｇ、１１０mmol)の乾燥ジオキサン溶液に、Ｎ２下、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(１８.１２ml、５９７mmol)を滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ(５００ml)に懸濁し、１時間音波処理した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空下、４０℃で１時間乾燥させて、薄黄色固体を得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶により、表題化合物を得た；LC-MS Rt 0.77 mins; 231.2[M+H]+, 方法2minLC_v003。
工程３：３−(２−ジプロピルカルバモイルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸
撹拌中の３−アミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(工程２)(２０.１ｇ、７５mmol)のＤＣＭ(２４０ml)溶液に、０℃で、Ｎ２下、ＤＭＡＰ(０.４６ｇ、３.７６mmol)、ＴＥＡ(３８.８ml、２７８mmol)を添加した。反応混合物を３−クロロスルホニル安息香酸(１６.６ｇ、７５mmol)のＤＣＭ(２００ml)溶液で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＲＴに１時間温めた。水(２００ml)を添加し、１Ｎ ＨＣｌ(１００ml)でｐＨを調節した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＭｅＣＮ／水(１％ＨＣｌ)で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；LC-MS Rt 1.01 mins; 415.2[M+H]+, 方法2minLC_v003。
中間体ＡＢ
３−(２−シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル
本化合物をシクロヘキシル２−クロロアセテートおよびＢｏｃ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨから、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(中間体ＡＡ、工程１)に準じる方法で製造した。炭酸セシウムを炭酸カリウムの代わりに使用した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (1H, br s), 4.76-4.70 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.20-3.12 (2H, m), 2.53 (2H, DMSOピーク下), 1.28-1.72 (2H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.53-1.18 (15H, m)。
工程２：３−アミノ−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル
表題化合物を３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル(工程１)から、３−アミノ−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル(中間体ＡＡ、工程２)に準じて製造した；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (3H, br s), 4.76-4.71 (1H, m), 4.69 (2H, s), 3.04 (2H, m), 2.77 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.53-1.19 (6H, m)。
工程３：３−(２−シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸
撹拌中の３−アミノ−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル(工程２)(２.３０ｇ、１０.０３mmol)のＤＣＭ(２００ml)溶液を、ＲＴで３−クロロスルホニル−安息香酸(３.６４ｇ、１６.５０mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.０４ml、１７.４５mmol)で処理した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た；LC-MS Rt 1.34 mins; 414.2[M+H]+, 方法2minLC_v002。
中間体ＡＣ
３−[(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロブチルメチル)−スルファモイル]−安息香酸
工程１：１−シアノ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート(４.０ｇ、２８.３mmol)、１,３−ジブロモプロパン(６.２９ｇ、３１.２mmol)のメチルエチルケトン(１００ml)溶液を炭酸カリウム(１１.７５ｇ、８５mmol)で処理した。反応混合物を８０℃で１７時間加熱し、ＮａＩ(触媒)(０.２１ｇ、１.４２mmol)を添加した。混合物を８０℃で６日間加熱し、ＲＴに冷却した。混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液を真空で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を無色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (4H, m), 2.22 (2H, m), 1.53 (9H, s)。
工程２：１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化スチール加圧容器中のラネイＮｉ(０.６ｇ、１３.１９mmol)のＭｅＯＨ(３０ml)懸濁液を１−シアノ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.３９ｇ、１３.１９mmol)で処理した。反応混合物を水素雰囲気(３bar)下に一夜置いた。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、２０ｇ Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジを通した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄した。アンモニア洗浄液を真空で濃縮して、表題生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (2H, m), 2.01-1.67 (6H, m), 0.49 (9H, s)。
工程３：３−[(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロブチルメチル)−スルファモイル]−安息香酸メチルエステル
１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２)(１.４７ｇ、７.３８mmol)のＤＣＭ(４０ml)溶液をＴＥＡ(２.５７ml、１８.４４mmol)、メチル３−(クロロスルホニル)ベンゾエート(１.９１ｇ、８.１１mmol)およびＤＭＡＰ(０.０９ｇ、０.７４mmol)で処理した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭおよび水に分配した。水性部分をＤＣＭで抽出し、併せた有機抽出物をＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた油状物を０〜４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.64 (1H, t), 5.21 (1H, br t), 3.98 (3H, s), 3.20 (2H, d), 2.37 (2H, m), 1.96 (4H, m), 1.46 (9H, s)。
工程４：３−[(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロブチルメチル)−スルファモイル]−安息香酸
３−[(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロブチルメチル)−スルファモイル]−安息香酸メチルエステル(工程３)(１.８７ｇ、４.８８mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液を２Ｍ ＮａＯＨ(水性)(２４.３８ml、４８.８mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水に分配した。水性部分を分離し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.67 (1H, t), 5.40 (1H, t), 3.24 (2H, d), 2.38 (2H, m), 1.97 (4H, m), 1.48 (9H, s). LC-MS Rt 1.13 mins; 314.1[M+H]+ (-tBu), 方法2minLC_v003。
中間体ＡＤ
３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸
工程１：３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸メチルエステル
撹拌中のメチル３−(クロロスルホニル)ベンゾエート(５.０ｇ、２１.３１mmol)のピリジン(５０ml)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエートヒドロクロライド(５.１１ｇ、２３.４４mmol)のピリジン(１０ml)溶液を０℃で滴下した。得られた溶液をＲＴに温め、４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ(５０ml)を反応混合物に添加し、水相を分離し、ＤＣＭ(３×２０ml)で抽出した。併せた有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粘性琥珀色油状物を得た。０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.63 (1H, t) 5.38 (1H, t), 3.97 (3H, s), 3.20 (2H, m), 2.48 (2H, t), 1.43 (9H, s)。
工程２：３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸
３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルスルファモイル)−安息香酸メチルエステル(工程１)(５.０ｇ、１４.５６mmol)およびリチウムアイオダイド(２.５３ｇ、１８.９３mmol)のピリジン(６０ml)溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ(６０ml)で希釈し、１.５Ｎ ＨＣｌ(６０ml)に注いだ。水相を分離し、ＤＣＭ(６×６０ml)で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製の残渣を、ＭｅＯＨ(２００ml)およびＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ１：１混合物(２００ml)で溶出するIsolute(登録商標)PE-AX １０ｇカートリッジ(アニオン交換カラム)を使用して精製して、表題化合物を白色結晶として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.32(1H, d), 8.14(1H, d), 7.68 (1H, t), 5.63 (1H, t), 3.22 (2H, m), 2.51(2H, t), 1.43 (9H, s)。
中間体Ｂ
３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−クロロ−フェニル)−プロピオン酸
工程１：３−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(１３.３６ｇ、５２.１mmol)のＭｅＣＮ(１００ml)溶液を０℃に冷却した。トリクロロイソシアヌル酸(４.００ｇ、１７.２mmol)を添加し、得られた白色懸濁液を徐々にＲＴに温め、一夜撹拌した。反応混合物を水(２００ml)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(２５０ml)で抽出し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥させた。０〜２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (1H, s), 7.32 (3H, m), 7.29 (2H, d), 7.18 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 5.07 (2H, s), 2.76 (2H, t), 2.64 (2H, t). LC-MS Rt 1.46 mins; 313.2[M+H]+, 方法2minLC_v002。
工程２：３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−クロロ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(工程１)(５.９ｇ、２０.３mmol)のＤＭＦ(６０ml)を炭酸カリウム(５.６１ｇ、４０.６mmol)、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(４.４９ml、３０.４mmol)で処理し、混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を水(５００ml)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(４５０ml)で抽出した。有機部分を水(２００ml)、塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得た。０〜２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (6H, m), 7.11 (1H, d), 6.89 (1H, d), 5.07 (2H, s), 4.74 (2H, s), 2.81 (2H, t), 2.68 (2H, t), 1.42 (9H,s). LC-MS Rt 1.64 mins; 427.3[M+Na]+, 方法2minLC_v002。
工程３：３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−クロロ−フェニル)−プロピオン酸
３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−クロロ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(工程２)(６.３５ｇ、１５.７mmol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を、パラジウム／活性炭(１０％ｗｔ、０.８４ｇ、０.７８mmol)のＴＨＦ(３５ml)懸濁液に不活性雰囲気下に添加した。得られた混合物を水素雰囲気(０.３５bar)下に３時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、ＴＨＦ(１００ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 4.74 (2H, s), 2.75 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.38 (9H, s)。
中間体ＣＡ
３−(４−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシカルボニルメトキシ}−フェニル)−プロピオン酸
工程１：３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
本化合物を３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−クロロ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(中間体Ｂ、工程２)に準じる方法により、３−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(市販品)に置き換えることにより製造した。
工程２：３−(４−カルボキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(工程１)(１０ｇ、２７mmol)のＤＣＭ(１００ml)をＴＦＡ(２０ml)で処理し、４時間加熱還流した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、さらに４回、粘性油状物の表題化合物が得られるまで真空で濃縮した。
工程３：３−(４−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシカルボニルメトキシ}−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−(４−カルボキシメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(工程２)(０.６５ｇ、１.９３mmol)および２−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(０.３５ｇ、２.３１mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液および炭酸水素ナトリウム(２.５当量)を含む混合物をＲＴで２日間撹拌し、真空で濃縮した。粗製の残渣を０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を粘性油状物として得た。
工程４：３−(４−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシカルボニルメトキシ}−フェニル)−プロピオン酸
３−(４−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メトキシカルボニルメトキシ}−フェニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(工程３)(０.４４ｇ、１.０２mmol)のＭｅＯＨ(２０ml)溶液をパラジウム／活性炭(１０％ｗｔ、５０mg、０.０４７mmol)で処理し、水素雰囲気下、２０時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物を０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ：３４０.２[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体ＣＢ
３−(４−シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸
本化合物を中間体ＣＡに準じる方法により、２−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程３)をクロロ−酢酸シクロヘキシルエステルに置き換えて製造した；LC-MS: 363[M+H]+。
中間体ＣＣ
３−(４−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−プロピオン酸ＬＥ
本化合物を中間体ＣＡに準じる方法により、２−クロロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド(工程３)を２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて製造した；LC-MS: 400.2[M+H]＋。
中間体Ｄ
２−ヒドロキシ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)エタノン
２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−オン(０.５７ｇ、５.０５mmol)および(＋／−)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン(１.０ｇ、７.１９mmol)のＰｈＭｅ(２０ml)溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(２０ml)およびＤＣＭ(２０ml)に注いだ。水相を分離し、ＤＣＭ(３×２０ml)を使用して抽出し、併せた有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.5 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.22 (1H, s), 2.21 (2H, m), 2.10 (2H, m)。
中間体Ｅ
２−クロロ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)エタノン
２−(トリフルオロメチル)ピロリジン(５００mg、３.５９mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液をクロロアセチルクロライド(０.３１ml、３.７７mmol)で処理し、ＲＴで１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.71 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.07 (2H, m)。
中間体Ｆ
３−[３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−ウレイド]−安息香酸
３−アミノ安息香酸(５.０ｇ、３６.５mmol)のＴＨＦ(２５０ml)／ＤＣＭ(２５０ml)溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン(３.７９ｇ、１２.７６mmol)、ＴＥＡ(１２.７０ml、９１mmol)で処理した。５分間後、ベータ−アラニンエチルエステルヒドロクロライド(１１.２０ｇ、７２.９mmol)およびＴＥＡ(１２.７０ml、９１.００mmol)のＴＨＦ(１０ml)／ＤＣＭ(１０ml)懸濁液を添加し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８に調節した。混合物を水(２×２５０ml)で抽出した。併せた水性抽出物を２Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、併せた有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を灰白色固体として得た；LC-MS Rt 0.84 mins; 281.2[M+H]+, 方法2minLC_v003。
前記から、本発明の具体的態様を説明の目的で記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な修飾をなし得ることは明らかである。従って、本発明は添付する特許請求の範囲以外には限定されない。
態様／構成的章
態様１. 式Ｉ：
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族炭素環基またはＣ６−Ｃ１５員芳香族炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ＳＯ２Ｒ１６、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環基または場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環基で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ１０は式２：
により表され、
ここで、アルキレン基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
Ｂは場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリールであり；
Ｘは結合、−ＮＲ１５(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１５−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１３は(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され；
Ｚは独立して−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、−Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、−(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、−(ＳＯ２)Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、−ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２２は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
Ｒ１８およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ここで、ｍ、ｎまたはｐの少なくとも１個は０ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様２. Ｒ１がハロゲンである、態様１の化合物。
態様３. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである、態様１または２の化合物。
態様４. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨである、前の態様のいずれかの化合物。
態様５. Ｂが場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルである、前の態様のいずれかの化合物。
態様６. Ｘが−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−およびＯから選択される、前の態様のいずれかの化合物。
態様７. Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成するか；または
Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成する、前の態様のいずれかの化合物。
態様８. ｍ、ｎおよびｐの合計が１、２または３である、前の態様のいずれかの化合物。
態様９. Ｒ１３が(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３；(Ｃ１アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３；および(Ｃ２アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２から選択される、前の態様のいずれかの化合物。
態様１０. Ｒ１３が(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３および(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から選択され；ここで、
Ｒ２２がＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２３がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい、前の態様のいずれかの化合物。
態様１１. Ｒ１３が(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３がそれらが結合している原子と一体となってオキソ置換５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基が場合によりさらに１個以上のＺ基で置換されていてよい、態様１〜９のいずれかの化合物。
態様１２. 式Ｉａ
〔式中、Ｒ１０は前の態様のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前の態様のいずれかの化合物。
態様１３. 式Ｉｂ
〔式中、Ｂ、Ｒ１１ａ,、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、前の態様のいずれかの化合物。
態様１４. 式Ｉｃ
〔式中、Ｂ、Ｒ１１ａ,、Ｒ１２ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３およびＲ１５およびＲ１７は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様１〜１２のいずれかの化合物。
態様１５. 式Ｉ
〔式中、Ｂ、Ｒ１１ａ,、Ｒ１２ａおよびＲ１３は式Ｉの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様１〜１２のいずれかの化合物。
態様１６. 次のものから選択される、態様１の化合物：
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｚ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジエチルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル；
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；および
１−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様１７. 次のものから選択される、態様１６の化合物：
３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
[４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；および
[２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様１８. 態様１〜１６のいずれかの化合物および
１種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤および／または担体
を含む、医薬組成物。
態様１９. １種以上の他の治療剤を含む、態様１８の医薬組成物。
態様２０. 第２剤を含み、該第２剤が式
のＣＦＴＲ増強剤である、態様１５の医薬組成物。
態様２１. 上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置または予防に使用するための、態様１〜１７のいずれかの化合物。
態様２２. 疾患または状態が嚢胞性線維症またはＣＯＰＤである、態様２１の化合物。
態様２３. 疾患または状態が嚢胞性線維症である、態様２２の化合物。
態様２４. 上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、態様１〜１７のいずれかの化合物の使用。
態様２５. 有効量の態様１〜１７のいずれかの化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置方法。
態様２６. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって：
(ａ)式II
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は態様１〜９のいずれかに定義したとおりである。〕
の化合物と式III
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は態様１〜９のいずれかに定義したとおりである。〕
の化合物を、酸−アミンカップリングについての慣用の反応条件下で反応させ；または
(ｂ)式IV
の化合物と、式Ｖの化合物Ｒ１３−Ｌを慣用の反応条件下で反応させる
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１３は態様のいずれかに定義したとおりであり；Ｒ１０ａは−(Ｃ０−Ｃ３アルキレン)−Ｂ−Ｘ−(ＣＲ１１ａＲ１２ａ)ｍ−(ＣＲ１１ｂＲ１２ｂ)ｎ−(ＣＲ１１ｃＲ１２ｃ)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり、ここで、Ｂ、Ｘ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１１２ｂ、Ｒ１２ｃ、ｍ、ｎおよびｐは態様１〜９のいずれかに定義したとおりであり；Ｌは脱離基である。〕
工程を含む、方法。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    〔式中、
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基、ニトロ、シアノ、Ｃ６−Ｃ１５員芳香族炭素環基またはＣ６−Ｃ１５員芳香族炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ＳＯ２Ｒ１６、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリール基、場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１０炭素環基または場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１４ヘテロ環基で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ１０は式２：
    により表され、
    ここで、アルキレン基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
    Ｂは場合により１個以上のＺ基で置換されていてよいアリールであり；
    Ｘは結合、−ＮＲ１５(ＳＯ２)−、−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−(ＳＯ２)−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ１５−、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)、ＯおよびＳから選択され；
    Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
    Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成するか；または
    Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成するか；または
    Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ１３は(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３および(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)Ｒ２２から選択され；
    Ｒ１５およびＲ１７は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１６はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され；
    Ｚは独立して−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、−Ｏ−Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１９(ＳＯ２)Ｒ２１、−(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、−(ＳＯ２)Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、−ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基およびアリール基は、各々、場合によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２２は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
    Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
    Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
    Ｒ１８およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環基、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；または
    Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合により１個以上のＺ基で置換されていてよく；
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｐは０、１、２または３であり；
    ここで、ｍ、ｎまたはｐの少なくとも１個は０ではない。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がハロゲンであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂが場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘが−(ＳＯ２)ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−およびＯから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択されるか；または
    Ｒ１１ａおよびＲ１２ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成するか；または
    Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成するか；または
    Ｒ１１ｃおよびＲ１２ｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって３員、４員または５員シクロアルキル基を形成する、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. ｍ、ｎおよびｐの合計が１、２または３である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１３が(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３および(Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２３から選択され；ここで
    Ｒ２２がＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ２３がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールおよび場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む)から選択され；ここで、該アルキル基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２の１個以上で置換されていてよく；または
    Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基が場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 式Ｉａ
    〔式中、Ｒ１０は請求項１〜７のいずれかに定義したとおりである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
    ３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｚ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；
    ３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジエチルカルバモイルメチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
    [２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
    ３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル；
    [２−クロロ−４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチルエステル；
    [４−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デク−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−フェノキシ]−酢酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル；
    １−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；
    ３−[３−(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−フェニル)−ウレイド]−プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル；および
    １−[(３−{２−[(Ｅ)−３,５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニルイミノ]−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボニル}−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−シクロブタンカルボン酸２−オキソ−２−(２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル)−エチルエステル；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
  11. １種以上の他の治療剤と組み合わせた、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  13. 上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  14. 上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
  15. 処置を必要とする患者に有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置方法。
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