BR112013006360B1 - Derivados de pirazina como bloqueadores de enac, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de pirazina como bloqueadores de enac, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

derivados de pirazina como bloqueadores de enac. composto de fórmula (i) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde r1, r2, r3, r4, r5, r6,r7,r8,r9 e r10 os significados conforme indicado no relatório, são úteis para tratamento de doenças mediadas por bloqueio do canal de sódio epitelial. as composições farmacêuticas que contêm os compostos e processos para preparação dos compostos e processos para preparação dos compostos são também descritas.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos e seu uso como agentes farmacêuticos, em particular para o tratamento de doenças e condições inflamatórias, obstrutivas ou alérgicas, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva ou hidratação mucosal.
[0002] Em um aspecto, a invenção provê um composto de Fórmula I:
Figure img0001
[0003] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes mo, em que R1é H, halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8- haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um grupo carbocícli- co aromático de C6-C15 membros ou uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros;
[0004] R2, R3, R4 e R5são cada um independentemente seleciona dos de H e C1-C6 alquila;
[0005] R6, R7, R8 e R9são cada um independentemente selecio nados de H; SO2R16; arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos Z; um grupo C3-C10 carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z; grupo C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um grupo arila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z, um grupo C3-C10 carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z ou um grupo C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z;
[0006] R10é representado pela fórmula 2:
Figure img0002
[0007] em que os grupos alquileno são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos Z;
[0008] B é arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos Z;
[0009] X é selecionado de uma ligação, -NR15(SO2)-, -S(O)2NR15, - (SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O-, -NR15- , C(O)O, OC(O), C(O), O e S;
[00010] R11a, R11b, R11c, R12a, R12b e R12csão cada um independen temente selecionados de H e C1-C6 alquila; ou
[00011] R11a e R12a junto com o átomo de carbono ao qual eles es tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros; ou
[00012] R11b e R12b junto com o átomo de carbono ao qual eles es tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros; ou
[00013] R11c e R12c junto com o átomo de carbono ao qual eles es tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros;
[00014] R13é selecionado de (C1-C3 alquil)-C(O)NR22R23; (C1-C3 al- quil)-C(O)OR23; e (C1-C3 alquil)-NR23C(O)R22
[00015] R15 e R17são cada um independentemente selecionados de H e C1-C6 alquila;
[00016] R16é selecionado de C1-C8 alquila, arila e um grupo hetero- cíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
[00017] Z é independentemente selecionado de -OH, arila, -O-arila, C7-C14 aralquila, -O-C7-C14 aralquila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, - NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, - C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, e halogênio, em que os grupos alquila, alcóxi, aralquila e arila são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de OH, halo- gênio, C1-C4 haloalquila e C1-C4 alcóxi;
[00018] R18, R20 e R22são cada um independentemente seleciona dos de H e C1-C6 alquila;
[00019] R19, R21 e R23são cada um independentemente seleciona dos de H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alqui- la)-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional-mentesubstituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e -C(O)Ci-C6 alquila; -(C0-C4 alquil)-O-arila opcionalmentesubstituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)-O-grupo heterocícli- co de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e - C(O)C1-C6 alquila; em que os grupos alquila são opcionalmente substituídospor um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi, - C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou -C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[00020] R19 e R20 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupoheterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, em que os grupos substituintes arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou
[00021] R19 e R21 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es tão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupoheterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e -C(O)OCi-C6 alquila, em que os grupos substituintes arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou
[00022] R18 e R20 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es tão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S; -S(O)2arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de ha- logênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e -C(O)OCi-C6 alquila, em que os grupos substi- tuintes arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou
[00023] R22 e R23 junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterociclo sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z;
[00024] m é 0, 1, 2 ou 3;
[00025] n é 0, 1, 2 ou 3;
[00026] p é 0, 1, 2 ou 3;
[00027] em que pelo menos um de m, n ou p é diferente de 0.
[00028] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R1é halogênio. Em uma modalidade adi cional, R1é cloro.
[00029] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R2, R3, R4 e R5são H.
[00030] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R6, R7, R8 e R9são H.
[00031] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R10é -B-X-(CR11aR12a)-(CR11bR12b)- C(O)OR13.
[00032] Em uma modalidade adicional, R10é -B-(SO2)NR15- (CR11aR12a)-(CR11bR12b)-C(O)OR13.
[00033] Em uma modalidade adicional alternativa, R10é -B- NR15C(O)NR17-(CR11aR12a)-(CR11bR12b)-C(O)OR13.
[00034] Em uma modalidade alternativa da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R10é -(C2alquileno)-B-X- (CR11aR12a)-C(O)OR13, em que os grupos alquileno são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos Z. Em uma modalidade adicional, os grupos alquileno são não substituídos. Em uma modalidade adicional, X é O.
[00035] Em uma modalidade adicional, R10é -(CH2)2-B-O- (CR11aR12a)-C(O)OR13.
[00036] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, B é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos Z.
[00037] Em uma modalidade adicional, B é fenila opcionalmente substituída por halogênio; em uma modalidade adicional o halogênio é cloro.
[00038] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, X é selecionado de -(SO2)NR15-, - NR15C(O)NR17- e O.
[00039] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R15 e R17são H.
[00040] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R11a, R11b, R11c, R12a, R12b e R12csão cada um independentemente selecionados de H e C1-C3 alquila; ou
[00041] R11a e R12b junto com o átomo de carbono ao qual eles es- tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4 ou 5 membros; ou
[00042] R11b e R12b junto com o átomo de carbono ao qual eles es- tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4 ou 5 membros; ou
[00043] R11c e R12c junto com o átomo de carbono ao qual eles es- tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4 ou 5 membros.
[00044] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, m é 0 ou 1.
[00045] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer ponto acima, n é 0 ou 1.
[00046] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer ponto acima, p é 0 ou 1.
[00047] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, a soma de m, n e p é 0, 1, 2 ou 3; em uma modalidade adicional a soma é 1, 2 ou 3; em ainda uma modalidade adicional, a soma é 1 ou 2.
[00048] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima em que X é selecionado de -(SO2)NR15- e - NR15C(O)NR17-, a soma de m, n e p é 2.
[00049] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima em que X é O e a soma de m, n e p é 1.
[00050] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima, R13é selecionado de (C1 alquil)- C(O)NR22R23; (C1 alquil)-C(O)OR23; e (C2 alquil)-NR23C(O)R22.
[00051] Em uma modalidade adicional da invenção conforme definido em qualquer ponto acima, R13é selecionado de (C1 alquil)- C(O)NR22R23 e (C1 alquil)-C(O)OR23.
[00052] Em uma modalidade adicional da invenção conforme definido em qualquer ponto acima, R13é (C1 alquil)-C(O)NR22R23.
[00053] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer ponto acima, R22é selecionado de H e C1-C3 alquila.
[00054] R23é selecionado de H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1 C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alquila)-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4 alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)- O-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional-mentesubstituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; em que os grupos alquila são opcionalmentesubstituídos por um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C8 alquila)2; ou
[00055] R22 e R23 junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o grupo heterocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocicloalquila sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos Z.
[00056] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima em que R13é (C1-C3 alquil)-NR23C(O)R22, R22 e R23 junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 7 membros oxo substituído, o grupo heterocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocicloalquila sendo opcionalmente substituído ainda por um ou mais grupos Z. Em uma modalidade adici-onal, R13é (C1-C3 alquil)-NR23C(O)R22, em que -NR23C(O)R22é representado pela fórmula 3
Figure img0003
[00057] em que q é 0, 1 ou 2, e o asterisco indica o ponto de ligação à porção (C1-C3 alquila)-.
[00058] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer outro ponto acima em que R13é selecionado de (C1-C3 al- quil)-C(O)NR22R23 e (C1-C3 alquil)-C(O)OR23;
[00059] R22é selecionado de H e C1-C3 alquila;
[00060] R23é selecionado de H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1 C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alquila)-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4 alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)- O-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional-mentesubstituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; em que os grupos alquila são opcionalmentesubstituídos por um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C8 alquila)2; ou
[00061] R22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o grupo hete- rocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocicloalquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z.
[00062] Em outra modalidade da invenção conforme definido em qualquer ponto acima, Z é hidroxila, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, C1-C4 alquilcarbonila, carbóxi, C1-C4 alcoxicarbonila, amino, C1-C4 alquilamino, di-C1-C4-alquilamino, C1-C4 alquilaminocar- bonila, di-Ci-C4-alquilaminocarbonila, C1-C4 alquilcarbonilamino, C1-C4 alquilcarbonil(C1-C4-alquil)amino, em que os grupos alquila e alcóxi são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de grupos hidroxila, halogênio, C1-C4 haloalquila e C1-C4 alcóxi.
[00063] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um com- posto de Fórmula Ia
Figure img0004
[00064] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10é conforme definido em qualquer outro ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[00065] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um composto de Fórmula Ib
Figure img0005
[00066] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que B, R11a,, R12a, R11b, R12b e R13são conforme definido em qualquer outro ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[00067] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um com- posto de Fórmula Ic
Figure img0006
[00068] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que B, R11a,, R12a, R11b, R12b, R13 e R15 e R17são conforme definido em qualquer outro ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[00069] Em uma modalidade adicional, a invenção provê um com- posto de Fórmula Id
Figure img0007
[00070] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que B, R11a, R12a e R13são conforme definido em qualquer ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[00071] Em outra modalidade, compostos individuais de acordo com a invenção são aqueles listados na seção Exemplos abaixo.
[00072] Em outra modalidade da invenção, é provido um composto de Fórmula I que é selecionado de: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico; [(2-Hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-metil éster do ácido [4-(3- {2-[(Z)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Oxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético; Ciclo-hexilóxi carbonilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5- ]decano-8-carbonil}-benzeno sulfonilamino)-propiônico; Dimetilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; terc-Butoxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético, Benziloxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil imino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]-dec- 8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dietilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético; 2-Oxo-2-piperidin-1-il-etil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; 2-Oxo-2-(2-trifluormetil)pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 3- (3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico; 2-(2-Oxo-piperidin-1-il)-etil éster do ácido [2-cloro-4-(3-{2- [(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; 2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureído]-propiônico; e 2-Oxo-2-(2-trifluormetil-pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 1- [(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico;
[00073] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00074] Nas modalidades mencionadas aqui, em que apenas certas variáveis são definidas, é pretendido que o restante das variáveis seja conforme definido em qualquer presente modalidade. Desta maneira, a invenção provê a combinação de definições limitadas ou opcionais de variáveis.
[00075] Os termos que seguem conforme aqui usado pretendem ter os significados que seguem:
[00076] "Opcionalmente substituído"conforme aqui usado significa que o grupo referido pode ser não substituído ou substituído em uma ou duas ou três posições por qualquer uma ou qualquer combinação dos radicais listados em seguida.
[00077] "Halo" ou "halogênio"conforme aqui usado significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00078] "C1-C3 alquila", "C1-C6 alquila", "C1-C8 alquila e similar, conforme aqui usado, significam um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que contém um a três, seis ou oito (ou o número relevante) átomos de carbono e que pode ser substituído conforme definido.
[00079] "Arila", conforme aqui usado, representa um sistema de anel carbocíclico aromático tendo 6 a 15 átomos de carbono. Ele pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e pode ser opcionalmente substituído conforme definido. Exemplos de grupos C6-C15 alquila incluem, mas não estão limitados a, fenila, fenileno, benzenotriila, indanila, naf- tila, naftileno, naftalenotriila e antracenila.
[00080] "Heterociclila" ou "heterocíclico"se refere a um sistema de anel heterocíclico de 4 a 14 membros contendo pelo menos um heteroá- tomo no anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático (isto é, heteroarila). Exemplos de grupos heterocíclicos de 4 a 14 membros incluem, mas não estão limitados a, furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimi- dina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, piridinona, morfolina, triazina, oxazina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, tetra- hidropirano, 1,4-dioxana, 1,4-oxatiana, indazol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, indolina, tiazol, tiofeno, isoquinolina, isoindol, isoindolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, di-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, benzodioxol, benzimidazol, benzotriazol, pirazolpiridina, pirazolpirimidina, imidazopiri- dina, purina, naftiridina ou tetra-hidronaftiridina. "Heterociclila" ou "hetero- cíclico" também inclui grupos heterocíclicos em ponte tais como 3- hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila e sistemas de anel fundido tal como piridopirimidina. O grupo heterocíclico de 4 a 14 membros pode ser não substituído ou substituído.
[00081] "Heterociclila" inclui grupos heteroarila e heterocicloalquila.
[00082] "Heteroarila"é um sistema de anel aromático contendo de a partir de 5 a 15 átomos no anel, um ou mais deles são heteroátomos selecionados de O, N ou S. Preferivelmente há um ou dois heteroáto- mos. Heteroarila (arila heterocíclica) representa, por exemplo: piridila, indolila, isoindolila, indazolila, quinoxalinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, piridopirimidinila, benzotienila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzotriazolila, pirazolpiridinila, furani- la, pirrolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazoli- la, imidazolila, tienila. O grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído.
[00083] "C3-C10 cicloalquila" significa um anel carbocíclico totalmen te saturado tendo 3 a 10 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico tal como um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila ou ciclo-hexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila, ou um grupo bicíclico tal como bicicloeptila ou biciclooctila. Números diferentes de átomos de carbono podem ser especificados, com a definição sendo corrigida correspondentemente. O grupo cicloalquila pode ser substituído ou não substituído.
[00084] "C5-C10 cicloalquenila" significa um anel carbocíclico parci almente saturado tendo 5 a 10 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico tal como um grupo ciclopentenila ou ciclo- hexenila, cicloeptenila, ciclooctenila ou ciclononenila ou um bicíclico tal como bicicloeptenila ou biciclooctenila. O anel ou sistema de anel pode conter mais de uma ligação dupla carbono-carbono. Números diferentes de átomos de carbono podem ser especificados, com a definição sendo corrigida correspondentemente. O grupo cicloalquenila pode ser substituído ou não substituído.
[00085] "C1-C8 haloalquila" conforme aqui usado significa C1-C8 al quila conforme aqui anteriormente definido substituída por um ou mais átomos de halogênio, preferivelmente um, dois ou três átomos de ha- logênio. Números diferentes de átomos de carbono podem ser especificados, com a definição sendo corrigida correspondentemente.
[00086] "C1-C8 alquilamino" conforme aqui usado significa amino substituído por um ou dois grupos C1-C8 alquila conforme aqui anteriormente definido, que podem ser iguais ou diferentes. Números diferentes de átomos de carbono podem ser especificados, com a definição sendo corrigida correspondentemente.
[00087] "C1-C8 alcóxi"conforme aqui usado significa um alcóxi de cadeia reta ou ramificada que contém 1 a 8 átomos de carbono. Números diferentes de átomos de carbono podem ser especificados, com a definição sendo corrigida correspondentemente.
[00088] Em todo o relatório e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", deve ser compreendida implicar a inclusão de um inteiro ou etapa declarado ou grupo de inteiros ou etapas, mas não a exclusão de nenhum inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
[00089] Conforme aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos da presente invenção e que tipicamente não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formação de sais ácidos e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles.
[00090] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bro- mo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsul- fonato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodra- to/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, ma- leato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsila- to, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pa- moato, fosfato/hidrogeno fosfato/di-hidrogeno fosfato, poligalacturo- nato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosila- to e trifluoracetato.
[00091] Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar. Ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido pro- piônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfosalicílico e similar. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[00092] Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre, sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00093] Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca de íon básicas e similar. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometa- mina.
[00094] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma porção básica ou ácida, através de métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg ou K, carbonato, bicarbonato ou similar) ou através de reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Em geral, uso de meiosnão aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é desejável, em que praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20aed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl e Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2011).
[00095] Ainda, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem ser também obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua ciclização.
[00096] Os compostos da invenção, isto é, compostos de fórmula (I) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceitadores para ligações hidrogênio podem ser capazes de formação de co- cristais com formadores de co-cristal adequados. Esses co-cristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) através de procedimentos de formação de co-cristal. Tais procedimentos incluem polimento, aquecimento, co-sublimação, co-fusão ou contato em solução de compostos de fórmula (I) com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolamento de co-cristais então formados. Formadores de co-cristal adequado incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Desta maneira a invenção provê ainda co-cristais compreendendo um composto de fórmula (I).
[00097] Conforme aqui usado, o termo "um isômero óptico"ou "um estereoisômero"se refere a qualquer uma das várias configurações es- tereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É compreendido que um substi- tuinte pode ser preso a um centro quiral de um átomo de carbono. Desta maneira, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não superpostas um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma "mistura racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica em que apropriado. "Diastereoi- sômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assi-métricos, mas que não são imagens superpostas um do outro. A este- reoquímica absoluta é especificada de acordo com o Cahn- Ingold- Prelog R-S system. Quando um composto é um enantiômero puro a este- reoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada ou por R ou S. Compostos separados cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser chamados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou le- vogiratória) que eles giram luz polarizada de plano no comprimento de onda da linha de sódio D. Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem então dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção pretende incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo mistura racêmicas, formas opticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais ou separados usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas pretendemtambém ser incluídas. Os tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra. Mais especificamente, por exemplo, os compostos de Fórmula Ia podem existir em uma ou ambas das formas tautoméricas que seguem:
Figure img0008
[00098] Exemplos de tautômeros incluem, mas não estão limitados àqueles compostos definidos nas reivindicações.
[00099] Um átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em uma configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomé- rico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excessoenantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[000100] Desta maneira, conforme aqui usado um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodos), racematos ou misturas dos mesmos.
[000101] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem se separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros,diastereômeros, racematos, por exemplo, através de cromatogra- fia e/ou cristalização fracional.
[000102] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser separados nos antípodos ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo, através de separação dos seus sais diastereoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, ou liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, a porção básica pode então ser empregada para separar os compostos da presente invenção em seus antípodos ópticos, por exemplo, através de cristalização fracional de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racê- micos podem também ser separados através de cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
[000103] Uma vez que os compostos da invenção são pretendidos para uso em composições farmacêuticas, será prontamente compreendido que eles são cada um preferivelmente providos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e preferivelmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pura (% estão em uma base peso por peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparação das formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; essas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e preferivelmente de a partir de 10 a 59% de um composto da invenção.
[000104] Os compostos da presente invenção são ou obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos ou como derivados pró-fármaco dos mesmos.
[000105] Quando ambos um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteri- ônicas.
[000106] A presente invenção também provê pró-fármacos dos compostos da presente invenção que convertem in vivo nos compostos da presente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tais como hidrólise, metabolismo e similar, em um composto da presente invenção seguindo administração do pró-fármaco a um indivíduo. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na fabricação e no uso de pró-fármacos são bem conhecidas daqueles versados na técnica. Pró- fármacos podem ser conceituadamente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos carreado- res. Vide The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermut, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Em geral, pró-fármacos bio- precursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade comparado om o composto do fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos de proteção e são convertidos em uma forma ativa pelo metabolismo ou solvólise. Ambas a forma de fármaco ativo e quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxidez aceita-velmente baixa.
[000107] Pró-fármacos carreadores são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhoram a absorção e/ou aplicação localizada a um sítio(s) de ação. Desejavelmente para tal fármaco carreador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para pró-fármacos em que a porção de transporte é pretendida aumentar absorção, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que proveja liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Pró-fármacos carreadores podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das propriedades que seguem: lipofilicidade maior, duração maior de efeitos farmacológicos, especificidade de sítio maior, menos toxidez e reações adversas e/ou aperfeiçoamento em formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, lipofilicidade pode ser aumentada através de esteri- ficação de (a) grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico tendo pelo menos uma porção lipofílica) ou (b) grupos de ácido carboxílico com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool tendo pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo, álcooisalifáticos).
[000108] Pró-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acila de tióis e derivados O- acila de álcoois ou fenóis, em que acila tem um significado conforme aqui definido. Pró-fármacos adequados são frequentemente derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis que podem ser convertidos através de solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico parental, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalqui- la, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou di-substituídos, tais como os ésteres de alquila inferior w-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior), os ésteres de alquila inferior a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicar- bonila inferior ou di-alquilaminocarbonila inferior), tal como o éster de pivaloiloximetila e similar convencionalmente usado na técnica. Ainda, aminas foram mascaradas como derivados substituídos de arilcarbo- niloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármacos contendo um grupo NH ácido, tais como imidazol, imi- da, indol e similar, foram mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design and Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres. EP 039,051 (Sloan e Little) revela pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base Mannich, sua pre-paração e uso.
[000109] Qualquer fórmula dada aqui pretende também representar formas não marcadas bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados têm estruturas mostradas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados conforme aqui definido, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagem, tal como tomografia por emissão de pósitron (PET) (Positron Emission Tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) (Single-Photon Emission Computed Tomography) incluindo ensaios de distribuição em tecido de fármaco e substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção e pró-fármacos dos mesmos podem ser geralmente prepara dos realizando os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo através da substituição de um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopica- mente marcado prontamente disponível.
[000110] Ainda, substituição com isótopos mais pesados, particularmentedeutério (isto é, 2H ou D), pode dar certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia- vida in vivo maior ou necessidades de dosagem reduzidas ou um aperfeiçoamento em índice terapêutico. É compreendido que deutério neste contexto é considerado um substituinte de um composto da fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deuté- rio, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico"conforme aqui usado significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto da presente invenção for chamado deutério, tal composto tem um fator de enrique-cimentoisotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deu- tério designado), pelo menos 400 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 500 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (9,5% de incorporação de deutério).
[000111] Compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas daqueles de habilidade no campo ou através de processos análogosàqueles descritos no Exemplos e Preparações acompanhantes usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[000112] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-actona, d6-DMSO.
Síntese
[000113] Os composto da invenção podem ser sintetizados através das vias sintéticas gerais abaixo, cujos exemplos específicos são descritos em mais detalhes nos Exemplo.
[000114] Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com o Esquema 1.
Figure img0009
[000115] Alternativamente, compostos de formula I podem ser preparados de acordo com o Esquema 2.
Figure img0010
[000116] em que R10a é -(C0-C3alquileno)-B-X-(CR11aR12a)m- (CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OH e L é um grupo de saída adequado.
[000117] Os esquemas gerais acima podem ser usados para preparar compostos de Fórmula I. Os compostos específicos desejados podem ser preparados através da seleção de materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
[000118] Os materiais de partida e reagentes no esquema acima estão todos ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados seguindo precedentes na literatura. Em particular, compostos de Fórmula II e compostos de Fórmula IV podem ser preparados conforme descrito no pedido de patente internacional publicado como WO2009074575, documento que é aqui incorporado a título de referência.
[000119] Dentro do escopo do presente texto, apenas um grupo prontamenteremovível que não é um constituinte do produto final desejado particular dos compostos da presente invenção é chamado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indique de outro modo. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de clivagem são descritos, por exemplo, nos trabalhos de referência padrão tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Syntesis", Terceira edição, Wiley, Nova York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4aedição, Volume 15/I, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, através de solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, através de clivagem enzimática). Sais de compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida daqueles versados na técnica. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, através de tratamento dos compostos com compostos de metal, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, sal de sódio de ácido 2-etil hexanoico, com compostos de metal alcalino ou metal alcali- no-terroso orgânico, tais como os hidróxidos, carbonatos ou hidrogeno carbonatos correspondentes, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou hidrogeno carbonato, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um excesso pequeno do agente de formação de sal preferivelmente sendo usado. Sais de adição de ácido de compostos da presente invenção são obtidos de maneira comum, por exemplo, através de tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de troca de ânion adequado. Sais internos de compostos da presente invenção contendo grupos de formação de sal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, através da neutralização de sais, tais como sais de adição de ácido, para o ponto isoelétrico, por exemplo, com ba-ses fracas, ou através de tratamento com trocadores de íon. Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Sais de metal e amônio podem ser convertidos, por exemplo, através de tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo, através de tratamento com um agente básico adequado.
[000120] Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida dos versados na técnica nos isômeros individuais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, dividindo entre misturas de solvente polifásicas, separação por recristalização e/ou cromatográfica, por exemplo, em sílica gel ou através de, por exemplo, cromatografia líquida de pressão média em uma coluna de fase reversa, e racematos podem ser separados, por exemplo, através da formação de sais com reagentes de formação de sal opticamente puros e separação da mistura de diaste- reoisômeros então obtenível, por exemplo, por meio de cristalização fracional, ou através de cromatografia em materiais de coluna optica- mente ativos.
[000121] Produtos intermediários e finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos padrão, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)-cristalização e similar.
[000122] O que segue se aplica em geral a todos os processos mencionados aqui antes e a seguir.
[000123] Todas as etapas de processo mencionadas acima podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas daqueles versados na técnica, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, geralmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes com relação a reagentes usados e dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisador, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo, trocadores de íon, tais como trocadores de cátion, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de a partir de cerca de -100° C a cerca de 190° C incluindo, por exemplo, de a partir de aproximadamente -80° C a aproximadamente 150° C, por exemplo, em a partir de -80 a -60° C, em temperatura ambiente, em a partir de -20° a 40° C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um recipiente fechado, em que apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
[000124] Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos sob "Etapas de processo adicionais".
[000125] Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxana, hidro- carbonos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetoni- trila, hidrocarbonos halogenados, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal como dimetilformamida ou dimetil aceta- mida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonos lineares ou ramificados, tal como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, metilciclo-hexano ou misturas desses solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado no relatório de processos. Tais misturas de solvente podem ser usadas em processamento, por exemplo, através de cromatografia ou divisão.
[000126] Os compostos, incluindo seus sais, podem ser também obtidos na forma de hidratos ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Formas cristalinas diferentes podem estar presentes.
[000127] A presente invenção se refere também àquelas formas do processo em que um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas do processo restantes são realizadas ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal ou um composto obtenível através do processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado adicionalmente in situ. Todos os materiais de partida, blocos de formação, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos através de métodos de síntese orgânica conhecidos de um versado comum na técnica (Houben-Weyl 4a Ed., 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
[000128] Como um aspecto adicional da presente invenção, é tambémprovido um processo para a preparação de compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000129] De acordo com um aspecto adicional da invenção é provido um processo para preparação de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendendo a etapa de: a) ) reação de um composto de fórmula II
Figure img0011
[000130] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9são conforme de finido em qualquer outro ponto acima, com um composto de fórmula III
Figure img0012
[000131] em que R10é conforme definido em qualquer outro ponto acima, sob condições de reação convencionais para acoplamento de ácido-amina; ou b) reação de um composto de fórmula IV
Figure img0013
[000132] com um composto R13L de fórmula V sob condições de reação convencionais
[000133] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9 e R13são conforme definido em qualquer outro ponto acima; R10aé -(C0-C3alquileno)-B- X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OH em que B, X, R11a, R11b, R11c, R12a, R112b, R12c, m, n e p são conforme definido em qualquer outro ponto acima; e L é um grupo de saída.
[000134] A invenção inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usado como material de partida e as etapas restantessão realizadas ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodos opticamente puros.
[000135] Os compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos daqueles versados na técnica.
[000136] Os agentes da invenção agem para bloquear o canal de sódio epitelial (ENaC). Com relação ao seu bloqueio do canal de sódio epitelial (ENaC), os compostos da fórmula (I), em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, daqui em diante alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis no tratamento de condições que respondem ao bloqueio do canal de sódio epitelial, particu- larmente condições se beneficiando da hidratação mucosal.
[000137] Doenças mediadas por bloqueio do canal de sódio epitelial incluem doenças associadas com a regulação de volumes de fluido através das membranas epiteliais. Por exemplo, o volume de líquido na superfície das vias aéreas é um regulador-chave de eliminação mucolítica e da manutenção da saúde do pulmão. O bloqueio do canal de sódio epitelial vai promover acúmulo de fluido no lado da mucosa do epitélio da via aérea desta maneira promovendo eliminação de muco e prevenindo o acúmulo de muco e esputo em tecidos respiratórios (incluindo vias aéreas pulmonares). Tais doenças incluem doenças respiratórias, tais como fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquitecrônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, infecções do trato respiratório (agudas e crônicas; virais e bacterianas) e carcinoma de pulmão. Doenças mediadas por bloqueio do canal de sódio epitelial também incluem doenças outras que não doenças respiratórias que estão associadas com regulagem de fluido anormal através de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos líquidos da superfície de proteção em sua superfície, por exemplo, xerostomia (boca seca) ou queratoconjuntivite seca (olho seco). Ainda, bloqueio do canal de sódio epitelial no rim poderia ser usado para promover diu-rese e então induzir um efeito hipotensivo.
[000138] Tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático, em particular sintomático.
[000139] Desta maneira em um aspecto adicional a invenção inclui um agente da invenção para uso como um agente farmacêutico.
[000140] Desta maneira, de acordo com um aspecto adicional, a invenção provê um agente da invenção para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial.
[000141] Desta maneira, de acordo com um aspecto adicional, a in- venção provê o uso de um agente da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial.
[000142] Desta maneira, de acordo com um aspecto adicional, a invenção provê um método para prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial em que uma quantidade eficaz de um agente da invenção é administrada a um paciente com necessidade de tal tratamento.
[000143] Asma inclui ambas a asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma brônquica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguindo infecção bacteriana. Tratamento de asma deve ser também entendido como compreendendo tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de chiado e diagnosticados ou diagnosticáveis como "bebês chiadores", uma categoria de paciente estabelecida de grande preocupação médica e agora frequentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Para conveniência esta condição asmática particular é referida como "síndrome do bebê chiador").
[000144] Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada pela frequência ou severidade reduzida de ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático ou broncoconstritor agudo, melhora na função pulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas aperfeiçoada. Pode ser ainda evidenciado pela necessidade reduzida de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida restringir ou abortar ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteroide) ou broncodilatador. Benefício profilático em asma pode, em particular, ser aparente em indivíduos propensos à "dispneia". "Dispneia"é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ata- que de asma, por exemplo, entre as 4 e 6 da manhã, isto é, em um momento normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
[000145] Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica ou dispneia associada com a mesma, enfisema, bem como exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas consequente à terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou tuberculosa.
[000146] Os agentes da invenção podem ser também úteis como bloqueadores de canal de íon sensíveis a ácido (ASIC) (Acid-sensing ion channel). Desta maneira, eles podem ser úteis no tratamento de condição que responde ao bloqueio do canal de íon sensível a ácido.
[000147] A adequabilidade de bloqueador de canal de sódio epitelial como um tratamento de uma doença que se beneficia da hidratação mucosal pode ser testada através da determinação do efeito inibidor do bloqueador de canal sobre ENaC em um ensaio à base de célula adequado. Por exemplo, células simples ou epitélio confluente, endo- genamente expressando ou engenheirados para superexpressar ENaC, podem ser usados para avaliar função de canal usando técni-caseletrofisiológicas ou estudos de fluxo de íon. Vide os métodos descritos em: Hirsh e outros, J. Pharm. Exp. Ter. (2004); Moody e outros,Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2005).
[000148] De acordo com o acima, a invenção também provê como um aspecto adicional um método para prevenção ou tratamento de uma condição responsiva a bloqueio do canal de sódio epitelial, por exemplo, uma doença associada com a regulagem de volumes de fluidoatravés das membranas epiteliais, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutiva, que compreende administrar a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, com necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000149] Em outro aspecto a invenção provê um composto de fórmula (I), em forma livre ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para prevenção ou tratamento de uma condição responsável por bloqueio do canal de sódio epitelial, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutiva, por exemplo, fibrose cística e COPD.
[000150] Em outro aspecto a invenção provê o uso de um composto de fórmula (I), em forma livre ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma condição responsável pelo bloqueio do canal de sódio epitelial, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutiva, por exemplo, fibrose cística e COPD.
[000151] Os compostos da invenção têm boa atividade de bloquea- dor de ENaC e podem ser testados nos ensaios que seguem.
Cultura de célula
[000152] Células Epiteliais Brônquicas Humanas (HBECs) (Cambrex) foram culturadas sob condições de interface ar-líquido para prover um fenótipo mucociliar bem diferenciado.
[000153] HBECs foram culturadas usando uma modificação do método descrito por Gray e colegas (Gray e outros, 1996). As células foram semeadas em frascos T-162 de plástico e foram cultivadas em meio de crescimento de célula epitelial brônquica (BEGM; Cambrex) suplementado com extrato pituitário bovino (52 μg/mL), hidrocortisona (0,5 μg/mL), fator de crescimento epidermal recombinante humano (0,5 ng/mL), epinefrina (0,5 μg/mL), transferrina (10 μg/mL), insulina (5 μg/mL), ácido retinoico (0,1 μg/mL), triiodotironina (6,5 μ/mL), gentami- cina (50 μg/mL) e anfotericina B (50 ng/mL). O meio foi mudado a cada 48 horas até que as células fossem 90% confluentes. As células foram então passadas e semeadas (8,25 x 105célula/inserto) em insertos de Snapwell de policarbonato (Costar) em meio de diferenciação contendo DMEM 50% em BEGM com os mesmos suplementos que acima, mas sem triiodotironina e uma concentração de ácido retinoico final de 50 nM (ácido all-trans retinoico). As células foram mantidas submersas durante os primeiros 7 dias em cultura, quando depois elas foram expostas a uma interface de ar apical pelo restante do período de cultura. Neste momento, meio foi mudado para meio DMEM:F12 contendo Ultroser G 2% v/v para o restante da cultura. Anfotericina B foi removida de todos os meios 3 alimentações antes do uso nas Câmaras Us- sing. As células foram usadas entre os dias 7 e 21 após estabelecimento da interface de ar apical. Em todos os estágios de cultura, as células foram mantidas a 37° C em CO2 5% em uma incubadora a ar.
Medições de corrente de curto circuito (ISC)
[000154] Insertos Snapwell foram montados em Câmaras de Difusão Verticais (Costar) e foram banhados com solução de Ringer continuamente gaseificada (CO2 5% em O2; pH 7,4) mantida a 37° C contendo (em nM): NaCl 120, NaHCO3 25, KH2PO4 3,3, K2HPO4 0,8, CaCl2 1,2, MgCl2 1,2 e glicose 10. A osmolaridade da solução era entre 280 e 300 mOsmol/kg H2O para todas as soluções de sal fisiológicas usadas. As células foram fixadas em tensão para 0 mV (modelo EVC4000; WPI). TA foi medido aplicando um pulso de 10 ou 2-mV em intervalos de 30 s e cálculo de TA através da lei de Ohm. Os dados foram registrados usando uma estação de trabalho PowerLab (ADInstruments).
[000155] Os compostos de teste foram preparados como uma solução de estoque 10 mM em DMSO (95%). Diluições de 3 vezes seriais foram recém-preparadas em um veículo apropriado (H2O destilada ou solução de Ringer). A concentração inicial foi adicionada à câmara apical como um concentrado de 1000x em 5 μL, resultando em uma concentração final de 1x do volume de 5 mL da câmara Ussing. Adi- ções subsequentes de composto foram feitas em um volume de 3,3 μL da solução de estoque serialmente diluída 1000x. No término do experimento de concentração-resposta, amilorida (10 μM) foi adicionada à câmara apical para permitir que a corrente sensível à amilorida total fosse medida. Uma IC50 controle de amilorida foi estabelecida no início de cada experimento.
[000156] Os resultados são expressos como a inibição % média de ISC sensível à amilorida. As curvas de concentração-resposta foram postas em gráfico e valores de IC50 gerados usando GraphPad Prism 3,02 ou Graphpad Prism 4. Os insertos de célula foram tipicamente utilizados em duplicata e a IC50 calculada sobre os dados de inibição % média.
[000157] Os compostos dos Exemplos abaixo geralmente têm valores de IC50 abaixo de 10 μM, tipicamente abaixo de 1 μM. Por exemplo, os Exemplos que seguem têm os valores de IC50 declarados.
Figure img0014
[000158] Os agentes da invenção podem ser administrados através de qualquer via apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; topicamente à pele; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; ou, preferivelmente, através de inalação, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas obs-trutivas ou crônicas. Em particular, os agentes da invenção podem ser aplicados como uma formulação inalável para o tratamento de COPD, fibrose cística ou asma.
[000159] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[000160] A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração particulares tais como administração oral, administração parenteral e administração retal, etc. Ainda, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas con-vencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes ou agentes de tamponamento, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[000161] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma- nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algíni- co ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, saborizantes e adoçantes.
[000162] Os comprimidos podem ser ou revestidos com película ou revestidos entéricos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[000163] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de um comprimido, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulosdispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes ado-çantes, agentes saborizantes, agentes de coloração e agentes de preservação a fim de prover preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidosatravés de técnicas conhecidas para retardar desintegração e absorção no trato gastrintestinal e então proveem uma ação sustenta- da durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de gli- cerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[000164] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilização, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulagem da pressão osmótica e/ou tampões. Ainda, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamen- te valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respecti-vamente, e contêm cerca de 0,1-75%, ou contêm cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
[000165] Composições adequadas para aplicação transdermal incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um car- reador adequado. Carreadores adequados para aplicação transdermal incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem pela pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdermais estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro posterior, um reservatório contendo o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para aplicar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para prender o dispositivo à pele.
[000166] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo,à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para aplicação através de aerossol ou similar. Tais sistemas de aplicação tópica serão em particular apropriados para aplicação dermal, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, sprays e similar. Eles são então particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindocosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubi- lizadores, estabilizadores, agentes de aumento de tonicidade, tampões e conservantes.
[000167] Conforme aqui usado uma aplicação tópica pode também pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Eles podem ser convenientemente aplicados na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturado, por exemplo, fosfolipídeos) a partir de uma apresentação de inalador de pó seco ou spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[000168] Em que a forma inalável do ingrediente ativo for uma composição aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco aerossol provido com uma válvula adaptada para aplicar uma dose medida, tal como 10 a 100 μl, por exemplo, 25 a 50 μl, da composição, isto é, um dispositivo conhecido como um inalador de dose medida. Tais frascos aerossóis e procedimentos adequados para conter dentro deles composições aerossóis sob pressão são bem conhecidos daqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição aerossol pode ser administrada a partir de uma lata revestida, por exemplo, conforme descrito na EP-A-0642992. Em que a forma inalável do ingrediente ativo é uma dispersão aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático convencional tal como um nebulizador a jato de ar, ou um nebulizador ul- trassônico, que pode conter, por exemplo, de a partir de 1 a 50 mL, geralmente 1 a 10 mL, da dispersão; ou um nebulizador manual, algumas vezes referido como um inalador de névoa macia ou spraymacio, por exemplo, um dispositivo eletronicamente controlado tal como um AERx (Aradigm, US) ou Aerodose (Aerogen) ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes nebulizados muito menores, por exemplo, 10 a 100 μl, do que os nebulizadores convencionais. Em que a forma inalá- vel do ingrediente ativo for a forma em partícula finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispositivo de inalação de pó seco adaptado para aplicação de pó seco a partir de uma cápsula ou blister contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco multidose (MDPI) (Multidose Dry Powder Inhalation) adaptado para aplicar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) por atuação. A composição de pó seco contém preferivelmente um diluente ou carreador, tal como lactose, e um composto que ajuda a proteger contra deterioração de desempenho de produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Tais dispositivos de inalação de pó seco adequados incluem dis-positivos revelados na US 3991761 (incluindo o dispositivo AEROLI- ZER®), WO 05/113042 (incluindo o dispositivo BREEZHALER®), WO 97/20589 (incluindo o dispositivo CERTIHALER®), WO 97/30743 (incluindo o dispositivo TWISTALER®), WO 05/37353 (incluindo o dispositivo GYROHALER®), US6536427 (incluindo o dispositivo DISKUS®), WO 97/25086 (incluindo o dispositivo DISKHALER), WO 95/14089 (in- cluindo o dispositivo GEMINI®), WO 03/77979 (incluindo o dispositivo PROHALER®), e também os dispositivos revelados nos WO 08/51621, WO 09/117112 e US 2005/0183724.
[000169] A invenção também inclui (A) um agente da invenção na forma livre, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma inalável; (B) um medicamento inalável compreendendo tal composto em uma forma inalável junto com um carreador farmaceuticamente aceitável em forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo tal composto em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo tal com posto em forma inalável.
[000170] Dosagens de agentes da invenção empregados na prática da presente invenção vão, com certeza, variar dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração através de inalação são da ordem de 0,0001 a 30 mg/kg, tipicamente 0,01 a 10 mg por paciente, enquanto para administração oral dosagens diárias adequadas são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg.
[000171] A presente invenção provê ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que água pode facilitar a degradação de certos compostos. Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo pouca quantidade de água e condições de pouca quantidade de água ou condições baixa de umidade do ar. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de maneira que sua natureza anidra é mantida. Desta maneira, composições anidras são embaladas usando materiais conhecidos prevenir exposição à água de maneira que elas podem ser incluídas em estojos de formulação adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, mas não estão limitados a, folhas hermeticamente vedadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens blister e embalagens de tira.
[000172] A invenção provê ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa na qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo vai decompor. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizadores", incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal, etc.
[000173] O composto da presente invenção pode ser administrado ou simultaneamente com, ou antes ou após, um ou mais outro agente terapêutico. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, através da mesma via de administração ou uma diferente ou junto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes.
[000174] Em uma modalidade, a invenção provê um produto compreendendo um composto de fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial. Produtos providos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo o composto de fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) juntos na mesma composição farmacêutica ou o composto de fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um estojo.
[000175] Em uma modalidade, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, conforme acima descrito.
[000176] Em uma modalidade, a invenção provê um estojo compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (I). Em uma modalidade, o estojo compreende meios para separadamente reter as ditas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida ou embalagem de folha dividida. Um exemplo de tal estojo é uma embalagem blister, como tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similar.
[000177] O estojo da invenção pode ser usado para administração de formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para administração das composições separadas em intervalos de dosagem diferente, ou para titulação das composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar na obediência, o estojo da invenção compreende tipicamente orientações para administração.
[000178] Os compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos farma- ceuticamente aceitáveis têm a vantagem que eles são mais seletivos, têm um início de ação mais rápido, são mais potentes, são mais bem absorvidos, são mais estáveis, são mais resistentes a metabolismo, têm um "efeito de alimento" mais reduzido, têm um perfil de segurança aperfeiçoado ou têm outras propriedades mais desejáveis (por exemplo, com relação à solubilidade ou higroscopicidade) do que os compostos da técnica anterior.
[000179] Em particular, os compostos da invenção exibem um perfil de estabilidade vantajoso em plasma humano. Ao prover compostos que exibem um perfil de estabilidade vantajoso em plasma humano, a invenção provê compostos que bloqueiam eficazmente o canal de sódio epitelial (ENaC) com farmacocinética aperfeiçoada.
[000180] A estabilidade dos compostos da invenção em plasma hu- mano pode ser medida como segue:
Estabilidade em Plasma Humano
[000181] Sangue foi obtido de voluntários saudáveis em tubos de lítio heparina e plasma foi preparado através de separação centrífuga de células de sangue a 1500 g. Plasma de pelo menos 3 indivíduos foi agrupado e usado para determinação de estabilidade do composto.
[000182] Os compostos foram preparados em DMSO 100% em uma concentração de 10 mM e serialmente diluídos para uma concentração de 100 μM. As incubações foram realizadas em uma concentração final de 1 μM e foram iniciadas através da adição de 3 μl de solução de estoque de composto de 100 μM em 297 μl de plasma, preaquecidas em um banho de água para 37° C, seguido por breve mistura com vór- tex. Alíquotas de 50 μl de plasma foram removidas em 4 pontos de tempo durante um período de incubação de 1 hora e extintas imediatamente através de precipitação com proteína obtida através da adição da alíquota de plasma a uma placa de 96 cavidades pré-preparada contendo 150 μL de acetonitrila contendo um padrão interno apropriado. Amostras extintas de acetonitrila foram misturadas com vórtex seguido por centrifugação por 20 minutos a 1500 g para remover as proteínas precipitadas. Os níveis de composto iniciais (no momento = 0 minuto) foram estabelecidos salpicando composto em plasma pré- extinto na mesma concentração que a usada na incubação. O sobre- nadante foi então removido, diluído 1:1 com água e analisado quanto ao composto restante através de cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (Waters Acquiti UPLC, Applied Biosystems API4000). A constante de taxa de eliminação do plasma do composto foi calculada ajustando a razão de área de pico de composto:padrão interno para uma função de declínio exponencial e a meia-vida calculada através da divisão do log natural de 2 pela constante de taxa de eliminação (Microsoft Excel).
[000183] Os Exemplos que seguem têm a meia-vida declarada em valores de plasma humano.
Figure img0015
[000184] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmo fabricante ou fabricantes diferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser unidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação a médicos (por exemplo, no caso de um estojo compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelo próprio médico (ou sob orientação do médico) um pouco antes da administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
[000185] Desta maneira, a invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) para tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também provê o uso de outro agente terapêutico para tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epi- telial, em que o medicamento é administrado com um composto de fórmula (I).
[000186] A invenção também provê um composto de fórmula (I) para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial, em que o composto de fórmula (I) é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também provê outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto de fórmula (I). A invenção também provê um composto de fórmula (I) para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial, em que o composto de fórmula (I) é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também provê outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epi- telial, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto de fórmula (I).
[000187] A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I) para tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A invenção também provê o uso de outro agente terapêutico para tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um composto de fórmula (I).
[000188] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionado de substâncias de fármaco anti-inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histamina, descongestionantes e antitussígenas, particularmente no tratamento de fibrose cística ou doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas mencionadas acima, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de tais fár- macos ou como meio de redução da dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.
[000189] Desta maneira, a invenção inclui como um aspecto adicional uma combinação de um bloqueador de canal de sódio epitelial da presente invenção com agentes osmóticos (solução salina hipertônica, dextrano, manitol, xilitol), modificadores da função de CFTR, ambos do tipo selvagem e mutante (corretores e potencializadores), por exemplo, aqueles descritos nos WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497 e US 2005/0176761, uma substância anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histamina, antitussígena, antibiótica ou fármaco DNase, o dito bloqueador de canal de sódio epitelial e a dita substância de fármaco estando na mesma composição farmacêutica ou uma diferente.
[000190] Modificadores adequados de função de CFTR incluem po- tencializadores de CFTR, em particular o composto VX-770 de fórmula
Figure img0016
[000191] Antibióticos adequados incluem antibióticos macrolídeos, por exemplo, tobramicina (TOBI®).
[000192] Substâncias de fármaco DNase adequadas incluem dor- nase alfa (Pulmozyne®), uma solução altamente purificada de desoxir- ribonuclease I humana recombinante (rhDNase), que cliva seletivamente DNA. Dornase alfa é usada para tratar fibrose cística.
[000193] Outras combinações úteis de bloqueadores de canal de sódio epiteliais com fármacos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tais como antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas da Takeda, tal como cloreto de N- [[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-cicloepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5 descritos na USP 6,166,037 (particularmentereivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
[000194] Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem ésteroides, em particular glucocorticosteroides, tal como budenosida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteroides descritos nos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas de receptor de glucocorticoide não esteroidal, tais como aqueles descritos nos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tais como montelukaste e zafirlukaste; inibidores de PDE4, tais como cilomilaste (Ariflo® GlaxoSmitKline), Roflumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Sche- ring-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), Sel- CID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) e aqueles revelados nos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; antagonistas do receptor A2B de adeno- sina tais como aqueles descritos no WO 02/42298; e agonistas de adrenoceptor beta-2, tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol e especialmente formote- rol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 0075114, cujo documento é aqui incorporado a título de referência, seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula:
Figure img0017
[000195] correspondendo a indacaterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como compostos (em forma livre ou sal ou solvato) de fórmula (I) do WO 04/16601, e também composto das EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 e WO 04/108676.
[000196] Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipatró- pio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) e gli- copirrolato, mas também aqueles descritos nas EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285.
[000197] Fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores duplos incluem agonista de adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos duplos tais como aqueles revelados nos USP 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
[000198] Substâncias de fármaco anti-histamina adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome- tazina, loratadina, desloratadina, difenidramina e cloridrato de fexofe- nadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizo- lastina e tefenadina, bem como aquelas reveladas nas JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
[000199] Conforme aqui usado, o termo "carreador farmaceuticamen- te aceitável"inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes iso- tônicos, agente de retardo de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármaco, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes saborizantes, corantes e similar e combinações dos mesmos, como seria conhecido daqueles versados na técnica (vide, por exemplo, Remington’s Pharma ceutical Sciences,18aEd., Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). Exceto até o ponto que qualquer carreador convencional for incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é compreendido.
[000200] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que vai elicitar a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição da atividade de uma enzima ou uma proteína, ou melhora dos sintomas, alívio de condições, deixar lenta ou retardar a progressão de doença ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pelo canal de sódio epitelial ou (ii) associada com atividade de canal de sódio epitelial ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) do canal de sódio epitelial; ou (2) redução ou inibição da atividade do canal de sódio epitelial. Em outra modalidade não limitante, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade do canal de sódio epitelial.
[000201] Conforme aqui usado, o termo "indivíduo"se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo se refere também a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, aves e similar. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano. Conforme aqui usado, o termo "inibir", "inibição"ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significante na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[000202] Conforme aqui usado, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade à melhora da doença ou distúrbio (isto é, deixar lento ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere ao alívio ou melhora de pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que não podem ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refereà modulação da doença ou distúrbio, ou fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo,estabilização de um sintoma físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere à prevenção ou retardo do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio. Conforme aqui usado, um indivíduo está "com necessidade de tratamento" se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento. Conforme aqui usado, o termo "um", "uma" e "o", "a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser considerados compreender ambos o singular e o plural a menos que de outro modo aqui indicado ou claramente contradito pelo contexto.
[000203] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra maneira indicado aqui ou de outra maneira claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer um e todos os exemplos ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") providos aqui pretende apenas iluminar melhor a invenção e não impor uma limitação ao escopo da invenção de outra maneira reivindicada.
[000204] A invenção é ilustrada pelos Exemplos que seguem.
EXEMPLOS
[000205] Com referência aos exemplos que seguem, os compostos das modalidades preferidas são sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.
[000206] Deve ser compreendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Uma vez que as estruturas químicas dentro do relatório podem apenas representar uma das possíveis formas tautoméricas, deve ser compreendido que as modalidades preferidas compreendem qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.
[000207] É compreendido que a invenção não é limitada às modalidades mostradas aqui para ilustração, mas compreende todas tais formas das mesmas que estiverem dentro do escopo da invenção acima.
Condições gerais:
[000208] Espectros de massa foram realizados em sistemas LCMS usando ionização por eletropulverização. Esses foram ou combinações de Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer ou combinações de Agilent 1200 HPLC/Agilent 6130 Quadropole Mass Spectrometer ou Waters Acquiti UPLC com SQD Mass Spectrometer. [M+H] se refere a pesos moleculares monoisotópicos.
[000209] Espectros de RMN foram realizados em espectrômetros Bruker AVANCE 400 RMN de acesso aberto usando ICON-RMN. Os espectros foram medidos a 298K e foram referidos usando o pico de solvente. Alguns prótons não foram observados diretamente devido à natureza muito ampla de suas ressonâncias permutáveis.
[000210] Os exemplos que seguem pretendem ilustrar a invenção e não devem ser considerados como sendo limitações para a mesma. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não mencionado de outra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida. A estrutura de produtos finais, materiais intermediários e de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, características de microanálise e espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. Abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica. Se não definido, os termos têm seus significados geralmente aceitos.
[000211] Abreviações:
Figure img0018
Figure img0019
[000212] Com referência aos exemplos que seguem, os compostos das modalidades preferidas foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.
[000213] Os vários materiais de partida, intermediários e compostos das modalidades preferidas podem ser isolados e purificados, em que apropriado, usando técnicas convencionais tais como precipitação, filtragem,cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. A menos que de outro modo declarado, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Sais podem ser preparados a partir de compostos através de procedimentos de formação de sal conhecidos.
[000214] Deve ser compreendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estruturas químicas dentro do presente relatório podem apenas representar uma das possíveis formas tautoméricas, deve ser compreendido que as modalidades preferidas compreendem qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.
[000215] Se não indicado de outra maneira, as condições de HPLC analíticas são como segue:
Figure img0020
Figure img0021
[000216] Os compostos exemplares da presente invenção incluem: Preparação de Compostos Finais Exemplo 1,0 Sal de dipropilcarbamoilmetil éster succinato do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)- propiônico
Figure img0022
Etapa 1: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico O composto do título pode ser preparado através do Método A ou B
Método A:
[000217] A uma solução agitada de ácido 3-(2- dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (Int. AA) (7,0 g, 16,89 mmol) em DMF em TA foi adicionado cloridrato de [1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-(2E)-ilideno]-amida do ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (WO09074575, Ex. 38, página 123) (8,20 g, 16,89 mmol) seguido por N-metilmorfolina (7,43 mL, 67,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 10 min e tratada com HATU (6,42 g, 16,89 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em TA por mais 10 min e então a reação foi extinta com adição de água gelada (500 mL). O sólido resultante foi coletado através de filtragem e dissolvido em DCM. A solução foi lavada com água (1x500 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para dar um óleo laranja bruto. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com DCM/iPA (TEA 2%) deu o composto do título como sal de hexafluorfosfato; LC-MS Tr 3,72 mins; 721,5 [M+H]+ , Método 10minLC_v003; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (1H, s amplo), 8,35 (1H, s amplo), 7,88 (2H, dt), 7,77 (1H, s), 7,72-7,65 (2H, m), 6,72 (2H, s amplo), 4,73 (2H, s), 3,80 (1H, s amplo), 3,61 (1H, s amplo), 3,43 (3H, s amplo), 3,17-3,09 (4H, m), 3,04 (2H, t), 2,53 (2H, sob DMSO), 1,78 (2H, s amplo), 1,69 (2H, s amplo), 1,56-1,38 (4H, m), 0,84 (3H, t), 0,78 (3H, t)
Método B:
[000218] A uma solução agitada de ácido 3-(2- dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (Int. AA) (6,1 g, 12,60 mmol) em THF (50 mL) foram adicionados sequencialmente água (25 mL), N-metilmorfolina (7 mL, 63 mmol) e hidrato de HOBt (2,9 g, 18,9 mmol). A temperatura interna foi mantida a < 20° C. Clori- drato de [1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-(2E)-ilideno]-amida do ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (WO09074575, Ex. 38, página 123) (pureza 65%, 6,3 g, 12,6 mmoles) foi adicionado e agitado até uma solução transparente ter se formado. EDCI.HCl (3,6 g, 18,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em TA por 24 h. 2-MeTHF (200 mL) e Na2CO3 aq. 2% (150 mL) foram adicionados à mistura de reação. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com mais 2-MeTHF (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 aq. 2% (200 mL) e água (2 x 200 mL). Acetonitri- la (100 mL) foi adicionada e a solução concentrada a 30° C para um volume de 70 mL. Acetonitrila (300 mL) foi adicionada e a solução concentrada novamente a 30° C para um volume de 150 mL. A solução foi aquecida para 50° C e ácido maleico (1,62 g) foi adicionado à solução resultante. Um precipitado esbranquiçado se formou imediatamente, a temperatura foi deixada esfriar para TA durante 1 h. O sólido foi coletado através de filtragem para dar dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]- 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)- propiônico como um sal de maleato; DCM (200 mL) e Na2CO3 aq. 2% (200 mL) foram adicionados e agitados até que o sólido tivesse dissolvido totalmente. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100 mL) e concentrada in vacuo para dar o composto do título. LC- MS 722,1 [M+H]+ , Método (i); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,127,57 (4H, amplo), 7,88 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,05-6,50 (2H, s amplo), 6,95-6,20 (1H, s amplo), 4,73 (2H, s), 3,81-3,39 (2H, m), 3,61-3,31 (2H, m), 3,43 (2H, s amplo), 3,15-3,11 (4H, m), 3,04 (2H ,t), 2,51 (2H, t), 1,79-1,69 (m, 4H), 1,51-1,43 (4H, m), 0,84 (3H, t), 0,78 (3H, t) Etapa 2: Sal dipropilcarbamoilmetil éster succinato do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico O composto do título pode ser preparado através do Méto- do C ou D
Método C:
[000219] Ácido succínico (409 mg, 3,47 mmol) foi adicionado a uma solução de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico (etapa 1, Método B) (2,50 g, 3,47 mmol) em acetonitrila (25 mL) e água (1,5 mL) a 50 oC. A solução transparente resultante foi esfriada para TA durante 30 min. Cristalização começou a ocorrer em uma temperatura interna de ~30° C. A pasta fluida resultante foi agitada em TA por 16 h. Os cristais foram coletados através de filtragem e a torta de filtro lavada com acetonitrila/água (95:5) e seca a 50° C sob vácuo para dar o composto do título.
Método D:
[000220] Uma mistura compreendendo ácido succínico (0,50 g, 4,23 mmol) e acetona (20 g) foi aquecida para 45o C até que uma solução transparente se formou e então filtrada (filtro de PTFE 0,2 μm).
[000221] Em um segundo recipiente de reação, dipropilcarbamoil- metil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}- benzenossulfonilamino)-propiônico (etapa 1, Método B)(3,00 g, 4,16 mmol) e acetona (30 g) foram aquecidos para 45° C até que uma solução transparente se formou e então filtrada (filtro de PTFE 0,2 μm).
[000222] A solução de ácido succínico (0,50 g, 4,23 mmol) em acetona (20 mL) foi aquecida a 45° C por 1 h e tratada com uma porção da solução de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonil amino)-propiônico em acetona (1,62 g de solução) durante 10 min. A mistura resultante foi tratada com uma suspensão de cristais semente de dipropilcarba- moilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}- benzenossulfonilamino)-propiônico (conforme preparado usando o Método C, 20 mg) em acetona (300 mg) e agitada a 45° C por 30 min. A solução restante de dipropilcarbamoil metil éster do ácido 3-(3-{2- [(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonil amino)-propiônico em acetona (31,38 g) foi adicionada à mistura durante 5 h e aquecimento continuado a 45° C por 1 h. A suspensão foi esfriada para 25° C durante 1 h e agitada por mais 1 h. A suspensão foi filtrada em uma frita de vidro e a torta de filtro foi lavada com acetona (2 x 5 g). A torta de filtro foi seca a 50° C para dar o composto do título. HPLC Tr 4,02 min, método ii; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,68 (1H, m), 6,85 (2H, s amplo), 4,73 (2H, s), 3,84-3,20 (6H e água, elevações amplas), 3,17-3,09 (4H, m), 3,04 (2H, t), 2,53 (2H, sob DMSO), 2,39 (4H, s), 1,80 (2H, s amplo), 1,70 (2H, s amplo), 1,55-1,37 (4H, m), 0,85 (3H, t), 0,78 (3H, t) (Nota: Os dois prótons de succinato permutáveis e 3-4 ressonâncias de NH ácidas não foram observados diretamente devido à natureza muito ampla de algumas das ressonâncias permutáveis; Temperatura de fusão Tm (DSC) = 149° C).
[000223] Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem (Tabela 1) foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 1,0 substituindo ácido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil- etilsulfamoil)-benzoico (Int. AA) com o Intermediário apropriado (cujas preparações são descritas abaixo ou estão comercialmente disponíveis). Tabela 1
Figure img0023
Tabela 1,1
Figure img0024
Exemplo 2,0 Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
Figure img0025
[000224] O composto do título pode ser preparado através do Método A ou B:
Método A:
[000225] A uma suspensão de terc-butil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-éster, (WO09074575, Ex. 71, página 134) (6,0 g, 8,2 mmol) em 2-MeTHF/Água (60 mL/10 mL) foi adicionado NaOH (1,0 g, 25 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada em TA por 2 h. A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 x 10 mL). Água (60 mL) foi adicionada e o 2-MeTHF foi removido in vacuo. THF (30 mL) foi adicionado, seguido por NaOH (0,68 g, 17 mmoles). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia. O solvente orgânico foi removido in vacuo, e a fase aquosa restante foi lavada com MTBE (2 x 30 mL). DMF (30 mL) foi adicionado e o pH ajustado para 7 com HCl 4N (4,25 mL) em TA. Destilação azotrópica de PhMe foi realizada três vezes. NaHCO3 (1,0 g, 11,9 mmol) e 2-cloro-N,N-dipropil-acetamida (2,2 g, 12,4 mmol) foram adicionadosà solução restante e a mistura de reação resultante foi aquecidaa 60° C da noite para o dia. A mistura foi dividida entre DCM (60 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água/NaHCO3 aq. sat. (10:1, 5x30 mL), água (30 mL) e concentrada in vacuo para dar um volume de ~20 mL. 5 mL da solução de DCM foram adicionados a acetato de isopropila (20 mL) enquanto agitando em TA. O DCM foi removido in vacuo. Este procedimento foi repetido até que toda a solução de DCM fosse adicionada. A suspensão resultante foi filtrada para dar dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético bruto como um sólido esbranquiçado. O sólido foi suspenso em iPrOH (50 mL) e aquecido para 60° C por 3 h. Uma suspensão branca se formou, a qual foi esfriada para TA e o sólido coletado através de filtragem e seco sob vácuo para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (1, s), 8,36 (1H, s), 7,15 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,72 (2H, s amplo), 4,88 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,62, 3,40 (2H,m), 3,56, 3,37 (2H,m), 3,38 (2H, s), 3,18 - 3,12 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,67 - 1,54 (4H, m), 1,54, 1,45 (4H, AB), 0,85 (3H, t), 0,80 (3H, t), LC-MS Tr 5,08 mins; 672,3 [M+H]+,Método (i) Método B: Etapa 1: Ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]- acético
[000226] terc-Butil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)- fenóxi]-acético (WO09074575, Ex. 71, página134) (28,4 g, 48,4 mmol) foi transformado em pasta fluida em 1,4-dioxana (260 mL) e agitado por 1 h. HCl 4N em dioxana (121 mL, 484 mmol) foi adicionado em gotas durante 15 min e a mistura de reação foi agitada da noite para o dia. O sólido amarelo resultante foi filtrado e lavado com éter de dietila. O sólido foi transformado em pasta fluida em éter de dietila fresco (500 mL) e sonificado por 30 min. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e seco in vacuo para dar o produto título como um monoclori- drato, solvato de di-dioxana; LC-MS Tr 0,79 mins; 531,3 e 533,3 [M+H]+, Método 2minLC_v003. Etapa 2: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético:
Figure img0026
[000227] Uma solução de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)- fenóxi]-acético (Etapa 1) (811 mg, 1,53 mmol) em DMF (30 mL) foi tratada com 2-cloro-N,N-dipropil-acetamida (813 mg, 4,59 mmol) e hidro- geno carbonato de sódio (808 mg, 8,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70° C por 7 dias. A reação foi deixada esfriar para TA e diluída com água (100 mL). Um precipitado branco se formou, o qual foi extraído em EtOAc (2 x 75 mL) e DCM (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos em MgSO4 e concentrados in vacuo para dar um óleo marrom. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de EtOH 0-20%/DCM deu um sólido oleoso amarelo que foi dissolvido em DCM (~5 mL) e filtrado em um filtro de seringa de 2 μM. A solução foi concentrada in vacuo para 1 mL e éter de dietila (10 mL) foi adicionado. O precipitado branco resultante foi coletado através de filtragem e seco in vacuo a 50° C da noite para o dia para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10-7,94 (1H amplo), 8,43 (1H s amplo), 8,36 (1H, s amplo), 7,15 (2H, d), 6,96-6,45 (1H, s amplo), 6,86 (2H, d), 6,72 (2H, s amplo), 4,88 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,62-3,37 (4H, m), 3,38 (2H, s), 3,19-3,14 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,67-1,54 (4H, m), 1,54-1,45 (4H, m), 0,85 (3H, t), 0,80 (3H, t), LC-MS Tr 4,45 mins; 672,5 [M+H]+, Método 10minLC_v003. Exemplo 2,1 terc-Butoxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
Figure img0027
[000228] O composto do título foi preparado analogamente a dipropi- lcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)- fenóxi]-acético (Ex. 2,0) através da substituição de 2-cloro-N,N- dipropil-acetamida com bromoaceato de t-butila; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (1H, amplo), 8,37 (1H, amplo), 7,16 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,8-6,6 (2H, amplo), 4,83 (2H, s), 4,64 (2H, s), 3,61 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,38 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,60 (4H, m), 1,42 (9H, s), LC-MS Tr 4,27 mins; 645,3 [M+H]+ , Método 10minLC_v002.
[000229] Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem (Tabela 2) foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 2,0 de Ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]- acético e o Intermediário apropriado (que estão comercialmente disponíveis). Tabela 2
Figure img0028
Figure img0029
Tabela 2,2
Figure img0030
Figure img0031
Exemplo 3,0 Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [2-cloro-4-(3-{2- [(E) -3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
Figure img0032
Etapa 1: terc-Butil éster do ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
[000230] Uma solução agitada de ácido 3-(4-terc- butoxicarbonilmetóxi-3-cloro-fenil)-propiônico (Intermediário B) (4 g, 12,71 mol) em DMF (80 mL) em TA foi tratada com HATU (4,83 g, 12,71 mmol), N-metilmorfolina (5,73 mL, 52,1 mmol) seguido por [1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-(2E)-ilideno]-amida do ácido 3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carboxílico (WO09074575, Ex. 38, página 123) (5,31 g, 13,34 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA por 1 h e então diluída com água (500 mL). O sólido resultante foi coletado através de filtragem e enxaguado com água. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com amônia 7N 0-7% em MeOH/DCM deu o produto título; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (2H, elevação ampla), 7,34 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 6,87 (2H, elevação ampla), 4,74 (2H, s), 3,65 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,43 (2H, s), 3,37 (2H, m), 2,75 (2H, t), 2,62 (2H, t), 1,62 (4H, m), 1,43 (9H, s), LC-MS Tr 1,30 min; 621,4 [M+H]+ , Método 2minLC_v002. Etapa 2: Ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)- fenóxi]-acético
[000231] terc-Butil éster do ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético (etapa 1) (5,3 g, 8,53 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxana (25 mL) e tratado com HCl 4N em dioxana (30 mL). A mistura de reação foi agitada em TA por 24 h e filtrada. O sólido foi lavado com iso-hexano (300 mL) para dar o composto do título como um sal de cloridrato; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,07 (1H, s), 7,46 (2H, s amplo), 7,34 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 4,89 (2H, s), 3,83 (1H,m), 3,75 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,16 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,64 (2H, t), 1,78 (4H, m), LC-MS Tr 1,10 min; 565,3 [M+H]+ , Método 2minLC_v002. Etapa 3: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [2-cloro-4-(3- {2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
[000232] Uma solução de ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético (etapa 2) (4,82 g, 8,52 mmol) em DMF (70 mL) foi tratada com 2-cloro-N,N-dipropil-acetamida (3,18 g, 17,9 mmol) seguido por hidrogeno carbonato de sódio (2,26 g, 26,9 mmoles) e a suspensão resultante aquecida para 60° C da noite para o dia. Água (500 mL) foi adicionada à mistura de reação e o produto extraído com EtOAc (1000 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (500 mL) e sal- moura (500 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com amônia 2N 0-12% em etanol em DCM seguido por purificação adicional através de cromato- grafia de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água deu o produto título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (1H, s amplo), 8,36 (1H, s amplo), 7,34 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 7,02 (1H, s), 6,71 (2H, s amplo), 4,95 (2H, s), 4,89 (2H, s), 3,67-3,53 (2H, m), 3,39 (3H, s amplo), 3,19 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,75 (2H, t), 2,62 (2H, t), 1,65-1,41 (8H, m), 0,85 (3H, t), 0,80 (3H, t), LC-MS Tr 4,11 mins; 706,5 [M+H]+ , Método 10minLC_v003. Exemplo 4 2-Oxo-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)- propiônico
Figure img0033
Etapa 1: terc-Butil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8- carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico
[000233] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-(2- terc-butoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (Int. AD) e cloridrato de [1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-(2E)-ilideno]-amida do ácido 3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carboxílico em um método análogo ao Exemplo 1; LC- MS Tr 0,93 mins; 636,3 [M+H]+, Método 2minLC_v003. Etapa 2: Ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}- benzenossulfonilamino)-propiônico
[000234] Uma solução de terc-butil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico (etapa 1) (900 mg, 1,415 mmol) em HCl 4N em dioxana (10 mL) foi agitada por 16 h em TA. Isoexano (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e a suspensão resultante foi sonificada por 1 hora em TA. O solvente foi decantado e os sólidos lavados com isoexano (10 x 25 mL). Os cristais amarelo-pálido resultantes foram secos sob vácuo @ 45° C por 36 h para dar o composto do título. LC-MS Tr 0,80 min; 580,0 [M+H]+, Método 2minLC_v003. Etapa 3: 2-Oxo-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico
[000235] A uma solução agitada de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8- carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico (etapa 2) (400 mg, 0,690 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (357 mg, 2,76 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado HATU (262 mg, 0,690 mmol). A solução foi agitada em TA por 15 min, então 2-hidróxi-1-(2-(trifluormetil)pirrolidin-1-il)etanona (Int. D) (262 mg, 0,690 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em TA por 6 dias, então ela foi despejada em água (10 mL). Um precipitado branco se formou, o qual foi coletado através de filtragem, lavado com iso-hexano (20 mL) e purificado através de cromatografia de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água/TFA 0,1% para dar o produto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (1H, s), 9,37 (1H, s), 9,02 (1H, s), 7,92-7,29 (4H, m), 7,24 (14N, s) 7,12 (14N,s), 6,96 (14N,s), 4,95-3,90 (11H, m), 3,66 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,35 (2H, m), 3,07 (2H, t) 2,20-1,61 (7H, m); LC- MS Tr 0,91 min; 759,0 [M+H]+, Método 2minLC_v003. Exemplo 4,1 2-(2-Oxo-piperidin-1-il)-etil éster do ácido [2-cloro-4-(3- {2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
Figure img0034
[000236] O composto do título foi preparado através de um método análogo ao Exemplo 4,0 substituindo ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8- carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico com ácido [2-cloro-4-(3- {2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético (Ex. 3, etapa 2), e 2- hidróxi-1-(2-(trifluormetil)pirrolidin-1-il)etanona (Int. D) com 1-(2-hidróxi- etil)piperidin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,1 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,06 (1H, s), 7,55-6,9 (4H, m), 4,84 (4H, s), 4,22 (2H, m), 3,95-3,41 (10H, m), 3,29 (2H, s), 2,77 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,21 (2H, t), 1,88-1,59 (4H, m); LC-MS Tr 0,91 min; 690,4 [M+H]+, Método 2minLC_v003, Exemplo 4,2 2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético
Figure img0035
[000237] O composto do título foi preparado através de um método análogo ao Exemplo 4,0 substituindo ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8- carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico com ácido [4-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético (Intermediário B) e 2- hidróxi-1-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etanona (Int. D) com 2-hidróxi- 1-morfolin-4-il-etanona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (2H, elevação ampla), 7,15 (2H, d), 6,87 (2H, d), 6,72 (2H, s amplo), 4,93 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,63 (2H, m), 3,56 (4H, m), 3,42 (2H, m), 3,40 (8H, m), 2,74 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,59 (4H, m), LC-MS Tr 3,10 mins; 658,4 [M+H]+ , Método 10minLC_v002. Exemplo 5,0 Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5- Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico
Figure img0036
Etapa 1: terc-Butil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8- carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico
[000238] Uma solução de ácido 3-[(1-terc-butoxicarbonil- ciclobutilmetil)-sulfamoil]-benzoico (Int. AC) (1,37 g, 3,71 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com N-metilmorfolina (1,631 mL, 14,83 mmol) e HATU (1,41 g, 3,71 mmol) seguido por [1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec- (2E)-ilideno]-amida do ácido
[000239] 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (1,27 g, 3,89 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 2 h e então dividida entre EtOAc e água. A porção orgânica foi separada e lavada com solução de 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno aquosa 0,5M, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada in vacuo. Purificação do óleo resultante através de cromatografia em sílica eluindo com MeOH 5-8% em isohexano deu o composto do título; LC-MS Tr 1,03 min; 676,4 [M+H]+, Método 2minLC_v003. Etapa 2: Ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}- benzenossulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico
[000240] Uma suspensão de terc-butil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico (etapa 1) (730 mg, 1,080 mmol) em HCl 4N em dioxana (10 mL, 40,0 mmoles) foi agitada em TA por 1 h. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc e o pH da porção aquosa foi ajustado para 14 através da adição de NaOH 2N. A solução aquosa básica foi lavada com EtOAc e concentrada in vacuo. O resíduo seco foi transformado em pasta fluida em água e o pH foi ajustado para 6 através da adição em gotas de HCl 2N. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água (20 mL), éter de dietila (20 mL) e seco sob vácuo a 50° C para dar o produto título. LC-MS Tr 2,29 mins; 620,3 [M+H]+, Método 10minLC_v003. Etapa 3: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico
[000241] Uma solução de ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}- benzenossulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico (etapa 2) (350 mg, 0,564 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 50° C com peneiras moleculares preativadas por 30 min. 2-Cloro-N,N-dipropilacetamida (100 mg, 0,564 mmol), bicarbonato de sódio (142 mg, 1,693 mmol) e Nal (8,46 mg, 0,056 mmol) foram adicionados e a agitação continuou a 50° C. Depois de 3,5 h, a mistura foi deixada esfriar para TA e as peneiras moleculares foram removidas. A mistura foi despejada em água e a suspensão branca resultante foi filtrada, lavada com água e seca in vacuo. O sólido foi dissolvido em DCM e éter de dietila foi adicionado para dar um precipitado branco que foi coletado através de filtragem e seco sob vácuo da noite para o dia para dar o produto título; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30-7,74 (4H, elevação ampla), 7,88 (1H, d), 7,79 (1H, s amplo), 7,69 (1H, dd), 7,66 (1H, m), 7,11-6,67 (1H, elevação ampla), 6,84-6,61 (2H, s amplo), 4,76 (2H, s), 3,82-3,29 (4H, m), 3,44 (2H, s), 3,18-3,14 (4H, m), 3,15 (2H, s amplo), 2,31-1,95 (4H, m), 1,81 (2H, m), 1,83-1,65 (4H, m), 1,54-1,45 (4H, m), 0,86 (3H, t), 0,80 (3H, t); LC-MS Tr 3,62 mins; 761,7 [M+H]+, Método 10minLC_v003. Exemplo 5,1 Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureído]-propiônico
Figure img0037
Etapa 1: Etil éster do ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8- carbonil}-fenil)-ureído]-propiônico
[000242] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-[3-(2- etoxicarbonil-etil)-ureído]-benzoico (Int. F) e cloridrato de [1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-(2E)-ilideno]-amida do ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico usando um método análogo ao Exemplo 1; LC- MS Tr 0,81 min; 587,4 e 589,3 [M+H]+, Método 2minLC_v003. Etapa 2: Ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}-fenil)- ureído]-propiônico
[000243] Uma solução de etil éster do ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-fenil-ureído]-propiônico (etapa 1)(2,17 g, 3,70 mmol) em THF (20 mL) foi tratada com LiOH (0,167 g, 4,07 mmol) e a mistura de reação foi agitada em TA por 1 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e água e a porção aquosa foi acidificada para pH neutro e concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em água (100 mL) e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com água fria (100 mL) e seca para dar o produto título; LC-MS Tr 0,73 min; 559,3 [M+H]+ , Método 2minLC_v003. Etapa 3 : Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-[3-(3-{2- [(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-fenill)-ureído]-propiônico
[000244] O composto do título foi preparado através de um método análogo ao Exemplo 5,0 através da substituição de ácido 1-[(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico (Ex. 4,0, etapa 3) com ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-piro[4,5]decano- 8-carbonil}-fenil)-ureído]-propiônico (Ex. 5,1, etapa 2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (1H, s), 8,50-8,40 (4H, elevação ampla), 7,54 (1H, s), 7,30 (2H, m), 6,88 (1H, d), 6,72 (2H, s amplo), 6,31 (1H, t), 4,78 (2H, s), 3,80-3,50 (4H, elevações amplas), 3,43 (2H, s), 3,40 (2H, s amplo), 3,35-3,16 (4H, m), 2,56 (2H, t), 1,80-1,60 (4H, br m), 1,541,45 (4H, m), 0,86 (3H, t), 0,80 (3H, t); LC-MS Tr 2,85 mins; 700,5 [M+H]+, Método 10minLC_v003. Exemplo 5,2 2-Oxo-2-(2-trifluormetil-pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)- metil]-ciclobutanocarboxílico
Figure img0038
[000245] O composto do título foi preparado através de um método análogo àquele do Exemplo 5,0 através da substituição de 2-cloro- N,N-dipropilacetamida (Ex. 5,0 etapa 3) com 2-cloro-1-(2- (trifluormetil)pirrolidin-1-il)etanona (Int. E); 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,54 (1H, amplo), 8,37 (1H, amplo), 7,89 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,70 (1H, m), 6,73 (2H, amplo), 4,87 (1H, m), 4,74 (2H, m), 3,82-3,36 (8H, m amplo), 3,70 (2H, m), 3,15 (2H, s amplo), 2,101,63 (12H, m amplo); LC-MS Tr 3,27 mins; 799,4 [M+H]+, Método 10minLC_v003. Preparação de Compostos Intermediários Intermediário AA Ácido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamo- il)-benzoico
Figure img0039
[000246] O composto do título pode ser preparado através do Método A ou B.
Método A: Etapa 1: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-benzil- oxicarbonilamino-propiônico
[000247] A uma solução de ácido benziloxicarbonilamino-propiônico (22,3 g, 99,9 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (19,3 g, 139,9 mmoles). 2-Cloro-N,N-dipropilacetamida (17,7 mg, 99,9 mmol) foi adicionada durante 30 min e a mistura de reação foi aquecida para 60° C e agitada por 2,5 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para TA, diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de isopropila (total 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 200 mL) para dar uma solução de dipro- pilcarbamoilmetil éster do ácido 3-benziloxicarbonilamino-propiônico em acetato de isopropila que não foi isolado adicionalmente. LC-MS; 365,2 [M+H]+ Método (i).
Etapa 2: Trifluoracetato de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-amino-propiônico
[000248] Uma solução de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3- benziloxicarbonilamino-propiônico em acetato de isopropila (33,2 g, 91,0 mmoles em 129,9 g de massa total de solução) foi tratada com TFA (7,05 mL, 92,0 mmol) enquanto a temperatura interna era mantida a 20° C, seguido por Pd/C 10% (3,3 g, 50% úmido) e agitada sob uma atmosfera de H2 (3 atm) por 3,5 h para dar trifluoracetato de dipropil- carbamoilmetil éster do ácido 3-amino-propiônico. A solução foi usada diretamente na reação seguinte sem isolamento.
Etapa 3: Benzil éster do ácido benzil 3-(2-dipropilc- arbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
[000249] Uma solução de trifluoracetato de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-amino-propiônico (25,4 g, 73,8 mmoles) em acetato de isopropila foi esfriada para 0o C e tratada com N-metilmorfolina (26,3 g, 221,5 mmol), água (40 mL) e DMAP (90,4 mg, 0,74 mmol). Benzil éster do ácido 3-clorossulfonil-benzoico (24,1 g, 77,5 mmoles) em acetato de isopropila (44 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 0-5° C. As camadas foram separadas e a fase orgânicafoi lavada com NaHCO3 aq. saturada (3 x 26 mL), diluída com água (10 mL), o pH ajustado para 6 com solução de HCl 1N e lavada com salmoura. A solução resultante foi concentrada para prover uma solução de benzil éster do ácido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil- etilsulfamoil)-benzoico em acetato de isopropila que foi usado em reaçõesadicionais sem isolamento. LC-MS; [M+H]+ 505,1 Método (i)
Etapa 4: Síntese do ácido 3-(2-dipropilcarbamoilmet- oxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
[000250] Uma solução de benzil éster do ácido benzil 3-(2- dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (5 g, 33,25 mmol) em acetato de isopropila (82 mL) foi tratada com Pd/C 10% (0,84 g, 50% úmido) e agitada sob H2 (3 atm) da noite para o dia. O catalisador foi removido através de filtragem e mais Pd/C 10% (1,68 g, 50% úmido) foi adicionado e a reação agitada sob H2 (1 atm) por 18 h. O catalisador foi removido através de filtragem a lavado com acetato de isopropila (20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e heptano foi adicionado à solução e agitados em TA por 2 h, então -2° C por 4 h. O sólido que se formou foi coletado através de filtragem e seco sob vácuo a 40° C para dar o composto do título; LC- MS; 415,1 [M+H]+ , Método (i).
Método B: Etapa 1: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-propiônico
[000251] A uma suspensão agitada de Boc-Beta-Ala-OH (40,0 g, 211 mmol) em DMF (200 mL) a 60 °C sob N2 foi adicionado carbonato de potássio (40,0 g, 289 mmol). A esta mistura foi adicionada 2-cloro-N,N- dipropil-acetamida (36,7 g, 207 mmol) em DMF (75 mL). A mistura de reação foi deixada agitar a 60° C da noite para o dia. A reação foi deixada esfriar para TA e diluída com DCM (40 mL) seguido por água (500 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (200 mL), seca em MgSO4 e concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo pálido. Ao óleo foi adicionado n-heptano (500 mL) (azeótropo para DMF) que foi concentrado in vacuo para dar o composto do título; LC-MS Tr 1,14 min; 331,3 [M+H]+ , Método 2minLC_v003.
Etapa 2: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-amino- propiônico
[000252] A uma solução esfriada de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (etapa 1) (36,5 g, 110 mmol) em dioxana seca sob N2 foi adicionado em gotas HCl 4N em dioxana (18,12 mL, 597 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer para TA e agitada da noite para o dia. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi suspenso em EtOAc (500 mL) e sonificado por 1 h. O precipitado branco resultante foi isolado através de filtragem e foi seco sob vácuo a 40° C por 1 h para dar um sólido amarelo pálido. Recristalização a partir de EtOAc deu o composto do título; LC-MS Tr 0,77 min; 231,2 [M+H]+ , Método 2minLC_v003.
Etapa 3:Ácido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsul- famoil)-benzoico
[000253] A uma solução agitada de dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-amino-propiônico (etapa 2) (20,1 g, 75 mmol) em DCM (240 mL) a 0 oC sob N2 foi adicionado DMAP (0,46 g, 3,76 mmol) seguido por TEA (38,8 mL, 278 mmol). A mistura de reação foi tratada com uma solução de ácido 3-clorossulfonilbenzoico (16,6 g, 75 mmoles) em DCM (200 mL). A mistura foi deixada agitar a 0o C por 1 h e então aquecida para TA por 1 h. Água (200 mL) foi adicionada e o pH ajustado com HCl 1N (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4 e concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia de fase reversa C18, eluindo com MeCN/água (HCl 1%) deu o produto título; LC-MS Tr 1,1 min; 415,2 [M+H]+ , Método 2minLC_v003. Intermediário AB Ácido 3-(2-ciclo-hexiloxicarbonilmetoxicarbonil-etilsulf- amoil)-benzoico
Figure img0040
Etapa 1: Ciclo-hexiloxicarbonilmetil éster do ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-propiônico
[000254] Este composto foi preparado a partir de 2-cloroacetato de ciclo-hexila e Boc-Beta-Ala-OH através de um método análogo a di- propilcarbamoilmetil éster do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- propiônico (Int. AA etapa 1). Carbonato de césio foi usado no lugar de carbonato de potássio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,83 (1H, s amplo), 4,76-4,70 (1H, m), 4,62 (2H, s), 3,20-3,12 (2H, m), 2,53 (2H, sob pico de DMSO), 1,28-1,72 (2H, m), 1,68-1,60 (2H, m), 1,53-1,18 (15H, m).
Etapa 2: Ciclo-hexiloxicarbonilmetil éster do ácido 3-amino- propiônico
[000255] O composto do título foi preparado a partir de ciclo- hexiloxicarbonilmetil éster do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- propiônico (etapa 1) analogamente a dipropilcarbamometil éster do ácido 3-amino-propiônico (Int. AA, etapa 2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (3H, s amplo), 4,76-4,71 (1H, m), 4,69 (2H, s), 3,04 (2H, m), 2,77 (2H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,53-1,19 (6H, m).
Etapa 3: Ácido 3-(2-Ciclo-hexiloxicarbonilmetoxicarbonil- etilsulfamoil)-benzoico
[000256] Uma solução agitada de ciclo-hexiloxicarbonilmetil éster do ácido 3-amino-propiônico (etapa 2) (2,30 g, 10,03 mmol) em DCM (200 mL) em TA foi tratada com ácido 3-clorossulfonil-benzoico (3,64 g, 16,50 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (3,04 mL, 17,45 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA por 1 h. A mistura de reação foi lavada com HCl 2N (200 mL), seca em MgSO4 e concentradain vacuo para dar o composto do título; LC-MS Tr 1,34 min; 414,2 [M+H]+ , Método 2minLC_v002. Intermediário AC Ácido 3-[(1-terc-butoxicarbonil-ciclobutilmetil)- sulfamoil]-benzoico
Figure img0041
Etapa 1: terc-Butil éster do ácido 1-ciano-ciclobut- anocarboxílico
[000257] Uma solução de terc-butil 2-cianoacetato (4,0 g, 28,3 mmoles), 1,3-dibromopropano (6,29 g, 31,2 mmoles) em metil etil cetona (100 m l) foi tratada com carbonato de potássio (11,75 g, 85 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 80° C por 17 h e então Nal (catalisador) (0,21 g, 1,42 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80° C por 6 dias e então deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada em Celite® (material de filtro) e o filtrado foi concentradoin vacuo. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc 10% em iso-hexano deu o produto título como um óleo incolor;1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,64 (4H, m), 2,22 (2H, m), 1,53 (9H, s).
Etapa 2: terc-Butil éster do ácido 1-aminometil- ciclobutanocarboxílico
[000258] Uma suspensão de Ni Raney (0,6 g, 13,19 mmol) em MeOH (30 mL) em um recipiente de pressão de aço de hidrogenação foi tratada com terc-butil éster do ácido 1-ciano-ciclobutanocarboxílico (2,39 g, 13,19 mmoles). A mistura de reação foi posta sob uma atmosfera de hidrogênio (3 bar) da noite para o dia. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e passado por um cartucho Isolute® SCX-2 de 20 g. O cartucho foi lavado com MeOH seguido por produto amônia 7M em MeOH. As lavagens com amônia foram concentradas in vacuo para dar o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,45 (2H, m), 2,01-1,67 (6H, m), 0,49 (9H, s).
Etapa 3: Metil éster do ácido 3-[(1-terc-butoxicarbonil- ciclobutilmetil)-sulfamoil]-benzoico
[000259] Uma solução de terc-butil éster do ácido 1-aminometil- ciclobutanocarboxílico (etapa 2) (1,47 g, 7,38 mmol) em DCM (40 mL) foi tratada com TEA (2,57 mL, 18,44 mmol) seguido por 3- (clorossulfonil)benzoato de metila (1,91 g, 8,11 mmoles) e DMAP (0,09 g, 0,74 mmol). A mistura foi agitada em TA por 2 h e então dividida entre DCM e água. A porção aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl 0,1, salmoura, secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. Purificação do óleo resultante através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc 0-40% em isoe- xano deu o composto do título como um óleo incolor; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,64 (1H, t), 5,21 (1H, t amplo), 3,98 (3H, s), 3,20 (2H, d), 2,37 (2H, m), 1,96 (4H, m), 1,46 (9H, s).
Etapa 4: Ácido 3-[(1-terc-butoxicarbonil-ciclobutilmetil)- sulfamoil]-benzoico
[000260] Uma solução de metil éster do ácido 3-[(1-terc- butoxicarbonil-ciclobutilmetil)-sulfamoil]-benzoico (etapa 3) (1,87 g, 4,88 mmol) em THF (25 mL) foi tratada com NaOH 2M (aq.) (24,38 mL, 48,8 mmol) e agitada em TA por 2 h. A mistura de reação foi dividida entre éter de dietila e água. A porção aquosa foi separada e acidificada para pH 1 com HCl 2N e extraída com EtOAc, e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas in vacuo para dar o produto título; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,67 (1H, t), 5,40 (1H, t), 3,24 (2H, d), 2,38 (2H, m), 1,97 (4H, m), 1,48 (9H, s), LC-MS Tr 1,13 min; 314,1 [M+H]+ (-tBu), Método 2minLC_v003. Intermediário AD Ácido 3-(2-terc-Butoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
Figure img0042
Etapa 1: Metil éster do ácido 3-(2-terc-butoxicarbonil- etilsulfamoil)-benzoico
[000261] A uma solução agitada de 3-(clorosulfonil)benzoato de meti- la (5,0 g, 21,31 mmol) em piridina (50 mL) foi adicionada em gotas uma solução de cloridrato de terc-butil 3-aminopropanoato (5,11 g, 23,44 mmol) em piridina (10 mL) a 0o C. A solução resultante foi deixada aquecer para TA e agitada por 4 h. HCl 1N (50 mL) foi adiciona-do à mistura de reação e a fase aquosa foi separada e extraída com DCM (3 x 20 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada in vacuo para dar um óleo âmbar viscoso. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc 0100% em iso-hexano deu o composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,63 (1H, t) 5,38 (1H, t), 3,97 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,48 (2H, t), 1,43 (9H, s). Etapa 2: Ácido 3-(2-terc-butoxicarbonil-etilsulfamoil)- benzoico
[000262] Uma solução de metil éster do ácido 3-(2-terc- butoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (etapa 1) (5,0 g, 14,56 mmol) e iodeto de lítio (2,53 g, 18,93 mmol) em piridina (60 mL) foi aquecida em refluxo por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, diluída com DCM (60 mL) e despejada em HCl 1,5 N (60 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com DCM (6 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado usando um cartucho Isolute® PE-AX de 10 g (coluna de troca de ânion), eluindo com MeOH (200 mL) e então uma mistura 1:1 de MeOH/AcOH (200 mL) para dar o composto do título como cristais brancos; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (1H, s), 8,32(1H, d), 8,14(1H, d), 7,68 (1H, t), 5,63 (1H, t), 3,22 (2H, m), 2,51(2H, t), 1,43 (9H, s). Intermediário B Ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilmetóxi-3-cloro-fenil)-propiônico
Figure img0043
Etapa 1:Benzil éster do ácido 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)- propiônico
[000263] Uma solução de benzil éster do ácido 3-(4-hidróxi-fenil)- propiônico (13,36 g, 52,1 mmoles) em MeCN (100 mL) foi esfriada para 0o C. Ácido triclorisocianúrico (4,00 g, 17,2 mmoles) foi adicionado e a suspensão branca resultante foi gradualmente deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e o produto foi extraído em EtOAc (250 mL) e seco (MgSO4). Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc 0-20% em isoexano deu o produto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (1H, s), 7,32 (3H, m), 7,29 (2H, d), 7,18 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 5,07 (2H, s), 2,76 (2H, t), 2,64 (2H, t). LC-MS Tr 1,46 min; 313,2 [M+H]+ , Método 2minLC_v002. Etapa 2: Benzil éster do ácido 3-(4-terc- butoxicarbonilmetóxi-3-cloro-fenil)-propiônico
[000264] Benzil éster do ácido 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)-propiônico (etapa 1) (5,9 g, 20,3 mmol) em DMF (60 mL) foi tratado com carbonato de potássio (5,61 g, 40,6 mmol) seguido por bromoacetato de t- butila (4,49 mL, 30,4 mmol) e a mistura foi aquecida a 60° C da noite para o dia. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e o produto extraído em EtOAc (450 mL). A porção orgânica foi lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL), seca em MgSO4 e o solvente removidoin vacuo para dar um óleo amarelo. Purificação através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc 0-20% em iso-hexano deu o produto título; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (6H, m), 7,11 (1H, d), 6,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 4,74 (2H, s), 2,81 (2H, t), 2,68 (2H, t), 1,42 (9H,s), LC-MS Tr 1,64 min; 427,3 [M+Na]+ , Método 2minLC_v002. Etapa 3: Ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilmetóxi-3-cloro-fenil)- propiônico
[000265] Uma solução de benzil éster do ácido 3-(4-terc- butoxicarbonilmetóxi-3-cloro-fenil)-propiônico (etapa 2) (6,35 g, 15,7 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada a uma suspensão de paládio em carbono ativado (10% em peso 0,84 g, 0,78 mmol) em THF (35 mL) sob uma atmosfera inerte. A mistura resultante foi posta sob uma atmosfera de hidrogênio (0,35 bar) por 3 h. A mistura de reação foi filtrada em Celite® (material de filtro) e lavada totalmente com THF (100 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto do título como um óleo amarelo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 4,74 (2H, s), 2,75 (2H, t), 2,51 (2H, t), 1,38 (9H, s). Intermediário CA Ácido 3-(4-{[(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-metoxica- rbonilmetoxi}-fenil)-propiônico
Figure img0044
Etapa 1: Benzil éster do ácido 3-(4-terc- butoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico
[000266] Este composto foi preparado analogamente a benzil éster do ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilmetóxi-3-cloro-fenil)-propiônico (Int. B etapa 2) substituindo benzil éster do ácido 3-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)- propiônico com benzil éster do ácido 3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico (co- mercialmente disponível).
Etapa 2:Benzil éster do ácido 3-(4-carboximetóxi-fenil)- propiônico
[000267] Benzil éster do ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilmetóxi-fenil)- propiônico (etapa 1) (10 g, 27 mmol) em DCM (100 mL) foi tratado com TFA (20 mL) e aquecido em refluxo por 4 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e concentrado in vacuo por mais quatro vezes até que um óleo viscoso do composto do título foi obtido.
Etapa 3:Benzil éster do ácido 3-(4-{[(2-hidróxi-etil)-metil- carbamoil]-metoxicarbonilmetoxi}-fenil)-propiônico
[000268] Uma mistura compreendendo benzil éster do ácido 3-(4- carboximetóxi-fenil)-propiônico (Etapa 2) (0,65 g, 1,93 mmol) e 2-cloro- N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-acetamida (0,35 g, 2,1 mmol) em DMF (10 mL) e hidrogeno carbonato de sódio (2,5 equivalentes) foi agitada em TA por 2 dias e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em sílica eluindo com MeOH 0-5% em DCM para dar o produto título como um óleo viscoso.
Etapa 4: Ácido 3-(4-{[(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]- metoxicarbonilmetoxi}-fenil)-propiônico
[000269] Uma solução de benzil éster do ácido 3-(4-{[(2-hidróxi-etil)- metil-carbamoil]-metoxicarbonilmetoxi}-fenil)-propiônico (etapa 3) (0,44 g, 1,02 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com paládio sobre carbono ativado (10% em peso, 50 mg, 0,047 mmol) e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 20 h em TA. A mistura de reação foi filtrada em Celite® (material de filtro) e lavada completamente com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo e purificação do produto bruto através de cromatografia em sílica eluindo com MeOH 0-10% em DCM deu o composto do título; LC-MS: 340,2 [M+H]+ Intermediário CB Ácido 3-(4-Ciclo-hexiloxicarbonilmetoxicarbonilmetóxi- fenil)-propiônico
Figure img0045
[000270] Este composto foi preparado analogamente ao Intermediário CA substituindo 2-cloro-N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-acetamida (etapa 3) com ciclo-hexil éster do ácido cloro-acético; LC-MS: 363 [M+H]+. Intermediário CC Ácido 3-(4-dimetilcarbamoilmetoxicarbonilmetóxi-fenil)- propiônico LE
[000271] Este composto foi preparado analogamente ao Intermediário CA substituindo 2-cloro-N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-acetamida (etapa 3) com 2-cloro-N,N-dimetil acetamida; LC-MS: 400,2 [M+H]+. Intermediário D 2-Hidróxi-1-(2-(trifluormetil)pirrolidin-1-il)etanona
[000272] Uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (0,57 g, 5,05 mmol) e (+/-)-2-(trifluormetil)pirrolidina (1,0 g, 7,19 mmol) em PhMe (20 mL) foi aquecida em refluxo por 16 h.
[000273] A mistura de reação foi despejada em HCl 1N (20 mL) e DCM (20 mL). A fase aquosa foi separada e extraída usando DCM (3 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas secas (MgSO4) e concentradasin vacuo para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,83 (1H, m), 4,20 (2H, s), 3,5 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, s), 2,21 (2H, m), 2,10 (2H, m). Intermediário E 2-Cloro-1-(2-(trifluormetil)pirrolidin-1-il)etanona
[000274] Uma solução de 2-(trifluormetil)pirrolidina (500 mg, 3,59 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de cloroacetila (0,31 mL, 3,77 mmoles) e agitada em TA por 1 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para dar o composto do título como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ) δ 4,84 (1H, m), 4,11 (2H, s), 3,71 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,07 (2H, m). Intermediário F Ácido 3-[3-(2-etoxicarbonil-etil)-ureído]-benzoico
[000275] Uma solução de ácido 3-amino benzoico (5,0 g, 36,5 mmol) em THF (250 mL)/DCM (250 mL) esfriada para 0o C e tratada com tri- fosgênio (3,79 g, 12,76 mmol) seguido por TEA (12,70 mL, 91 mmol). Depois de 5 min, uma suspensão de cloridrato de éster de etila de be- ta-alanina (11,20 g, 72,9 mmoles) e TEA (12,70 mL, 91,00 mmol) em THF (10 mL)/DCM (10 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi deixada aquecer para TA e agitada da noite para o dia. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e o pH foi ajustado para 8 através da adição de NaHCO3 aq. saturado. A mistura foi extraída com água (2 x 250 mL). Os extratos aquosos combinados foram acidificados para pH 1 através da adição de HCl 2N, extraídos com DCM e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas in vacuo para dar o produto título como um sólido esbranquiçado; LC-MS Tr 0,84 min; 281,2 [M+H]+ , Método 2minLC_v003.
[000276] A partir do acima será compreendido que, embora modalidadesespecíficas da invenção tenham sido descritas aqui para propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo da invenção. Desta maneira, a invenção não é limitada exceto pelas reivindicações apensas.
Modalidades/Cláusulas Consistórias
[000277] Modalidade 1. Um composto de Fórmula I:
Figure img0046
[000278] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[000279] R1é H, halogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8- haloalcóxi, grupo C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um grupo carbocícli- co aromático de C6-C15 membros ou uma C1-C8-alquila substituída por um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 membros;
[000280] R2, R3, R4 e R5são cada um independentemente selecionados de H e C1-C6 alquila;
[000281] R6, R7, R8 e R9são cada um independentemente selecionados de H; SO2R16; arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos Z; um grupo C3-C10 carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z; grupo C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um grupo arila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z, um grupo C3-C10 carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z ou um grupo C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z;
[000282] R10é representado pela fórmula 2: -(C0-C3alquileno)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n- (CR11cR12c)p-C(O)OR13,
[000283] em que os grupos alquileno são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos Z;
[000284] B é arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos Z;
[000285] X é selecionado de uma ligação, -NR15(SO2)-, -S(O)2NR15, - (SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O-, -NR15- , C(O)O, OC(O), C(O), O e S;
[000286] R11a, R11b, R11c, R12a, R12b e R12csão cada um independen temente selecionados de H e C1-C6 alquila; ou
[000287] R11a e R12a junto com o átomo de carbono ao qual eles es tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros; ou
[000288] R11b e R12b junto com o átomo de carbono ao qual eles es tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros; ou
[000289] R11c e R12c junto com o átomo de carbono ao qual eles es tão ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros;
[000290] R13é selecionado de (C1-C3 alquil)-C(O)NR22R23; (C1-C3 al- quil)-C(O)OR23; e (C1-C3 alquil)-NR23C(O)R22
[000291] R15 e R17são cada um independentemente selecionados de H e C1-C6 alquila;
[000292] R16é selecionado de C1-C8 alquila, arila e um grupo hetero- cíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
[000293] Z é independentemente selecionado de -OH, arila, -O-arila, C7-C14 aralquila, -O-C7-C14 aralquila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, - NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, - C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, e halogênio, em que os grupos alquila, alcóxi, aralquila e arila são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de OH, halo- gênio, C1-C4 haloalquila e C1-C4 alcóxi;
[000294] R18, R20 e R22 são cada um independentemente seleciona dos de H e C1-C6 alquila;
[000295] R19, R21 e R23 são cada um independentemente seleciona- dos de H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alqui- la)-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcional-mentesubstituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e -C(O)Ci-C6 alquila; -(C0-C4 alquil)-O-arila opcionalmentesubstituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)-O-grupo heterocícli- co de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e - C(O)C1-C6 alquila; em que os grupos alquila são opcionalmente substituídospor um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi, - C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou -C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[000296] R19 e R20 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupoheterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, em que os grupos substituintes arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou
[000297] R19 e R21 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupoheterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais seleci- onados de N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e -C(O)OCi-C6 alquila, em que os grupos substituintes arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou
[000298] R18 e R20 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais he- teroátomos selecionados de N, O e S; -S(O)2arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de ha- logênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e -C(O)OCi-C6 alquila, em que os grupos substi- tuintes arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou
[000299] R22 e R23 junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterociclo sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z;
[000300] m é 0, 1, 2 ou 3;
[000301] n é 0, 1, 2 ou 3;
[000302] p é 0, 1, 2 ou 3;
[000303] em que pelo menos um de m, n ou p é diferente de 0.
[000304] Modalidade 2. Um composto de acordo com a modalidade 1, em que R1é halogênio;
[000305] Modalidade 3. Um composto de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que R2, R3, R4 e R5são H.
[000306] Modalidade 4. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R6, R7, R8 e R9são H.
[000307] Modalidade 5. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que B é fenila opcionalmente substituída por halogênio.
[000308] Modalidade 6. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que X é selecionado de -(SO2)NR15-, - NR15C(O)NR17- e O.
[000309] Modalidade 7. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R11a, R11b, R11c, R12a, R12b e R12c são cada um independentemente selecionados de H e C1-C3 alquila; ou
[000310] R11a e R12a junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4 ou 5 membros; ou
[000311] R11b e R12b junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4 ou 5 membros; ou
[000312] R11c e R12c junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila de 3, 4 ou 5 membros.
[000313] Modalidade 8. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a soma de m, n e p é 1, 2 ou 3.
[000314] Modalidade 9. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R13 é selecionado de (C1 alquil)- C(O)NR22R23; (C1 alquil)-C(O)OR23; e (C2 alquil)-NR23C(O)R22.
[000315] Modalidade 10. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R13 é selecionado de (C1-C3 alquil)- C(O)NR22R23 e (C1-C3 alquil)-C(O)OR23; e em que
[000316] R22 é selecionado de H e C1-C3 alquila;
[000317] R23é selecionado de H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alquila)-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4 alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)- O-grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; em que os grupos alquila são opcionalmentesubstituídos por um ou mais átomos de halogênio, hidroxila C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C8 alquila)2; ou
[000318] R22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o grupo hete- rocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocicloalquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z.
[000319] Modalidade 11. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, em que R13é (C1-C3)alquil-NR23C(O)R22 e em que R22 e R23 junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 7 membros oxo substituído, o grupo heterocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, o grupo heterocicloalquila sendo opcionalmentesubstituído mais por um ou mais grupos Z.
[000320] Modalidade 12. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, o qual é um composto de Fórmula Ia
Figure img0047
[000321] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10é conforme definido em qualquer reivindicação anterior.
[000322] Modalidade 13. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, o qual é um composto de Fórmula Ib
Figure img0048
[000323] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B, R11a,, R12a, R11b, R12b e R13são conforme definido em qualquer ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[000324] Modalidade 14. Um composto de acordo com as modalidades 1 a 12, o qual é um composto de Fórmula Ic
Figure img0049
[000325] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B, R11a,, R12a, R11b, R12b, R13, R15 e R17são conforme definido em qualquer ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[000326] Modalidade 15. Um composto de acordo com as modalidades 1 a 12, o qual é um composto de Fórmula
Figure img0050
[000327] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B, R11a, R12a e R13são conforme definido em qualquer ponto acima com relação a um composto de Fórmula I.
[000328] Modalidade 16. Um composto de acordo com a modalidade 1 selecionado de: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico; [(2-Hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-metil éster do ácido [4-(3- {2-[(Z)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Oxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético; Ciclo-hexilóxi carbonilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5- ]decano-8-carbonil}-benzeno sulfonilamino)-propiônico; Dimetilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; terc-Butoxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético, Benziloxicarbonilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]-dec- 8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dietilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético; 2-Oxo-2-piperidin-1-il-etil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; 2-Oxo-2-(2-trifluormetil)pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 3- (3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico; 2-(2-Oxo-piperidin-1-il)-etil éster do ácido [2-Cloro-4-(3-{2- [(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; 2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benenossulfonilamino)-metil]-ciclobutano carboxílico; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureído]-propiônico; e 2-Oxo-2-(2-trifluormetil-pirrolidin-1-il)-etil éster do ácido 1- [(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-metil]- ciclobutanocarboxílico;
[000329] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000330] Modalidade 17. Um composto de acordo com a modalidade 16 selecionado de: Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4,5]decano-8-carbonil}-benzenossulfonilamino)-propiônico; Dipropilcarbamoilmetil éster do ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; e [2-Cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]- acético;
[000331] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000332] Modalidade 18. Uma composição farmacêutica compreendendo:
[000333] um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 16 e
[000334] um ou mais excipientes, diluentes e/ou carreadores farma- ceuticamente aceitáveis.
[000335] Modalidade 19. Uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 18 compreendendo:
[000336] um ou mais outros agentes terapêuticos.
[000337] Modalidade 20. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 compreendendo
[000338] um segundo agente, em que o segundo agente é um po- tencializador de CFTR de fórmula
Figure img0051
[000339] Modalidade 21. Um composto de acordo com as modalidades 1 a 17 para uso em tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial.
[000340] Modalidade 22. Um composto de acordo com a modalidade 21, em que a doença ou condição é fibrose cística ou COPD.
[000341] Modalidade 23. Um composto de acordo com a modalidade 22, em que a doença ou condição é fibrose cística.
[000342] Modalidade 24. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17 na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial.
[000343] Modalidade 25. Um método para prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial em que uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17 é administrada a um paci- ente com necessidade de tal tratamento.
[000344] Modalidade 26. Um processo para preparação de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendendo a etapa de: (a) reação de um composto de fórmula II
Figure img0052
[000345] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9são conforme definido em qualquer uma das modalidades 1 a 9 com um composto de fórmula III sob condições de reação convencionais para acoplamento de ácido-amina
Figure img0053
[000346] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10são conforme definido em qualquer uma das modalidades 1 a 9; ou (b) reação de um composto de fórmula IV
Figure img0054
[000347] com um composto R13-L de fórmula V sob condições de reação convencionais em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9 e R13são conforme definido em qualquer uma das modalidades; R10é -(C0- C3alquileno)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OH em que B, X, R11a, R11b, R11c, R12a, R112b, R12c, m, n e p são conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; e L é um grupo de saída.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia):
Figure img0055
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R10é representado pela Fórmula 2: -(C0-C3alquileno)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n- (CR11cR12c)p-C(O)OR13, na qual os grupos alquileno são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos Z; B é aril optionally substituted by one ou more Z groups; X é selecionado dentre uma ligação, -NR15(SO2)-, - (SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, - NR15C(O)O-, -NR15-, C(O)O, OC(O), C(O), O e S; R11a, R11b, R11c, R12a, R12b e R12csão, cada um, independentemente selecionados dentre H e C1-C6 alquil; ou R11a e R12a, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 3 a 8 membros; ou R11b e R12b, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 3 a 8 membros; ou R11c e R12c, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 3 a 8 membros; R13é selecionado dentre (C1-C3 alquila)-C(O)NR22R23; (C1C3 alquila)-C(O)OR23; e (C1-C3 alquila)-NR23C(O)R22 R15 e R17são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C1-C6 alquila; Z é independentemente selecionado dentre -OH, arila, -O-arila, C7-C14 aralquila, -O-C7-C14 aralquila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, - NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, -C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, oxo, CN, NO2, e halogênio, sendo que os grupos alquila, alcóxi, aralquila e arila são, cada um, opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes selecionados dentre OH, halogênio, C1-C4 haloalquila e C1-C4 alcóxi; R18, R20 e R22são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C1-C6 alquila; R19 , R21 e R23são, cada um, independentemente selecionados dentre H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquila)-arila opcionalmente substituida por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alquila)-grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, o grupo hete- rocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e -C(O)C1-C6 alquila; -(C0-C4 alqui- la)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)- O-grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opci-onalmentesubstituída por um ou mais grupos selecionados dentre ha- logênio, C1-C6 alquil e -C(O)C1-C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, C1-C4 alcóxi, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 alquila ou -C(O)N(C1- C6 alquila)2; ou R19 e R20, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogê- nio; arila; grupo heterocíclico com 5 a 10 membros inclui um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que a arila e os grupos substituintes heterocíclicos são eles mesmos substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou R19 e R21, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogê- nio; arila; grupo heterocíclico com 5 a 10 membros inclui um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e -C(O)OC1-C6 alquila, sendo que a arila e os grupos substituintes heterocíclicos são eles mesmos substituídos porC1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou R18 e R20, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogê- nio; aril; grupo heterocíclico com 5 a 10 membros inclui um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; -S(O)2-arila; -S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e -C(O)OC1-C6 alquila, sendo que a arila e os grupos substituintes heterocíclicos são eles mesmos substituídos porC1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi; ou R22 e R23, junto com o(s) átomo(s) ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocí- clico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z; m é 0, 1 , 2 ou 3; n é 0, 1 , 2 ou 3; p é 0, 1 , 2 ou 3; sendo que pelo menos um dentre m, n ou p é diferente de 0.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que wherein B é fenila opcionalmente substituída por halogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é selecionado dentre -(SO2)NR15-, - NR15C(O)NR17-, e O.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R13é selecionado dentre (C1-C3 alquila)-C(O)NR22R23 e (C1-C3 alquila)-C(O)OR23; e sendo que R22é selecionado dentre H e C1-C3 alquila; R23é selecionado dentre H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalqui- la; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4 alquila)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; (C0-C4 alquila)- grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4 alquila)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquila)-O-grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, hidroxila C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou R22 e R23, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 a 7 membros, o grupo hetero- cicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocicloalquila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Z.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-benzenosulfonilamino)-propiônico; [(2-hidróxi-etil)-metil-carbamoil]-metil éster de ácido [4-(3-{2- [(Z)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; ciclohexil oxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; ciclohexilóxi carbonilmetil éster de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-benzeno sulfonilamino)-propiônico; dimetilcarbamoilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; terc-butóxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; benzilóxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; dietilcarbamoilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo- propil)-fenóxi]-acético; 2-oxo-2-piperidin-1-il-etil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; 2-oxo-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-etil éster de ácido 3- (3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-benzenosulfonilamino)-propiônico; 2-(2-oxo-piperidin-1-il)-etil éster de ácido [2-cloro-4-(3-{2- [(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8- il}-3-oxo-propil)-fenóxi]-acético; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-benzenosulfonilamino)-metil]- ciclobutanecarboxílico; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureido]-propiônico; e 2-oxo-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-etil éster de ácido 1- [(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-benzenosulfonilamino)-metil]- ciclobutanecarboxílico; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a estrutura
Figure img0056
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é um sal de succinato.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura
Figure img0057
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura
Figure img0058
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura
Figure img0059
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura
Figure img0060
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um ou mais excipientes, diluentes e/ou veículos far- maceuticamente aceitáveis.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção12, caracterizada pelo fato de que está em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção13, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado dentre modificadores de função CFTR e antibióticos ma- crolídeos.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como agente farmacêutico.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por bloqueio do canal de sódio epitelial.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é selecionada dentre fibrose cística, discinesia ciliar primária, e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
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