JP2008509996A - 可溶性アミド及びエステルピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬 - Google Patents
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Abstract
Description
− Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり;
− Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−N(R2)2であり;
− R1は、水素又は低級アルキルであり;
− R2の各々は、独立して、−R7、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−Zg−R7、−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、又は
[式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい];
− R3及びR4は、各々独立して、水素、式(A)により表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、(ハロフェニル)−低級アルキル、低級−(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであるが、ただし、R3及びR4の少なくとも1つは、下記式(A):
式中、
− RLの各々は、独立して、−R7、−(CH2)n−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
{式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい};
各連続鎖におけるo及びpの合計が、1〜10であるという条件で、
− oの各々は、独立して、0〜10の整数であり;
− pの各々は、0〜10の整数であり;
− xの各々は、独立して、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N−R10)、CHNR7R10であるか、又は単結合を表し;
− R5の各々は、独立して、
{式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい};
− R6の各々は、独立して、−R5、−R7、−OR8、−N(R7)2、−(CH2)m−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
{式中、2つのR6が、−OR11であり、フェニル環上に互いに隣接して位置する場合には、2つのR6のアルキル部分を共に結合して、メチレンジオキシ基を形成してもよく、かつ
式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい};
− R7の各々は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、又は−CH2(CHOR)8 m−R10であり;
− R8の各々は、独立して、水素、低級アルキル、−C(=O)−R11、グルクロニド、2−テトラヒドロピラニル、又は
− R9の各々は、独立して、−CO2R7、−CON(R7)2、−SO2CH3、又は−C(=O)R7であり;
− R10の各々は、独立して、−H、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)R7、又は−(CH2)m−(CHOH)n−CH2OHであり;
− Zの各々は、独立して、CHOH、C(=O)、−(CH2)n−、CHNR7R10、C=NR10、又はNR10であり;
− R11の各々は、独立して、低級アルキルであり;
− R12の各々は、独立して、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)R7、又は−CH2−(CHOH)n−CH2OHであり;
− R13の各々は、独立して、水素、R7、R10、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−N+R11R11R11、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)m−NR10R10、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mN+R11R11R11、
− Hetの各々は、独立して、−NR7、−NR10、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−SO2NH−、−NHSO2−、−NR7CO−、又は−CONR7−であり;
− gの各々は、独立して、1〜6の整数であり;
− mの各々は、独立して、1〜7の整数であり;
− nの各々は、独立して、0〜7の整数であり;
− Qの各々は、独立して、C−R5、C−R6、又は窒素原子であり、
{式中、環上の多くて3つのQは窒素原子である};
− Vの各々は、独立して、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−N+R11R11R11、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)n−NR10R10、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)m−N+R11R11R11であるが、ただし、Vが窒素原子に直接結合している場合には、Vはまた、独立して、R7、R10、又は(R11)2であることもでき;
− 上記化合物のいずれについても、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよく;
− 上記化合物のいずれも、医薬として許容可能なその塩であることができ、かつ上記化合物は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそのラセミ混合物を包含する。
本発明は、アミロライド、ベンザミル、及びフェナミルなどの化合物と比較して、式(I)の化合物が、より効力があり、及び/又は粘膜表面、特に気道表面からの吸収がより遅く、及び/又はENaCとの相互作用の低い可逆性を示すという発見に基づいている。従って、式(I)の化合物は、これらの化合物と比較して、粘膜表面上により長い半減期を有する。
Xは、ハロゲンであり;
Yは、−N(R7)2であり;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R2は、−R7、−OR7、CH2O7、又は−CO2R7であり;
R3は、式(A)により表される基であり;かつ
R4は、水素、式(A)により表される基、又は低級アルキルである。
Xは、クロロ又はブロモであり;
Yは、−N(R7)2であり;
R2は、水素又はC1〜C3アルキルであり;
多くて3つのR6は、上記のとおり水素以外であり;
多くて3つのRLは、上記のとおり水素以外であり;かつ
多くて2つのQは、窒素原子である。
Yは、−NH2である;
本発明の別の好ましい実施態様において:
R4は、水素であり;
多くて1つのRLは、上記のとおり水素以外であり;
多くて2つのR6は、上記のとおり水素以外であり;
多くて1つのQは、窒素原子である。
本発明の化合物の作用機構及び/又は効力を評価するために用いられる1つのアッセイは、ウッシング(Ussing)チャンバー中に置いた気道上皮単層を用いて、短絡回路電流(ISC)下で測定される気道上皮ナトリウム電流のルーメン(lumenal)薬剤阻害の測定を含む。新鮮摘出されたヒト、イヌ、又はヒツジの気道から得られた細胞を、多孔性の0.4ミクロンSnapwell(商標)Inserts(CoStar)上へ播種し、ホルモン的に規定された培地中で、気液界面(ALI)条件で培養し、ウッシングチャンバー中のKrebs Bicarbonate Ringer(KBR)に浸しながら、ナトリウム輸送活性(μA/cm2でのISC)に関してアッセイする。全ての試験薬剤を、半ログ用量添加プロトコルを用いてルーメン浴(lumenal bath)に加え(1×10−11M〜3×10−5M)、ISCの累積変化(阻害)を記録する。全ての薬剤を、ジメチルスルホキシド中で、1×10−2M濃度の原液として調製し、−20℃で貯蔵する。典型的には、6つの調製物を並行して処理し、1処理当たり1つの調製物を、ポジティブコントロールとして組み込む。電圧固定からの全てのデータは、コンピュータインターフェースを介して回収し、オフ−ラインで解析する。
気道気管支上皮は、吸収上皮(積極的にナトリウムを吸収する)であり、従って、水がルーメン(lumenal)から漿膜へと向けられる。重量分析(計量(weighing))法を用いて、ルーメンの表面液体の重さを量り、変化を36時間まで記録する。選択する新規又は市販のナトリウムチャネル遮断薬の等モル濃度を加えたものと、加えていないものの、適用される開始容量のバッファー(修正Krebs−Henseleit Bicarbonateバッファー溶液)を開始バッファーに添加し、選択した時点でルーメンの表面液体の質量を量り、質量をmg単位で記録する。さらに、アッセイの間、表面液体と漿膜コンパートメントの両方からサンプルを回収し、この後、ウェルの重さを再び量り、重量を記録する。回収サンプルをHPLC及び/又は質量分析を用いて分析し、いずれの複合体又は代謝体にも留意しながら、ナトリウムチャネル遮断薬の濃度を計測する。
化合物の溶解度を、水、0.12%又は0.9%塩化ナトリウム溶液において、常温で10日間まで測定した。UV/Visable分光光度計を使用し、計測されたアミロライド(18.6 mM、D. Mazzo 1986から得られた吸光度362 nm)の吸光度係数を用いたベールの法則(Beer's Law)を適用して、溶液中の遊離塩基濃度を規定の時点で計測した。実験の継続期間中、ストッパー−トップ型の閉じるもの(closure)を有するガラスバイアルからなる単一/密閉システム内に全てのサンプルを保存した。暗所、常温、直立状態でバイアルを保持した。逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて、最終的にろ過し取り出したサンプル(10日目)の化合物安定性を測定した。
試験する実質的に全ての分子は、紫外線領域で蛍光を発する。x−z共焦点顕微鏡を用いて細胞取り込みを直接測定するために、これらの分子のこの特性を用いてよい。等モル濃度の実験化合物、並びにアミロライド及び細胞コンパートメントへの迅速な取り込みを示す化合物(ベンザミル及びフェナミル)を含むポジティブコントロールを、共焦点顕微鏡のステージ上の気道培養物の先端表面に置く。連続的なx−z像を経時的に得て、細胞コンパートメントに蓄積する蛍光の大きさを定量化し、時間に対する蛍光の変化としてプロットする。
参照として本明細書に援用される、Sabaterら、Journal of Applied Physiology、1999年、2191〜2196頁に記載されたin vivoモデルを用いて、粘膜毛様体クリアランス(MCC)を増強する化合物の効果を測定できる。
(方法)
動物の準備:成体雌ヒツジ(体重25〜35kg)を、変形ショッピングカートに合わせた特殊なボディハーネスに直立姿勢で拘束した。動物の頭を固定し、2%リドカインを用いて鼻道の局所麻酔を誘発した。ついで、動物に、内径7.5 mmの気管内チューブ(ETT)を鼻から挿管した。ETTの先端部(cuff)を声帯の真下に設置し、その位置を柔軟な気管支鏡で確かめた。挿管の後に、動物を、粘膜毛様体クリアランスの測定を開始する前の約20分間、平衡化させた。
本発明を一般的に説明してきたが、例示目的のみでここに提供され、特記のない限り限定することを意図しいない、一定の具体的実施例を参照することにより、さらなる理解を得ることができる。
(材料及びと方法)
全ての試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Corp.から購入し、さらに精製することなく用いた。NMRスペクトルは、Bruker WM 360(360 MHzでの1H NMR及び90 MHzでの13C NMR)、又はBruker AC 300(300 MHzでの1H NMR及び75 MHzでの13C NMR)上で得られた。フラッシュクロマトグラフィーは、90 gシリカゲルカートリッジ(40M FSO−0110−040155、32〜63μm)を20 psi(N2)で充填したElution SolutionのFlash Elute(商標)システム(PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905)で実施した。GC−分析は、Heliflex Capillary Column(Alltech);相:AT−1、長さ:10メートル、ID:0.53 mm、フィルム:0.25マイクロメートルを備えたShimadzu GC−17で実施した。GCパラメータ:320℃でのインジェクター、320℃での検出器、FIDガスフロー:40 ml/分のH2、400ml/分の空気(Air)。担体ガス:スプリット比16:1、15 ml/分のN2フロー、18 cm/秒のN2速度。温度プログラムは、70℃で0〜3分、70〜300℃で3〜10分、300℃で10〜15分である。
2−(4−{4−[N'−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]−ブチル}フェノキシ)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミドジメタンスルホネート(PSA 24304)の合成
THF(15 mL)中、1(0.50 g、1.39 mmol)及びCDI(0.25 g、1.54 mmol)の溶液を40℃で1時間加熱した。ついで、2(0.15 g、1.47 mmol)をその温度で反応混合物に添加した。得られた溶液を室温まで徐々に冷却し、一晩、室温でさらに撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をFlash(商標)クロマトグラフィー(BIOTAGE, Inc)(9:0.9:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム、v/v)により精製し、白色固体として3(0.4 g、61%)を得た:
メタノール(15 mL)中、3(377 mg、0.85 mmol)及び10%炭素(carbon)担持パラジウム(0.30 g、50%湿潤)の懸濁液を、水素大気圧下、室温で2時間撹拌した。ついで、Celiteパッドを通して混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、白色固体として4(208 mg、80%)を得た。粗生成物は、精製することなく次の工程に直接用いた。
1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオウレアハイドリオダイド(hydriodide)(292 mg、0.75 mmol)5を、化合物4(200 mg、0.65 mmol)、DIPEA(0.39 mL、2.25 mmol)、及びエタノール(5 mL)の溶液に添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分離(preparative)TLC(80:18:2ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム、v/v)により精製して、淡黄色固体として6(190 mg、56%)を得た:
選択した可溶性アミドの合成及び物理的特性
実施例1及びスキーム1で例証した手順を用いて、表1に列挙した化合物を調製した。
選択したアミドの溶解度
表2には、選択したアミドビスメタンスルホン酸塩の食塩水における溶解度を示し、PSA 9714の単一付加メタンスルホン酸塩とそれらを比較する。
選択した可溶性アミドのナトリウムチャネル遮断活性
上記試験を利用し、表3は、イヌ気管支上皮でアッセイした場合の本発明のいくつかのアミドのENaC遮断能力を要約したものである。
N−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−N'−{4−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]ブチル}グアニジンビス−メタンスルホネート(PSA 23607)
4−(4−アミノブチル)安息香酸(8)
水(30 mL)中、水酸化ナトリウム(0.69 g、17.37 mmol)の溶液を、メタノール(30 mL)中、24(1.2 g、5.79 mmol)の溶液に添加し、室温で48時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去した。水(20 mL)を添加し、HClを用いてpHを7に調整した。白色固体沈殿物をろ過により除去し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗生成物8(1.39 g)を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
炭酸水素ナトリウム(0.95 g、11.32 mmol)を、THF(120 mL)中30の懸濁液に添加し、それに続いて水(10 mL)に添加し、透明な溶液を得た。ついで、クロロギ酸ベンジル(1.21 mL、8.49 mmol)を0℃で反応混合物に添加した。ついで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(70 mL)を残留物に添加し、2N HCl(2×30 mL)及び水(2×50 mL)で溶液を洗浄し、ついで真空乾燥した。1.82 gの9(98%)を白色固体として得た:
実施例1に記載の常法を用いて化合物9をPSA 236507に変換し、所望の生成物を得た:融点122〜124℃、割り当てられた構造と一致した500 MHz1H NMRスペクトル(CD3OD)、HPLC分析98.5%(エリアパーセント)、Polarity dC18カラム、検出器@220 nm、ESIマススペクトルm/z 474[C21H28ClN9O2+H]+。PSA 23607は、イヌ気管支上皮において、12.5±0.5 nMのIC50を有し、0.12%食塩水において、5 mg/mLを超える溶解度を有した。
3−[4−(4−アミノブチル)フェノキシ]−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル(13)
3−[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]−2−(トリチルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(10)
市販のN−トリチル−L−セリンメチルエステル(1.60 g、5.34 mmol)を、ベンゼン(40 mL)中、トリフェニルホスフィン(1.28 g、4.88 mmol)及び[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.0 g、6.68 mmol)と室温で組み合わせた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.958 mL、4.86 mmol)を滴下して加え、反応物を14日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:6:1、v/vジクロロメタン/酢酸エチル)により精製して、化合物10(2.22 g、51%)を得た。
化合物10(2.22 g、3.45 mmol)を、ジクロロメタン/水(25 mL/0.5 mL)の混合物に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸(0.75 mL、10.0 mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.72 mL、5.12 mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(0.829 g、3.79 mmol)で72時間処理した。減圧下で溶媒を除去し、それに続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:9:1、v/vジクロロメタン/酢酸エチル)にかけ、化合物12(0.90 g、52%)を得た。
化合物12(505 mg、1.00 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、10%炭素担持パラジウム(100 mg)を添加した。フラスコを排気し、バルーン圧下、水素ガスを充填し、一晩撹拌した。セライトを通したろ過により触媒を除去し、それに続いて、溶媒を減圧下で除去し、化合物13(366 mg、98%)を得た。
3−[4−(4−アミノブチル)フェノキシ]−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル(16)
スキーム2:アミノアミド前駆体16の合成
市販のN−トリチル−L−セリンメチルエステル(1.60 g、5.34 mmol)を、ベンゼン(40 mL)中、トリフェニルホスフィン(1.28 g、4.88 mmol)及び[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.0 g、6.68 mmol)と室温で組み合わせた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.958 mL、4.86 mmol)を滴下して加え、反応物を14日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:6:1、v/vジクロロメタン/酢酸エチル)により精製して、化合物141(2.22 g、51%)を得た。
化合物14(2.22 g、3.45 mmol)を、ジクロロメタン/水(25 mL/0.5 mL)の混合物に溶解し、ついで、トリフルオロ酢酸(0.75 mL、10.0 mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.72 mL、5.12 mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(0.829 g、3.79 mmol)で72時間処理した。減圧下で溶媒を除去し、それに続いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:9:1、v/vジクロロメタン/酢酸エチル)にかけ、化合物15(0.90 g、52%)を得た。
化合物15(505 mg、1.00 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、10%炭素担持パラジウム(100 mg)を添加した。フラスコを排気し、バルーン圧下、水素ガスを充填し、一晩撹拌した。セライトを通したろ過により触媒を除去し、それに続いて、溶媒を減圧下で除去し、化合物16(366 mg、98%)を得た。
{4−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−カルバモイルプロポキシ)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル(20)
スキーム3:同族アミノアミドの合成
メタノール(40 mL)中、DL−ホモセリン(1.00 g、8.39 mmol)の懸濁液を氷浴中に置いた。シリンジを介してトリメチルシリルクロリド(2.34 mL、18.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を徐々に均質化し、室温で14時間さらに撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、高真空下でさらに乾燥した。それにより得られた粗オイルは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
2−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステルヒドロクロリド(17)を、無水THF(15 mL)中で懸濁化し、氷浴中に置いた。シリンジを介してジイソプロピルエチルアミン(2.92 mL、16.8 mmol)を添加し、それに続いて、DMAP(205 mg、1.68 mmol)及びBoc2O(3.85 g、17.6 mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(100 mL)に溶かし、水(30 mL×2)及びブライン(40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。無色のオイル(1.96 g)は、さらに精製することなく次に工程に用いた。
乾燥CH2Cl2(20 mL)中、トリフェニルホスフィン(2.20 g、8.39 mmol)の溶液を、シリンジを介して、乾燥CH2Cl2(20 mL)中、N−Bocホモセリンメチルエステル18(8.39 mmol)及び四臭化炭素(4.18 g、12.60 mmol)の溶液に滴下して加えた。得られた暗色溶液を室温で16時間撹拌した。ヘキサンを添加し、沈殿物を吸引ろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:10、v/v、ついで1:6、v/v)を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、黄色オイルとして所望の生成物19(501 mg、ホモセリンからの全収率20%)を得た。
炭酸カリウム(935 mg、6.77 mmol)を、無水DMF(10 mL)中、4−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル]フェノール(506 mg、1.69 mmol)及びN−Bocブロミド19(501 mg、1.69 mmol)の溶液に一度に加えた。反応混合物を70℃(油浴)で14時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)及びヘキサン(20 mL)で希釈した。混合物を水(4×20 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/CH2Cl2(1:25、1:20、v/v)を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、粘度が高い黄色オイルとして所望の生成物20(718 mg、収率83%)を得た。
3−{2−[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}−2−N,N'−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピオン酸メチルエステル(21)
スキーム4:アザアミノアミド及びエステル前駆体の合成
メタノール(3 mL)中、{4−[4−(2−アミノエトキシ)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロリド(141 mg、0.372 mmol)、2−[N,N'−ジ(tert−ブトキシカルボニル)]アミノアクリル酸メチルエステル(102 mg、0.338 mmol)、及びトリエチルアミン(0.16 mL、1.11 mmol)の混合物を、55℃(油浴)で16時間撹拌した。ついで、これを室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(勾配1:10、1:6、1:4、及び1:2、v/v)を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のマイケル付加化合物21(110 mg、収率51%)を得た。
5−[4−(4−アミノブチル)フェニル]−2−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンチン酸メチルエステル(26)
スキーム5:アミノアミド及びエステル前駆体の合成
無水THFとトリエチルアミンとの混合物(24 mL、2/1、v/v)に、1,4−ジヨードベンゼン(2.03 g、6.15 mmol)及びヨウ化銅(I)(0.094 g、0.246 mmol)を連続的に添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。ついで、フラスコを排気し、アルゴンで再充填した。この手順をさらに3回繰り返し、いずれの酸素も残らないことを確実にした。触媒であるジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.173 g、0.246 mmol)を、アルゴン保護下、混合物に添加した。THF(8 mL)に溶解した、別の出発物質であるブト−3−イニルカルバミン酸ベンジルエステル(0.50 g、2.46 mmol)を6時間にわたって滴下して加えた。新たに形成された反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。反応混合物中の固体を真空ろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに再度溶解し、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル(0〜12%)とヘキサン(100〜88%)との混合物で溶出して精製し、オフホワイト固体として生成物22(0.852 g、86%)を得た。
市販の化合物である2−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペント−4−イン酸(0.321 g、1.50 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(0.54 g、1.65 mmol)を一度に添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル(0.20 mL、3.00 mmol)を添加し、さらに3時間撹拌した。反応物を水(10 mL)で急冷した。有機物をジクロロメタン(2×30 mL)で抽出し、水(3×50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で完全に除去した。残留物を高真空下でさらに一晩乾燥し、さらに精製することなく次の工程に用いた。無色で粘性のあるオイルとして生成物23(0.326 g、収率95%)を得た。
化合物22である[4−(4−ヨードフェニル)ブト−3−イニル]カルバミン酸ベンジルエステル(0.52 g、1.283 mmol)を、無水THFとトリエチルアミンとの混合物(8 mL、1/1、v/v)に溶解した。この溶液に、ヨード銅(I)(0.025 g、0.128 mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。ついで、フラスコを排気し、アルゴンで再充填した。この手順をさらに3回繰り返し、いずれの酸素も残らないことを確実にした。触媒であるジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.09 g、0.128 mmol)を、アルゴン保護下、混合物に添加した。混合物を室温でさらに30分間撹拌した。THF(4 mL)に溶解した、別の出発物質23である2−tert−ブトキシカルボニルアミノペント−4−イン酸メチルエステル(0.32 g、1.412 mmol)を15分間にわたって滴下して加えた。新たに形成された反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。反応混合物中の固体を真空ろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに再度溶解し、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル(0〜25%)とヘキサン(100〜75%)との混合物で溶出して精製し、ゴム状の帯黄色固体として生成物24(0.64 g、99%)を得た。
化合物24である5−[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブト−1−イニル)フェニル]−2−(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノペント−4−イン酸メチルエステル(0.36 g、0.713 mmol)を、エタノールとメタノールとの混合物(50 mL、1/1、v/v)に溶解し、Parrシェーカーボトルに入れた。この溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.20 g、湿潤)を、アルゴン保護下、一度に加えた。フラスコを排気し、アルゴンで再充填した。この手順をさらに3回繰り返した。ついで、35 psi水素雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、フラスコを排気し、窒素で再充填した。この手順を3回繰り返した。ついで、触媒を真空ろ過し、エタノール(2×5 mL)で洗浄した。ろ液及び洗浄物を組み合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、メタノール(0〜12%)、水酸化アンモニウム(0〜1.2%)、及びジクロロメタン(100〜86.8%)の混合物で溶出して、所望の生成物26(0.045 g、17%、無色のガラス様固体)とその保護型25(0.218 m、60%、帯黄色固体)の2種類の生成物を得た。
4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノブチル)フェニルアミノ]酪酸エチルエステル(27)
スキーム6:アザ−アルキルエステルの合成
[4−(4−アミノフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.7 g、6.43 mmol)、4−ブロモ−n−酪酸エチルエステル(1.88 g、9.64 mmol)、4−メチルモルホリン(1.0 mL、9.64 mmol)、及びDMF(10 mL)の溶液を、窒素雰囲気下、85℃で3時間撹拌した。溶媒を真空蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1、ヘキサン/酢酸エチル、v/v)により精製し、無色のオイルとして27(0.44 g、18%)を得た。
アミノアミドの合成
スキーム7:アミノアミド及びエステルの合成
2−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステルヒドロクロリド(28)
メタノール(40 mL)中、DL−ホモセリン(1.00 g、8.39 mmol)の懸濁液を氷浴中に置いた。シリンジを介してトリメチルシリルクロリド(2.34 mL、18.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を徐々に均質化し、室温で14時間さらに撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、高真空下でさらに乾燥した。それにより得られた粗オイルは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
2−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸メチルエステルヒドロクロリド(28)を、無水THF(15 mL)中で懸濁化し、氷浴中に置いた。シリンジを介してジイソプロピルエチルアミン(2.92 mL、16.8 mmol)を添加し、それに続いて、DMAP(205 mg、1.68 mmol)及びBoc2O(3.85 g、17.6 mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(100 mL)に溶かし、水(30 mL×2)及びブライン(40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。無色のオイル(1.96 g)は、さらに精製することなく次に工程に用いた。
乾燥CH2Cl2(20 mL)中、トリフェニルホスフィン(2.20 g、8.39 mmol)の溶液を、シリンジを介して、乾燥CH2Cl2(20 mL)中、N−Bocホモセリンメチルエステル29(8.39 mmol)及び四臭化炭素(4.18 g、12.60 mmol)の溶液に滴下して加えた。得られた暗色溶液を室温で16時間撹拌した。ヘキサンを添加し、沈殿物を吸引ろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:10、v/v、ついで1:6、v/v)を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、黄色オイルとして所望の生成物30(501 mg、ホモセリンからの全収率20%)を得た。
炭酸カリウム(935 mg、6.77 mmol)を、無水DMF(10 mL)中、4−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル]フェノール(506 mg、1.69 mmol)及びN−Bocブロミド30(501 mg、1.69 mmol)の溶液に一度に加えた。反応混合物を70℃(油浴)で14時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)及びヘキサン(20 mL)で希釈した。混合物を水(4×20 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/CH2Cl2(1:25、1:20、v/v)を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、粘度が高い黄色オイルとして所望の生成物31(718 mg、収率83%)を得た。
アンモニア(メタノール中7 M、20 mL)を、メタノール(5 mL)中、N−Bocメチルエステル31(718 mg、1.40 mmol)の溶液に添加し、混合物をシールしたチューブ中で、室温、40時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、メタノール/ジクロロメタン(1:30、1:20、v/v)を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望のアミド32(436 mg、収率63%)を得た。
[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(33)
スキーム8:33の合成
[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.0 g、6.7 mmol)、炭酸カリウム(1.0 g、7.3 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.4 g、2.7 mmol)、及びDMF(10 mL)の溶液を30分間撹拌した。DMF(10 mL)中ブロモ酢酸エチル(0.8 mL、7.4 mmol)の溶液を反応物に滴下して加えた。反応物を室温でさらに3日間撹拌し、ついで、水(200 mL)へ注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:5酢酸エチル/ヘキサン、v/v)により精製し、白色固体として所望の生成物33(2.3 g、89%)を得た。
チアアミド(thia amide)の合成
スキーム9:チアアミド前駆体の合成
無水DMF(10 mL)中、鉱油中の水素化ナトリウム(60%の0.44 g)の懸濁液を0℃に冷却した。乾燥DMF(15 mL)に溶解したN−[4−(4―ヒドロキシフェニル)ブチル]フタルイミド(2.95 g、10 mmol)を混合物に添加し、ついでこれを0℃で30分間撹拌し、1時間にわたって室温に温めた。DMF(10 mL)に溶解したN,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(1.35 g、11 mmol)を混合物に分割的(portionwise)に添加した。新たに形成された混合物を室温で一晩、ついで50℃で1時間撹拌し、室温に冷却して戻し、その時点でメタノール(10 mL)を混合物に添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン/酢酸エチル、10:1:0.2、v/v)により精製し、わずかに黄色の固体としてN−{4−[4−(ジメチルチオカルバモイルオキシ)フェニル]ブチル}フタルイミド34(2.27 g、59%)を得た。
N−{4−{4−[(ジメチルチオカルバモイルオキシ)フェニル]ブチル}フタルイミド34(2.1 g、5.4 mmol)を、230℃に予め加熱した砂浴中に置いた。温度を280℃に上昇させ、融解化合物を、アルゴン雰囲気中、この温度で2時間保った。混合物を冷却し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン/酢酸エチル、10:1:0.2、v/v)により精製して、白色粉末として35(1.2 g、57%)を得た。
フタルイミド35(1.1 g、2.8 mmol)を、エタノール(100 mL)中6.6%メチルアミン含有溶液に溶解し、室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム、10:1:0.1、v/v)により精製して、白色粉末として遊離アミン36(0.31 g、42%)を得た。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.35 g、1.6 mmol)を、36(0.31 g、1.22 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、及びジクロロメタン(50 mL)の溶液に添加した。混合物を室温で26時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、3:1、v/v)により精製して、白色粉末として36(0.36 g、83%)を得た。
N−tert−ブトキシカルボニル−{4−[4−(ジメチルカルバモイルチオ)フェニル]ブチルアミン37(0.35 g、1.02 mmol)を、MeOH(8 mL)に溶解した。水(2 mL)に溶解したKOH(0.19 g、3.4 mmol)を添加した。混合物を6時間、還流下で撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、5%HCl水溶液を用いてpH〜5に酸性化した。溶媒を減圧下で再度除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、3:1、v/v)により精製して、透明なオイルとして所望のチオフェノール38(0.13 g、45%)を得た。
4−(4−カルボキシメチルフェニル)ブチルアミン(41)
メタンスルホン酸4−(4−カルボキシメチルフェニル)ブチルエステル(39)
化合物39を、刊行されている手順(1)に従って調製した。
化合物39(6 g、0.02 mmol)を、80 mLの乾燥DMFに溶解し、ついで、アジ化ナトリウム(1.8 g、0.027 mmol)を添加した。懸濁液を80℃(油浴)で3時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残留オイルをCH2Cl2(100 mL)で処理した。得られた溶液を水(2×100 mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した、溶媒を減圧下で除去し、ついで残留物を酢酸エチル/ヘキサンの1:1混合物(200 mL)に再度溶解し、シリカゲルのパッドを通した。溶媒を減圧下で除去し、透明なオイルとして4.1 gの7(85%)を得た。
アジド40(1.7 g、7.2 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.9 g、7.2 mmol)を、THF(66 mL)中10%の水溶液に溶解し、25℃で一晩撹拌した。ついで、追加のトリフェニルホスフィン(0.8 g、3 mmol)を添加し、60℃(油浴)で6時間加熱し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を2M HCl(100 mL)で処理し、酢酸エチル(2×50 mL)で抽出した。水画分を回収し、水酸化アンモニウムを、pHがおよそ13に達するまで添加した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、ついで、有機画分をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下で除去し、0.8 gのアミン41(53%)を得た。
[4−(4−アミノブチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(43)の合成
[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(42)
水素化ナトリウム(鉱油中60%ディスパージョン)(0.24 g、10.05 mmol)を、窒素雰囲気下、THF(150 mL)中、4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチルアミン(2 g、6.68 mmol)の冷却(0℃)溶液に添加した。反応混合物を撹拌しながら、0.5時間にわたって室温まで温め、ついで、ブロモ酢酸エチル(0.96 mL、8.02 mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.25 g、0.67 mmol)を連続的に添加した。反応物を室温で一晩さらに撹拌した。シリカゲル(25 mL)を混合物に添加し、溶媒を蒸発させた。含浸(impregnated)シリカゲルを、カラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、5:1へキサン/酢酸エチル)にかけた。2.42 gの42(94%)を白色固体として得た。
メタノール(50 mL)中、42(1.11 g、2.88 mmol)及び10%炭素担持パラジウム(0.40 g、湿潤)の懸濁液を、水素大気圧下、室温で2時間撹拌した。ついで、シリカゲルパッドを通して混合物をろ過した。溶媒を蒸発させ、白色固体として43(0.64 g、88%)を得た。
(4−{4−[N'−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}−フェノキシ)酢酸2−アミノエチルエステルジヒドロクロリド(PSA 25454)の合成
[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸48(240 mg、0.67 mmol)を無水CH2Cl2(6 mL)に溶解した。この溶液に、DMAP(98 mg、0.80 mmol)を添加し、それに続いて、EDC・HCl(154 mg、0.81 mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。ついで、(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.21 mL、1.34 mmol)を添加し、16時間撹拌し続けた。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ジクロロメタン(1:20、1:15、及び1:10、v/v)で溶出して、無色のオイルとして所望のエステル44a(162 mg、収率48%)を得た。
酢酸エチル(3 mL)及びジクロロメタン(6 mL)中、[4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]酢酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル44a(162 mg、0.32 mmol)及び酢酸(3滴)の溶液を、活性炭担持水酸化パラジウム(80 mg、60%湿潤)の存在下、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒を吸引ろ過により除去し、液体ろ液を真空濃縮して、オフホワイト固体として[4−(4−アミノブチル)フェノキシ]酢酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルエステルエチルアセテート45a(100 mg、収率84%)を得て、これを精製することなく直接用いた。m/z (ESI) 367[C19H30N2O5+H]+。
無水THF(4 mL)中、[4−(4−アミノブチル)フェノキシ]酢酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルエステルエチルアセテート45a(50 mg、0.27 mmol)及びトリエチルアミン(0.27 mL、1.53 mmol)の溶液を、55℃(油浴)で15分間撹拌した。この溶液に、1−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)−2−メチルイソチオウレアハイドリオダイド(hydriodide)(130 mg、0.34 mmol)を2回に分けて15分間添加した。反応混合物を55℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム(200:10:0、200:10:1、、及び150:10:1、v/v)で溶出して精製し、黄色固体として(4−{4−[N'−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)酢酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル46a(PSA 25309)(60 mg、収率76%)を得た。準分離(semi−preparative)HPLC精製(アセトニトリル/水)により分析用純サンプルを得た。
(4−{4−[N'−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)酢酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル46a(24 mg、0.041 mmol)をHCl(ジオキサン中4 N、1 mL、4 mmol)で室温、14時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を準分離HPLC法(アセトニトリル/水)により精製して、黄色固体として所望の生成物47a(PSA 25454、7 mg、31%)を得た。
(4−{4−[N'−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)酢酸2−ピペリジン−1−イル−エチルエステル(PSA 25453)の合成
化合物44aの合成手順と同一の手順の後、化合物49bを、無色のオイルとして60%の収率で、化合物48から合成した。
化合物45aの合成手順と同一の手順の後、化合物45bを、オフホワイト固体として80%の収率で、化合物44bから合成し、精製することなく直接用いた。m/z (ESI) 335[C19H30N2O3+H]+。
化合物46aの合成手順と同一の手順の後、化合物46bを、化合物45bから合成した。真空濃縮の後、粗反応混合物の5分の1を、準分離HPLC法(アセトニトリル/水)により精製して、黄色固体として純粋な46b(PSA 25453)を得た。
(4−{4−[N'−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)酢酸ピペリジン−4−イル−メチルエステルジヒドロクロリド(PSA 25720)の合成
化合物44aの合成手順と同一の手順の後、化合物44c(無色のオイル)を、化合物48と4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(この合成を以下に記載する)との反応により、71%の収率で合成した。
1,4−ジオキサン(60 mL)中、ピペリジン−4−イル−メタノール(2.59 g、22.5 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1 N、35 mL)を添加した。混合物を氷浴中で冷やした(chilled)。冷やした混合物に、Boc2O(7.36 g、33.7 mmol)を一度に添加した。反応混合物を、0℃で30分間、室温で16時間撹拌し、その体積が最初の体積の約3分の1になるまで真空濃縮した。残った混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。混合(combined)有機物を真空濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサン(1:10、1:4、及び1:1、v/v)で溶出して精製し、白色固体として4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.71 g、収率97%)を得た。
化合物45aの合成手順と同一の手順の後、化合物45cを、オフホワイト固体として99%の収率で、化合物44cから合成し、精製することなく直接用いた。m/z (ESI) 421[C23H36N2O5+H]+。
化合物46aの合成手順と同一の手順の後、化合物46cを、化合物45cから合成した。真空濃縮の後、粗反応混合物の3分の1を、準分離HPLC法(アセトニトリル/水)により精製して、黄色固体として46cを得た。m/z (ESI) 633[C29H41ClN8O6+H]+。
化合物47aの合成手順と同一の手順の後、化合物47c(PSA 25720)を、黄色固体として39%の収率で、化合物46cから合成した。
選択した可溶性エステルのナトリウムチャネル遮断活性
上記試験を利用し、表4は、イヌ気管支上皮でアッセイした場合の本発明のいくつかのエステルのENaC遮断能力を要約したものである。
Claims (154)
- 下記式(I)により表されるピラジノイルグアニジン化合物、又は医薬として許容可能なその塩並びに全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそのラセミ混合物:
− Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換若しくは置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニルであり;
− Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル−チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換若しくは置換単核アリール、又は−N(R2)2であり;
− R1は、水素又は低級アルキルであり;
− R2の各々は、独立して、−R7、−(CH2)m−OR8、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−Zg−R7、−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、又は
[式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい];
− R3及びR4は、各々独立して、水素、式(A)により表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、(ハロフェニル)−低級アルキル、低級−(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、又はピリジル−低級アルキルであるが、ただし、R3及びR4の少なくとも1つは、下記式(A):
式中、
− RLの各々は、独立して、−R7、−(CH2)n−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
{式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい};
各連続鎖におけるo及びpの合計が、1〜10であるという条件で、
− oの各々は、独立して、0〜10の整数であり;
− pの各々は、0〜10の整数であり;
− xの各々は、独立して、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N−R10)、CHNR7R10であるか、又は単結合を表し;
− R5の各々は、独立して、
{式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい};
− R6の各々は、独立して、−R5、−R7、−OR8、−N(R7)2、−(CH2)m−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
{式中、2つのR6が、−OR11であり、フェニル環上に互いに隣接して位置する場合には、2つのR6のアルキル部分を共に結合して、メチレンジオキシ基を形成してもよく、かつ
式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい};
− R7の各々は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、又は−CH2(CHOR)8 m−R10であり;
− R8の各々は、独立して、水素、低級アルキル、−C(=O)−R11、グルクロニド、2−テトラヒドロピラニル、又は
− R9の各々は、独立して、−CO2R7、−CON(R7)2、−SO2CH3、又は−C(=O)R7であり;
− R10の各々は、独立して、−H、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)R7、又は−(CH2)m−(CHOH)n−CH2OHであり;
− Zの各々は、独立して、CHOH、C(=O)、−(CH2)n−、CHNR7R10、C=NR10、又はNR10であり;
− R11の各々は、独立して、低級アルキルであり;
− R12の各々は、独立して、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)R7、又は−CH2−(CHOH)n−CH2OHであり;
− R13の各々は、独立して、水素、R7、R10、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−N+R11R11R11、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)m−NR10R10、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mN+R11R11R11、
さらに、NR13R13は、下記式:
− Hetの各々は、独立して、−NR7、−NR10、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−SO2NH−、−NHSO2−、−NR7CO−、又は−CONR7−であり;
− gの各々は、独立して、1〜6の整数であり;
− mの各々は、独立して、1〜7の整数であり;
− nの各々は、独立して、0〜7の整数であり;
− Qの各々は、独立して、C−R5、C−R6、又は窒素原子であり、
{式中、環上の多くて3つのQは窒素原子である};
− Vの各々は、独立して、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−N+R11R11R11、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)n−NR10R10、−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7、又は−(CH2)n−(CHOR8)m−(CH2)m−N+R11R11R11であるが、ただし、Vが窒素原子に直接結合している場合には、Vはまた、独立して、R7、R10、又は(R11)2であることもでき;
− 式中、2つの−CH2OR8基が、互いに関して1,2−位又は1,3−位にある場合には、R8基を結合して、環式モノ−又はジ−置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい] - Yが−NH2である、請求項1記載の化合物。
- R2が水素である、請求項2記載の化合物。
- R1が水素である、請求項3記載の化合物。
- Xが塩素である、請求項4記載の化合物。
- R3が水素である、請求項5記載の化合物。
- RLの各々が水素である、請求項6記載の化合物。
- oが4である、請求項7記載の化合物。
- pが0である、請求項8記載の化合物。
- xが単結合を表す、請求項9記載の化合物。
- R6の各々が水素である、請求項10記載の化合物。
- 多くて3つのQが窒素原子である、請求項11記載の化合物。
- 多くて2つのQが窒素原子である、請求項12記載の化合物。
- 多くて1つのQが窒素原子である、請求項13記載の化合物。
- いずれのQも窒素原子ではない、請求項14記載の化合物。
- Xが、クロロ又はブロモであり;
Yが、−N(R7)2であり;
R1が、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R2が、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R3が、式(A)により表される基であり;
R4が、水素、式(A)により表される基、又は低級アルキルであり;
多くて3つのR6が、先に定義したとおり水素以外であり;
多くて3つのRLが、先に定義したとおり水素以外であり;かつ
多くて2つのQが、窒素原子である、
請求項1記載の化合物。 - R4が、水素であり;
多くて1つのRLが、先に定義したとおり水素以外であり;
多くて2つのR6が、先に定義したとおり水素以外であり;かつ
多くて1つのQが、窒素原子である、
請求項108記載の化合物。 - Xが、クロロ又はブロモであり;
Yが、−N(R7)2であり;
R1が、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R2が、水素又はC1〜C3アルキルであり;
R3が、式(A)により表される基であり;
R4が、水素、式(A)により表される基、又は低級アルキルであり;
多くて3つのR6が、先に定義したとおり水素以外であり;
多くて3つのRLが、先に定義したとおり水素以外であり;かつ
多くて2つのQが、窒素原子である、
請求項109記載の化合物。 - R4が、水素であり;
多くて1つのRLが、先に定義したとおり水素以外であり;
多くて2つのR6が、先に定義したとおり水素以外であり;
多くて1つのQが、窒素原子である、
請求項110記載の化合物。 - xが単結合である、請求項1記載の化合物。
- 医薬として許容可能な塩の形態である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物;及び
P2Y2阻害剤
を含む、組成物。 - 請求項1記載の化合物;及び
気管支拡張剤
を含む、組成物。 - 請求項1記載の化合物と医薬として許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、対象の粘膜表面に投与することを含む、粘膜表面の水分補給を促進する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の粘膜表面に局所投与することを含む、粘膜防御を回復する方法。
- ナトリウムチャネルを請求項1記載の化合物の有効量と接触させることを含む、ナトリウムチャネルを遮断する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、慢性気管支炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、静脈洞炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の膣管に投与することを含む、膣乾燥を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の眼に投与することを含む、ドライアイを治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、対象の眼に投与することを含む、眼の水分補給を促進する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、対象の眼に投与することを含む、角膜の水分補給を促進する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、対象の粘膜表面に投与することを含む、粘膜表面における粘液クリアランスを促進する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、シェーグレン症候群を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、遠位腸閉塞症候群を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の皮膚に投与することを含む、乾燥皮膚を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、食道炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の口腔に投与することを含む、口内乾燥(口腔乾燥症)を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の鼻腔に投与することを含む、鼻腔乾燥を治療する方法。
- 前記鼻腔乾燥が、乾燥酸素を対象に投与することにより引き起される、請求項132記載の方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、人工呼吸器をつけている対象に投与することを含む、人工呼吸器誘導肺炎を予防する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、喘息を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、原発性線毛運動障害を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、中耳炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、診断目的で痰を誘発する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、気腫を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、肺炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、便秘を治療する方法。
- 前記化合物が、経口で、又は坐薬若しくは浣腸を介して投与される、請求項143記載の方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、慢性憩室炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、鼻副鼻腔炎を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、高血圧を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血圧を低下させる方法。
- 請求項1記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、浮腫を治療する方法。
- 請求項1記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、利尿を促進する方法。
- 請求項1記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ナトリウム利尿を促進する方法。
- 請求項1記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、塩排泄を促進する方法。
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