JP6596421B2 - ジチオール粘液溶解薬 - Google Patents
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Description
本発明の1つの目的は、過剰な粘液、あるいは増大した粘弾性、凝集性、又は粘着特性をもつ粘液を有する患者において粘液の液状化を高める方法に関する。その方法は、異常又は過剰な粘液を有する患者の粘液を、ジチオール基を含む粘液溶解性化合物を含む組成物と接触させて、ムチンのジスルフィド結合の還元によって粘液の粘弾性を低下させるステップを含む。
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル, ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)-低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキル、又は(ピリジル)-低級アルキルであり;
各R5は、独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、又はフェニル-低級アルキル-スルホニル、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-(CH2)n-NR7R7、-O-(CH2)m-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
各R7は独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル, 低級アルキルフェニル、又は-CH2(CHOR8)m-CH2OR8であり;
各R8は独立に、水素、低級アルキル、低級アルキルフェニル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、又は
各R9は独立に、-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(=O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13、又は-C(=O)R13であり;
各R10は独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、又は-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり;
各Zは独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、又は-NR13-であり;
各R11は独立に、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、又は置換フェニル低級アルキルであり;
各R12は独立に、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、又は-C(=O)R13であり;
各R13は独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は-CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、又は-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7であり;
各gは独立に1〜6の整数であり;
各mは独立に1〜7の整数であり;
各nは独立に0〜7の整数であり;
各-Het-は独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-;-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-、又は-CONR13-であり;
各Linkは独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、又は-Het-であり;
各CAPは独立に、
但し、-CHOR8-又は-CH2OR8基のいずれかが互いに1,2-又は1,3-に位置している場合には、それらのR8基は任意選択により一緒になって環状モノ又はジ置換の1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソランを形成していてもよい。
R1は独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであり;
R2は独立に、水素又は低級アルキルであり;
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル, ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)-低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキル、又は(ピリジル)-低級アルキルであり;
各R5は、独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、又はフェニル-低級アルキル-スルホニル、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-(CH2)n-NR7R7、-O-(CH2)m-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
で表される基を意味する。
で表される基を意味する。
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキルチオ、フェニル-低級アルキルチオ、低級アルキル-スルホニル、又はフェニル-低級アルキルスルホニル、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
-(CH2)n-NH-C(=NH)NH2
であり、
別の好ましい態様では、各-O-(CH2)m-(Z)g-R7は、上述した構造の範囲内であり、かつ独立に、
-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2、又は
-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10
である。
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸イオン(bicarbonate)、ビタータレート(bitartrate)、ブロマイド、カルシウムエデテート、カムシレート(カンファースルホネート)、カーボネート、クロライド、シトレート、ジハイドロクロライド、エデテート、エディシレート(1,2-エタンジスルホネート)、エストレート(ラウリルサルフェート)、エシレート(1,2-エタンジスルホネート)、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート(p-グリコールアミドフェニルアルソネート)、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン(N,N'-ジ(デヒドロアビエチル)エチレンジアミン)、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、ナイトレート、ニトルテ(nitrte)、パモエート(エムボネート)、パントテネート、ホスフェート、又はジホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、サブアセテート(subacetate)、スクシネート、サルフェート、タンネート(tannate)、タートレート(tartrate)、テオクレート(8-クロロテオフィリネート)、トリエチオダイド(triethiodide)、バイカーボネート(bicarbonate)など。特に好ましいアニオンには、クロライド、サルフェート、ナイトレート、グルコネート、アイオダイド、バイカーボネート、ブロマイド、及びホスフェートが含まれる。
気道上皮による配位イオン輸送は、粘膜表面の水和レベルを直接調節する。重要なことには、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を通してのナトリウム吸収は、水和における律速段階をもたらす。ENaCの機能喪失突然変異をもつヒト対象は、「湿った」気道表面と、非常に速い粘液クリアランスを有する(Kerem et al., N Engl J Med. 1999 Jul 15;341(3):156-62)。反対に、ENaCを通しての増大したナトリウム吸収は、肺CF患者において、粘液脱水及び粘液栓の形成の根本的な原因になることが示されている。さらに、肺においてENaCを過剰発現する遺伝子導入マウスは、脱水した気道表面と、死をもたらす低減された粘液クリアランス/粘液クリアランスの不存在を有する(Hummler et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Oct 14;94(21):11710-5)。臨床及び実験データから予測されるように、ENaCの薬理学的阻害は、気道表面上に液体を保ち、粘液クリアランスを増大させる(Hirsh et al., J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325(1):77-88)。具体例には以下のものが含まれるがそれらに限定されない。
慢性閉塞性肺疾患は、急性及び慢性の細菌感染症の両方に伴う。急性及び慢性の感染の両方とも、肺の悪化の形態の急性の再発のある慢性炎症をもたらす。根本にある炎症は、さまざまな吸入抗炎症剤で治療される。例えば、嚢胞性線維症においては、慢性感染症を引き起こす最も一般的な細菌は緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa))であり、この細菌に対して有効な抗生物質が治療の主要成分である(Flume, Am J Respir Crit Care Med. 176(10):957-69 (2007))。また、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus (S. aureus))、セパシア菌(Burkholderia cepacia (B. cepacia))、及びその他のグラム陰性菌などの細菌、並びに嫌気性菌が気道分泌物から単離されており、CFのある人々は肺を健康に保つためのこれらの病原体の治療による恩恵を受けうる。嫌気性菌は、CF気道、慢性副鼻腔炎のある患者の副鼻腔、及びおそらくCOPDの患者の気道の特徴としても認められている。同様に、吸引又はミクロ吸引、特に高齢の人々及び睡眠中のそれには、化学性肺臓炎、嫌気性感染症、及びそれに続く気管支拡張症を伴う。吸引に関連する肺臓炎及び嫌気性感染症の理想的な治療は、迅速な治療である。そのように、抗生物質は、肺疾患の悪化時に及び慢性の抑制的治療として、初期感染を撲滅するために用いられる。
吸入されたコルチコステロイドは、呼気量減少をもたらす急性及び慢性炎症によって特徴づけられる、喘息、COPD、及びその他の呼吸器疾患に対する長期治療の標準である。本発明で説明した方法及び分子と組み合わせて投与するために適した抗炎症剤の例には、ベクロメタゾン、ブデソニド、及びフルチカゾン、並びに非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)として知られる、ステロイドを含まない抗炎症薬の群が含まれる。
一酸化窒素(NO)供与体:NO、NO供与体、NO及びぺルオキシ亜硝酸捕捉剤、及び誘導型NO合成酵素活性調節薬。酸化窒素は、吸入によって外から投与されることができる強力な内因性の血管拡張剤及び気管支拡張剤である。それは、内皮細胞のカルシウム依存性酵素である酸化窒素合成酵素によってL-アルギニンの末端グアニジンの窒素原子の変換によって合成され、次に細胞膜を横切って拡散して、グアニル酸シクラーゼ酵素を活性化させる。この酵素は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)の合成を促進し、これが血管及び気管支の平滑筋の弛緩と血管の拡張を引き起こす(Palmer, Circ Res., 82(8):852-61 (1998))。
遺伝子治療の投与のための遺伝子担体の例には、ウイルス、DNA:タンパク質複合体、プラスミド、DNA、及びRNAが含まれる。
本発明について説明した方法及び分子と組み合わせて投与するために適したその他の群の治療薬の例には、抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、抗真菌薬、例えば、アンホテリシン、イトラコナゾール、及びボリコナゾール、免疫抑制剤、拒絶反応抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、及びシロリムス、気管支拡張薬(抗コリン作用性薬、例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、及びその他のものを含むがこれらに限定されない)、PDE5阻害薬、siRNA、遺伝子治療ベクター、アプタマー、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アルファ-1-アンチトリプシン、プロスタサイクリン類、ワクチン、PDE-4及びPDE-5阻害薬、並びにステロイド、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、及びトリアムシノロン、が含まれる。
式Iの化合物: 式Iの化合物は、例示し以下で詳細に説明するように当分野で周知の方法によって容易に調製される。
ムチンアガロースゲルウエスタンブロット: 還元剤の原液を100 mMリン酸カリウム中に作り、pH 6.5に緩衝する。この還元剤原液を唾液試料中(pH 6.5)に薄めて、最終的に望ましい還元剤濃度を達成する。反応は、所望する時間(0-120分)、25℃でインキュベートする。少なくとも2倍過剰のN-エチルマレイミド及び/又は過酸化水素を用いて反応を停止させる。5X濃縮サンプルを加えた緩衝液をそれぞれのサンプル中に希釈して1X濃度を達成する(1X TAE、5%グリセロール、0.1% SDS、ブロモフェノールブルー)。サンプル(50ug)を、1X TAE/0.1% SDSからなる緩衝システムを用いる0.9%アガロースゲル上での電気泳動によって分析する。アガロースゲルは、真空ブロッターによってゲルからニトロセルロース膜上にサンプルを移す前に、10 mMのDTTを含む4xSSC(0.6 M NaCl, 60 mMクエン酸三ナトリウム二水和物)中に15分間浸漬させる。非還元型及び還元型Muc5Bを、Muc5Bに対するポリクローナル抗体及び安定化された基質を用いたプロトブラットII APシステムを用いて可視化する。図2−7は、DTT及びNACに対する本願発明のジチオール化合物の優位性を明確に示している。
試験するものを、吸入エアロゾルとして肺の表面に投与した。ヒト好中球エラスターゼ(HNE)研究のために、気管の粘液速度(TMV)を、HNEの後1及び2時間目(但し薬剤の前に);及び化合物Gのエアロゾル投与後1、30、60、90、及び120分に測定した。
メタノール(700 mL)中の4-ヒドロキシフタル酸1(25.0 g, 137 mmol)の溶液に、0℃でSOCl2(30.0 mL, 412 mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)とCH2Cl2(250 mL)の間に分配した。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2 × 250 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して化合物2(26.5 g, 92%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
DMF(30 mL)中の化合物2(6.00 g, 28.6 mmol)の溶液にK2CO3(15.7 g, 114 mmol)を添加し、室温で5分間撹拌した。反応混合物を化合物3(9.98 g, 42.9 mmol)と一緒にし、最終的は反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物に水(300 mL)を添加し、CH2Cl2(2 × 300 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中20%から30% EtOAc)によって精製して、化合物4(9.00 g, 89%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
THF(200 mL)中の化合物4(9.00 g, 25.5 mmol)にリチウムアルミニウムヒドリド(ジエチルエーテル中1M溶液, 102 mL, 102 mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、0℃にて氷冷水で失活させた。反応混合物をクロロホルム(300 mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、そのセライトパッドをクロロホルム(2 × 300 ml)で洗った。濾液を減圧下で濃縮して化合物5(6.80 g, 90%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
CH2Cl2(500 mL)中の化合物5(20.0 g, 67.3 mmol)の溶液にEt3N(73.5 mL, 538 mmol)を添加し、さらにメタンスルホニルクロリド(20.8 mL, 270 mmol)を0℃で加え、室温で22時間撹拌した。水(200 mL)を反応混合物に添加し、CH2Cl2(3×200 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、化合物6(27.0 g, 未精製)を褐色オイルとして得て、これをさらなる精製なしに次の工程で直接用いた。
THF(200 ml)及びDMF(40 mL)の混合物中の化合物6((27.0 g, 未精製, 67.3 mmol)の溶液にKSAc(19.2 g, 168 mmol)を添加し、20時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水(100 mL)及びCH2Cl2(250 mL)の間に分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2 × 300 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中10%から20%のEtOAc)で精製して、化合物7(16.2 g, 2工程で58%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
化合物7(6.00 g, 14.5 mmol)を室温でジオキサン中の4N HCl(50 mL)に溶かし、その溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をMTBEとともにすり潰して、灰白色固体として塩酸塩A(4.50 g, 88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 4.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
化合物A(450 mg, 1.26 mmol)及び酸8(566 mg, 1.26 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(0.88 mL, 5.04 mmol)及びHATU(479 mg, 1.26 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。黄色の反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(100 mL)に溶かし、その溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)、次に食塩水(50 mL)ですばやく洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、灰白色固体として化合物9(800 mg, 81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.32 (3H), 1.41 (s, 9H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物9(800 mg, 1.02 mmol)の溶液に固体のLiOH・H2O(171 mg, 4.08 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にTCEP・HCl(146 mg, 0.51 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間に分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。最終的な残留物をEtOH(20 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、黄色固体として化合物B(未精製HCl塩)を得た。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、吸湿性の白色固体として310 mg(66%)の純粋な化合物Bを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (dt, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (br s, 3H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70-6.67 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 5H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 2H);HRMS (ESI-MS m/z) C17H29N5O2S2に対する計算値 [M+H]+, 400.1841;測定値400.1855。
化合物A(429 mg, 1.12 mmol)及び酸10(550 mg, 1.22 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(0.78 mL, 4.48 mmol)及びHATU(927 mg, 2.44 mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。黄色の反応混合物のTLC分析は反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、黄色オイルとして化合物11(550 mg, 63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.32 (3H), 1.41 (s, 9H)。
THF(6.0 mL)、メタノール(6.0 mL)、及び水(6.0 mL)の混合物中の化合物11(800 mg, 1.02 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(129 mg, 3.06 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液にTCEP・HCl(146 mg, 0.51 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して600 mgの白色の固体生成物を得た。その未精製生成物400 mgをEtOH(5.0 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、黄色固体として化合物C(未精製HCl塩)を得た。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、吸湿性の黄色固体として120 mg(45%)の純粋な化合物Cを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (dt, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (br s, 3H), 7.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60-6.68 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 5H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H);HRMS (ESI-MS m/z) C17H29N5O2S2に対する計算値 [M+H]+, 400.1835;測定値400.1855。
CH2Cl2(200 mL)中のN-α-Boc-D-リシン12(10.0 g, 40.6 mmol)の溶液にN,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(11.3 g, 36.6 mmol)及びトリエチルアミン(11.0 mL, 81.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液(2×100 mL)で洗い、溶媒を減圧下で除去した。残留物を1N NaOH(300 mL)に溶かし、1N HClを添加してpHを5〜6に調節し、混合物をCH2Cl2(500 ml)で抽出した。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×250 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体として化合物8(18.5 g, 94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.13-4.03 (m, 1H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
CH2Cl2(20 mL)及びMeOH(5.0 mL)中のN-α-Boc-D-リシン12(1.00 g, 4.06 mmol)の溶液に、0℃で、TMS-ジアゾメタン[(CH3)3SiCHN2 ヘキサン中0.6 M溶液, 13.5 mL, 8.12 mmol]を添加し、同じ温度で1時間、室温でさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色オイルとして未精製生成物14(1.04 g, 未精製)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.12-4.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.54-1.32 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
CH2Cl2(60 mL)中の酸8(1.95 g, 4.00 mmol)及びアミン14(1.04 g, 4.00 mmol)の撹拌した溶液に、NMM(2.64 mL, 24.0 mmol)及びEEDQ(1.97 g, 8.00 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水(20 mL)を反応混合物に添加し、CH2Cl2(3×50 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中20%から40%のEtOAc)で精製して、白色固体としてアミド15(2.15 g, 2工程で73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.10-4.02 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24-3.10 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.438 (s, 9H), 1.431 (s, 9H)。
MeOH/THF/H2O(30 mL/30 mL/15 mL)中のメチルエステル15(2.15 g, 2.94 mmol)の溶液にNaOH(589 mg, 14.7 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、pHを1N HClで5に調節した。その懸濁液をCH2Cl2(50 mL)及び水(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×50 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として化合物16(1.80 g, 86%)を得て、これは次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.07-4.00 (m, 1H), 4.00-3.91(m, 1H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 1.89-1.23 (m, 12H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.438 (s, 9H), 1.436 (s, 9H)。
化合物A(700 mg, 1.96 mmol)及び酸16(1.40 g, 1.96 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(1.71 mL, 9.80 mmol)及びHATU(745 mg, 1.96 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、ピンク色固体として化合物17(1.30 g, 66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J =2.9 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.27 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物17(1.30 g, 1.28 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(216 mg, 5.14 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にTCEP・HCl(183 mg, 0.64 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及び CH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(20 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、黄色固体として化合物D(820 mg, 未精製HCl塩)を得た。この未精製HCl塩(600 mg)を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して、吸湿性の白色固体として325 mg(55%)の純粋な化合物Dを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.86 (td, J = 6.7, 2.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 6H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43-8.15 (m, 5H), 7.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65-6.61 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.54-1.39 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C23H41N7O3S2 [M+H]+に対する計算値 528.2791;測定値 528.2794;元素分析:%計算値 C 43.36, H 6.96, N 14.11;測定値C 41.23, H 7.19, N 15.39。
CH2Cl2(100 mL)中のN-α-Boc-L-リシン18(5.00 g, 20.3 mmol)の溶液に、N,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(5.10 g, 16.6 mmol)及びトリエチルアミン(5.54 mL, 40.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液(2×80 mL)で洗い、溶媒を減圧下で除去した。残留物を1N NaOH(200 mL)に溶かし、溶液のpHを1N HClで5〜6に調節し、その混合物をCH2Cl2(300 ml)で抽出した。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×200 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体として化合物10(9.00 g, 91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.10-4.02 (m, 1H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
CH2Cl2(100 mL)中の酸10(5.00 g, 10.2 mmol)及びアミン19(3.04 g, 10.2 mmol)の撹拌溶液に、NMM(6.75 mL, 61.5 mmol)及びEEDQ(5.06 g, 20.5 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を添加し、CH2Cl2(3 × 100 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中20%から40%のEtOAc)で精製して、白色固体としてアミド20(6.00 g, 80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.12-4.03 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.438 (s, 9H), 1.436 (s, 9H)。
MeOH/THF/H2O(100 mL/100 mL/50 mL)中のメチルエステル20(6.00 g, 8.21 mmol)の溶液にNaOH(1.64 g, 41.1 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、溶液のpHを1N HClで5に調節した。その懸濁液をCH2Cl2(150 mL)及び水(100 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×150 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として化合物21(5.50 g, 94%)を得て、これを次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.06-4.00 (m, 1H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 6H), 1.53-1.32 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.438 (s, 9H), 1.435 (s, 9H)。
化合物A(1.20 g, 3.42 mmol)及び酸21(2.44 g, 3.42 mmol)をDMF(25 mL)に溶かし、DIPEA(2.98 mL, 17.1 mmol)及びHATU(1.30 g, 3.42 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)に溶かした。その溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)及び食塩水(50 mL)で迅速に洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、橙色固体として化合物22(1.50 g, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.29 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(10 mL)、メタノール(10 mL)、及び水(10 mL)の混合物中の化合物22(1.50 g, 1.48 mmol)の溶液に、固体のLiOH・H2O(249 mg, 5.93 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(212 mg, 0.74 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(5.0 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、黄色固体として未精製化合物2048を得た。この未精製HCl塩(E)を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して、吸湿性の白色固体として370 mg(39%)の純粋な化合物Eを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.87 (td, J = 6.7, 2.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 6H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43-8.15 (m, 5H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65-6.66 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.54-1.39 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C23H41N7O3S2に対する計算値 [M+H]+, 528.2791;測定値528.2793。
0℃で、次に室温でホルムアルデヒド水溶液(37%, 70 mL)を通してHClガスをバブリングさせて、飽和溶液を得た(1.5時間)。この溶液に少しずつ3,4-ジメトキシ安息香酸23(9.00 g, 49.5 mmol)を添加した。混合物を70℃に温め、その温度で7時間撹拌した。この時間のあいだ、溶液を通してHClガスを連続的にバブリングさせた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、水(100 mL)を添加し、混合物をNH4OH水溶液で中和した。固体が生じ、これを濾過し、水で洗った。エタノールからの生成物の再結晶により、褐色固体(5.00 g, 52%)が得られた。2.0 gの不純物としての化合物24も単離された。
3,4-ジメトキシ安息香酸23(10.0 g, 54.9 mmol)に濃HCl(37%, 150 mL)を添加し、次にホルムアルデヒド水溶液(37%, 75 mL)を添加した。この混合物を90℃に温め、その温度で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水(100 mL)及びEtOAc(250 ml)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×200 mL)で抽出した。一緒にした有機層を2.5 M NaOHで洗い、次に水で洗い、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中25から50%のEtOAc)で精製して、化合物24(7.00 g, 66%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
CH2Cl2(150 mL)中の化合物24(7.00 g, 36.1 mmol)の溶液を-78℃に冷やし、BBr3(8.52 mL, 90.2 mmol)を同じ温度で添加した。-78℃で30分間、撹拌を続け、反応混合物を室温にし、16時間撹拌した。反応混合物を0℃でMeOHにて失活させ、溶媒を除去した。残留物を水(100 mL)及びEtOAc(200 mL)の間で分配させた;EtOAc層を分離した。水層をEtOAc(3×200 mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中40-60%のEtOAc)で精製して、灰白色固体として化合物25(5.00 g, 83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.18 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 (s, 2H)。
DMF(40 mL)中の化合物25(5.00 g, 30.1 mmol)の溶液にK2CO3(16.6 g, 120 mmol)を添加し、室温で5分間撹拌した。その反応混合物に化合物3(21.1 g, 90.4 mmol)を添加し、反応混合物を室温で120時間撹拌した。反応混合物を水(300 mL)で希釈し、EtOAc(3×300 mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中30-60%のEtOAc)で精製して、化合物26(8.00 g, 59%)を白色ガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.72 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.54-3.44 (m, 4H), 1.43 (s, 18H)。
THF(50 mL)中の化合物26(5.00 g, 11.0 mmol)の溶液に0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(ジエチルエーテル中1M溶液, 33.2 mL, 33.2 mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、0℃にて氷冷水で失活させた。反応混合物をクロロホルム(300 mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをクロロホルム(2×300 mL)で洗った。濾液を減圧下で濃縮して、化合物27(4.50 g, 90%)を無色のガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.99 (s, 2H), 6.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.97 (brs, 2H), 4.44 (s, 4H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H), 1.38 (s, 18H)。
CH2Cl2(100 mL)中の化合物27(4.50 g, 9.95 mmol)の溶液に、0℃で、Et3N(10.9 mL, 79.6 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(3.00 mL, 39.8 mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)で希釈し、CH2Cl2(3×150 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、メシル化生成物(8.50 g, 未精製物)を黄色オイルとして得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
THF(200 ml)及びDMF(50 mL)の混合物中の上述した未精製生成物(8.50 g, 未精製, 9.95 mmol)にKSAc(2.84 g, 24.9 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水(50.0 mL)及びCH2Cl2(100 mL)に分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×100 mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中10%から15%のEtOAc)で精製して、化合物28(4.20 g, 2工程全体で74%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.91 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.43 (s, 18)。
化合物28(5.00 g, 8.74 mmol)を室温でジオキサン中4N HCl(40 mL)に溶かし、その溶液を2時間撹拌した。濃縮後、残留物をMTBEとともにすり潰して、塩酸塩F(3.50 g, 90%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.02 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.13 (s, 4H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.32 (s, 6H)。
化合物F(888 mg, 2.00 mmol)及び酸8(1.95 g, 4.00 mmol)をDMF(20 mL)に溶かし、DIPEA(3.49 mL, 20.0 mmol)及びHATU(1.52 g, 4.00 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(100 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、化合物29(1.31 g, 50%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 4.08-3.98 (m, 6H), 3.69-3.53 (m, 4H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.79-1.57 (m, 6H), 1.57-1.30 (m, 6H), 1.51 (s, 18H), 1.46 (s, 18H), 1.40 (s, 18H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物29(1.31 g, 1.00 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(168 mg, 4.00 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(143 mg, 0.50 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10 mL)の間で分配させた。CH2Cl2を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(20 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、化合物G(800 mg, 未精製HCl塩)を黄色固体として得た。未精製HCl塩(600 mg)を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、135 mg(23%)の純粋な化合物Gを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.95 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.71 (dt, J = 13.7, 5.8 Hz, 2H), 3.61 (dt, J = 13.6, 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 8.35 (br s, 6H), 7.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.73-6.78 (m, 7H), 6.98 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.59-3.41 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C26H48N10O4S2に対する計算値 [M+H]+, 629.3380;測定値 629.3377;元素分析: %計算値 C 40.31, H 6.77, N 18.08;測定値C 35.32, H 7.40, N 15.76。
化合物B(888 mg, 2.00 mmol)及び酸10(1.95 g, 4.00 mmol)をDMF(20 mL)に溶かし、DIPEA(3.49 mL, 20.0 mmol)及びHATU(1.52 g, 4.00 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)及びNaHCO3(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%-80%のEtOAc)で精製して、化合物30(1.51 g, 57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.88 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 4.07-3.98 (m, 6H), 3.69-3.52 (m, 4H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.57-1.30 (m, 6H), 1.51 (s, 18H), 1.46 (s, 18H), 1.40 (s, 18H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物30(1.51 g, 1.14 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(192 mg, 4.57 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(163 mg, 0.57 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL)に溶かし、その溶液を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で洗った。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、600 mgの未精製の白色固体生成物を得た。その未精製生成物400mgをEtOH(5.0 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、化合物H(未精製HCl塩)を黄色固体として得た。その未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、420 mg(48%)の純粋な化合物Hを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.95 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.71 (dt, J = 13.7, 5.8 Hz, 2H), 3.61 (dt, J = 13.6, 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (br s, 2H), 8.30 (br s, 6H), 7.83 (br s, 2H), 7.62-6.74 (m, 7H), 6.97 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.57-3.41 (m, 4H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.96-2.83 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C26H48N10O4S2に対する計算値 [M+H]+, 629.3380;測定値629.3378。
メタノール(250 mL)中の化合物7(12.9 g, 32.3 mmol)の溶液に、NH4OH水溶液(40 mL, 水中37%)を添加し、反応混合物を室温で74時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(250 mL)及び水(100 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2 × 50 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2中2%から6%のMeOH)で精製して、化合物31(7.00 g, 66%, 1H NMRによる純度80%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.33-5.07 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.51 (br s, 2H), 1.43 (s, 9H)。
THF(5.0 mL)、メタノール(5.0 mL)、及びNaHCO3飽和水溶液(5.0 mL)中の化合物31(500 mg, 1.52 mmol)の溶液に、TCEP・HCl(656 mg, 2.29 mmol)を添加し、2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、240 mg(48%)の純粋な化合物P-2035を淡黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H);ESI (m/z) [C15H23NO3S2+Na]+ 352。
化合物A(1.96 g, 5.60 mmol)及び酸32(1.94 g, 5.60 mmol)をDMF(25 mL)に溶かし、DIPEA(4.89 mL, 28.0 mmol)及びHATU(2.12 g, 5.60 mmol)で処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)に溶かした。その溶液を飽和NaHCO3(2×25 mL)及び食塩水(25 mL)で迅速に洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、化合物33(3.0 g, 86%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.61 (td, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(5.0 mL)、メタノール(5.0 mL)、及び水(5.0 mL)の混合物中の化合物33(750 mg, 1.19 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(151 mg, 3.50 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(170 mg, 0.59 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、374 mg(56%)の純粋な化合物Jを黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (td, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.50-1.24 (m, 4H), 1.42 (s, 18H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81-3.66 (m, 3H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.39-1.12 (m, 4H), 1.36 (s, 18H);HRMS (ESI-MS m/z) C26H43N3O6S2に対する計算値 [M+H]+, 558.2672;測定値558.2678。
化合物33(1.00 g, 1.59 mmol)を室温でジオキサン中4N HCl(10 mL)に溶かし、その溶液を同じ温度で1時間撹拌した。溶媒を除去後、残留物を酢酸エチル及びn-ヘキサンとともにすり潰して、塩酸塩34(800 mg, 98%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.5-1.41 (m, 2H)。
水(10 mL)中の化合物34(800 mg, 1.55 mmol)の溶液に固体LiOH・H2O(262 mg, 6.23 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(222 mg, 0.77 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(100 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2 × 50 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、90 mg(12%)の純粋な化合物Kを無色のガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (td, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13-3.01 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.52 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.12-2.83 (m, 2H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 5H);HRMS (ESI-MS m/z) C18H29N3O3S2に対する計算値 [M+H]+, 400.1729;測定値400.1708。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (ddd, J = 10.8, 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 9.9, 6.2, 4.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (br s, 3H), 8.01 (br s, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H);ESI (m/z)[C16H27N3O2S2 + H]+ 358。
THF(6.0 mL)、メタノール(6.0 mL)、及び水(6.0 mL)の混合物中の化合物11(800 mg, 1.02 mmol)の溶液に固体LiOH・H2O(129 mg, 3.06 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(146 mg, 0.51 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して600 mgの白色の固体生成物を得た。その未精製生成物200 mgを逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、96 mg(42%)の純粋な化合物P-2040を吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (dt, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H),1.44-1.31 (m, 2H), 1.41 (s, 9H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 8.23 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.51-3.32 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 3H);ESI (m/z) [C32H53N5O8S2 + H]+ 700。
メタノール(10 mL)中のアミンA(218 mg, 0.66 mmol)の溶液にトリオール35(334 mg, 1.24 mmol)及び酢酸(0.2 mL, 3.30 mmol)を続けて添加し、室温で10分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(78.0 mg, 1.24 mmol)をその溶液混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物にさらに化合物35(2.0当量)、AcOH(5.0当量)、及びNaCNBH3(2.0当量)を添加し、混合物を24時間撹拌した。その反応混合物に水(5.0 ml)中のNaHCO3(554 mg, 6.60 mmol)を0℃で添加し、10分間撹拌し、次に(Boc)2O(288 mg, 1.32 mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で5分間撹拌し、室温にし、さらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をEtOAc(200 mL)に溶かした。その溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)及び食塩水(50 mL)で迅速に洗い、Na2SO4上で乾燥させ、G18ゴールドカラムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物36(255 mg, 47%)を白色固体として得た。1つの糖がBocで保護された対応する生成物(37)100 mgも単離された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.46-7.39 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 12.9, 9.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
EtOH(1.0 mL)中の化合物36(100 mg, 0.12 mmol)の溶液に4N HCl(2.0 ml)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水(5.0 mL)に溶かし、固体LiOH・H2O(25.0 mg, 0.60 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(29 mg, 0.12 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。その反応混合物のpHを4N HCl水溶液によって2とし、溶媒を除去した。その未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて45 mg(63%)の純粋な化合物P-2041を吸湿性の灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 2H), 3.73-3.61 (m, 7H), 3.58-3.42 (m, 4H), 3.80-3.79 (m, 1H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.63-8.52 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64-4.50 (m, 4H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.80 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 10H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H);ESI (m/z) [C22H39NO11S2 + H]+ 558。
メタノール(50 mL)中のアミンA(1.00 g, 2.85 mmol)の溶液にトリオール35(992 mg, 3.70 mmol)、酢酸(0.85 mL, 14.3 mmol)を続けて添加し、室温で10分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(233 mg, 3.70 mmol)をその反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で65時間撹拌した。その反応混合物に0℃で水中の飽和NaHCO3 (50 mL)を添加し、10分間撹拌し、次に(Boc)2O(1.24 g, 5.70 mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で5分間撹拌し、室温としてさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をEtOAc(250 mL)に溶かした。その溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)及び食塩水(50 mL)で迅速に洗い、Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中40%から80%のEtOAc)で精製して化合物37(1.15 g, 61%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.52-7.43 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 4.118 (s, 2H), 4.110 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 3H), 3.93 (ddd, J = 14.5, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.83- 3.77 (m, 1H), 3.76- 3.70 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J =10.5 Hz, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.314 (s, 3H), 2.311 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
EtOH(5.0 mL)中の化合物37(1.15 g, 1.72 mmol)の溶液に4N HCl(20 mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水(10 mL)に溶かし、固体LiOH・H2O (1.00 g, 24.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(246 mg, 0.86 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。その反応混合物のpHを4N HCl水溶液によって2にし、溶媒を除去した。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させ、310 mg(42%)の純粋な化合物Oを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 9.6, 7.1, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (br s, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 3H), 3.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H);ESI (m/z) [C16H27NO6S2 + H]+ 394。
メタノール(40 mL)中のアミンA(700 mg, 2.00 mmol)の溶液にトリオール(35)(697 mg, 2.60 mmol)及び酢酸(0.60 mL, 10.0 mmol)を続けて添加し、室温で10分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(164 mg, 2.60 mmol)を添加し、最終的な反応混合物を室温で20時間撹拌した。その反応混合物に、ヘキサナール(0.60 mL, 5.00 mmol)、酢酸(0.60 ml, 10.0 mL)、次いでNaCNBH3(315 mg, 5.00mmol)を添加し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をEtOAc(150 mL)に溶かした。その溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×50 mL)及び食塩水(50 mL)で迅速に洗い、Na2SO4上で乾燥させた。CMAシステムを用いた順相のクロマトグラフィーによる精製では純粋な生成物が得られたかったので、次にC18ゴールドカラムを使用した逆相クロマトグラフィーによって混合物を精製して純粋な化合物38(650 mg, 50%)をガム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.48-7.42 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.112 (s, 2H), 4.110 (s, 2H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.52- 3.40 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 2.308 (s, 3H), 2.301 (s, 3H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
EtOH(5.0 mL)中の化合物38(650 mg, 1.00 mmol)の溶液に4N HCl(20 ml)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水(10 mL)に溶かし、固体LiOH・H2O(600 mg, 14.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(143 mg, 0.50 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。その反応混合物のpHを4N HCl水溶液によって2とし、溶媒を除去した。その未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、230 mg(45%)の純粋な化合物Pを吸湿性の灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 6H), 0.78 (t, J = 6.6 Hz, 3H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.58 (d, J =14.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H);HRMS (ESI-MS m/z) C22H39NO6S2に対する計算値 [M+H]+, 478.2297;測定値478.2268。
MeOH(20 mL)中の化合物A(700 mg, 2.00 mmol)及びホルムアルデヒド溶液(水中30%, 1.20 mL, 12.0 mmol)の溶液に、AcOH(1.20 mL, 20.0 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で10分間撹拌した。NaCNBH3(756 mg, 12.0 mmol)を添加後、その溶液を室温で1時間撹拌し続けた。溶媒の除去後、残留物を飽和NaHCO3で中和し、残留物をEtOAc(100 mL)及び水(30 mL)の間で分配させた。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×40 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物39(700 mg)(黄色液体)はさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
THF(10 mL)、メタノール(10 mL)、及び水(10 mL)中の化合物39(700 mg, 約2.00 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(420 mg, 10.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(572 mg, 2.00 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×25 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その未精製生成物を4N HCl水溶液で酸性にし、溶媒を除去した。未精製HCl塩は、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、110 mg(2ステップで19%)の純粋な化合物Qを吸湿性の灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.31 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H);ESI (m/z) [C12H19NOS2 + H]+ 258。
EtOH(20 mL)中のアミン塩A(700 mg, 2.00 mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエート(40)(1.24 g, 3.20 mmol)の溶液に室温でDIPEA(2.84 mL, 16.0 mmol)を添加した。その反応混合物を密封管中で60℃において2時間加熱し、室温に冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)、次に逆相カラムで精製して、黄色固体としてグアニジン41(250 mg, 純粋ではない)を得た。これは次の工程で直接使用した;ESI (m/z) [C20H24ClN7O4S2 + H]+ 526。
THF(5.0 mL)、メタノール(5.0 mL)、及び水(5.0 mL)の混合物中の化合物41(250 mg, 約0.47 mmol)の溶液に固体LiOH・H2O(100 mg, 2.38 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(135 mg, 0.47 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL))及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×25 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を4N HClで酸性にし、溶媒を除去した。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて65 mg(2工程で7.0%)の純粋な化合物P-2045を吸湿性の黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.57 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 9.16-8.77 (m, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H);ESI (m/z) [C16H20ClN7O2S2 + H]+ 442。
CH2Cl2(200 mL)中の酸32(10.0 g, 28.9 mmol)及びアミン19(8.57 g, 28.9 mmol)の撹拌した溶液に、NMM(19.1 mL, 174 mmol)及びEEDQ(14.3 g, 57.8 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物に水(50 mL)を添加し、CH2Cl2(3×100 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中20%から40%のEtOAc)によって精製して、アミド42(14.6 g, 86%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.11-4.03 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.57-1.23 (m, 8H), 1.439 (s, 9H), 1.432 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
MeOH/THF/H2O (225 mL/225 mL/75 mL)中のメチルエステル42(14.6 g, 24.8 mmol)の溶液にNaOH(3.96 g, 99.2 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、その溶液のpHを1N HClを用いた5に調節した。その懸濁液をCH2Cl2(250 mL)及び水(100 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2 × 250 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して化合物43(13.8 g, 97%)を白色固体として得て、これは次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.09-4.00 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.23 (m, 8H), 1.48 (s, 18H), 1.42 (s, 9H)。
化合物A(1.20 g, 3.42 mmol)及び酸43(1.97 g, 3.42 mmol)をDMF(25 mL)に溶かし、DIPEA(2.98 mL, 17.1 mmol)及びHATU(1.30 g, 3.42 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色反応混合物のTLC分析は反応の完了を示した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)に溶かした。その溶液を迅速に飽和NaHCO3水溶液(2 × 50 mL)及び食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、化合物44(2.00 g, 67%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.53-1.25 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(10 mL)、メタノール(10 mL)、及び水(10 mL)の混合物中の化合物44(1.25 g, 1.43 mmol)の溶液に固体LiOH・H2O(242 mg, 5.75 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(205 mg, 0.71 mmol)を添加して、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(5.0 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して未精製化合物Sを黄色固体として得た。この未精製塩酸塩(S)を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させて、510 mg(60%)の純粋な化合物Sを吸湿性の灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.90 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (ddd, J = 10.5, 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 10.4, 6.0, 4.6 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.62-1.37 (m, 6H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55-7.92 (m, 10H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.78-3.24 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.49-1.29 (m, 6H);HRMS (ESI-MS m/z) C22H39N5O3S2に対する計算値 [M + H]+, 486.2573;測定値 486.2559;元素分析:% 計算値 C 44.4, H 7.11, N 11.77;測定値C 43.84, H 6.66, N 11.16。
CH2Cl2(30 mL)中の酸43(1.50 g, 2.60 mmol)及びアミン19(775 mg, 2.60 mmol)の撹拌溶液に、NMM(1.71 mL, 15.6 mmol)及びEEDQ(1.28 g, 5.20 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物に水(20 mL)を添加し、CH2Cl2(3×40 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中40%から80%EtOAc)で精製して、アミド45(2.00 g, 84%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.10-4.02 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.62-1.26 (m, 14H), 1.439 (s, 18H), 1.431 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
MeOH/THF/H2O (60 mL/60 mL/20 mL)中のメチルエステル45(2.00 g, 2.18 mmol)の溶液にNaOH(436 mg, 10.9 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮し、溶液のpHを1N HClを用いて5に調節した。その懸濁液をCH2Cl2(50 mL)及び水(10 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×50 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して化合物46(1.90 g, 97%)を白色固体として得て、これを次の工程において直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.08-4.00 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 4H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86-1.65 (m, 4H), 1.64-1.24 (m, 14H), 1.43 (s, 18H), 1.42 (s, 18H)。
化合物A(349 mg, 1.00 mmol)及び酸46(902 mg, 1.00 mmol)をDMF(10 mL)中に溶かし、DIPEA(0.69 mL, 4.00 mmol)及びHATU(380 mg, 1.00 mmol)で処理した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(40 mL)に溶かした。その溶液を迅速に飽和NaHCO3水溶液(2×25 mL)及び食塩水(25 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から100%のEtOAc)で精製して、化合物47(700 mg, 64%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 5H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 3H), 1.44-1.25 (m, 10H), 1.434 (s, 9H), 1.431 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物10(700 mg, 0.63 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(107 mg, 2.55 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(90.0 mg, 0.31 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)とCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(
2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(20 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、未精製化合物Tを黄色固体として得た。未精製HCl塩(T)を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、320 mg(67%)の純粋な化合物Tを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 4H), 2.96 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.79 (m, 6H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65-1.37 (m, 10H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 2H), 8.32 (br s, 8H), 8.10 (br s, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 7H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 6H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.49-1.29 (m, 10H);HRMS (ESI-MS m/z) C28H51N7O4S2に対する計算値 [M + H]+, 614.3522;測定値614.3530;元素分析:%計算値C 41.27, H 7.3, N 12.91;測定値C 41.83, H 7.62, N 12.22。
CH2Cl2(30 mL)中の酸21(1.90 g, 2.60 mmol)及びアミン19(775 mg, 2.60 mmol)の撹拌溶液にNMM(1.71 mL, 15.6 mmol)及びEEDQ(1.28 g, 5.20 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を添加し、CH2Cl2(3×40 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中40%から80%のEtOAc)によって精製して、アミド48(1.40 g, 51%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.11-4.02 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24-3.12 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 3H), 1.66-1.54 (m, 5H), 1.53-1.30 (m, 10H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.438 (s, 9H), 1.437 (s, 9H), 1.432 (s, 9H)。
MeOH/THF/H2O(45 mL/45 mL/15 mL)中のメチルエステル48(1.40 g, 1.32 mmol)の溶液にNaOH(265 mg, 6.61 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、その溶液のpHを1N HCl水溶液を用いて5に調節した。その懸濁液をCH2Cl2(50 mL)及び水(10 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2 × 50 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、化合物49(1.20 g, 87%)を白色固体として得て、これを次の工程において直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.06-3.89 (m, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.11 (m, 4H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.54-1.30 (m, 10H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 27H)。
化合物A(200 mg, 0.57 mmol)及び酸49(600 mg, 0.57 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(0.39 mL, 2.28 mmol)及びHATU(216 mg, 0.57 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(40 mL)に溶かした。その溶液を迅速に飽和NaHCO3水溶液(2×25 mL)及び食塩水(25 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から100%のEtOAc)で精製して、化合物50(550 mg, 78%)を褐色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20-3.04 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 5H), 1.53-1.33(m, 10H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.434 (s, 9H), 1.430 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物50(550 mg, 0.44 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(75.0 mg, 1.76 mmol)を添加し、反応生成物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(63.0 mg, 0.22 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(20 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、未精製化合物Uを黄色固体として得た。この未精製HCl塩(U)を、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、210 mg(60%)の純粋な化合物P-2056を吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.70-1.39 (m, 12H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77-8.68 (m, 2H), 8.39-8.19 (m, 8H), 7.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.83-3.69 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.15-3.01 (m, 6H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 6H), 1.53-1.39 (m, 6H), 1.35-1.26 (m, 6H);HRMS (ESI-MS m/z) C29H53N9O4S2に対する計算値 [M + H]+, 656.3740;測定値656.3770;元素分析:%計算値 C 43.44, H 7.17, N 15.72;測定値 C 39.51, H 7.17, N 14.23。
化合物A(500 mg, 1.40 mmol)及び酸51(486 mg, 1.40 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(0.98 mL, 5.60 mmol)及びHATU(532 mg, 1.40 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色い反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(40 mL)に溶かした。その溶液を迅速に飽和NaHCO3(2×25 mL)及び食塩水(25 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から100%のEtOAc)で精製して、化合物52(640 mg, 71%)を褐色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.61 (td, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 2H), 1.49-1.43(m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
THF(10 mL)、メタノール(10 mL)、及び水(10 mL)の混合物中の化合物52(640 mg, 1.00 mmol)の溶液に固体LiOH・H2O(168 mg, 4.00 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(143 mg, 0.50 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)及びCH2Cl2(50 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(10 mL)に溶かし、4N HCl(10 mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮して未精製化合物P-2059を黄色固体として得た。この未精製HCl塩(V)を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、230 mg(54%)の純粋な化合物Vを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (ddd, J = 10.8, 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 9.9, 6.2, 4.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (br s, 5H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.12-2.73 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H); HRMS (ESI-MS m/z) C16H27N3O2S2に対する計算値 [M + H]+, 358.1623;測定値358.1612;元素分析:%計算値 C 44.64, H 6.79, N 9.76;測定値 C 42.85, H 6.06, N 9.17。
化合物F(888 mg, 2.00 mmol)及び酸32(1.38 g, 4.00 mmol)をDMF(20 mL)に溶かし、DIPEA(3.49 mL, 20.0 mmol)及びHATU(1.52 g, 4.00 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色い反応混合物のTLC分析は反応の完了を示した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)及びNaHCO3(50 mL)の間で分配した。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、化合物53(1.50 g, 73%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.88 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 4.09-3.96 (m, 6H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 8H), 1.42 (s, 18H), 1.40 (s, 18H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物53(1.50 g, 1.45 mmol)の溶液に固体LiOH・H2O(245 mg, 5.83 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(207 mg, 0.73 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL)に溶かし、その溶液を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で洗った。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(5.0 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、化合物W(未精製HCl塩)を黄色固体として得た。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて460 mg(46%)の純粋な化合物P-Wを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.96 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.71 (td, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 4H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.66-7.57 (m, 9H), 6.97 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C24H44N6O4S2に対する計算値 [M + H]+, 545.2944;測定値545.2940;元素分析:%計算値 C 41.74, H 7.01, N 12.17;測定値C 37.86, H 7.32, N 11.08。
化合物B(308 mg, 0.69 mmol)及び酸32(800 mg, 1.39 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(1.20 mL, 6.90 mmol)及びHATU(529 mg, 1.39 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色反応混合物のTLC分析は反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)とNaHCO3(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、化合物54(700 mg, 73%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.89 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 4.08-3.99 (m, 5H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.21-3.07 (m, 5H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.78-1.53 (m, 9H), 1.52-1.27 (m, 15H), 1.43 (s, 18H), 1.42 (s, 18), 1.40 (s, 18H)。
THF(15 mL)、メタノール(15 mL)、及び水(15 mL)の混合物中の化合物54(700 mg, 0.50 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(84.0 mg, 2.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(72 mg, 0.25 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL)に溶かし、その溶液を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で洗った。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(15 mL)に溶かし、4N HCl(15 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、化合物P-2060(未精製HCl塩)を黄色固体として得た。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、245 mg(48%)の純粋な化合物P-2060を吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.96 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.5Hz, 4H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H),3.79 (s, 4H), 3.71 (td, J = 14.5, 5.5 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 14.1, 5.1 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.3, 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.97-1.79 (m, 8H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.61-1.41 (m, 12H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 8.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 8.44-8.23 (m, 12H), 8.07 (br s, 6H), 6.98 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.59-3.40 (m, 5H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83-2.71 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 8H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.50-1.28 (m, 12H);HRMS (ESI-MS m/z) C36H68N10O6S2に対する計算値 [M + H]+, 801.4843;測定値801.4799;元素分析:%計算値 C 42.4, H 7.31, N 13.73;測定値 C 39.42, H 7.37, N 12.55。
化合物F(444 mg, 1.00 mmol)及び酸21(1.43 g, 2.00 mmol)をDMF(10 mL)に溶かし、DIPEA(1.74 mL, 10.0 mmol)及びHATU(760 mg, 2.00 mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その黄色反応混合物のTLC分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をCH2Cl2(100 mL)とNaHCO3(50 mL)の間で分配させた。有機層を分離し、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中50%から80%のEtOAc)で精製して、化合物55(810 mg, 48%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.89 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 4.07-3.94 (m, 8H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.34 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 10H), 1.50-1.30 (m, 10H), 1.51 (s, 18H), 1.46 (s, 18H), 1.43 (s, 18H), 1.39 (s, 18H)。
THF(15 mL)、メタノール(15 mL)、及び水(15 mL)の混合物中の化合物55(810 mg, 0.48 mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(81 mg, 1.92 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(69 mg, 0.24 mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL)に溶かし、その溶液を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で洗った。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(15 mL)に溶かし、4N HCl(15 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して化合物Y(未精製HCl塩)を黄色固体として得た。この未精製HCl塩を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、290 mg(55%)の純粋な化合物Yを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.96 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.21 (t, J = 8.9, 7.2 Hz, 6H), 3.18-3.08 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 8H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.59-1.40 (m, 12H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 8.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.70-8.02 (m, 9H), 7.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.77-6.76 (m, 8H), 6.98 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.58-3.41 (m, 8H), 3.16-3.08 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 4H), 1.83-1.68 (m, 8H), 1.54-1.28 (m, 16H);HRMS (ESI-MS m/z) C38H72N14O6S2に対する計算値 [M + H]+, 885.5279;測定値885.5304;元素分析:%計算値 C 41.34, H 7.12, N 17.76;測定値C 39.04 , H 7.32 , N 15.89。
化合物A(356 mg, 1.00 mmol)及びNaBH(AcO)3(530 mg, 2.50 mmol)を1,2-DCE(20 mL)に溶かし、室温で5分間撹拌した。公知のアルデヒド56(1.36 g, 2.50 mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物のTLC分析(100%EtOAc)は不完全な反応を示した。その反応混合物にNaHCO3溶液(25 mL)を添加し、CH2Cl2(3×5 mL)で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc中4%から6%MeOHからCH2Cl2)で精製して、化合物57(1.00 g, 混合物)を白色固体として得て、その混合物を次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 6H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.51 (s, 18H), 1.46 (s, 18H), 1.42 (s, 18H)。
THF(20 mL)、メタノール(20 mL)、及び水(20 mL)の混合物中の化合物57(1.00 g, 0.73 mmol, 混合物)の溶液に、固体LiOH・H2O(123 mg, 2.92 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物にTCEP・HCl(105 mg, 0.36mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL))と飽和NaHCO3水溶液(10 mL)の間で分配させた。CH2Cl2層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOH(20 mL)に溶かし、4N HCl(20 mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して化合物Z(640 mg, 未精製HCl塩)を黄色固体として得た。この未精製HCl塩(490 mg)を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させて、40 mg(8%、2工程で)の純粋な化合物Zを吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 6H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.17-2.03 (m, 4H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-1.43 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.75 (br s, 1H), 8.99-8.91 (m, 2H), 8.44-8.26 (m, 5H), 7.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.69-6.77 (m, 7H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 8H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C30H57N11O3S2に対する計算値 [M + H]+, 684.4166;測定値684.4169。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.4, 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 10.9, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40-7.27 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56-3.33 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H);ESI (m/z) [C16H25N3O2S2 + H]+ 356。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.79 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 13.9, 5.5 Hz, 2H), 3.66 (td, J = 14.2, 4.8 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 7.5, 6.4, 1.3 Hz, 4H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 8.40-8.19 (m, 4H), 8.11-7.82 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 4.06-3.95 (m, 5H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.74-3.18 (m, 3H), 2.82-2.62 (m, 4H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.45-1.25 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C24H42N6O4S2に対する計算値 [M + H]+, 543.2787;測定値543.2779;元素分析:%計算値 C 53.11, H 7.8, N 15.48;測定値C 37.21, H 6.79, N 11.02。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.77 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (dt, J = 13.9, 4.8 Hz, 2H), 3.60 (dt, J = 13.9, 5.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.93-1.74 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.40-8.20 (m, 5H), 7.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67-6.81 (m, 7H), 6.82 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 4.09-3.93 (m, 4H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 4H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C26H46N10O4S2に対する計算値 [M + H]+, 627.3223;測定値627.3260。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.78 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.72 (dt, J = 13.9, 4.8 Hz, 2H), 3.59 (dt, J = 13.9, 5.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ900 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 8.31 (br s, 5H), 7.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.70-6.68 (m, 7H), 6.83 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C26H46N10O4S2に対する計算値 [M + H]+, 627.3223;測定値 627.3238。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 6.1, 3.5, 1.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 14.4, 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (br s, 3H), 7.82 (br s, 1H), 7.59-6.70 (m, 7H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H);HRMS (ESI-MS m/z) C17H27N5O2S2に対する計算値 [M + H]+, 398.1684;測定値398.1674。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.79 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (td, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 3.59 (td, J = 14.2, 5.1 Hz, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 4H), 1.99-1.78 (m, 8H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.61-1.40 (m, 12H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 8.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 8.23 (br s, 12H), 6.83 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.86-1.66 (m, 8H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.50-1.27 (m, 12H);HRMS (ESI-MS m/z) C36H66N10O6S2に対する計算値 [M + H]+, 799.4686;測定値799.4726。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.79 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (td, J = 14.3, 5.7 Hz, 2H), 3.59 (td, J = 14.1, 5.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.19-3.08 (m, 4H), 1.98-1.76 (m, 8H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.60-1.38 (m, 12H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 8.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 8.40-8.18 (m, 12H), 7.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.69-6.83 (m, 7H), 6.83 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.58-3.39 (m, 4H), 3.15-3.01 (m, 8H), 1.85-1.64 (m, 8H), 1.58-1.27 (m, 16H);HRMS (ESI-MS m/z) C38H70N14O6S2に対する計算値 [M + H]+, 883.5122;測定値 883.5134。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (dt, J = 6.8, 1.4 Hz, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.18-3.06 m, 2H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 6H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 6H), 7.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66-6.67 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 3H), 3.15-2.99 (m, 4H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.53-1.35 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 4H);ESI-MS (m/z) C23H39N7O3S2 + H]+ 526。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.51-3.32 (m, 8H), 3.21 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 4H), 2.19-2.02 (m, 4H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.83 (br s, 1H), 8.96 (dd, J = 102, 5.8 Hz, 2H), 8.37 (br s, 6H), 7.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.67-6.78 (m, 7H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 8H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.79-1.66 (m, 4H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.39-1.26 (m, 4H);HRMS (ESI-MS m/z) C30H55N11O3S2対する計算値 [M + H]+, 682.4009;測定値 682.404。
Claims (25)
- 下記式Ia、Ib、Ic、若しくはIdにより表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体(ポリモルフ)、擬似多形体(シュードポリモルフ)、若しくは医薬として許容可能な塩。
各R7は独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル, 低級アルキルフェニル、又は-CH2(CHOR8)m-CH2OR8であり;
各R8は独立に、水素、低級アルキル、低級アルキルフェニル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、又は
各R10は独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)R7、又は
-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり;
各Zは独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、又は-NR13-であり;
各R11は独立に、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、又は置換フェニル低級アルキルであり;
各R13は独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、又は-CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)R7、-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m- NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、又は-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7であり;
各gは独立に1〜6の整数であり;
各mは独立に1〜7の整数であり;
各nは独立に0〜7の整数であり;
各-Het-は独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-;-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-、又は-CONR13-であり;
各Linkは独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、又は-Het-であり;
各CAPは独立に、
但し、-CHOR8-又は-CH2OR8基のいずれかが互いに1,2-又は1,3-に位置している場合には、それらR8基は任意選択により一緒になって環状モノ又はジ置換の1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソランを形成していてもよい。 - 粘膜表面からの粘液を液状化させるための、請求項1に記載の化合物を含む薬剤。
- 慢性気管支炎を治療する、気管支拡張症を治療する、嚢胞性線維症を治療する、慢性閉塞性肺疾患を治療する、ぜんそくを治療する、副鼻腔炎を治療する、膣の乾燥を治療する、ドライアイを治療する、目の潤いを促進する、角膜の潤いを促進する、粘膜表面において粘液クリアランスを促進する、シェーグレン病(Sjogren’s disease)を治療する、遠位腸閉塞症候群を治療する、乾皮症を治療する、食道炎を治療する、口の乾燥を治療する、鼻の脱水を治療する、ベンチレーターが引き起こす肺炎を治療する、原発性線毛運動障害を治療する、中耳炎を治療する、診断目的のための痰を生じさせる、シスチン蓄積症を治療する、肺気腫を治療する、肺炎を治療する、便秘を治療する、慢性憩室炎を治療する、及び/又は鼻副鼻腔炎を治療するための、請求項1に記載の化合物を含む薬剤。
- 眼漏の存在によって特徴付けられる眼疾患を治療するための、請求項1に記載の化合物を含む薬剤。
- 前記眼疾患が、眼瞼腺炎、アレルギー、結膜炎、角膜潰瘍、トラコーマ、先天性単純ヘルペス、角膜擦過傷、眼瞼外反、眼瞼疾患、淋菌性結膜炎、ヘルペス性角膜炎、眼炎、シェーグレン症候群、又はスティーブンス・ジョンソン症候群からなる群から選択される1つ以上の疾患である請求項4に記載の薬剤。
- 増大した粘液線毛クリアランス及び粘膜のハイドレーションによって寛解される疾患を治療するための、浸透圧調整物質及び請求項1に記載の化合物を含む組み合わせ物。
- 前記疾患が、慢性気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ぜんそく、副鼻腔炎、膣の乾燥、ドライアイ、シェーグレン病(Sjogren′s disease)、遠位腸閉塞症候群、乾皮症、食道炎、口の乾燥 (口腔乾燥症)、鼻の脱水、原発性線毛運動障害、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺炎、憩室炎、鼻副鼻腔炎、及び空気感染症からなる群から選択される1つ以上の疾患である、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 前記治療において前記化合物が浸透圧調節物質の投与に先立って投与される、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 前記治療において前記化合物が浸透圧調節物質の投与と同時に投与される、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 前記治療において前記化合物が浸透圧調節物質の投与の後に投与される、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 前記浸透圧調節物質が高浸透圧生理食塩水又はマンニトールである、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 前記浸透圧調節物質が、呼吸可能な大きさの微粉化粒子として送達される塩化ナトリウムである、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 浸透圧調節物質及び式(I)の化合物が、鼻道又は肺気道へ配合物を送達させることができるデバイスを使用したエアロゾル化によって投与される、請求項6に記載の組み合わせ物。
- (a)請求項1に記載の化合物と(b)浸透活性化合物を含む医薬組成物。
- 痰を誘発させるための、浸透圧調整物質及び請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記疾患が、空中病原体によって引き起こされる疾患から選択される、請求項6に記載の組み合せ物。
- 前記空中病原体が炭疽病又はペストである、請求項16に記載の組み合せ物。
- 放射線核種を含む呼吸可能なエアロゾルによって引き起こされる、気道及び/又はその他の身体器官への決定的な健康への影響を、予防し、軽減し、及び/又は治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 治療薬の粘液通過を向上させるための、請求項1に記載の化合物と第二の治療薬を含む医薬組成物。
- 前記治療薬が、浸透圧調節物質、ナトリウムチャネル遮断薬、分泌促進物質、気管支拡張薬、抗感染薬、抗炎症薬、又は遺伝子担体である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 粘膜炎を軽減するための、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 粘膜の酸素フリーラジカルを低減させるための、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 以下の化合物のうちの1つである請求項1に記載の化合物。
- 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、及び乳酸からなる群から選択される無機酸又は有機酸の酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
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