CN105579035A - 二巯基化物类粘液溶解剂 - Google Patents

二巯基化物类粘液溶解剂 Download PDF

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Abstract

提供了二巯基化物类粘液溶解剂。这些粘液溶解剂提高了具有过多粘液或者粘弹性、粘结性或粘着性提高之粘液的患者中粘液的液化。还提供了使用本发明的这些粘液溶解剂的多种治疗方法。

Description

二巯基化物类粘液溶解剂
继续申请信息
本申请要求于2013年8月23日提交的美国临时申请序列号61,869,378的权益，并且其通过引用并入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及新的二巯基化物类粘液溶解剂(dithiolmucolyticagent)。本发明还包括使用本发明的这些粘液溶解剂的多种治疗方法。
背景技术
在环境和身体之间的交界面的粘膜表面已进化出了多种“先天防御”，即，保护机制。粘液运输系统是气道对吸入之颗粒/感染原的基本防御。吸入的颗粒被截留在粘液层中，随后通过粘液清除被推出肺部。粘液运输系统需要粘液充分水化以促进纤毛清除。在缺乏足够的粘液水化的情况下，粘液变得极度粘稠和粘着，从而可导致气道粘液积累并导致感染。
通常来说，粘膜表面上液体层的量反映了上皮液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，上皮液体分泌通常反映与水(和阳离子反离子)偶联的阴离子(Cl-和/或HCO3 -)分泌，上皮液体吸收通常反映与水和反阴离子(Cl-和/或HCO3 -)偶联的Na+吸收。粘膜表面的许多疾病是由这些粘膜表面上保护性液体太少而引起的，而后者是由分泌(太少)与吸收(相对太多)之间的不平衡造成的。表征这些粘膜功能障碍的缺陷的盐运输过程存在于粘膜表面的上皮层中。
粘液运输系统的异常是包括囊性纤维化(cysticfibrosis，CF)和慢性支气管炎(chronicbronchitis，CB)的复杂的粘膜阻塞性气道疾病的特征。正常的粘液清除需要1)气道表面的充分水化和2)粘液与细胞表面之间缺少牢固的粘着和粘结相互作用。通过纤周层(periciliarylayer)和粘液层中粘蛋白浓度来定义水化。离子运输性质调节盐和水(即溶剂)的量，并且杯状细胞和腺体控制气道表面上粘蛋白的量。患有粘液阻塞性疾病(包括囊性纤维化(CF)、与香烟烟雾暴露相关的慢性支气管炎(即COPD)和哮喘)的对象显示出粘液浓度(通过固体％进行定量)的提高(图1)，这是气道水化降低和粘液分泌过多的结果，原因是杯状细胞和腺体增生。二者均有赖于疾病的严重程度，并且在加重时，提高粘蛋白浓度产生粘着的粘液，其粘着于上皮细胞、损害清除、引发炎性应答和气道壁损伤，并且充当病原微生物的生长介质。显然，加强这种增稠的/粘着的粘液从气道的清除可使患有粘液阻塞性疾病的患者受益。
慢性支气管炎(CB)(包括最常见的致死性遗传形式慢性支气管炎)、囊性纤维化(CF)是反映身体无法正常地从肺部清除粘液的疾病，这最终产生慢性气道感染。在正常的肺中，针对慢性肺内气道感染(慢性支气管炎)的主要防御是通过不断从支气管气道表面清除粘液来介导的。在健康上，该功能有效地从肺除去潜在有害的毒素和病原体。最近的数据表明，对于CB和CF二者的初始问题(即，“基本缺陷”)是无法从气道表面清除粘液。无法清除粘液反映了气道表面上液体的量与粘蛋白之间的失衡。这种“气道表面液体”(airwaysurfaceliquid，ASL)主要由与比例类似于血浆(即，等渗)的盐和水构成。粘蛋白大分子组织成界限清楚的“粘液层”，其通常捕获吸入的细菌并通过打进称为“纤毛周围液体”(periciliaryliquid，PCL)的水性低粘度溶液的纤毛作用从肺部运出。在疾病状态下，气道表面上粘液和ASL的量失衡。这导致ASL相对降低，从而导致粘液浓缩、PCL的润滑活性减低以及无法通过纤毛作用将粘液清除到口腔。粘液从肺的机械清除的降低导致粘附于气道表面的粘液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留，在长期基础上局部抗微生物物质无法杀伤粘液截留的细菌，并且随后身体对这种类型的表面感染的慢性炎性应答导致了CB和CF的综合征。
目前，在美国受影响的群体是12,000,000位具有获得性(主要来自香烟烟雾暴露)形式慢性支气管炎的患者和约30,000位具有遗传形式囊性纤维化的患者。欧洲存在约相等的这两种人群数目。在亚洲，CF较少，但CB的发病率高，并且(像世界的其他地方一样)还在提高。
对于在导致这些疾病的基础缺陷水平上特异性治疗CB和CF的产品，目前有巨大的未满足的医疗需要。目前对于慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的症状和/或晚期影响。因此，对于慢性支气管炎，β激动剂、吸入式类固醇、抗胆碱能剂和口服茶碱以及磷酸二酯酶抑制剂均在开发中。但是，这些药物中没有哪个有效地治疗无法从肺清除粘液的根本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同范围的药剂。这些策略已经由设计成通过无法尝试杀伤生长在粘附的粘液块中的细菌的中性粒细胞从CF肺中清除已经沉积在肺中的DNA(“Pulmozyme”；Genentech)以及通过使用设计成旨在提高肺自身的杀伤机制的吸入式抗生素(“TOBI”)来摆脱粘附的粘液细菌斑块的较新策略进行了补充。身体的一般原则是如果未治疗初始的损伤(在这种情况下，粘液滞留/阻塞)，细菌感染就变为长期的并且提高了抗菌剂治疗的难度。因此，CB和CF肺病二者主要的未满足的治疗需要是使具有细菌的气道粘液松动并促使其从肺清除的有效方式。
身体内和身体上的其他粘膜表面在其表面上的保护性表面液体的正常的生理学方面显示出细微的差异，但疾病的病理生理学反映了共同主题，即，保护性表面液体太少和受损的粘液清除。例如，在口干燥症(干口)中，口腔缺少液体是因为腮腺、舌下腺和颌下腺无法分泌液体。类似地，由于泪腺无法分泌液体或过度蒸发的液体损失造成泪液量不足引起干性角膜结膜炎(keratoconjunctivitissicca)(干眼)。在鼻窦炎中，如在CB中那样，相对于气道表面液体消耗的粘蛋白分泌与粘液淤滞(stasis)之间存在失衡。最后，在胃肠道中，在近端小肠不能够分泌Cl-(和液体)与在末端回肠Na+(和液体)的吸收提高相组合导致远端肠梗阻综合征(distalintestinalobstructionsyndrome，DIOS)。在老年患者中，在降结肠中过量的Na+(和体积)吸收产生便秘和憩室炎。
在美国，急性支气管炎和慢性支气管炎二者的高患病率表明这种疾病综合征是一种主要的健康问题。尽管在粘液阻塞性疾病的病因学方面有显著的进展，但是CF和COPD二者的药物治疗的特征在于治疗的时效阵列(agingarray)，所述治疗通常包括用于维持的吸入式类固醇和支气管扩张剂，以及用于加重期的抗生素和高剂量类固醇。显然，现在需要的是在恢复时从CB/CF患者的肺部更有效地清除粘液的药物。这些新治疗的价值将反映在对于CF和CB这两种群体的生活质量和寿命持续时间的改进方面。
提高粘液清除的一种方法是通过破坏聚合的粘液结构来提高粘蛋白的可输送性。粘蛋白通过共价键(二硫键)和非共价键组织成高分子量聚合物。用还原剂破坏共价键是降低体外粘液粘弹性的公认的方法并且预测其能使体内粘液粘着性尽可能小并改善清除。众所周知，还原剂可降低体外粘液粘性并且常常用作处理痰样品的助剂(Hirsch，S.R.，Zastrow，J.E.，和Kory，R.C.Sputumliquefyingagents：acomparativeinvitroevaluation.J.Lab.Clin.Med.1969.74：346-353)。还原剂的实例包括含有能够还原蛋白质二硫键的分子的硫化物，包括但不限于：N-乙酰半胱氨酸、N-acystelyn、羧甲司坦、半胱胺、谷胱甘肽、二硫苏糖醇(DTT)和含有蛋白质的硫氧还蛋白。
N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)被批准用于与胸部理疗一起使用以使粘性的或增稠的气道粘液松散。评估在CF和COPD中口服或吸入式NAC之效果的临床研究已报道了粘液流变性能的改善以及改善肺功能和降低肺部加重方面的倾向(DuijvestijnYCM和BrandPLP.；SystematicreviewofN-acetylcysteineincysticfibrosis.ActaPeadiatr88：38-41.1999)。然而，多数临床数据表明当口服或作为吸入式气雾剂施用时，NAC充其量也只是用于治疗气道粘液阻塞的略微有效的治疗剂。最近，Cochrane关于NAC用途的现有临床文献的综述发现，没有证据支持NAC对CF具有效力(NashEF，StephensonA，RatjenF，TullisE.；Nebulizedandoralthiolderivativesforpulmonarydiseaseincysticfibrosis.CochraneDatabaseSystRev.2009；21(1)：CD007168.)。
作为局部用肺治疗剂，NAC不是用于还原粘蛋白二硫键的最佳选择。具体地，NAC不具有有效的肺部药物的基本性能，因为NAC(1)是气道表面环境(例如，CFpH6.5-7.2)相对低效的还原剂；并且(2)被迅速代谢并从气道表面清除(JayaramanS，SongY，VetrivelL，ShankarL，VerkmanAS.Noninvasiveinvivofluorescencemeasurementofairway-surfaceliquiddepth，saltconcentration，andpH.JClinInvest.2001；107(3)：317-24)。例如，在气道表面的pH环境中(在CF和COPD气道中所测定的pH为6.0至7.2)，NAC仅部分地以其作为负电荷硫醇盐的反应状态存在(JayaramanS，SongY，VetrivelL，ShankarL，VerkmanAS.Noninvasiveinvivofluorescencemeasurementofairway-surfaceliquiddepth，saltconcentration，andpH.JClinInvest.2001；107(3)：317-24)(图3)。此外，在动物研究中，通过吸入施用的14C-标记的NAC显示出约20分钟的从肺部迅速消除的半衰期(未公开的观察结果)。生理气道pH值下NAC相对低的还原活性和肺表面上NAC的短半衰期为在粘液阻塞性疾病中有效降低粘液缺乏有力的临床证据提供了解释。
此外，NAC最常作为浓缩的吸入式溶液(为20％或1.27M溶液)施用。然而，施用浓缩的NAC溶液影响NAC的耐受性，原因是其增大了(1)令人不悦的硫磺味道/气味；和(2)肺的副作用，包括刺激和支气管收缩，这可能需要共施用急救药物，例如支气管扩张剂。虽然1963年FDA批准了美可舒(Mucomyst)，但是目前没有可用的作为吸入式气雾剂施用以治疗粘液阻塞性疾病的其他还原剂。需要的是用于治疗以受损的粘液清除为特征之疾病的有效、安全且耐受性良好的还原剂。
发明概述
本发明的一个目的涉及提高具有过多的粘液或者粘弹性、粘结性或粘着性提高之粘液的患者中粘液液化的方法。所述方法包括使具有异常或过量粘液之患者的粘液与包含含有二巯基基团的粘液溶解化合物的组合物相接触以通过粘蛋白二硫键的还原来降低粘液粘弹性的步骤。
本发明的一个目的是提供与N-乙酰半胱氨酸(NAC)和DTT相比更有效的和/或从粘膜表面吸收得更不迅速和/或具有更好耐受性的粘液溶解化合物。
本发明的另一个目的是提供在气道表面的生理环境中更有活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供与化合物(例如N-乙酰半胱氨酸和DTT)相比更高效的和/或吸收得更不迅速的化合物。因此，与NAC和DTT相比，这样的化合物在粘膜表面上将提供延长的药动学半衰期。
本发明的另一个目的是提供利用上述化合物的药理性质的治疗方法。
特别地，本发明的一个目的是提供依赖促进粘液从粘膜表面清除的治疗方法。
本发明的一个目的是提供与已知的化合物相比更高效的和/或从粘膜表面吸收得更不迅速的和/或更不可逆的化合物。
因此，与已知的化合物相比，所述化合物在粘膜表面上将提供延长的药动学半衰期。
本发明的另一个目的是提供(1)与已知的化合物相比，从粘膜表面(尤其是气道表面)吸收得更不迅速的化合物；和(2)本发明的另一个目的是提供与化合物(例如DTT和NAC)相比，更高效的和/或吸收得更不迅速和/或表现为更不可逆的化合物。因此，与先前的化合物相比，这样的化合物在粘膜表面上将提供延长的药动学半衰期。
本发明的另一个目的提供利用上述化合物的药理性质的治疗方法。
特别地，本发明的一个目的提供依赖粘膜表面的水化的治疗方法。
本发明的目的可以用由式I的化合物所示的一类二巯基化物及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐来实现，所述式I的化合物包括结构(Ia)-(Id)：
其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤素或三氟甲基；
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基；
每个R5独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-(CH2)n-NR7R7、-O-(CH2)m-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、-连接基-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-连接基-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP，前提是至少一个R5基团含有至少一个碱性氮；
每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基、低级烷基苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；
每个R8独立地为氢、低级烷基、低级烷基苯基、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；
每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；
每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基；
每个R12独立为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13或-C(＝O)R13；
每个R13独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7；
每个g独立地为1至6的整数；
每个m独立地为1至7的整数；
每个n独立地为0至7的整数；
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-；
每个连接基独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-；
每个CAP独立地为
前提是当任意-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-或1，3-位时，R8基团可任选地一起形成环状单取代或双取代的1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷。
本发明还提供了包含如本文中所述的化合物的药物组合物。
本发明还提供了恢复粘膜防御的方法，其包括：将有此需要的对象的粘液与有效量的本文中所述的化合物接触。
本发明还提供了降低粘液粘弹性的方法，其包括：向对象的粘膜表面施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了降低粘膜表面的粘液粘弹性的方法，其包括：向对象的粘膜表面施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了清除粘膜表面自由基的方法，其包括：向对象的粘膜表面施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了降低粘膜表面的炎症的方法，其包括：向对象的粘膜表面施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了降低粘膜表面的炎性细胞的方法，其包括：向对象的粘膜表面施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗粘液阻塞性疾病的方法，其包括：将有此需要的对象的粘液与有效量的本文中所述的化合物接触。
本发明还提供了治疗粘液粘附的方法，其包括：将有此需要的对象的粘液与有效量的本文中所述的化合物接触。
本发明还提供了治疗慢性支气管炎的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗囊性纤维化的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供治疗囊性纤维化加重的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗支气管扩张的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗慢性阻塞性肺病加重的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗哮喘的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗哮喘加重的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗食管炎的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗呼吸机诱发的肺炎(ventilator-inducedpneumonia)的方法，其包括：借助呼吸机向对象施用有效的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗原发性纤毛运动障碍的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗肺气肿的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗肺炎的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗鼻窦炎的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗鼻脱水的方法，其包括：向有此需要的对象的鼻道施用有效量的本文中所述的化合物。
在一个具体的实施方案中，鼻脱水是通过向所述对象施用干燥的氧而引起的。
本发明还提供了治疗窦炎(sinusitis)的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗干眼的方法，其包括：向有此需要的对象的眼睛施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了促进眼水化的方法，其包括：向对象的眼睛施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了促进角膜水化的方法，其包括：向对象的眼睛施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗由以下(但不限于以下)产生的过度眼分泌(excessiveeyedischarge)的方法：睑缘炎(blepharitis)、变态反应、结膜炎、角膜溃疡、沙眼、先天性单纯疱疹、角膜磨损(cornealabrasion)、睑外翻(ectropion)、眼睑病(eyeliddisorder)、淋球菌性结膜炎(gonococcalconjunctivitis)、疱疹性角膜炎(herpetickeratitis)、眼炎(ophthalmitis)、舍格伦综合征或史-约综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)，所述方法包括向对象的眼睛施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗舍格伦病的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗干口(口干燥症)的方法，其包括：向有此需要的对象的口施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗阴道干燥的方法，其包括：向有此需要的对象的阴道施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗便秘的方法，其包括的：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。在该方法的一个实施方案中，经口或通过栓剂或灌肠剂施用所述化合物。
本发明还提供了治疗远端肠梗阻综合征的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗慢性憩室炎的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了用于诊断目而诱导痰的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗吸入的病原体的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗吸入的刺激物的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
本发明还提供了治疗吸入的颗粒的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文中所述的化合物。
在一个具体的实施方案中，吸入的颗粒是不溶性颗粒，其包括灰尘、碎屑或放射性物质。
本发明的一些目的还可通过治疗炭疽(anthrax)的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所定义的式I的化合物和渗透压调节剂(osmolyte)。
本发明的目的还可通过预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体(特别是可用于生物恐怖主义的病原体)引起的疾病或病症的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的式I的化合物。
本发明的另一个目的是提供这样的治疗，其包括一起使用渗透压调节剂和式I的粘液溶解剂，式I的粘液溶解剂与化合物例如NAC相比，更强效、更特异和/或从粘膜表面吸收得更不迅速。
本发明的另一个方面是提供使用式l的粘液溶解剂的治疗，当与渗透促进剂组合施用时，式I的粘液溶解剂与化合物(例如NAC)相比更强效和/或吸收得更不迅速和/或表现出更不可逆。因此，当与渗透压调节剂组合使用时，与单独使用的任一种化合物相比，粘液溶解剂将在粘膜表面上提供延长的药效学作用。
本发明的另一目的是提供一起使用式I的粘液溶解剂和渗透压调节剂的治疗，其与NAC相比从粘膜表面(尤其是气道表面)吸收得更不迅速。本发明的另一个目的是提供包含式I的粘液溶解剂和渗透压调节剂的组合物。
本发明的一些目的可通过提高粘液清除和粘液水化(mucosalhydration)而改善之疾病的治疗方法来实现，所述方法包向需要提高粘膜纤毛清除(mucociliaryclearance)和/或粘液水化的对象施用有效量的本文中所定义的式I的化合物和渗透压调节剂。
附图简述
图1.在CF/COPD的致病性继发事件中粘液脱水的作用。粘液的疾病相关脱水(图B，↑固体％)导致纤周层(PCL)坍塌、粘液清除降低或停止、以及粘液层粘着至细胞表面。
图2.通过化合物L、N和O还原人唾液粘蛋白。将人唾液暴露于一系列浓度的化合物L、N和O或DTT中，如所示，电泳、转移至硝酸纤维素膜，并探测Muc5b。以mM表示浓度，并在25℃下进行30分钟还原反应。在电泳之前用NEM淬灭反应。
图3.通过化合物W和Y还原人类唾液粘蛋白。将人唾液暴露于一系列浓度的化合物W和Y中，如所示，电泳、转移至硝酸纤维素膜，并探测Muc5b。以mM表示浓度，并且在25℃下进行30分钟还原反应。在电泳之前用NEM淬灭反应。
图4.通过化合物H和G还原人唾液粘蛋白。将人唾液暴露于一系列浓度的化合物H和G中，如所示，电泳、转移至硝酸纤维素膜，并探测Muc5b。以mM表示浓度，并且在25℃下进行30分钟还原反应。在电泳之前用NEM淬灭反应。
图5.通过化合物H和NAC还原人唾液粘蛋白。将人唾液暴露于10mM的H或NAC中，如所示，电泳、转移至硝酸纤维素膜，并探测Muc5b。在25℃下，如以分钟所示，进行一系列时间的还原反应。电泳之前用NEM淬灭反应。
图6.通过化合物KK、L和O还原人唾液粘蛋白。将人唾液暴露于1mM的化合物KK、L和O或DTT中，如所示，电泳、转移至硝酸纤维素膜，并探测Muc5b。在25℃下，如以分钟所示，进行一系列时间的还原反应。电泳之前用NEM淬灭反应。
图7.通过化合物W和LL还原人唾液粘蛋白。将人唾液暴露于0.3mM(左图)或1mM(右图)的化合物W和LL中，如所示，电泳、转移至硝酸纤维素膜，并探测Muc5b。在25℃下，如以分钟所示，进行一系列时间的还原反应。电泳之前用NEM淬灭反应。
图8.绵羊中化合物G的气管粘液速度。
发明详述
本文所使用的以下术语为指定的定义。
“本发明的化合物”意指式I的化合物或其盐，特别是其可药用盐。
“式I化合物”意指具有本文中指定的式I的结构式的化合物。式I的化合物包括溶剂合物和水合物(即，式I的化合物与溶剂的加合物)。在式I的化合物包含一个或更多个手性中心的那些实施方案中，该用语旨在涵盖每一种单独的立体异构体，包括光学异构体(对映体和非对映体)和几何异构体(顺式/反式异构)以及立体异构体的混合物。另外，式I化合物还包括所示式的互变异构体。
在整个说明书和实施例中，使用标准的IUPAC命名原则对化合物进行命名，其中可能包括使用购自CambridgeSoftCorp./PerkinElmer的ChemDrawUltra11.0软件程序来对化合物进行命名。
在一些化学结构表示中，未描绘出碳原子有足够数目的连接变量以产生四价时，则假定需要提供四价的其余碳取代基为氢。类似地，在一些化学结构中，当画出一个键而未指定末端基团时，根据本领域中的惯例，这样的键表示甲基(Me、-CH3)基团。
本发明基于以下发现：式I的化合物与NAC和DTT相比更强效和/或吸收得更不迅速，达到更高的浓度并且在粘膜表面(尤其是气道表面)具有更长的停留时间，和/或具有更好的耐受性。因此，式I的化合物与NAC和DTT相比在粘膜表面上具有更高的活性和/或产生更低的细胞毒性。
本发明基于以下发现：式(I)的化合物与例如NAC和DTT的化合物相比更强效和/或从粘膜表面(尤其是气道表面)吸收得更不迅速，和/或相互作用更不可逆。因此，式(I)的化合物与这些化合物相比在粘膜表面上具有更长的半衰期。
在由涵盖结构(Ia)-(Id)的式I所示化合物中：
R1独立地为氢、低级烷氧基(loweralkylkoxy)、卤素或三氟甲基；
R2独立地为氢或低级烷基；
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基；
每个R5独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基磺酰基或苯基-低级烷基磺酰基、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-(CH2)n-NR7R7、-O-(CH2)m-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、-连接基-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-连接基-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP，前提是至少一个R5基团含有至少一个碱性氮；
除非另有说明，否则术语-O-葡糖苷酸是指如下表示的基团：
其中意指糖苷键可在该环平面的上方或下方。
除非另有说明，否则术语-O-葡萄糖是指如下表示的基团：
其中意指糖苷键可在该环的平面的上方或下方。
在一个优选的实施方案中，R5是以下之一：
氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基、OH、-(CH2)m-OR8，-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
在一个优选的实施方案中，每个-(CH2)n-(Z)g-R7落入以上所述结构的范围内，并且独立地为-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2。
在另一个优选的实施方案中，每个-O-(CH2)m-(Z)g-R7落入如上所述结构的范围内，并且独立地为-O-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N(R7)2或-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10。
在另一个优选的实施方案中，R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、-连接基-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、连接基-(CH2)nCR11R11-CAP、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mR11R11、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)mC(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7或-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
在一个特别优选的实施方案中，R5为-连接基-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-连接基-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP。
本发明化合物中的所选取代基以递归程度(recursivedegree)存在。在本文中，“递归取代基”意指取代基可以引用另一个自身的情形。由于此类取代基的递归性，理论上，在任何给定的实施方案中可存在大量的化合物。例如，R9含有R13取代基。R13可含有R10取代基，且R10可含有R9取代基。药物化学领域的普通技术人员理解，这样的取代基的总数被预期化合物的期望性质合理地限制。这样的性质包括(作为举例而非限制)物理性质(例如分子量、溶解度或logP)，应用性质(例如针对目的靶标的活性)和实用性质(例如易于合成)。
作为举例而非限制，在某些实施方案中，R5、R13和R10是递归取代基。通常来说，在给定的实施方案中，这些取代基中的每一个可独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更通常地，在给定的实施方案中，这些取代基的每一个可独立地出现12次或更少次数。更通常地，在给定的实施方案中，R9将出现0至8次，在给定的实施方案中，R13将出现0至6次，在给定的实施方案中，R10将出现0至6次。甚至更通常地，在给定的实施方案中，R9将出现0至6次，在给定的实施方案中，R13将出现0至4次，在给定的实施方案中R10将出现0至4次。
递归取代基是本发明的一个预期方面。药物化学领域的普通技术人员能够理解这些取代基的多功能性。对于递归取代基在本发明的实施方案中存在的程度，总数将按以上所示确定。
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-。在一个优选的实施方案中，-Het-为-O-、-N(R7)-或-N(R10)-。最优选地，-Het-为-O-。
每个-连接基-独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-。在一个优选的实施方案中，-连接基-为-O-、-(CH2)n-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-或-C(＝O)NR13-(CH2)m -。
每个-CAP独立地为
在一个优选的实施方案中，CAP为
每个g独立地为1至6的整数。因此，每个g可以是1、2、3、4、5、或6。
每个m为1至7的整数，因此，每个m可以是1、2、3、4、5、6或7。
每个n为0至7的整数，因此，每个n可以是0、1、2、3、4、5、6或7。
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-。在某些实施方案中，如通过(Z)g所示的，Z可出现1、2、3、4、5或6次并且每次出现Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-。因此，作为举例而不是限制，(Z)g可以是-(CHOH)-(CHNR7R10)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(＝O)-等。
在包含-CHOR8-或-CH2OR8基团的任意可变基团(variable)中，当任意-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-位或1，3-位时，R8基团可任选地一起形成环状单取代或双取代的1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷。
可以作为游离碱制备和使用本文中所述的化合物。或者，可以作为可药用盐制备和使用所述化合物。可药用盐是保持或提高母体化合物的期望生物活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。这样的盐的实例是：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸、扑酸(pamoate)、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸(phthalicacid)、扁桃酸、乳酸等；和(c)由元素的阴离子形成的盐，所述元素的阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子。
应注意的是，式I(Ia-Id)范围内化合物的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐都涵盖在本发明内。这些对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I化合物及其可药用盐可作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文中所使用的结晶性多晶型物(crystallinepolymorphism)是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。结晶性多晶型可由晶体包装(crystalpacking)内的差异(包装多态性)或同一分子不同构象异构体之间的包装差异(构象多态性)造成。本文中所使用的结晶性假多晶型物是指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于结晶包装内的差异(包装假多态性)，或由于同一分子不同构象异构体之间的包装差异(构象假多态性)而存在。本发明包括式I-III化合物及其可药用盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I的化合物及其可药用盐还可以作为无定形固体而存在。本文中所使用的无定形固体是在固体中没有长程有序(long-rangeorder)的原子位置的固体。当晶体大小为2纳米或更小时，该定义同样适用。可使用包含溶剂的添加剂产生本发明的无定形形式。本发明包括式I-III化合物及其可药用盐的所有无定形形式。
式I的化合物可以作为不同的互变异构形式存在。本领域的技术人员将承认，脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等可以以互变异构形式存在。式I的所有实施方案之脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等的所有可能的互变异构形式均在本发明的范围内。
“对映体”指的是彼此为非重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所使用的立体化学定义和惯例一般根据S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；和Eliel，E.andWilen，S.，StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l、D和L、或(+)和(-)用来表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中S、(-)或l是指化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了彼此为镜像外是完全相同的。特定立体异构体还可称作对映体，并且这样异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指两种对映体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
可通过使用例如光学活性拆分剂(opticallyactiveresolvingagent)形成非对映体的方法通过拆分外消旋混合物来获得单一立体异构体(例如基本不合其立体异构体的对映体)(E.L.ElielMcGrawHill的“StereochemistryofCarbonCompounds，”(1962)；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。可通过任何合适的方法将本发明手性化合物的外消旋混合物分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐，并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体并转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
“非对映体”指的是具有两个或更多个手性中心的立体异构体，并且其分子彼此不为镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可在高分辨分析操作(例如电泳和色谱)下分离非对映体的混合物。
可以作为游离碱制备和使用本文中所述的化合物。或者，可以作为可药用盐制备和使用所述化合物。可药用盐是保持或提高母体化合物的期望生物活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。这样的盐的实例是：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸、扑酸、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、乳酸等；和(c)由元素的阴离子形成的盐，所述元素的阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子。
应注意的是，式(X范围内化合物的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐都涵盖在本发明内。这些对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I化合物及其可药用盐可作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文中所使用的结晶性多晶型物是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。结晶性多晶型可由晶体包装(crystalpacking)内的差异(包装多态性)或同一分子不同构象异构体之间的包装差异(构象多态性)造成。本文中所使用的结晶性假多晶型物是指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于结晶包装内的差异(包装假多态性)，或由于同一分子不同构象异构体之间的包装差异(构象假多态性)而存在。本发明包括式I-III化合物及其可药用盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I的化合物及其可药用盐还可以作为无定形固体而存在。本文中所使用的无定形固体是在固体中没有长程有序(long-rangeorder)的原子位置的固体。当晶体大小为2纳米或更小时，该定义同样适用。可使用包含溶剂的添加剂产生本发明的无定形形式。本发明包括式I化合物及其可药用盐的所有无定形形式。
式I的化合物可以作为不同的互变异构形式存在。本领域的技术人员将承认，脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等可以以互变异构形式存在。式I-IV的所有实施方案之脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等的所有可能的互变异构形式均在本发明的范围内。
“对映体”指的是彼此为非重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所使用的立体化学定义和惯例一般根据S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；和Eliel，E.andWilen，S.，StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l、D和L、或(+)和(-)用来表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中S、(-)或l是指化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了彼此为镜像外是完全相同的。特定立体异构体还可称作对映体，并且这样异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指两种对映体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
可通过使用例如光学活性拆分剂(opticallyactiveresolvingagent)形成非对映体的方法通过拆分外消旋混合物来获得单一立体异构体(例如基本不含其立体异构体的对映体)(E.L.ElielMcGrawHill的“StereochemistryofCarbonCompounds，”(1962)；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。可通过任何合适的方法将本发明手性化合物的外消旋混合物分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐，并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体并转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
非对映体”指的是具有两个或更多个手性中心的立体异构体，并且其分子彼此不为镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可在高分辨分析操作(例如电泳和色谱)下分离非对映体的混合物。
如上所述，用于制备本发明的组合物的化合物可以是可药用的游离碱形式。因为化合物的游离碱在水溶液中的溶解性通常比所述盐差，所以使用游离碱组合物向肺提供更持续的活性剂释放。还未溶解于溶液中而以颗粒形式存在于肺中的活性剂不能诱导生理学应答，但充当逐渐溶解在溶液中的生物可利用药的储库。
在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是
本发明还提供了利用如上文讨论的本文中所述化合物的性质的治疗方法。因此，可以通过本发明的方法治疗的对象包括但不限于：患有囊性纤维化、哮喘、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性气道疾病的患者、人工通气患者、具有急性肺炎的患者等。通过向患者的至少一个肺施用活性化合物，然后从患者诱导或收集痰样品，本发明可用于从患者获得痰样品。通常来说，通过气雾剂(液体或干粉)或灌洗向呼吸道粘膜表面施用本发明。
可通过本发明的方法治疗的对象还包括：经鼻施用补充氧(倾向于使气道表面干燥的方案)的患者；患有影响鼻气道表面之变应性疾病或应答(例如，对花粉、灰尘、动物毛发或颗粒、昆虫或昆虫颗粒等的变应性应答)的患者；患有鼻气道表面细菌感染(例如，葡萄球菌感染，如金黄色葡萄球菌感染、流感嗜血杆菌感染、肺炎链球菌感染、铜绿假单胞菌感染等)的患者；患有影响鼻腔气道表面之炎性疾病的患者；或患窦炎(其中，通过施用有效促进鼻窦中的堵塞液体排放的量，施用活性剂或试剂以促进鼻窦中堵塞粘液分泌物的排放)，或组合的鼻窦炎的患者。还可通过局部递送(包括气雾剂和滴剂)向鼻-窦表面施用本发明。
本发明可用于改善除气道表面之外其他地方的粘液清除。这些其他粘膜表面包括胃肠道表面、口腔表面、生殖-尿道表面和眼表面或眼睛表面。例如，可以通过任何合适的方式(包括局部/表面、经口或经直肠)施用有效量的本发明的活性化合物。
在另一个方面，提供了一种用于治疗来自空气传播病原体感染的暴露后预防性治疗或治疗性治疗方法，所述方法包括向需要抵抗空气传播病原体感染之治疗的个体的肺部施用有效量的式(I-VII)的化合物。可以通过本发明的暴露后预防性、救援性和治疗性治疗的方法防止的病原体包括可以通过口、鼻或鼻气道进入人体进而继续进入肺部的任何病原体。通常来说，病原体可以是自然存在的或通过气雾化的空气传播病原体。病原体可以是自然存在的或者在气雾化或将病原体引入到环境中的其他方法之后被有意引入到环境中。许多不能在空气中自然传播的病原体已经被或可以被气雾化以用于生物恐怖主义。本发明的治疗可能有用的病原体包括但不限于：NIAID所列出的A类、B类和C类优先级的病原体。这些类别通常对应于疾病控制和预防中心(CentersforDiseaseControlandPrevention，CDC)所汇编的列表。如由CDC建立的，A类病原体是易于在人与人之间散布或传播，造成高死亡率，对公共卫生有可能造成重大影响的那些。在优先级上接下来是B类病原体，并且其包括中等容易散布，并造成中等发病率和低死亡率的那些。C类由因为其可获得性、容易生产和传播以及高发病率和死亡率潜力使得将来可被改造成大量传播的新出现的病原体组成。这些病原体的具体实例是炭疽和鼠疫(plague)。可以预防或降低其感染风险的其他病原体包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等。另一种可以被预防的病原体是冠状病毒，其被认为造成严重急性呼吸综合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)。
本发明还涉及式I的粘液溶解剂或其可药用盐用于预防、减轻和/或治疗因暴露于放射性材料(特别是含有来自核攻击(例如放射性散播装置(radiologicaldispersaldevice，RDD)的爆炸)或意外事故(如核电厂灾难)的放射性核素的可吸入气溶胶)而对呼吸道造成的确定性健康影响的用途。因此，本文中提供了用于在有此需要的接受者(包括有此需要的人)中预防、减轻和/或治疗因含有放射性核素的可吸入气溶胶对呼吸道和/或其他身体器官所造成的确定性健康影响的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
与将公众成员暴露于含有来自核攻击(例如放射性散播装置(RDD)的爆炸)或意外事故(例如核电厂灾难)的放射性核素的可吸入气溶胶的结果管理规划相关的主要问题是如何预防、减轻或治疗对呼吸道(主要是肺)的潜在的确定性健康影响。必须准备药物、技术和方法以及经培训的人员来管理和治疗这些内部高度污染的个体。
已经进行了研究以确定预防、减轻或治疗由内部沉积的放射性核素对呼吸道和体内多种器官造成的潜在损害的方法。迄今为止，大部分研究的注意力集中于设计为通过加速其排泄或移除而减轻来自内部沉积的放射性核素的健康效应的策略。这些策略已经集中于能够到达血流并沉积在对给定放射性核素特异的远端系统位点的可溶性化学形式。这样的方法在沉积的放射性核素为相对不溶的形式时行不通。研究表明，来自RDD的沉积的分散放射性核素的许多(如果不是大多数的)理化形式将是相对不溶的形式。
已知有效降低来自可吸入的不溶性放射性气溶胶的肺辐射剂量的唯一方法是支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage)或BAL。这项技术由已经用于治疗具有肺泡蛋白沉积之患者的方法修改得到，其已被证明是安全的、可重复的方法，即使在长时间执行也是如此。尽管方法中有一些变化，用于BAL的基础方法是使对象麻醉，然后缓慢引入等渗盐水到单个肺叶中，直到达到功能残气量(functionresidualcapacity)。然后添加额外的体积并通过重力排出。
对动物使用BAL的研究结果表明，约40％的深肺含量可通过合理顺序的BAL除去。在一些研究中，回收的放射性核素的量在动物之间具有很大的差异。差异的原因目前尚不清楚。
此外，基于对动物的研究，认为BAL治疗使剂量显著降低，从而降低了因吸入不溶性放射性核素对健康的影响。在这项研究中，使成年犬吸入不溶性144Ce-FAP颗粒。分别向两组犬给予已知会造成放射性肺炎和肺纤维化的144Ce肺含量(约2MBq/kg体重)，其中一组在暴露后第2至56天之间给予10次单侧灌洗的治疗，其另一组未进行治疗。第三组暴露于在治疗后BAL治疗组的水平相当的144Ce水平(约1MBq/kg)，但是这些动物没有进行治疗。允许所有动物活到其寿命期限(这长达16年)。因为在每个组的狗之间初始肺144Ce含量不同，所以每组的给药率和累积剂量有重叠。然而，从生存曲线上可以看出，BAL对降低肺炎/纤维化之风险的影响很明显。在肺含量为1.5-2.5MBq/kg的未治疗的犬中，平均存活时间为370±65d。对于经治疗的犬，平均存活期为1270±240d，这在统计学上有显著差异。接收0.6-1.4MBq的144Ce肺含量的第三组，平均存活时间为1800±230，这与经治疗的组之间在统计学上没有差异。对于延长存活同样重要，高剂量未治疗组中的犬死于肺部的确定性影响(肺炎/纤维化)，而经治疗的犬则没有。相反，经治疗的犬与低剂量未经治疗组的犬一样，大部分具有肺肿瘤(血管肉瘤或癌)。因此，BAL治疗导致的剂量降低似乎对肺产生了可基于肺接受的放射剂量预测的生物学效应。
基于这些结果，认为通过任何增强从肺清除颗粒的方法或方法的组合进一步降低残余放射剂量可进一步降低对肺造成健康影响的可能性。但是，BAL方法具有许多缺点。BAL是高侵入性方法，其必须在专门的医疗中心由经培训的胸肺科医生进行。因此，BAL方法是昂贵的。考虑到BAL的缺点，其对于需要加速除去放射性颗粒的人(例如，在核攻击的情况下)而言，BAL不是容易且即时可用的治疗选择。在核攻击或核事故的情况下，对于已暴露于或处于暴露风险的人而言，需要即时且相对易于施用的治疗。作为吸入性气雾剂施用的钠通道阻滞剂已经显示出恢复气道表面的水化。气道表面这样的水化有助于从肺中清除积累的粘液分泌物和相关颗粒物。因此，不受任何特定理论的限制，认为钠通道阻滞剂可与本发明所述的粘液溶解剂组合使用以促进从气道中清除放射性颗粒。
如上所讨论的，在放射性攻击(例如，脏弹)之后，对肺的最大威胁是由不溶性放射性颗粒的吸入和滞留造成。由于放射性颗粒的滞留，对肺的累计暴露显著提高，最终导致肺纤维化/肺炎以及可能死亡。不溶颗粒无法通过螯合剂系统性清除，因为这些颗粒不溶解。迄今为止，通过BAL物理地除去颗粒物质是显示出能够有效减轻放射诱发的肺病的治疗方案。如上文讨论的，对于降低已吸入到体内的放射性颗粒的效果，BAL不是理想的治疗溶液。因此，理想的是提供有效地帮助从气道清除放射性颗粒的治疗方案，并且不像BAL，其对于施用者相对简单并且可扩大到大规模的辐射暴露情况。另外，还希望治疗方案对许多人来说容易在相对短的时间内得到。
在本发明的一个方面，用于预防、减轻和/或治疗由含放射性核素的可吸入气雾剂对呼吸道和其他身体器官造成的确定性健康影响的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用有效量的式I的粘液溶解剂或其可药用盐。在该方面的一个特征中，所述粘液溶解剂与渗透压调节剂组合施用。对于该特征进一步而言，渗透压调节剂是高渗盐水。在另一个特征中，粘液溶解剂和渗透压调节剂与离子运输调节剂组合施用。对于该特征进一步而言，离子运输调节剂可选自：β激动剂、CFTR增效剂、嘌呤能受体激动剂、鲁比前列酮(lubiprostone)和蛋白酶抑制剂。在该方面的另一个特征中，放射性核素选自钴-60、铯-137、铱-192、镭-226、磷-32、锶89和90、碘-125、铊-201、铅-210、钍-234、铀-238、钚、钴-58、铬-51、镅、锔。在另一个特征中，放射性核素来自放射性处置设备。在另一个特征中，粘液溶解剂或其可药用盐以单独吸入的可吸入颗粒之气雾剂混悬液施用。在另外的一个特征中，粘液溶解剂或可药用盐在暴露于放射性核素之后施用。
本发明主要关注的是治疗人对象，但是还可出于兽医目的而用于治疗其他哺乳动物对象，例如犬和猫。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含可药用载体(例如，含水载体溶液)中的式I的化合物。通常来说，式I的化合物以有效降低粘膜表面上的粘液粘度的量包含在组合物中。
本发明的一个方面是将粘液溶解剂与其他药物或赋形剂组合以改善本发明中所述化合物的效力和耐受性。
本发明的另一个方面是与渗透压调节剂组合施用强效的还原剂。在患有粘膜阻塞性疾病的对象中恢复气道表面水化的简单方法是吸入高渗的渗透压调节剂溶液(最常用7％高渗盐水(HS))，其将水引到气道表面上。气道表面的润滑纤周层(PCL)的再水化促进粘液清除，因此，除去了吸入的感染性病原体。
吸入的HS是唯一的治疗剂，实际上它被全国约60％的CF患者使用，但并没有被FDA批准用于肺病的日常使用。因此，HS没有经过严格的临床试验以确定最有效的且耐受性良好的剂量和给药频率。反而，HS给药方案已经在实践中由患者和医生进行了优化。最常见的是每次治疗以4mL7％高渗盐水的两次15分钟的吸入治疗来施用HS。已确定患者所使用的HS的强度(7％NaCl)是通常所耐受(即最小的刺激或支气管收缩)的最大浓度。
补充粘膜表面上的保护性液体层的另一种方法是通过阻断Na+通道和液体吸收来使系统“重新平衡”。介导Na+和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道(ENaC)。ENaC位于上皮的顶表面上，即粘膜表面-环境交界面。其他水化气道表面的方法包括将Cl-和水吸进ASL的氯离子(Cl-)促分泌素。
式I的化合物还可与渗透压调节剂组合使用，从而降低水化粘膜表面所需的化合物的剂量。这个重要的性质意味着该化合物将具有较低导致不必要副作用的倾向。本发明的活性渗透压调节剂是具有渗透活性的分子或化合物(即，“渗透压调节剂”)。本发明的“渗透活性”化合物在气道或肺上皮表面上是不可透膜的(即，基本上不可被吸收)。本文所使用的术语“气道表面”和“肺表面”包括肺气道表面，例如支气管和细支气管、肺泡表面以及鼻和窦表面。本发明的活性化合物可以是离子型渗透压调节剂(即，盐)，或可以是非离子型渗透压调节剂(即，糖、糖醇和有机渗透压调节剂)。特别的意图是，在性质上是外消旋性的活性化合物的两种外消旋体形式均包含在可用于本发明中的活性化合物的组中。应注意的是，渗透活性化合物的所有的外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物和假晶型物和外消旋混合物都涵盖在本发明中。
本发明的活性化合物可以是离子型渗透压调节剂(即，盐)，或可以是非离子型渗透压调节剂(即，糖、糖醇和有机渗透压调节剂)。特别的意图是，在性质上是外消旋性的活性化合物的两种外消旋体形式均包含在可用于本发明中的活性化合物的组中。应注意的是，渗透活性化合物的所有的外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物和假晶型物和外消旋混合物都涵盖在本发明中。
可用于本发明的为离子渗透压调节剂的活性渗透压调节剂包括可药用阴离子和可药用阳离子的任何盐。优选地，阴离子和阳离子任一种(或两种)相对于其所施用的气道表面都是不可吸收的(即，具有渗透活性并且不会迅速地主动运输)。这样的化合物包括但不限于包含在FDA批准的市售的盐中的阴离子和阳离子，参见例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第II卷，第1457页(第19版，1995)，其通过引用并入本文，并且可以以任何组合(包括其常规组合)使用。
可用于实施本发明的可药用渗透活性阴离子包括但不限于：乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸根(樟脑磺酸根)、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、二氢氯化物、乙二胺四乙酸根、乙二磺酸根(1，2-乙二磺酸根)、依托酸根(月桂基硫酸根)、乙磺酸根(1，2-乙烷二磺酸根)、富马酸根、葡庚糖酸根(gluceptate)、葡糖酸根、谷氨酸根、甘苯胂酸根(glycollylarsanilate)(对羟乙酰氨基苯胂酸根(p-glycollamidophenylarsonate))、己基间苯二酚酸根(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)(N，N’-二(去氢松香基)乙二胺)、氢溴酸根、盐酸根、羟萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根(mandelate)、甲磺酸根、甲基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、亚硝酸根(nitrte)、扑酸根(恩波酸根)、泛酸根、磷酸根或二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、次乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、茶氯酸根(teoclate)(8-氯茶碱盐)、三乙基碘化物、碳酸氢根等。特别优选的阴离子包括氯离子、硫酸根、硝酸根、葡糖酸根、碘离子、碳酸氢根、溴离子和磷酸根。
可用于实施本发明的可药用阳离子包括但不限于：有机阳离子，例如苄星(N，N’-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基D-葡糖胺)、普鲁卡因、D-赖氨酸、L-赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、三乙铵、N-甲基-D-甘油等。特别优选的有机阳离子是3-碳、4-碳、5-碳和6-碳有机阳离子。可用于本发明的实践中的金属阳离子包括但不限于：铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铁、铵等。特别优选的阳离子包括钠、钾、胆碱、锂、葡甲胺、D-赖氨酸、铵、镁和钙。
可以与本文中所述的钠通道阻断剂一起使用来实施本发明的渗透活性盐的具体实例包括但不限于：氯化钠、氯化钾、氯化胆碱、碘化胆碱、氯化锂、葡甲胺氯化物、L-赖氨酸氯化物、D-赖氨酸氯化物、氯化铵、硫酸钾、硝酸钾、葡糖酸钾、碘化钾、氯化铁、氯化亚铁、溴化钾等。可以使用单一盐或不同渗透活性盐的组合来实施本发明。优选不同盐的组合。当使用不同盐时，阴离子或阳离子之一在不同的盐中可以相同。
本发明的渗透活性化合物还包括非离子型渗透压调节剂，例如糖、糖醇和有机渗透压调节剂。可用于本发明的实践中的糖和糖醇包括但不限于：3碳糖(例如，甘油、二羟丙酮)、4碳糖(例如，赤藓糖、苏阿糖和赤藓酮糖的D和L形式二者)、5碳糖(例如，核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏塘、阿洛酮糖(psicose)、果糖、山梨糖和塔格糖(tagatose)的D和L形式二者)、以及6碳糖(例如，阿卓糖(altose)、阿洛糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖(talose)的D和L形式二者，以及阿洛-庚酮糖、阿洛-庚酮糖、葡-庚酮糖、甘露-庚酮糖、古洛-庚酮糖、艾杜-庚酮糖、半乳-庚酮糖、塔洛-庚酮糖的D和L形式二者)。可用于本发明的实践中的其他糖包括棉子糖(raffinose)、棉子糖系列寡糖和水苏糖(stachyose)。可用于本发明的每一种糖/糖醇的还原形式的D和L形式二者也是本发明范围内的活性化合物。例如，当被还原时，葡萄糖变为山梨糖醇；因此本发明的范围内中，山梨糖醇和其他还原形式的糖/糖醇(例如，甘露糖醇、卫矛醇、阿糖醇)是本发明的活性化合物。
本发明的渗透活性化合物还包括被称为“有机渗透压调节剂”的非离子型渗透压调节剂家族。术语“有机渗透压调节剂”通常用来指用于控制肾中细胞内渗量浓度(osmolality)的分子。参见，例如，J.S.Handler等，Comp.Biochem.Physiol，117，301-306(1997)；M.Burg，Am.J.Physiol.268，F983-F996(1995)，其各自通过引用并入本文。尽管本发明人不希望本发明受到任何特定理论的限制，但是看来这些有机渗透压调节剂可用于控制气道/肺表面上的胞外体积。可用作本发明的活性化合物的有机渗透压调节剂包括但不限于三大类化合物：多元醇类(多羟基醇类)、甲胺类和氨基酸类。考虑可用于本发明的实践中的多元醇有机渗透压调节剂包括但不限于：肌醇(inositol)、肌-肌醇(myo-inositol)和山梨糖醇。可用于本发明的实践中的甲胺类有机渗透压调节剂包括但不限于：胆碱、甜菜碱、肉碱(L-、D-和DL形式)、磷酸胆碱、溶血磷酰胆碱、甘油磷酰胆碱、肌酸和磷酸肌酸。本发明的氨基酸有机渗透压调节剂包括但不限于：D-型和L-型苷氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸和牛磺酸。可用于本发明的实践中的其他渗透压调节剂包括tihulose和肌氨酸。优选哺乳动物有机渗透压调节剂，最优选人有机渗透压调节剂。但是，某些有机渗透压调节剂是细菌、酵母和海洋动物来源的，并且这些化合物也是可用作本发明范围内的活性化合物。
在某些情况下，可以向对象施用渗透压调节剂前体；因此，这些化合物也可用于本发明的实践中。本文所使用的术语“渗透压调节剂前体”是指通过代谢步骤(分解代谢或合成代谢)转化成渗透压调节剂的化合物。本发明的渗透压调节剂前体包括但不限于：葡萄糖、葡萄糖聚合物、甘油、胆碱、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和无机磷酸盐，它们是多元醇类和甲胺类的前体。本发明范围内的氨基酸渗透压调节剂前体包括水解产生渗透压调节剂氨基酸的蛋白质、肽和聚氨基酸，以及可通过代谢步骤(例如，转氨作用)转化成渗透压调节剂氨基酸的代谢前体。例如，氨基酸谷氨酰胺的前体是聚-L-谷氨酰胺，并且谷氨酸的前体是聚-L-谷氨酸。
在本发明的一个实施方案中，利用粘液溶解剂以使其他治疗剂通过粘液层接近气道上皮细胞。粘液形成了可阻止治疗性分子到达其预期作用部位的扩散屏蔽。
可通过用本文中所述的粘液溶解剂进行预处理或与之共处理来增强以下的治疗剂接近气道上皮细胞中其作用部位。
钠通道阻滞剂：
通过气道上皮协调的离子运输直接调节粘膜表面的水化水平。重要的是，通过上皮钠通道(ENaC)的钠吸收提供了水化中的限速步骤。ENaC功能缺失突变的人对象具有“湿的”气道表面和非常快速的粘液清除(Kerem等，NEnglJMed.1999Jul15；341(3)：156-62)。相反，已证明通过ENaC提高钠吸收是肺CF患者中粘液脱水和粘液栓形成的根本原因。此外，在肺中过表达ENaC的转基因小鼠具有脱水的气道表面和降低的/不存在粘液清除，这导致死亡(Hummler等，ProcNatlAcadSciUSA.1997Oct14；94(21)：11710-5)。如从临床和实验数据所预测的，ENaC的药理学阻断保存了气道表面上的液体并提高了粘液清除(Hirsh等，JPharmacolExpTher.2008；325(1)：77-88)。具体的实例包括但不限于以下：
小分子通道阻滞剂：小分子ENaC阻断剂能够直接阻止钠运输通过ENaC通道孔。可通过本发明的方法施用的ENaC阻断剂包括但不限于：阿米洛利、苯扎明(benzamil)、氨氯吡嗪脒(phenamil)以及如由以下文献所例举的阿米洛利类似物：美国专利No.6,858,614、美国专利No.6,858,615、美国专利No.6,903,105、美国专利No.6,995,160、美国专利No.7,026,325、美国专利No.7,030,117、美国专利No.7,064,129、美国专利No.7,186,833、美国专利No.7,189,719、美国专利No.7,192,958、美国专利No.7,192,959、美国专利No.7,241,766、美国专利No.7,247,636、美国专利No.7,247,637、美国专利No.7,317,013、美国专利No.7,332,496、美国专利No.7,345,044、美国专利No.7,368,447、美国专利No.7,368,450、美国专利No.7,368,451、美国专利No.7,375,107、美国专利No.7,399,766、美国专利No.7,410,968、美国专利No.7,820,678、美国专利No.7,842,697、美国专利No.7,868,010、美国专利No.7,875,619、美国专利No.7,956,059、美国专利No.8,008,494、美国专利No.8,022,210、美国专利No.8,124,607、美国专利No.8,143,256、美国专利No.8,163,758、美国专利No.8,198,286、美国专利No.8,211,895、美国专利No.8,324,218、美国专利No.8,507,497、美国专利No.8,575,176、美国专利No.8,669,262、美国专利No.7,956,059、美国专利No.8,008,494、美国专利No.8,022,210、美国专利No.8,124,607、美国专利No.8,143,256、美国专利No.8,163,758、美国专利No.8,198,286、美国专利No.8,211,895、美国专利No.8,324,218、美国专利No.8,507,497、美国专利No.8,575,176、美国专利No.8,669,262、美国专利No.7,956,059、美国专利No.8,008,494、美国专利No.8,022,210、美国专利申请公开No.US2014/0142118-A1、美国专利申请No.US20140170244-A1和美国专利申请No.US20140171447-A1。
蛋白酶抑制剂：详细地描述了ENaC蛋白质水解提高通过ENaC的钠运输。蛋白酶抑制剂阻断了内源性气道蛋白酶的活性，从而阻止ENaC的切割和活化。切割ENaC的蛋白酶包括弗林蛋白酶(furin)、跨膜肽酶(meprin)、蛋白裂解酶(matriptase)、胰蛋白酶、通道相关蛋白酶(channelassociatedprotease，CAP)和中性粒细胞弹性蛋白酶。可通过本发明的方法组合施用的可抑制这些蛋白酶之蛋白水解活性的蛋白酶抑制剂包括但不限于：卡莫司他(camostat)、前列腺蛋白酶(prostasin)、弗林蛋白酶、抑肽酶(aprotinin)、亮抑肽酶(leupeptin)和胰蛋白酶抑制剂。
核酸和小干扰RNA(siRNA)：可用于实施本发明的任何合适的核酸(或多核酸)包括但不限于：反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、miRNA模拟物、antagomir、核酶、适配体和诱饵寡核苷酸核酸。参见，例如，美国专申请公开No.20100316628。通常来说，此类核酸可以为17或19个核苷酸长，多至23、25或27个核苷酸长或更长。
任何合适的siRNA活性剂均可用于实施本发明。实例包括但不限于：在美国专利No.7,517,865以及美国专利申请No.20100215588；20100316628；20110008366和20110104255中描述的那些。通常来说，siRNA可以为17或19个核苷酸长，多至23、25或27个核苷酸长或更长。
促分泌剂(secretogogue)：囊性纤维化(CF)基因的突变导致整个呼吸道上皮上异常的离子转运(Matsui等，Cell1998；95：1005-15)。在CF患者中钠的过量吸收以及无法通过气道上皮分泌氯离子驱动水吸收下降到通过不适当的盐吸收所产生的渗透梯度，使气道粘液分泌物脱水并降低PCL中液体的体积。在COPD中，香烟烟雾损害CFTR功能，从而产生类似于CF的获得型表型。
P2Y2受体激动剂：可与本发明中所述的方法和分子组合施用的药剂包括一组P2Y2受体激动剂。在人支气管上皮(humanbronchialepithelium，HBE)的腔表面上富含嘌呤能(P2Y2)受体，并且已知其刺激Cl-分泌并抑制Na+吸收(Goralski等，CurrOpinPharmacol.2010Jun；10(3)：294-9)。UTP是内源性P2Y2受体激动剂的一个实例，其提供了氯离子分泌的强烈刺激、抑制吸收钠并且提高气道上皮中气道表面液体层，从而提高了粘液清除(其是肺的主要防御机制)。使用通过气雾剂递送至CF和初级纤毛运动障碍(primaryciliadyskinesia，PCD)患者气道表面之尿苷-5-三磷酸(uridine-5-triphosphate，UTP)的早期研究显示，UTP在增强MC和改善平均咳嗽清除率方面的有用性。
合适的P2Y2受体激动剂描述在(但不限于)：美国专利No.6,264,975、美国专利No.5,656,256、美国专利No.5,292,498、美国专利No.6,348,589、美国专利No.6,818,629、美国专利No.6,977,246、美国专利No.7,223,744、美国专利No.7,531,525和美国专利AP.2009/0306009，其各自通过引用并入本文。
替代氯离子通道(例如CaCC和CLC-2类通道)的活化剂：哺乳动物细胞中CaCC在参与广泛生理功能的地方广泛表达，所述生理功能包括经上皮流体分泌、卵母细胞受精、嗅觉和感觉信号转导、平滑肌收缩以及神经元和心脏兴奋。全细胞电流分析表明CACC亚家族之间有几个共同的特点，包括在膜去极化后缓慢激活、外向整流稳态电流以及氯离子渗透比碘离子更多。单通道分析已经提出四种或更多种不同CACC亚类，其具有广泛范围的报道的单通道电导：从在心肌细胞中小于2pS至在气道上皮细胞中的50pS。
CACC活化的结果是细胞类型特异的，例如，在上皮细胞中氯离子分泌、在嗅觉受体神经元中动作电位的产生、平滑肌收缩和卵母细胞中防止多精授精。在某些细胞类型中，例如平滑肌细胞、膜去极化活化电压门控的钙通道，提高了细胞内钙浓度。尽管近三十年前就已经在功能上表征了CaCC，但是直到最近它们的分子身份仍不清楚，其潜在的候选物包括bestrophins(BEST1-BEST4)(Sun等，ProcNatlAcadSciUSA99，4008-4013(2002)和Tsunenari等，JBiolChem278，41114-41125(2003))、钙活化的氯离子通道ClCA家族蛋白(Gruber等，Genomics1998；54：200-214)和ClC3(HuangP等(2001)RegulationofhumanCLC-3channelsbymultifunctionalCa2+/calmodulin-dependentproteinkinase.JBC276：20093-100)。三个独立的实验室已经鉴定TMEM16A，也称为anoctamin1为CaCC的有力候选物(YangYD等(2008)TMEM16Aconfersreceptor-activatedcalcium-dependentchlorideconductance.Nature.455：1210-15；CaputoA等.(2008)TMEM16A，amembraneproteinassociatedwithcalcium-dependentchloridechannelactivity.Science.322：590-4；SchroederBC等，(2008)ExpressioncloningofTMEM16Aasacalcium-activatedchloridechannelsubunit.Cell.134：1019-29)。使用了三种不同的策略：具有多个跨膜片段且未知功能的膜蛋白进行数据库搜索(YangYD等.(2008)TMEM16Aconfersreceptor-activatedcalcium-dependentchlorideconductance.Nature.455：1210-15)，观察到白介素4(IL4)治疗的支气管上皮细胞显示提高的CACC活性之后进行功能基因组学(CaputoA等.(2008)TMEM16A，amembraneproteinassociatedwithcalcium-dependentchloridechannelactivity.Science.322：590-4)，以及使用不具有内源性CACC活性的蝾螈(axolotl)卵母细胞进行表达克隆(SchroederBC等.(2008)ExpressioncloningofTMEM16Aasacalcium-activatedchloridechannelsubunit.Cell.134：1019-29)。有确凿的证据表明TMEM16A是CaCC的关键组分，这些证据包括在电生理性质方面类似于天然CaCC、在多种转染的细胞系统中CACC电流的出现、在RNAi敲低(knockdown)后CACC电流的降低以及其组织分布。TMEM16A具有8个推定的跨膜区段，没有明显参与钙调节的结构域。
ClC2是普遍表达的、通过细胞肿胀活化内向整流氯通道。认为ClC2参与细胞体积调节，但是它具有与在许多组织中表征的体积敏感氯通道不同的生物物理学特性。在美国专利No.6015828、6159969和7253295中描述了合适的替代氯离子通道活化剂。可通过施用本发明的化合物和方法来增强替代性氯离子通道(例如CaCC和CLC-2类通道)活化剂的治疗效力。
CFTR活性的调节剂。编码CFTR蛋白的基因中的突变引起遗传性致死性疾病囊性纤维化，所述CFTR蛋白是在气道上皮细胞中表达的cAMP激活的氯离子通道。在CFTR中的多种突变通过限制氯离子通过CFTR向气道上皮细胞表面的分泌以及通过钠离子吸收的异常调节，引起离子运输功能障碍，从而导致钠阳离子的过量吸收。离子运输中的这些缺陷导致气道表面液体层的水化受损、降低粘液清除以及导致肺功能的进行性丧失。最近，已经证明在香烟烟雾暴露的组织中存在CFTR功能缺陷，从而暗示CFTR功能障碍在COPD中的作用。
已经描述了CFTR中1500多个推定的突变，可根据遗传缺陷的分子机制将这些突变进行分类(Rowe等，PulmPharmacolTher.，23(4)：268-78(2010))。每种这些突变的生物学的理解已引起基于特定突变类型的治疗策略。I类突变包括在CFTR编码区内的提前终止密码子(PTC，例如，无义突变)，这会导致正常蛋白质翻译的过早截止。在10％的CF患者中发现了这些突变，但是在德系犹太人(AshkenaziJews)(75％的突变CFTR等位基因)中特别常见。II类CFTR突变包括人中最常见的突变F508delCFTR(占等位基因的75％，并见于约90％的CF患者)。在508位的苯丙氨酸缺失引起CFTR显示异常折叠，其特征在于核苷酸结合结构域1(nucleotidebindingdomain1，NBD1)和跨膜结构域之间的结构域-结构域相互作用的稳定性不足。错误折叠的蛋白质被内质网(endoplasmicreticulum，ER)内的细胞分子伴侣所识别，送至蛋白酶体，并在到达其在细胞表面的活性部位之前被迅速降解。由于负责识别和降解错误折叠的蛋白质的细胞机制不是100％有效(特别是个体表现出F508delCFTR的低水平表面表达时)，这可解释在F508delCFTR纯合个体中所观察到的部分CFTR活性(以及更温和的CF表型)，并且可代表更易于蛋白质修复的群体。即使在细胞表面时，F508delCFTR表现出降低的门控，这表明错误折叠的CFTR还表现出降低的CFTR离子通道活性。III类和IV类CFTR突变的特征在于全长CFTR到达细胞表面，但由于异常的通道门控(III类，例如G551D)或降低的离子通道孔的导电率(IV类，如R117H)而显示出降低的离子运输活性。类似地，剪接突变体(V类)和C末端内的突变(VI类)也是全长的，但由于质膜内活性通道的数量降低而显示出降低的活性。尽管CFTR突变体的分子基础是复杂的，而且尚不完整，但是CFTR突变体的分类可简化为基于开发中的药剂活性的治疗相关组。传统的和高通量的药物发现程序二者导致发现了处理特定突变体CFTR等位基因的新化合物。这些“CFTR调节剂”是旨在修复CFTR蛋白质的药剂并且在以下的每个部分中进行了描述。
细胞表面囊性纤维化跨膜电导调节子CFTR突变类的增效剂导致存在于质膜上的CFTR功能障碍，所述CFTR突变包括III、IV、V和VI类突变并代表CFTR活化剂的潜在靶标。G551DCFTR表示这类药剂的原型CFTR等位基因，因为其表现出正常的表面表达和半衰期，但由于核苷酸结合结构域内三磷酸腺苷核苷酸(ATP)结合口袋中的氨基酸替换而赋予通道门控严重的缺陷(Gregory，R.J.等.(1991)Maturationandfunctionofcysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorvariantsbearingmutationsinputativenucleotide-bindingdomains1and2.MCB11：3886-93；Bompadre，S.G等，(2007)G551DandG1349D，twoCF-associatedmutationsinthesignaturesequencesofCFTR，exhibitdistinctgatingdefects.GenPhysiol.129：285-298)。黄酮类是公知的突变CFTR的活化剂，并且是在人类个体中(包括局部施用)最早研究的具有有益作用的药剂。虽然药剂例如染料木素(genistein)受鼻气道中缺少效力的影响，但是最近的努力已经证明类黄酮槲皮素在鼻中的活性。然而，类黄酮药剂受到溶解性及全身性吸收差的挑战，而且对于吸入性疗法是差的开发候选物。更近的发现策略集中于鉴定这样的化合物：其“加强的”CFTR活性、恢复内源性调节(例如，环腺苷单磷酸(cAMP)依赖的调节)和无可能有害的过度组成性活化的离子运输(例如见于某些腹泻疾病中的过度的CFTR活化)。这种类型药剂的鉴定适合基于高通量筛选的策略以通过在基于细胞的筛选测定中测量对阴离子电导的影响而发现激活突变体CFTR的药剂。一些特定的策略已用于这种类型的筛选，所述策略包括氯化物敏感染色、膜电位的基于荧光共振能量转移的分析以及气道单层的细胞电导。突变体CFTR的小分子增效剂的鉴定和表征已经导致在体外和在临床中具有显著活性之药剂的开发。
已经针对改正F508delCFTR的折叠的目标做出了显著努力，从而恢复错误折叠蛋白质的离子通道活性。已开发了多样的细胞靶标，与大量目前已知与CFTR生物发生(biogenesis)相互作用的蛋白质相称。药剂例如4-苯基丁酸盐下调Hsc70(或其他细胞分子伴侣)关键折叠过程，并代表在临床中测试的化合物的一个早期实例。其他最近的努力结果来自将所测试的合物与表达F508del的细胞孵育后氯离子通道功能高通量文库筛选。这些战略中的许多已经鉴定了可通过伴侣途径解决细胞生物发生的F508del纠正者(corrector)。还报道这种试剂通过改变由于细胞加工机械特征或降低的内吞运输之表面再循环而提高质膜中F508delCFTR半衰期的药理学活性。如果确定其在体内的安全性，则这类药剂可以是潜在的药物开发候选者。已显示其他化合物与CFTR直接的相互作用并且可以比改变细胞折叠或细胞质量控制的一般方面的药剂提供更高的特异性。对错误折叠蛋白质的整体细胞应答也可代表靶标。组蛋白脱乙酰酶(histonedeacetylase，HDAC)对基因表达具有深远的影响，并且HDAC家族的特定成员参与促进F508delCFTR降解的ER相关降解途径。用HDAC抑制剂处理CF细胞可以调节ER应激以及HDAC(例如辛二酰苯胺异羟肟酸)以及HDAC的siRNA沉默，提高细胞膜中F508delCFTR水平。例如这些方法的组合揭示了用于F508del改正的多种潜在药剂。使用超过一种这样的策略，F508delCFTR的添加剂或协同救援可提供实现足以赋予CF呼吸上皮正常表型的离子运输活性的希望。
过早终止密码子(prematureterminationcodon，PTC)的通读(read-through)代表了另一种解决CF以及PTC引起的许多其他遗传疾病之根本原因的令人激动的方法。某些氨基糖苷类和另一些药剂具有与核糖体亚基内的真核rRNA相互作用的能力。尽管这种相互作用较原核生物中所见的弱得多，并且与人类个体中氨基糖苷类毒性的主要原因不同，但是它可以通过中断核糖体的正常纠错功能而适度降低真核生物翻译的保真度。在提前终止密码子处插入近同源氨基酸允许蛋白质翻译继续，直到达到并正确使用mRNA转录物的末端正常存在的多种终止密码子之一。该策略的特异性是由于在mRNA的真正末端更大的终止密码子保真度，并且通过说明没有可检测到的超出天然终止密码子的延伸已经在体确立。
可与本发明中所述的方法和分子组合施用的CFTR活性调节化合物包括但不限于：US2009/0246137A1、US2009/0253736A1、US2010/0227888A1、US7645789、US2009/0246820A1、US2009/0221597A1、US2010/0184739A1、US2010/0130547A1、US2010/0168094A1、US7553855、US7,772,259B2、US7,405,233B2、US2009/0203752和US7,499,570中描述的化合物。
抗感染剂：
慢性阻塞性肺病伴有急性和慢性细菌感染两者。急性和慢性感染两者导致肺以加重形式急性发作的慢性炎症。用多种吸入式抗炎剂治疗潜在的炎症。例如，在囊性纤维化中，引起慢性感染最常见的细菌是铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa)并且针对该细菌有效的抗生素是治疗的主要组分(Flume，AmJRespirCritCareMed.176(10)：957-69(2007)。同样，细菌例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，S.aureus)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia，B.cepacia)和另一些革兰氏阴性菌以及厌氧菌从呼吸道分泌物分离，并且患有CF的人可能从这些病原体的治疗中获益以保持他们的肺健康。厌氧细菌也被认定是CF气道、患有慢性鼻窦炎对象中鼻窦、以及可能地患有COPD对象气道的特点。类似地，吸入物或微吸入物(尤其是在老年群体中和在睡眠期间)与化学性肺炎、厌氧菌感染和随后的支气管扩张相关。吸入物相关性肺炎和厌氧菌感染的理想治疗方法是即时治疗。因此，在肺部加重以及在慢性抑制治疗期间，使用抗生素根除早期感染。
抗菌活性的主要量度是最小抑制浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)。MIC是完全抑制体外微生物生长的最低抗生素浓度。虽然MIC是抗生素效力的良好指标，但是它仅表示抗微生物活性的时间进程。PK参数对抗生素的肺部组织水平时间过程进行了定量。对于评价抗生素效力最重要的是三个药动学参数是峰值组织水平(Cmax)、波谷水平(Cmin)和组织浓度时间曲线下的面积(AUC)。虽然这些参数对组织水平时间过程进行了定量，但是它们没有描述抗生素的杀伤活性。将PK参数与MIC整合给出了我们定量抗生素活性的三个PK/PD参数：峰值/MIC比、T＞MIC和24h-AUC/MIC比。峰值/MIC比只简单地是Cpmax除以MIC。T＞MIC(高于MIC的时间)是其中血清水平超过MIC的给药间隔的百分比。24h-AUC/MIC比是通过24小时-AUC除以MIC确定的。最好的描述杀伤活性的抗生素的三种药动学性质是时间依赖性、浓度依赖性和持续效应。通过杀伤所需的时间长度(时间依赖性)或提高浓度的效果(浓度依赖性)来确定杀伤率。持续效应包括抗生素后效应(post-antibioticeffect，PAE)。PAE是抗生素暴露之后对细菌生长的持续抑制。
使用这些参数，可将抗生素分为3类：
对于I类抗生素(氨基糖苷类(AG’s)、氟喹诺酮类、达托霉素和酮内酯类)，理想的给药方案是使浓度最大化，因为浓度越高，杀伤的程度就越广泛且越快速。因此，24h-AUC/MIC比和峰值/MIC比是抗生素效力的重要预测指标。对于氨基糖苷类，最好是具有至少8-10的峰值/MIC比以避免抗性。对于氟喹诺酮类与革兰氏阴性细菌，最佳的24h-AUC/MIC比是约125。对于革兰氏阳性，40似乎是最佳的。然而，对于氟喹诺酮类，理想的24h-AUC/MIC比在文献中差异很大。
II类抗生素(β-内酰胺类、克林霉素、红霉素、碳青霉烯类和利奈唑胺)显示出完全相反的特性。对于这些抗生素的理想给药方案是使暴露的持续时间最大化。T＞MIC是与效力最相关的参数。对于β-内酰胺类和红霉素，当高于MIC的时间是给药间隔的至少70％时可见最大杀伤。
III类抗生素(万古霉素、四环素类、阿奇霉素和达福普汀-奎奴普丁组合)具有混合的性质，它们具有时间依赖性杀伤和中等的持续效应。对于这些抗生素，理想的给药方案是使接受的药量最大化。因此，24h-AUC/MIC比是与效力相关联的参数。对于万古霉素，必需要有至少125的24h-AUC/MIC比。
患者(包括但不限于：患有由美罗培南敏感的细菌引起的呼吸道感染的CF、COPD、非CF支气管扩张、吸入性肺炎、哮喘和VAP患者)可以从这样的治疗中获益。碳青霉烯类抗生素的实例是：亚胺培南、培尼培南(panipenam)、美洛培南、多尼培南(doripenem)、比阿培南(biapenam)、MK-826、DA-1131、ER-35786、来那培南(lenapenam)、S-4661、CS-834(R-95867的前药)、KR-21056(KR-21012的前药)、L-084(LJC11036的前药)和CXA-101。可通过先施用本发明的化合物和方法或与之共施用来增强所描述的所有抗感染剂的治疗效力。
示例性的抗炎剂：
吸入式皮质类固醇是哮喘、COPD以及其他以导致气流受限的急性和慢性炎症为特征的呼吸系统疾病之慢性护理的标准。适于与本发明中所述的方法和分子组合施用的抗炎剂的实例包括倍氯米松、布地奈德和氟替卡松以及一组不合类固醇的抗炎药，称为非甾体抗炎药(NSAID)。
花生四烯酸代谢产物(尤其是白三烯类(LT))对肺部炎症有帮助。半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞产生。适于通过本发明的方法施用的白三烯调节剂的实例包括孟鲁司特、齐留通和扎鲁司特。
肥大细胞稳定剂是用于预防或控制某些变应性疾病的色甘酸类药物(cromonemedication)，例如色甘酸(色甘酸钠)。它们阻止肥大细胞脱粒所必需的钙通道、稳定细胞，从而防止组胺和相关介质的释放。它们作为吸入剂用于治疗哮喘，作为鼻喷雾剂来治疗枯草热(变应性鼻炎)以及作为滴眼剂用于变应性结膜炎。最后，它们以口服形式用于治疗肥大细胞增多症的罕见病症。
已显示PDE4抑制剂调节肺部炎症并用于治疗慢性阻塞性肺病。适合于与本发明中所述的方法和分子组合使用的PDE4抑制剂的实例包括但不限于茶碱和罗氟司特。
示例性的支气管扩张剂：
一氧化氮(NO)供体：NO、NO供体、NO和过氧亚硝酸盐清除剂和诱导型NO合酶活性调节剂。一氧化氮是可通过吸入外源性施用的高效的内源性血管扩张剂和支气管扩张剂。它是通过血管内皮细胞钙依赖性酶一氧化氮合酶由L-精氨酸的末端胍氮原子的转化合成，然后扩散穿过细胞膜以活化酶鸟苷酸环化酶。这种酶增强了环鸟苷单磷酸(cGMP)的合成，引起血管和支气管平滑肌的松弛以及血管的舒张(Palmer，CircRes.，82(8)：852-61(1998))。
在内衬于血管的血管内皮细胞中合成的一氧化氮具有对于维持健康的呼吸和心血管系统来说重要的广泛功能(MegsonIL等，ExpertOpinInvestigDrugs.2002年5月；11(5)：587-601.)。一氧化氮可用性的降低与许多疾病的发生和发展相关，并且递送补充的一氧化氮以帮助预防疾病进展是有吸引力的治疗选择。一氧化氮供体药物代表全身性一氧化氮递送的一种有用的方法并且多年来已使用有机硝酸酯作为缓解心绞痛症状的有效治疗。然而，硝酸酯具有局限性并且自从发现一氧化氮是重要的生物中介物后，已经出现若干替选的一氧化氮供体类。
在呼吸道中，通过居留细胞和炎性细胞产生NO(RicciardoloFL等，CurrDrugTargets2006年6月；7(6)：721-35)。通过由酶NO合酶(NOsynthase，NOS)催化的L-精氨酸氧化而产生NO。NOS以三种不同的同种型存在：神经元型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)和内皮型NOS(eNOS)。来源于组成型同种型的NOS(nNOS和eNOS)和其他NO加合物分子(亚硝基硫醇(nitrosothiol))的NO能够调节支气管肌紧张(bronchomotortone)。来源于诱导型同种型的NO合酶的NO通过NF-κB依赖性途径被不同的细胞因子上调，这似乎是具有免疫调节作用的促炎介质。在年老的CF患者中，iNOS的表达被显著降低(Yoon等，JClinInvest.2006Feb；116(2)：436-46)。慢性CF中iNOS的这种降低的表达与铜绿假单胞菌的类粘蛋白muc突变亚群的出现相关。已表明在CF气道中在pH6.5下，具有15mM的NO2 -杀伤mucA铜绿假单胞菌。NO本身或作为铁-亚硝酰类的前体与这种抗微生物作用相关。因此，吸入的NO2 -包括但不限于：吸入的NaNO2，其作为CF疗法具有吸引力。氧化应激条件下的NO的产生间接地生成了可以放大哮喘和COPD中的炎性应答的强氧化剂(活性氮簇(reactivenitrogenspecies))。此外，NO可被呼出，在稳定的特应性哮喘以及在哮喘和COPD二者加重期间NO水平异常。因此，呼出的NO可能是检测潜在的炎性过程的非侵入性工具。这表明NOS调控在气道的慢性炎性疾病(例如哮喘和COPD)的预防和治疗中提供了新的靶标。
适合与本发明中所述的方法和分子组合施用的NO、NO供体和NO合酶活性调节剂的实例包括在Vallance等，FundamClinPharmacol.2003年2月；17(1)：1-10，Al-Sa’doniHH等，MiniRevMedChem.2005年3月；5(3)：247-54，MillerMR等，BrJPharmacol.2007年6月；151(3)：305-21.Epub2007年4月2日和KatsumiH等.CardiovascHematolAgentsMedChem.2007年7月；5(3)：204-8中公开的吸入型NO药剂。
在某些条件下，诱导型NO合酶的活性导致过量产生NO，这继而又提高了炎症和组织损伤。在这些条件下，与本发明中所述的方法和分子组合施用的以下的诱导型NO合酶抑制剂、NO清除剂和过氧亚硝酸盐/酯清除剂是合适的：Bonnefous等，J.Med.Chem.，2009，52(9)，第3047-3062页，Muscara等，AJP-GIJune1999.第276卷，第6期G1313-G1316或Hansel等.FASEBJournal.2003；17：1298-1300。
β2-肾上腺素能受体激动剂：已确定施用超治疗浓度的受体激动剂导致受体脱敏和效力损失。例如，对于基于β2肾上腺素受体的支气管扩张剂已描述了这种现象(Duringer等，BrJPharmacol.，158(1)：169-79(2009))。高浓度的这些受体激动剂剂导致受体磷酸化、内化和潜在的降解。在8至24小时的过程中或过夜经鼻插管通过吸入向患者施用受体激动剂(这造成通过快速喷雾器大剂量施用的快速耐受)改善了这些药剂的效力，原因是降低了快速耐受的程度。β2肾上腺素能受体激动剂包括沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、沙丁胺醇、丙卡特罗、特布他林、吡布特罗和奥西那林。可通过先施用本发明的化合物和方法或与之共施用来增强β2肾上腺素能受体激动剂的治疗效力。
示例性的基因载体：
用于施用基因治疗的基因载体实例包括病毒、DNA：蛋白质复合物、质粒、DNA和RNA。
其他示例性治疗剂：
适合与本发明中所述的方法和分子组合施用的其他类的治疗剂的实例包括：抗病毒剂，例如利巴韦林；抗真菌剂，例如两性霉素、伊曲康唑和伏立康唑；免疫抑制剂；抗排斥药物，例如环孢素、他克莫司和西罗莫司；支气管扩张剂，包括但不限于：抗胆碱能剂，例如异丙托铵、噻托溴胺、阿地溴铵(aclidinium)等；PDE5抑制剂siRNA；基因治疗载体；适配体；内皮素受体拮抗剂；α-1-抗胰蛋白酶；前列环素；疫苗；PDE-4和PDE-5抑制剂；以及类固醇，例如倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和曲安西龙。
实验方法和生物学测定：
式I的化合物：通过如以下例举和详述的本领域公知的方法容易地制备式I的化合物。
粘蛋白琼脂糖凝胶Western印迹：将还原剂储备溶液加入100mM的磷酸钾中并缓冲至pH6.5。将还原剂储备液稀释至唾液样品(pH6.5)中以达到最终所需的还原剂浓度。将反应在25℃下孵育所需时间(0-120分钟)。使用至少2倍过量的N-乙基马来酰亚胺和/或过氧化氢使反应淬灭。5×浓缩的样品加样缓冲液稀释至样品中以达到1×浓度(1×TAE、5％甘油、0.1％SDS、溴酚蓝)。使用由1×TAE/0.1％SDS组成的缓冲体系通过在0.9％琼脂糖凝胶上进行电泳来分析样品(50μg)。将琼脂糖凝胶在含有10mMDTT的4×SSC(0.6MNaCl，60mM柠檬酸三钠二水合物)中浸泡15分钟，之后通过真空印迹器(vacuumblotter)将样品从凝胶转移到硝酸纤维素膜上。使用针对Muc5B的多克隆抗体和具有稳定底物的ProtoblotIIAP系统使未还原的和还原的Muc5B可视化。图2-7清楚地显示本发明的二巯基化物类化合物相对于DTT和NAC的优越性。
BiP诱导：将还原剂加入Hanks平衡的盐溶液(HBSS)/25mMHEPESpH7.4中。向初始hBE中在顶部添加每种化合物溶液(10uL)，进行6小时。在补充有蛋白酶抑制剂混合物(Roche)和1mMPMSF的RIPA缓冲液中裂解hBE。将样品标准化为包含相同总量的蛋白质，随后添加2×SDS样品缓冲液(100mMTris-HCl(pH6.8)/4％SDS/0.05％溴酚蓝/20％甘油)。通过在10％的SDS-PAGE凝胶上进行电泳来分析样品(20□g)，并转移至硝酸纤维素膜上。使用针对BiP的多克隆抗体和LiCorOdyssey成像检测系统对BiP水平进行可视化。毒胡萝卜素(thapsigargin)(TG，2.5□M)充当的BiP诱导的阳性对照。
DTNB测定：该测定确定了使用5，5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，粘液溶解剂可还原二硫键的速率。DTNB置于多种pH缓冲液中，并允许对还原剂的动力学速率进行比较。首先，还原剂储备溶液(30mM)在DMSO中制成。将各化合物储备溶液稀释，1.5ml溶于1ml的50mMTris-HCl缓冲液中，pH值7.5，然后以1∶1的体积比添加于50mMTris-HCl缓冲液(pH7.5)中的100mMDTNB溶液中。测量最大Abs412，然后用其计算活性浓度。如果观察到的活性的浓度与预期的活性浓度相差超过5％，则相应地调整体积以便在下一步中对速率进行动力学测试。在已添加了还原剂后，在pH缓冲溶液(pH6.0-7.5)的范围内稀释至于50mMTris-HCl中的45mMDTNB，并测量Abs412，进行5分钟，速率计算为二阶动力学(2ndorderkinetic)。表I总结了相对于NAC和DTT的结果。
表1.与DTT和NAC相比，通过本发明二巯基化物类化合物还原DTNB的动力学反应速率
绵羊中的TMV研究
向肺表面作为吸入式气雾剂施用受试品。对于人中性粒细胞弹性蛋白酶(humanneutrophilelastase，HNE)的研究，在HNE后(但是在给药前)1小时和2小时以及通过气雾剂施用化合物G后1、30、60、90和120分钟测量了气管粘液速度(trachealmucusvelocity，TMV)。
如下进行TMV的测量：将8至10个不透射线的特氟龙(Teflon)圆板(约1mm直径，0.8mm厚，重量1.5-2mg)经气管内导管(endotrachealtube，ETT)引入气管。通过连接至压缩空气源的导管吹入颗粒(在50psi的流量为3-4ml/分钟)。取出导管，之后不与气管表面接触进行吹气。为了尽量降低ETT对TMV的影响，在整个研究中，除了药物递送期间外，套囊(cuff)是放气的。使用录像荧光透视检查(videotapedfluoroscopy)记录圆板的移动，并通过测量每个圆板在60秒时间内走过的距离来计算单个圆板的速度。在动物的脖子周围放置含有预定长度的不透射线标记的衣领，将其作为标准以校正荧光透视检查单元固有的放大效应。计算各时间点的圆板速度的平均值。为了避免脱水，定期通过鼻胃管对绵羊管饲自来水。为了避免由持续插管引起的气管粘膜脱水，通过Bennet加湿器将吸入的空气加热并加湿(Puritan-Bennett，Lenexa，KS)。
随后在该“急性支气管炎”的绵羊模型中测试了化合物G(1μmole/kg)的活性，其中在化合物G给药之前，通过气雾剂施用中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophilelastase，NE)。在用NE治疗的绵羊中，化合物G(而不是载剂)将TMV恢复到正常、前NE水平，这在给药后持续2小时。
1.S，S’-(4-(2-氨基乙氧基)-1，2-亚苯基)双(亚甲基)二硫代乙酸酯盐酸盐(A)的制备
方案1
4-羟基邻苯二甲酸二甲酯(2)的制备；
在0℃下，向4-羟基邻苯二甲酸1(25.0g，137mmol)在MeOH(700mL)中的溶液中加入SOCl2(30.0mL，412mmol)并在室温下搅拌20小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)与CH2Cl2(250mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×250mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为无色油状物的化合物2(26.5g，92％)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H).
4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}邻苯二甲酸二甲酯(4)的制备；
向化合物2(6.00g，28.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入K2CO3(15.7g，114mmol)并在室温下搅拌5分钟。在上述反应混合物中加入化合物3(9.98g，42.9mmol)，并将最终的反应混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物中添加水(300mL)并用CH2Cl2(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过柱色谱(硅胶，己烷中的20％至30％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色油状物的化合物4(9.00g，89％)：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.01(t，J＝6.0Hz，1H)，4.08(t，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.31(t，J＝6.4Hz，2H)，1.37(s，9H).
{2-[3，4-双(羟甲基)苯氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(5)的制备
在0℃下，向化合物4(9.00g，25.5mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入氢化铝锂(在乙醚中的1M溶液，102mL，102mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在0℃下用冰冷的水淬灭。用氯仿稀释反应混合物(300mL)，并通过硅藻土垫过滤，并用氯仿(2×300mL)洗涤硅藻土垫。在真空下浓缩滤液以得到作为黄色油状物的5(6.80g，90％)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.65(s，2H)，4.64(s，2H)，3.99(t，J＝5.3Hz，2H)，3.49(dd，J＝10.6，5.3Hz，2H)，1.44(s，9H).
(4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}-1，2-亚苯基)双(亚甲基)二甲磺酸酯(6)的制备；
在0℃下，向5(20.0g，67.3mmol)在CH2Cl2的溶液(500mL)中加入Et3N(73.5mL，538mmol)，随后加入甲磺酰氯(20.8mL，270mmol)，并在室温下搅拌22小时。向反应混合物中添加水(200mL)并用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为棕色油状物的化合物6(27.0g，粗制品)，其无需进一步纯化直接用于接下来的步骤。
化合物7的制备；
向化合物6(27.0g，粗制品，67.3mmol)在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中的溶液中加入KSAc(19.2g，168mmol)并在室温下搅拌20小时。在减压下除去溶剂，并将反应混合物在水(100mL)与CH2Cl2(250mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×300mL)萃取水层。将合并的有机萃取物浓缩并通过柱色谱(硅胶，己烷中的10％至20％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物7(16.2g，经两步的产率58％)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝2.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.05-4.93(m，1H)，4.11(s，4H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50(dd，J＝10.8，6.1Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.44(s，9H).
化合物A：S，S’-(4-(2-氨基乙氧基)-1，2-亚苯基)双(亚甲基)二硫代乙酸酯盐酸盐的制备
在室温下，将化合物7(6.00g，14.5mmol)溶于二氧六环(50mL)中的4NHCl中，并将该溶液在相同温度下搅拌2小时。除去溶剂后，用MTBE研磨残余物以得到作为灰白色固体的盐酸盐A(4.50g，88％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝4.9，4.3Hz，2H)，4.14(s，2H)，4.13(s，2H)，2.35(t，J＝4.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H).
2.(R)-2-氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)-6-胍基己酰胺盐酸盐的制备
方案2
化合物9的制备；
将化合物A(450mg，1.26mmol)和酸8(566mg，1.26mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(0.88mL，5.04mmol)和HATU(479mg，1.26mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，将该溶液用快速饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、然后盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为灰白色固体的化合物9(800mg，81％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.11(s，2H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，4.00-3.97(m，1H)，3.64(dt，J＝14.0，5.1Hz，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，1.74-1.54(m，3H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.44-1.32(3H)，1.41(s，9H).
化合物B：(R)-2-氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)-6-胍基己酰胺盐酸盐的制备
向9(800mg，1.02mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(171mg，4.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(146mg，0.51mmol)，并再搅拌1小时。除去有机溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将最后的残余物溶解于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的化合物B(粗制HCl盐)。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到310mg(66％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物B：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.89(t，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.80(s，2H)，3.71(dt，J＝14.0，5.1Hz，1H)，3.61-3.63(m，1H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(t，J＝5.7Hz，1H)，8.33(brs，3H)，7.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70-6.67(m，4H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.07-3.96(m，2H)，3.83-3.74(m，5H)，3.57-3.42(m，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，1H)，2.82(t，J＝7.0Hz，1H)，1.81-1.66(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C17H29N5O2S2[M+H]+，计算值：400.1841；实测值：400.1855。
3.C：(S)-2-氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)-6-胍基己酰胺的制备
方案3
化合物11的制备；
将化合物A(429mg，1.12mmol)和酸10(550mg，1.22mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(0.78mL，4.48mmol)和HATU(927mg，2.44mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物在CH2Cl2(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离将有机层，用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色油状物的化合物11(550mg，63％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.11(s，2H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，4.00-3.97(m，1H)，3.64(dt，J＝14.0，5.1Hz，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.22(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，1.74-1.54(m，3H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.44-1.32(3H)，1.41(s，9H).
化合物C：[ALB-167699(a)]：(S)-2-氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)-6-胍基己酰胺的制备
向11(800mg，1.02mmol)在THF(6.0mL)、甲醇(6.0mL)和水(6.0mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(129mg，3.06mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(146mg，0.51mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到600mg的白色固体产物。将400mg的粗制产物溶于EtOH(5.0mL)并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物C(粗制HCl盐)。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到120mg(45％)作为黄色吸湿性固体的纯的化合物C：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.86(t，J＝6.5Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.80(s，2H)，3.71(dt，J＝14.0，5.1Hz，1H)，3.61-3.63(m，1H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(t，J＝5.7Hz，1H)，8.32(brs，3H)，7.82(t，J＝5.7Hz，1H)，7.60-6.68(m，4H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.82-3.72(m，5H)，3.56-3.43(m，2H)，3.09-2.99(m，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，1H)，2.80(t，J＝7.0Hz，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.50-1.41(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C17H29N5O2S2[M+H]+计算值：400.1835；实测值：400.1855。
4.D：(R)-2-氨基-N-((R)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙氨基)-6-氧代己基)-6-胍基己酰胺盐酸盐的制备
(R)-6-[2，3-双(叔丁氧羰基)胍基]-2-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸(8)的制备；
向N-α-Boc-D-赖氨酸12(10.0g，40.6mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑(11.3g，36.6mmol)和三乙胺(11.0mL，81.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用10％柠檬酸水溶液(2×100mL)洗涤反应混合物并在减压下除去溶剂。将残余物溶于1NNaOH(300mL)中，添加1NHCl将pH调节至5-6，并用CH2Cl2(500mL)萃取该混合物。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×250mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为白色固体的化合物8(18.5g，94％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.13-4.03(m，1H)，3.36(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-1.77(m，1H)，1.74-1.55(m，3H)，1.52(s，9H)，1.51-1.38(m，2H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H).
(R)-6-氨基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸甲酯(14)的制备；
在0℃下，向N-α-Boc-D-赖氨酸12(1.00g，4.06mmol)在CH2Cl2(20mL)和MeOH(5.0mL)的溶液中加入TMS-重氮甲烷[(CH3)3SiCHN20.6M的己烷溶液，13.5mL，8.12mmol]，在相同温度下搅拌1小时，并在室温下再搅拌1小时。在减压下除去溶剂以得到作为黄色油状物的粗制产物14(1.04g，粗制品)，其无需进一步纯化直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.12-4.05(m，1H)，3.70(s，3H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，1.82-1.70(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.54-1.32(m，4H)，1.43(s，9H).
(12R，19R)-6，12，19-三[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2-二甲基-4，13-二氧代-3-氧杂-5，7，14-三氮杂二十碳-5-烯-20-酸甲酯的制备(15)。
向酸8(1.95g，4.00mmol)和胺14(1.04g，4.00mmol)在CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液中加入NMM(2.64mL，24.0mmol)和EEDQ(1.97g，8.00mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中添加水(20mL)，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的20％至40％EtOAc)纯化残余物以得到作为白色固体的酰胺15(2.15g，经两步产率73％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.10-4.02(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.24-3.10(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，1.66-1.55(m，4H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.45-1.35(m，6H)，1.438(s，9H)，1.431(s，9H).
方案4
(12R，19R)-6，12，19-三[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2-二甲基-4，13-二氧代-3-氧杂-5，7，14-三氮杂二十碳-5-烯-20-酸(16)的制备；
向甲酯15(2.15g，2.94mmol)在MeOH/THF/H2O(30mL/30mL/15mL)中的溶液中加入NaOH(589mg，14.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物，并用1NHCl将pH调节至5。将混悬液在CH2Cl2(50mL)与水(50mL)之间分配。分离有机层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物16(1.80g，86％)，其直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.07-4.00(m，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25-3.10(m，2H)，1.89-1.23(m，12H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.438(s，9H)，1.436(s，9H).
化合物17的制备；
将化合物A(700mg，1.96mmol)和酸16(1.40g，1.96mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(1.71mL，9.80mmol)和HATU(745mg，1.96mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物在CH2Cl2(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为粉红色固体的化合物17(1.30g，66％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.12(d，J＝2.9Hz，4H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.67-3.57(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.34(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.01(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.78-1.54(m，6H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.45-1.27(m，6H)，1.43(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物D的制备；
向17(1.30g，1.28mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(216mg，5.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(183mg，0.64mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物D(820mg，粗制HCl盐)。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐(600mg)并冻干以得到325mg(55％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物D：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.86(td，J＝6.7，2.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.21(t，J＝7.5Hz，2H)，3.17-3.08(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)，1.71-1.59(m，2H)，1.58-1.34(m，6H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(t，J＝6.0Hz，1H)，8.68(t，J＝5.6Hz，1H)，8.43-8.15(m，5H)，7.84(t，J＝6.0Hz，1H)，7.65-6.61(m，4H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，2H)，3.74(t，J＝6.2Hz，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.16-3.01(m，4H)，2.98-2.75(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.54-1.39(m，4H)，1.39-1.27(m.4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C23H41N7O3S2[M+H]+，计算值：528.2791，实测值：528.2794；元素分析：％计算值：C43.36，H6.96，N14.11；实测值：C41.23，H7.19，N15.39。
5.E：(S)-2-氨基-N-((S)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基)-6-氧代己基)-6-胍基己酰胺盐酸盐的制备：
方案5
(S)-6-[2，3-双(叔丁氧羰基)胍基]-2-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸(10)的制备；
向N-α-Boc-L-赖氨酸18(5.00g，20.3mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑(5.10g，16.6mmol)和三乙胺(5.54mL，40.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物用10％柠檬酸水溶液(2×80mL)洗涤，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于1NNaOH(200mL)，用1NHCl将溶液的pH调节至5-6，并用CH2Cl2(300mL)萃取混合物。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×200mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为白色固体的化合物10(9.00g，91％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.10-4.02(m，1H)，3.36(t，J＝6.8Hz，2H)，1.90-1.78(m，1H)，1.73-1.56(m，3H)，1.52(s，9H)，1.45-1.31(m，2H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H).
(12S，19S)-6，12，19-三[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2-二甲基-4，13-二氧代-3-氧杂-5，7，14-三氮杂二十碳-5-烯-20-酸甲酯(20)的制备；
向酸10(5.00g，10.2mmol)和胺19(3.04g，10.2mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中加入NMM(6.75mL，61.5mmol)和EEDQ(5.06g，20.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水(50mL)，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将通过柱色谱(硅胶，20％至40％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物以得到作为白色固体的酰胺20(6.00g，80％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.12-4.03(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25-3.11(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.68-1.55(m，4H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.45-1.35(m，6H)，1.438(s，9H)，1.436(s，9H).
(12S，19S)-6，12，19-三[(叔丁氧羰基)氨基]-2，2-二甲基-4，13-二氧代-3-氧杂-5，7，14-三氮杂二十碳-5-烯-20-酸(21)的制备；
向甲酯20(6.00g，8.21mmol)在MeOH/THF/H2O(100mL/100mL/50mL)中的溶液中加入NaOH(1.64g，41.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物并用1NHCl将溶液的pH调节至5。将混悬液在CH2Cl2(150mL)与水(100mL)之间分配。分离有机层并用CH2Cl2(2×150mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物21(5.50g，94％)，其直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.06-4.00(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.35(t，J＝7.3Hz，2H)，3.26-3.07(m，2H)，1.85-1.56(m，6H)，1.53-1.32(m，6H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.438(s，9H)，1.435(s，9H).
化合物22的制备；
将化合物A(1.20g，3.42mmol)和酸21(2.44g，3.42mmol)溶于DMF(25mL)中并用DIPEA(2.98mL，17.1mmol)和HATU(1.30g，3.42mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)快速洗涤溶液，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为橙色固体的化合物22(1.50g，44％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.12(d，J＝2.8Hz，4H)，4.00(t，J＝5.4Hz，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.34(t，J＝7.1Hz，2H)，3.21-3.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.78-1.54(m，6H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.43-1.29(m，6H)，1.43(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物E：(S)-2-氨基-N-((S)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙氨基)-6-氧代己基)-6-胍基己酰胺盐酸盐的制备
向22在THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液(1.50g，1.48mmol)中加入固体LiOH·H2O(249mg，5.93mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(212mg，0.74mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(5.0mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的粗制化合物2048。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(E)并冻干以得到370mg(39％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物E：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.87(td，J＝6.7，2.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.21(t，J＝7.5Hz，2H)，3.17-3.08(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)，1.71-1.59(m，2H)，1.58-1.34(m，6H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(t，J＝5.6Hz，1H)，8.70(t，J＝5.6Hz，1H)，8.43-8.15(m，5H)，7.87(t，J＝5.7Hz，1H)，7.65-6.66(m，4H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，2H)，3.74(t，J＝6.2Hz，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.16-3.01(m，4H)，2.98-2.75(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.54-1.39(m，4H)，1.39-1.27(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C23H41N7O3S2[M+H]+，计算值：528.2791；实测值：528.2793。
6.分支的前体F：S，S’-(4，5-双(2-氨基乙氧基)-1，2-亚苯基)双(亚甲基)二硫代乙酸酯盐酸盐的制备
方案6
5，6-二甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(24)的制备；
在0℃下将HCl气体鼓泡通入甲醛水溶液(37％，70mL)中，然后在室温下获得饱和的溶液(1.5小时)。向该溶液中分批加入3，4-二甲氧基苯甲酸23(9.00g，49.5mmol)。将混合物温热至70℃并在该温度下搅拌7小时；在这段时间内将HCl气体连续鼓泡通入该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，添加水(100mL)，并用NH4OH水溶液中和该混合物。将形成的固体过滤并用水洗涤。从乙醇中对产物进行重结晶以得到棕色固体(5.00g，52％)。而且分离了2.0g不纯的24。
24的替代制备；
向3，4-二甲氧基苯甲酸23(10.0g，54.9mmol)中添加浓缩的HCl(37％，150mL)，随后添加甲醛水溶液(37％，75mL)。将混合物温热至90℃，并在该温度下搅拌5小时。除去溶剂，并将残余物在水(100mL)与EtOAc(250mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(3×200mL)萃取水层。用2.5MNaOH洗涤合并的有机层，随后用水洗涤并将其浓缩。通过柱色谱法(硅胶，己烷中的25％至50％EtOAc)纯化残余物以得到作为灰白色固体的化合物24(7.00g，66％)：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(s，1H)，7.23(s，1H)，5.27(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H).
5，6-二羟基异苯丙呋喃-1(3H)-酮(25)的制备；
将化合物24(7.00g，36.1mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液冷却至-78℃，在相同的温度下添加BBr3(8.52mL，90.2mmol)。在-78℃下继续搅拌30分钟，并将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。在0℃下用MeOH淬灭反应混合物，并除去溶剂。将残余物在水(100mL)与EtOAc(200mL)之间分配；分离EtOAc层。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。浓缩合并的有机层，通过柱色谱(硅胶，己烷中的40％-60％EtOAc)纯化残余物以得到作为灰白色固体的化合物25(5.00g，83％)：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(brs，1H)，9.65(brs，1H)，7.06(s，1H)，6.92(s，1H)，5.16(s，2H).
二叔丁基{[(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5，6-二基)双(氧)]双(乙烷-2，1-二基)}二氨基甲酸酯(26)的制备；
向化合物25(5.00g，30.1mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入K2CO3(16.6g，120mmol)并在室温下搅拌5分钟。在上述反应混合物中加入化合物3(21.1g，90.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌120小时。用水(300mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3×300mL)萃取。浓缩合并的有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的30％-60％EtOAc)纯化残余物以得到作为白色胶状物的化合物26(8.00g，59％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.16(s，1H)，5.24(s，2H)，4.14(t，J＝5.7Hz，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.44(m，4H)，1.43(s，18H).
({[4，5-双(羟甲基)-1，2-亚苯基]双(氧基)}双(乙烷-2，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(27)的制备；
在0℃下，向化合物26(5.00g，11.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氢化铝锂(在乙醚中的1M溶液，33.2mL，33.2mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在0℃下用冰冷的水淬灭。用氯仿(300mL)稀释反应混合物并通过硅藻土垫过滤，并用氯仿(2×300mL)洗涤硅藻土垫。在真空下浓缩滤液以得到作为无色胶状物的27(4.50g，90％)：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99(s，2H)，6.90(t，J＝5.9Hz，2H)，4.97(brs，2H)，4.44(s，4H)，3.92(t，J＝5.6Hz，4H)，3.30-3.22(m，4H)，1.38(s，18H).
28的制备；
在0℃下，向27(4.50g，9.95mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Et3N(10.9mL，79.6mmol)，随后加入甲磺酰氯(3.00mL，39.8mmol)并在室温下搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色油状物的甲磺酰化的产物(8.50g，粗制品)，其无需进一步纯化直接用于接下来的步骤。
向在THF(200mL)和DMF(50mL)的混合物中的上述粗制产物(8.50g，粗制品，9.95mmol)中加入KSAc(2.84g，24.9mmol)，并在室温下搅拌16小时。除去溶剂，并将残余物在水(50.0mL)与CH2Cl2(100mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。浓缩合并的有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的10％至15％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物28(4.20g，经两步产率74％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.91(s，2H)，4.10(s，4H)，3.99(t，J＝5.7Hz，4H)，3.41(t，J＝5.6Hz，4H)，2.31(s，6H)，1.43(s，18).
化合物F：S，S’-(4，5-双(2-氨基乙氧基)-1，2-亚苯基)双(亚甲基)二硫代乙酸酯盐酸盐的制备
在室温下，将化合物28(5.00g，8.74mmol)溶于二氧六环(40mL)中的4NHCl中并将该溶液搅拌2小时。浓缩后，用MTBE研磨残余物以得到作为灰白色固体的盐酸盐F(3.50g，90％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.02(s，2H)，4.24(t，J＝5.2Hz，4H)，4.13(s，4H)，3.39(t，J＝5.3Hz，4H)，2.32(s，6H).
7.G：(2R，2’R)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)盐酸盐的制备
方案7
化合物29的制备；
将化合物F(888mg，2.00mmol)和酸8(1.95g，4.00mmol)溶于DMF(20mL)中并用DIPEA(3.49mL，20.0mmol)和HATU(1.52g，4.00mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂，将残余物在CH2Cl2(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，残余物通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化以得到作为黄色固体的化合物29(1.31g，50％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.88(s，2H)，4.09(s，4H)，4.08-3.98(m，6H)，3.69-3.53(m，4H)，3.23(t，J＝7.0Hz，4H)，2.31(s，6H)，1.79-1.57(m，6H)，1.57-1.30(m，6H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.40(s，18H).
化合物G：(2R，2’R)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)盐酸盐的制备：
向29在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液(1.31g，1.00mmol)中加入固体LiOH·H2O(168mg，4.00mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(143mg，0.50mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在CH2Cl2(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物G(800mg，粗制HCl盐)。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(600mg)并冻干以得到135mg(23％)作为白色吸湿性固体的的化合物G：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.95(s，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，4H)，3.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，4H)，3.71(dt，J＝13.7，5.8Hz，2H)，3.61(dt，J＝13.6，5.0Hz，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，4H)，1.97-1.84(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，J＝5.7Hz，2H)，8.35(brs，6H)，7.90(t，J＝5.4Hz，2H)，7.73-6.78(m，7H)，6.98(s，2H)，4.02(t，J＝5.8Hz，4H)，3.91-3.81(m，2H)，3.75(s，2H)，3.74(s，2H)，3.59-3.41(m，4H)，3.11-3.03(m，4H)，2.91(t，J＝7.7Hz，2H)，1.81-1.70(m，4H)，1.52-1.41(m，4H)，1.40-1.30(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C26H48N10O4S2[M+H]+，计算值：629.3380；实测值：629.3377；元素分析：％计算值：C40.31，H6.77，N18.08；实测值：C35.32，H7.40，N15.76。
8.H：(2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)盐酸盐的制备
化合物30的制备；
将化合物B(888mg，2.00mmol)和酸10(1.95g，4.00mmol)溶于DMF(20mL)中并用DIPEA(3.49mL，20.0mmol)和HATU(1.52g，4.00mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物在CH2Cl2(100mL)与NaHCO3(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为灰白色固体的化合物30(1.51g，57％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.88(s，2H)，4.09(s，4H)，4.07-3.98(m，6H)，3.69-3.52(m，4H)，3.23(t，J＝7.0Hz，4H)，2.31(s，6H)，1.79-1.59(m，6H)，1.57-1.30(m，6H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.40(s，18H).
方案8
化合物H：(2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)盐酸盐的制备
向30(1.51g，1.14mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(192mg，4.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(163mg，0.57mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤该溶液。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到600mg粗制的白色固体产物。将400mg粗制产物溶于EtOH(5.0mL)中，并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的化合物H(粗制HCl盐)。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到420mg(48％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物H：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.95(s，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，4H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，4H)，3.71(dt，J＝13.7，5.8Hz，2H)，3.61(dt，J＝13.6，5.0Hz，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，4H)，1.97-1.84(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(brs，2H)，8.30(brs，6H)，7.83(brs，2H)，7.62-6.74(m，7H)，6.97(s，2H)，4.02(t，J＝5.8Hz，4H)，3.84(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(brs，4H)，3.57-3.41(m，4H)，3.11-3.02(m，4H)，2.96-2.83(m，2H)，1.81-1.70(m，4H)，1.52-1.41(m，4H)，1.40-1.30(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C26H48N10O4S2[M+H]+，计算值：629.3380；实测值：629.3378。
9.化合物I：2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
方案9
化合物31的制备；
向7(12.9g，32.3mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入NH4OH溶液(40mL，37％于水中)，并将反应混合物在室温下搅拌74小时。除去溶剂，将残余物在CH2Cl2(250mL)与水(100mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到粗制产物，其通过柱色谱(硅胶，在CH2Cl2中的2％至6％MeOH)纯化以得到作为白色固体的化合物31(7.00g，通过1HNMR鉴定纯度66％、80％)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.71-6.65(m，1H)，5.33-5.07(m，1H)，3.98(brs，2H)，3.68(s，4H)，3.51(brs，2H)，1.43(s，9H).
化合物I：2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
向31(500mg，1.52mmol)在THF(5.0mL)、甲醇(5.0mL)、和NaHCO3饱和溶液(5.0mL)的混合物的溶液中加入TCEP·HCl(656mg，2.29mmol)，并搅拌2小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物并冻干以得到240mg(48％)作为淡黄色液体的纯的化合物P-2035：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.80(s，2H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，1.43(s，9H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝5.3Hz，1H)，6.89(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(d，J＝4.5Hz，2H)，3.76(d，J＝4.5Hz，2H)，3.27(q，J＝5.8Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，1H)，2.77(t，J＝7.5Hz，1H)，1.38(s，9H)；ESI(m/z)[C15H23NO3S2+Na]+352.
10.J：(S)-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基二氨基甲酸叔丁酯的制备
方案10
化合物33的制备；
将化合物A(1.96g，5.60mmol)和酸32(1.94g，5.60mmol)溶于DMF(25mL)中并用DIPEA(4.89mL，28.0mmol)和HATU(2.12g，5.60mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)快速洗涤溶液，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为无色油状物的化合物33(3.0g，86％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，3.99(t，J＝5.5Hz，2H)，3.98-3.95(m，1H)，3.61(td，J＝13.9，4.9Hz，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.75-1.64(m，1H)，1.63-1.52(m，1H)，1.49-1.26(m，4H)，1.42(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物J：(S)-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基二氨基甲酸叔丁酯的制备
向33(750mg，1.19mmol)在THF(5.0mL)、甲醇(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(151mg，3.50mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(170mg，0.59mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物并冻干以得到374mg(56％)作为浅黄色固体的纯的化合物J：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.03(t，J＝5.3Hz，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.81(s，2H)，3.80(s，2H)，3.62(td，J＝14.1，5.1Hz，1H)，3.53(t，J＝5.1Hz，1H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，1.75-1.63(m，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.50-1.24(m，4H)，1.42(s，18H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(t，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.71-6.68(m，1H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，3.90-3.81(m，1H)，3.78(d，J＝4.9Hz，2H)，3.76(d，J＝4.4Hz，2H)，3.81-3.66(m，3H)，3.49-3.31(m，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，1H)，2.87-2.81(m，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，1H)，1.59-1.41(m，2H)，1.39-1.12(m，4H)，1.36(s，18H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C26H43N3O6S2[M+H]+，计算值：558.2672；实测值：558.2678。
11.K：(S)-6-乙酰氨基-2-氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺的制备
方案11
化合物34的制备
在室温下，将化合物33(1.00g，1.59mmol)溶于二氧六环中(10mL)的4NHCl中，并在相同温度下将该溶液搅拌1小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯和正己烷研磨残余物以得到作为灰白色固体的盐酸盐34(800mg，98％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.13(s，2H)，4.06(t，J＝5.3Hz，2H)，3.90(t，J＝6.5Hz，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.62-3.54(m，1H)，2.87(t，J＝8.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.94-1.81(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.5-1.41(m，2H).
化合物K：(S)-6-乙酰氨基-2-氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺的制备
向34(800mg，1.55mmol)在水(10mL)中的溶液中加入固体LiOH·H2O(262mg，6.23mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物加入TCEP·HCl(222mg，0.77mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(100mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物并冻干以得到90mg(12％)作为无色胶状物的纯的化合物K：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.80(s，2H)，3.63(td，J＝13.9，5.1Hz，1H)，3.54(td，J＝14.1，4.8Hz，1H)，3.36(t，J＝6.8Hz，1H)，3.13-3.01(m，2H)，1.89(s，3H)，1.75-1.52(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)，1.39-1.22(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.74(t，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.77(s，2H)，3.49-3.39(m，2H)，3.22-3.16(m，2H)，3.12-2.83(m，2H)，2.96(q，J＝6.5Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.62-1.50(m，1H)，1.45-1.20(m，5H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C18H29N3O3S2[M+H]+计算值：400.1729；实测值：400.1708。
12.L：(S)-2，6-二氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺的制备
方案12
向33(300mg，0.46mmol)在THF(5.0mL)、甲醇(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(59mg，1.40mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物加入TCEP·HCl(66mg，0.23mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(5.0mL)中并添加4NHCl(10mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到粗制HCl盐，将其通过反相柱色谱纯化并冻干以得到90mg(46％)作为黄色吸湿性固体的纯的化合物K：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.70(ddd，J＝10.8，5.8，4.6Hz，1H)，3.58(ddd，J＝9.9，6.2，4.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝8.8，6.9Hz，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(t，J＝5.6Hz，1H)，8.30(brs，3H)，8.01(brs，3H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.07-3.97(m，2H)，3.80(s，2H)，3.78(s，2H)，3.83-3.71(m，1H)，3.58-3.41(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.76-2.64(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.42-1.29(m，2H)；ESI(m/z)[C16H27N3O2S2+H]+358.
13.M：(S)-16-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-4，13-二氧代-3-氧杂-5，7，14-三氮杂十六碳烷-12-基-6-亚基二氨基甲酸叔丁酯的制备
方案13
化合物M：(S)-16-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)-2，2-二甲基-4，13-二氧代-3-氧杂-5，7，14-三氮杂十六碳烷-12-基-6-亚基二氨基甲酸叔丁酯的制备
向11(800mg，1.02mmol)在THF(6.0mL)、甲醇(6.0mL)和水(6.0mL)的混合物的溶液中加入固体LiOH·H2O(129mg，3.06mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(146mg，0.51mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到600mg的白色固体产物。通过反相柱色谱纯化200mg粗制产物并冻干以得到96mg(42％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-2040：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.03(t，J＝5.3Hz，2H)，4.02-3.98(m，1H)，3.81(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(dt，J＝14.2，5.3Hz，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.24(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76-1.66(m，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.56-1.48(m，2H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.44-1.31(m，2H)，1.41(s，9H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(brs，1H)，8.23(t，J＝5.1Hz，1H)，7.99(t，J＝5.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.81-6.72(m，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.78(d，J＝5.3Hz，2H)，3.76(d，J＝4.7Hz，2H)，3.51-3.32(m，3H)，3.26-3.15(m，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz，1H)，2.76(t，J＝7.4Hz，1H)，1.62-1.47(m，2H)，1.46(s，9H)，1.43-1.31(m，1H)，1.38(s，9H)，1.36(s，9H)，1.29-1.19(m，3H)；ESI(m/z)[C32H53N5O8S2+H]+700.
14.N：(2R，2’R，3R，3’R，4R，4’R，5S，5’S)-6，6’-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氮烷二基)二己烷-1，2，3，4，5-戊醇盐酸盐的制备
方案14
化合物36；SG-SJL-C-164的制备
向胺A(218mg，0.66mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中依次加入三醇35(334mg，1.24mmol)和乙酸(0.2mL，3.30mmol)并在室温下搅拌10分钟。向上述反应混合物中添加氰基硼氢化钠(78.0mg，1.24mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的35(2.0当量)、AcOH(5.0当量)和NaCNBH3(2.0当量)，并将混合物搅拌24小时。在0℃下在上述反应混合物中加入NaHCO3(554mg，6.60mmol)的水(5.0mL)溶液并搅拌10分钟。然后添加(Boc)2O(288mg，1.32mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，恢复至室温，并再搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc(200mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)快速洗涤溶液，经Na2SO4干燥，并使用C18Gold柱通过反相色谱纯化以得到作为白色固体的纯的36(255mg，47％)；而且还分离了100mg相应的单糖Boc保护产物(37)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.39(m，4H)，7.31-7.25(m，6H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.21(dd，J＝10.8，5.6Hz，2H)，4.10(s，2H)，4.08(s，2H)，4.07-3.99(m，4H)，3.97-3.91(m，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.72(dd，J＝9.6，2.1Hz，2H)，3.57(t，J＝10.1Hz，2H)，3.16-3.07(m，2H)，3.01(dd，J＝13.6，4.1Hz，2H)，2.90(dd，J＝12.9，9.1Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H).
化合物N：(2R，2’R，3R，3’R，4R，4’R，5S，5’S)-6，6’-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氮烷二基)二己烷-1，2，3，4，5-戊醇盐酸盐的制备
向36(100mg，0.12mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中加入4NHCl(2.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于水(5.0mL)中并加入固体LiOH·H2O(25.0mg，0.60mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物加入TCEP·HCl(29mg，0.12mmol)，并再搅拌1小时。通过4NHCl水溶液将上述反应混合物的pH值调至2，并除去溶剂。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到45mg(63％)作为灰白色吸湿性固体的纯的化合物P-2041：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.42-4.32(m，2H)，4.25-4.15(m，2H)，3.83(s，2H)，3.82(s，2H)，3.85-3.81(m，2H)，3.77(dd，J＝10.8，3.1Hz，2H)，3.73-3.61(m，7H)，3.58-3.42(m，4H)，3.80-3.79(m，1H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63-8.52(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.52(d，J＝4.6Hz，1H)，5.44(d，J＝5.1Hz，1H)，4.81(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64-4.50(m，4H)，4.46-4.39(m，2H)，4.37-4.29(m，2H)，4.12-3.99(m，2H)，3.80(d，J＝3.0Hz，2H)，3.79(d，J＝3.0Hz，2H)，3.74-3.65(m，4H)，3.64-3.56(m，2H)，3.55-3.37(m，10H)，2.89(t，J＝7.5Hz，1H)，2.81(t，J＝7.1Hz，1H)；ESI(m/z)[C22H39NO11S2+H]+558.
15.O：(2R，3R，4R，5S)-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基)己烷1，2，3，4，5-戊醇盐酸盐的制备
方案15
化合物37的制备；
向胺A(1.00g，2.85mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中依次加入三醇35(992mg，3.70mmol)和乙酸(0.85mL，14.3mmol)，并在室温下搅拌10分钟。向上述反应混合物中添加氰基硼氢化钠(233mg，3.70mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌65小时。在0℃下，在上述反应混合物中加入水中的饱和NaHCO3(50mL)并搅拌10分钟。然后添加(Boc)2O(1.24g，5.70mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，恢复至室温，并再搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc(250mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)快速洗涤溶液，经Na2SO4干燥，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的40％至80％EtOAc)纯化以得到作为白色固体的化合物37(1.15g，61％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.43(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.23(dd，J＝10.9，5.6Hz，1H)，4.118(s，2H)，4.110(s，2H)，4.10-4.03(m，3H)，3.93(ddd，J＝14.5，9.6，5.1Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.68(t，J＝5.5Hz，1H)，3.67(t，J＝10.5Hz，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.314(s，3H)，2.311(s，3H)，1.42(s，9H).
化合物O：(2R，3R，4R，5S)-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氨基)己烷1，2，3，4，5-戊醇盐酸盐的制备
向37(1.15g，1.72mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中加入4NHCl(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于水(10mL)，加入固体LiOH·H2O(1.00g，24.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(246mg，0.86mmol)，并再搅拌1小时。用4NHCl水溶液将上述反应混合物的pH值调至2，并除去溶剂。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到310mg(42％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物O：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝2.7Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.28(t，J＝5.1Hz，2H)，4.11(ddd，J＝9.6，7.1，4.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.82(s，2H)，3.77(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.67-3.62(m，1H)，3.51-3.45(m，2H)，3.34-3.29(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(brs，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.40(d，J＝4.6Hz，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.66-4.55(m，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝6.1Hz，1H)，4.23(t，J＝5.7Hz，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.80(d，J＝7.6Hz，2H)，3.78(d，J＝7.1Hz，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.54-3.38(m，3H)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H)，3.20(dd，J＝13.2，3.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝12.4，9.1Hz，1H)，2.91(t，J＝8.0Hz，1H)，2.81(t，J＝7.5Hz，1H)；ESI(m/z)[C16H27NO6S2+H]+394.
16.P：(2R，3R，4R，5S)-6-((2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)(己基)氨基)己烷-1，2，3，4，5-戊醇盐酸盐的制备
方案16
化合物38：SG-SJL-C-176的制备
向胺A(700mg，2.00mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中依次加入三醇(35)(697mg，2.60mmol)和乙酸(0.60mL，10.0mmol)，并在室温下搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(164mg，2.60mmol)，并将最终的反应混合物在室温下搅拌20小时。在上述反应混合物中加入己醛(0.60mL，5.00mmol)、乙酸(0.60mL，10.0mL)，接着加入NaCNBH3(315mg，5.00mmol)，搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc(150mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)快速洗涤溶液，并经Na2SO4干燥。使用CMA系统通过正相色谱的纯化未能得到纯的产物，然后使用C18Gold柱通过反相色谱纯化以得到作为胶状物的纯的38(650mg，50％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.42(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.23(dd，J＝10.6，5.3Hz，1H)，4.112(s，2H)，4.110(s，2H)，4.02-3.96(m，3H)，3.94(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.90(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，3.58(t，J＝10.1Hz，2H)，3.52-3.40(m，1H)，2.96-2.84(m，2H)，2.69(dd，J＝12.3，7.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，2.308(s，3H)，2.301(s，3H)，1.50-1.39(m，2H)，1.31-1.18(m，6H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H).
P：(2R，3R，4R，5S)-6-((2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)(己基)氨基)己烷-1，2，3，4，5-戊醇盐酸盐化合物的制备
向38(650mg，1.00mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中加入4NHCl(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于水(10mL)，并加入固体LiOH·H2O(600mg，14.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(143mg，0.50mmol)，并再搅拌1小时。用水4NHCl水溶液将上述反应混合物的pH调至2，并除去溶剂。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到230mg(45％)作为灰白色吸湿性固体的纯的化合物P：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.38(t，J＝4.7Hz，2H)，4.24-4.14(m，1H)，3.79(s，2H)，3.78(s，2H)，3.77-3.74(m，2H)，3.73-3.63(m，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.30(t，J＝8.1Hz，2H)，1.80-1.64(m，2H)，1.37-1.12(m，6H)，0.78(t，J＝6.6Hz，3H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(d，J＝14.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝1.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.51(brs，1H)，4.83(brs，1H)，4.60(brs，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.36(brs，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.80(d，J＝5.6Hz，2H)，3.78(d，J＝5.6Hz，2H)，3.74-3.67(m，1H)，3.66-3.53(m，3H)，3.52-3.45(m，2H)，3.42(dd，J＝10.6，4.6Hz，2H)，3.25-3.10(m，3H)，2.92(t，J＝7.6Hz，1H)，2.82(t，J＝6.8Hz，1H)，1.76-1.63(m，2H)，1.35-1.21(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C22H39NO6S2[M+H]+，计算值：478.2297；实测值：478.2268。
17.Q：(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，2-亚苯基)二甲硫醇盐酸盐的制备
方案17
化合物39：SG-SJL-C-181的制备
向化合物A(700mg，2.00mmol)和甲醛溶液(30％水溶液，1.20mL，12.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(1.20mL，20.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在加入NaCNBH3(756mg，12.0mmol)后，将溶液在室温下继续搅拌1小时。除去溶剂后，用饱和NaHCO3中和残余物，将残余物在EtOAc(100mL)与水(30mL)之间分配。分离EtOAc层并用EtOAc(2×40mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。作为黄色液体的粗制产物39(700mg)无需任何纯化直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，4.09(t，J＝5.3Hz，2H)，2.84(t，J＝5.2Hz，2H)，2.40(s，6H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H).
化合物Q：(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，2-亚苯基)二甲硫醇盐酸盐的制备
向39(700mg，～2.00mmol)在THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(420mg，10.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(572mg，2.00mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用含4NHCl水溶液酸化上述粗制产物，并除去溶剂。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到110mg(19％，经两个步骤)作为灰白色吸湿性固体纯的化合物Q：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.34(t，J＝4.9Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.82(s.2H)，3.58(t，J＝5.1Hz，2H)，2.98(s，6H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(brs，lH)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(d，J＝6.6Hz，2H)，3.47(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.4Hz，1H)，2.82(t，J＝7.6Hz，1H)，2.82(s，6H)；ESI(m/z)[C12H19NOS2+H]+258.
18R：3，5-二氨基-N-(N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐的制备
方案18
化合物41：SG-SJL-C-184的制备
在室温下，向胺盐A(700mg，2.00mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基甲基异硫脲(40，1.24g，3.20mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入DIPEA(2.84mL，16.0mmol)。将反应混合物在密封管中于60℃下加热2小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。通过柱色谱(硅胶，80：18：2CHCl3/CH3OH/NH4OH)纯化残余物，随后通过反相柱纯化以得到作为黄色固体的胍41(250mg，不纯)；其直接用于接下来的步骤；ESI(m/z)[C20H24ClN7O4S2+H]+526。
化合物R：3，5-二氨基-N-(N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐的制备
向41(250mg，～0.47mmol)在THF(5.0mL)、甲醇(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(100mg，2.38mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物加入TCEP·HCl(135mg，0.47mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用4NHCl酸化上述粗制产物，并除去溶剂。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到65mg(7.0％，经两个步骤)作为黄色吸湿性固体的纯的化合物P-2045：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.23(t，J＝5.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(brs，1H)，9.42(brs，1H)，9.16-8.77(m，2H)，7.43(brs，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.16(t，J＝5.3Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，2H)，3.74-3.66(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)；ESI(m/z)[C16H20ClN7O282+H]+442.
19.S：(S)-2，6-二氨基-N-((S)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙氨基)-6-氧代己基)己酰胺的制备
方案19
(S)-6-(S)-2，6-双((叔丁氧羰基)氨基)己酰氨基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸甲酯(42)(SG-SJL-D-77)的制备
向酸32(10.0g，28.9mmol)和胺19(8.57g，28.9mmol)在CH2Cl2(200mL)中的搅拌溶液中加入NMM(19.1mL，174mmol)和EEDQ(14.3g，57.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水(50mL)，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的20％至40％EtOAc)纯化残余物以得到作为白色固体的酰胺42(14.6g，86％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.11-4.03(m，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.70(s，3H)，3.26-3.11(m，2H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，1.83-1.60(m，4H)，1.57-1.23(m，8H)，1.439(s，9H)，1.432(s，9H)，1.42(s，9H).
(S)-6((S)-2，6-双((叔丁氧羰基)氨基)己酰氨基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(43)(SG-SJL-D-81)的制备
向甲酯42(14.6g，24.8mmol)在MeOH/THF/H2O(225mL/225mL/75mL)中的溶液中加入NaOH(3.96g，99.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物并用1NHCl将溶液的pH调节至5。将混悬液在CH2Cl2(250mL)与水(100mL)之间分配。分离有机层并用CH2Cl2(2×250mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物43(13.8g，97％)，其直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.09-4.00(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.27-3.10(m，2H)，3.02(t，J＝6.9Hz，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，1.60-1.23(m，8H)，1.48(s，18H)，1.42(s，9H).
化合物44：SG-SJL-D-10的制备
将化合物A(1.20g，3.42mmol)和酸43(1.97g，3.42mmol)溶于DMF(25mL)中并用DIPEA(2.98mL，17.1mmol)和HATU(1.30g，3.42mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)快速洗涤溶液，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOA)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物44(2.00g，67％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，3.97-3.88(m，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.21-3.06(m，2H)，3.05-2.98(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.53-1.25(m，8H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物S：(S)-2，6-二氨基-N-((S)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙氨基)-6-氧代己基)己酰胺的制备：
向44(1.25g，1.43mmol)在THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(242mg，5.75mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(205mg，0.71mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(5.0mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的粗制化合物S。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(S)并冻干以得到510mg(60％)作为灰白色吸湿性固体的纯的化合物S：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.90(q，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，2H)，3.70(ddd，J＝10.5，5.8，4.6Hz，1H)，3.57(ddd，J＝10.4，6.0，4.6Hz，1H)，3.21(dt，J＝13.5，6.5Hz，1H)，3.12(dt，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.79(m，4H)，1.77-1.67(m，2H)，1.62-1.37(m，6H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，8.76(t，J＝5.3Hz，1H)，8.55-7.92(m，10H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.79(s，2H)，3.78(s，2H)，3.78-3.24(m，2H)，3.55-3.41(m，2H)，3.06(dd，J＝12.8，6.6Hz，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.68(m，4H)，1.65-1.54(m，2H)，1.49-1.29(m，6H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C22H39N5O3S2[M+H]+，计算值：486.2573；实测值：486.2559；元素分析：％计算值：C44.4，H7.11，N11.77；实测值：C43.84，H6.66，N11.16。
20.T：(S)-2，6-二氨基-N-((S)-5-氨基-6-((S)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙氨基)-6-氧代己基氨基)-6-氧代己基)己酰胺的制备
方案20
(10S，17S，24S)-10，17，24-三((叔丁氧羰基)氨基)-2，2-二甲基-4，11，18-三氧代-3-氧杂-5，12，19-三氮杂二十五碳烷-25-酸甲酯(45)的制备；
向酸43(1.50g，2.60mmol)和胺19(775mg，2.60mmol)在CH2Cl2(30mL)的搅拌溶液中加入NMM(1.71mL，15.6mmol)和EEDQ(1.28g，5.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水(20mL)，并用CH2Cl2(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，通过柱色谱(硅胶，己烷中的40％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为白色固体的酰胺45(2.00g，84％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.10-4.02(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.70(s，3H)，3.26-3.10(m，4H)，3.06-3.00(m，2H)，1.82-1.63(m，4H)，1.62-1.26(m，14H)，1.439(s，18H)，1.431(s，9H)，1.42(s，9H).
(10S，17S，24S)-10，17，24-三((叔丁氧羰基)氨基)-2，2-二甲基-4，11，18-三氧代-3-氧杂-5，12，19-三氮杂二十五碳烷-25-酸(46)的制备；
向甲酯45(2.00g，2.18mmol)在MeOH/THF/H2O(60mL/60mL/20mL)中的溶液中加入NaOH(436mg，10.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩并用1NHCl将溶液的pH调节至5。将混悬液在CH2Cl2(50mL)与水(10mL)之间分配。分离有机层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物46(1.90g，97％)，其直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.08-4.00(m，1H)，3.98-3.89(m，2H)，3.27-3.10(m，4H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，1.86-1.65(m，4H)，1.64-1.24(m，14H)，1.43(s，18H)，1.42(s，18H).
化合物47的制备
将化合物A(349mg，1.00mmol)和酸46(902mg，1.00mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(0.69mL，4.00mmol)和HATU(380mg，1.00mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(40mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)快速洗涤溶液，经Na2SO4干燥。浓缩有机层，通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至100％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物47(700mg，64％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，3.98-3.90(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.27-3.06(m，5H)，3.02(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.76-1.64(m，2H)，1.61-1.53(m，3H)，1.53-1.45(m，3H)，1.44-1.25(m，10H)，1.434(s，9H)，1.431(s，9H)，1.42(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物T：(S)-2，6-二氨基-N-((S)-5-氨基-6-((S)-5-氨基-6-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙氨基)-6-氧代己基氨基)-6-氧代己基)己酰胺的制备
向10(700mg，0.63mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(107mg，2.55mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。上述反应混合物中加入TCEP·HCl(90.0mg，0.31mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的粗制化合物T。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(T)并冻干以得到320mg(67％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物T：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.9Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.92(t，J＝7.0Hz，1H)，3.91-3.85(m，2H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.27-3.08(m，4H)，2.96(dd，J＝8.2，7.8Hz，2H)，1.99-1.79(m，6H)，1.78-1.68(m，2H)，1.65-1.37(m，10H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，J＝5.2Hz，1H)，8.77(dd，J＝12.3，5.8Hz，2H)，8.32(brs，8H)，8.10(brs，3H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.85-3.71(m，7H)，3.57-3.41(m，2H)，3.14-3.01(m，4H)，2.95(t，J＝8.0Hz，1H)，2.82(t，J＝7.7Hz，1H)，2.80-2.68(m，2H)，1.79-1.68(m，6H)，1.67-1.53(m，2H)，1.49-1.29(m，10H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C28H51N7O4S2[M+H]+，计算值：614.3522；实测值：614.3530；元素分析：％计算值：C41.27，H7.3，N12.91；实测值：C41.83，H7.62，N12.22。
21.U：(S)-2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰氨基)己酰氨基)-N-(2-(3，4-二(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺盐酸盐的制备
方案21
(12S，19S，26S)-6，12，19，26-四((叔丁氧羰基)氨基)-2，2-二甲基-4，13，20-三氧代-3-氧杂-5，7，14，21-四氮杂二十七碳-5-烯-27-酸甲酯(48)的制备；
向酸21(1.90g，2.60mmol)和胺19(775mg，2.60mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中加入NMM(1.71mL，15.6mmol)和EEDQ(1.28g，5.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水(20mL)，并用CH2Cl2(3×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物并经Na2SO4干燥。除去溶剂，通过柱色谱(硅胶，己烷中的40％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为白色固体的酰胺48(1.40g，51％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.11-4.02(m，1H)，4.01-3.86(m，2H)，3.70(s，3H)，3.35(t，J＝7.1Hz，2H)，3.24-3.12(m，4H)，1.81-1.67(m，3H)，1.66-1.54(m，5H)，1.53-1.30(m，10H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.438(s，9H)，1.437(s，9H)，1.432(s，9H).
(12S，19S，26S)-6，12，19，26-四((叔丁氧羰基)氨基)-2，2-二甲基-4，13，20-三氧代-3-氧杂-5，7，14，21-四氮杂二十七碳-5-烯-27-酸(49)的制备；
向甲酯48(1.40g，1.32mmol)在MeOH/THF/H2O(45mL/45mL/15mL)中的溶液中加入NaOH(265mg，6.61mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩并用1NHCl水溶液将溶液的pH值调节至5。将混悬液在CH2Cl2(50mL)与水(10mL)之间分配。分离有机层并用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物49(1.20g，87％)，其直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.06-3.89(m，3H)，3.35(t，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.11(m，4H)，1.86-1.66(m，3H)，1.64-1.55(m，5H)，1.54-1.30(m，10H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.43(s，27H).
化合物50的制备；
将化合物A(200mg，0.57mmol)和酸49(600mg，0.57mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(0.39mL，2.28mmol)和HATU(216mg，0.57mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(40mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)快速洗涤溶液并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至100％EtOAc)纯化残余物以得到作为棕色油状物的化合物50(550mg，78％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.04(m，5H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.79-1.65(m，3H)，1.64-1.54(m，5H)，1.53-1.33(m，10H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.434(s，9H)，1.430(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物U：(S)-2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰氨基)己酰氨基)-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺盐酸盐的制备
向50(550mg，0.44mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(75.0mg，1.76mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(63.0mg，0.22mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的粗制化合物U。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(U)并冻干以得到210mg(60％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-2056：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.89(t，J＝6.9Hz，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.74-3.67(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.28-3.10(m，4H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，1.98-1.76(m，6H)，1.70-1.39(m，12H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(t，J＝5.3Hz，1H)，8.77-8.68(m，2H)，8.39-8.19(m，8H)，7.83(t，J＝5.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.78(s，2H)，3.77(s，2H)，3.83-3.69(m，3H)，3.55-3.45(m，2H)，3.15-3.01(m，6H)，2.92(t，J＝7.5Hz，1H)，2.81(t，J＝7.3Hz，1H)，1.78-1.66(m，6H)，1.53-1.39(m，6H)，1.35-1.26(m，6H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C29H53N9O4S2[M+H]+，计算值：656.3740；实测值：656.3770；元素分析：％计算值：C43.44，H7.17，N15.72；实测值：C39.51，H7.17，N14.23。
22.V：(R)-2，6-二氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺盐酸盐的制备
方案22
化合物52的制备；
将化合物A(500mg，1.40mmol)和酸51(486mg，1.40mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(0.98mL，5.60mmol)和HATU(532mg，1.40mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2(40mL)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)快速洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至100％EtOAc)纯化残余物以得到作为棕色油状物的化合物52(640mg，71％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，4.00(t，J＝5.1Hz，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.61(td，J＝14.9，5.5Hz，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.75-1.51(m，2H)，1.49-1.43(m，4H)，1.42(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物V：(R)-2，6-二氨基-N-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)己酰胺盐酸盐的制备
向52(640mg，1.00mmol)在THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(168mg，4.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(143mg，0.50mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(10mL)中并添加4NHCl(10mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的粗制化合物P-2059。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(V)并冻干以得到230mg(54％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物V：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.81(s，2H)，3.70(ddd，J＝10.8，5.8，4.6Hz，1H)，3.58(ddd，J＝9.9，6.2，4.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝8.8，6.9Hz，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(t，J＝5.2Hz，1H)，8.25(brs，5H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.07-3.97(m，2H)，3.80(s，2H)，3.78(s，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.58-3.41(m，2H)，3.12-2.73(m，2H)，2.69(t，J＝7.7Hz，2H)，1.81-1.67(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.41-1.29(m，2H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C16H27N3O2S2[M+H]+，计算值：358.1623；实测值：358.1612；元素分析：％计算制：C44.64，H6.79，N9.76；实测值：C42.85，H6.06，N9.17。
23.W：(2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2，6-二氨基己酰胺)盐酸盐的制备
方案23
化合物53的制备；
将化合物F(888mg，2.00mmol)和酸32(1.38g，4.00mmol)溶于DMF(20mL)中并用DIPEA(3.49mL，20.0mmol)和HATU(1.52g，4.00mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物在CH2Cl2(100mL)与NaHCO3(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为灰白色固体的化合物53(1.50g，73％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.88(s，2H)，4.10(s，4H)，4.09-3.96(m，6H)，3.63-3.55(m，4H)，2.97(t，J＝6.3Hz，4H)，2.31(s，6H)，1.78-1.67(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50-1.25(m，8H)，1.42(s，18H)，1.40(s，18H).
化合物W：(2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2，6-二氨基己酰胺)盐酸盐的制备
向53(1.50g，1.45mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(245mg，5.83mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。上述反应混合物中加入TCEP·HCl(207mg，0.73mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤该溶液。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(5.0mL)中，并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的化合物W(粗制HCl盐)。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到460mg(46％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-W：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.96(s，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，4H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，4H)，3.71(td，J＝11.3，5.8Hz，2H)，3.61(td，J＝11.3，5.8Hz，2H)，2.86(dd，J＝8.9，7.6Hz，4H)，1.97-1.84(m，4H)，1.73-1.63(m，4H)，1.54-1.44(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，J＝5.5Hz，2H)，8.66-7.57(m，9H)，6.97(s，2H)，4.02(t，J＝6.0Hz，4H)，3.85(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75(s，4H)，3.59-3.49(m，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，4H)，1.81-1.70(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)，1.43-1.33(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C24H44N6O4S2[M+H]+，计算值：545.2944；实测值：545.2940；元素分析：％计算值：C41.74，H7.01，N12.17；实测值：C37.86，H7.32，N11.08。
24.X：(S，2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰氨基)己酰胺)的制备
方案24
化合物54的制备；
将化合物B(308mg，0.69mmol)和酸32(800mg，1.39mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(1.20mL，6.90mmol)和HATU(529mg，1.39mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物在CH2Cl2(100mL)与NaHCO3(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，通过柱色谱(硅胶，己烷中的50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物54(700mg，73％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.89(s，2H)，4.10(s，4H)，4.08-3.99(m，5H)，3.98-3.89(m，2H)，3.65-3.53(m，4H)，3.21-3.07(m，5H)，3.02(t，J＝7.0Hz，4H)，2.32(s，6H)，1.78-1.53(m，9H)，1.52-1.27(m，15H)，1.43(s，18H)，1.42(s，18)，1.40(s，18H).
化合物X：(S，2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰氨基)己酰胺)的制备
向54(700mg，0.50mmol)在THF(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(84.0mg，2.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(72mg，0.25mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤该溶液。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(15mL)中，并添加4NHCl(15mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的化合物P-2060(粗制HCl盐)。用反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到245mg(48％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-2060：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.96(s，2H)，4.12(t，J＝5.5Hz，4H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.92(t，J＝6.5Hz，2H)，3.79(s，4H)，3.71(td，J＝14.5，5.5Hz，2H)，3.61(td，J＝14.1，5.1Hz，2H)，3.22(td，J＝14.7，7.1Hz，2H)，3.12(td，J＝12.3，6.4Hz，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，4H)，1.97-1.79(m，8H)，1.78-1.68(m，4H)，1.61-1.41(m，12H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(t，J＝5.4Hz，2H)，8.76(t，J＝5.1Hz，2H)，8.44-8.23(m，12H)，8.07(brs，6H)，6.98(s，2H)，4.02(t，J＝5.3Hz，4H)，3.91-3.82(m，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.76(s，2H)，3.74(s，2H)，3.59-3.40(m，5H)，3.11-3.00(m，4H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.83-2.71(m，4H)，1.85-1.70(m，8H)，1.67-1.54(m，4H)，1.50-1.28(m，12H)；
HRMS(ESI-MSm/z)，C36H68N10O6S2[M+H]+，计算值：801.4843；实测值：801.4799；元素分析：％计算值：C42.4，H7.31，N13.73；实测值：C39.42，H7.37，N12.55。
25.Y：(S，2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰氨基)己酰胺)的制备
方案25
化合物55的制备；
将化合物F(444mg，1.00mmol)和酸21(1.43g，2.00mmol)溶于DMF(10mL)中，并用DIPEA(1.74mL，10.0mmol)和HATU(760mg，2.00mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。对黄色反应混合物进行的TLC分析显示反应完成。在减压下除去溶剂后，将残余物在CH2Cl2(100mL)与NaHCO3(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机层，通过柱色谱(己烷中的硅胶，50％至80％EtOAc)纯化残余物以得到作为黄色固体的化合物55(810mg，48％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.89(s，2H)，4.10(s，4H)，4.07-3.94(m，8H)，3.63-3.54(m，4H)，3.34(t，J＝7.3Hz，4H)，3.20-3.06(m，4H)，2.31(s，6H)，1.79-1.65(m，4H)，1.64-1.54(m，10H)，1.50-1.30(m，10H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.43(s，18H)，1.39(s，18H).
化合物Y：(S，2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(4，5-双(巯基甲基)-1，2-亚苯基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰氨基)己酰胺)的制备
向55(810mg，0.48mmol)在THF(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(81mg，1.92mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(69mg，0.24mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤该溶液。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(15mL)中，并添加4NHCl(15mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物Y(粗制HCl盐)。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐并冻干以得到290mg(55％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物Y：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.96(s，2H)，4.11(t，J＝5.3Hz，4H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，4H)，3.74-3.66(m，2H)，3.65-3.57(m，2H)，3.21(t，J＝8.9，7.2Hz，6H)，3.18-3.08(m，2H)，1.94-1.78(m，8H)，1.69-1.60(m，4H)，1.59-1.40(m，12H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(t，J＝5.8Hz，2H)，8.75(t，J＝5.5Hz，2H)，8.70-8.02(m，9H)，7.91(t，J＝4.8Hz，2H)，7.77-6.76(m，8H)，6.98(s，2H)，4.02(t，J＝5.8Hz，4H)，3.85(t，J＝6.7Hz，2H)，3.76(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75(s，4H)，3.58-3.41(m，8H)，3.16-3.08(m，4H)，3.08-3.01(m，4H)，1.83-1.68(m，8H)，1.54-1.28(m，16H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C38H72N14O6S2[M+H]+，计算值：885.5279；实测值：885.5304；元素分析：％计算值：C41.34，H7.12，N17.76；实测值：C39.04，H7.32，N15.89。
26.Z：(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的制备
方案26
化合物57的制备；
化合物A(356mg，1.00mmol)和NaBH(ACO)3(530mg，2.50mmol)溶于1，2-DCE(20mL)中，并在室温下搅拌5分钟。添加已知的乙醛56(1.36g，2.50mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。对反应混合物进行的TLC分析(100％的EtOAc)显示反应不完全。在反应混合物中加入NaHCO3溶液(25mL)，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。浓缩有机层，并通过柱色谱(硅胶，EtOAc至CH2Cl2中的4％至6％MeOH)纯化残余物以得到作为白色固体的化合物57(1.00g，混合物)，混合物直接用于接下来的步骤：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(s，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，4.01-3.93(m，2H)，3.28-3.23(m，4H)，3.38-3.32(m，4H)，2.70-2.65(m，2H)，2.64-2.52(m，4H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.77-1.66(m，6H)，1.65-1.30(m，6H)，1.47-1.32(m，4H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.42(s，18H).
化合物Z：(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的制备
向57(1.00g，0.73mmol，混合物)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(123mg，2.92mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物加入TCEP·HCl(105mg，0.36mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在CH2Cl2(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物Z(640mg，粗制HCl盐)。通过反相柱色谱纯化粗制HCl盐(490mg)并冻干以得到40mg(8％，经两个步骤)作为吸湿性白色固体的纯的化合物Z：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.41(t，J＝5.0Hz，2H)，3.92(t，J＝6.5Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.82(s，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.51-3.36(m，6H)，3.33(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(t，J＝(7.7Hz，4H)，2.17-2.03(m，4H)，1.99-1.79(m，4H)，1.69-1.59(m，4H)，1.55-1.43(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(brs，1H)，8.99-8.91(m，2H)，8.44-8.26(m，5H)，7.81(t，J＝6.0Hz，2H)，7.69-6.77(m，7H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.77(s，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.28-3.17(m，8H)，3.15-3.07(m，4H)，2.99(t，J＝7.7Hz，1H).2.83(t，J＝7.3Hz，1H)，2.03-1.87(m，4H)，1.78-1.68(m，4H)，1.54-1.42(m，4H)，1.39-1.29(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C30H57N11O3S2[M+H]+，计算值：684.4166；实测值：684.4169。
27.AA：(S)-2，6-二氨基-N-(2-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6-基氧基)乙基)己酰胺的制备
方案27
向33(320mg，0.49mmol)在THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(105mg，2.49mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(128mg，0.45mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到300mg为白色固体的粗制产物。将300mg粗制产物溶于EtOH(5.0mL)中并添加4NHCl(15mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到溶于甲醇(30mL)中的粗制HCl盐(280mg，粗品)，并在室温下开放式搅拌48小时(通过LCMS分析观察到＜10％的二硫化物的形成)。向上述反应混合物中添加NH4OH(30％于水中，20mL)并在室温下开放式再搅拌72小时(通过LCMS分析观察到～50％二硫化物的形成)。然后向上述反应混合物中添加DMSO(1.0mL)，并再继续搅拌48小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到29mg(18％，经三步)作为棕色吸湿性半固体的纯的化合物AA：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，4.03(s，2H)，4.00(s，2H)，3.78(t，J＝6.8Hz，1H)，3.68(ddd，J＝10.4，5.8，4.6Hz，1H)，3.57(ddd，J＝10.9，6.4，4.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝7.5，1.5Hz，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.53-1.36(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(t，J＝5.8Hz，1H)，8.40-7.27(m，4H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.7Hz，1H)，4.08(s，2H)，4.05(s，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.61(t，J＝6.6Hz，1H)，3.56-3.33(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71-1.60(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)；ESI(m/z)[C16H25N3O2S2+H]+356.
28.BB：(2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6，7-二基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2，6-二氨基己酰胺)的制备
方案28
向W(65mg，0.09mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，3.0mL)和DMSO(0.5mL)，并将反应混合物在室温下开放式搅拌96小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到49mg(96％)作为白色吸湿性固体的纯的化合物BB：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.79(s，2H)，4.09(t，J＝5.3Hz，4H)，3.98(s，4H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.70(td，J＝13.9，5.5Hz，2H)，3.66(td，J＝14.2，4.8Hz，2H)，2.86(ddd，J＝7.5，6.4，1.3Hz，4H)，2.00-1.81(m，4H)，1.75-1.61(m，4H)，1.56-1.41(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝4.8Hz，2H)，8.40-8.19(m，4H)，8.11-7.82(m，4H)，6.82(s，2H)，4.02(s，4H)，4.06-3.95(m，5H)，3.90-3.80(m，2H)，3.74-3.18(m，3H)，2.82-2.62(m，4H)，1.83-1.68(m，4H)，1.63-1.48(m，4H)，1.45-1.25(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C24H42N6O4S2[M+H]+，计算值：543.2787；实测值：543.2779；元素分析：％计算值：C53.11，H7.8，N15.48；实测值：C37.21，H6.79，N11.02。
29.CC：(2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(1，4-二氢苯丙[d][1，2]二噻因-6，7-二基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的制备
方案29
向H(55mg，0.09mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，3.0mL)和DMSO(0.5mL)，并将反应混合物在室温下开放式搅拌96小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到15mg(28％)作为白色吸湿性固体的的化合物CC：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.77(s，2H)，4.08(t，J＝5.5Hz，4H)，3.97(s，4H)，3.84(t，J＝7.1Hz，2H)，3.68(dt，J＝13.9，4.8Hz，2H)，3.60(dt，J＝13.9，5.3Hz，2H)，3.08(t，J＝7.0Hz，4H)，1.93-1.74(m，4H)，1.64-1.52(m，4H)，1.49-1.38(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，J＝5.5Hz，2H)，8.40-8.20(m，5H)，7.78(t，J＝6.2Hz，2H)，7.67-6.81(m，7H)，6.82(s，2H)，4.01(s，4H)，4.09-3.93(m，4H)，3.90-3.77(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，3.08-3.00(m，4H)，1.81-1.66(m，4H)，1.52-1.41(m，4H)，1.40-1.25(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C26H46N10O4S2[M+H]+，计算值：627.3223；实测值：627.3260。
30.DD：(2R，2’R)-N，N’-(2，2’-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6，7-二基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的制备
方案30
向29(1.31g，1.00mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(168mg，4.00mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(143mg，0.50mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在CH2Cl2(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物G(800mg，粗制HCl盐)。向G(200mg，0.25mmol，粗品)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，10mL)和DMSO(0.5mL)，并将反应混合物在室温下开放式搅拌20小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到56mg(36％，经两个步骤)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-DD：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.78(s，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，4H)，3.98(s，4H)，3.98(t，J＝7.3Hz，2H)，3.72(dt，J＝13.9，4.8Hz，2H)，3.59(dt，J＝13.9，5.3Hz，2H)，3.08(t，J＝7.0Hz，4H)，1.97-1.81(m，4H)，1.65-1.54(m，4H)，1.53-1.41(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ900(t，J＝5.8Hz，2H)，8.31(brs，5H)，7.85(t，J＝5.8Hz，2H)，7.70-6.68(m，7H)，6.83(s，2H)，4.01(s，4H)，4.05-3.97(m，4H)，3.89-3.81(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，3.10-3.00(m，4H)，1.82-1.66(m，4H)，1.53-1.40(m，4H)，1.40-1.25(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C26H46N10O4S2[M+H]+，计算值：627.3223；实测值：627.3238。
31.EE：(R)-2-氨基-N-(2-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6-基氧基)乙基-6-胍基己酰胺的制备
方案31
向9(300mg，0.38mmol)在THF(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(64mg，1.53mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(54mg，0.19mmol)，并再搅拌1小时。除去有机溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将最后的残余物溶于EtOH(15mL)中并添加4NHCl(15mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物B(155mg，粗制HCl盐)。向EE(155mg，0.38mmol，粗品)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，10mL)和DMSO(0.5mL)并将反应混合物在室温下开放式搅拌20小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到78mg(52％，经两个步骤)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-2064：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，4.07(ddd，J＝6.1，3.5，1.6Hz，2H)，4.03(s，2H)，4.00(s，2H)，3.85(t，J＝6.8Hz，1H)，3.70(td，J＝14.4，4.6Hz，1H)，3.55(ddd，J＝14.4，6.6，4.7Hz，1H)，3.05(t，J＝7.4Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)，1.50-1.36(m，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(t，J＝5.0Hz，1H)，8.21(brs，3H)，7.82(brs，1H)，7.59-6.70(m，7H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，4.08(s，2H)，4.05(s，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.75(t，J＝6.8Hz，1H)，3.58-3.42(m，2H)，3.03(dd，J＝13.0，6.3Hz，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.54-1.39(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C17H27N5O2S2[M+H]+，计算值：398.1684；实测值：398.1674。
32.FF：(S，2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6，7-二基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰氨基)己酰胺)的制备
方案32
向X(50mg，0.05mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，10mL)和DMSO(0.5mL)，并将反应混合物在室温下开放式搅拌16小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到76mg(49％)＊作为白色吸湿性固体的纯的化合物FF：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.79(s，2H)，4.10(t，J＝5.5Hz，4H)，3.98(s，4H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.91(t，J＝7.1Hz，2H)，3.71(td，J＝14.1，5.5Hz，2H)，3.59(td，J＝14.2，5.1Hz，2H)，3.27-3.17(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)，2.96(dd，J＝8.5，7.6Hz，4H)，1.99-1.78(m，8H)，1.77-1.68(m，4H)，1.61-1.40(m，12H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(t，J＝5.1Hz，2H)，8.75(t，J＝5.4Hz，2H)，8.23(brs，12H)，6.83(s，2H)，4.02(s，4H)，4.01(t，J＝6.6Hz，4H)，3.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.77(t，J＝6.3Hz，2H)，3.58-3.40(m，4H)，3.05(dd，J＝11.6，6.2Hz，4H)，2.75(t，J＝7.5Hz，4H)，1.86-1.66(m，8H)，1.65-1.51(m，4H)，1.50-1.27(m，12H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C36H66N10O6S2[M+H]+，计算值：799.4686；实测值：799.4726。
33.GG：(S，2S，2’S)-N，N’-(2，2’-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6，7-二基)双(氧基)双(乙烷-2，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰氨基)己酰胺)的制备
方案33
向Y(60mg，0.054mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，10mL)和DMSO(0.5mL)，并将反应混合物在室温下开放式搅拌20小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到42mg(33％)＊作为白色吸湿性固体的纯的化合物GG：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.79(s，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，4H)，3.98(s，4H)，3.97(t，J＝6.7Hz，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71(td，J＝14.3，5.7Hz，2H)，3.59(td，J＝14.1，5.1Hz，2H)，3.22(t，J＝6.9Hz，4H)，3.19-3.08(m，4H)，1.98-1.76(m，8H)，1.73-1.60(m，4H)，1.60-1.38(m，12H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，J＝5.4Hz，2H)，8.73(t，J＝5.4Hz，2H)，8.40-8.18(m，12H)，7.85(t，J＝5.5Hz，2H)，7.69-6.83(m，7H)，6.83(s，2H)，4.02(s，4H)，4.01(t，J＝6.2Hz，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.58-3.39(m，4H)，3.15-3.01(m，8H)，1.85-1.64(m，8H)，1.58-1.27(m，16H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C38H70N14O6S2[M+H]+计算值：883.5122；实测值：883.5134。
也使＊100mg粗制P-2061(在合并SG-SJL-D-87的不纯级分后得到)经受类似的反应条件以形成环状二硫键；在通过反相柱纯化后与以上合并以冻干。＊产率是基于合并的起始原料(60mg+100mg)。
34.HH：(R)-2-氨基-N-((R)-5-氨基-6-(2-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6-基氧杂)乙氨基)-6-氧代己基)-6-胍基己酰胺的制备
方案34
向17(1.30g，1.28mmol)在THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(216mg，5.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(183mg，0.64mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)与CH2Cl2(50mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)中并添加4NHCl(20mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物D(820mg，粗制HCl盐)。向D(220mg，0.34mmol，粗制品)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH4OH(30％于水中，10mL)和DMSO(0.1mL)并将反应混合物在室温下开放式搅拌20小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到30mg(17％，经两个步骤)作为白色吸湿性固体的纯的化合物P-2067：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，4.10-4.05(m，2H)，4.03(s，2H)，4.00(s，2H)，3.90(dt，J＝6.8，1.4Hz，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.31(t，J＝7.4Hz，2H)，3.18-3.06m，2H)，1.97-1.72(m，4H)，1.71-1.58(m，2H)，1.57-1.38(m，6H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(t，J＝5.5Hz，1H)，8.66(t，J＝5.4Hz，1H)，8.25(brs，6H)，7.80(t，J＝5.2Hz，1H)，7.66-6.67(m，6H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，4.08(s，2H)，4.05(s，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.62-3.40(m，3H)，3.15-2.99(m，4H)，1.79-1.65(m，4H)，1.53-1.35(m，4H)，1.37-1.27(m，4H)；ESI-MS(m/z)C23H39N7O3S2+H]+526.
35.JJ：(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(1，4-二氢苯并[d][1，2]二噻因-6-基氧杂)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的制备
方案35
向57(475mg，0.35mmol，混合物)在THF(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入固体LiOH·H2O(59mg，1.40mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在上述反应混合物中加入TCEP·HCl(50mg，0.17mmol)，并再搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在CH2Cl2(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(15mL)中并添加4NHCl(15mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物以得到作为黄色固体的化合物Z(300mg，粗制HCl盐)。向甲醇(10mL)中的(200mg，0.24mmol，粗品)中加入NH4OH(30％于水中，10mL)和DMSO(0.1mL)，并将反应混合物在室温下开放式搅拌20小时(通过LCMS分析观察到＞90％的二硫化物的形成)。除去溶剂，通过反相柱色谱纯化并冻干以得到80mg(39％，经两个步骤)作为白色吸湿性固体的纯的化合物JJ：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，4.07(s，2H)，4.02(s，2H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.51-3.32(m，8H)，3.21(dt，J＝7.2，1.9Hz，4H)，2.19-2.02(m，4H)，2.00-1.77(m，4H)，1.70-1.57(m，4H)，1.54-1.42(m，4H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(brs，1H)，8.96(dd，J＝102，5.8Hz，2H)，8.37(brs，6H)，7.85(t，J＝5.5Hz，2H)，7.67-6.78(m，7H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，4.40(t，J＝4.6Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.07(s，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.31-3.17(m，8H)，3.15-3.03(m，4H)，2.06-1.87(m，4H)，1.79-1.66(m，4H)，1.54-1.41(m，4H)，1.39-1.26(m，4H)；
HRMS(ESI-MSm/z)C30H55N11O3S2[M+H]+，计算值：682.4009；实测值：682.404。
36.(4-(2-氨基乙氧基)-1，2-亚苯基)二甲硫醇(KK)的制备
方案36
37.LL：1-(2-(3，4-双(巯基甲基)苯氧基)乙基)胍(LL)的制备
方案37
整个本申请上文中引用的所有参考文献均通过引用并入本文。在以上说明书与参考文献的冲突的情况下，以本文中提供的说明书为准。

Claims (25)

1.式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物，及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐：
其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤素或三氟甲基；
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基；
每个R5独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-(CH2)n-NR7R7、-O-(CH2)m-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
-连接基-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-连接基-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP，前提是至少一个R5基团含有至少一个碱性氮；
每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基、低级烷基苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；
每个R8独立地为氢、低级烷基、低级烷基苯基、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；
每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；
每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基；
每个R12独立为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13或-C(＝O)R13；
每个R13独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+或-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7；
每个g独立地为1至6的整数；
每个m独立地为1至7的整数；
每个n独立地为0至7的整数；
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-；
每个连接基独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-；
每个CAP独立地为
前提是当任意-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-或1，3-位时，R8基团可任选地一起形成环状的单取代或双取代的1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷。
2.液化来自粘膜表面之粘液的方法，其包括：
向对象的粘膜表面施用有效量的权利要求1所述的化合物。
3.用于以下的方法：治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张、治疗囊性纤维化、治疗慢性阻塞性肺病、治疗哮喘、治疗窦炎、治疗阴道干燥、治疗干眼、促进眼水化、促进角膜水化、促进粘膜表面的粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干口、治疗鼻脱水、治疗呼吸机诱发的肺炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、诱导用于诊断目的的痰、治疗胱氨酸贮积症、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎和/或治疗鼻窦炎，所述方法包括：
向有此需要的对象施用有效量的权利要求1所述的化合物。
4.治疗以存在眼分泌物为特征的眼病的方法，其由以下组成：向有此需要的对象施用有效量的权利要求1所述的化合物。
5.权利要求4所述的方法，其中所述眼病是选自以下的一种或更多种病症：睑缘炎、变态反应、结膜炎、角膜溃疡、沙眼、先天性单纯疱疹、角膜磨损、睑外翻、眼睑病、淋球菌性结膜炎、疱疹性角膜炎、眼炎、舍格伦综合征或史-约综合征。
6.治疗通过提高粘膜纤毛清除和粘液水化而改善的疾病的方法，其包括向需要提高粘膜纤毛清除和粘液水化的对象施用有效量的渗透压调节剂和权利要求1所述的化合物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述疾病是选自以下的一种或更多种病症：慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、哮喘、窦炎、阴道干燥、干眼、舍格伦病、远端肠梗阻综合征、皮肤干燥、食管炎、干口(口干燥症)、鼻脱水、哮喘、原发性纤毛运动障碍、中耳炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎、憩室炎、鼻窦炎和空气传播传染。
8.权利要求6所述的方法，其中在施用所述渗透压调节剂之前施用所述化合物。
9.权利要求6所述的方法，其中在施用所述渗透压调节剂的同时施用所述化合物。
10.权利要求6所述的方法，其中在施用所述渗透压调节剂之后施用所述化合物。
11.权利要求6所述的方法，其中所述渗透压调节剂是高渗盐水或甘露醇。
12.权利要求6所述的方法，其中所述渗透压调节剂是作为可吸入尺寸的微粉化颗粒递送的氯化钠。
13.权利要求6所述的方法，其中所述有效量的渗透压调节剂和式(I)的化合物使用能够向鼻道或肺气道递送制剂的装置通过气溶胶化施用，其中气溶胶为可吸入尺寸。
14.组合物，其包含：
(a)权利要求1所述的化合物和(b)渗透活性化合物。
15.诱导痰液的方法，其包括向需要提高粘膜纤毛清除和粘液水化的对象施用有效量的渗透压调节剂和权利要求1所述的化合物。
16.预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体引起之疾病或病症的方法，其包括向需要提高粘膜纤毛清除和粘液水化的对象施用有效量的权利要求1所述的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述病原体是炭疽或鼠疫。
18.用于在有此需要的人中预防、减轻和/或治疗由含有放射性核素之可吸入气溶胶引起的对呼吸道和/或其他身体器官的确定性健康影响的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐。
19.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。
20.用于改善治疗剂的粘液渗透的方法，其包括施用有效量的权利要求1所述的化合物和第二治疗剂。
21.权利要求20所述的方法，其中所述治疗剂是渗透压调节剂、钠通道阻滞剂、促分泌剂、支气管扩张剂、抗感染剂、抗炎剂或基因载体。
22.用于降低粘膜炎症的方法，其包括施用有效量的权利要求1所述的化合物。
23.降低粘膜氧自由基的方法，其包括施用有效量的权利要求1所述的化合物。
24.权利要求1所述的化合物，其是下列化合物之一：
25.权利要求1所述的化合物，其是无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸、扑酸、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸和乳酸。
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