KR100765051B1

KR100765051B1 - 신규 티아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물

Info

Publication number: KR100765051B1
Application number: KR1020027004180A
Authority: KR
Inventors: 폴 앤드루 윌리스; 로저 빅터 본너트; 시몬 프레이저 헌트; 이아인 알리스테어 스튜어트 왈터스
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2007-10-09
Also published as: BR0014334A; ATE384068T1; WO2001025242A1; US8143261B2; ZA200202380B; PT1222195E; JP4824889B2; DE60007768D1; CN1210279C; DE60007768T2; HUP0204246A2; SE9903544D0; ES2213043T3; US20040224961A1; EP1348709A2; MXPA02003263A; HK1052009A1; EE05037B1; IL148910A; EP1222195B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정 티아졸로피리미딘 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 그의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 중간체, 이들을 함유한 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.

<화학식 I>

티아졸로피리미딘, 건선, 만성폐쇄성 폐질환, 케모킨

Description

신규 티아졸로(4,5-Ｄ)피리미딘 화합물 {Novel Thiazolo(4,5-D)pyrimidine Compounds}

본 발명은 특정 티아졸로피리미디논 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 이 화합물을 함유한 제약 조성물, 및 이 제약 조성물의 치료 용도에 관한 것이다.

WO 제98/08847호 및 EP 제0778277호는 각각 CRF(Corticotropin Releasing Factor) 길항제로서 유용한 것으로 기술된 일련의 6,5-헤테로 비시클릭 화합물을 개시하고 있다.

케모킨(chemokine)은 천식 및 알레르기 질환, 뿐만 아니라 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 아테롬성경화증을 비롯한 각종 질환과 질병의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이러한 분비된 작은 분자는 4종의 보존 시스테인 모티프(motif)를 특징으로 하는 8 내지 14 kDa 단백질의 성장 수퍼패밀리이다. 케모킨 수퍼패밀리는 Cys-X-Cys(C-X-C) 및 Cys-Cys(C-C)의 특징적인 구조적 모티프를 나타내는, 2개의 주요 그룹으로 나누어질 수 있다. 이들 모티프는 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍과 유사 서열 사이에서의 단일 아미노산의 삽입을 근거로 하여 구별된다.

C-X-C 케모킨에는 인터루킨-8(IL-8) 및 호중성 활성 펩티드 2(NAP-2)와 같은 유력한 몇몇의 호중구의 활성인자 및 화학주성인자가 포함된다.

C-C 케모킨에는 단핵세포 및 림프구의 몇몇 유력한 화학주성인자가 포함되지만, 호중구, 예컨대 인간 단핵세포 화학주성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신(eotaxin), 및 대식세포 염증성 단백질 1α및 1β(MIP-1α및 MIP-1β)는 아니다.

이제까지의 연구들은 케모킨의 작용이 G 단백질-커플링된 수용체의 수퍼패밀리(CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CX3CR1로 표기되는 수용체임)에 의해 매개된다는 것을 입증하고 있다. 이들 수용체를 조절하는 제제가 상기 언급한 바와 같은 질병과 질환의 치료에 유용하기 때문에, 이들 수용체는 약제 개발을 위한 양호한 표적물을 나타낸다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.

상기 식에서,

R¹은 C₃-C₇ 탄소환, C₁-C₈ 알킬, C₂-C ₆ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐기를 나타내고, 여기서 이들 기는 각각 할로겐 원자, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R ⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰ , -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, 또는 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴기 모두는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR ⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO ₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C₁-C ₆ 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는

(a) 할로겐 원자, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, (b) O, S 또는 NR⁸로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 임의로 함유하며, C₁-C₃-알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 3원 내지 8원 고리, 및 (c) 각각 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁸COR⁹, -SO₂NR⁵R⁶,-NR⁸SO₂R⁹, C₁-C₆ 알킬 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₃-C₇ 탄소환, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐기를 나타내고;

R⁴는 수소이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR¹¹ 또는 -NR¹²R¹³으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐기를 나타내고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR ¹⁵R¹⁶ 또는 NR¹⁵SO₂R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐기를 나타내거나, 또는

R⁵ 및 R⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소 또는 질소 원자로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유한 4원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 이 고리계는 페닐, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶,-NR¹⁵SO₂R¹⁶, 및 할로겐 원자, -NR¹⁵SR¹⁶ 또는 -OR¹⁷기로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR¹⁷ 또는 -NR¹⁵R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₁-C₆-알킬 또는 페닐기를 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소 원자, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐기를 나타낸다.

본 명세서의 문맥에서, 달리 지시되지 않는 한, 알킬기 또는 알케닐기, 또는 치환기중의 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 아릴기에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 헤테로아릴기로는 N, S 또는 O로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 방향족 고리를 들 수 있다. 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸 및 푸란이 포함된다.

화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적 및 광학적 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 호변이성질체 및 그의 혼합물도 본 발명의 한 면이다.

상기 화학식 I에서, R¹은 C₃-C₇ 탄소환, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐기를 나타내고, 여기서 이들 기는 각각 할로겐 원자, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰ , -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, 또는 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴기 모두는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C₁-C₆ 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 화학식 I의 특히 유익한 화합물은 R¹이 임의로 치환된 벤질기를 나타내는 화합물이다. 더 바람직하게는, R¹이 벤질, 또는 1종 이상의 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐 원자에 의해 치환되는 벤질을 나타낸다.

R² 및 R³은 O, S 또는 NR⁸로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 임의로 함유한 1종 이상의 3원 내지 8원 고리로 치환된 기를 나타내는 경우, 이들 기의 예로는 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린이 포함된다.

바람직하게는, R² 및 R³ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 및 메틸 또는 에틸기 중 1종 이상에 의해 치환되는 C₁-C₈ 알킬이다. 더 바람직하게는, R² 및 R³ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CH(CH₃)CH₂OH, CH(Et)CH₂OH, C(CH₃)₂CH₂OH 또는 CH(CH₂OH)₂이다. 더 바람직하게는, R² 및 R³ 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CH(CH₃)CH₂OH 또는 CH(Et)CH₂OH인 경우, 화학식 I의 생성된 화합물이 (R) 이성질체형이 바람직하다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 화합물이 포함된다.

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(R)-7-[[1-(히드록시메틸)프로필]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(R)-7-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(히드록시에톡시)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸] 아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[(2-아미노에틸)아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

N-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(2-히드록시에톡시)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸] 아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸페닐)메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[(2-푸라닐메틸)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(2S)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-히드록시-프로판아미드,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-티에닐메틸)티오]티아졸로[4 ,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5[[[3-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[2-[(디메틸아미노)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아 졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸) 에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5- d]피리미딘-2(3H)-온, 및

5-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온.

화학식 I의 화합물의 특정 염에는 하기의 화합물이 포함된다.

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염,

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염, 및

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염.

화학식 I의 화합물의 특정 염에는 하기의 화합물이 추가로 포함된다.

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에 틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[2-[(디메틸아미노)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 모노히드로클로라이드, 및

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 디히드로클로라이드.

또한, 본 발명에 따라 (a) 또는 (b)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

(a) 하기 화학식 IIA의 화합물을 적절한 염기의 존재하에 티올 R¹SH로 처리하여 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계.

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 상기 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 염기로서 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 DMSO와 에탄올의 혼합 용매 중에서 수행될 수 있다.

R¹, R² 및 R³이 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물은 화학식 I의 화합물을 옥손과 같은 적절한 산화제로 처리하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.

(b) 하기 화학식 IIB의 화합물을 금속 알콕시드로 처리하고, 이어서 산 또는 염기로 처리하여 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계.

상기 식에서, R¹, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다.

X는 할로겐과 같은 임의의 적절한 이탈기이다. 상기 반응은 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 수행될 수 있고, 탈보호는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 금속 알콕시드의 예로는 포타슘 메톡시드가 포함된다. 적절한 산의 예로는 염산이 포함된다. 바람직하게는, 화학식 IIB의 화합물은 포타슘 메톡시드와 같은 금속 알콕시드로 처리되고, 이어서 1,4-디옥산과 같은 용매 중의 진한 염산과 같은 산으로 처리된다.

화학식 IIB의 화합물(여기서, R¹, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 할록겐임)은 화학식 IIB에 상응하는 화합물(여기서, R¹, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 NH₂임)을 이소아밀니트라이트와 같은 디아조화제 및 브로모포름과 같은 할로겐화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.

화학식 IIB의 화합물(여기서, R¹, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 NH₂임)은 하기의 단계 (a) 또는 (b)로 처리함으로써 제조될 수 있다.

(a) 하기 화학식 IIIA의 화합물을 0 내지 100 ℃의 온도에서 DMSO/N-메틸피롤리디논과 같은 불활성 용매 중의 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 R¹X의 화합물(여기서, R¹은 상기에 정의된 바와 같고, X는 브로마이드와 같은 이탈기임)로 처리하는 단계.

상기 식에서, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 NH₂이다.

화학식 IIIA의 화합물(여기서, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 NH₂임)은 화학식 IIB의 화합물(여기서, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의 된 바와 같고, X는 NH₂이고, R¹은 벤질 또는 2,3-디플루오로벤질과 같은 적절한 벤질기임)을 액상 암모니아 중의 금속 나트륨과 같은 환원 매질로 처리하여 제조될 수 있다.

(b) 하기 화학식 IIIB의 화합물을 아민 HNR²R³(여기서, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같음)로 처리하는 단계.

상기 식에서, R¹은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 염소와 같은 이탈기이다. 상기 반응은 0 내지 150 ℃의 온도에서 N-메틸-피롤리딘과 같은 용매 중에 수행될 수 있다.

R¹이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L이 할로겐인 화학식 IIIB의 화합물은 R¹이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L이 히드록실기인 화학식 IIIB의 화합물을 산염화인과 같은 할로겐화제로 처리하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 환류에서 디메틸아닐린의 존재하에 수행될 수 있다.

R¹이 상기 정의된 바와 같고, L이 히드록실기인 화학식 IIIB의 화합물은 하기 단계 (a) 또는 (b)로 처리하여 형성될 수 있다.

(a) 하기 화학식 IVA의 화합물을 주위 온도에서 DMSO와 같은 불활성 용매 중의 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에 화학식 R¹X(여기서, R¹은 상기에 정의된 바와 같고, X는 브로마이드와 같은 이탈기임)의 화합물로 처리하는 단계.

(b) 하기 화학식 IVB의 화합물을 가열하는 단계.

상기 식에서, R¹은 상기에 정의된 바와 같다.

상기 반응은 승온에서, 예를 들면 약 120 ℃에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 IVB의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 디메틸포름아미드/피리딘과 같은 불활성 용매 중의 포타슘 티오시아네이트 및 브롬과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.

상기 식에서, R¹은 상기에 정의된 바와 같다.

화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 주위 온도에서 DMF와 같은 불활성 용매 중의 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 R¹X(여기서, R¹은 상기에 정의된 바와 같고, X는 브로마이드와 같은 이탈기임)의 화합물과 반응시킴으로써 적절하게 제조된다.

화학식 IVA 및 화학식 VI의 화합물은 시판 입수가능하거나, 또는 문헌에 잘 알려져있다.

당업계의 숙련가라면 상기에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기(예, 히드록실기)가 보호기에 의해 보호될 필요성이 있을 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물 제조의 최종 단계는 하나 이상의 보호기의 제거를 수반할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 맥오미에(J.W.F. McOmie)의 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', Plenum Press(1973)], 및 그린 및 우츠(T.W. Greene & P.G.M. Wuts)의 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.

본 발명의 또다른 면은 신규 중간체 화합물이다. 특히, 화학식 IIA, 화학식 IIB 및 화학식 IIIA의 화합물은 신규하고, 본 발명의 한 면을 형성한다.

상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 염소, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메트아민 또는 프로카인과 같은 염기 부가 염, 또는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨로엔술포네이트와 같은 산 부가 염으로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 제약, 특히 케모킨 수용체의 조절인자로서 활성을 가지고, 과잉 또는 조절되지 않는 케모킨의 생성으로 인하여 악화되거나 발생되는, 인간 및 비인간 동물의 신체 이상/질환의 치료(치료 또는 예방)에 사용될 수 있다. 이와 같은 신체 이상/질환의 예로는

(1) (기도): 만성폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함하는 폐쇄성 기도 질환; 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예, 말기 천식 및 기도 과민 반응)과 같은 천식; 기관지염; 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염; 크루우프성, 섬유소성 및 위막성 비염을 비롯한 가막성 비염 및 선 병성 비염; 신경성 비염(고초열) 및 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염; 유육종증(類肉腫症), 농부폐(農夫肺) 및 이와 관련된 질환, 폐섬유증(肺纖維症), 특발성 장 폐렴;

(2) (뼈 및 관절): 류마티스성 관절염, 혈청인자 음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선 관절염 및 라이터(Reiter)병 포함), 베세트(Behcet)병, 쇼그렌(Sjogren) 증후군 및 전신성 경화증;

(3) (피부): 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 다른 습진양 피부염, 지루 피부염, 편평 태선, 유천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부 혈관종(angiodermas), 혈관염(vasculitides), 홍반, 호산구성 피부염(cutaneous eosinophilias), 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염;

(4) (위장관): 복강 질환, 직장염, 호산구성 위소장염, 비반세포증, 크론(Crohn)병, 궤양성 대장염, 소화관에 영향을 주는 것과는 관계가 먼 음식 관련 알레르기(예, 편두통, 비염 및 습진);

(5) (다른 조직 및 전신성 질환): 다발성 경화증, 아테롬성경화증, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 홍반성 루프스, 전신성 루프스, 홍반성, 하시모토(Hashimoto)의 갑상선염, 중증 근무력증, 1종 당뇨병, 네프로시스 증후군, 호산구증가증 근막염, 과민 IgE 증후군, 나종나(癩腫癩), 세자리(sezary)증후군 및 특발성 혈소판 감소성 자반병; 외과수술후 부착, 및 폐혈증.

(6) (동종이식 거부반응): 급성 및 만성의 신장, 심장, 간장, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식, 및 만성 이식편 대 숙주 질환;

(7) 암, 특히 비소세포폐암(NSCLC), 악성 흑색종, 전립선암 및 편평 육종, 및 종양 전이;

(8) 혈관형성이 상승된 CXCR2 케모킨 수준과 관련된 질환(예, NSCLC, 당뇨병성 망막병증);

(9) 낭포성 섬유증, 발작, 및 심장, 뇌, 주변 사지(四肢) 및 다른 기관에서의 재관류 손상;

(10) 화상 상처 및 만성 피부 궤양; 및

(11) 생식 질환 (예, 배란, 월경 및 이식의 질병, 조기 분만, 자궁내막증)

을 들 수 있다.

따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위해 상기 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 케모킨 수용체가 CXC 케모킨 수용체 수퍼패밀리에 속하고, 더 바람직하게는 표적 케모킨 수용체가 CXCR2 수용체인 질환을 치료하는 데 사용된다.

본 발명의 화합물로 처리될 수 있는 특정 신체 이상은 혈관형성이 상승된 CXCR2 케모킨 수준과 관련된 질환인 건선, 및 COPD이다. 본 발명의 화합물이 건선을 치료하는 데 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또다른 면은 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 면은 케모킨 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 신체 이상의 치료를 위한 약제 제조에서 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 명세서의 문맥에서, 용어 "치료"는 또한 이에 반하는 특별한 지시가 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료상" 및 "치료학적으로"는 이와 같이 해석되어야 한다.

또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 케모킨이 케모킨(특히, CXCR2) 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 특히 건선 질환이 있거나 동 질환의 위험성이 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.

상기 언급한 치료 용도를 위해, 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방법, 치료 목적 및 지시된 질병에 따라 당연히 변할 것이다.

화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합되어 있는 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방법에 따라, 제약 조성물은 조성물의 총중량을 100%로 하여 활 성 성분을 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%(중량 퍼센트), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 매우 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량% 포함한다.

또한, 본 발명은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

제약 조성물은 용액제, 현탁제, 헵타플루오로알칼리 에어로졸제 및 건조 분말 제제의 형태로 국소 (예를 들면, 폐 및(또는) 기도, 또는 피부) 투여되거나, 또는 전신적으로, 예를 들면 정제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 경구 투여되거나, 용액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여되거나, 피하 투여되거나, 좌제 형태로 직장 투여되거나, 또는 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명은 이제 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 설명할 것이다. 하기 실시예에서, 핵 자기 공명(NMR) 분광은 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 300 또는 400 MHz 분광계로 측정하였고, 질량 분광측정법(MS)의 분광은 피니간 마트(Finnigan Mat) SSQ7000 또는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 분광계로 측정하였다. 필요에 따라, 반응은 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기하에 수행 하였다. 크로마토그래피는 일반적으로 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 적절한 메트렉스 실리카 60(Matrex Silica 60(등록상표))(35 내지 70 마이크론) 또는 프롤라보 실리카 겔 60(Prolabo Silica gel 60(등록상표))(35 내지 70 마이크론)을 사용하여 수행하였다. 고압 액상 크로마토그래피 정제는 워터스(Waters) 600 펌프 조절기가 구비된 워터스 마이크로매스 LCZ, 워터스 2487 검출기 및 길슨(Gilson) FC024 단편 수집기, 또는 워터스 델타 프랩 4000을 사용하여 수행하였다. 하기 실시예에서 사용되는 약어 m.p. 및 DMSO는 각각 융점 및 디메틸 술폭시드를 나타낸다.

<실시예 1>

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 티오시안산, 6-아미노-1,4-디히드로-4-옥소-2-[(페닐메틸)티오]-5-피리미디닐 에스테르

6-아미노-2-[(페닐메틸)티오]-4(1H)-피리미딘온 (10.5 g)[WO 제9635678호에 기재된 바와 같이 제조함] 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)중의 포타슘 티오시아네이트 (25 g)를 함께 65 ℃에서 가열하였다. 피리딘 (6.3 ml)을 첨가하고, 용액을 5 ℃로 냉각하였다. 브롬 (2.2 ml)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 상에 붓고, 1 시간 동안 교반하고, 고체를 여과 단리하였다. 물과 에테르로 세척한 후, 순수 샘플은 고온 의 메탄올로 연화한 후 수득하였다.

MS(APCI) 291 (M+H, 100%).

(b) 2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온

실시예 1, 단계 (a)의 생성물(7.35 g)을 120 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml)/물 (1O ml) 중에서 10 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과해 내어 물에 이어서 에틸 아세테이트로 세척하여 표제의 (b) 화합물을 수득하였다.

m.p. 325 ℃

MS(APCI) 291 (M+H, 100%).

(c) 7-클로로-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민

실시예 1, 단계 (b)의 생성물(0.89 g), 산염화인 (12 ml) 및 N,N-디메틸아닐린 (1.2 ml)을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수상에 붓고, 2 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(SiO₂, 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 사용)하여 표제의 (c) 화합물을 수득하였다.

m.p. 217 내지 218.5 ℃

MS(APCI) 309 (M+H, 100%).

(d) 2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸

-1-프로판올

실시예 1, 단계 (c)의 생성물(0.6 g) 및 테트라히드로푸란 (1O ml)중의 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (1.1 g)을 100 ℃에서 18 시간 동안 밀폐된 용기내에서 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 정제하여(SiO₂, 용리액으로서 에틸 아세테이트 사용) 표제의 (d) 화합물(0.46 g)을 수득하였다.

MS(APCI) 362 (M+H⁺, 100%).

(e) 2-[[2-브로모-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸

-1-프로판올

브로모포름 (5 ml)중의 실시예 1, 단계 (d)의 생성물(0.1 g)의 용액에 이소아밀니트라이트 (0.13 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 정제하여 (SiO₂, 용리액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄(1:9) 사용) 표제의 (e) 화합물(0.043 g)을 무색의 고체로서 수득하였다.

MS(APCI) 427 (M+H⁺, 100%).

(f) 2-[[2-메톡시-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸

-1-프로판올

메탄올 (5 ml)중의 실시예 1, 단계 (e)의 생성물(0.36 g)의 용액에 수산화칼 륨 (0.095 g)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산으으로 중화시키고, 이어서 증발 건조시키고, 정제하여 (SiO₂, 용리액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄(1:9) 사용) 표제의 (f) 화합물(0.245 g)을 무색의 고체로서 수득하였다.

MS(APCI) 377 (M+H⁺, 100%).

(g) 7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

1,4-디옥산(5 ml)중의 실시예 1, 단계 (f)의 생성물(0.21 g)의 용액에 물(0.1 ml)과 진한 염산(1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이어서 증발시켜 건조시켰다. 재결정화(아세토니트릴)시켜 표제 화합물 (0.11O g)을 수득하였다.

<실시예 2>

(R)-7-[[1-(히드록시메틸)피로필]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) (R)-2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-부탄올

실시예 1, 단계 (c)의 생성물(2.5 g) 및 N-메틸피롤리디논(10 ml) 용매 중의 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(5 g)의 혼합물에 N,N 디이소피로필에틸아민(5 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 여과 수집하여 표제의 (a) 화합물(2.5 g)을 수득하였다.

MS(APCI) 362 (M+H⁺, 100%).

(b) (R)-2-[[2-브로모-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-부탄올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 2, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 427 (M+H⁺, 100%).

(c) (R)-2-[[2-메톡시-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-부탄올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 2, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 377 (M+H⁺, 100%).

(d) (R)-7-[[1-(히드록시메틸)피로필]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 2, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 3>

(R)-7-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) (R)-2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 1, 단계 (c)의 생성물 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 412 (M+H⁺, 100%).

(b) (R)-2-[[2-브로모-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]

-1-프로판올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 3, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 348 (M+H⁺, 100%).

(c) (R)-2-[[2-메톡시-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 3, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI)363(M+H⁺, 100%).

(d) (R)-7-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 3, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 4>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온

포타슘 t-부톡시드 용액(테트라히드로푸란 중의 1 M 용액 0.45 ml)을 2-아미노-5,6-디히드로-5-티옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(0.09 g) [인용: Indian J. Chem., Sect. B(1989), 28B(11), 964-5.] 및 디메틸 술폭시드(2 ml)중의 2,3-디플루오로벤질 브로마이드의 교반된 용액에 첨가하였다. 3 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과 단리하여 표제의 (a) 화합물을 수득하였다.

MS(APCI) 327 (M+H⁺, 100%).

(b) 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민

실시예 1, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 345 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 2-아미노-2-메틸프로판올을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 398 (M+H⁺, 100%).

(d) 2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 462 (M+H⁺, 100%).

(e) 2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 413 (M+H⁺, 100%).

(f) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (e)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 5>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) (2R)-2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 384 (M+H⁺, 100%).

(b) (2R)-2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 5, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 448 (M+H⁺, 100%).

(c) (2R)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 5, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 398 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 5, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 6>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(히드록시에톡시)에틸]아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에톡시]에탄올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 2-(2-아 미노에톡시)-에탄올을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 414 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에톡시]에탄올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 6, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 478 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에톡시]에탄올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 6, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 429 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 6, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 7>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]

아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a)2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 400 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7 일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 7, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 464 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 7, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 415 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아 미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 7, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 8>

7-[(2-아미노에틸)아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) [2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 (2-아미노에틸)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 469 (M+H⁺, 100%).

(b) [2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 8, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 533 (M+H⁺, 100%).

(c) [2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 8, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 489 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[(2-아미노에틸)아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 8, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 9>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a)2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에탄올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 에탄올아민을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 370 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에탄올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 9, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 434 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에탄올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 9, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 385 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시에틸)아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 9, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 10>

N-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드

(a) N-[2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 N-[2-아미노에틸]-메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 448 (M+H⁺, 100%).

(b) N-[2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 10, 단계 (a)의 생성물를 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 511 (M+H⁺, 100%).

(c) N-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 10, 단계 (b)의 생성물를 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 462 (M+H⁺, 100%).

(d) N-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로

[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 10, 단계 (c)의 생성물를 사용하여 제조하였다.

<실시예 11>

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(2-히드록시에톡시)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) (+/-)-2-[2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]프로폭시]에탄올

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 (+/-)-2-[2-아미노프로폭시]에탄올을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 428 (M+H⁺, 100%).

(b) (+/-)-2-[2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]프로폭시]에탄올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 11, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 492 (M+H⁺, 100%).

(c) (+/-)-2-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피 리미딘-7-일]아미노]프로폭시]에탄올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 11, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 443 (M+H⁺, 100%).

(d) (+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(2-히드록시에톡시)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 11, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 12>

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트

(a) (2R)-2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]프로판아미드

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 (2R)-2-아미노-프로판아미드 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 397 (M+H⁺, 100%).

(b) N⁷-[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2,7-디아민

무수 테트라히드로푸란(10 ml)중의 실시예 12, 단계 (a)의 생성물(0.3 g)의 용액에 THF(10 ml)중의 2M 보란을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 고온을 메탄올(30 ml)로 급랭시키고, 증발 건조시키고, 잔사를 진한 염산 몇 방울을 함유한 메탄올(30 ml)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 환류하에 추가 1 시간 동안 가열하고, 증발 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다.

MS(APCI) 383 (M+H⁺, 100%).

(c) [(2R)-2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸

THF (50 ml)중의 실시예 12, 단계 (b)의 생성물(1.6 g)의 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(0.91 g)를 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 증발 건조시켜서 표제의 (c) 화합물 2.0 g을 수득하였다.

MS(APCI) 483 (M+H⁺, 100%).

(d) [(2R)-2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 12, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 547 (M+H⁺, 100%).

(e) [(2R)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 12, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 498 (M+H⁺, 100%).

(f) 7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 12, 단계 (e)의 생성물을 사용하여 제조하고, 실시예 15, 단계 (f)의 방법으로 정제하였다.

<실시예 13>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트

무수 THF(5 ml)중의 실시예 12, 단계 (f)의 생성물(100 mg)의 용액에 [[(1,1-디메틸에틸)디메틸에틸]옥시]-아세트알데히드(49 mg)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(61 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산으로 중화시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 생성물을 정제하여 (HPLC, 노바파크(Novapak(등록상표) C18 칼럼, 15분에 걸쳐 0.1 % 수성 TFA:아세토니트릴(75:25 내지 5:95)로 구배 용리) 표제 화합물(0.021 g)을 수득하였다.

<실시예 14>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]

아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 13의 방법으로 실시예 12, 단계 (f)의 생성물 및 40% 포름알데히드 수용액을 사용하여 제조하였다.

<실시예 15>

5-[[[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트

(a) 2-(2-클로로-4-포르밀페녹시)아세트아미드

메탄올(100 ml)중의 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1O g)의 용액에 1.0 M 포타슘 t-부톡시드(64 ml)를 첨가하였다. 혼합물에 2-클로로아세트아미드(5.96 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발시켜서 잔사를 물(500 ml)로 연화시키고, 고체를 수집하여 표제의 (a) 화합물(4.4 g)을 수득하였 다.

(b) 2-[2-클로로-4-(히드록시메틸)페녹시]아세트아미드

에탄올(500 ml)중의 실시예 15, 단계 (a)의 생성물(4.4 g)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.56 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 빙초산으로 산성화시키고, 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하여 표제의 (b) 화합물(4.3 g)을 수득하였다.

(c) 2-[4-[(아세틸티오)메틸]-2-클로로페녹시]아세트아미드

디이소피로필아조카르복실레이트(5.5 ml)를 0 ℃에서 THF 중의 트리페닐포스핀(7.31 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되자 곧 무색의 침전물이 발생하였다. 상기 현탁액에 0 ℃에서 실시예 15, 단계 (b)의 생성물(3.0 g) 및 THF(30 ml)중의 티올아세트산(2.00 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 두고, 증발 건조시키고, 잔사를 정제하여(SiO₂, 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트:90% 에테르 사용) 표제의 (c) 화합물(3.5 g)을 수득하였다.

(d) 2-[2-클로로-4-(머캅토메틸)페녹시]아세트아미드

메탄올(50 ml)중의 실시예 15, 단계 (c)의 생성물(1.0 g)의 용액에 수산화나 트륨 펠렛(0.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 표제의 (d) 화합물(0.7 g)을 수집하였다.

(e) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)술포닐]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

아세토니트릴(100 ml) 및 물(100 ml)중의 실시예 3, 단계 (d)의 생성물(240 mg)의 용액에 옥손(2.4 g)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하고, 여과하여 표제의 (e) 화합물(235 mg)을 수집하였다.

MS(APCI) 381 (M+H⁺, 100%).

(f) 5-[[[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트

실시예 15, 단계 (e)의 생성물(100 mg), 실시예 15, 단계 (d)의 생성물(329 mg), 및 DMSO(1 ml)과 에탄올(10 ml)의 용액 중의 소듐 보로하이드라이드(50 mg)의 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 정제하여(HPLC, 노바파크 C18 칼럼, 15 분에 걸쳐 0.1 % 수성 TFA:아세토니트릴(95:5 내지 5:95)로 구배 용리) 표제 화합물 (0.023 g)을 수득하였다.

<실시예 16>

5-[[3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 3-클로로-4-메톡시벤젠메탄티올

티오우레아(3.04 g, 0.04 mol)을 에탄올 (200 ml)중의 3-클로로-4-메톡시벤질 브로마이드(4.0 g, 0.02 mol)에 첨가하고, 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이어서 잔사를 수산화나트륨 수용액(30 g, 물 300 ml중의 0.75 mol)에 용해시키고, 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 3 회 추출하여 디에틸 에테르로 단리시켰다. 합쳐진 유기상 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜서 표제의 (a) 화합물(3.0 g)을 무색의 오일로서 83% 수율로 수득하였다.

(b) 5-[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]

아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 16, 단계 (a)에서 제조한 3-클로로-4-메톡시벤젠메탄티올(0.128 g, 0.68 mmol), 실시예 15, 단계 (e)의 생성물(0.130 g, 0.349 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드(0.026 g, 0.68 mmol)을 50 ℃에서 디메틸술폭시드(6 ml) 및 에탄올(10 ml)의 혼합물 중에 환류시켰다. 반응 시간 3 시간 후 및 다시 5 시간 후에, 에탄 올 (2 ml)중의 소듐 보로하이드라이드(0.05 g, 1.3 mmol) 추가분을 반응에 첨가하고, 전환이 HPLC MS(총시간 15 시간)에 의해 완료될 때까지 50 ℃에서 환류를 지속하였다. 반응 혼합물을 진한 염산을 첨가하여 중화시키고, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔사를 시메트리(Symmetry) C8상에서 10 분에 걸쳐 0.1 M 수성 아세트산암모늄 중의 25% 내지 95% 아세토니트릴로 일정 구배 용리시키는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 메탄올/물/아세토니트릴로부터 냉동 건조하여 표제의 (b) 화합물(0.046 g)을 백색 동결건조물로서 33% 수율로 수득하였다.

<실시예 17>

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a)3-클로로-2-플루오로벤젠메탄티올

실시예 16, 단계 (a)에 기재된 방법으로 3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드(5.0 g, 0.022 mol)로부터 무색 오일로서 65% 수율(2.51 g)로 제조하였다.

(b) 5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 16, 단계 (b)에 기재된 방법으로 실시예 17, 단계 (a)에서 제조한 3-클로로-2-플루오로벤젠메탄티올 및 실시예 15, 단계 (e)의 생성물로부터 제조하였 다.

생성물을 백색 동결건조물로서 12% 수율로 수득하였다 (0.038 g).

<실시예 18>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 3-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-4-히드록시-(3R,4R)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

(3R,4R)-3-아미노-4-히드록시-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.73 g), 디이소피로필에틸아민(1.0 ml) 및 실시예 4, 단계 (b)의 생성물을 100 ℃에서 28 시간 동안 NMP(10 ml)에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물에 붓고, 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 통풍 건조시켰다. 조물질을 정제하여(SiO₂, 용리액으로서 에틸 아세테이트 사용) 표제의 (a) 화합물(0.58 g)을 무색의 고체로서 수득하였다.

m.p. 182 내지 185 ℃

MS(APCI) 511 (M+H, 100%).

(b) 3-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-4-히드록시-(3R,4R)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 18, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 572 (M-H⁺, 100%).

(c) 3-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-4-히드록시-(3R,4R)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 18, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 526 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 18, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

m.p. 270 ℃(감온)

<실시예 19>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 디히드로클로라이드

(a) 3-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7- 일]아미노]-(3R)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 18, 단계 (a)의 방법으로 (R)-3-아미노-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 실시예 4, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 495 (M+H⁺, 100%).

(b) 3-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(3R)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 19, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 559 (M+H⁺, 100%).

(c) 3-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(3R)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 19, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 510 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 디히드로클로라이드

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 19, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하고, 이어서 염으로 전환시켰다.

m.p. 178 내지 181 ℃

<실시예 20>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 6-아미노-2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-4(3H)-피리미딘온

4-아미노-6-히드록시-2-머캅토피리미딘 히드레이트(16.1 g) 및 수산화나트륨 분말(8.0 g)을 무수 DMF(100 ml)중에서 20 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드 모노히드레이트(20 g)를 일부씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜서 표제의 (a) 화합물(24.3 g)을 수득하였다.

MS(APCI) 255 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-아미노-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온

실시예 20, 단계 (a)의 생성물(24.3 g) 및 포타슘 티오시아네이트(37.1 g)을 0 ℃에서 무수 DMF(400 ml)중에서 피리딘(13.1 ml)과 교반시켰다. 브롬(4.5 ml)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 부었다. 생성된 용액을 적은 부피로 농축시키고, 이어서 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 수집 하고, 2M 염산에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜서 표제의 (b) 화합물(8.7 g)을 수득하였다.

MS(APCI) 312 (M+H⁺, 100%).

(c) 7-클로로-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민

실시예 1, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다 (4.3 g).

MS(APCI) 330/332 (M+H⁺), 330 (100%).

(d) (2R)-2-[[2-아미노-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 18, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

m.p. 220 내지 222 ℃

MS(APCI) 369 (M+H, 100%).

(e) (2R)-2-[[2-브로모-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 433 (M+H⁺, 100%).

(f) (2R)-2-[[2-메톡시-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (e)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 384 (M+H⁺, 100%).

(g) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (f)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 21>

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 18, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (c)의 생성물 및 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하여 제조하였다.

m.p. 158 내지 160 ℃

MS(APCI) 385 (M+H, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 21, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 448 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-메톡시-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 21, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 400 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 21, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 22>

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올

실시예 18, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 20, 단계 (c)의 생성물 및 2-아미노-2-메틸프로판올을 사용하여 제조하였다.

m.p. 250 내지 252 ℃

MS(APCI) 383 (M+H, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 22, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 446 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-메톡시-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 22, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 398 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티 아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 22, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 23>

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸페닐)메틸)티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)술포닐]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

빙초산(30 ml)중의 실시예 1, 단계 (g)의 생성물(0.14 g)의 교반된 용액에 퍼아세트산(아세트산 중의 36/40%, 2 ml)으로 처리하고, 2 시간 동안 교반하고, 이어 서 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 과잉의 디메틸 술피드로 급랭시키고, 증발시켜서 검을 수득하였다.

MS(APCI) 395 (M+H⁺, 100%).

(b) 7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸페닐)메틸)티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 23, 단계 (a)의 생성물을 DMSO(1.73 ml)중에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡시드로 처리하고, 3 부위로 분활하였다. 1 부위를 2-메틸페닐메틸 머캅탄(0.053 g)으로 처리하고, 50 ℃에서 1시간, 2 시간 동안 교반하고, 빙초산으로 중화시키고, 6 분에 걸쳐 20 ml/분의 속도로 0.1 % 수성 암모늄 아세테이트 중의 10 내지 60% 아세토니트릴을 사용하는 19 x 50㎜ 시메트리 C8 칼럼 상에서 제조용(preparative) 역상 HPLC하여 표제 화합물을 수득하였다.

<실시예 24>

5-[(2-푸라닐메틸)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)술포닐]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 3, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 23, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(ES) 381 (M+H⁺, 100%).

(b) 5-[(2-푸라닐메틸)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]

티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 24, 단계 (e)의 방법으로 푸르푸릴 머캅탄을 사용하는 실시예 23, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 25>

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산, 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르

10% 탄산나트륨 용액(50 ml)중의 D-알란인아미드 히드로클로라이드(3 g) 및 디옥산(50 ml)을 디옥산(40 ml)중의 FMOC 클로라이드(6.24 g)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(500 ml)로 희석하고, 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제의 (a) 화합물 9.0 g을 수득하였다.

MS(ESI)BP 311 (+H)

(b) [(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]카르밤산, 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르

THF(100 ml)중의 실시예 25, 단계 (a)의 생성물(6.9 g)의 용액에 보란-메틸술피드 복합체(4.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메탄올(100 ml)을 첨가하여 조심스럽게 급랭시키고, 증발 건조시키고, 잔사를 메탄올(100 ml)중에 용해시키고, 진한 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 환류하에 30 동안 가열하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔사를 에테르로 연화시켜 고체를 수득하고, 이를 여과 수집하고, 물에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 유리 염기를 침전시켜서 표제의 (b) 화합물(3.1 g)을 수득하였다.

MS(ESI)BP 297 (+H)

(c) (2R)-[2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-피로필]카르밤산, 1,1디메틸에틸에스테르

THF(100 ml)중의 실시예 25, 단계 (b)의 생성물(3.0 g)의 교반된 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(2.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 조생성물을 정제하여 (SiO₂, 용리액으로서 디클로로메탄 사용) 표제의 (c) 화합물(3.8 g)을 수득하였다.

(d) [(2R)-2-아미노피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

THF(100 ml)중의 실시예 25, 단계 (c)의 생성물(3.8 g)의 용액에 피페리딘(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 두었다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 정제하여 (SiO₂, 용리액으로서 5% 메탄올:디클로로메탄 사용) 표제의 (d) 화합물(1.7 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.

(e) [(2R)-2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

후니그스(Hunigs) 염기(3 ml)를 함유한 NMP 용매(1O ml)중의 실시예 1, 단계 (c)의 생성물(2.0 g) 및 실시예 25, 단계 (d)의 생성물(1.3 g)을 110 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 정제하여 (SiO₂, 용리액으로서 디 클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1) 사용) 표제의 (e) 화합물(1.9 g)을 수득하였다.

MS(ESI)BP 447(+H)

(f) [(2R)-2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)술포닐]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

물(400 ml) 중의 OXONE (7.0 g) 용액에 탄화수소 나트륨을 pH가 7.4로 될 때까지 첨가하였다. 상기 용액에 아세토니트릴(100 ml)중의 실시예 25, 단계 (e)의 생성물(1.9 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되고 곧 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하여 표제의 (f) 화합물(1.7 g)을 수득하였다.

MS(ESI)BP 479 (+H)

(g) 3-클로로-2-플루오로-벤젠메탄티올

3-클로로-2-플루오로벤질브로마이드(5.0 g), 에탄올(200 ml) 용매 중의 티오우레아(3.4 g)의 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사에 물(300 ml)중의 수산화나트륨(30 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에테르로 추출하여 표제의 (g) 화합물(2.51 g)을 오일로서 수득하였다.

(h) [(2R)-2-[[2-아미노-5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 25, 단계 (f)의 생성물(1.2 g), 에탄올 (30 ml) 및 DMSO (5 ml)의 혼합된 용매 중의 실시예 25, 단계 (g)의 생성물(1.6 g)의 혼합물에 소듐 보로하이드라이드 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 회전 증발에 의해 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 표제의 (h) 화합물을 정제하여 (SiO₂, 용리액으로서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1) 사용) 수득하였다 (1.95 g).

MS(ESI)BP 499 (+H)

(i) [(2R)-2-[[2-브로모-5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 25, 단계 (h)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 562 (M+H⁺, 100%).

(j) [(2R)-2-[[5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]피로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 25, 단계 (i)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 514 (M+H⁺, 100%).

(k) 7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 25, 단계 (j)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 26>

(2S)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로

[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-히드록시-프로판아미드

(a) (25)-2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-히드록시-프로판아미드

실시예 2, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물, l-세린아미드(0.66 g, 6 mmol), NMP(80 ml) 및 디이소프로필에틸아민(2 ml)을 사용하여 제조하고, 수득하였다 (1.36 g).

(b) (2S)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로

[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-히드록시-프로판아미드

실시예 1, 단계 (e), (f) 및 (g)의 방법에 의해 실시예 26 단계 (a)의 생성물을 사용하여 연속적으로 제조하였다. 분리 단계 동안 형성되는 화합물을 정제하 지 않고, 특성화하지 않았다.

<실시예 27>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-티에닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-티에닐메틸)티오]

티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 16, 단계 (b)에 기재된 방법으로 실시예 15, 단계 (e)의 생성물(0.300 g, 0.79 mmol) 및 2-티오펜메탄티올(0.32 ml, 3.9 mmol)로부터 제조하였다.

생성물을 백색 동결건조물로서 3%의 저수율로 수득하였다 (0.O1O g).

<실시예 28>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5[[[3-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 3-메틸-4-(메틸티오)벤즈알데히드

염화주석(IV)(13.6 ml, 0.116 mol)을 질소하에서 빙조로 냉각된 무수 디클로로메탄(200 ml) 중의 1-메틸-2-(메틸티오)벤젠(1O g, 0.073 mol)의 용액에 첨가하 고, 0 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. α,α-디클로로메틸 메틸 에테르(6.56 ml, 0.073 mol)를 도입시키고, 반응물을 10 ℃ 미만에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각 전에 제거하였다. 실온에 도달한 후, 반응 혼합물을 얼음/물(400 ml)에 붓고, 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다(x3). 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔상으로 농축시키고, 디에틸 에테르/이소헥산(10:1)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 (a) 화합물을 갈색 오일로서 54% 수율로 수득하였다.

(b) 3-메틸-4-(메틸티오)벤젠메탄올

소듐 보로하이드라이드(1.40 g, 0.037 mol)을 빙조로 냉각된 에탄올(50 ml)중의 실시예 28, 단계 (a)의 생성물(6.16 g, 0.037 mol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 수성 염산(2 몰)을 조심스럽게 첨가하여 중화시키고, 진공하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제의 (b) 화합물을 갈색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다 (6 g).

(c) 3-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠메탄올

3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 20.4 g)을 디클로로메탄(150 ml)중에서 교반하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 여과물을 1 시간에 걸쳐 빙조로 냉각된 디클로로메탄(50 ml)중의 실시예 28, 단계 (b)의 생성물(5.67 g, 0.034 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 탄화수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 소듐 디티오나이트 수용액(물 150 ml중의 Na₂0₄S₂ 1Og)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 디클로로메탄/메탄올(100:2)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제의 (c) 화합물을 황색 오일(5.52 g)로서 82% 수율로 수득하였다.

(d) 3-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠메탄티올 아세테이트

디에틸 아조디카르복실레이트(4.33 ml, 0.028 mol)를 빙조로 냉각된, 테트라히드로푸란(40 ml)중의 트리페닐포스핀(7.20 g, 0.028 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액에 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시킨 실시예 28, 단계 (c)의 생성물(5.5 g, 0.028 mol)의 용액을 첨가하였다. 침전물을 용해시키고 난 후, 티올아세트산을 반응 용액에 첨가하고, 냉각물을 제거하였다. 실온에서 16 시간 이후에, 반응물을 실리카 겔상으로 농축시키고, 이소헥산/에틸 아세트산(2:1)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제의 (d) 화합물을 분홍색 고체 로서 35 % 수율로 수득하였다 (2.46 g).

(e) 비스[[3-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]메틸]디술피드

실시예 28, 단계 (d)의 생성물(1.98 g, 7.66 mmol) 및 7 몰의 메탄올/암모니아(30 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 생성물이 백색 고체로서 용액에서 침전되고, 여과 단리하고, 진공하에 건조시켰다. 여과물을 메탄올 중의 7 몰의 암모니아로 유사하게 처리하고, 제2 고체 수확물인 백색 생성물을 수득하였다. 전체적으로, 표제의 (e) 화합물을 32% 수율로 수득하였다 (0.534 g).

(f) [[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[[3-메틸-4(메틸술포닐)페닐]메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 16, 단계 (b)에 기재된 방법으로 실시예 15, 단계 (e)의 생성물(0.20 g, 0.53 mmol) 및 실시예 28, 단계 (e)의 생성물(0.34 g, 0.79 mmol)을 사용하여 제조함으로써 생성물을 백색 동결건조물로서 11% 수율로 수득하였다 (0.025 g).

<실시예 29>

5-[[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸 에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠메탄티올

에탄올(100 ml)중의 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드(5 g)의 용액에 티오우레아(5 g)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 물 (100 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 수산화나트륨 펠렛(3 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 건조하고, 증발시켜서 표제의 (a) 화합물(3.5 g)을 무색의 왁스 고체로서 수득하였다.

(b) 5-[[[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 16, 단계 (b)에 기재된 방법으로 실시예 15, 단계 (e)의 생성물(0.40 g, 1.05 mmol) 및 실시예 29, 단계 (a)의 생성물(0.71 g, 1.5 mmol)을 사용하여 제조함으로써 생성물을 백색 동결건조물로서 10% 수율로 수득하였다 (0.046 g).

<실시예 30>

5-[[[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠메탄티올

실시예 29, 단계 (a)의 방법으로 2-플루오로-(3-트리플루오로메틸)벤질브로마이드(10 g)로부터 제조하였다.

(b) 5-[[[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 16, 단계 (b)에 기재된 방법으로 실시예 15, 단계 (e)의 생성물(0.47 g, 1.23 mmol) 및 실시예 30, 단계 (a)의 생성물(0.775 g, 3.7 mmol)을 사용하여 제조함으로써 생성물을 백색 동결건조물로서 5% 수율로 수득하였다 (0.025 g).

<실시예 31>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[2-[(디메틸아미노)에틸]아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 모노히드로클로라이드

(a) 2-브로모-7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘

실시예 4, 단계 (b)의 생성물(8.0 g)을 브로모포름(200 ml)에 현탁시키고, 이어서 tert-부틸 니트라이트(8 ml)를 첨가하고, 전체를 60 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카-디클로로메탄/이소헥산(1:1))로 정제하여 황색 고체(5.6 g)로서 수득하였다.

MS(APCI) 409/411 (M+H, 100%).

(b) 7-클로로-5-[(2,3-디플루오로페닐메틸)티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘

실시예 31, 단계 (a)의 생성물(5.6 g)을 메탄올(150 ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨 분말(0.77 g)을 첨가하였다. 전체를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산 몇 방울로 pH 7로 조정하고, 증발 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카-이소헥산/디클로로메탄(3:2 내지 1:1))로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (2.0 g).

MS(APCI) 360/362 (M+H, 100%).

(c) 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 31, 단계 (b)의 생성물(2.0 g)을 디옥산 (150 ml)에 용해시키고, 이어서 진한 염산(1 ml) 및 물(1 ml)을 첨가하고, 전체를 40 ℃에서 67 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카-디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (1.4 g).

MS(APCI) 346/348 (M+H, 100%).

(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[2-[(디메틸아미노)에틸]아미노]

티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 모노히드로클로라이드

실시예 31, 단계 (c)의 생성물(1.4 g)을 무수 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해시키고, 용액에 80 ℃에서 24 시간 동안 가열된 핑거 밤(finger bomb) 중의 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.25 g)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조(황산나트륨)시키고, 감압으로 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카-에틸 아세테이트/메탄올(5:1))로 정제하여 유리 염기를 점착성 고체로서 수득하였다 (0.095 g). 상기 유리 염기를 메탄올(10 ml)에 현탁시킴으로써 모노히드로클로라이드로 전환시키고, 이어서 진한 염산 (3 방울)을 첨가하고, 물(100 ml)에 용해시키고, 화합물을 동결건조하여 갈색 분말(0.080 g)을 수득하였다.

<실시예 32>

5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 1, 단계 (c)의 생성물(25.0 g), D-알라닌올(12.3 g) 및 디이소피로필에틸아민(26.0 g)을 N-메틸피롤리디논(250 ml)에 용해시키고, 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 반응 혼합물을 물(2.5 L)에 부었다. 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시키고, 실리카 겔 상으로 미리 흡수시켰다. 용리액으로 EtOAc, 4% MeOH/EtOAc를 사용하는 크로마토그래피하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (9.0 g, 32 %).

MS(APCI) 347 (M+H, 100%).

(b) 2-[(2-아미노-5-머캅토티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-(2R)-1-프로판올

금속 나트륨을 암모니아(150 ml)중의 실시예 32, 단계 (a)의 생성물(5.0 g)의 용액에 청색이 지속적으로 나타날 때까지 첨가하였다. 이어서, 염화암모늄을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(200 ml)에 용해시키고, 여과하고, 2 M HCl 용액으로 중성하였다. 회색 침전물을 여과하고, 물(200 ml)로 세척하고, 진공하에 48 시간 동안 건조시켜서 표제의 (b) 화합물(3.0 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.

MS(APCI) 258 (M+H, 100 %).

(c) 2-[[2-아미노-5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7 일]아미노]-(2R)-1-프로판올

2-플루오로벤질브로마이드(0.369 g)를 50 ℃에서 실시예 32, 단계 (b)의 생성물(0.5 g) 및 DMSO/N-메틸피롤리디논(4 ml/0.5 ml)중의 디이소피로필에틸아민(0.26 g)의 용액을 일부씩 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 ml) 및 EtOAc(120 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기물을 회수하고, 물(200 ml)로 추가로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔상으로 농축시켰다. 표제의 (a) 화합물을 용리액으로서 DCM, 이어서 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (245 mg, 35%).

MS(APCI) 366 (M+H, 100 %)

(d) 2-[[2-브로모-5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

이소아밀니트라이트(0.3 ml)를 50 ℃에서 브로모포름(15 ml)중의 실시예 32, 단계 (c)의 생성물(0.23 g) 및 아세토니트릴 (15 ml)의 현탁액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 약 3 ml로 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 20 % EtOAc/DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 표제의 (c) 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (102 mg, 38%).

MS(APCI) 429 (M+H, 100 %).

(e) 2-[[5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

수산화나트륨(27 mg)을 MeOH(10 ml)중의 실시예 32, 단계 (d)의 생성물(0.1 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 2 M HCL 용액으로 중화시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성물을 하기 단계에 바로 사용하였다.

MS(APCI) 381 (M+H, %).

(f) 5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (e)의 생성물을 1,4-디옥산(50 ml), 물(1 ml) 및 진한 HCl 용액(0.5 ml)에 용해시키고, 40 ℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 (f) 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg).

<실시예 33>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 32, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 378 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 33, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 441 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-메톡시-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 33, 단계 (b)의 생성물을 사용하 여 제조하였다.

MS(APCI) 393 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 33, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 34>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1프로판올

MS(APCI) 378 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 34, 단계 (a)의 생성물을 사용하 여 제조하였다.

MS(APCI) 441 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-메톡시-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 34, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 393 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 34, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 35>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 32, 단계 (b)의 생성물을 사용하 여 제조하였다.

MS(APCI) 362 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 35, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 425 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-메톡시-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 35, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 377 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 35, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 36>

5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

MS(APCI) 380 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 36, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 443 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 36, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 395 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 36, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 37>

5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

MS(APCI) 382 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 37, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 445 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 37, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 397 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 37, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 38>

5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오[티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

MS(APCI) 426 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 38, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 491 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 38, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 443 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 38, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 39>

5-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

MS(APCI) 414 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (d)의 방법에 의해 실시예 39, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 477 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[[4-디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 32, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 39, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 429 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 32, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 39, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 40>

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) (+/-)-2-아미노-3-메톡시-1-프로판 히드로클로라이드

무수 THF(100 ml)중의 DL-3-메톡시-알라닌(1.0 g)의 현탁액에 보란 메틸술피드 복합체(10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올로 냉각시키고, 환류에서 증발 건조시키고, 잔사를 염화수소 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 환류하에 추가 2 시간 동안 가열하고, 증발 건조시켜서 무색의 검으로 표제의 (a) 화합물을 수득하였다 (0.1 g).

(b) (+/-)-2-[[2-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-메톡시-1-프로판올

실시예 12, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 4, 단계 (b)의 생성물 및 실시예 40, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 414 (M+H⁺, 100%).

(c) (+/-)-2-[[2-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-메톡시-1-프로판올

빙수로 냉각된 진한 염산(40 ml) 및 물(32 ml)의 혼합물 중의 실시예 40, 단계 (b)의 생성물(1.0 g)의 용액에 물(5 ml)중의 아질산나트륨(0.4 g) 용액을 첨가 하고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜서 표제의 (c) 화합물(0.6 g)을 수득하였다.

MS(APCI) 434 (M+H⁺, 100%).

(d) (+/-)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-메톡시-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 40, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 429 (M+H⁺, 100%).

(e) (+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)

에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 40, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 415 (M+H⁺, 100%).

<실시예 41>

(a)2-[[2-아미노-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 12, 단계 (a)의 방법에 의해 실시예 1, 단계 (c)의 생성물 및 2-아미 노-1,3-프로판디올을 사용하여 제조하였다.

(b) 2-[[2-클로로-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 40, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 41, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 384 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-메톡시-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1,3-프로판디올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 41, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 379 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]

티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 41, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 365 (M+H⁺, 100%).

<실시예 42>

5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]

티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) 2-[[2-아미노-5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

MS(APCI) 428 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-브로모-5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 1, 단계 (e)의 방법에 의해 실시예 42, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 491 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-(2R)-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 42, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 443 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸 로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 42, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 43>

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염

실시예 5, 단계 (d)의 생성물을 물에 용해시키고, 상기 현탁액을 1 당량의 0.1 N 수산화나트륨 용액에 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란의 분취 소량을 용해를 돕기위해 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 동결건조하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.

<실시예 44>

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염

실시예 43에서와 같이 실시예 17, 단계 (b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 401 (M+H⁺, 100%).

<실시예 45>

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염

실시예 43의 방법으로 실시예 40, 단계 (e)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 46>

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염

실시예 43의 방법으로 실시예 41, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 47>

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염

실시예 43의 방법으로 실시예 3, 단계 (d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

<실시예 48>

5-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]

아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

(a) (2R)-2-[[2-아미노-5-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 32, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 32, 단계 (b)의 생성물 및 5-클로로-4-(클로로메틸)-1,2,3-티아디아졸을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 390 (M+H⁺, 100%).

(b) (2R)-2-[[2-클로로-5-[[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)메틸]티오]티아졸로

[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 40, 단계 (c)의 방법에 의해 실시예 48, 단계 (a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

MS(APCI) 409 (M+H⁺, 100%).

(c) (2R)-2-[[5-[[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)메틸]티오]-2-메톡시티아졸로

[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-1-프로판올

실시예 1, 단계 (f)의 방법에 의해 실시예 48, 단계 (b)의 생성물을 사용하 여 제조하였다.

MS(APCI) 405 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

실시예 1, 단계 (g)의 방법에 의해 실시예 48, 단계 (c)의 생성물을 사용하여 제조하였다.

약리학적 데이타

리간드 결합 분석

특이적 활성 2,OOO Ci/mmol을 갖는 [¹²⁵I]IL-8(인간, 재조합체)을 영국 소재의 아머샴(Amersham)으로부터 구입하였다. 다른 모든 화학약품은 분석용 등급의 것을 사용하였다. hrCXCR2가 HEK 293 세포(인간 배아 신장 293 세포, ECACC 번호 85120602)(이(Lee) 등의 J.Biol.Chem. 267 pp 16283-16291(1992))에서 높은 수준으로 발현되었다. hrCXCR2 cDNA를 증폭하고, 인간 호중구 mRNA로부터 클로닝하였다. 상기 DNA를 PCRScript (스트라타젠(Stratagene))에 클로닝하고, 클론을 DNA를 사용하여 동정하였다. 코딩 서열을 진핵성 발현 벡터 RcCMV (인비트로젠(Invitrogen))에 서브클로닝하였다. 플라스미드 DNA를 큐아젠 메가프랩(Quiagen Megaprep) 2500을 사용하여 준비하고, 리포펙타민(Lipofectamine) 시약(기브코(Gibco) BRL)을 사 용하여 HEK 293 세포에 형질도입하였다. 최고 발현 클론의 세포를 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 0.2%(질량/부피) 함유한 인산염 완충 염수에서 회수하고, 원심분리시켰다 (200 g, 5 분). 세포 펠렛을 빙냉 균질화 완충액 [1O mM HEPES(pH 7.4), 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제(1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드, 2 ㎍/ml의 대두 트립신 저해제, 3 mM 벤즈아미딘, 0.5 ㎍/ml의 루펩틴 및 100 ㎍/ml의 바시트라신)의 판넬]에 재현탁시키고, 세포를 10 분 동안 방치하여 팽윤시켰다. 세포 표본을 수동 유리 모르타르(hand held glass mortar)/PTFE 막대 균질화기를 사용하여 파쇄하고, 세포막을 원심분리하여(45 분, 100,000 g, 4 ℃) 회수하였다. 막 표본을 -70 ℃에서 티로드(Tyrode) 염 용액(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 0.4 mM NaH₂PO₄), 0.1 %(질량/부피) 젤라틴 및 10%(부피/부피) 글리세롤을 함유한 균질화 완충액 중에 저장하였다.

모든 분석을 96-웰 멀티스크린(MultiScreen) 0.45 ㎛ 여과 플레이트(영국 소재의 밀리포어(Millipore))에서 수행하였다. 각각의 분석물은 분석용 완충액[1O mM HEPES(pH 7.4), 1.8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0.125 mg/ml 바시트라신 및 0.1 %(질량/부피)젤라틴을 함유한 티로드 염 용액]중의 50 pM 이하의 [¹²⁵I] IL-8 및 막 (200,000 세포 이하와 등량)을 함유하였다. 또한, 실시예에 따른 화학식 I의 화합물을 DMSO에 미리 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 1%(부피/부피)에 도달하게 첨가하였다. 분석은 막을 첨가하여 개시하고, 실온에서 1.5 시간 이후에 막을 밀리포어 멀티스크린 진공 매니폴드를 사용하여 여과시킴으로서 회수하고, 분석용 완충액(바시트라신 없음)으로 2회 세척하였다. 배킹 플레이트를 멀티스크린 플레이트 조립체로부터 제거하고, 필터를 실온에서 건조시키고, 천공시키고, 이어서 코브라(Cobra) γ-카운터로 카운팅하였다.

실시예에 따른 화학식 I의 화합물은 IC₅₀ 값이 10 μM 미만인 것으로 밝혀졌다.

세포내 칼슘 기동 분석

인간 호중구를 발리(Baly) 등의 문헌(Methods in Enzymology, 287, pp70-72(1997))에 이미 기재된 바와 같이, 저장용 완충액[5.7 mM 글루코스 및 1O mM HEPES(pH 7.4)를 함유한 티로드 염 용액(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 0.4 mM NaH₂PO₄)]중의 EDTA 처리 말초혈로부터 준비하였다.

케모킨 GROα(인간, 재조합체)를 R & D 시스템즈(영국 소재의 아빙돈(Abingdon))로부터 구입하였다. 모든 다른 화학약품은 분석용 등급의 것을 사용하였다. 세포내 유리 칼슘의 변화는 메리트(Merritt) 등의 문헌(Biochem. J. 269, pp513-519(1990))에 이미 기재된 바와 같이, 호중구에 칼슘 민감성 형광 염료인 플루오-3을 부가함으로써 형광계에 의해 측정하였다. 세포를 37 ℃에서 5 μM 플루오-3 AM 에스테르를 함유한 부가 완충액(젤라틴 0.1% (질량/부피)를 함유한 저장용 완충액)중에 1 시간 동안 부가하고, 부가 완충액으로 세척하고, 이어서 5.7 mM 글루코스, 소 혈청 알부민(BSA) 0.1% (질량/부피), 1.8 mM CaCl₂ 및 1 mM MgCl₂을 함유한 티로드 염 용액에 재현탁시켰다. 세포를 피펫을 사용하여 흑색 벽면과 투명 바닥을 가진 96 웰 마이크로 플레이트(미국 보스톤 소재의 코스타르(Costar))에 옮기고, 원심분리시켰다 (200 g, 5 분, 실온).

실시예에 따른 화학식 I의 화합물을 DMSO중에 미리 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.1% (부피/부피)에 도달하게 첨가하였다. 분석은 A₅₀ 농도의 GROα를 첨가하여 개시하고, 플루오-3 형광의 일시적 증가(λ_Ex=490 nm 및 λ_Em=520 nm)는 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader, 미국 써니베일 소재의 몰리큘러 디바이시즈(Molecular Devices))을 사용하여 모니터하였다.

실시예에 따른 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 인간 호중구내의 CXCR2 수용체의 길항체임을 밝혔내었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 (i) 페닐기, 또는 (ii) N, S 및 O로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬을 나타내거나, 할로겐 원자로 치환된 티아디아졸을 나타내고, 상기 (i) 및 (ii)는 할로겐 원자, -OR⁴, -SO₂C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알킬 및 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2종의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

R²는 수소를 나타내고;

R³은 -OR⁴, -NHC₁-C₆ 알킬, -NHCOC₁-C₆ 알킬 및 -NHSO₂C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3종의 치환기에 의해 치환될 수 있는 C₁-C₆ 알킬기를 나타내거나, 비치환되거나 OH로 치환된 피롤리딘을 나타내고;

R⁴는 수소이거나, 또는 할로겐 원자, -OH 및 -NH₂로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3종의 치환기에 의해 치환될 수 있는 C₁-C₆ 알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹이 할로겐 원자, -OR⁴, -SO₂C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알킬 및 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2종 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤질기를 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 1 또는 2개의 히드록시에 의해 치환된 C₂-C₆ 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(R)-7-[[1-(히드록시메틸)프로필]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(R)-7-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(히드록시에톡시)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[(2-아미노에틸)아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(2-히드록시에틸)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

N-[2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]에틸]메탄술폰아미드,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-(2-히드록시에톡시)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-5-[[(2-메틸페닐)메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[(2-푸라닐메틸)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(2S)-2-[[5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-2,3-디히드로-2-옥소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-3-히드록시-프로판아미드,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-티에닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5[[[3-메틸-4-(메틸술포닐)페닐]메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[2-[(디메틸아미노)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2-메톡시페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(2-페녹시에틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(3-메틸페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(3-클로로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(3-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2-브로모페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸) 에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 및

5-[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염,

5-[[3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염,

(+/-)-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염,

7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염, 및

7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 나트륨 염

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

7-[[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]아미노]-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오] 티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온,

5-[[[4-(2-아미노에톡시)-3-클로로페닐]메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[2-[(디메틸아미노)에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 모노히드로클로라이드, 및

5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 디히드로클로라이드

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
(a) 하기 화학식 IIA의 화합물을 염기의 존재하에 티올 R¹SH로 처리하는 단계, 또는

(b) 하기 화학식 IIB의 화합물을 금속 알콕시드로 처리하고, 이어서 산 또는 염기로 처리하는 단계, 및 임의로

(a) 또는 (b) 단계 후에 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 기재의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IIA>

<화학식 IIB>

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다.
화학식 IIB의 화합물에서

i) 2-[[2-브로모-5-[(페닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올, 및

ii) 2-[[2-브로모-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-2-메틸-1-프로판올을 제외한, 이탈기 X가 할로겐인 제7항 기재의 화학식 IIA 또는 화학식 IIB의 화합물.
하기 화학식 IIIA의 화합물.

<화학식 IIIA>

상기 식에서,

R² 및 R³은 각각 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 NH₂이다.
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