ES2298451T3

ES2298451T3 - Compuestos de tiazolo (4,5-d)pirimidina para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Info

Publication number: ES2298451T3
Application number: ES03015019T
Authority: ES
Inventors: Roger c/o AstraZeneca R&D Bonnert; Simon Fraser c/o AstraZeneca R&D Hunt; Paul c/o AstraZeneca R&D Willis; Iain c/o AstraZeneca R&D Walthers
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2020-09-26
Also published as: IS2229B; EP1348709A2; KR100765051B1; HUP0204246A3; AU777872B2; JP2003511384A; PT1222195E; CA2385269A1; TWI260324B; US20040224961A1; SE9903544D0; NZ517880A; EE200200174A; CA2385269C; IL148910A0; ATE257838T1; DE60007768D1; ZA200202380B; HUP0204246A2; EP1222195B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la cual R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o mas heteroátomos seleccionados de N, S y O, estando los anillos fenilo, naftilo y aromático sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -COONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 o trifluorometilo; R2 y R3, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, pudiendo estar sustituidos opcionalmente los cuatro últimos grupos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de: (a) átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9; (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR8 y que puede estar opcionalmente sustituido a su vez con alquilo C1-C3 o halógeno; o (c) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 y trifluorometilo; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, los dos últimos de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR11 y -NR12R13 R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, los dos últimos de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR14 y -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, -NR15SO2R16 o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema saturado de anillos heterocíclicos de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, pudiendo estar dicho sistema de anillos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR14, -COOR14, -NR15R16, CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, -NR15SO2R16 o alquilo C1-C6, sustituido a su vez opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR15R16 y -OR17; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente los dos últimos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o fenilo; para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Description

Compuestos de tiazolo[4,5-d]pirimidina para el tratamiento de la artritis reumatoide.

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de tiazolopirimidinona para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Los documentos WO 98/08847 y EP 0778277 describen ambos una serie de compuestos 6,5-hetero-bicíclicos que se dice son útiles como antagonistas de CRF.

Las quimioquinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas(os) enfermedades y trastornos, con inclusión de asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizada por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimioquinas puede dividirse en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C). Éstas se distinguen sobre la base de la inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de residuos cisteína y semejanza de secuencia.

Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos tales como interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).

Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos, pero no de los neutrófilos tales como las proteínas quimiotácticas de los monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada por Activación, Expresada y Secretada por las Células T Normales), la eotaxina y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).

Estudios realizados han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por las subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CX3CR1. Estos receptores representan dianas satisfactorias para desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores podían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los arriba mencionados.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona por tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

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en la cual

\quad: R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} o un grupo arilo o heteroarilo, los dos cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{3}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;

\quad: R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo estar sustituidos opcionalmente los cuatro últimos grupos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de:

(a): átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};

(b): un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y que puede estar opcionalmente sustituido a su vez con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno; o

(c): un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;

\quad: R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, los dos últimos de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}

\quad: R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, los dos últimos de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}

\quad: o

\quad: R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema saturado de anillos heterocíclicos de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, pudiendo estar dicho sistema de anillos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido a su vez opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}SR^{16} y -OR^{17};

\quad: R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente los dos últimos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y

\quad: cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo; para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos heteroarilo incluyen anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, O. Ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol y furano.

Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos, con inclusión de racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos forma también un aspecto de la presente invención.

En la fórmula (I) anterior, el grupo R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10},
-SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} o un grupo arilo o heteroarilo, los dos cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, o grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo. Compuestos particularmente ventajosos de fórmula (I) son aquéllos en los cuales R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno.

Cuando R^{2} y R^{3} representan un grupo sustituido con uno o más anillos de 3-8 miembros que contienen opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S o NR^{8}, ejemplos de tales grupos incluyen piperidina, pirrolidina, piperazina y morfolina.

Preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con hidroxi y uno o más grupos metilo o etilo. Más preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH, CH(Et)CH_{2}OH, C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o CH(CH_{2}OH)_{2}. Cuando uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH o CH(Et)CH_{2}OH, los compuestos resultantes de fórmula (I) se encuentran preferiblemente en la forma del isómero (R).

Compuestos particularmente preferidos para uso en la invención incluyen:

: 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[(fenilmetil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: (R)-7-[[1-(Hidroximetil)propil]amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: (R)-7-[(2-Hidroxi-1-metiletil)amino]-5-[(fenilmetil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(hidroxi-etoxi)-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[(2-aminoetil)amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[(2-hidroxietil)-amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: N-[2-[[5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metanosulfonamida,

: (+/-)-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(2-hidroxi-etoxi)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-amino-1-metiletil]amino]-5-[[(2,3-difluoro-fenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-[(2-hidroxi-etil)amino]-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(2-aminoetoxi)-3-clorofenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[3-Cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(3R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-3-il]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metilfenil)-etil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[(2-Furanilmetil)tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-Amino-1-metiletil]amino]-5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: (2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-hidroxipropanamida,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]-5-[(2-tienil-metil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5[[[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[2-[(dimetilamino)-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2-fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(2-metoxi-fenil)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(2-fenoxi-etil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(3-metil-fenil)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(3-clorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(3-bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(diflupromentoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: (+/-)-5-[[(2,3-difluorofenil)metil)tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[(fenil-metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2-bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: (+/-)-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)tio]-7-[[(1R)-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Sales particulares de compuestos de fórmula (I) incluyen:

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio,

: 5-[[3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio,

: (+/-)-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

: 7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[(fenil-metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio, o

: 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(fenil-metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio.

Sales particulares adicionales de compuestos de fórmula (I) incluyen:

: 7-[[(1R)-2-amino-1-metiletil]amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-[(2-hidroxietil)amino]-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]-7-[[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(2-aminoetoxi)-3-clorofenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[2-[(dimetilamino)-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, monohidrocloruro, o

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, dihidrocloruro.

Se proporciona también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende, o bien:

Tratamiento de un compuesto de fórmula (IIA)

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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) con un tiol R^{1}SH en presencia de una base adecuada y formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente mixto de DMSO y etanol a una temperatura entre 0ºC y 100ºC utilizando borohidruro de sodio como la base.

Los compuestos de fórmula (IIA) donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula (I) con un agente oxidante adecuado tal como oxona. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.

O bien, tratamiento de un compuesto de fórmula (IIB):

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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X es un grupo lábil con un alcóxido metálico, seguido por tratamiento con un ácido o base y formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable.

X es cualquier grupo lábil adecuado tal como halógeno. La reacción puede llevarse a cabo en un alcohol como disolvente tal como metanol y la desprotección se lleva a cabo en un disolvente tal como 1,4-dioxano. Ejemplos de alcóxidos metálicos incluyen metóxido de potasio. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (IIB) se trata con un alcóxido metálico tal como metóxido de potasio seguido por un ácido tal como HCl concentrado en un disolvente tal como 1,4-dioxano.

Los compuestos de fórmula (IIB) donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X es un halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos (IIB) correspondientes donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X es NH_{2} por tratamiento con un agente de diazotación tal como nitrito de isoamilo y un agente de halogenación tal como bromoformo.

Los compuestos de fórmula (IIB) donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X es NH_{2} se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIA):

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donde R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X es NH_{2} con un compuesto de fórmula R^{1}X donde R^{1} es como se define arriba y X es un grupo lábil tal como bromuro en presencia de una base tal como diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como DMSO/N-metilpirrolidinona a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.

Los compuestos de fórmula (IIIA) donde R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X es NH_{2} se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIB) donde R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I), X es NH_{2} y R^{1} es un grupo bencilo adecuado tal como bencilo o 2,3-difluorobencilo con un medio de reducción tal como sodio metálico en amoniaco líquido, o por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIB):

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donde R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo lábil tal como cloro con una amina HNR^{2}R^{3} donde R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como N-metil-pirrolidina a una temperatura entre 0ºC y 150ºC. Los compuestos de fórmula (IIIB) donde R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un halógeno se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IIIB) donde R^{1} es como se define es la fórmula (I) y L es un grupo hidroxilo con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo.

La reacción puede llevarse a cabo en presencia de dimetilanilina a reflujo.

Los compuestos de fórmula (IIIB) donde R^{1} es como se define en la fórmula (I) y L es un grupo hidroxilo se pueden formar por tratamiento de un compuesto de fórmula (IVA) con un compuesto de fórmula R^{1}X donde R^{1} es como de define arriba y X es un grupo lábil tal como bromuro en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio en un disolvente inerte tal como DMSO a la temperatura ambiente.

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O bien por calentamiento de un compuesto de fórmula (IVB) donde R^{1} es como se define arriba.

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La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado tal como DMF a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 120ºC.

Los compuestos de fórmula (IVB) se pueden preparar fácilmente por reacción de un compuesto de fórmula general (V) donde R^{1} es como se define arriba, con tiocianato de potasio y bromo en un disolvente inerte tal como dimetilformamida/piridina.

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Los compuestos de fórmula (V) se preparan convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula (VI):

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con un compuesto de fórmula R^{1}X donde R^{1} es como se define arriba y X es un grupo lábil tal como bromuro en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como DMF a la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (IVA) y (VI), o bien están disponibles comercialmente, o son bien conocidos en la bibliografía.

Será apreciado por los expertos en la técnica que en los procesos arriba descritos los grupos funcionales (v.g. grupos hidroxilo) de los compuestos intermedios pueden precisar estar protegidos por grupos protectores. La etapa final en la preparación de los compuestos de la invención puede implicar la eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe con todo detalle en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmic. Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Los compuestos de la formula (1) anterior pueden convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de base tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.

Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de los receptores de quimioquinas, y pueden utilizarse en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en animales humanos y no humanos que están exacerbadas o causadas por producción excesiva o descontrolada de quimioquinas. Ejemplos de tales afecciones/enfermedades incluyen:

(1): (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y causada por el polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía e hiper-sensibilidad de las vías aéreas); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;

(2): (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (con inclusión de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;

(3): (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis primaveral;

(4): (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino (por ejemplo migraña, rinitis y eccema);

(5): (otros tejidos y enfermedades sistémicas) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso; lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática adhesiones pos-operatorias, y septicemia;

(6): (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad de rechazo inverso;

(7): cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, así como metástasis de tumores;

(8): enfermedades en las cuales está asociada angiogénesis con niveles elevados de la quimioquina CXCR2 (v.g. NSCLC, retinopatía diabética);

(9): fibrosis quística, derrame cerebral, lesión de reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades y otros órganos;

(10): heridas por quemadura y úlceras crónicas de piel;

(11): enfermedades reproductivas (v.g. trastornos de ovulación, menstruación e implantación, parto prematuro, endometriosis).

Así pues, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria para uso en el tratamiento de la artritis
reumatoide.

Preferiblemente, los compuestos de la invención se utilizan para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas CXC, siendo más preferiblemente el receptor de quimioquinas diana el receptor CXCR2.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis" a no ser que se hagan indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en el mismo sentido.

Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de que se trate.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse por sí mismos, pero generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) se encuentra en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% p (porcentaje en peso), más preferiblemente desde 0,05 a 80% p, todavía más preferiblemente desde 0,10 a 70% p, y aún más preferiblemente desde 0,10 a 50% p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las condiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (v.g. al pulmón y/o las vías aéreas o la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles con heptafluoroalcanos y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, v.g. por administración o al en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran por vía o al.

La invención se ilustrará adicionalmente a continuación haciendo referencia a los ejemplos que siguen. En los ejemplos, los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova de 300 ó 400 MHz y los espectros de Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform. En caso necesario, las reacciones se realizaron en atmósfera inerte de nitrógeno o argón. La cromatografía se realizó generalmente utilizando Sílice 60® Matrex (35-70 micrómetros) o Gel de Sílice 60® Prolabo (35-70 micrómetros) adecuados para cromatografía súbita con gel de sílice. La purificación por cromatografía líquida de alta presión se realizó utilizando un equipo Waters Micromass LCZ provisto de un controlador a bomba Waters 600, detector Waters 2487 y colector de fracciones Gilson FC024 o Waters Delta Prep 4000. Las abreviaturas p.f. y DMSO utilizadas en los ejemplos significan punto de fusión y dimetil-sulfóxido, respectivamente.

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Ejemplo 1

7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[(fenilmetil)tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) Ácido tiociánico, 6-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2-[(fenilmetil)tio]-5-pirimidinil-éster

Se calentaron juntos a 65ºC 6-amino-2-[(fenilmetil)tio]4(1H)-pirimidinona (10,5 g) [preparación como se describe en WO 9635678] y tiocianato de potasio (25 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se añadió piridina (6,3 ml) y la solución se enfrió a 5ºC. Se añadió lentamente bromo (2,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 5-10ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se agitó durante una hora y el sólido se aisló por filtración. Después de lavado con agua y éter, se obtuvo una muestra pura después de trituración con metanol caliente.

MS (APCI) 291 (M+H, 100%).

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(b) 2-Amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona

El producto del Ejemplo 1, paso a) (7,35 g) se calentó a 120ºC en N,N-dimetilformamida (40 ml)/agua (10 ml) durante 10 horas. Después de enfriar, el sólido resultante te separó por filtración, se lavó con agua, y a continuación con acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo.

p.f. 325ºC

MS (APCI) 291 (M+H, 100%).

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(c) 7-Cloro-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina

El producto del Ejemplo 1, paso b) (0,89 g), oxicloruro de fósforo (12 ml) y N,N-dimetilanilina (1,2 ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua con hielo y se agitó durante 2 horas. La cromatografía (SiO_{2}, metanol/dicloro-metano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo.

p.f. 217-218,5ºC

MS (APCI) 309 (M+H, 100%).

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(d) 2-[[2-Amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

El producto del Ejemplo 1, paso c) (0,6 g), y 1-amino-2-metil-propan-2-ol (1,1 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó en un recipiente herméticamente cerrado a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,46 g).

MS (APCI) 362 (M+H, 100%).

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(e) 2-[[2-Bromo-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

A una solución del producto del Ejemplo 1, paso d) (0,1 g) en bromoformo (5 ml) se añadió nitrito de isoamilo (0,13 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 10 min. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:9 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0,43 g).

MS (APCI) 427 (M+H, 100%).

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(f) 2-[[2-Metoxi-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

A una solución del producto del Ejemplo 1, paso e) (0,36 g) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido de potasio (0,095 g) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, se evaporó luego a sequedad y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:9 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0,245 g).

MS (APCI) 377 (M+H, 100%).

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(g) 7-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona

A una solución del producto del Ejemplo 1, paso f) (0,21 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron agua (0,1 ml) y ácido clorhídrico concentrado (una gota). La mezcla se calentó a 45ºC durante 3 horas, y se evaporó luego a sequedad. La recristalización (acetonitrilo) dio el compuesto del título (0,110 g).

p.f. 207-8ºC

MS (APCI) 363 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,43-7,23 (5H, m), 6,61 (1H, bs), 4,81 (1H, t), 4,34 (2H, s), 3,55 (2H, bs), 1,32 (6H, s).

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Ejemplo 2

(R)-7-[[1-(Hidroximetil)propil]amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo)[4,5-d)pirimidin-2-(3H)-ona (a) (R)-2-[[2-Amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-il]amino]-1-butanol

A una mezcla del producto del Ejemplo 1 paso c) (2,5 g) y (R)-(-)-2-amino-1-butanol (5 g) en un disolvente de N-metilpirrolidinona (10 ml) se añadió N,N-diisopropil-etilamina (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 10 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del subtítulo (2,5 g).

MS (APCI) 362 (M+H^{+}, 100%).

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(b) (R)-2-[[2-Bromo-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-il]amino]-1-butanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 2 paso a).

MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%).

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(c) (R)-2-[[2-Metoxi-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-il]amino]-1-butanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 2 paso b).

MS (APCI) 377 (M+H^{+}, 100%).

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(d) (R)-7-[[1-(Hidroximetil)propil]amino]-5-[(fenil-metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 2 paso c).

P.F. 217-8ºC

MS (APCI) 363 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,43-7,21 (6H, m), 4,68(1H, t), 4,32 (2H, q), 4,09 (1H, bs), 3,47-3,32 (2H,m), 1,69-1,59 (1H, m), 1,48-1,41 (1H, m), 0,82(3H, t).

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Ejemplo 3

(R)-7-[(2-Hidroxi-1-metiletil)amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) (R)-2-[[2-Amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,9-d]-pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 1 paso c) y (R)-(-)-2-amino-1-propanol.

MS (APCI) 412 (M+H^{+}, 100%).

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(b) (R)-2-[[2-Bromo-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso b), utilizando el producto del Ejemplo 3 paso a).

MS (APCI) 348 (M+H^{+}, 100%).

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(c) (R)-2-[[2-Metoxi-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 3 paso b).

MS (APCI) 363 (M+H^{+}, 100%).

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(d) (R)-7-[[2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 3 paso c).

MS (APCI) 349 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,38 (1H, s), 7,44-7,20 (6H, m), 4,72 (1H, t), 4,32 (2H, m), 4,23 (1H, m), 3,49-3,29 (2H, m), 1,11(3H, d).

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Ejemplo 4

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona

Se añadió solución de t-butóxido de potasio (0,45 ml de solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución agitada de 2-amino-5,6-dihidro-5-tioxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona (0,09 g) [citado en: Indian J. Chem., Sect. B (1989), 28 B(11), 964-5.] y bromuro de 2,3-difluorobencilo en dimetil-sulfóxido (2 ml). Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se vertió en agua para dar el compuesto del subtítulo, que se aisló por filtración.

MS (APCI) 327 (M+H^{+}, 100%).

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(b) 7-Cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso c), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso a).

MS (APCI) 345 (M+H^{+}, 100%).

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(c) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y 2-amino-2-metilpropanol.

MS (APCI) 398 (M+H^{+}, 100%).

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(d) 2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso c).

MS (APCI) 462 (M+H^{+}, 100%).

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(e) 2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso d).

MS (APCI) 413 (M+H^{+}, 100%).

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(f) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso e).

MS (APCI) 399 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,41-7,30 (2H, m), 7,21-7,13 (1H, m), 6,64 (1H, bs), 4,79 (1H, t), 4,41 (2H, s), 3,53 (2H, d), 1,29 (6H, s).

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Ejemplo 5

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidil-2-(3H)-ona (a) (2R)-2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y (R)-(-)-2-amino-1-propanol.

MS (APCI) 384 (M+H^{+}, 100%).

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(b) (2R)-2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 5 paso a).

MS (APCI) 448 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) (2R)-2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 5 paso b).

MS (APCI) 398 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 5 paso c).

MS (APCI) 385 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,41-7,11 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,39 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,47-3,29 (2H, m), 1,09 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(hidroxietoxi)-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (a) 2-[2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etoxi]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y 2-(2-aminoetoxi)-etanol.

MS (APCI) 414 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etoxi]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 6 paso a).

MS (APCI) 478 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etoxi]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 6 paso b).

MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 6 paso c).

P.F. 213-4ºC

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,39-7,11 (4H, m), 4,57 (1H, t), 4,39 (2H, s), 3,57-3,38 (8H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y 2-amino-1,3-propanodiol.

MS (APCI) 400 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 7 paso a).

MS (APCI) 464 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 7 paso b).

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 7 paso c).

P.F. 178-9ºC

MS (APCI) 401 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,42-7,11 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,19 (1H, m), 3,49 (4H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

7-[(2-Aminoetil)amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (a) Ácido 2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y ácido (2-aminoetil)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico.

MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) Ácido [2-[[2-bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 8 paso a).

MS (APCI) 533 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) Ácido [2-[[5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 8 paso b).

MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 7-[(2-Aminoetil)amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 8 paso c).

P.F. 215-6ºC

MS (APCI) 370 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,00 (1H, s), 7,45-7,11 (3H, m), 6,35 (1H,bs),4,37 (2H, s), 3,48 (2H, m), 2,92 (2H, t).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(2-hidroxietil)-amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y etanolamina.

MS (APCI) 370 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 9 paso a).

MS (APCI) 434 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 9 paso b).

MS (APCI) 385 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(2-hidroxietil)-amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 9 paso c).

P.F. 217-9ºC

MS(APCI)371 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,43 (1H, s), 7,67-7,64 (1H, m), 7,39-7,33 (2H, m), 7,16-7,12 (1H, m), 4,73 (1H, t), 4,40 (2H, s), 3,52-3,42 (4H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

N-[2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metanosulfonamida (a)N-[2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metanosulfonamida

Preparada por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y N-[2-aminoetil]-metanosulfonamida.

MS (APCI) 448 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b)N-[2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metanosulfonamida

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 10 paso a).

MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c)N-[2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metanosulfonamida

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 10 paso b).

MS (APCI) 462 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d)N-[2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metanosulfonamida

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 10 paso c).

P.F. 225-6ºC

MS (APCI) 448 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,49 (1H, s), 7,72 (1H, t), 7,41-7,13 (4H, m), 4,43 (2H, bs), 3,49 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,89 (3H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11

(+/-)-5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(2-hidroxi-etoxi)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) (+/-)-2-[2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propoxi]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y (\pm)-2-[2-aminopropoxi]etanol.

MS (APCI) 428 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) (+/-)-2-[2-[[2-Bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propoxi]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 11 paso a).

MS (APCI) 492 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) (+/-)-2-[2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propoxi]etanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 1 paso b).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) (\pm)-5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(2-hidroxietoxi)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 11 paso c).

P.F. 221-2ºC

MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,43 (1H, s), 7,47-7,30 (3H, m), 7,17-7,13 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,40 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,49-3,32 (6H, m), 1,10 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12

7-[[(1R)-2-Amino-1-metiletil]amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato (a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propanamida

Preparada por el método del Ejemplo 2 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) e hidrocloruro de (2R)-2-amino-propanamida.

MS (APCI) 397 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b)N'-[(1R)-2-Amino-1-metiletil]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidina-2,7-diamina

A una solución del producto del Ejemplo 12 paso a) (0,3 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió borano 2 M en THF (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se extinguió mientras estaba caliente con metanol (30 ml), se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en metanol (30 ml) que contenía unas cuantas gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se calentó luego a reflujo durante una hora más, y se evaporó a sequedad para dar un sólido amarillo pálido.

MS (APCI) 383 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) Ácido [(2R)-2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

A una solución del producto del Ejemplo 12 paso b) (1,6 g) en THF (50 ml) se añadió bicarbonato de diterc-butilo (0,91 g) y la mezcla se agitó durante 2 días. Se evaporó a sequedad para dar 2,0 g.

MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) Ácido [(2R)-2-[[2-bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 12 paso c).

MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(e) Ácido [(2R)-2-[[5-[[(2,3-difluorofenil)-metil]tio]-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 12 paso d).

MS (APCI) 498 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(f) 7-[[(1R)-2-Amino-1-metiletil]amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 12 paso e) y purificado por el método del Ejemplo 15 paso f).

MS (APCI) 384 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,55 (1H, s), 7,81 (3H, bs), 7,45-7,31 (4H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 4,51-4,34 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,14 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-[(2-hidroxietil)amino]-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato

A una solución del producto del Ejemplo 12, paso f) (100 mg) en THF seco (5 ml) se añadió [[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-acetaldehído (49 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (61 mg) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se acidificó luego con ácido clorhídrico concentrado, se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se evaporó luego a sequedad. El producto se purificó (HPLC, columna Novapak® C18, TFA acuoso al 0,1%:acetonitrilo, con elución en gradiente 75:25 hasta 5:95 durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto del título (0,021 g).

MS (APCI) 428 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,39-7,29 (2H, m), 7,17-12 (1H, m), 6,92 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,48-4,32(3H, m), 3,54 (2H, m), 2,94-2,82 (4H, m), 1,12(3H, m).

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Ejemplo 14

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 13 utilizando el producto del Ejemplo 12 paso f) y solución acuosa de formaldehído al 40%.

MS (APCI) 412 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,00 (1H, s), 7,39-7,31 (2H, m), 7,18-7,09 (2H, m), 4,39 (2H, q), 4,30 (1H, m), 3,31 (6H, bs), 2,43-2,38 (1H, m), 2,24-20 (1H, m), 1,07 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15

5-[[[4-(2-Aminoetoxi)-3-clorofenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato (a) 2-(2-Cloro-4-formilfenoxi)acetamida

A una solución de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (10 g) en metanol (100 ml) se añadió t-butóxido de potasio 1,0 M (64 ml). Se añadió a la mezcla 2-cloroacetamida (5,96 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó, se trituró el residuo con agua (500 ml) y se recogió el sólido para dar el compuesto del subtítulo (4,4 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 9,89 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 6,73 (1H, s), 5,87 (1H, s), 4,63 (2H, s).

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(b) 2-[2-Cloro-4-(hidroximetil)fenoxi]acetamida

A una solución del producto del Ejemplo 15 paso a) (4,4 g) en etanol (500 ml) se añadió borohidruro de sodio (1,56 g) y se dejó la mezcla en agitación durante una hora. Se acidificó con ácido acético glacial, se evaporó a sequedad y se extrajo en acetato de etilo, después de lo cual se lavó con agua para dar el compuesto del subtítulo (4,3 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,44 (1H, d), 7,29 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,81 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,48 (2H, s), 1,96 (1H, s).

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(c) 2-[4-[(Acetiltio)metil]-2-clorofenoxi]acetamida

Se añadió azocarboxilato de diisopropilo (5,5 ml) a una solución agitada de trifenilfosfina (7,31 g) en THF a 0ºC. Una vez completada la adición se depositó un precipitado incoloro. Se añadió a esta suspensión una mezcla del producto del Ejemplo 15 paso b) (3,0 g) y ácido tiol-acético (2,00 ml) en THF (30 ml) a 0ºC. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó el residuo (SiO_{2}, acetato de etilo 10%/90% éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (3,5 g)

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,35 (1H, d), 7,17 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 6,76 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,54 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,35 (3H, s).

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(d) 2-[2-Cloro-4-(mercaptometil)fenoxi]acetamida

A una solución del producto del Ejemplo 15 paso c) (1,0 g) en metanol (50 ml) se añadieron pelets de hidróxido de sodio (0,15 g) y la mezcla se agitó durante 2 días. Se diluyó la mezcla con agua y se recogió el compuesto del subtítulo por filtración (0,7 g).

NMR \deltaH (d_{6} DMSO)7,44 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 6,98(1H, d), 4,55 (2H, s), 3,76 (2H, s).

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(e) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(fenil-metil)sulfonil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

A una solución del producto del Ejemplo 3 paso d) (240 mg) en acetonitrilo (100 ml) y agua (100 ml) se añadió oxona (2,4 g) y la mezcla se calentó a 40º durante 2 horas. El acetonitrilo se separó por evaporación rotativa y el compuesto del subtítulo se recogió por filtración (235 mg).

MS (APCI) 381 (M+H^{+}, 100%).

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(f) 5-[[[4-(2-Aminoetoxi)-3-clorofenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato

Una mezcla del producto del Ejemplo 15 paso e) (100 mg), el producto del Ejemplo 15 paso d) (329 mg) y borohidruro de sodio (50 mg) en una solución de DMSO (1 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 55-60ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó (HPLC, columna Novapak® C18, TFA acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución en gradiente 95:5 a 5:95 durante 15 minutos) para proporcionar el compuesto del título (0,023 g).

MS (APCI) 442 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (D_{2}O)7,46 (1H, bs), 7,32 (1H, d), 7,00 (1H, d), 4,36-4,20 (5H, m), 3,61 (2H, m), 3,46 (2H, m), 1,20 (3H, d).

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Ejemplo 16

5-[[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 3-Cloro-4-metoxibencenometanotiol

Se añadió tiourea (3,04 g, 0,04 mol) a una solución de bromuro de 3-cloro-4-metoxibencilo (4,0 g), 0,02 mol) en etanol (200 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió subsiguientemente en solución acuosa de hidróxido de sodio (30 g, 0,75 mol en 300 ml de agua) y se calentó a 80ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se acidificó por adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto se aisló por extracción 3 veces en éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro con 83% de rendimiento (3,0 g)

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,34 (1H, m,), 7,18 (1H, dd,), 6,86 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,68 (2H, d), 1,76 (1H, t).

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(b) 5-[[(3-Cloro-4-metoxifenil]metil)tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

3-Cloro-4-metoxibencenometanotiol (0,128 g, 0,68 mmol) preparado en el Ejemplo 16 paso a), el producto del Ejemplo 15 paso e) (0,130 g, 0,349 mmol), y borohidruro de sodio (0,026 g, 0,68 mmol) se calentaron a reflujo a 50ºC en una mezcla de dimetilsulfóxido (6 ml) y etanol (10 ml). Después de 3 horas y de nuevo después de 5 horas de tiempo de reacción, se añadieron porciones adicionales de borohidruro de sodio (0,05 g, 1,3 mmol) en etanol (2 ml) a la mezcla de reacción y se continuó el reflujo a 50ºC hasta que la conversión fue completa por HPLC MS (15 horas en total). La mezcla de reacción se neutralizó por adición de ácido clorhídrico concentrado y el etanol se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa sobre C8 Symmetry, eluyendo con un gradiente de 25% a 95% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0,1 M durante 10 minutos. El producto se liofilizó a partir de metanol/agua/acetonitrilo para obtener el compuesto del subtítulo con 33% de rendimiento como un liofilizado blanco (0,046 g).

MS (APCI) 413 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,39 (1H, bs), 7,47 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,72 (1H, t), 4,32-4,21 (3H, m), 3,82(3H, s), 3,49-3,30 (2H, m), 1,11 (3H, d).

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Ejemplo 17

5-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona a) 3-Cloro-2-fluorobencenometanotiol

El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro con 65% de rendimiento (2,51 g) por el método descrito en el Ejemplo 16 paso a) a partir de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (5,0 g, 0,022 mol).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,32-7,21 (2H, m), 7,04 (1H, t), 3,75 (2H, d), 1,90 (1H, t).

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b) 5-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 16 paso b) a partir de 3-cloro-2-fluorobencenometanotiol, preparado en el Ejemplo 17 paso a), y el producto del Ejemplo 15 paso e).

El producto se obtuvo con 12% de rendimiento como un liofilizado blanco (0,038 g).

P.F. 234-5ºC.

MS (APCI) 401 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,4 (1H, bs), 7,55 (1H, m), 7,48

(1H, t), 7,26 (1H, d), 7,17 (1H, t), 4,72 (1H, bs), 4,38 (2H, m), 4,19 (1H, m), 3,3 (2H, m), 1,08 (3H, d).

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Ejemplo 18

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) Ácido 3-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-4-hidroxi-(3R,4R)-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico

Se agitaron ácido (3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico (0,73 g), diisopropiletil-amina (1,0 ml) y el producto del Ejemplo 4 paso b), en NMP (10 ml) a 100ºC durante 28 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y el sólido producido se recogió, se lavó con agua y se secó al aire. El material bruto se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0,58 g), p.f. 182-5ºC.

MS (APCI) 511 (M+H,100%).

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(b) Ácido 3-[[2-bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-4-hidroxi-(3R,4R)-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 18 paso a).

MS (APCI) 572 (M-H^{+}, 100%).

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(c) Ácido 3-[[5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-4-hidroxi-(3R,4R)-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 18 paso b).

MS (APCI) 526 (M+H^{+}, 100%).

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(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 18 paso c). P.f. 270ºC (descomposición).

MS (APCI) 412 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,32 (2H, m), 7,14 (1H, m), 6,46 (1H, d), 5,57 (1H, s), 4,39 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,12 (1H, dd), 2,98 (1H, d),

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Ejemplo 19

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, dihidrocloruro (a) Ácido 3-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(3R)-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 18 paso a), utilizando ácido (R)-3-amino-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico y el producto del Ejemplo 4 paso b).

MS (APCI) 495 (M+H^{+}, 100%).

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(b) Ácido 3-[[2-bromo-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(3R)-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 19 paso a).

MS (APCI) 559 (M+H^{+}, 100%).

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(c) Ácido 3-[[5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(3R)-1-pirrolidinacarboxílico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 19 paso b).

MS (APCI) 510 (M+H^{+}, 100%).

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(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(HR)-ona, dihidrocloruro

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 19 paso c) que se convirtió luego en la sal.

P.F. 178-181ºC

MS (APCI) 396 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,75 (1H,s), 9,19 (2H,bd), 7,91

(1H, d), 7,37 (2H, m), 7,17 (1H, m), 4,66 (1H, m), 4,43 (2H, dd), 3,10-3,50 (4H, m), 2,17 (1H, m), 1,96 (1H, m).

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Ejemplo 20

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 6-Amino-2-(((2-metil-4-tiazolil)metil)tio)-4(3H)-pirimidinona

Se agitaron 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina hidratada (16,1 g) e hidróxido de sodio pulverizado (8,0 g) en DMF seca (100 ml) durante 20 min. Se añadió poco a poco hidrocloruro de 4-clorometil-2-metiltiazol monohidratado (20 g) y la suspensión resultante se agitó durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y el sólido se recogió, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del subtítulo (24,3 g).

MS (APCI) 255 (M+H^{+}, 100%).

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(b) 2-Amino-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7(6H)-ona

El producto del Ejemplo 20 paso a) (24,3 g) y tiocianato de potasio (37,1 g) se agitaron en DMF seca (400 ml) con piridina (13,1 ml) a 0ºC. Se añadió bromo (4,5 ml) durante una hora. Después de agitar por espacio de dos horas, la mezcla se vertió en agua. La solución resultante te concentró a un volumen bajo y se añadió luego agua. El sólido resultante se recogió, se adsorbió en ácido clorhídrico 2 M y se precipitó por adición de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se recogió el sólido, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo (8,7 g).

MS (APCI) 312 (M+H^{+}, 100%).

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(c) 7-Cloro-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2-amina

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso c), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso b) (4,3 g).

MS (APCI) 330/332 (M+H^{+}), 330 100%).

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(d) (2R)-2-[[(2-Amino-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 18 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso c).

P.F. 220-2ºC

MS (APCI) 369 (M+H^{+}, 100%).

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(e) (2R)-2-[[2-Bromo-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso d).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%).

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(f) (2R)-2-[[2-Metoxi-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso e).

MS (APCI) 384 (M+H^{+}, 100%).

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(g) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso f).

P.F. 208-9ºC

MS (APCI) 370 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,37 (1H,s), 7,35 (1H, s), 7,32 (1H, d), 4,73 (1H, t), 4,36 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 2,62(3H, s), 1,10 (3H, d).

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Ejemplo 21

7-[[2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[(2-Amino-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 18 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso c) y 2-amino-1,3-propanodiol.

p.f. 158-160ºC

MS (APCI) 385 (M+H, 100%).

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(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 21 paso a).

MS (APCI) 448 (M+H^{+}, 100%).

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(c) 2-[[2-Metoxi-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 21 paso b).

MS (APCI) 400 (M+H^{+}, 100%).

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(d) 7-[[2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 21 paso c). p.f. 239-243ºC

MS (APCI) 386 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,37 (1H,s), 7,38 (1H,s), 7,24 (1H, d), 4,67 (2H,t), 4,36 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,50 (4H, m), 2,62(3H, s).

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Ejemplo 22

7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-2-metil-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 18 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 20 paso c) y 2-amino-2-metilpropanol

p.f. 250-252ºC

MS (APCI) 383 (M+H, 100%).

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(b) 2-([2-Bromo-5-([(2-metil-4-tiazolil)metil]tio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 22 paso a).

MS (APCI) 446 (M+H^{+}, 100%).

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(c) 2-[[2-Metoxi-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 22 paso b).

MS (APCI) 398 (M+H^{+}, 100%).

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(d) 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 22 paso c).

P.F. 231-2ºC

MS (APCI) 384 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,36 (1H,s), 7,37 (1H,s), 6,61 (1H, bs), 4,80 (1H, t), 4,37 (2H, s), 3,55 (2H, d), 2,62(3H, s), 1,31 (6H, s).

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Ejemplo 23

7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metilfenil)-metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[(fenil-metil)sulfonil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Una solución agitada del producto del Ejemplo 1 paso g) (0,14 g) en ácido acético glacial (30 ml) se trató con ácido peracético (30-40% en ácido acético, 2 ml), se agitó durante 2 h, y luego a 50ºC durante 1 h. La solución se extinguió con un exceso de sulfuro de dimetilo y se evaporó para dar una goma.

MS (APCI) 395 (M+H^{+}, 100%).

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(b) 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metil-fenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El producto del Ejemplo 23 paso a) se recogió en DMSO (1,73 ml), se trató con ^{t-}butóxido de potasio y se dividió en 3 porciones. Una porción se trató con 2-metilfenilmetil-mercaptano (0,053 g), se agitó a 50ºC durante 1 h y durante 2 h, se neutralizó con ácido acético glacial y se sometió a HPLC preparativa en fase inversa en una columna C8 Symmetry de 19 x 50 mm utilizando acetonitrilo al 10 a 60% en acetato de amonio acuoso al 0,1% durante 6 min a 20 ml/min para dar el compuesto del título.

MS (APCI) 377 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,33 (s, 6H); 2,35 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 4,33 (s,2H); 4,82 (t, 1H); 6,57 (broad s, 1H); 7,12-7,20 (mult., 3H); 7,41 (d, 1H); 12,37 (broad s, 1H).

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Ejemplo 24

5-[(2-Furanilmetil)tiol-7-1[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-1-(fenil-metil)sulfonil]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 3 paso d), utilizando el método del Ejemplo 23 paso a).

MS (ES) 381 (M+H^{+}, 100%).

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(b) 5-[[(2-Furanilmetil)tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 24 paso (a), utilizando el método del Ejemplo 23 paso (b) utilizando furfuril-mercaptano.

MS (APCI) 339 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{4}-metanol) 1,12 (d, 3H); 3,41-3,45 (mult., 1H); 3,49-3,53 (mult., 1H); 4,24-4,32 (mult, 3H); 6,18-6,22 (mult., 2H); 7,29 (broad s, 1H),

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Ejemplo 25

7-[[(1R)-2-Amino-1-metiletil]amino]-5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) Ácido [(1R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]carbámico, éster 9H-fluoren-9-ilmetílico

Una solución de hidroxicloruro de D-alaninamida (3 g) en solución de carbonato de sodio al 10% (50 ml) y dioxano (50 ml) se trató con cloruro de FMOC (6,24 g) en dioxano (40 ml) y se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y el producto se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 9,0 g del compuesto del subtítulo.

MS (ESI) BP 311 (+H)

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(b) Ácido [(1R)-2-amino-1-metiletil]carbámico, éster 9H-fluoren-9-ilmetílico

A una solución del producto del Ejemplo 25 paso a) (6,9 g) en THF (100 ml) se añadió complejo borano-sulfuro de metilo (4,4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas.

La mezcla se extinguió cuidadosamente por adición de metanol (100 ml), se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en metanol (100 ml) y se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico concentrado. Se calentó a reflujo durante 30 min y se evaporó luego a sequedad. El residuo se trituró con éter para dar un sólido, que se recogió por filtración, se disolvió en agua y la base libre se precipitó por adición de solución acuosa de bicarbonato de sodio para dar el compuesto del subtítulo (3,1 g).

MS (ESI) BP 297 (+H)

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(c) Ácido (2R)-12-(9H)-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propil)carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

A una solución agitada del producto del Ejemplo 25 paso b) (3,0 g) en THF (100 ml) se añadió dicarbonato de diterc-butilo (2,2 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó a sequedad y el producto bruto se purificó (SiO_{2}, diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (3,8 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,76 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,39-26 (4H, s), 5,01 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,38 (2H, d); 4,19 (1H, t), 3,77 (1H, m), 3,18 (2H, m), 1,27 (9H, s),

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(d) Ácido [(2R)-2-aminopropil]carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

A una solución del producto del Ejemplo 25 paso c) (3,8 g) en THF (100 ml) se añadió piperidina (5 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó (SiO_{2}, 5% metanol:diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,7 g).

NMR \deltaH (CDCl_{3}) 4,95 (1H, s), 3,13 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,08 (3H, d).

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(e) Ácido [(2R)-2-[[2-amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

El producto del Ejemplo 1 paso c) (2,0 g) y el producto del Ejemplo 25 paso d) (1,3 g) en un disolvente de NMP (10 ml) que contenía base de Hunig (3 ml) se calentó a 110ºC durante 10 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó (SiO_{2}, diclorometano:acetato de etilo (1:1) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,9 g).

MS (ESI) BP 447 (+H).

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(f) Ácido [(2R)-2-[[2-amino-5-[(fenilmetil)sulfonil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

A una solución de OXONE (7,0 g) en agua (400 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio hasta que el pH se ajustó a 7,4. Se añadió a esta solución una solución del producto del Ejemplo 25 paso e) (1,9 g) en acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se calentó a 4ºC durante 2 horas. Una vez completada la reacción, el acetonitrilo se eliminó por evaporación rotativa para dar el compuesto del subtítulo (1,7 g).

MS (ESI) BP 479 (+H).

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(g) 3-Cloro-2-fluoro-bencenometanotiol

Una mezcla de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (5,0 g), tiourea (3,4 g) en etanol como disolvente (200 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadió al residuo una solución de hidróxido de sodio (30 g) en agua (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo el producto en éter para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (2,51 g).

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NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,32-21 (2H, m), 7,04 (1H, t), 3,75 (2H, d), 1,90 (1H, t).

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(h) Ácido [(2R)-2-[[2-amino-5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

A una mezcla del producto del Ejemplo 25 paso f) (1,2 g), el producto del Ejemplo 25 paso g) (1,6 g) en un disolvente mixto de etanol (30 ml) y DMSO (5 ml) se añadió borohidruro de sodio (100 mg) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. El etanol se eliminó por evaporación rotativa y el producto bruto se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. El compuesto del subtítulo se obtuvo por purificación (SiO_{2}, (1:1) diclorometano:acetato de etilo como eluyente) para dar (1,95 g).

MS (ESI) PB 499 (+H).

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(i) Ácido [(2R)-2-[[2-bromo-5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 25 paso h).

MS (APCI) 562 (M+H^{+}, 100%).

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(j) Ácido [(2R)-2-[[5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]propil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 25 paso i).

MS (APCI) 514 (M+H^{+}, 100%).

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(k) 7-[[(1R)-2-Amino-1-metiletil]amino]-5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo I paso g), utilizando el producto del Ejemplo 25 paso j).

P.F. 241-3ºC

MS (APCI) 400 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,56 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,05 (1H, bs), 4,44 (1H, m), 4,39 (2H, ab), 2,92 (2H, d), 1,13 (3H, d).

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Ejemplo 26

(2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-hidroxi-propanamida (a) (2S)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-hidroxi-propanamida

El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 2 paso a) utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) (2 g, 6 mmol), 1-serinamida (0,66 g, 6 mmol), NMP (80 ml), y diisopropiletilamina (2 ml) para dar el compuesto del subtítulo (1,36 g).

P.F. 145-151ºC

MS (APCI) 413 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,10 (2H, bis), 7,40-7,07 (6H, m), 4,57 (1H, q), 4,43 (1H, d), 4,36 (1H, d), 3,71 (2H, d).

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(b) (2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-hidroxi-propanamida

Preparada por uso consecutivo de los métodos del Ejemplo 1 Pasos e), f) y g), utilizando el producto del Ejemplo 26 paso (a). Los compuestos formados durante los paso s separados no se purificaron ni se caracterizaron.

MS (APCI) 414 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,47 (1H, br), 7,47 (1H, br), 7,42 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,09 (1H, s), 4,90 (1H, t), 4,58 (1H, m), 4,39 (2H, m), 3,70 (2H, m).

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Ejemplo 27

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(2-tienilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(2-tienilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 16 paso b) a partir del producto del Ejemplo 15 paso e) (0,300 g, 0,79 mmol) y 2-tiofenometanotiol (0,32 ml, 3,9 mmol).

El producto se obtuvo con un rendimiento bajo, de 3%, como un liofilizado blanco (0,010 g).

MS (APCI) 355 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,50 (1H, bs), 7,36 (1H, m), 7,16 (1H, bs), 7,07 (1H, m), 6,92 (1H, m), 4,72 (1H, bs), 4,55 (2H, d), 4,26 (1H, m), 3,44 (2H, m), 1,12(3H, d).

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Ejemplo 28

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 3-Metil-4-(metiltio)benzaldehído

Se añadió cloruro de estaño (IV) (13,6 ml, 0,116 mol) a una solución enfriada en baño de hielo de 1-metil-2-(metiltio)benceno (10 g, 0,073 mol) en diclorometano anhidro (200 ml) bajo nitrógeno y se agitó durante 2 horas más a 0ºC. Se introdujo \alpha,\alpha-diclorometilmetil-éter (6,56 ml, 0,073 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a < 10ºC antes de retirar el enfriamiento. Después de alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml), se agitó y se extrajo luego con diclorometano (x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía súbita, eluyendo con dietiléter/isohexano (10:1) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite pardo (6,54 g) con rendimiento de 54%.

GCMS 166 (M^{+}, 100%).

NMR \delta_{H} (CDCl_{3}) 9,91 (1H, s), 7,68 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,24 (1H, t), 2,54 (3H, s), 2,36 (3H, s).

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(b) 3-Metil-4-(metiltio)bencenometanol

Se añadió borohidruro de sodio (1,40 g, 0,037 mol) a una solución enfriada en baño de hielo del producto del Ejemplo 28 paso a) (6,16 g, 0,037 mol) en etanol (50 ml). Después de una hora, la mezcla de reacción se neutralizó por adición cuidadosa de ácido clorhídrico acuoso (2 molar) y se concentró a vacío para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa remanente se extrajo luego con acetato de etilo (x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite pardo (6 g) con rendimiento cuantitativo.

GCMS 168 (M^{+}, 100%).

NMR \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,18 (3H, m), 4,62 (2H, bs), 2,46 (3H, s), 2,33 (3H, s).

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(c) 3-Metil-4-(metilsulfonil)bencenometanol

Se agitó ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 57-86%, 20,4 g) en diclorometano (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró luego. El filtrado se añadió gota a gota durante una hora a una solución agitada y enfriada en baño de hielo del producto del Ejemplo 28 paso b) (5,67 g, 0,034 mol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio seguido por solución acuosa de ditionito de sodio (10 g de Na_{2}O_{4}S_{2} en 150 ml de agua). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío antes de purificación por cromatografía súbita, elución con diclorometano/metanol (100:2). El compuesto del subtítulo se obtuvo como un aceite amarillo (5,52 g) con un rendimiento de 82%.

MS (APCI) 201.1 (M+H^{+}, 94.3%).

NMR \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,87 (1H, d), 7,38 (2H, m), 5,40 (1H, q), 4,56 (2H, d), 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s).

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(d) 3-Metil-4-(metilsulfonil)bencenometanotioacetato

Se añadió azodicarboxilato de dietilo (4,33 ml, 0,028 mol) a una solución enfriada en baño de hielo de trifenilfosfina (7,20 g, 0,028 mol) en tetrahidrofurano (40 ml). Se añadió a la suspensión resultante una solución del producto del Ejemplo 28 paso c) (5,5 g, 0,028 mol) disuelto en tetrahidrofurano (20 ml). Después que se hubo disuelto el precipitado, se añadió ácido tiolacético a la solución de reacción y se suprimió el enfriamiento. Después de 16 horas a la temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía súbita, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (2:1). El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido de color rosado (2,46 g) con rendimiento del 35%. NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,84 (1H, d), 7,36 (2H, m), 4,16 (2H, s), 3,19 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,37 (3H, s).

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(e) bis[[3-Metil-4-(metilsulfonil)fenil]metil]-disulfuro

Una mezcla del producto del Ejemplo 28 paso d) (1,98 g, 7,66 mmol) y amoniaco metanólico 7 molar (30 ml) se agitó durante 24 horas. El producto precipitó de la solución como un sólido blanco y se aisló por filtración, después de lo cual se secó a vacío. El filtrado se trató análogamente con amoniaco 7 molar en metanol y proporcionó una segunda cosecha de producto sólido blanco. En total, se obtuvo el compuesto del subtítulo con 32% de rendimiento
(0,534 g).

MS (APCI) 451 (M+NH_{4}^{+}, 98.9%).

NMR \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,88 (2H, s), 7,38-7,34 (4H, m), 3,88 (4H, s), 3,20 (6H, s), 2,64 (6H, s).

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(f) 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 16 paso b) utilizando el producto del Ejemplo 15 paso e) (0,20 g, 0,53 mmol) y el producto del Ejemplo 28 paso e) (0,34 g, 0,79 mmol) para dar 11% de producto como un liofilizado blanco (0,025 g).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

NMR \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,52 (2H, m), 7,33 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,35 (2H, s), 4,19 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,34-3,28 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s), 1,08 (3H, d).

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Ejemplo 29

5-[[[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (a) 3-Cloro-4-(trifluorometoxi)bencenometanotiol

A una solución de bromuro de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencilo (5 g) en etanol (100 ml) se añadió tiourea (5 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en agua (100 ml). Se añadieron a esta solución pelets de hidróxido de sodio (3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo la mezcla con éter, se secó y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido céreo incoloro (3,5 g).

NMR \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,35-7,09 (3H, m), 3,58 (2H, s).

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(b) 5-[[[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 16 paso b) utilizando el producto del Ejemplo 15 paso e) (0,40 g, 1,05 mmol) y el producto del Ejemplo 29 paso a) (0,71 g, 1,5 mmol) para dar 10% de producto como un liofilizado blanco (0,046 g).

MS (APCI) 467 (M+H^{+}, 100%).

NMR \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 12,42 (1H, s), 7,75 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,43 (1H, d), 4,72 (1H, t), 4,34 (2H, d), 4,18 (1H, quintete), 3,46-3,27 (2H, m), 1,07 (3H, d).

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Ejemplo 30

5-[[[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-Fluoro-3-(trifluorometil)bencenometanotiol

Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de bromuro de 2-fluoro-(3-trifluorometil)bencilo (10 g) utilizando el método del Ejemplo 29 paso a).

NMR \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,68-7,18 (3H, m), 3,74 (2H, s), 1,98 (1H, s).

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(b) 5-[[[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 16 paso b) utilizando el producto del Ejemplo 15 paso e) (0,47 g, 1,23 mmol) y el producto del Ejemplo 30 paso a) (0,775 g, 3,7 mmol) para dar 5% de producto como un liofilizado blanco (0,025 g).

MS (APCI) 435 (M+H^{+}, 100%).

NMR \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 12,42 (1H, s), 7,92 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,35 (2H, m), 4,71 (1H, bs), 4,42 (2H, m), 4,16 (1H, quintete), 3,40-3,30 (2H, m), 1,07 (3H, d).

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Ejemplo 31

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[2-[(dimetilamino)-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, monohidrocloruro (a) 2-Bromo-7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidina

El producto del Ejemplo 4 paso b) (8,0 g) se suspendió en bromoformo (200 ml) seguido por adición de nitrito de terc-butilo (8 ml) y se calentó el todo a 60ºC durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice-diclorometano/isohexano 1:1) para dar un sólido amarillo (5,6 g).

MS (APCI) 409/411 (M+H, 100%).

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(b) 7-Cloro-5-[(2,3-difluorofenil)metiltio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidina

El producto del Ejemplo 31 paso a) (5,6 g) se suspendió en metanol (150 ml) y se añadió polvo de hidróxido de potasio (0,77 g). se agitó el todo a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se ajustó a pH 7 con unas cuantas gotas de ácido clorhídrico concentrado antes de ser evaporada a sequedad. Se purificó por cromatografía en columna (sílice-isohexano/diclorometano 3:2 a 1:1) para dar un sólido blanco (2,0 g).

MS (APCI) 360/362 (M+H, 100%).

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(c) 7-Cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El producto del Ejemplo 31 paso b) (2,0 g) se disolvió en dioxano (150 ml) seguido por adición de ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y agua (1 ml), y el todo se calentó a 40ºC durante 67 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (sílice-diclorometano) para dar un sólido blanco (1,4 g).

MS (APCI) 346/348 (M+H, 100%).

\newpage

(d) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[2-[(dimetilamino)etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, monohidrocloruro

El producto del Ejemplo 31 paso (c) (1,4 g) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se añadió a la solución N,N-dimetiletilenodiamina (0,25 g) en una bomba de dedo que se calentó a 80ºC durante 24 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron a presión reducida para que el residuo subsiguiente se purificara por cromatografía en columna (sílice-acetato de etilo/metanol 5:1) para dar la base libre como un sólido pegajoso (0,095 g). Éste se convirtió en el monohidrocloruro por suspensión del sólido en metanol (10 ml) seguido por adición de ácido clorhídrico concentrado (3 gotas) para asegurar la disolución, seguido por agua (100 ml) para liofilizar el compuesto a fin de obtener un polvo pardo (0,080 g).

P.f. 263ºC (descomposición)

MS (APCI) 398 (M+H, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,57 (1H, s), 10,22 (1H, s), 7,94(1H, t), 7,40(1H, m), 7,34(1H, m), 7,16(1H, m), 4,43(2H, s), 3,78 (2H, s), 3,21(2H, m), 2,78(6H, d)

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Ejemplo 32

5-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

El producto del Ejemplo 1 paso c) (25,0 g), D-alaninol (12,3 g) y diisopropiletilamina (26,0 g) se diluyeron en N-metilpirrolidinona (250 ml) y se agitaron a 100ºC durante 24 horas antes de enfriar y verter la mezcla de reacción en agua (2,5 l). El precipitado se filtró y se secó a vacío antes de ser preabsorbido en gel de sílice. La cromatografía utilizando EtOAc, 4% MeOH/EtOAc como eluyente proporcionaron el producto deseado como un sólido amarillo (9,0 g, 32%).

MS (APCI) 347 (M+H, 100%).

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(b) 2-[[2-Amino-5-mercaptotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino]-(2R)-1-propanol

Se añadió poco a poco sodio metálico a una solución del producto del Ejemplo 32 paso a) (5,0 g) en amoniaco (150 ml) hasta que persistió una coloración azul. Se añadió luego cloruro de amonio y se dejó evaporar el disolvente. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y se filtró antes de neutralización con solución 2 M de HCl. El precipitado gris se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó a vacío durante 48 h para dar el compuesto del subtítulo como un sólido pardo (3,0 g).

MS (APCI) 258 (M+H, 100%).

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(c) 2-[[2-Amino-5-[[(2-fluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Se añadió bromuro de 2-fluorobencilo (0,369 g) poco a poco a una solución del producto del Ejemplo 32 paso b) (0,5 g) y diisopropiletilamina (0,26 g) en DMSO/N-metilpirrolidinona (4 ml/0,5 ml) a 50ºC y se mantuvo la agitación durante una hora. La mezcla se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (120 ml). La fase orgánica se recuperó y se lavó ulteriormente con agua (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró sobre gel de sílice. El compuesto del subtítulo se purificó por cromatografía súbita utilizando DCM y luego EtOAc como eluyentes para dar un sólido blanco (245 mg, 35%).

MS (APCI) 366 (M+H, 100%).

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(d) 2-[[2-Bromo-5-[[(2-fluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Se añadió nitrito de isoamilo (0,3 ml) a una suspensión del producto del Ejemplo 32 paso c) (0,23 g) en bromoformo (15 ml) y acetonitrilo (15 ml) a 50ºC. Se mantuvo la agitación durante 10 min antes de concentrar hasta aproximadamente 3 ml. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando 20% EtOAc/DCM como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (102 mg, 38%).

MS (APCI) 429 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(e) 2-[[5-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Se añadió hidróxido de potasio (27 mg) a una solución del producto del Ejemplo 32 paso d) (0,1 g) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó durante 24 h antes de neutralizar a pH 7 con solución 2 M de HCl. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el producto se utilizó directamente en el paso siguiente.

MS (APCI) 381 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(f) 5-[[(2-Fluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

El producto del Ejemplo 32 paso e) se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml), agua (1 ml) y solución concentrada de HCl (0,5 ml) y se agitó durante 20 h a 40ºC. Las materias volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (21 mg).

MS (APCI) 367 (M+H, 100%)

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,40 (1H, s), 8,14-7,11 (5H, m), 4,72 (1H, t), 4,35 (2H, m), 4,22 (1H, m), 3,47-3,29 (2H, m), 1,10 (3H, d)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 33

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(2-metoxifenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-metoxifenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso c), utilizando el producto del Ejemplo 32 paso b).

MS (APCI) 378 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(2-metoxifenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 33 paso a).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[2-Metoxi-5-[[(2-metoxifenil)metil]tio]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 33 paso b).

MS (APCI) 393 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(2-metoxi-fenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 33 paso c).

MS (APCI) 379 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,40(1H, dd), 7,22 (1H, dt), 6,97 (1H, d), 6,84 (1H, dt), 6,00 (1H, d), 4,25 (2H, m), 4,15 1H, m), 3,83 (3H, s), 3:48-3,31 (2H, m), 1,10 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 34

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(2-fenoxietil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[(2-fenoxietil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 378 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[(2-fenoxietil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 34 paso a).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[2-Metoxi-5-[(2-fenoxietil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 34 paso b).

MS (APCI) 393 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(2-fenoxietil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 34 paso c).

MS (APCI) 379 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,30-7,26 (3H, m), 6,96-6,91 (3H, m), 4,71 (1H, t), 4,23-4,14 (3H, m), 3,46-3,28 (4H, m), 1,08 (3H, d)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 35

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(3-metilfenil)-metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(3-metilfenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 362 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(3-metilfenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 35 paso a).

MS (APCI) 425 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[2-Metoxi-5-[[(3-metilfenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 35 paso b).

MS (APCI) 377 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(3-metil-fenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 35 paso c).

MS (APCI) 363 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,23-7,16 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,73 (1H, t), 4,28 (2H, m), 4,24 (1H, m), 3,48-3,30 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,11 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 36

5-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 380 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 36 paso a).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 36 paso b).

MS (APCI) 395 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(2-Fluoro-3-metilfenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 36 paso c).

MS (APCI) 381 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,39 (1H, s), 7,37-7,00 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,33 (2H, m), 4,22 (1H, m), 3,47-3,30 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,11 (3H, d)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 37

5-[[(3-Clorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(3-clorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 382 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(3-clorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 37 paso a).

MS (APCI) 445 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[(3-clorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 37 paso b).

MS (APCI) 397 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(3-clorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 37 paso c).

MS (APCI) 383 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,43-7,30 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,32 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,48-3,26 (2H, m), 1,09 (3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 38

5-[[(3-Bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(3-bromofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 426 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(3-bromofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 38 paso a).

MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[(3-Bromofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 38 paso b).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(3-Bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 38 paso c).

MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,63 (1H, t), 7,46-7,24 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,31 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,48-3,26 (2H, m), 1,10 (3H, d)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 39

5-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[[4-(difluorometoxi)fenil]metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 414 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[[4-(difluorometoxi)fenil]metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso d), utilizando el producto del Ejemplo 39 paso a).

MS (APCI) 477 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 39 paso b).

MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[[4-(Difluorometoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 32 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 39 paso c).

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,38 (1H, s), 7,48 (2H, dt), 7,26 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,11 (2H, dd), 4,73 (1H, t), 4,31 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,47-3,30 (2H, m), 1,10 (3H, d)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 40

(+/-)-5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) (+/-)-2-Amino-3-metoxi-1-propanol, hidrocloruro

A una suspensión de DL-3-metoxi-alanina (1,0 g) en THF seco (100 ml) se añadió complejo borano-sulfuro de metilo (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se extinguió luego con metanol mientras se mantenía a reflujo, se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en cloruro de hidrógeno metanólico (100 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas más, después de lo cual se evaporó a sequedad para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora (1,0 g).

NMR \delta_{H} (D_{2}O) 3,40 (3H, s), 3,53-3,74 (4H, m), 3,81 (1H, m).

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(b) (+/-)-2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]-tio]ti-azolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-metoxi-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 12 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 4 paso b) y el producto del Ejemplo 40 paso a).

MS (APCI) 414 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) (+/-)-2-[[2-Cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-metoxi-1-propanol

A una solución del producto del Ejemplo 40 paso b) (1,0 g) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (40 ml) y agua (32 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió una solución de nitrito de sodio (0,4 g) en agua (5 ml), y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se extrajo luego en acetato de etilo, se secó y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (0,6 g).

MS (APCI) 434 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) (+/-)-2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-3-metoxi-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 40 paso c).

MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(e) (+/-)-5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 40 paso d).

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%).

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Ejemplo 41

7-[[2-Hidroxi-4-(hidroximetil)etil]amino]-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 12 paso a), utilizando el producto del Ejemplo 1 paso c) y 2-amino-1,3-propanodiol.

MS (APCI) 364 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,42-7,38 (1H, m), 7,28 (1H, t), 7,22 (1H, t), 5,30 (1H, d), 4,63 (1H, bs), 4,28 (2H, s), 4,03 (1H, m), 3,54-3,40 (4H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Cloro-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 40 paso c), y el producto del Ejemplo 41 paso a).

MS (APCI) 384 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[2-Metoxi-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1,3-propanodiol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), y el producto del Ejemplo 41 paso b).

MS (APCI) 379 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[(fenilmetil)tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), y el producto del Ejemplo 41 paso c).

MS (APCI) 365 (M+H^{+}, 100%).

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Ejemplo 42

5-[[(2-Bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-bromofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

MS (APCI) 428 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-[[2-Bromo-5-[[(2-bromofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso e), utilizando el producto del Ejemplo 42 paso a).

MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-[[5-[[(2-Bromofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-(2R)-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f), utilizando el producto del Ejemplo 42 paso b).

MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-[[(2-Bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g), utilizando el producto del Ejemplo 42 paso c).

MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,65-7,14 (5H, m), 4,72 (1H, t), 4,42 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,47-3,30 (2H, m), 1,10 (3H, d)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 43

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

El producto del Ejemplo 5 paso d) se suspendió en agua y se añadió a esta suspensión 1 equivalente de solución 0,1 N de hidróxido de sodio, seguido por la adición de una pequeña parte alícuota de tetrahidrofurano para favorecer la disolución. La solución resultante se liofilizó luego para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.

PF 218-220ºC

MS (APCI) 385 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,39-7,09 (3H, m), 5,60 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,34 (2H, q), 4,09 (1H, m), 3,44-3,27 (2H, m), 1,06(3H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 44

5-[[(3-Cloro-2-bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

Preparada como en el Ejemplo 43 utilizando el producto del Ejemplo 17 paso b).

MS (APCI) 401 (M+H^{+}, 100%).

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Ejemplo 45

(+/-)-5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

Preparada por el método del Ejemplo 43 utilizando el producto del Ejemplo 40 paso e).

PF > 250ºC

MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,39-7,04 (3H, m), 5,51 (1H, d), 4,68 (1H, t), 4,34 (2H, q), 4,22 (1H, m), 3,51-3,35 (4H, m), 3,32(3H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 46

7-[[(2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino]-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

Preparada por el método del Ejemplo 43 utilizando el producto del Ejemplo 41 paso d).

PF 231-2ºC

MS (APCI) 365 (M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,41-7,18 (5H, m), 5,30 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,50 (4H, m).

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Ejemplo 47

7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]-amino]-5-[(fenilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

Preparada por el método del Ejemplo 43 utilizando el producto del Ejemplo 3 paso d).

PF (se contrae a 110) funde a 221-225ºC

MS (APCI) 349 (M+H^{+} 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,41-7,18 (5H, m), 5,58 (1H, d), 4,65 (1H, t), 4,28 (2H, q), 4,11 (1H, m), 3,49-3,31 (2H, m), 1,08 (3H, d).

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Ejemplo 48

5-[(5-Cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona (a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 32 paso c), utilizando el producto del Ejemplo 32 paso b) y 5-cloro-4-(clorometil)-1,2,3-tiadiazol.

MS (APCI) 390 (M+H^{+}, 100%).

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(b) (2R)-2-[[2-Cloro-5-[[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)-metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 40 paso c) y utilizando el producto del Ejemplo 48 paso a).

MS (APCI) 409 (M+H^{+}, 100%).

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(c) (2R)-2-[[(5-[[(5-Cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metil]-tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-1-propanol

Preparado por el método del Ejemplo 1 paso f) y utilizando el producto del Ejemplo 48 paso b).

MS (APCI) 405 (M+H^{+}, 100%).

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(d) 5-[[(5-Cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)tiol-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

Preparada por el método del Ejemplo 1 paso g) y utilizando el producto del Ejemplo 48 paso c).

MS (APCI) 391(M+H^{+}, 100%).

NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 12,39 (1H, s), 7,39 (1H, d), 4,76 (2H, AB), 4,70 (1H, t), 4,24 (1H, m), 3,48-3,30 (2H, m), 1,11 (3H, d).

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Datos Farmacológicos Ensayo de Fijación de Ligandos

Se adquirió [^{125}I]IL-8 (humana, recombinante) de Amersham, Reino Unido, con una actividad específica de 2000 Ci/mmol. Todos los restantes productos químicos eran de calidad analítica. Se expresaban niveles altos de hrCXCR2 en células HEK293 (células 293 de riñón de embrión humano, ECACC No. 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp 16293-16291). Se amplificó cDNA de hrCXCR2 y se clonó a partir de mRNA de neutrófilos humanos. El DNA se clonó en PCRScript (Stratagene) y los clones se identificaron utilizando DNA. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). Se clonó DNA plasmídico utilizando Qiagen Megaprep 2500 y se transfectó en células HEK 293 utilizando el reactivo Lipofectamina (Gibco BRL). Las células del clon de expresión máxima se cosecharon en solución salina tamponada con fosfato que contenía 0,2% (p/v) de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) y se centrifugaron (200 g, 5 min). El sedimento de células se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado en hielo [HEPES 10 mM (pH 7,4), ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM y un panel de inhibidores de proteasas (fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de soja, benzamidina 3 mM, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)] y se dejó que las células se hincharan durante 10 minutos. La preparación de células se disgregó utilizando un homogeneizador de mortero manual de vidrio con mango de PTFE y las membranas celulares se recogieron por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se guardó a-70ºC en tampón de homogeneización complementado con solución de sal de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol. Todos los ensayos se realizaron en placas de filtración MultiScreen de 96 pocillos de 0,45 \mum (Millipore, Reino Unido). Cada ensayo contenía \sim 50 pM de [^{125}I]IL-8 y membranas (equivalentes a \sim 200.000 células) en tampón de ensayo [solución de sal de Tyrode complementada con HEPES 10 mM (pH 7,4), CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, 0,125 mg/ml de Bacitracina y 0,1% (p/v) de gelatina]. Adicionalmente, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos se predisolvió en DMSO y se añadió hasta alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la adición de membranas y después de 1,5 horas a la temperatura ambiente se cosecharon las membranas por filtración utilizando un colector de vacío Millipore MultiScreen y se lavaron dos veces con tampón de ensayo (sin bacitracina). La placa de respaldo se retiró del ensamblaje de placas MultiScreen, y los filtros se secaron a la temperatura ambiente, se punzonaron y se sometieron luego a recuento en un contador-\gamma
Cobra.

Se encontró que los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos tienen valores CI_{50} inferiores a (<)
10 \muM.

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Ensayo de Movilización Intracelular de Calcio

Se prepararon neutrófilos humanos a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como ha sido descrito previamente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, pp 70-72) en tampón de almacenamiento [solución de sal de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM) complementada con glucosa 5,7 mM y HEPES 10 mM (pH 7,4)].

La quimioquina GRO\alpha (humana, recombinante) se adquirió de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido). Todos los restantes productos eran de calidad analítica. Se midieron fluorométricamente los cambios en el calcio intracelular libre cargando neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al calcio, fluo-3, como ha sido descrito previamente (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp. 513-519). Las células se cargaron durante una hora a 37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de gelatina) que contenía éster fluo-3 AM de 5 \muM, se lavaron con tampón de carga y se resuspendieron luego en solución de sal de Tyrode complementada con glucosa 5,7 mM, 0,1% (p/v) de seroalbúmina bovina (BSA), CaCl_{2} 1,8 mM y MgCl_{2} 1 mM. Las células se pipetearon en microplacas de 96 pocillos con paredes negras y fondo claro (Costar, Boston, EE.UU.) y se centrifugaron (200 g, 5 minutos, temperatura ambiente).

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos se predisolvió en DMSO y se añadió a una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO.

Los ensayos se iniciaron por la adición de una concentración A_{50} de GRO\alpha y el aumento transitorio en la fluorescencia de fluo-3

(\lambda_{Ex} = 490 nm y \lambda_{Em} = 520 nm) se monitorizó utilizando un instrumento FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos se ensayaron y se encontró que son antagonistas del receptor CXCR2 en los neutrófilos humanos.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

10

en la cual

\quad: R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o mas heteroátomos seleccionados de N, S y O, estando los anillos fenilo, naftilo y aromático sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -COONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;

\quad: R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, los dos últimos de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,-OR^{11} y -NR^{12}R^{13}

\quad: R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, los dos últimos de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,-OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}

\quad: o

\quad: R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema saturado de anillos heterocíclicos de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, pudiendo estar dicho sistema de anillos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido a su vez opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};

\quad: R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, pudiendo estar sustituidos opcionalmente los dos últimos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo,-OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y

cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo; para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

: (R)-7-[[1-(Hidroximetil)propil]amino]-5-(fenilmetil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(hidroxietoxi)-etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-[(2-hidroxietil)amino]-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(2-aminoetoxi)-3-clorofenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-5-[[(2-metil-4-tiazolil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metilfenil)-metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[(2-Furanilmetil)tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]-amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-Amino-1-metiletil]amino]-5-[[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]-5-[(2-tienilmetil)-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(2-metoxi-fenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[[(3-metil-fenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(3-clorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(3-bromofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(difluorometoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

: (+/-)-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio,

: 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio,

para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

: 5-[[[4-(2-aminoetoxi)-3-Clorofenil]metil]tio]-7-[[(1-R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, trifluoroacetato,

: 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, dihidrocloruro,

para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

11

en la cual

\quad: R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando cada uno de los grupos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O, el fenilo, el naftilo o los anillos aromáticos pudiendo estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;

\quad: o

\quad: R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema saturado de anillos heterocíclicos de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, pudiendo estar dicho sistema de anillos sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido a su vez opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi en la fabricación de un medicamento para uso de la artritis reumatoide.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

: (R)-7-[[1-(Hidroximetil)propil]amino]-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: (R)-7-[(2-Hidroxi-1-metiletil)amino]-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(hidroxi-etoxi)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[(2-aminoetil)amino]-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]-tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: N-[2-[[5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]etil]metano-sulfonamida,

: (+/-)-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-(2-hidroxietoxi)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-[(2-hidroxietil)amino]-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(2-aminoetoxi)-3-clorofenil]metil]tio]-7-[[(1-R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-5-[[(2-metilfenil)metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]-5-[(2-tienilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[2-[(dimetilamino)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(2-fenoxietil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 5-[[[4-(difluoromentoxi)fenil]metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

: 7-[[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(fenilmetil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona,

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

: 7-[[(1R)-2-1-Hidroxi-1-metiletil]amino]-5-[(fenil-metil)tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona, sal de sodio

en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

: 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[2-[(dimetilamino)etil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona monohidrocloruro, o