JP2003511384A - 新規チアゾロ(4,5−d)ピリミジン化合物 - Google Patents
新規チアゾロ(4,5−d)ピリミジン化合物Info
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Abstract
Description
方法および中間体、それらを含む医薬組成物、並びに治療でのそれらの使用に関
する。
ンタゴニストとして有用であると言われている、一連の6,5−ヘテロ二環式化
合物を開示している。
およびアテローム性動脈硬化症といったような自己免疫病状を含め、様々な疾患
および障害での免疫および炎症応答において重要な役割を担う。これらの小さな
分泌分子は、保存された4つのシステインモチーフにより特徴付けられる、8−
14kDaのタンパク質の成長中のスーパーファミリーである。そのケモカインス
ーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す2つの主要なグループ、Cys
−X−Cys(C−X−C)およびCys−Cys(C−C)ファミリーに分けること
ができる。これらは、NHに最も近いシステイン残基対の間での1つのアミノ酸
挿入、および配列類似性に基づいて区別されている。
活性化ペプチド2(NAP−2)といったような、好中球の強力な化学誘引物質
および活性化物質が幾つか含まれる。
P−2およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation,Norm
al T Expressed and Secreted)、エオタキシン、並びにマクロファージ炎症
性タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)といったよう
な、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質が含まれる。
CR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、
CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR
2、CXCR3、CXCR4およびCX3CR1と呼ばれる受容体により媒介さ
れることが研究で実証されている。これらの受容体を調節する薬剤は、上述した
ような障害および疾患の処置において有用であるろうことから、これらの受容体
は、薬物開発のための良好な標的を表す。
はC2−C6アルキニル基を表し、各々の基は、ハロゲン原子、−OR4、−N
R5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、
−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、またはアリールも
しくはヘテロアリール基(これらは両方とも、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9 、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C 1 −C6アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される1つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある。)から独立して選択される1
つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり; R2およびR3は各々独立して、水素原子、またはC3−C7炭素環、C1−
C8アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル基を表し、
後ろ4つの基は、 (a)ハロゲン原子、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR 7 、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−
NR8SO2R9; (b)O、S、NR8から選択される1つ以上の原子を場合により含むことがあ
り、そしてそれ自体がC1−C3アルキルまたはハロゲンで場合により置換され
ていることがある、3−8員の環;または (c)各々、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CO
NR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C 1 −C6アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される1つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある、アリール基またはヘテロアリ
ール基; から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り; R4は、水素、C1−C6アルキルまたはフェニル基を表し、後ろ2つの基は
、ハロゲン原子、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立して選
択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり; R5およびR6は独立して、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフ
ェニル基を表し、後ろ2つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−OR14、−N
R15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15 R16および−NR15SO2R16から独立して選択される1つ以上の置換基
で場合により置換されていることがあるか;または R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素およ
び窒素原子から選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含むことのある4−7
員の飽和ヘテロ環式環構造を形成し、この環構造は、フェニル、−OR14、−
COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR1 6 、−SONR15R16、−NR15SO2R16またはC1−C6アルキル
(それ自体は、ハロゲン原子、並びに−NR15R16および−OR17基から
独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることが
あり; R10は、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフェニル基を表し、
後ろ2つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−OR17および−NR15R16 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り;そして R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R1 7 は各々独立して、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフェニル基を
表す。] の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
ルケニル基またはアルキルもしくはアルケニル部分は、直鎖状であっても、また
は分枝鎖状であってもよい。アリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれ
る。ヘテロアリール基には、N、S、Oから選択される1つ以上のヘテロ原子を
含む5員または6員の芳香族環が含まれる。例には、ピリジン、ピリミジン、チ
アゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フランが含まれる。
、式(I)の化合物の幾何および光学異性体並びにラセミ化合物が含まれるその
混合物が全て包含されることが理解される。互変異性体およびその混合物も本発
明の一態様をなす。
、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル基を表し、各々の基は、ハ
ロゲン原子、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−N
R8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8S
O2R9、またはアリールもしくはヘテロアリール基(これらは両方とも、ハロ
ゲン原子、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−C
OOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R 6 、−NR8SO2R9、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチル基から
独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることが
ある。特に有利な式(I)の化合物は、R1が場合により置換されていることの
あるベンジル基を表す化合物である。より好ましくは、R1は、ベンジル、また
は1つ以上のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシもしくはハロゲン原子
で置換されているベンジルを表す。
により含むことのある1つ以上の3−8員の環で置換されている基を表す場合、
そのような基の例には、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン
が含まれる。
よび1つ以上のメチルまたはエチル基で置換されているC1−C8アルキルであ
る。より好ましくは、R2およびR3の一方は、水素であって、他方は、CH(
CH3)CH2OH、CH(Et)CH2OH、C(CH3)2CH2OHまたはCH
(CH2OH)2である。R2およびR3の一方が水素であって、他方がCH(C
H3)CH2OHまたはCH(Et)CH2OHである場合、その結果得られる式(
I)の化合物は、(R)異性体型であるのが好ましい。
チル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; (R)−7−[[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]−5−[(フェニルメチ
ル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; (R)−7−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−5−[(フェニルメ
チル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(2−ヒドロキシ−
1,1−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−(ヒドロキシエ
トキシ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒドロキシ−
1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン; 7−[(2−アミノエチル)アミノ]−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチ
ル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; N−[2−[[5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]メ
タンスルホンアミド; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−(2
−ヒドロキシエトキシ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミ
ジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(2,3−ジフ
ルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
;
−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−(ジメ
チルアミノ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[[4−(2−アミノエトキシ)−3−クロロフェニル]メチル]チオ]−7−
[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン; 5−[[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(3R,4R)−4−
ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(3R)−ピロリジン
−3−イルアミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(2−メ
チル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[[(2
−メチル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 7−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−5−[[(2−メチル
−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン; 7−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−5−[[(2−メチル
フェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[(2−フラニルメチル)チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン; (2S)−2−[[5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−2,3−ジ
ヒドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−
ヒドロキシプロパンアミド; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(2−チエ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[[3−メ
チル−4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−2(3H)−オン; 5−[[[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−7
−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−7
−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[2−[(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ
−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(2−メ
トキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(2−フェ
ノキシエチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(3−メ
チルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン;
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(3−ブロモフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒ
ドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2−ブロモフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン; 5−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒ
ドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[(5−クロロ−1,2,3−チアジアゾル−4−イル)チオ]−7−[[(1R)
−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン; 並びにそれらの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物。
ロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン ナトリウム塩; 5−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン ナトリウム塩; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒ
ドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン ナトリウム塩; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン ナトリウム
塩;または 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン ナトリウム塩; が含まれる。
ルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
トリフルオロ酢酸塩; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−[(2
−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−(ジメ
チルアミノ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[[4−(2−アミノエトキシ)−3−クロロフェニル]メチル]チオ]−7−
[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[2−[(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 一塩酸塩
;または 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(3R)−ピロリジン
−3−イルアミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 二塩酸塩
; が含まれる。
なる方法も提供する。
合により、薬学的に許容され得る塩を形成すること。その反応は、DMSOおよ
びエタノールの混合溶媒中、塩基として水素化ホウ素ナトリウムを使用して、0
℃−100℃の間の温度で行うのがよい。
、式(I)の化合物の、オキソンのような適当な酸化剤での処理により製造され
得る。その反応は、アセトニトリルのような溶媒中、0℃−100℃の間の温度
で行うのがよい。
て場合により、薬学的に許容され得る塩を形成すること。
ノールのようなアルコール溶媒中で行うのがよく、そして脱保護は、1,4−ジ
オキサンのような溶媒中で行うのがよい。金属アルコキシドの例には、カリウム
メトキシドが含まれる。適当な酸の例には、塩酸が含まれる。好ましくは、式(
IIB)の化合物を、カリウムメトキシドのような金属アルコキシド、続いて、1
,4−ジオキサンのような溶媒中、濃HClのような酸で処理する。
る式(IIB)の化合物は、R1、R2およびR3が式(I)に定義した通りであ
って、XがNH2である対応する化合物(IIB)から、亜硝酸イソアミルのよう
なジアゾ化剤およびブロモホルムのようなハロゲン化剤での処理により製造され
得る。
式(IIB)の化合物は、DMSO/N−メチルピロリジノンのような不活性溶媒
中、0℃−100℃の間の温度での、式(IIIA):
IA)の化合物は、R2およびR3が式(I)に定義した通りであり、XがNH
2であって、R1がベンジルまたは2,3−ジフルオロベンジルといったような
適当なベンジル基である式(IIB)の化合物の、液体アンモニア中のナトリウム
金属のような還元媒体での処理により、または式(IIIB):
中、0℃−150℃の間の温度で行うのがよい。
化合物は、R1が式(I)に定義した通りであって、Lがヒドロキシル基である
式(IIIB)の化合物を、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤で処理すること
により製造され得る。その反応は、ジメチルアニリンの存在下に還流温度で行う
のがよい。
B)の化合物は、DMSOのような不活性溶媒中、環境温度での、式(IVA):
温、例えば、約120℃で行うのが好ましい。
中、一般式(V):
され得る。
において十分知られているかのいずれかである。
は、保護基で保護する必要があり得ることが当業者により認識される。本発明の
化合物の製造における最終段階は、1つ以上の保護基の除去を伴い得る。官能基
の保護および脱保護は、J. W. F. McOmieにより編集された「Protective
Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press(1973)、および「P
rotective Groups in Organic Synthesis」,第2版,T. W. Greeneおよ
びP. G. M. Wuts,Wiley−Interscience(1991)に十分記載されてい
る。
B)および(IIIA)の化合物は、新規であって、本発明の一態様をなす。
しくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネ
シウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、
エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカ
インといったような塩基性付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩もしくはp−トルエンスルホン酸塩といったような酸付加塩に転換
され得る。
ターとしての活性を有し、そしてケモカインの過剰もしくは無調節な産生により
悪化する、またはそれらにより引き起こされる、ヒトおよびヒト以外の動物にお
ける状態/疾患の(治療的または予防的)処置において使用され得る。そのよう
な状態/疾患の例には、次のものが含まれる。 (1)(気道)慢性閉塞性肺疾患(COPD)が含まれる閉塞性気道疾患;気管
支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息といったような喘息、特に慢
性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気管支過応答性);気管支炎;
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、並びに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎
、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎が含まれる慢性鼻炎;クループ性、線維素性およ
び偽膜性鼻炎が含まれる膜性鼻炎、並びに腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)が
含まれる季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺お
よび関連疾患、肺線維症、並びに特発性間質性肺炎; (2)(骨および関節)慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊
椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が含まれる)、ベーチェット病、シェーグ
レン症候群、および硬化症; (3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎
、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、脈管
皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、並びに春
季カタル; (4)(胃腸管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球増加性胃腸炎、肥満細胞症、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、腸からの遠隔効果、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹
を有する食物関連アレルギー; (5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(AIDS)、ループス・エリテマトーデス、全身性ルー
プス、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフロー
ゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、癩腫癩、セザリー症候群、および
特発性血小板減少性紫斑病;術後癒着、および敗血症; (6)(同種移植片拒絶反応)急性および慢性随伴効果、例えば、腎臓、心臓、
肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植;および慢性移植片対宿主病; (7)癌、とりわけ、非小細胞肺癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌、お
よび扁平上皮肉腫、並びに腫瘍転移; (8)脈管形成がCXCR2ケモカインレベルの上昇と関連のある疾患(例えば
、NSCLC、糖尿病性網膜症); (9)嚢胞性線維症、発作、心臓、脳、末端四肢および他の臓器における再潅流
損傷; (10)熱傷創、および慢性皮膚潰瘍; (11)生殖疾患(例えば、排卵、月経および着床の障害、早期分娩、子宮内膜
症)。
たはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
ン受容体サブファミリーに属する、より好ましくは、標的ケモカイン受容体がC
XCR2受容体である疾患を処置する。
CR2ケモカインレベルの上昇と関連のある疾患、およびCOPDである。本発
明の化合物を使用して、乾癬を処置することが好ましい。
て上に定義した式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは
溶媒和物の使用を提供する。
であるヒト疾患または状態の処置のための薬物の製造において上に定義した式(
I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提
供する。
い限り、「予防」も含まれる。「治療的」および「治療上」という用語は、それ
に応じて解釈すべきである。
体に結合するケモカイン媒介型疾患を処置する方法であって、上に定義した式(
I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上有
効な量を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
がある患者における、該疾患を処置する方法であって、上に定義した式(I)の
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量
を患者に投与することを含んでなる方法も提供する。
投与方法、所望される処置、および指示される障害によって異なる。
れら自体で使用され得るが、一般的には、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活
性成分)が薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共にある医薬組成
物の形態で投与する。投与方法により、その医薬組成物は、好ましくは0.05
−99%w(重量パーセント)、より好ましくは0.05−80%w、さらによ
り好ましくは0.10−70%w、そして一層より好ましくは0.10−50%w
の活性成分を含んでなり、重量パーセンテージは全て、全組成に基づく。
した式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を
含んでなる医薬組成物も提供する。
I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学的
に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混合することを含んでなる方法を提
供する。
および乾燥粉末製剤の形態で局所的に(例えば、肺および/または気道に、また
は皮膚に);または例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆
粒剤の形態での経口投与により、または溶液剤もしくは懸濁液剤の形態での非経
腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態での直腸投与により、
全身的に、または経皮的に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物を経口的
に投与する。
は、核磁気共鳴(NMR)スペクトルをVarian Unity Inova 300または4
00MHz スペクトロメーターで測定し、そして質量分析(MS)スペクトルを
Finnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform スペクトロメータ
ーで測定した。必要ならば、その反応を窒素またはアルゴンのいずれかの不活性
雰囲気下に行った。一般的には、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに適
当なMatrex Silica 60(登録商標)(35−70ミクロン)またはProlabo
Silica ゲル 60(登録商標)(35−70ミクロン)を使用して、クロマト
グラフィーを行った。Waters 600 ポンプ制御装置、Waters 2487 検出
器、およびGilson FC024 画分制御装置を備えたWaters Micromass LC
Z、またはWaters Delta Prep 4000のいずれかを使用して、高圧液体ク
ロマトグラフィー精製を行った。実施例において使用するm.p.およびDMSOと
いう略語は、各々、融点およびジメチルスルホキシドを表わす。
ル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
ニルメチル)チオ]−5−ピリミジニルエステル N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中、6−アミノ−2−[(フェニルメ
チル)チオ]−4(1H)−ピリミジノン(10.5g)[WO 96/35678に記
載されている通りの製造]およびチオシアン酸カリウム(25g)を一緒に65℃
で加熱した。ピリジン(6.3ml)を加えて、その溶液を5℃まで冷却した。臭素(
2.2ml)を少しずつ加えて、その反応混合物を5−10℃で2時間撹拌した。そ
の反応混合物を氷水へと注ぎ入れ、1時間撹拌して、固形物質を濾過により単離
した。水およびエーテルで洗浄した後、純粋な試料を熱時メタノールでのトリチ
ュレーション後に得た。 MS(APCI)291(M+H,100%)。
ン−7(4H)−オン N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)/水(10ml)中、実施例1の段階(a
)の生成物(7.35g)を120℃で10時間加熱した。冷却した後、その結果
得られる固形物質を濾取し、水、次いで、酢酸エチルで洗浄して、副題の化合物
を得た。 融点 325℃。 MS(APCI)291(M+H,100%)。
ン−2−アミン 実施例1の段階(b)から得られた生成物(0.89g)、オキシ塩化リン(12
ml)およびN,N−ジメチルアニリン(1.2ml)を還流温度で2時間加熱した。冷
却した反応混合物を氷水へと注ぎ入れて、2時間撹拌した。クロマトグラフィー
(SiO2,溶離液としてメタノール/ジクロロメタン)により、副題の化合物を
得た。 融点 217−218.5℃。 MS(APCI)309(M+H,100%)。
リミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノール 密閉容器にて、テトラヒドロフラン(10ml)中、実施例1の段階(c)から得
られた生成物(0.6g)および1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1
.1g)を100℃で18時間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、精製して(
SiO2,溶離液として酢酸エチル)、副題の化合物(0.46g)を得た。 MS(APCI)362(M+H+,100%)。
リミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノール ブロモホルム(5ml)中の実施例1の段階(d)から得られた生成物(0.1g)
の溶液に、亜硝酸イソアミル(0.13ml)を加えて、その混合物を60℃で10
分間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、精製して(SiO2,溶離液として酢
酸エチル:ジクロロメタン 1:9)、副題の化合物(0.043g)を無色の固形
物質として得た。 MS(APCI)427(M+H+,100%)。
ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノール メタノール(5ml)中の実施例1の段階(e)から得られた生成物(0.36g)
の溶液に、水酸化カリウム(0.095g)を加えて、その混合物を30分間撹拌
した。その混合物を濃塩酸で中和した後、蒸発乾固させ、精製して(SiO2,溶
離液として酢酸エチル:ジクロロメタン 1:9)、副題の化合物(0.245g)
を無色の固形物質として得た。 MS(APCI)377(M+H+,100%)。
ルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 1,4−ジオキサン(5ml)中の実施例1の段階(f)から得られた生成物(0.
21g)の溶液に、水(0.1ml)および濃塩酸(1滴)を加えた。その混合物を45
℃で3時間加熱した後、蒸発乾固させた。再結晶化(アセトニトリル)により、標
記化合物(0.110g)を得た。 融点 207−8℃。 MS(APCI)363(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.37(1H,s)、7.43−7.23(5H
,m)、6.61(1H,bs)、4.81(1H,t)、4.34(2H,s)、3.55(
2H,bs)、1.32(6H,s)。
)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−ブタノール N−メチルピロリジノン溶媒(10ml)中の実施例1の段階(c)の生成物(2.
5g)および(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール(5g)の混合物に、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン(5ml)を加えて、その結果得られる混合物を10
0℃で10時間加熱した。その混合物を水へと注ぎ入れ、生成物を濾過により集
めて、副題の化合物(2.5g)を得た。 MS(APCI)362(M+H+,100%)。
d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−ブタノール 実施例2の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)427(M+H+,100%)。
−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−ブタノール 実施例2の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)377(M+H+,100%)。
メチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例2の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 融点 217−8℃。 MS(APCI)363(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.37(1H,s)、7.43−7.21(6H
,m)、4.68(1H,t)、4.32(2H,q)、4.09(1H,bs)、3.47
−3.32(2H,m)、1.69−1.59(1H,m)、1.48−1.41(1H,
m)、0.82(3H,t)。
ル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例1の段階(c)の生成物および(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノ
ールを使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)412(M+H+,100%)。
d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例3の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)348(M+H+,100%)。
−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例3の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)363(M+H+,100%)。
ルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例3の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)349(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.38(1H,s)、7.44−7.20(6H
,m)、4.72(1H,t)、4.32(2H,m)、4.23(1H,m)、3.49
−3.29(2H,m)、1.11(3H,d)。
1−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン ジメチルスルホキシド(2ml)中の2−アミノ−5,6−ジヒドロ−5−チオキ
ソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(0.09g)[引用:India
n J. Chem.,Sect. B(1989),28B(11),964−5]および
2,3−ジフルオロベンジルブロミドの撹拌溶液に、カリウム t−ブトキシド溶
液(テトラヒドロフラン中の1M 溶液の0.45ml)を加えた。3日間撹拌した後
、その反応混合物を水へと注ぎ入れて、濾過により単離される副題の化合物を得
た。 MS(APCI)327(M+H+,100%)。
4,5−d]ピリミジン−2−アミン 実施例4の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(c)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)345(M+H+,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノ
ール 実施例4の段階(b)の生成物および2−アミノ−2−メチルプロパノールを
使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)398(M+H+,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノ
ール 実施例4の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)462(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパ
ノール 実施例4の段階(d)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)413(M+H+,100%)。
シ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン 実施例4の段階(e)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)399(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.41(1H,s)、7.41−7.30(2H
,m)、7.21−7.13(1H,m)、6.64(1H,bs)、4.79(1H,t)
、4.41(2H,s)、3.53(2H,d)、1.29(6H,s)。
キシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−
オン
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例4の段階(b)の生成物および(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノ
ールを使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)384(M+H+,100%)。
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例5の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)448(M+H+,100%)。
メトキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノー
ル 実施例5の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)398(M+H+,100%)。
ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン 実施例5の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)385(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.41(1H,s)、7.41−7.11(4H
,m)、4.72(1H,t)、4.39(2H,m)、4.21(1H,m)、3.47
−3.29(2H,m)、1.09(3H,d)。
キシ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
オ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エトキシ]エタノール 実施例4の段階(b)の生成物および2−(2−アミノエトキシ)エタノールを
使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)414(M+H+,100%)。
オ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エトキシ]エタノール 実施例6の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)478(M+H+,100%)。
キシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エトキシ]エタノール 実施例6の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)429(M+H+,100%)。
ロキシエトキシ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン 実施例6の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 融点 213−4℃。 MS(APCI)415(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.41(1H,s)、7.39−7.11(4H
,m)、4.57(1H,t)、4.39(2H,s)、3.57−3.38(8H,m)
。
−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H
)−オン
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例4の段階(b)の生成物および2−アミノ−1,3−プロパンジオール
を使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)400(M+H+,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例7の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)464(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例7の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)415(M+H+,100%)。
シ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−
2(3H)−オン 実施例7の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 融点 178−9℃。 MS(APCI)401(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.41(1H,s)、7.42−7.11(4H
,m)、4.66(2H,s)、4.40(2H,s)、4.19(1H,m)、3.49(
4H,m)。
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]カルバミン酸,1,1
−ジメチルエチルエステル 実施例4の段階(b)の生成物および(2−アミノエチル)カルバミン酸,1,
1−ジメチルエチルエステルを使用して、実施例2の段階(a)の方法により製
造した。 MS(APCI)469(M+H+,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]カルバミン酸,1,1
−ジメチルエチルエステル 実施例8の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)533(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]カルバミン酸,1,
1−ジメチルエチルエステル 実施例8の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)489(M+H+,100%)。
メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例8の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 融点 215−6℃。 MS(APCI)370(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.00(1H,s)、7.45−7.11(3H
,m)、6.35(1H,bs)、4.37(2H,s)、3.48(2H,m)、2.92(
2H,t)。
ル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エタノール 実施例4の段階(b)の生成物およびエタノールアミンを使用して、実施例2
の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)370(M+H+,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エタノール 実施例9の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)434(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エタノール 実施例9の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法によ
り製造した。 MS(APCI)385(M+H+,100%)。
シエチル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例9の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法によ
り製造した。 融点 217−9℃。 MS(APCI)371(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.43(1H,s)、7.67−7.64(1H
,m)、7.39−7.33(2H,m)、7.16−7.12(1H,m)、4.73(
1H,t)、4.40(2H,s)、3.52−3.42(4H,m)。
ロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]メタ
ンスルホンアミド
オ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]メタンスルホン
アミド 実施例4の段階(b)の生成物およびN−[2−アミノエチル]メタンスルホン
アミドを使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)448(M+H+,100%)。
オ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]メタンスルホン
アミド 実施例10の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)511(M+H+,100%)。
キシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]メタンスルホン
アミド 実施例10の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)462(M+H+,100%)。
ジヒドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチ
ル]メタンスルホンアミド 実施例10の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 225−6℃。 MS(APCI)448(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.49(1H,s)、7.72(1H,t)、7.
41−7.13(4H,m)、4.43(2H,bs)、3.49(2H,m)、3.13(
2H,m)、2.89(3H,s)。
ヒドロキシエトキシ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン
メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロポキシ]エ
タノール 実施例4の段階(b)の生成物および(+/−)−2−[2−アミノプロポキシ]
エタノールを使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)428(M+H+,100%)。
メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロポキシ]エ
タノール 実施例11の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)492(M+H+,100%)。
−2−メトキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロポキシ]
エタノール 実施例11の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)443(M+H+,100%)。
−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン 実施例11の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 221−2℃。 MS(APCI)429(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.43(1H,s)、7.47−7.30(3H
,m)、7.17−7.13(1H,m)、4.56(1H,t)、4.40(2H,s)
、4.35(1H,m)、3.49−3.32(6H,m)、1.10(3H,d)。
オロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
トリフルオロ酢酸塩
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロパンアミド 実施例4の段階(b)の生成物および(2R)−2−アミノプロパンアミド 塩
酸塩を使用して、実施例2の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)397(M+H+,100%)。
オロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジアミン 無水テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例12の段階(a)から得られた生
成物(0.3g)の溶液に、THF(10ml)中の2M ボランを加えて、その混合物
を還流下に6時間加熱した。温めながらメタノール(30ml)でクエンチし、蒸発
乾固させて、残留物を、濃塩酸を数滴含むメタノール(30ml)へと入れた。次い
で、その混合物を還流下にさらに1時間加熱し、蒸発乾固させて、淡黄色の固形
物質を得た。 MS(APCI)383(M+H+,100%)。
]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カルバミン
酸,1,1−ジメチルエチルエステル THF(50ml)中の実施例12の段階(b)から得られた生成物(1.6g)の
溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.91g)を加えて、その混合物を
2日間撹拌した。蒸発乾固させて、2.0gを得た。 MS(APCI)483(M+H+,100%)。
]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カルバミン
酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例12の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)547(M+H+,100%)。
メトキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カルバミ
ン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例12の段階(d)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)498(M+H+,100%)。
ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−
オン トリフルオロ酢酸塩 実施例12の段階(e)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造し、実施例15の段階(f)の方法により精製した。 MS(APCI)384(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.55(1H,s)、7.81(3H,bs)、7.
45−7.31(4H,m)、7.18−7.13(1H,m)、4.51−4.34(3
H,m)、2.95(2H,m)、1.14(3H,d)。
ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩 無水THF(5ml)中の実施例12の段階(f)から得られた生成物(100mg)
の溶液に、[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]アセトアルデヒ
ド(49mg)、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(61mg)を加えて
、その混合物を1時間撹拌した。その混合物を濃塩酸で酸性化し、室温で1時間
撹拌した後、蒸発乾固させた。生成物を精製して(HPLC,Novapak(登録商
標)C18 カラム,0.1% 水性TFA:アセトニトリル,15分にわたるグ
ラジエント溶離 75:25−5:95)、標記化合物(0.021g)を得た。 MS(APCI)428(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.39−7.29(2H,m)、7.17−12(
1H,m)、6.92(1H,m)、4.91(1H,s)、4.48−4.32(3H,
m)、3.54(2H,m)、2.94−2.82(4H,m)、1.12(3H,m)。
ルアミノ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン 実施例12の段階(f)の生成物および40% 水性ホルムアルデヒド溶液を
使用して、実施例13の方法により製造した。 MS(APCI)412(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.00(1H,s)、7.39−7.31(2H
,m)、7.18−7.09(2H,m)、4.39(2H,q)、4.30(1H,m)
、3.31(6H,bs)、2.43−2.38(1H,m)、2.24−20(1H,m)
、1.07(3H,d)。
(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩
0g)の溶液に、1.0M カリウム t−ブトキシド(64ml)を加えた。その混合
物に、2−クロロアセトアミド(5.96g)を加えて、その混合物を還流下に一
晩加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を水(500ml)でトリチュレートし
、固形物質を集めて、副題の化合物(4.4g)を得た。 NMR δH(CDCl3)9.89(1H,s)、7.97(1H,d)、7.82(1
H,dd)、7.04(1H,d)、6.73(1H,s)、5.87(1H,s)、4.6
3(2H,s)。
g)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.56g)を加えて、その混合物を1時
間撹拌した。氷酢酸で酸性化し、蒸発乾固させ、酢酸エチルへと抽出し、水で洗
浄して、副題の化合物(4.3g)を得た。 NMR δH(CDCl3)7.44(1H,d)、7.29(1H,d)、6.90(1
H,d)、6.81(1H,s)、5.85(1H,s)、4.63(2H,s)、4.4
8(2H,s)、1.96(1H,s)。
ソプロピルアゾカルボキシレート(5.5ml)を加えた。添加が完了すると、無色
の沈殿が析出した。この懸濁液に、0℃でのTHF(30ml)中の実施例15の段
階(b)から得られた生成物(3.0g)およびチオール酢酸(2.00ml)の混合物
を加えた。その混合物を一晩で室温にし、蒸発乾固させ、残留物を精製して(Si
O2,溶離液として10% 酢酸エチル:90% エーテル)、副題の化合物(3.
5g)を得た。 NMR δH(CDCl3)7.35(1H,d)、7.17(1H,dd)、6.84(1
H,d)、6.76(1H,s)、5.81(1H,s)、4.54(2H,s)、4.0
4(2H,s)、2.35(3H,s)。
)の溶液に、水酸化ナトリウムペレット(0.15g)を加えて、その混合物を2日
間撹拌した。その混合物を水で希釈して、副題の化合物(0.7g)を濾過により
集めた。 NMR δH(d6−DMSO)7.44(1H,s)、7.38(1H,d)、7.2
1(1H,dd)、6.98(1H,d)、4.55(2H,s)、3.76(2H,s)。
ニルメチル)スルホニル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン アセトニトリル(100ml)および水(100ml)中の実施例3の段階(d)から
得られた生成物(240mg)の溶液に、オキソン(2.4g)を加えて、その混合物
を40℃で2時間加熱した。アセトニトリルを回転蒸発により除去して、副題の
化合物(235mg)を濾過により集めた。 MS(APCI)381(M+H+,100%)。
7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d
]ピリミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩 DMSO(1ml)およびエタノール(10ml)の溶液中の実施例15の段階(e)
から得られた生成物(100mg)、実施例15の段階(d)から得られた生成物(
329mg)および水素化ホウ素ナトリウム(50mg)の混合物を55−60℃で1
2時間加熱した。その反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を精製して(HPLC
,Novapak(登録商標)C18 カラム,0.1% 水性TFA:アセトニトリル
,15分にわたるグラジエント溶離 95:5−5:95)、標記化合物(0.02
3g)を得た。 MS(APCI)442(M+H+,100%)。 NMR δH(D2O)7.46(1H,bs)、7.32(1H,d)、7.00(1H
,d)、4.36−4.20(5H,m)、3.61(2H,m)、3.46(2H,m)
、1.20(3H,d)。
ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン
g,0.02mol)の溶液に、チオ尿素(3.04g,0.04mol)を加えて、16時
間還流した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、その後、残留物を水性水酸化
ナトリウム溶液(30g,水300ml中の0.75mol)に溶解して、80℃で1時
間加熱した。その反応混合物を氷浴で冷却して、濃塩酸の添加により酸性化した
。生成物をジエチルエーテルへの3回の抽出により単離した。合わせた有機相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、副題の化合物(
3.0g)を無色の油状物質として収率83%で得た。 NMR δH(CDCl3)7.34(1H,m)、7.18(1H,dd)、6.86(1
H,d)、3.89(3H,s)、3.68(2H,d)、1.76(1H,t)。
−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン ジメチルスルホキシド(6ml)およびエタノール(10ml)の混合物中、実施例1
6の段階(a)において製造した3−クロロ−4−メトキシベンゼンメタンチオ
ール(0.128g,0.68mmol)、実施例15の段階(e)の生成物(0.130
g,0.349mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.026g,0.68mmol)
を50℃で還流した。3時間後、そして再び5時間の反応時間後、その反応物に
、エタノール(2ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.05g,1.3mmol)のさら
なる部分を加えて、転換がhplc msにより完了するまで、50℃で還流し続けた(
合計15時間)。その反応混合物を濃塩酸の添加により中和して、エタノールを
減圧下に除去した。残留物を0.1M 水性酢酸アンモニウム中の25%−95%
アセトニトリルのグラジエントで溶出するSymmetry C8での逆相クロマトグ
ラフィーにより10分かけて精製した。生成物をメタノール/水/アセトニトリ
ルから凍結乾燥させて、副題の化合物(0.046g)を白色の凍結乾燥物として
収率33%で得た。 MS(APCI)413(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.39(1H,bs)、7.47(1H,m)、7.
36(1H,m)、7.25(1H,d)、7.06(1H,d)、4.72(1H,t)
、4.32−4.21(3H,m)、3.82(3H,s)、3.49−3.30(2H,
m)、1.11(3H,d)。
ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン
3−クロロ−2−フルオロベンジルブロミド(5.0g,0.022mol)から無色
の油状物質として収率65%で製造した。 NMR δH(CDCl3)7.32−7.21(2H,m)、7.04(1H,t)、
3.75(2H,d)、1.90(1H,t)。
−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン 実施例16の段階(b)に記載した方法により、標記化合物を実施例17の段
階(a)で製造した3−クロロ−2−フルオロベンゼンメタンチオールおよび実
施例15の段階(e)の生成物から製造した。生成物(0.038g)を白色の凍
結乾燥物として収率12%で得た。 融点 234−5℃。 MS(APCI)401(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.4(1H,bs)、7.55(1H,m)、7.4
8(1H,t)、7.26(1H,d)、7.17(1H,t)、4.72(1H,bs)、
4.38(2H,m)、4.19(1H,m)、3.3(2H,m)、1.08(3H,d)
。
ドロキシピロリジン−3−イル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−(3R,4
R)−1−ピロリジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル NMP(10ml)中、(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−ピロリ
ジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.73g)、ジイソプロピル
エチルアミン(1.0ml)および実施例4の段階(b)の生成物を100℃で28
時間撹拌した。冷却した混合物を水へと注ぎ入れ、生成した固形物質を集め、水
で洗浄して、空気乾燥させた。粗製の物質を精製して(SiO2,溶離液として酢
酸エチル)、副題の化合物(0.58g)を無色の固形物質として得た。 融点 182−5℃。 MS(APCI)511(M+H,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−(3R,4
R)−1−ピロリジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例18の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)572(M−H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−4−ヒドロキシ−(3R,
4R)−1−ピロリジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例18の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)526(M+H+,100%)。
4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン 実施例18の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 270℃(分解)。 MS(APCI)412(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.32(2H,m)、7.14(1H,m)、6.4
6(1H,d)、5.57(1H,s)、4.39(2H,s)、4.30(2H,m)、
3.39(2H,m)、3.12(1H,dd)、2.98(1H,d)。
3−イルアミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 二塩酸塩
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(3R)−1−ピロリジンカ
ルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル (R)−3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエス
テルおよび実施例4の段階(b)の生成物を使用して、実施例18の段階(a)
の方法により製造した。 MS(APCI)495(M+H+,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(3R)−1−ピロリジンカ
ルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例19の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)559(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(3R)−1−ピロリジン
カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例19の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)510(M+H+,100%)。
ジン−3−イルアミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 二塩
酸塩 実施例19の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した後、塩に転換した。 融点 178−181℃。 MS(APCI)396(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.75(1H,s)、9.19(2H,bd)、7.
91(1H,d)、7.37(2H,m)、7.17(1H,m)、4.66(1H,m)
、4.43(2H,dd)、3.10−3.50(4H,m)、2.17(1H,m)、1.
96(1H,m)。
ル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−
オン
H)−ピリミジノン 無水DMF(100ml)中、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリ
ミジン 水和物(16.1g)および粉末化水酸化ナトリウム(8.0g)を20分間
撹拌した。4−クロロメチル−2−メチルチアゾール 塩酸塩 一水和物(20g)
を滴加して、その結果得られる懸濁液を18時間撹拌した。その混合物を水へと
注ぎ入れ、固形物質を集め、水で洗浄し、乾燥させて、副題の化合物(24.3g
)を得た。 MS(APCI)255(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7(6H)−オン 0℃でのピリジン(13.1ml)を含む無水DMF(400ml)中、実施例20の
段階(a)から得られた生成物(24.3g)およびチオシアン酸カリウム(37.
1g)を撹拌した。臭素(4.5ml)を1時間かけて加えた。2時間撹拌した後、そ
の混合物を水へと注ぎ入れた。その結果得られる溶液を低容量となるまで濃縮し
た後、水を加えた。その結果得られる固形物質を集め、2M 塩酸に入れて、飽
和重炭酸ナトリウム溶液の添加により沈殿させた。その固形物質を集め、水で洗
浄し、乾燥させて、副題の化合物(8.7g)を得た。 MS(APCI)312(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−2−アミン 実施例20の段階(b)の生成物(4.3g)を使用して、実施例1の段階(c
)の方法により製造した。 MS(APCI)330/332(M+H+)、330(100%)。
]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例20の段階(c)の生成物を使用して、実施例18の段階(a)の方法
により製造した。 融点 220−2℃。 MS(APCI)369(M+H,100%)。
]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノール 実施例20の段階(d)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)433(M+H+,100%)。
ル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プロパノー
ル 実施例20の段階(e)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)384(M+H+,100%)。
−メチル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン 実施例20の段階(f)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 208−9℃。 MS(APCI)370(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.37(1H,s)、7.35(1H,s)、7.
32(1H,d)、4.73(1H,t)、4.36(2H,s)、4.21(1H,m)
、3.38(2H,m)、2.62(3H,s)、1.10(3H,d)。
メチル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例20の段階(c)の生成物および2−アミノ−1,3−プロパンジオー
ルを使用して、実施例18の段階(a)の方法により製造した。 融点 158−160℃。 MS(APCI)385(M+H,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例21の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)448(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例21の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)400(M+H+,100%)。
(2−メチル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−
2(3H)−オン 実施例21の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 239−243℃。 MS(APCI)386(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.37(1H,s)、7.38(1H,s)、7.
24(1H,d)、4.67(2H,t)、4.36(2H,s)、4.20(1H,m)
、3.50(4H,m)、2.62(3H,s)。
4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノ
ール 実施例20の段階(c)の生成物および2−アミノ−2−メチルプロパノール
を使用して、実施例18の段階(a)の方法により製造した。 融点 250−252℃。 MS(APCI)383(M+H,100%)。
アゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパノ
ール 実施例22の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)446(M+H+,100%)。
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−2−メチル−1−プロパ
ノール 実施例22の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)398(M+H+,100%)。
チル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン 実施例22の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 231−2℃。 MS(APCI)384(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.36(1H,s)、7.37(1H,s)、6.
61(1H,bs)、4.80(1H,t)、4.37(2H,s)、3.55(2H,d)
、2.62(3H,s)、1.31(6H,s)。
ェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
ルメチル)スルホニル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 氷酢酸(30ml)中の実施例1の段階(g)から得られた生成物(0.14g)の
撹拌溶液を過酢酸(酢酸中の36/40%,2ml)で処理し、2時間、次いで、5
0℃で1時間撹拌した。その溶液を過剰の硫化ジメチルでクエンチし、蒸発させ
て、ガム状物質を得た。 MS(APCI)395(M+H+,100%)。
チルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例23の段階(a)から得られた生成物をDMSO(1.73ml)に入れ、
カリウム t−ブトキシドで処理して、3つの部分へと分けた。1つの部分を2−
メチルフェニルメチルメルカプタン(0.053g)で処理し、50℃で1時間2
時間撹拌し、氷酢酸で中和し、0.1% 水性酢酸アンモニウム中の10−60%
アセトニトリルを使用する19×50mmのsymmetry C8 カラムでの分取逆相
HPLCに6分にわたり20ml/分でかけて、標記化合物を得た。 MS(APCI)377(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)1.33(s,6H)、2.35(s,3H)、3.5
7(d,2H)、4.33(s,2H)、4.82(t,1H)、6.57(ブロード s
,1H)、7.12−7.20(マルチプレット,3H)、7.41(d,1H)、12
.37(ブロード s,1H)。
エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
ニルメチル)スルホニル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例23の段階(a)の方法を使用して、副題の化合物を実施例3の段階(
d)の生成物から製造した。 MS(ES)381(M+H+,100%)。
メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン フルフリルメルカプタンを使用する実施例23の段階(b)の方法を使用して
、標記化合物を実施例24の段階(a)の生成物から製造した。 MS(APCI)339(M+H+,100%)。 NMR δH(d4−メタノール)1.12(d,3H)、3.41−3.45(マル
チプレット,1H)、3.49−3.53(マルチプレット,1H)、4.24−4.
32(マルチプレット,3H)、6.18−6.22(マルチプレット,2H)、7.
29(ブロード s,1H)。
2−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン
H−フルオレン−9−イルメチルエステル 10% 炭酸ナトリウム溶液(50ml)およびジオキサン(50ml)中のD−アラ
ニンアミド 塩酸塩(3g)の溶液をジオキサン(40ml)中のFMOCクロリド(6
.24g)で処理して、一晩撹拌した。その混合物を水(500ml)で希釈し、生成
物を濾過により集め、減圧下に乾燥させて、副題の化合物9.0gを得た。 MS(ESI)BP 311(+H)。
ン−9−イルメチルエステル THF(100ml)中の実施例25の段階(a)から得られた生成物(6.9g)
の溶液に、ボラン−硫化メチルの複合体(4.4ml)を加えて、その混合物を還流
下に2時間加熱した。その混合物をメタノール(100ml)の添加により注意して
クエンチし、蒸発乾固させ、残留物をメタノール(100ml)へと入れて、濃塩酸
でpH 1−2まで酸性化した。還流下に30分間加熱した後、蒸発乾固させた。
残留物をエーテルでトリチュレートして、固形物質を得、これを濾過により集め
、水に溶解し、遊離塩基を水性重炭酸ナトリウム溶液の添加により沈殿させて、
副題の化合物(3.1g)を得た。 MS(ESI)BP 297(+H)。
プロピル]カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル THF(100ml)中の実施例25の段階(b)から得られた生成物(3.0g)
の撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.2g)を加えて、その混合
物を室温で30分間撹拌した。その混合物を蒸発乾固させ、粗製の生成物を精製
して(SiO2,溶離液としてジクロロメタン)、副題の化合物(3.8g)を得た。
NMR δH(CDCl3)7.76(2H,m)、7.42(2H,m)、7.39−
26(4H,s)、5.01(1H,s)、4.85(1H,s)、4.38(2H,d)
、4.19(1H,t)、3.77(1H,m)、3.18(2H,m)、1.27(9H
,s)。
ステル THF(100ml)中の実施例25の段階(c)から得られた生成物(3.8g)
の溶液に、ピペリジン(5ml)を加えて、その混合物を室温で1時間放置した。そ
の混合物を蒸発乾固させ、残留物を精製して(SiO2,溶離液として5% メタ
ノール:ジクロロメタン)、副題の化合物(1.7g)を無色の油状物質として得た
。 NMR δH(CDCl3)4.95(1H,s)、3.13(1H,m)、2.99(1
H,m)、2.87(1H,m)、1.38(9H,s)、1.08(3H,d)。
5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カルバミン酸,1,1−ジメチ
ルエチルエステル Hunigs塩基(3ml)を含むNMP溶媒(10ml)中の実施例1の段階(c)から
得られた生成物(2.0g)および実施例25の段階(d)から得られた生成物(1
.3g)を110℃で10時間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、精製して(
SiO2,溶離液として(1:1)ジクロロメタン:酢酸エチル)、副題の化合物
(1.9g)を得た。 MS(ESI)BP 447(+H)。
ロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カルバミン酸,1,1−
ジメチルエチルエステル 水(400ml)中のOXONE(7.0g)の溶液に、pHが7.4に調節されるま
で、炭酸水素ナトリウムを加えた。この溶液に、アセトニトリル(100ml)中の
実施例25の段階(e)から得られた生成物(1.9g)の溶液を加えて、その混
合物を40℃で2時間加熱した。その反応が完了したら、アセトニトリルを回転
蒸発により除去して、副題の化合物(1.7g)を得た。 MS(ESI)BP 479(+H)。
5.0g)、チオ尿素(3.4g)の混合物を還流下に16時間加熱した。その混合
物を蒸発乾固させ、残留物に、水(300ml)中の水酸化ナトリウム(30g)の溶
液を加えて、その混合物を還流下に1時間加熱した。室温まで冷却し、濃塩酸で
酸性化し、生成物をエーテルへと抽出して、副題の化合物(2.51g)を油状物
質として得た。 NMR δH(CDCl3)7.32−21(2H,m)、7.04(1H,t)、3.
75(2H,d)、1.90(1H,t)。
)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カ
ルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル エタノール(30ml)およびDMSO(5ml)の混合溶媒中の実施例25の段階(
f)から得られた生成物(1.2g)、実施例25の段階(g)から得られた生成
物(1.6g)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加えて、その混
合物を50℃で2時間加熱した。エタノールを回転蒸発により除去し、粗製の生
成物を酢酸エチルへと抽出して、水で洗浄した。副題の化合物を精製(SiO2,
溶離液として(1:1)ジクロロメタン:酢酸エチル)により得た。 MS(ESI)BP 499(+H)。
)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]カ
ルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例25の段階(h)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)562(M+H+,100%)。
]−2−メトキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]プロピル]
カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 実施例25の段階(i)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)514(M+H+,100%)。
ロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2
(3H)−オン 実施例25の段階(j)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 融点 241−3℃。 MS(APCI)400(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.56(1H,m)、7.49(1H,m)、7.1
7(1H,m)、7.05(1H,bs)、4.44(1H,m)、4.39(2H,ab)、
2.92(2H,d)、1.13(3H,d)。
ドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−ヒ
ドロキシプロパンアミド
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−ヒドロキシプロ
パンアミド 実施例4の段階(b)の生成物(2g,6mmol)、1−セリンアミド(0.66g
,6mmol)、NMP(80ml)およびジイソプロピルエチルアミン(2ml)を使用し
て、副題の化合物を実施例2の段階(a)により製造して、副題の化合物(1.3
6g)を得た。 融点 145−151℃。 MS(APCI)413(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)8.10(2H,brs)、7.40−7.07(6H,
m)、4.57(1H,q)、4.43(1H,d)、4.36(1H,d)、3.71(2
H,d)。
−ジヒドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−
3−ヒドロキシプロパンアミド 実施例26の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)、(f)
および(g)の方法の連続使用により製造した。分離段階の間に形成された化合
物は、精製または特性決定しなかった。 MS(APCI)414(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.47(1H,br)、7.47(1H,br)、7.
42(1H,s)、7.34(2H,m)、7.13(1H,m)、7.09(1H,s)
、4.90(1H,t)、4.58(1H,m)、4.39(2H,m)、3.70(2H
,m)。
ルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
チエニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例16の段階(b)に記載した方法により、標記化合物を実施例15の段
階(e)の生成物(0.300g,0.79mmol)および2−チオフェンメタンチオ
ール(0.32ml,3.9mmol)から製造した。生成物(0.010g)を白色の凍結
乾燥物として低収率3%で得た。 MS(APCI)355(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.50(1H,bs)、7.36(1H,m)、7.
16(1H,bs)、7.07(1H,m)、6.92(1H,m)、4.72(1H,bs)
、4.55(2H,d)、4.26(1H,m)、3.44(2H,m)、1.12(3H
,d)。
ル−4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミ
ジン−2(3H)−オン
チオ)ベンゼン(10g,0.073mol)の溶液に、塩化スズ(IV)(13.6ml,0.
116mol)を窒素下に加えて、0℃でさらに2時間撹拌した。α,α−ジクロロ
メチルメチルエーテル(6.56ml,0.073mol)を入れて、その反応物を10
℃未満で1時間撹拌した後、氷浴を取り外した。室温とした後、その反応混合物
を氷/水(400ml)へと注ぎ入れ、撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した(×
3)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル
上で濃縮し、ジエチルエーテル/イソヘキサン(10:1)で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(6.54g)を褐色の油状
物質として収率54%で得た。 GCMS 166(M+,100%)。 NMR δH(CDCl3)9.91(1H,s)、7.68(1H,m)、7.62(1
H,s)、7.24(1H,t)、2.54(3H,s)、2.36(3H,s)。
16g,0.037mol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.40g,0.03
7mol)を加えた。1時間後、その反応混合物を水性塩酸(2モル)の注意しての添
加により中和し、減圧下に濃縮して、有機溶媒を除去した。次いで、残りの水溶
液を酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に濃縮して、副題の化合物(6g)を褐色の油状物質として定量的
な収率で得た。 GCMS 168(M+,100%)。 NMR δH(CDCl3)7.18(3H,m)、4.62(2H,bs)、2.46(3
H,s)、2.33(3H,s)。
グレード,20.4g)を撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し
た。氷浴で冷却したジクロロメタン(50ml)中の実施例28の段階(b)から得
られた生成物(5.67g,0.034mol)の撹拌溶液に、濾液を1時間かけて滴
加した。その反応混合物を濾過して、濾液を、水性炭酸水素ナトリウム溶液、続
いて、水性亜ジチオン酸ナトリウム溶液(水150ml中のNa2O4S210g)
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃
縮した後、ジクロロメタン/メタノール(100:2)で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。副題の化合物(5.52g)を黄色の油状物質
として収率82%で得た。 MS(APCI)201.1(M+H+,94.3%)。 NMR δH(CDCl3)7.87(1H,d)、7.38(2H,m)、5.40(1
H,q)、4.56(2H,d)、3.18(3H,s)、2.61(3H,s)。
20g,0.028mol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(4.33ml,0.0
28mol)を加えた。その結果得られる懸濁液に、テトラヒドロフラン(20ml)に
溶解した実施例28の段階(c)から得られた生成物(5.5g,0.028mol)
の溶液を加えた。沈殿を溶解した後、その反応溶液に、チオール酢酸を加えて、
氷浴を取り外した。室温で16時間後、その反応物をシリカゲル上で濃縮して、
イソヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。副題の化合物(2.46g)を桃色の固形物質として収率35%
で得た。 NMR δH(d6−DMSO)7.84(1H,d)、7.36(2H,m)、4.1
6(2H,s)、3.19(3H,s)、2.61(3H,s)、2.37(3H,s)。
ド 実施例28の段階(d)の生成物(1.98g,7.66mmol)および7モルのメ
タノール性/アンモニア(30ml)の混合物を24時間撹拌した。生成物が溶液か
ら白色の固形物質として沈殿し、濾過により単離して、減圧下に乾燥させた。濾
液を7モルのメタノール中のアンモニアで同様に処理して、第二クロップの固形
物質である白色の生成物を得た。合計で、副題の化合物(0.534g)を収率3
2%で得た。 MS(APCI)451(M+NH4 +,98.9%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.88(2H,s)、7.38−7.34(4H,
m)、3.88(4H,s)、3.20(6H,s)、2.64(6H,s)。
−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン 実施例15の段階(e)から得られた生成物(0.20g,0.53mmol)および
実施例28の段階(e)から得られた生成物(0.34g,0.79mmol)を使用し
て、標記化合物を実施例16の段階(b)に記載した方法により製造し、生成物
(0.025g)を白色の凍結乾燥物として収率11%で得た。 MS(APCI)441(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.40(1H,s)、7.81(1H,d)、7.
52(2H,m)、7.33(1H,d)、4.74(1H,t)、4.35(2H,s)
、4.19(1H,m)、3.41(1H,m)、3.34−3.28(1H,m)、3.
18(3H,s)、2.61(3H,s)、1.08(3H,d)。
[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン
ブロミド(5g)の溶液に、チオ尿素(5g)を加えて、その混合物を還流下に2時
間加熱した。その混合物を蒸発乾固させて、残留物を水(100ml)へと入れた。
この溶液に、水酸化ナトリウムペレット(3g)を加えて、その混合物を還流下に
1時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性化し、その混合物
をエーテルで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、副題の化合物(3.5g)を無色の
ワックス状固形物質として得た。 NMR δH(CDCl3)7.35−7.09(3H,m)、3.58(2H,s)。
−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−
d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例15の段階(e)から得られた生成物(0.40g,1.05mmol)および
実施例29の段階(a)から得られた生成物(0.71g,1.5mmol)を使用して
、標記化合物を実施例16の段階(b)に記載した方法により製造し、生成物(
0.046g)を白色の凍結乾燥物として収率10%で得た。 MS(APCI)467(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.42(1H,s)、7.75(1H,m)、7.
52(2H,m)、7.43(1H,d)、4.72(1H,t)、4.34(2H,d)
、4.18(1H,クインテット)、3.46−3.27(2H,m)、1.07(3H
,d)。
[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン
3−トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(10g)から製造した。 NMR δH(CDCl3)7.68−7.18(3H,m)、3.74(2H,s)、
1.98(1H,s)。
−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−
d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例15の段階(e)の生成物(0.47g,1.23mmol)および実施例30
の段階(a)の生成物(0.775g,3.7mmol)を使用して、標記化合物を実施
例16の段階(b)に記載した方法により製造し、生成物(0.025g)を白色
の凍結乾燥物として収率5%で得た。 MS(APCI)435(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.42(1H,s)、7.92(1H,t)、7.
68(1H,t)、7.35(2H,m)、4.71(1H,bs)、4.42(2H,m)
、4.16(1H,クインテット)、3.40−3.30(2H,m)、1.07(3H
,d)。
)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 一塩酸塩
オ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン 実施例4の段階(b)の生成物(8.0g)をブロモホルム(200ml)に懸濁さ
せ、続いて、亜硝酸tert−ブチル(8ml)を加えて、全体を60℃で30分間加熱
した。溶媒を減圧により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ −
1:1 ジクロロメタン/イソヘキサン)により精製して、黄色の固形物質(5.
6g)を得た。 MS(APCI)409/411(M+H,100%)。
キシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン 実施例31の段階(a)の生成物(5.6g)をメタノール(150ml)に懸濁さ
せて、水酸化カリウム粉末(0.77g)を加えた。全体を室温で2時間撹拌した
。その混合物を数滴の濃塩酸でpH 7に調節した後、それを蒸発乾固させた。カ
ラムクロマトグラフィー(シリカ − 3:2−1:1 イソヘキサン/ジクロロメ
タン)により精製して、白色の固形物質(2.0g)を得た。 MS(APCI)360/362(M+H,100%)。
4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例31の段階(b)から得られた生成物(2.0g)をジオキサン(150ml
)に溶解し、続いて、濃塩酸(1ml)および水(1ml)を加えて、全体を40℃で6
7時間加熱した。その混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリ
カ − ジクロロメタン)により精製して、白色の固形物質(1.4g)を得た。 MS(APCI)346/348(M+H,100%)。
アミノ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 一塩
酸塩 実施例31の段階(c)から得られた生成物(1.4g)を無水テトラヒドロフ
ラン(5ml)に溶解し、その溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.25
g)を封管(finger bomb)で加え、これを80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧
により除去して、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、残留物がカラムクロマトグラフィー(シ
リカ − 5:1 酢酸エチル/メタノール)により確実に精製されるよう、減圧に
より蒸発させて、遊離塩基(0.095g)を粘着性の固形物質として得た。その
固形物質をメタノール(10ml)に懸濁させ、続いて、溶解を確実なものとするた
めの濃塩酸(3滴)、次いで、化合物を凍結乾燥させるための水(100ml)を加え
ることにより、これを一塩酸塩に転換して、褐色の粉末(0.080g)を得た。
融点 263℃(分解)。 MS(APCI)398(M+H,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.57(1H,s)、10.22(1H,s)、
7.94(1H,t)、7.40(1H,m)、7.34(1H,m)、7.16(1H,
m)、4.43(2H,s)、3.78(2H,s)、3.21(2H,m)、2.78(6
H,d)。
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
リミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例1の段階(c)の生成物(25.0g)、D−アラニノール(12.3g)お
よびジイソプロピルエチルアミン(26.0g)をN−メチルピロリジノン(250
ml)に希釈し、100℃で24時間撹拌した後、冷却して、その反応混合物をH
2O(2.5L)へと注ぎ入れた。沈殿を濾過し、減圧下に乾燥させた後、シリカ
ゲル上で予め吸収させておいた。溶離液としてEtOAc 4% MeOH/EtOA
cを使用するクロマトグラフィーは、所望の生成物(9.0g,32%)を黄色の固
形物質として与えた。 MS(APCI)347(M+H,100%)。
−イル)アミノ]−(2R)−1−プロパノール アンモニア(150ml)中の実施例32の段階(a)の生成物(5.0g)の溶液
に、青色の着色が続くまで、ナトリウム金属を滴加した。次いで、塩化アンモニ
ウムを加えて、溶媒を蒸発させた。残留物をH2O(200ml)に溶解して、濾過
した後、2M HCl溶液で中和した。灰色の沈殿を濾過し、H2O(200ml)で
洗浄し、減圧下に48時間乾燥させて、副題の化合物(3.0g)を褐色の固形物
質として得た。 MS(APCI)258(M+H,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 50℃でのDMSO/N−メチルピロリジノン(4ml/0.5ml)中の実施例3
2の段階(b)の生成物(0.5g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.26
g)の溶液に、2−フルオロベンジルブロミド(0.369g)を滴加して、1時間
撹拌し続けた。その混合物をH2O(200ml)とEtOAc(120ml)との間で分
配した。有機物を回収し、H2O(200ml)でさらに洗浄し、MgSO4で乾燥
させて、シリカゲル上で濃縮した。副題の化合物を、溶離液として、DCM、次
いで、EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色
の固形物質(245mg,35%)を得た。 MS(APCI)366(M+H,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 50℃でのブロモホルム(15ml)およびアセトニトリル(15ml)中の実施例3
2の段階(c)の生成物(0.23g)の懸濁液に、亜硝酸イソアミル(0.3ml)を
加えた。10分間撹拌し続けた後、約3mlまで濃縮した。残留物を、溶離液とし
て20% EtOAc/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、副題の化合物(102mg,38%)を黄色の固形物質として得た。 MS(APCI)429(M+H,100%)。
ロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール MeOH(10ml)中の実施例32の段階(d)の生成物(0.1g)の溶液に、水
酸化カリウム(27mg)を加えた。その混合物を24時間撹拌した後、2M HCl
溶液でpH 7まで中和した。揮発性物質を減圧下に除去して、生成物を次の段階
で直接使用した。 MS(APCI)381(M+H,100%)。
キシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−
オン 実施例32の段階(e)の生成物を、1,4−ジオキサン(50ml)、H2O(1
ml)および濃HCl溶液(0.5ml)に溶解して、40℃で20時間撹拌した。揮発
性物質を減圧下に除去し、粗製の生成物を分取HPLCにより精製して、副題の
化合物(21mg)を白色の固形物質として得た。 MS(APCI)367(M+H,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.40(1H,s)、8.14−7.11(5H
,m)、4.72(1H,t)、4.35(2H,m)、4.22(1H,m)、3.47
−3.29(2H,m)、1.10(3H,d)。
キシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)378(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例33の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)441(M+H+,100%)。
ロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例33の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)393(M+H+,100%)。
−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−
オン 実施例33の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)379(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.40(1H,dd)、7.22(1H,dt)、6.9
7(1H,d)、6.84(1H,dt)、6.00(1H,d)、4.25(2H,m)、
4.15(1H,m)、3.83(3H,s)、3.48−3.31(2H,m)、1.1
0(3H,d)。
キシエチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)378(M+H+,100%)。
d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例34の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)441(M+H+,100%)。
−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例34の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)393(M+H+,100%)。
フェノキシエチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例34の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)379(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.37(1H,s)、7.30−7.26(3H
,m)、6.96−6.91(3H,m)、4.71(1H,t)、4.23−4.14(
3H,m)、3.46−3.28(4H,m)、1.08(3H,d)。
ルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)362(M+H+,100%)。
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例35の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)425(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例35の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)377(M+H+,100%)。
−メチルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン 実施例35の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)363(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.37(1H,s)、7.23−7.16(4H
,m)、7.04(1H,d)、4.73(1H,t)、4.28(2H,m)、4.24(
1H,m)、3.48−3.30(2H,m)、2.28(3H,s)、1.11(3H,
d)。
ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパ
ノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)380(M+H+,100%)。
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパ
ノール 実施例36の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)443(M+H+,100%)。
トキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロ
パノール 実施例36の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)395(M+H+,100%)。
−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン 実施例36の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)381(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.39(1H,s)、7.37−7.00(4H
,m)、4.72(1H,t)、4.33(2H,m)、4.22(1H,m)、3.47
−3.30(2H,m)、2.23(3H,s)、1.11(3H,d)。
−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)382(M+H+,100%)。
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例37の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)445(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例37の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)397(M+H+,100%)。
シ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン 実施例37の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)383(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.40(1H,s)、7.49(1H,d)、7.
43−7.30(4H,m)、4.72(1H,t)、4.32(2H,m)、4.21(
1H,m)、3.48−3.26(2H,m)、1.09(3H,d)。
−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)426(M+H+,100%)。
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例38の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)491(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例38の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)443(M+H+,100%)。
シ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン 実施例38の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)427(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.40(1H,s)、7.63(1H,t)、7.
46−7.24(4H,m)、4.72(1H,t)、4.31(2H,m)、4.21(
1H,m)、3.48−3.26(2H,m)、1.10(3H,d)。
ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパ
ノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)414(M+H+,100%)。
チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパ
ノール 実施例39の段階(a)の生成物を使用して、実施例32の段階(d)の方法
により製造した。 MS(APCI)477(M+H+,100%)。
トキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロ
パノール 実施例39の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(e)の方法
により製造した。 MS(APCI)429(M+H+,100%)。
−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン 実施例39の段階(c)の生成物を使用して、実施例32の段階(f)の方法
により製造した。 MS(APCI)415(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.38(1H,s)、7.48(2H,dt)、7.
26(1H,d)、7.19(1H,t)、7.11(2H,dd)、4.73(1H,t)
、4.31(2H,m)、4.21(1H,m)、3.47−3.30(2H,m)、1.
10(3H,d)。
ロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン
、ボラン−硫化メチルの複合体(10ml)を加えて、その混合物を還流下に16時
間加熱した。次いで、その混合物を還流しながらメタノールでクエンチし、蒸発
乾固させ、残留物をメタノール性塩化水素(100ml)へと入れ、還流下にさらに
2時間加熱し、蒸発乾固させて、副題の化合物(1.0g)を無色のガム状物質と
して得た。 NMR δH(D2O)3.40(3H,s)、3.53−3.74(4H,m)、3.
81(1H,m)。
ル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−メトキシ−
1−プロパノール 実施例4の段階(b)の生成物および実施例40の段階(a)の生成物を使用
して、実施例12の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)414(M+H+,100%)。
ル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−メトキシ−
1−プロパノール 氷水で冷却した濃塩酸(40ml)および水(32ml)の混合物中の実施例40の段
階(b)から得られた生成物(1.0g)の溶液に、水(5ml)中の亜硝酸ナトリウ
ム(0.4g)の溶液を加え、この温度で2時間撹拌した。次いで、その混合物を
酢酸エチルへと抽出し、乾燥させ、蒸発させて、副題の化合物(0.6g)を得た
。 MS(APCI)434(M+H+,100%)。
−メトキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−メトキシ
−1−プロパノール 実施例40の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)429(M+H+,100%)。
−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−2(3H)−オン 実施例40の段階(d)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 MS(APCI)415(M+H+,100%)。
ルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
リミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例1の段階(c)の生成物および2−アミノ−1,3−プロパンジオール
を使用して、実施例12の段階(a)の方法により製造した。 MS(APCI)364(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.42−7.38(1H,m)、7.28(1H,
t)、7.22(1H,t)、5.30(1H,d)、4.63(1H,bs)、4.28(2
H,s)、4.03(1H,m)、3.54−3.40(4H,m)。
リミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例40の段階(c)の方法および実施例41の段階(a)の生成物により
製造した。 MS(APCI)384(M+H+,100%)。
ピリミジン−7−イル]アミノ]−1,3−プロパンジオール 実施例1の段階(f)の方法および実施例41の段階(b)の生成物により製
造した。 MS(APCI)379(M+H+,100%)。
フェニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 実施例1の段階(g)の方法および実施例41の段階(c)の生成物により製
造した。 MS(APCI)365(M+H+,100%)。
−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例32の段階(b)の生成物を使用して、実施例32の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)428(M+H+,100%)。
4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例42の段階(a)の生成物を使用して、実施例1の段階(e)の方法に
より製造した。 MS(APCI)491(M+H+,100%)。
[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−(2R)−1−プロパノール 実施例42の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)443(M+H+,100%)。
シ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン 実施例42の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 MS(APCI)427(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.41(1H,s)、7.65−7.14(5H
,m)、4.72(1H,t)、4.42(2H,s)、4.21(1H,m)、3.47
−3.30(2H,m)、1.10(3H,d)。
キシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−
オン ナトリウム塩 実施例5の段階(d)から得られた生成物を水に懸濁させて、この懸濁液に、
1当量の0.1N 水酸化ナトリウム溶液を加え、続いて、少量のアリコートのテ
トラヒドロフランを加えて、溶解を促進した。次いで、その結果得られる溶液を
凍結乾燥させて、標記化合物を無色の固形物質として得た。 融点 218−220℃。 MS(APCI)385(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.39−7.09(3H,m)、5.60(1H,
d)、4.65(1H,m)、4.34(2H,q)、4.09(1H,m)、3.44−
3.27(2H,m)、1.06(3H,d)。
ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン ナトリウム塩 実施例17の段階(b)の生成物を使用して、実施例43での通り製造した。
MS(APCI)401(M+H+,100%)。
ロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン ナトリウム塩 実施例40の段階(e)の生成物を使用して、実施例43の方法により製造し
た。 融点 >250℃。 MS(APCI)415(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.39−7.04(3H,m)、5.51(1H,
d)、4.68(1H,t)、4.34(2H,q)、4.22(1H,m)、3.51−
3.35(4H,m)、3.32(3H,s)。
ルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン ナトリウム塩 実施例41の段階(d)から得られた生成物を使用して、実施例43の方法に
より製造した。 融点 231−2℃。 MS(APCI)365(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.41−7.18(5H,m)、5.30(1H,
d)、4.63(2H,s)、4.28(2H,s)、4.06(1H,m)、3.50(4
H,m)。
チル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン ナトリウム塩 実施例3の段階(d)の生成物を使用して、実施例43の方法により製造した
。 融点(110に減る)221−225℃で溶ける。 MS(APCI)349(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)7.41−7.18(5H,m)、5.58(1H,
d)、4.65(1H,t)、4.28(2H,q)、4.11(1H,m)、3.49−
3.31(2H,m)、1.08(3H,d)。
2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−
2(3H)−オン
−4−イル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−1−プ
ロパノール 実施例32の段階(b)の生成物および5−クロロ−4−(クロロメチル)−1
,2,3−チアジアゾールを使用して、実施例32の段階(c)の方法により製造
した。 MS(APCI)390(M+H+,100%)。
ル−4−イル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]
−1−プロパノール 実施例48の段階(a)の生成物を使用して、実施例40の段階(c)の方法
により製造した。 MS(APCI)409(M+H+,100%)。
メチル]チオ]−2−メトキシチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ
]−1−プロパノール 実施例48の段階(b)の生成物を使用して、実施例1の段階(f)の方法に
より製造した。 MS(APCI)405(M+H+,100%)。
1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミ
ジン−2(3H)−オン 実施例48の段階(c)の生成物を使用して、実施例1の段階(g)の方法に
より製造した。 MS(APCI)391(M+H+,100%)。 NMR δH(d6−DMSO)12.39(1H,s)、7.39(1H,d)、4.
76(2H,AB)、4.70(1H,t)、4.24(1H,m)、3.48−3.30
(2H,m)、1.11(3H,d)。
をAmersham,U.K.から購入した。他の化学薬品は全て、分析グレードのもの
であった。高レベルのhrCXCR2がHEK 293細胞(ヒト胚腎 293細胞
ECACC No. 85120602)において発現された(Leeら(1992
)J. Biol. Chem. 267 16283頁−16291頁)。hrCXCR2 c
DNAを増幅させて、ヒト好中球 mRNAからクローン化した。そのDNAをP
CRScript(Stratagene)へとクローン化し、DNAを使用して、クローンを
同定した。コード配列を真核発現ベクター RcCMV(Invitrogen)へとサブ
クローン化した。Quiagen Megaprep 2500を使用して、プラスミド DNA
を調製し、リポフェクトアミン試薬(Gibco BRL)を使用して、HEK 29
3細胞へとトランスフェクトした。最も高度に発現するクローンの細胞を、0.
2%(w/v) エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含むリン酸塩緩衝食塩水
中に回収して、遠心分離した(200g,5分)。細胞ペレットを氷冷ホモジナ
イゼーション緩衝液[10mM HEPES(pH 7.4),1mM ジチオトレイ
トール,1mM EDTA、およびプロテアーゼ阻害剤のパネル(1mM フッ化フ
ェニルメチルスルホニル,2μg/ml 大豆トリプシン阻害剤,3mM ベンズアミ
ジン,0.5μg/ml ロイペプチンおよび100μg/ml バシトラシン)]に再
び懸濁させて、細胞を10分間膨潤させておいた。手に持ったガラス乳鉢/PT
FE乳棒ホモジナイザーを使用して、その細胞調製物を粉砕し、細胞膜を遠心分
離により回収した(45分,100,000g,4℃)。Tyrodeの塩溶液(13
7mM NaCl,2.7mM KCl,0.4mM NaH2PO4)、0.1%(w/v)
ゼラチン、および10%(v/v) グリセロールを補ったホモジナイゼーション
緩衝液中、その膜調製物を−70℃で保存した。
llipore,U.K.)において行った。各々のアッセイは、アッセイ緩衝液[10m
M HEPES(pH 7.4),1.8mM CaCl2,1mM MgCl2,0.125
mg/ml バシトラシン、および0.1%(w/v) ゼラチンを補ったTyrodeの塩溶
液]中、〜50pM [125I]IL−8および膜(〜200,000細胞に相当
する)を含んでいた。加えて、実施例による式(I)の化合物をDMSOに予め
溶解しておいて、最終濃度が1%(v/v) DMSOに達するまで加えた。その
アッセイを膜の添加で開始し、室温で1.5時間後、Millipore MultiScreen
真空マニホルドを使用して、その膜を濾過により回収し、アッセイ緩衝液(バシ
トラシンを含まない)で2回洗浄した。バッキングプレートをMultiScreen プ
レートアセンブリーから取り外し、フィルターを室温で乾燥させ、パンチアウト
した後、Cobra γ−計数器で計数した。
とを見出した。
7 70頁−72頁)、保存緩衝液[5.7mM グルコース,および10mM HE
PES(pH 7.4)を補ったTyrodeの塩溶液(137mM NaCl,2.7mM
KCl,0.4mM NaH2PO4)]中、ヒト好中球をEDTAで処理した末梢
血から調製した。
U.K.)から購入した。他の化学薬品は全て、分析グレードのものであった。以
前記載されたように(Merrittら(1990)Biochem. J. 269,513頁
−519頁)、好中球をカルシウム感受性蛍光色素であるfluo−3と共に充填す
ることにより、細胞内遊離カルシウムの変化を蛍光測定で測定した。5μM flu
o−3 AM エステルを含む充填緩衝液(0.1%(w/v) ゼラチンを含む保存
緩衝液)中、細胞を37℃で1時間充填し、充填緩衝液で洗浄した後、5.7mM
グルコース、0.1%(w/v) ウシ血清アルブミン(BSA)、1.8mM Ca
Cl2、および1mM MgCl2を補ったTyrodeの塩溶液に再び懸濁させた。その
細胞を黒色の壁で囲まれた透明な底の96ウェルのマイクロプレート(Costar
,Boston,U.S.A.)へとピペット分注して、遠心分離した(200g,5分
,室温)。
0.1%(v/v) DMSOとなるまで加えた。アッセイをA50濃度のGROα
の添加により開始し、FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader,M
olecular Devices,Sunnyvale, U.S.A.)を使用して、fluo−3 蛍光の一時
的な増大(λEx=490nmおよびλEm=520nm)をモニターした。
容体のアンタゴニストであることを見出した。
はC2−C6アルキニル基を表し、各々の基は、ハロゲン原子、−OR4、−N
R5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、
−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニル、ナフチ
ル、またはN、SおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員もし
くは6員の芳香族環(該フェニル、ナフチルおよび芳香族環は、ハロゲン原子、
シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、
−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR 8 SO2R9、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選
択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。)から独立
して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり; R2およびR3は各々独立して、水素原子、またはC3−C7炭素環、C1−
C8アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル基を表し、
後ろ4つの基は、 (a)ハロゲン原子、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR 7 、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−
NR8SO2R9; (b)O、S、NR8から選択される1つ以上の原子を場合により含むことがあ
り、そしてそれ自体がC1−C3アルキルまたはハロゲンで場合により置換され
ていることがある、3−8員の環; (c)各々、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CO
NR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C 1 −C6アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される1つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある、アリール基またはヘテロアリ
ール基; から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り; R4は、水素、C1−C6アルキルまたはフェニル基を表し、後ろ2つの基は
、ハロゲン原子、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立して選
択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり; R5およびR6は独立して、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフ
ェニル基を表し、後ろ2つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−OR14、−N
R15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15 R16および−NR15SO2R16から独立して選択される1つ以上の置換基
で場合により置換されていることがあるか;または R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素およ
び窒素原子から選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含むことのある4−7
員の飽和ヘテロ環式環構造を形成し、この環構造は、フェニル、−OR14、−
COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR1 6 、−SONR15R16、−NR15SO2R16またはC1−C6アルキル
(それ自体は、ハロゲン原子、並びに−NR15R16および−OR17基から
独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることが
あり; R10は、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフェニル基を表し、
後ろ2つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−OR17および−NR15R16 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り;そして R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R1 7 は各々独立して、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフェニル基を
表す。] の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
ること; を含んでなる方法。
Claims (19)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、 R1は、C3−C7炭素環、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニルまた
はC2−C6アルキニル基を表し、各々の基は、ハロゲン原子、−OR4、−N
R5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、
−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、またはアリールも
しくはヘテロアリール基(これらは両方とも、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9 、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C 1 −C6アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される1つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある。)から独立して選択される1
つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり; R2およびR3は各々独立して、水素原子、またはC3−C7炭素環、C1−
C8アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル基を表し、
後ろ4つの基は、 (a)ハロゲン原子、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR 7 、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−
NR8SO2R9; (b)O、S、NR8から選択される1つ以上の原子を場合により含むことがあ
り、そしてそれ自体がC1−C3アルキルまたはハロゲンで場合により置換され
ていることがある、3−8員の環; (c)各々、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CO
NR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C 1 −C6アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される1つ以上
の置換基で場合により置換されていることがある、アリール基またはヘテロアリ
ール基; から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り; R4は、水素、C1−C6アルキルまたはフェニル基を表し、後ろ2つの基は
、ハロゲン原子、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立して選
択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあり; R5およびR6は独立して、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフ
ェニル基を表し、後ろ2つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−OR14、−N
R15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SONR15 R16および−NR15SO2R16から独立して選択される1つ以上の置換基
で場合により置換されていることがあるか;または R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素およ
び窒素原子から選択されるヘテロ原子を場合によりさらに含むことのある4−7
員の飽和ヘテロ環式環構造を形成し、この環構造は、フェニル、−OR14、−
COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR1 6 、−SONR15R16、−NR15SO2R16またはC1−C6アルキル
(それ自体は、ハロゲン原子、並びに−NR15R16および−OR17基から
独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがある。
)から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることが
あり; R10は、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフェニル基を表し、
後ろ2つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−OR17および−NR15R16 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていることがあ
り;そして R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R1 7 は各々独立して、水素原子、またはC1−C6アルキルもしくはフェニル基を
表す。] の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項2】 R1が場合により置換されていることのあるベンジル基を表
す、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R2およびR3の一方が水素であって、他方がヒドロキシお
よび1つ以上のメチルまたはエチル基で置換されているC1−C8アルキルであ
る、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 7−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−
5−[(フェニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
; (R)−7−[[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]−5−[(フェニルメチ
ル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; (R)−7−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−5−[(フェニルメ
チル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(2−ヒドロキシ−
1,1−ジメチルエチル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−(ヒドロキシエ
トキシ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒドロキシ−
1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン; 7−[(2−アミノエチル)アミノ]−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチ
ル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; N−[2−[[5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]エチル]メ
タンスルホンアミド; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−(2
−ヒドロキシエトキシ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミ
ジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(2,3−ジフ
ルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−[(2
−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−(ジメ
チルアミノ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[[4−(2−アミノエトキシ)−3−クロロフェニル]メチル]チオ]−7−
[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン; 5−[[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(3R,4R)−4−
ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(3R)−ピロリジン
−3−イルアミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(2−メ
チル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[[(2
−メチル−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 7−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−5−[[(2−メチル
−4−チアゾリル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オ
ン; 7−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−5−[[(2−メチル
フェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[(2−フラニルメチル)チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(3−クロロ
−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3
H)−オン; (2S)−2−[[5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−2,3−ジ
ヒドロ−2−オキソチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−3−
ヒドロキシプロパンアミド; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(2−チエ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[[3−メ
チル−4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリ
ミジン−2(3H)−オン; 5−[[[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−7
−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チオ]−7
−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[2−[(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ
−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(2−メ
トキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(2−フェ
ノキシエチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[[(3−メ
チルフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[(3−クロロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(3−ブロモフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒ
ドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2−ブロモフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−
1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)
−オン; 5−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒ
ドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン; 5−[(5−クロロ−1,2,3−チアジアゾル−4−イル)チオ]−7−[[(1R)
−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン; から選択される、請求項1に記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得
る塩および溶媒和物。 - 【請求項5】 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(
1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミ
ジン−2(3H)−オン ナトリウム塩; 5−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2
−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン ナトリウム塩; (+/−)−5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[2−ヒ
ドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジ
ン−2(3H)−オン ナトリウム塩; 7−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5−[(フェ
ニルメチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン ナトリウム
塩;または 7−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]−5−[(フェニル
メチル)チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン ナトリウム塩;
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 7−[[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ]−5
−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−[(2
−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]
ピリミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[[(1R)−2−(ジメ
チルアミノ)−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(
3H)−オン; 5−[[[4−(2−アミノエトキシ)−3−クロロフェニル]メチル]チオ]−7−
[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピ
リミジン−2(3H)−オン トリフルオロ酢酸塩; 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[2−[(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 一塩酸塩
;または 5−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−7−[(3R)−ピロリジン
−3−イルアミノ]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン 二塩酸塩
; から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 請求項1に定義した式(I)の化合物の製造方法であって、
(a)式(IIA): 【化2】 [式中、R1、R2およびR3は、式(I)に定義した通りである。] の化合物を適当な塩基の存在下にチオール R1SHで処理すること;または (b)式(IIB): 【化3】 [式中、 R1、R2およびR3は、式(I)に定義した通りであり;そして Xは、脱離基である。] の化合物の、金属アルコキシドでの処理、続いて、酸または塩基での処理; そして場合により、(a)または(b)の後、薬学的に許容され得る塩を形成す
ること; を含んでなる方法。 - 【請求項8】 請求項7に定義した式(IIA)または(IIB)の化合物。
- 【請求項9】 式(IIIA): 【化4】 [式中、 R2およびR3は、式(I)に定義した通りであり;そして Xは、NH2である。] の化合物。
- 【請求項10】 薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共に、
請求項1−6のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容さ
れ得る塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項11】 請求項10に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求
項1−6のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得
る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混
合することを含んでなる方法。 - 【請求項12】 治療で使用するための、請求項1−6のいずれかに記載の
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項13】 治療で使用するための薬物の製造における、請求項1−6
のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もし
くは溶媒和物の使用。 - 【請求項14】 ケモカインが1つ以上のケモカイン受容体に結合するケモ
カイン媒介型疾患を処置する方法であって、請求項1−6のいずれかに記載の式
(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上
有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。 - 【請求項15】 ケモカイン受容体がCXCケモカイン受容体サブファミリ
ーに属する、請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 ケモカイン受容体がCXCR2受容体である、請求項14
または15に記載の方法。 - 【請求項17】 炎症性疾患を患っている患者または該疾患の危険がある患
者における、該疾患を処置する方法であって、請求項1−6のいずれかに記載の
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療
上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。 - 【請求項18】 疾患が、乾癬、脈管形成がCXCR2ケモカインレベルの
上昇と関連のある疾患、またはCOPDである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 疾患が乾癬である、請求項15に記載の方法。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003522191A (ja) * | 2000-02-11 | 2003-07-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用 |
JP2003522192A (ja) * | 2000-02-11 | 2003-07-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのチアゾロピリミジンおよびそれらの使用 |
JP2007507494A (ja) * | 2003-10-07 | 2007-03-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけCX3CR1として有用な新規な2−置換4−アミノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン |
JP2008535835A (ja) * | 2005-04-06 | 2008-09-04 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な5−置換された7−アミノ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 |
JP4808629B2 (ja) * | 2003-12-05 | 2011-11-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | チアゾロピリミジンの製造方法 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
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DE60318219T2 (de) | 2002-08-24 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN |
GB0221828D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0221829D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
DK1809624T3 (da) | 2004-08-28 | 2014-01-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidinsulfonamidderivater som kemokinreceptor-modulatorer |
US20090239882A1 (en) * | 2004-12-17 | 2009-09-24 | Astrazeneca Ab | Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity |
TW200700727A (en) * | 2005-03-23 | 2007-01-01 | Astrazeneca Ab | Screen |
AR053347A1 (es) * | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
TW200820973A (en) | 2006-09-29 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 480 |
AR071036A1 (es) * | 2008-03-26 | 2010-05-19 | Astrazeneca Ab | Derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3h)-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor cx3cr1. |
CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
CN101899058B (zh) * | 2010-05-24 | 2012-05-23 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种噻唑并嘧啶化合物及其制备方法和应用 |
JP2016528185A (ja) | 2013-06-18 | 2016-09-15 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌ロイコシジンの細胞毒性に関与する細胞因子:新規治療標的 |
US10561676B2 (en) | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
KR102107372B1 (ko) * | 2013-08-02 | 2020-05-07 | 신트릭스 바이오시스템즈, 인코포레이티드 | 2-[5-[n-(4-플루오로페닐)카바모일]피리미딘-2-일설파닐메틸]-4-(트리플루오로-메톡시)페닐]보론산 |
US8969365B2 (en) | 2013-08-02 | 2015-03-03 | Syntrix Biosystems, Inc. | Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators |
US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
WO2018073248A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof |
CN110172067B (zh) * | 2019-04-11 | 2021-06-15 | 河南科技大学第一附属医院 | 一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4119767A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
JPH09188682A (ja) * | 1995-12-08 | 1997-07-22 | Pfizer Inc | 置換されたヘテロ環誘導体 |
WO1999051608A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS |
WO2000009511A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | Astrazeneca Ab | Novel thiazolopyrimidine compounds |
JP2000502723A (ja) * | 1996-08-28 | 2000-03-07 | ファイザー・インク | 置換された6,5―ヘテロ―二環式誘導体 |
WO2000069861A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | The Regents Of The University Of California | THIAZOLOPYRIMIDINES USEFUL AS TNFα INHIBITORS |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2924472A (en) | 1957-06-27 | 1960-02-09 | Gen Motors Corp | Pipe joint seal |
GB1009477A (en) | 1962-02-13 | 1965-11-10 | Smith Kline French Lab | Novel process for preparing heterocyclic compounds |
US3182062A (en) | 1962-02-28 | 1965-05-04 | Smith Kline French Lab | Synthesis of quinoxalines and analogues thereof |
US3318900A (en) | 1964-05-06 | 1967-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzimidazolinyl piperidine |
BE668603A (ja) | 1964-08-20 | |||
DE2331223C2 (de) | 1972-06-19 | 1984-11-22 | Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo | S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
US4120521A (en) | 1975-08-28 | 1978-10-17 | Rieber & Son Plastic-Industri A/S | Combined mould element and sealing ring |
EG12406A (en) | 1976-08-12 | 1979-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
GB1600293A (en) | 1977-02-04 | 1981-10-14 | British Oceanics Ltd | Sealing arrangements |
US4188040A (en) | 1977-04-06 | 1980-02-12 | Firma WOCO Franz-Josef Wolf & Co. | Sealing ring |
DE2726959A1 (de) | 1977-06-15 | 1979-01-18 | Arlt Christian | Dichteinsatz zum dichten verbinden von zwei rohren |
FR2421899A1 (fr) | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
US4410528A (en) | 1980-05-16 | 1983-10-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hypotensive piperidine derivatives |
DE3219522A1 (de) | 1981-10-28 | 1983-12-01 | Denso-Chemie Wedekind Kg, 5090 Leverkusen | Steckmuffendichtung fuer rohre |
FR2547888B1 (fr) | 1983-06-22 | 1985-12-13 | Sabla Sa | Bague d'etancheite a implants pour tuyaux a emboitement |
CA1338012C (en) | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
SE8800348L (sv) | 1988-02-03 | 1989-08-04 | Forsheda Ab | Taetningsring och verktyg foer framstaellning daerav |
FR2659656B1 (fr) | 1990-03-15 | 1994-09-09 | Sanofi Sa | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. |
US5169161A (en) | 1991-09-19 | 1992-12-08 | Hail Mary Rubber Co., Inc. | Symmetrical gasket for pipe joints |
DE4134089C2 (de) | 1991-10-15 | 1994-10-13 | Dueker Eisenwerk | Schubgesicherte Muffenverbindung |
JPH05188994A (ja) | 1992-01-07 | 1993-07-30 | Sony Corp | 騒音抑圧装置 |
DE4229609C2 (de) | 1992-09-04 | 2003-05-08 | Forsheda Stefa Gmbh | Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen |
US5521197A (en) | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
SE515033C2 (sv) | 1995-12-27 | 2001-06-05 | Forsheda Ab | Tätningsanordning |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
DE69736776T2 (de) | 1996-04-19 | 2007-01-18 | Neurosearch A/S | 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU5522498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
EP1003514A4 (en) | 1997-07-25 | 2000-10-11 | Merck & Co Inc | CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS |
AR013669A1 (es) | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
NZ504800A (en) | 1997-11-28 | 2001-10-26 | Sumitomo Pharma | 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof |
TR200002090T2 (tr) | 1998-01-19 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Orl1-alıcı agonistleri olan 4-(2-keto-1-benzimidazolinil)piperidin bileşikleri |
WO1999047515A1 (fr) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives d'arylpiperidine et utilisation de ceux-ci |
MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
US5988695A (en) | 1998-08-26 | 1999-11-23 | S&B Technical Products, Inc. | Pipe gasket with embedded ring |
PE20001420A1 (es) | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
ES2229803T3 (es) | 1998-12-28 | 2005-04-16 | 4 Aza Bioscience Nv | Efectos inmunosupresivos de derivados de pteridina. |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
CA2361561A1 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-10 | K.U. Leuven Research & Development | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
US6142484A (en) | 1999-04-15 | 2000-11-07 | Vassallo Research & Development Corporation | Composite multi-pressure gasket |
US6432981B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
US6340681B1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
US7169778B2 (en) | 1999-09-15 | 2007-01-30 | Warner-Lambert Company | Pteridinones as kinase inhibitors |
PE20010628A1 (es) | 1999-10-01 | 2001-06-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
DE60023100T2 (de) | 2000-01-05 | 2006-07-06 | Pfizer Inc. | Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten |
DE60101372T2 (de) | 2000-02-11 | 2004-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität |
GB2359081A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
GB2359079A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
GB2359078A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
GB0005642D0 (en) | 2000-03-10 | 2000-05-03 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
AU4274401A (en) | 2000-03-24 | 2001-10-03 | Meiji Seika Kaisha | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists |
CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
KR20030014425A (ko) | 2000-07-07 | 2003-02-17 | 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 | 혈관 손상제인 콜치놀 유도체 |
AU6623201A (en) | 2000-07-07 | 2002-02-05 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0004110L (sv) | 2000-11-10 | 2002-05-11 | Forsheda Ab | Tätningsring |
SE0101322D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0102716D0 (sv) | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
GB0221829D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
BRPI0415050A (pt) | 2003-10-07 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou reduzir risco de uma doença ou condição humanas, uso de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável |
GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
WO2005082865A1 (ja) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Astellas Pharma Inc. | 縮合二環性ピリミジン誘導体 |
US20090239882A1 (en) | 2004-12-17 | 2009-09-24 | Astrazeneca Ab | Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity |
-
1999
- 1999-10-01 SE SE9903544A patent/SE9903544D0/xx unknown
-
2000
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2002
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2003
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-
2004
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-
2009
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4119767A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
JPH09188682A (ja) * | 1995-12-08 | 1997-07-22 | Pfizer Inc | 置換されたヘテロ環誘導体 |
JP2000502723A (ja) * | 1996-08-28 | 2000-03-07 | ファイザー・インク | 置換された6,5―ヘテロ―二環式誘導体 |
WO1999051608A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS |
WO2000009511A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | Astrazeneca Ab | Novel thiazolopyrimidine compounds |
WO2000069861A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | The Regents Of The University Of California | THIAZOLOPYRIMIDINES USEFUL AS TNFα INHIBITORS |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003522191A (ja) * | 2000-02-11 | 2003-07-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用 |
JP2003522192A (ja) * | 2000-02-11 | 2003-07-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのチアゾロピリミジンおよびそれらの使用 |
JP2007507494A (ja) * | 2003-10-07 | 2007-03-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけCX3CR1として有用な新規な2−置換4−アミノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン |
JP4808629B2 (ja) * | 2003-12-05 | 2011-11-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | チアゾロピリミジンの製造方法 |
JP2008535835A (ja) * | 2005-04-06 | 2008-09-04 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な5−置換された7−アミノ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 |
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