JP2007507494A - ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけCX3CR1として有用な新規な2−置換4−アミノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン - Google Patents
ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけCX3CR1として有用な新規な2−置換4−アミノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
Xは、O又はS(O)を表し、
R21は、H、CH2OR24、CH2NR24R25、CO2R24、又はCONR24R25を表し、
R22とR23は、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、又はC3〜7飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、場合により、OR24、NR24R25、CO2R24、又はCONR24R25によっ
て置換され、あるいは、基−NR22R23は、一緒に、3〜7員の飽和アザ環(azacyclic ring)を呈し、場合により、O、S(O)n、及びNR26から選択されたもう1つのヘテロ原子を含み、そして場合により、OR24、NR24R25、CO2R24、又はCONR24R25によって置換され、
nは、0、1、又は2の整数を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25、及びR26は、独立して、H又はC1〜6アルキルを表す]の化合物、および、これらの医薬的に許容される塩を提供する。
もう1つの実施態様において、R21はHを表す。
1つの実施態様において、R22とR23は、独立して、H、又は場合により置換されたC1〜3アルキルを表す。もう1つの実施態様において、R22とR23は、それぞれHを表す。
もう1つの実施態様において、R1は、H又はCH3を表す。もう1つの実施態様において、R1はHを表す。もう1つの実施態様において、R2は、場合により置換されたC1〜8アルキル、又は場合により置換されたC3〜7シクロアルキルを表す。もう1つの実施態様において、R2は、OHによって置換されたC1〜8アルキル、又はOH若しくはCH2OR4によって置換されたC3〜7シクロアルキルを表す。
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−({2−アミノ−5−[(3−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アミノ)−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(2−フェニルエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(2−フェノキシエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(2−メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(3−クロロベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(2−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−[[2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル](メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−[{2−アミノ−5−[(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−(RS,SS)−スルフィニル][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(2R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]−(RS,SS)−スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
(R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]−(RS,SS)−スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オ−ル;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン;
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−[(3−メトキシベンジル)オキシ]プテリジン−7(8H)−オン;
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−(2−フェニルエトキシ)プテリジン−7(8H)−オン;
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−(2−フェノキシエトキシ)プテリジン−7(8H)−オン;
2−[(2−クロロベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン;
2−[(4−クロロベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン;
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−[(3−メチルベンジル)オキシ]プテリジン−7(8H)−オン;
2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−4−{[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−オキソ−7,8−ジヒドロプテリジン−6−カルボキサミド;
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)−(RS,SS)−スルフィニル]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン;
5−(ベンジルオキシ)−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−5−(2−フェニルエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−(ベンジルオキシ)−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]オキシ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
N−(3−{[(7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
5−(ベンジルオキシ)−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(2−メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(3−メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−[(2−クロロベンジル)オキシ]−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−[(4−クロロベンジル)オキシ]−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(2−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(3−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
4−{[(7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ベンゾニトリル;
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]オキシ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]−(RS,SS)−スルフィニル}−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]−(RS,SS)−スルフィニル}−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−[(2,3−ジフルオロベンジル)−(RS,SS)−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−[(2−クロロベンジル)−(RS,SS)−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−[(4−クロロベンジル)−(RS,SS)−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
5−[ベンジル−(RS,SS)−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン;
及びこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
(a)式(I)のXがOを表す場合、式(II)の化合物
そして、必要により、得られた式(I)の化合物又はその別な塩を、その医薬的に許容される塩に変化させ、又は得られた式(I)の化合物を式(I)のさらに別な化合物に変化させ、所望により、得られた式(I)の化合物を、その光学異性体に変化させる。
本発明の化合物とそれらの中間体は、それらの反応混合物から分離することができ、必要により標準的技術を用いて、さらに精製することができる。
また、中間体化合物は、鏡像異性体の形態で存在することができ、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、又はこれらの混合物として使用することもできる。
もう1つの局面において、本発明は、CX3CR1受容体の拮抗作用が有益な疾病又は症状の治療又は予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
もう1つの局面において、本発明は、多発性硬化症(MS)の治療若しくは予防のための医薬の製造において、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルをバリアンジェミニ7テスラ300MHz装置、又は指定の溶媒を用いるブルッカーアドバンス400MHz装置に記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン(TMS)から低磁場と高磁場においてppmで求めた。共鳴の多重度は、1重線、2重線、3重線、多重線、広い、及び見掛け上、について、それぞれ、s、d、t、m、br、及びappで示した。質量スペクトル(MS)をフィニガンSSQ7000TSP若しくはフィニガンSSQ710DI/EI装置、又は1つの四重極質量分析計ZMD(Waters)に記録し、ポジティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源を用いた。イオンスプレー電圧は+3kVとし、質量分析計は、走査時間0.85秒として100〜900のm/zで走査した。ウォーターズXterraTMMSC8(2.5μm×30mm)カラム、ウォーターズ996光ダイオードアレイ検出器、及びマイクロマスZMDを備えたウォーターズ2790LCシステムを用いてLC−MSを行った。高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)アッセイを、ゾルバックスSB−C8(4.6mm×15cm)カラムを備えたヒューレットパッカード1100シリーズHPLCシステムを用いて行った。分取高圧液体クロマトグラフィ(分取HPLC)分離を、溶離液としてA(水95%、NH4OAc(0.01M)含有、及びCH3CN5%)とB(CH3CN)の勾配を用い、XterraC18(19mm×30cm)カラムを用いた自動化Gilson(170型)により行った。カラムクロマトグラフィをシリカゲル60(230〜400メッシュASTM、Merck)を用いて行い、薄層クロマトグラフィ(TLC)をTLCプレコートのプレート、シリカゲル60F254(Merck)により行った。
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール
(a) (2R)−2−{[2−アミノ−5−(ベンジルスルホニル)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール(WO00/09511)(1.0g、2.56ミリモル)をCH3CN(120mL)と水(80mL)に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、3.38g、5.50ミリモル)を添加し、得られたスラリーを室温で16時間にわたって撹拌した。Na2S2O3溶液を添加し、CH3CNを蒸発させた。残留物を氷の上に注ぎ、濾過によって沈殿物を回収し、水で洗浄し、40℃の減圧下で終夜にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体として920mg(85%)の表題の化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.40−8.19(br s,2H)、7.40−7.26(m,5H)、6.83(d,1H)、4.84(d,1H)、4.77(d,1H)、4.40(br s,1H)、3.62−3.43(m,3H)、1.63−1.39(m,3H)、0.91(d,3H)、0.84(d,3H);
MS(ESI+)m/z422[M+H]+
固体のNaH(17mg、0.7ミリモル、7当量)を、0℃のドライなベンゼン(5mL)中のベンジルアルコール(76mg、0.7ミリモル、7当量)の撹拌溶液に添加した。この溶液を15分間かけて室温に到達させた。工程(a)の生成物(42mg、0.1ミリモル、1当量)を固体で添加し、この混合物を加熱して1時間にわたって還流した。室温まで冷却した後、飽和NH4Cl溶液(1mL)を添加してこの反応をクエンチした。この混合物をTHF(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4の上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。オイル状残留物を分取HPLCによって精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物(4.8mg、13%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.04(br s,2H)、7.41−7.25(m,5H)、6.89(d,1H)、5.26(s,2H)、4.74−4.60(m,2H)、3.50−3.33(m,2H)、1.63−1.39(m,2H)、1.27(m,1H)、0.90(d,3H)、0.83(d,3H);
MS(ESI+)m/z374[M+H]+
(2R)−2−({2−アミノ−5−[(3−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール
灰色がかった白色の固体(4.4mg、収率11%)
1HNMR(DMSO−d6)δ8.11(br s,2H)、7.39−7.33(2H)、7.10(d,1H)、6.95(s,1H)6.80(d,1H)、5.26(s,2H)、4.77−4.57(m,2H)、3.48−3.39(m,2H)、3.33(s,3H)、1.55−1.37(m,2H)、1.26(m,1H)、0.89(d,3H)、0.83(d,3H);
MS(ESI+)m/z404[M+H]+
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(2−フェニルエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール
灰色がかった白色の固体(6.2mg、収率16%)
1HNMR(DMSO−d6)δ8.10(br s,2H)、7.35−7.22(m,5H)、6.83(d,1H)、4.83(t,2H)、4.77−4.50(m,2H)、3.58−3.44(m,2H)、3.23(t,2H)、1.50−1.39(m,2H)、1.29(m,1H)、0.89(d,3H)、0.84(d,3H);
MS(ESI+)m/z388[M+H]+
(2R)−2−{[2−アミノ−5−(2−フェノキシエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール
透明なフィルム(収率12%)
1HNMR(CD3OD)δ7.27−7.15(m,2H)、6.95−6.82(m,3H)、4.85(水ピーク中のプロトン,4H)、4.78−4.63(m,2H)、4.58−4.21(m,1H)、4.23−4.12(m,2H)3.53−3.35(m,2H)、1.81−1.68(m,1H)、1.68−1.24(m,2H)、0.98−0.83(m,6H);
MS(ESI+)m/z404[M+H]+
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(2−メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
(a) (2R)−2−[[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル](メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
5−(ベンジルチオ)−7−クロロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(WO00/09511)(1.5g、4.86ミリモル)、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(DIPEA)(691mg、5.35ミリモル)、及び(R)−N−メチルロイシノール(Aitali, M.; Allaoud, S.; Karim, A.; Meliet, C.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1367-1374)(956mg、7.29ミリモル)を1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(7.5mL)の中で混合した。得られた溶液を110℃の窒素雰囲気下で2日間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷の上に注いだ。得られた黄色沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。シリカ上のカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し(CH2Cl2:EtOAc=50:50〜0:100)、淡黄色の固体として表題の化合物1.42gを得た(収率72%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.97(br s,2H)、7.40(m,2H)、7.28(m,2H)、7.21(m,1H)、4.73(dd,1H)、4.64(br s,1H)、4.32(br s,2H)、3.52−3.37(m,2H)、3.00(s,3H)、1.55−1.35(m,2H)、1.31−1.22(m,1H)、0.88(d,3H)、0.80(d,3H);
MS(ESI+)m/z404[M+H]+
実施例1の工程(a)に記載の手順にしたがった工程(a)からの生成物の酸化は、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を収率80%で与えた。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.32(br s,2H)、7.41−7.29(m,5H)、4.87(d,1H)、4.72(br s,1H)と重複する4.78(d,1H)、3.60−3.41(m,2H)、3.11(s,3H)、1.60−1.39(m,2H)、1.35−1.25(m,1H)、0.90(d,3H)、0.85(d,3H);
MS(ESI+)m/z436[M+H]+
2−メチルベンジルアルコール(141mg、1.15ミリモル)を窒素雰囲気下でドライなTHF(200μl)に溶かし、その溶液を−20℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、360μl、0.58ミリモル)を滴状で添加し、得られた溶液を10分間にわたって撹拌した。工程(b)の生成物(50mg、0.12ミリモル)を添加し、反応混合物を3時間にわたって50℃に加熱した。室温まで冷却した後、NH4Cl水溶液を、次いでEtOAcを添加し、相を分離させた。水相をEtOAcを用いて3回抽出し、合一の有機抽出物を無水MgSO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取HPLC(溶離液はCH3CN:0.1MのNH4OAc=30:70〜70:30)による精製は、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を与えた(3mg、収率6%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.89(br s,2H)、7.37(d,1H)、7.25−7.14(m,3H)、5.27(s,2H)、δ4.72(br s,1H)と重複した4.76−4.61(br s,1H)、3.52−3.37(m,2H)、3.01(s,3H)、2.32(s,3H)、1.56−1.37(m,2H)、1.33−1.23(m,1H)、0.87(d,3H)、0.82(d,3H);
MS(ESI+)m/z402[M+H]+
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(4−クロロベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
灰色がかった白色の固体(5.7mg、収率12%)
1HNMR(DMSO−d6)δ7.90(br s,2H)、7.48−7.39(m,4H)、5.27(s,2H)、4.77−4.68(br s,1H)、4.67−4.54(br s,1H)、3.52−3.37(m,2H)、3.00(s,3H)、1.55−1.35(m,2H)、1.33−1.22(m,1H)、0.87(d,3H)、0.80(d,3H);
MS(ESI+)m/z422[M+H]+
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(3−クロロベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
実施例5の工程(c)に記載したのと同様な手順を用い、但し、n−ブチルリチウムに代えてリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を塩基として使用し(−78℃において)、灰色がかった白色の固体として得た(3.4mg、収率7%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.91(br s,2H)、7.48−7.33(m,4H)、5.29(s,2H)、4.71(t,1H)、4.62(br s,1H)、3.52−3.36(m,2H)、3.00(s,3H)、1.56−1.35(m,2H)、1.33−1.21(m,1H)、0.86(d,3H)、0.79(d,3H);
MS(ESI+)m/z422[M+H]+
(2R)−2−[{2−アミノ−5−[(2−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
実施例5の工程(c)に記載したのと同様な手順を用い、但し、n−ブチルリチウムに代えてLDAを塩基として使用し(−78℃において)、灰色がかった白色の固体として得た(6.0mg、収率12%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.88(br s,2H)、7.39−7.26(m,2H)、7.06−6.99(m,1H)、6.97−6.90(m,1H)、5.26(s,2H)、4.66(br s,1H)と重複した4.71(br s,1H)、3.81(s,3H)、3.52−3.36(m,2H)、3.00(s,3H)、1.56−1.37(m,2H)、1.33−1.22(m,1H)、0.88(d,3H)、0.81(d,3H);
MS(ESI+)m/z418[M+H]+
(2R)−2−[[2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル](メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
灰色がかった白色の固体(7.6mg、収率9%)
1HNMR(DMSO−d6)δ7.89(br s,2H)、7.45−7.26(m,5H)、5.28(s,2H)、4.64(br s,1H)と重複した4.72(br s,1H)、3.52−3.36(m,2H)、3.00(s,3H)、1.56−1.37(m,2H)、1.33−1.24(m,1H)、0.88(d,3H)、0.82(d,3H);
MS(ESI+)m/z388[M+H]+
(2R)−[{2−アミノ−5−[(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−(R S ,S S )−スルフィニル][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
(a) (2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
三つ口の丸底フラスコをドライアイス/エタノール冷却槽に浸し、ドライアイス/エタノール冷却器を装着した。この系に窒素を勢いよく流し、アンモニア(約50mL)をフラスコ内で凝縮させた。実施例5の工程(a)の生成物(1g、2.5ミリモル)をこのフラスコに添加し、透明な黄色溶液を得た。ナトリウム金属の小片(2〜3mmのサイズ)をこの反応混合物に1つずつ加えた。持続的な青色が現れたとき(20秒より長く)、ひとさじの固体NH4Clを添加し、反応をクエンチした。アンモニアは蒸発した。水(50mL)を添加し、1MのHCl水溶液を用いてこの混合物をpH7まで中和した。沈殿した黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題の化合物630mgを得た(収率80%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.78(br s,1H)、8.43(br s,2H)、4.84(br,2H)、3.52−3.38(m,2H)、3.01(s,3H)、1.55−1.33(m,2H)、1.32−1.20(m,1H)、0.87(m,6H);
MS(ESI+)m/z314[M+H]+
工程(a)の生成物(300mg、0.96ミリモル)と4−ブロモ−2−フルオロベンジルブロミド(257mg、0.96ミリモル)を窒素雰囲気下でDMSO(2.5mL)に溶かした。DIPEA(124mg、0.96ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温で30分間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、黄白色の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄した。減圧下で乾燥した後、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し(CH2Cl2:EtOAc=70:30〜30:70)、灰色がかった白色の固体として表題の化合物366mgを得た(収率76%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.00(br s,2H)、7.50(m,2H)、7.33(dd,1H)、4.73(br s,1H)、4.61(br s,1H)、4.30(s,2H)、3.50−3.35(m,2H)、2.98(s,3H)、1.53−1.33(m,2H)、1.29−1.20(m,1H)、0.85(d,3H)、0.79(d,3H);
MS(ESI+)m/z500,502[M+H]+
工程(b)の生成物(50mg、0.10ミリモル)をMeOH(5mL)に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、74mg、0.12ミリモル)を添加し、得られた不均一な混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、白色沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィで精製し(CH2Cl2:EtOAc=40:60〜0:100、次いで、EtOAc:MeOH=95:5)、白色の固体として(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)表題の化合物35mgを得た(収率68%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.19(br s,2H)、7.48(m,1H)、7.33(m,1H)、7.13(m,1H)、4.78(m,1H)、4.67(br s,1H)、4.41(d,1H)、4.22(d,1H、1つのジアステレオマー)、4.19(d,1H、1つのジアステレオマー)、3.54−3.38(m,2H)、3.008(s,3H、1つのジアステレオマー)と重複した3.014(s,3H、1つのジアステレオマー)、1.55−1.15(m,3H)、0.85(m,6H);
MS(ESI+)m/z516,518[M+H]+
(2R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−(R S ,S S )−スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
(a) 1−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)ベンゼン
CH2Cl2(50mL)中の2−(4−ブロモフェニル)エタノール(1.2g、6.0ミリモル)の溶液に、室温の窒素雰囲気下でCBr4(1.98g、5.8ミリモル)とPPh3(1.57g、5.8ミリモル)を添加した。室温で18時間の撹拌の後、この反応混合物を濃縮し、残留物をEt2O(30mL)で希釈し、トリフェニルホスフィン・オキシドの沈殿物を得た。このエーテル溶液をデカントし、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し(シリカ、ヘキサン)、透明なオイルとして表題の化合物を得た(59%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.45(d,2H)、7.15(d,2H)、3.51(t,2H)、3.17(t,2H);
13CNMR(DMSO−d6)δ138.1、133.4、131.2、122.5、38.5、27.2
工程(a)の生成物と(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(WO0276990A1)から、実施例10の工程(b)に記載した手順を用いて、但し、分取HPLCによって生成物を精製して、灰色がかった白色の固体として、40%の収率で表題の化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.98(s,2H)、7.47(d,2H)、7.25(d,2H)、6.89(d,1H)、4.70(t,1H)、4.29(br s,1H)、3.45−3.28(m,2H,水のピークによって不明瞭)、3.24(t,2H)、2.94(t,2H)、1.62−1.57(m,1H)、1.46−1.34(m,2H)、0.86(d,3H)、0.82(d,3H);
MS(ESI+)m/z482,484[M+H]+
工程(b)の生成物から、反応を5℃で行い、かつ生成物を分取HPLCで精製したことを除き、実施例10の工程(c)に記載の手順にしたがって、白色の固体として(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)表題の化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.07(s,2H)、7.31(d,2H)、7.05(t,2H)、4.59(br s,1H)、4.15(br s,1H)、3.28−3.19(m,2H、水のピークによって不明瞭)、3.19−3.05(m,2H、水のピークによって不明瞭)、2.89−2.82(m,2H)、2.79−2.73(m,1H)、2.67−2.62(m,1H)、1.49−1.44(m,1H)、1.33−1.24(m,2H)、0.75−0.67(m,6H);
MS(ESI+)m/z498,500[M+H]+
(2R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]−(R S ,S S )−スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
(a) (2R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを1−ブロモ−2−(2−ブロモエチル)ベンゼンに置き換えた(米国特許第6284796号)以外は実施例11の工程(b)に記載の手順にしたがって、表題の化合物を白色の固体として収率67%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.97(s,2H)、7.59(dd,1H)、7.41(dd,1H)、7.34(dt,1H)、7.18(dt,1H)、6.87(d,1H)、4.66(t,1H)、4.29(br s,1H)、3.42−3.30(m,2H)、3.27(t,2H)、3.09(t,2H)、1.67−1.54(m,1H)、1.47−1.32(m,2H)、0.85(d,3H)、0.83(d,3H);
MS(ESI+)m/z482,484[M+H]+
表題の化合物を、実施例11の工程(c)に記載の手順にしたがい、工程(a)の生成物から白色の固体として得た(収率25%、2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.20(s,2H)、7.56(d,1H)、7.35−7.26(m,3H)、7.16(dt,1H)、4.70(未分離のt,1H)、4.28(br s,1H)、3.47−3.29(m,2H)、3.28(m,2H、1つのジアステレオマー、水のピークによって不明瞭)、3.22−3.08(m,2H)、2.91−2.83(m,2H、1つのジアステレオマー)、1.64−1.54(m,1H)、1.49−1.30(m,2H)、0.85(t,6H、1つのジアステレオマー)、0.84(d,3H、1つのジアステレオマー)、0.79(d,3H、1つのジアステレオマー);
MS(ESI+)m/z498,500[M+H]+
(R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]−(R S ,S S )−スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
(a) (2R)−2−[(2−アミノ−5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)(メチル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
実施例10の工程(a)の生成物から、実施例11の工程(b)に記載の手順にしたがい、但し、1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを1−ブロモ−2−(2−ブロモエチル)ベンゼンに置き換えて(実施例12の工程(a)参照)、表題の化合物を固体として収率66%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.97(s,2H)、7.60(dd,1H)、7.41(dd,1H)、7.37(dt,1H)、7.18(dt,1H)、4.75(t,1H)、4.68(br s,1H)、3.28(t,水のピークにより不明瞭、2H)、3.09(t,2H)、3.02(s,3H)、1.57−1.42(m,2H)、1.32−1.22(m,1H)、0.87(d,3H)、0.82(d,3H);
MS(ESI+)m/z496,498[M+H]+
実施例11の工程(c)に記載の手順にしたがい、工程(a)の生成物から透明なフィルムとして表題の化合物を得た(収率40%、2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1H−NMR(CD3OD)δ7.50(app d,1H)、7.29(app d,1H)、7.32(app t,1H)、7.09(app t,1H)、4.84(水のピークにより不明瞭、3H)、4.56(br s,1H)、3.65−3.57(m,2H)、3.55−3.34(m,2H)、3.30(s,3H)、3.28−3.20(m,2H、1つのジアステレオマー、MeOHのピークにより不明瞭)、3.06−2.93(m,2H、1つのジアステレオマー)、1.62−1.42(m,2H)、1.36−1.24(m,1H)、0.95−0.85(m,6H);
MS(ESI+)m/z512,514[M+H]+
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン
(a) 2−[(2,3−ジフルオロベンジル)スルホニル]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン(WO01/062758)(1.0g、2.37ミリモル)をCH3CN(120mL)と水(80mL)に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、3.38g、5.50ミリモル)を添加し、得られたスラリーを室温で16時間にわたって撹拌した。Na2S2O3溶液を添加し、CH3CNを減圧下で蒸発させた。残留物を氷の上に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収し、40℃の減圧下で終夜にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物891mg(83%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ13.5−13.0(br s,1H)、8.05(br
s,1H)、7.91(s,1H)、7.47(app q,1H)、7.30−7.18(m,2H)、4.98(dd,2H)、4.83(t,1H)、4.41−4.38(m,1H)、3.55−3.35(m,2H)、1.60−1.50(m,2H)、1.41−1.35(m,1H)、0.88(d,3H)、0.87(d,3H);
MS(ESI+)m/z454[M+H]+
固体のNaH(17mg、0.7ミリモル、7当量)を0℃のドライなベンゼン(5mL)中の2,3−ジフルオロベンジルアルコール(0.10g、0.7ミリモル、7当量)の撹拌溶液に添加した。この溶液を15分間かけて室温に到達させた。工程(a)の生成物(45mg、0.1ミリモル、1当量)を固体で添加し、この混合物を加熱して1時間にわたって還流した。室温まで冷却した後、NH4Clの飽和水溶液(1mL)を添加して反応をクエンチした。この混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4の上で乾燥させ、蒸発させた。分取HPLCによってオイル状残留物を精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を得た(4.5mg、収率11%)。
1HNMR(CDCl3)δ9.80−9.20(br s,1H)、7.80(s,1H)、7.69−7.29(m,3H)、6.50(m,1H)、5.49(s,2H)、4.41(m,1H)、3.78(dd,1H)、3.64(dd,1H)、1.68−1.48(m,3H)、0.95(d,3H)、0.91(d,3H);
MS(ESI+)m/z406[M+H]+
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−[(3−メトキシベンジル)オキシ]プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(3.6mg、収率9%)
1HNMR(CDCl3)δ9.90−9.24(br s,1H)、7.84(s,1H)、7.39−7.23(m,2H)、6.92−6.80(m,2H)、6.48(m,1H)、5.52(s,2H)、4.44(m,1H)、3.73(dd,1H)、3.51(s,3H)、3.48(dd,1H)、1.70−1.49(3H)、0.96(d,3H)、0.91(d,3H);
MS(ESI+)m/z400[M+H]+
2−[(2−クロロ−3−メトキシベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(3.9mg、収率9%)
1HNMR(CDCl3)δ10.02−9.54(br s,1H)、7.85(s,1H)、7.30−7.06(m,3H)、6.46(m,1H)、5.50(s,2H)、4.43(m,1H)、3.73(dd,1H)、3.57(s,3H)、3.51(dd,1H)、1.76−1.43(m,3H)、0.96(d,3H)、0.93(d,3H);
MS(ESI+)m/z434[M+H]+
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−(2−フェニルエトキシ)プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(6.5mg、収率17%)
1HNMR(CDCl3)δ10.00−9.51(br s,1H)、7.82(s,1H)、7.32−7.11(m,5H)、6.45(m,1H)、4.82(t,2H)、4.43(m,1H)、3.73(dd,1H)、3.57−3.50(m,3H)、1.79−1.43(m,3H)、0.94(d,3H)、0.89(d,3H);
MS(ESI+)m/z384[M+H]+
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−(2−フェノキシエトキシ)プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(収率10%)
1HNMR(CD3OD)δ7.78(s,1H)、7.25(app t,2H)、6.19(app t,3H)、4.71(水ピークのプロトンによって不明瞭、3H)、4.70(t,2H)、4.45(7重線,1H)、4.31(t,2H)3.62(d,2H)、1.74−1.64(m,1H)、1.64−1.56(m,1H)、1.52−1.42(m,1H)、0.96(d,3H)、0.94(m,3H);
MS(ESI+)m/z400[M+H]+
2−[(2−クロロベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(5.6mg、収率14%)
1HNMR(CDCl3)δ8.5−8.0(br s,1H)、7.81(s,1H)、7.52−7.50(m,2H)、7.40−7.36(m,2H)、6.50(d,1H)、5.49(app t,2H)、4.45−4.40(m,1H)、3.78(dd,1H)、3.64(dd,1H)、1.68−1.48(m,3H)、0.95(d,3H)、0.91(d,3H);
MS(ESI+)m/z404[M+H]+
2−[(4−クロロベンジル)オキシ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(1.2mg、収率3%)
1HNMR(CDCl3)δ9.5−9.0(br s,1H)、7.83(s,1H)、7.38(d,2H)、7.33(d,2H)、6.50(d,1H)、5.35(app t,2H)、4.42−4.39(m,1H)、3.79(dd,1H)、3.66(dd,1H)、1.70−1.47(m,3H)、0.97(d,3H)、0.93(d,3H);
MS(ESI+)m/z404[M+H]+
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−[(4−メチルベンジル)オキシ]プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(1.2mg、収率3%)
1HNMR(CDCl3)δ10.0−8.75(br s,1H)、7.80(s,H)、7.32(d,2H)、7.15(d,2H)、6.46(d,1H)、5.35(app t,2H)、4.44−4.40(m,1H)、3.79(dd,1H)、3.64(dd,1H)、2.34(s,3H)、1.70−1.48(m,3H)、0.96(d,3H)、0.93(d,3H);
MS(ESI+)m/z384[M+H]+
4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−[(3−メチルベンジル)オキシ]プテリジン−7(8H)−オン
灰色がかった白色の固体(1.5mg、収率4%)
1HNMR(CDCl3)δ10.5−9.0(br s,H)、7.79(s,1H)、7.26−7.21(m,3H)、7.11−7.10(m,1H)、6.51(m,1H)、5.35(app t,2H)、4.44−4.42(m,1H)、3.81(dd,1H)、3.65(dd,1H)2.33(s,3H)、1.71−1.44(m,3H)、0.96(d,3H)、0.93(d,3H);
MS(ESI+)m/z384[M+H]+
2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−4−{[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−オキソ−7,8−ジヒドロプテリジン−6−カルボキサミド
(a) メチル4−アミノ−2−(ベンジルチオ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロプテリジン−6−カルボキシレート
ナトリウム金属(2.3g、100ミリモル)をMeOH(450mL)に溶かし、2−ベンジルチオ−4,5,6−トリアミノピリミジン(Berezovskii, Jurkewitsch, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1962, 32, 1637)(4.6g、18ミリモル)を添加した。この混合物を室温で20分間にわたって撹拌した後、ケトマロン酸ジメチル(10.6g、72.5ミリモル)を滴状で添加し、この混合物をさらに4.5時間にわたって撹拌した。水(300mL)を添加し、濃HCl水溶液を滴状で添加して、pHを5に調節した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、減圧下で終夜にわたって乾燥し、表題の化合物4.46g(70%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ13.00(s,1H)、8.03(br s,1H)、7.85(br s,1H)、7.49−7.21(m,5H)、4.36(s,2H)、3.84(s,3H);
MS(ESI+)m/z344[M+H]+
工程(a)の生成物(5.0g、14.6ミリモル)をブロモホルム(100mL)とDMF(100mL)の混合物に溶かした。得られた懸濁液を110℃でホモゲナイズし、亜硝酸イソアミル(23mL)を10分間かけて滴状で添加した。添加が完了した後、この混合物を氷浴中で室温まで冷やし、次いで減圧下で蒸発させた(オイルポンプ)。EtOAcを残留物に添加し、この混合物を2時間にわたって撹拌した。生成した沈殿物を濾過分離し、EtOAc層を蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し(ヘキサン:EtOAc=1:1)、表題の化合物1.42g(24%)を得た。
MS(ESI+)m/z407,409[M+H]+
工程(b)の生成物(759mg、1.86ミリモル)を1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(5mL)に溶かし、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(DIPEA)(1.2mL、7.0ミリモル)とD−トレオニノール(196mg、1.86ミリモル)を添加した。得られた混合物を80℃で18時間にわたって撹拌した。水(10mL)を添加した後、HOAcの添加によってpHを5に調節した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物739mg(92%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI+)m/z432[M+H]+
工程(c)の生成物(1.0g、2.32ミリモル)をMeOH(40mL)に溶かし、この溶液の中を通してアンモニアガスを24時間にわたってバブリングさせた。この反応混合物を蒸発させて表題の化合物0.92g(収率95%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI+)m/z417[M+H]+
工程(d)の生成物(208mg、0.5ミリモル)をMeOH:水(3:1、12mL)に溶かし、カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、768mg、1.1ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で12時間にわたって撹拌した。MeOHを加熱せずに減圧下で蒸発させた。残留物に水(2mL)を添加し、これを4℃にて12時間にわたって放置した。生成した沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物504mg(収率61%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI+)m/z449[M+H]+
トルエン(150μL)をNaH(168mg、7.0ミリモル、オイル中60%、ヘキサンで洗浄)に添加し、次いで3−クロロベンジルアルコール(1.0g、7.0ミリモル)を添加した。この混合物を、ガスの発生がそれ以上観察されなくなるまで室温で撹拌した(約40分間)。工程(e)の生成物(55.6mg、0.124ミリモル)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間にわたって撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加し、この混合物を60℃でさらに30分間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、有機相を分離し、Et2O:ヘキサン(3:1)の混合物を用いて摩砕した。生成した沈殿物を濾過分離し、分取HPLCによって精製し(溶離液はCH3CN/0.1MのNH4OAcが30:70〜70:30)、灰色がかった白色の固体として表題の化合物5mg(9%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.71(br s,1H)、7.60−7.30(m,
4H)、5.42−5.28(m,2H)、4.97(d,1H)、4.82(t,1H)、4.13−3.98(m,2H)、3.65−3.50(m,2H)、1.06(d,3H);
MS(ESI+)m/z435[M+H]+
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)−(R S ,S S )−スルフィニル]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン
2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−4−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}プテリジン−7(8H)−オン(WO01/062758)(100mg、0.24ミリモル)をMeOH(18mL)に溶かし、水(6mL)を添加した。カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、150mg、0.25ミリモル)を添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。Et2Oを残留物に添加し、黄色の固体を濾過分離した。粗固形物を分取用の薄層クロマトグラフィで精製し(EtOAc中の10%MeOH)、白色の固体として表題の化合物を得た(ジアステレオマーの1:1の未分離混合物、11mg、収率11%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ13.16(s,1H、1つのジアステレオマー)、13.12(s,1H、1つのジアステレオマー)、8.17(t,1H)、8.034(
s,1H、1つのジアステレオマー)8.027(s,1H、1つのジアステレオマー)、7.44−7.33(m,1H)、7.19−7.05(m,1H)、7.01−6.92(m,1H)、4.85−4.78(m,1H)、4.60(t,2H、1つのジアステレオマー)、4.36(br s,1H)、4.33(t,2H、1つのジアステレオマー)、3.55−3.42(m,2H)、1.62−1.47(m,2H)、1.44−1.32(m,1H)、0.92−0.82(m,6H);
MS(ESI+)m/z438[M+H]+
5−(ベンジルオキシ)−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) (2R)−2−({2−クロロ−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール
(2R)−2−({2−アミノ−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(WO00/09511)(20.0g、47ミリモル)を濃HCl(750mL)に溶かした。CH3CN(600mL)と水(350mL)を添加し、この混合物を0℃まで冷却した。次いで、水(20mL)の中のNaNO2(3.24g、94ミリモル)の溶液を分割添加し、この混合物を0℃にて1.5時間にわたって撹拌した。生成した黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥し、黄白色の固体として表題の化合物16.3g(88%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.15(d,1H)、7.42−7.28(m,2H)、7.20−7.10(m,1H)、4.50(b s,1H)、4.46(app t,2H)、4.38−4.25(m,1H)、3.42(app q,2H)、1.67−1.54(m,1H)、1.53−1.42(m,1H)、1.41−1.32(m,H)、0.88(d,3H)、0.83(d,3H);
MS(ESI+)m/z445[M+H]+
工程(a)の生成物(10.75g、24.4ミリモル)をMeOHに溶かし、固体の水酸化カリウム(2.74g、48.8ミリモル)を添加した。この混合物を55℃に1時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、2NのHClで中和した。減圧下の蒸発によってMeOHを除去し、残留物に水を加え、濾過によって粗生成物を回収した。CH3CNからの再結晶により、淡オレンジ色の固体として表題の化合物を得た(9.25g、88%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.60(d,1H)、7.40−7.28(m,2H)、7.20−7.10(m,1H)、4.74(t,1H)、4.44(app q,2H)、4.29(b s,1H)、4.16(s,3H)、3.9−3.35(m,2H、部分的に水ピークの下)、1.65−1.52(m,1H)、1.50−1.32(m,2H)、0.87(d,3H)、0.82(d,3H);
MS(ESI+)m/z441[M+H]+
工程(b)の生成物(8.83g、20.0ミリモル)をジオキサン(300mL)に懸濁させた。濃HCl(1.5mL)と水(1mL)を添加し、この混合物を15時間にわ
たって50℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をCH3CN(300mL)に懸濁させた。灰色がかった白色の固体を濾過分離し、CH3CNで洗浄し、乾燥して、表題の化合物7.92g(90%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.43(br s,1H)、7.45−7.27(m,3H)、7.20−7.08(m,1H)、4.46(b s,2H)、4.39(1H、水のピークの下)、4.26(br s,1H)、3.42−3.28(m,2H)、1.62−1.50(m,1H)、1.48−1.39(m,H)、1.38−1.28(m,1H)、0.86(d,3H)、0.81(d,3H);
MS(ESI+)m/z427[M+H]+
工程(c)の生成物(2.0g、4.68ミリモル)をCH3CN(240mL)と水(160mL)に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、6.32g、10.30ミリモル)を添加し、得られた不均一な混合物を室温で24時間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、CH3CNを減圧下で蒸発させた。残留物を氷の上に注ぎ、濾過によって沈殿物を回収し、水で洗浄し、40℃の減圧下で終夜にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物1.76g(82%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ13.10(br s,1H)、7.52−7.40(m,2H)7.28−7.18(m,2H)、5.0−4.85(app t,2H)、4.77(br s,1H)、4.29(br s,1H)、3.34(br s,2H)、1.65−1.51(m,1H)、1.50−1.31(m,2H)、0.88(d,3H)、0.85(d,3H);
MS(ESI+)m/z459[M+H]+
0℃のドライなベンゼン(5mL)中のベンジルアルコール(76mg、0.7ミリモル)の撹拌溶液に、固体の水素化ナトリウム(17mg、0.7ミリモル)を添加した。この溶液を15分間かけて室温に到達させた。工程(d)の生成物(46mg、0.1ミリモル)を固体で添加し、この混合物を加熱して1時間にわたって還流した。室温まで冷やした後、NH4Clの飽和水溶液(1mL)を添加して反応をクエンチした。この混合物をTHF(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4の上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。分取HPLCによってオイル状残留物を精製し、結晶性固体として表題の化合物を得た(6.0mg、収率16%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.05(br s,1H)、7.52−7.24(m,5H)、5.95(d,1H)、5.02(s,2H)、4.77−4.29(m,2H)、3.38−3.30(m,2H)、1.63(m,1H)、1.50−1.32(m,2H)、0.89(d,3H)、0.83(d,3H);
MS(ESI+)m/z375[M+H]+
7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−5−[(3−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(4.8mg、収率12%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.75(br s,1H)、7.44−7.24(m
,2H)、6.91(s,1H)、6.84(d,1H)、5.90(d,1H)、5.22(s,2H)、4.70−4.31(m,2H)、3.48(s,3H)、3.40−3.30(m,2H)、1.62(m,1H)、1.50−1.31(2H)、0.88(d,3H)、0.83(d,3H);
MS(ESI+)m/z405[M+H]+
7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}−5−(2−フェニルエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(8.1mg、収率21%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.87(br s,1H)、7.44−7.16(m,5H)、5.90(d,1H)、4.81(t,2H)、4.58−4.30(m,2H)、3.42−3.32(m,2H)、3.29(t,2H)、1.63(m,1H)、1.52−1.31(m,2H)、0.88(d,3H)、0.80(d,3H);
MS(ESI+)m/z389[M+H]+
5−(ベンジルオキシ)−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) (2R)−2−{[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}ペンタン−1−オール
5−(ベンジルチオ)−7−クロロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(WO00/09511)(2.03g、6.57ミリモル)を1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(12mL)に溶かした。N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(DIPEA)(2.25mL、13.1ミリモル)と2−アミノ−(2R)−1−ペンタノール(1.19g、11.5ミリモル)を添加し、この混合物を4日間にわたって110℃に加熱した。室温まで冷やした後、この混合物を水(200mL)の中に注ぎ入れた。黄色の固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、さらなる精製なしに次の工程に使用した(収率80%)。
MS(ESI+)m/z376[M+H]+
工程(a)の生成物(2.46g、6.57ミリモル)をCH3CN(70mL)に溶かした。0℃で亜硝酸ナトリウム(1.36g、19.71ミリモル)と濃HCl(25mL)を添加し、反応混合物を0℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出し、合一の有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として表題の化合物2.59g(量的収率)を得た。
MS(ESI+)m/z395[M+H]+
工程(b)の生成物(2.59g、6.57ミリモル)をMeOH(80mL)に溶かした。KOH(737mg、13.14ミリモル)を添加し、この反応混合物を50℃で1.5時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、減圧下でMeOHを除去し、残留物をブラインで希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合一の有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として表題の化合物2.56g(量的収率)を得た。
MS(ESI+)m/z391[M+H]+
工程(c)の生成物(2.56g、6.57ミリモル)をジオキサン(50mL)に溶かした。濃HCl(544μL、6.57ミリモル)を添加し、反応混合物を50℃で4時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、減圧下でジオキサンの約半分を除去した。残留物をブラインで希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合一の有機相を乾燥し、濃縮して、茶色の固体として表題の化合物2.2g(89%)を得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
MS(ESI+)m/z377[M+H]+
工程(d)の生成物(1360mg、3.61ミリモル)をCH3CN(85mL)と水(56mL)に溶かした。カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、4g、6.51ミリモル)を添加し、得られた不均一な混合物を室温で24時間にわたって撹拌した。反応混合物を元の体積の約1/5まで濃縮し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。合一の有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄白色の粉末として表題の化合物1.46g(99%)を得た。
MS(ESI+)m/z409[M+H]+
ドライなベンゼン(0.5mL)中の工程(e)の生成物(29mg、0.071ミリモル)とベンジルアルコール(77mg、0.71ミリモル)のスラリーに、NaH(17mg、0.71ミリモル)を室温で添加した。この反応混合物を室温にて数分間にわたって撹拌した後、50分間にわたって40℃に加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(0.1mL)でクエンチし、濃縮した。残留物をDMSO(1mL)に溶かし、次いで分取HPLCで精製して、灰色がかった白色の固体として表題の化合物13.5mg(52.7%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H)、7.44−7.29(m,5H)、5.29(d,1H)、5.25(d,1H)、4.65(t,1H)、4.13(br s,1H)、3.46−3.40(m,1H)、1.61−1.51(m,1H)、1.46−1.14(m,3H)、0.84(t,3H);
MS(ESI+)m/z361[M+H]+
7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]オキシ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例28の工程(e)の生成物(62mg、0.15ミリモル)と(S)−1−フェニルエタノール(185mg、1.51ミリモル)をドライなTHF(2mL)に室温で溶かし、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.85mL、1.36ミリモル)を添加した。室温で15分間にわたって撹拌した後、反応混合物を24時間にわたって50℃に加熱し、室温まで冷やし、濃縮した。得られた残留物をDMSO(1mL)に溶かし、次いで分取HPLCで精製して、若干黄色がかったオイルとして、表題の化合物11.4mg(20%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ7.41−7.23(m,5H)、5.90(q,1H)、4.60(br d,1H)、4.21−12(m,1H)、3.48(dd,1H)、3.42(dd,1H)、2.09(s,3H)、1.65−1.37(m,4)、0.97(t,3H);
MS(ESI+)m/z375[M+H]+
N−(3−{[(7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
(a) メチル3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾエート
固体のNaOMe(260mg、4.79ミリモル)を、THF(15mL)とMeOH(15mL)の混合物中のメチル3−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾエート(Laurence, C.; Berthelot, M.; Lucon, M.; Tsuno, Y. Spectrochim. Acta Part A 1982, 38, 791-796)(500mg、2.18ミリモル)とMeI(0.4mL、6.42ミリモル)の溶液に添加した。室温で1時間後、反応混合物を50℃で1.5時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷やし、ブライン(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一の有機相をMgSO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、白色の固体として表題の化合物436mg(82.2%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ8.00−7.91(m,2H)、7.60(d,1H)、7.44(t,1H)、3.89(s,3H)、3.33(s,3H)、2.83(s,3H);
MS(ESI+)m/z244[M+H]+
水素化ホウ素リチウム(195mg、8.96ミリモル)を、THF(25mL)中の工程(a)の生成物(436mg、1.79ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、50℃で20時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をブライン(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、MgSO4の上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3中の0〜5%MeOH)で精製し、無色のオイルとして表題の化合物360mg(93%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ7.31−7.27(m,2H)、7.21−7.16(m,2H)、4.57(s,2H)、3.22(s,3H)、2.75(s,3H);
MS(ESI+)m/z216[M+H]+
n−BuLi(0.175mL、0.28ミリモル、ヘキサン中1.6M)を、ドライなTHF(1mL)中のN−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(工程(b)より、60mg、0.28ミリモル)と実施例28の工程(e)の生成物(36.5mg、0.089ミリモル)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を50℃で18時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物を濃縮し、残留物をDMSO(0.5mL)に溶かし、次いで分取HPLCによって精製して、白色の固体として表題の化合物4mg(9.6%)を得た。
MS(ESI+)m/z468[M+H]+
N−(3−{[(7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}フェニル)−メタンスルホンアミド
(a) (2R)−2−{[5−(ベンジルチオ)−2−クロロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−3−メチルブタン−1−オール
濃HCl(150mL)とCH3CN(110mL)の中の(2R)−2−{[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−3−メチルブタン−1−オール(WO02/76990)(4.00g、10.7ミリモル)の懸濁液を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(1.47g、21.3ミリモル)を添加し、この溶液を0℃で1時間にわたって撹拌した。水(640mL)を添加し、得られた混合物を15分間にわたって撹拌した後、沈殿物を濾過した。この固形物を水で洗浄し、減圧下にて室温のP2O5の上で48時間にわたって乾燥し、ピンク色の固体として表題の化合物3.54g(84%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ8.10(d,1H)、7.44−7.39(m,2H)、7.32−7.26(m,2H)、7.25−7.19(m,1H)、4.81−4.49(br s,1H)、4.39(d,1H)、4.34(d,1H)、4.14−4.05(m,1H)、3.57−3.45(m,2H)、1.98−1.87(m,1H)、0.92−0.80(m,6H);
MS(ESI+)m/z395[M+H]+
工程(a)の生成物を出発物質として用い、実施例25の工程(b)に記載の一般的方法にしたがって、ベージュ色の固体(67%)として表題の化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ7.61−7.54(m,1H)、7.45−7.36(m,2H)、7.35−7.19(m,3H)、4.66−4.58(m,1H)、4.41−4.30(m,2H)、4.19−4.02(m,4H)、3.58−3.43(m,2H)、1.97−1.86(m.1H)、0.92−0.80(m,6H);
MS(ESI+)m/z391[M+H]+
工程(b)の生成物を出発物質として用い、実施例25の工程(c)に記載の一般的方法にしたがって、明るいオレンジ色の固体(68%)として表題の化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.36(br s,1H)、7.43−7.38(m,2H)、7.32−7.19(m,4H)、4.57(app t,1H)、4.33(d,1H)、4.28(d,1H)、4.08−3.97(m,1H)、3.54−3.41(m,2H)、1.93−1.83(m,1H)、0.87−0.79(m,6H);
MS(ESI+)m/z377[M+H]+
工程(c)の生成物を出発物質として用い、実施例25の工程(d)に記載の一般的方法にしたがって、黄白色の粉末(99%)として表題の化合物を得た。
MS(ESI+)m/z409[M+H]+
トルエン(0.2mL)と1−メチル−2−ピロリジノン(0.2mL)の混合物中の工程(d)の生成物(28.5mg、0.069ミリモル)とN−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−メタンスルホンアミド(WO01/90070)(35mg、0.17ミリモル)の撹拌溶液に、室温で、固体の水素化ナトリウム(18mg、0.75ミリモル)を添加した。この反応混合物を50℃で16時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(0.1mL)でクエンチし、濃縮した。残留物をDMSO(1mL)に溶かし、分取HPLCによって精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物4.5mg(14.3%)を得た。
MS(ESI+)m/z454[M+H]+
5−(ベンジルオキシ)−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) (1−{[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}シクロペンチル)メタノール
実施例28の工程(a)の一般的方法を用い、但し、2−アミノ−(2R)−1−ペンタノールをシクロロイシノールに置き換えて、表題の化合物を調製した。黄色の固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
MS(ESI+)m/z388[M+H]+
工程(a)の生成物(1.2g、3.1ミリモル)を水(150mL)に懸濁させ、DMSO(10mL)を添加し、この混合物を80℃に加熱した。固体の亜硝酸ナトリウム(2.14g、31ミリモル)を1回で添加し、この混合物を3時間にわたって80℃に加熱した。室温まで冷やした後、酢酸(10mL)を添加し、白色の沈殿物を濾過によって回収した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:CH2Cl2=30:70)による粗生成物の精製により、白色の固体として表題の化合物を得た(288mg、2つの工程で24%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.45(s,1H)、7.44−7.22(m,5H)、7.0(br s,1H)、4.77(t,1H)、4.33(s,2H)、3.63(d,2H)、1.98(m,2H)、1.75(m,2H)、1.60(m,2H)、1.49(m,2H);
MS(ESI+)m/z389[M+H]+
工程(b)の生成物から、実施例25の工程(d)で用いた手順にしたがって表題の化合物を調製し、灰色がかった白色の固体として収率86%で得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.45(s,1H)、7.45−7.22(m,5H)、7.11(br s,1H)、4.93(t,1H)、4.82(s,2H)、3.60(d,2H)、1.98(m,2H)、1.72(m,2H)、1.60(m,2H)、1.46(m,2H);
MS(ESI+)m/z421[M+H]+
ベンジルアルコール(約850μL)とトルエン(約150μL)の撹拌混合物に、60℃で、固体の水素化ナトリウム(17mg、0.7ミリモル)を添加した。この溶液をその温度で15分間にわたって撹拌した後、工程(c)の生成物(42mg、0.1ミリモル、1当量)を固体で1回で添加し、この混合物を60℃で1時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、NH4Cl(1mL)飽和水溶液の添加によって反応をクエンチした。次いで、この混合物をTHF(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。次いで、残留オイルを1:1のEtOAc:ヘキサン(約15mL)を用いて摩砕した。残留物を分取HPLCによって精製し、灰色がかった白色の結晶性固体として表題の化合物を得た(収率16%)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H)、7.44−7.22(m,5H)、7.11(br s,1H)、5.13(s,2H)、4.90(t,1H)、3.71(d,2H)、1.98(m,2H)、1.72(m,2H)、1.60(m,2H)、1.45(m,2H);
MS(ESI+)m/z373[M+H]+
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(2−メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(6.5mg、収率17%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.55(s,1H)、7.40(d,1H)、7.35−7.22(m,3H)、7.08(br s,1H)、5.13(s,2H)、4.85(t,1H)、3.73(d,2H)、2.33(s,3H)、2.00(m,2H)、1.72(m,2H)、1.63(m,2H)、1.45(m,2H);
MS(ESI+)m/z387[M+H]+
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(3−メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(6.5mg、収率17%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.52(s,1H)、7.37−7.20(m,3H)、7.05(br s,1H)、6.92(d,1H)、5.19(s,2H)、4.82(t,1H)、3.70(d,2H)、2.38(s,3H)、2.00(m,2H)、1.76(m,2H)、1.63(m,2H)、1.43(m,2H);
MS(ESI+)m/z387[M+H]+
5−[(2−クロロベンジル)オキシ]−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(5.7mg、収率14%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.42(s,1H)、7.31−7.05(m,4H)、7.05(br s,1H)、5.09(s,2H)、4.80(t,1H)、3.70(d,2H)、1.93(m,2H)、1.75(m,2H)、1.60(m,2H)、1.43(m,2H);
MS(ESI+)m/z406[M+H]+
5−[(3−クロロベンジル)オキシ]−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(6.1mg、収率15%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.48(s,1H)、7.30(s,1H)、7.21−7.05(m,3H)、7.01(br s,1H)、5.12(s,2H)、4.81(t,1H)、3.75(d,2H)、1.97(m,2H)、1.75(m,2H)、1.63(m,2H)、1.41(m,2H);
MS(ESI+)m/z406[M+H]+
5−[(4−クロロベンジル)オキシ]−7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(6.1mg、収率15%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.28(s,1H)、7.37(d,2H)、7.14(d,2H)、6.90(br s,1H)、5.22(s,2H)、4.88(t,1H)、3.75(d,2H)、1.99(m,2H)、1.75(m,2H)、1.64(m,2H)、1.40(m,2H);
MS(ESI+)m/z406[M+H]+
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(2−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(4.8mg、収率12%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.17(s,1H)、7.34(d,1H)、7.20(m,1H)、6.97−6.89(3H)、5.31(s,2H)、4.78(t,1H)、3.90(s,3H)、3.75(d,2H)、1.96(m,2H)、1.75(m,2H)、1.67(m,2H)、1.41(m,2H);
MS(ESI+)m/z403[M+H]+
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−[(3−メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
灰色がかった白色の固体(7.2mg、収率18%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H)、7.31−7.25(m,2H)、7.06(d,1H)、6.92(s,1H)、6.88(br s,1H)、5.31(s,2H)、4.78(t,1H)、3.95(s,3H)、3.70(d,2H)、1.99(m,2H)、1.75(m,2H)、1.63(m,2H)、1.40(m,2H);
MS(ESI+)m/z403[M+H]+
4−{[(7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)オキシ]メチル}ベンゾニトリル
灰色がかった白色の固体(5.2mg、収率13%)
1HNMR(DMSO−d6)δ12.28(s,1H)、7.57(d,2H)、7.44(d,2H)、6.90(br s,1H)、5.37(s,2H)、4.80(t,1H)、3.75(d,2H)、2.02(m,2H)、1.73(m,2H)、1.60(m,2H)、1.40(m,2H);
MS(ESI+)m/z398[M+H]+
(R,S)−7−[[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ]−5−(1−フェニルエトキシ)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
n−BuLi(0.405mL、0.648ミリモル、1.6Mヘキサン中)を、室温で、ドライなTHF(0.2mL)中のラセミの1−フェニル−エタノール(87mg、0.72ミリモル)の撹拌溶液に添加した。5分間の撹拌の後、この混合物を、ドライなTHF(0.4mL)中の実施例32の工程(c)の生成物(15.2mg、0.036ミリモル)に滴状で添加した。添加が終了したとき、この反応混合物を50℃で18時間にわたって撹拌した。室温まで冷やした後、この反応混合物を濃縮し、残留物をDMSO(1mL)に溶かし、次いで分取HPLCによって精製して、白色の固体として表題の化合物3.3mg(24%)を得た。
MS(ESI+)m/z387[M+H]+
7−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]オキシ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例41の一般的方法を用い、但し、ラセミの1−フェニル−エタノールを(1S)−1−フェニル−エタノールに置き換えて表題の化合物を調製した(収率7%)。
MS(ESI+)m/z387[M+H]+
5−{[2−(3−クロロフェニル)−(R S ,S S )−エチル]スルフィニル}−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) (2R)−2−{2−クロロ−5−[2−クロロ−7−((1R)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチルアミノ)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ}−4−メチル−ペンタン−1−オール
濃HClとCH3CN(1:1、300mL)の混合物中の(2R)−2−[[2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(WO02/76990)(7.50g、25ミリモル)の0℃のスラリーに、水(25mL)中の亜硝酸ナトリウム(5.19g、75ミリモル)の溶液を滴状で添加した。この反応混合物を0〜5℃で18時間にわたって撹拌した後、氷(500mL)の上に注ぎ、EtOAcで抽出し、全ての残存する固形物を濾過分離した。合一の有機相をNaCl飽和溶液とNaHCO3飽和水溶液で順次に洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、先に濾過分離しておいた固形物をこれに加えた。全体の固形物をEtOAcの中にスラリーにし、これを濾過した後、黄白色の固体として表題の化合物を得た(6.3g、80%)。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6、モノマー単位についての全体)δ7.98(d,1H)、4.47(t,1H)、3.99(br s,1H)、3.19−3.14(m,2H)、1.31−1.15(m,2H)、1.02−0.94(m,1H)、0.48(d,3H)、0.30(d,3H);
MS(ESI+)m/z635[M+H]+
ドライなMeOH(200mL)中の工程(a)の生成物(3.0g、4.7ミリモル)の溶液に、ドライなMeOH(5mL)に溶かしたKOH(0.53g、9.4ミリモル)を添加した。反応を0〜5℃で18時間にわたって維持した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH/EtOAc(1:1)に取った。この溶液を直ちにクロマトグラフィ(シリカ、EtOAc)にかけ、白色の固体として表題の化合物(2.0g、68%)を得た。
MS(ESI+)m/z627[M+H]+
1,4−ジオキサン(20mL)中の上記工程(b)の生成物(1.5g、2.4ミリモル)の溶液に、濃HClと水の混合物(40mL、1:1)を添加した。次いで、この溶液を45℃で18時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに取った(非溶解の残留物を濾過分離し、LCMSによって純粋であることが分かった)。溶液をフラッシュクロマトグラフィに供した(シリカ、MeOH:EtOAc=5:95)。2つのサンプルを一緒にし、白色の固体を得た(600mg、42%、HPLCにより純度75%)。この物質をさらに精製することなく、次の反応に使用した。
1HNMR(DMSO−d6、モノマー単位についての全体)δ12.45(s,2H)、7.33(d,2H)、4.62(t,2H)、4.17(br s,2H)、1.48−1.31(m,4H)、1.25−1.14(m,2H)、0.72(d,6H)、0.56(d,6H);
MS(ESI+)m/z599[M+H]+
室温のCH2Cl2(50mL)中の2−(3−クロロフェニル)エタノール(1.06g、6.0ミリモル)の溶液に、CBr4(1.98g、5.8ミリモル)とPPh3(1.57g、5.8ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。室温で18時間にわたって撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物をEt2O(30mL)で希釈し、トリフェニルホスフィン・オキシドの沈殿を生成させた。エーテル溶液をデカントし、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し(シリカ、ヘキサン)、透明なオイルとして2−(3−クロロ)フェニルエチルブロマイドを得た(57%)。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.39−7.22(m,3H)、7.18−7.09(m,1H)、3.63−3.51(m,2H)、3.25−3.17(m,2H);
13CNMR(100.6MHz、DMSO−d6)δ141.2、134.6、130.7、129.3、127.6、127.3
DMSO(0.5mL)中の上記の工程(c)の生成物(30.0mg、0.05ミリモル)の撹拌溶液に、室温で、NaBH4(5.6mg、0.125ミリモル)を添加した。泡立ちが止った後、上記の工程(d)の生成物(20mg、0.09ミリモル)を添加した。室温で18時間後に反応が完了した。分取HPLCを用いて精製を行い、白色の固体を得た(90%)。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.38−7.02(m,5H)、6.08(br s,1H)、4.29(br s,1H)、3.60(dd,1H)、3.49(dd,1H)、3.26−3.18(m,2H)、2.92(t,2H)、1.63−1.55(m,1H)、1.46−1.31(m,2H)、0.82(d,3H)、0.81(d,3H);
MS(ESI+)m/z439[M+H]+
MeOH(2mL)中の上記の工程(e)の生成物(15mg、0.025ミリモル)の撹拌溶液に、室温で、カリウムペルオキシモノサルフェート(オキソン、20.5mg、0.033ミリモル)を添加した。1.5時間後、水とNa2S2O3飽和水溶液の添加によって反応をクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させた。分取HPLCを用いて精製を行い、白色の固体として表題の化合物を得た(2つの未分離ジアステレオ異性体の混合物、1:1、27%)。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.19−7.01(m,8H)、6.99−6.98(m,2H)、4.52(t,2H)、4.07(br s,2H)、2.87−2.80(m,2H)、2.76−2.63(m,2H)、1.27−1.20(m,2H)、1.19−1.04(m,4H)、0.70−0.66(12H,m);
MS(ESI+)m/z455[M+H]+
5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]−(R S ,S S )−スルフィニル}−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) 5−{[2−(2−ブロモフェニル)エチル]チオ}−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例43の工程(e)の手順にしたがい、表題の化合物は、実施例43の工程(c)の生成物と1−(2−ブロモエチル)−2−ブロモベンゼン(これは順に、実施例43の工程(d)に記載の手順にしたがって2−(2−ブロモフェニル)エタノールから調製した)との反応によって、収率58%で白色の固体として得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ7.55(未分離dd,1H)、7.29(dd,1H)、7.25(未分離dt,1H)、7.10(dt,1H)、5.1(br s,1H)、3.82(dd,1H)、3.67(dd,1H)、3.89(app dt,2H)、3.16(t,2H)、1.85−1.63(m,1H)、1.58−1.42(m,2H)、0.95(d,3H)、0.93(d,3H);
MS(ESI+)m/z483、485[M+H]+
表題の化合物は、実施例43の工程(f)に記載の手順にしたがい、工程(a)の生成物から収率62%で、透明なフィルムとして得られた(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1H−NMR(CD3OD)δ7.50(app dd,1H)、7.27−7.21(m,2H)、7.12−7.06(m,1H)、4.97(水のピークの中のプロトン、3H)4.45(br s,1H)、3.57−3.48(m,2H)、3.48−3.42(m,2H、1つのジアステレオマーより)、3.37−3.30(m,2H、1つのジアステレオマーより)、3.23−3.19(m,2H、1つのジアステレオマーより)、3.07−3.01(m,2H、1つのジアステレオマーより)、1.68−1.63(m,1H)、1.55−1.37(m,2H)、0.92(d,3H、1つのジアステレオマーより)、0.90(t,6H、1つのジアステレオマーより)、0.87(d,3H、1つのジアステレオマーより);
MS(ESI+)m/z499、501[M+H]+
5−[(2,3−ジフルオロベンジル)−(R S ,S S )−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例25の工程(c)の生成物から出発し、実施例43の工程(f)に記載の一般的手順にしたがって、白色の固体として表題の化合物を収率41%で得た(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.86(b s,1H)、7.68(b s,1H)7.45−7.32(m,1H)、7.20−7.10(m,1H)、7.05−6.90(m,1H)、4.77(b s,1H)、4.62−4.48(app t,1H)、4.38−4.20(m,2H)、3.90(2H,部分的に水のピークの下)、1.58(b s,1H)、1.50−1.30(m,2H)、0.88(d,3H)、0.84(d,3H);
MS(ESI+)m/z443[M+H]+
5−[ベンジル−(R S ,S S )−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) (2R)−2−{[5−(ベンジルチオ)−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール
無水MeOH(45mL)中の(2R)−2−{[5−(ベンジルチオ)−2−ブロモ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ}−4−メチルペンタン−1−オール(1.90g、4.19ミリモル)(WO02/76990)の懸濁液に、水酸化カリウム(0.52g、9.22ミリモル)を添加した。この混合物を室温で35分間にわたって撹拌した後、濃HClを添加してpH5にした。溶媒を蒸発させ、粗固形物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相を水、ブラインで2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を35℃の減圧下で2時間にわたって乾燥し、オレンジ色の固体として表題の化合物1.72g(量的収率)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ7.43(d,2H)、7.32−7.20(m,3H)、4.54(d,1H)、4.45−4.43(m,2H)、4.40−4.30(m,1H)、4.26(s,3H)、3.78−3.71(m,1H)、3.62−3.55(m,1H)、2.28(t,1H)、1.72−1.61(m,1H)、1.53−1.38(m,2H)、0.96−0.89(m,6H);
MS(ESI+)m/z405[M+H]+
1,4−ジオキサン(50mL)と水(1mL)の中の工程(a)の生成物(1.72g、4.25ミリモル)の溶液に、濃HCl(0.91mL)を添加した。この混合物を15時間にわたって45℃に加熱した後、溶媒を蒸発させた。EtOAc/塩化メチレンの混合物(5mL、30:70)を添加した後、この溶液を2.5時間にわたって窒素ガスの流れに曝した。得られた固形物を濾過分離し、塩化メチレンで続いてEtOAcで洗浄した。母液を濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで処理した(溶離液はEtOAc:塩化メチレン=30:70)。2つの生成物を一緒にし、白色の固体として表題の化合物1.11g(収率67%)を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.35(br s,1H)、7.43−7.39(m,2H)、7.31−7.19(m,4H)、4.36−4.23(m,3H)、3.45−3.28(m,1H)H2Oシグナルと重複、1.63−1.51(m,1H)、1.46−1.31(m,2H)、0.88−0.78(m,6H);
MS(ESI+)m/z391[M+H]+
実施例43の工程(f)に記載の方法にしたがい、表題の化合物を収率17%で白色の固体として得た(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.82(br s,1H)、7.49(br s,1H)、7.34−7.26(m,3H)、7.17−7.10(m,2H)、4.76(app t,1H)、4.30(br s,1H)と重複した4.37(dd,2H、1つのジアステレオマーより)、4.18(dd,2H、1つのジアステレオマーより)、3.48−3.22(m,2H)H2Oシグナルと重複、1.59(br s,1H)、1.49−1.32(m,2H)、0.93−0.82(m,6H);
MS(ESI+)m/z407[M+H]+
5−[(2−クロロベンジル)−(R S ,S S )−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) 5−[(2−クロロベンジル)チオ]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例43の工程(c)の生成物と1−クロロ−2−(クロロメチル)ベンゼンから、白色の固体として収率52%で表題の化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ7.62−7.56(m,1H)、7.36−7.30(m,1H)、7.40−7.35(m,1H)、7.25−7.19(m,2H)、4.42(br s,1H)と重複した4.47(dd,2H)、3.56−3.47(m,2H)、1.71−1.59(m,1H)、1.56−1.46(m,1H)、1.45−1.36(m,1H)、0.92(d,3H)、0.89(d,3H);
MS(ESI+)m/z425[M+H]+
表題の化合物を、灰色がかった白色の固体として収率30%で得た(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1HNMR(CD3OD)δ7.44(d,1H)、7.36−7.30(m,1H)、7.30−7.23(m,2H)、4.70(dd,2H、1つのジアステレオマーより)、4.46(br s,1H)、4.37(app t,2H、1つのジアステレオマーより)、3.58−3.47(m,2H)、1.72−1.60(m,1H)、1.55−1.38(m,2H)、0.97−0.88(m,6H);
MS(ESI+)m/z441[M+H]+
5−[(4−クロロベンジル)−(R S ,S S )−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
(a) 5−[(4−クロロベンジル)チオ]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例43の工程(c)の生成物と1−クロロ−4−(クロロメチル)ベンゼンから、白色の固体として収率58%で表題の化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ7.41(app d,2H)、7.28(app d,2H)、4.34(dd,2H)と重複した4.39(br s,1H)、3.56−3.46(m,2H)、1.70−1.59(m,1H)、1.54−1.45(m,1H)、1.45−1.36(m,1H)、0.92(d,3H)、0.87(d,3H);
MS(ESI+)m/z425[M+H]+
表題の化合物を、白色の固体として収率25%で得た(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1HNMR(CD3OD)δ7.28(app t,2H)、7.12(app d,2H)、4.42(dd,2H、1つのジアステレオマーより)と重複した4.45(br s,1H)、4.27(dd,2H、1つのジアステレオマーより)、3.58−3.47(m,2H)、1.72−1.57(m,1H)、1.55−1.35(m,2H)、0.98−0.86(m,6H);
MS(ESI+)m/z441[M+H]+
5−[ベンジル−(R S ,S S )−スルフィニル]−7−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例31の工程(c)の生成物より、実施例43の工程(f)の手順にしたがい、白色の固体として収率17%で表題の化合物を得た(2つの未分離ジアステレオ異性体の1:1混合物)。
1HNMR(DMSO−d6)δ12.73(br s,1H)、7.63(br s,1H)、7.32−7.26(m,3H)、7.18−7.12(m,2H)、4.67−4.62(m,1H)、4.37(dd,2H、1つのジアステレオマーより)、4.20(d,2H、1つのジアステレオマーより)、4.12−4.02(m,1H)、3.60−3.45(m,2H)、1.95−1.85(m,1H)、0.93−0.83(m,6H);
MS(ESI+)m/z393[M+H]+
材料
組換え型のヒトのフラクタルカイン(hCX3CL1)をぺプロテック社(英国)から購入した。2200Ci/ミリモルの比放射能を有する組換え型の[125I]−フラクタルカイン(ヒト)をNEN(登録商標)ライフサイエンスプロダクツ社(英国)から購入した。Fluo4−AMをモレキュラープローブ社(米国)から購入した。他の化学物質はいずれも分析グレードであった。
完全なヒトCX3CR1cDNA(ジェンバンク登録番号U20350)をヒトの脳のmRNA(Superscript、ライフテクノロジイズ)から抽出し、pCR−BluntIITOPOベクター(インビトロゲン)の中に連結させた。hCX3CR1に対応する挿入物を単離し、さらにpcDNA3.1zeoにサブクローニングした。Plasmid Midi Kit(キアゲン)を用いてプラスミドDNAを調製した。次いで、製造業者のプロトコルにしたがってSuperfect Transfection Reagent(キアゲン)を用い、hCX3CR1の発現プラスミドを、キメラGタンパ
ク質Gαqi5の安定な発現のためのベクターを含むヒト胎生期腎細胞懸濁液(HEKS)293細胞株に導入した。ゼオシン(500μg/ml)とハイグロマイシン(100μg/ml)の選択を用い、安定なクローンを生成した。さらなる適用のため、細胞を、ピリドキシンを含み、ウシ胎仔血清10体積%、L−グルタミン2mM、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100mg/ml、ゼオシン250μg/ml、及びハイグロマイシン100μg/mlで補充されたダルベッコ変性イーグル培地/Ham栄養混合物F12(DMEM/F12)の中に維持した。
競合結合アッセイのため、10mMのトリス−HCl、pH7.4、5mMのエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、及び0.1mg/mlのバシトラシン(プロテアーゼ阻害剤)を含む緩衝液に細胞をハーベストし、300×gで10分間にわたって遠心分離機にかけた。次いで、細胞ペレットをハーベスト用緩衝液に再懸濁させ、プールし、Dounceホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞膜を48000×gで10分間にわたって遠心分離した後、Ultra−Turrax T8(IKA Labortechnik、ドイツ)を用いてハーベスト用緩衝液に再懸濁した。タンパク質濃度を、Harrington(1990, Anal. Biochem. 186, 285-287)に記載のようにして、マイクロタイタープレートの中で測定した。膜アリコートを−70℃で貯蔵した。細胞全体を用い、[125I]−フラクタルカイン結合によって受容体発現を確認した。競合結合アッセイを、1000μl/ウェルの全容積で、2mlの96ディープウェルプレート(ベックマン、ドイツ)中で行った。各ウェルは、10pMの[125I]−フラクタルカインと、アッセイ緩衝液(50mMのHepes−KOH、pH7.4、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.1%(w/v)のゼラチン)中の1pMの受容体濃度に相当する膜を含んだ。試験化合物を、DMSOに予め溶解させ、1%(v/v)のDMSOの最終濃度に到達するように添加した。膜の添加によってアッセイを開始し、25℃で24時間にわたってインキュベートした。氷冷の洗浄緩衝液(10mMのHepes−KOH、pH7.4、500mMのNaCl)を用い、アッセイプレートを、Tomtecセルハーベスター(Tomtec、米国)で濾過し、0.3%のポリエチレンイミンに予め浸しておいたプリント型フィルターマットB、GF/B(PerkinElmer LifeScience、米国)の上にハーベストした。MeltiLex固形シンチレータ(PerkinElmer LifeScience、米国)をフィルタ上に融解させ、Wallac1205ベータプレートカウンター(PerkinElmer LifeScience、米国)で放射能を測定した。
方法の説明
試験化合物の10mM DMSO原液から希釈によって調製した2つの100μM溶液を、300rpmおよび室温(20〜22℃)で24時間にわたり、プレートベッド振盪機(IKA(登録商標)-Schuettler MTS-4、IKA Labortechnik)上の96ウェルプレート(PPプレート、350μlのU形ウェル、COSTAR)の0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)の中でインキュベートした。
この溶液をMultiScreenTM−R4の96ウェル濾過プレート(LCR膜、0.4μmの親水性PTFE、非滅菌のガラス充填PPプレート、350μlのウェル、ミリポア)に移し、ミリポア真空マニホールド装置を用い、減圧下で、検体プレートとも称される96ウェルの収集プレート(PPプレート、350μlのU形ウェル、COSTAR)に濾過した。この検体プレートを、PPシール層を被覆したアルミニウムホイル(AB−0813、穿孔可能な強いシール用ホイル、ABgene)を用いて、ヒートシールによってカバーをかけた。
Claims (10)
- 式(I):
[式中、Aは、式(a)、(b)、又は(c):
R1とR2は、独立して、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、又はC3〜7飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、場合により、OH、C1〜6アルコキシ、CH2OR4、NR5R6、CO2R7、及びCONR8R9から独立して選択された1つ又はそれ以上の基によってさらに置換され、
R3は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜7飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖は、場合により、その鎖の中にO、NR10、又はS原子を含み、該アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル基は、場合により、フェニル又は、O、S、及びNから独立して選択された1〜3のヘテロ原子を含む5又は6員芳香複素環によって置換され、該フェニル又は芳香複素環は、場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、C1〜4アルコキシ、CN、CO2R11、NR12R13、CONR14R15、SO2R16、NR17SO2R18、及びSO2NR19R20から独立して選択された1つ又はそれ以上の基によってさらに置換され、
Xは、O又はS(O)を表し、
R21は、H、CH2OR24、CH2NR24R25、CO2R24、又はCONR24R25を表し、
R22とR23は、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、又はC3〜7飽和若しくは部分不飽和シクロアルキルを表し、該アルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、場合により、OR24、NR24R25、CO2R24、又はCONR24R25によって置換され、あるいは、基−NR22R23は、一緒に、3〜7員の飽和アザ環を表し、場合により、O、S(O)n、及びNR26から選択されたもう1つのヘテロ原子を含み、そして場合により、OR24、NR24R25、CO2R24、又はCONR24R25によって置換され、
nは、0、1、又は2の整数を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25、及びR26は、独立して、H又はC1〜6アルキルを表す]
の化合物、並びに、その医薬的に許容される塩。 - R1がH又はCH3を表す請求項1に記載の化合物。
- R2が、OHによって置換されたC1〜8アルキル、又はOH若しくはCH2OR4によって置換されたC3〜7シクロアルキルを表す請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が、フェニルによって置換されたC1〜2アルキルを表し、該フェニルが、場合により、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、又はCNによって置換された請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬として使用される請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、場合により医薬的に許容される希釈剤若しくは担体との混合剤である医薬製剤。
- CX3CR1受容体の拮抗作用が有益なヒトの疾病又は症状を治療する又はその危険性を減らす方法であって、その疾病又は症状を患う又は患い易いヒトに、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
- CX3CR1受容体の拮抗作用が有益なヒトの疾病又は症状の治療又は予防のための医薬の製造おける、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 神経変性障害、脱髄性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は疼痛の治療又は予防のための医薬の製造おける、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
(a)式(I)のXがOを表す場合、式(II):
(b)式(I)のXがS(O)を表す場合、式(IV):
を含み、そして、必要により、得られた式(I)の化合物若しくはその別な塩を、その医薬的に許容される塩に変化させる工程、又は得られた式(I)の化合物を式(I)のさらに別な化合物に変化させる工程を含み、そして所望により、得られた式(I)の化合物を、その光学異性体に変化させる工程を含む、上記の製造方法。
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