WO2014142056A1 - ピロリジン-3-イル酢酸誘導体の塩およびその結晶 - Google Patents
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Definitions
- the present invention relates to a salt of a pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative having an inhibitory action in the fractalkine-CX3CR1 pathway and a crystal thereof.
- Chemokines are the main cell migration factors in vivo and control tissue infiltration of lymphocytes through enhancement of cell movement and activation of cell adhesion molecules. Chemokines are classified into four subfamilies, CC, CXC, C, and CX3C, based on the sequence of their first two cysteine residues.
- Fractalkine is the only member of CX3C chemokine, and its structure and function have characteristics that are not found in other chemokines. Fractalkine can mediate strong adhesion alone without binding of selectin or integrin in the presence of a physiological blood flow rate by binding to the receptor CX3CR1. That is, the fractalkine-CX3CR1 cell invasion system mediates a function similar to the multistage cell invasion mechanism via selectins and integrins in a single step reaction.
- Fractalkine is induced when vascular endothelial cells are treated with inflammatory cytokines TNF and IL-1.
- CX3CR1 is expressed in a part of T cells in monocytes and NK cells, but not in neutrophils.
- the fractalkine-CX3CR1 cell invasion system appears to be a very efficient mechanism for recruiting certain immune cells on or into the endothelial cells of damaged tissues.
- Non-Patent Document 1 Regarding the relationship between the fractalkine-CX3CR1 system and the pathological condition, the fractalkine-CX3CR1 system is involved in the pathogenesis and pathology of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, lupus nephritis, and multiple sclerosis.
- Non-Patent Document 2 Regarding inflammatory bowel disease in particular, it has been reported that the expression of fractalkine is enhanced at the inflammatory site of the large intestine tissue of the patient, and that CX3CR1 plays an important role in infiltration of immune cells into the intestinal tissue.
- Patent Document 7 is described as being useful as an antagonist of the chemokine CCR2 receptor, the target chemokine family is different.
- An object of the present invention is to find a compound having an inhibitory action in the fractalkine-CX3CR1 pathway.
- the properties of compounds used as pharmaceuticals and their salts, as well as their crystals and their amorphous forms have a major impact on drug bioavailability, drug substance purity, drug formulation, etc.
- the present inventors have obtained a compound (1) represented by the following formula, that is, 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (Cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid was found to have an inhibitory effect in the fractalkine-CX3CR1 pathway .
- the present inventors further isolated various organic carboxylates of compound (1), their crystals and their amorphous forms, grasped their physical properties and forms, conducted various studies, and used them as drug substances. The present invention was completed by finding an organic carboxylate, its crystal and its amorphous form.
- the present invention 1) 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine -4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid organic carboxylate salt; 2) The salt according to 1), wherein the organic carboxylic acid is L-mandelic acid; 3) The salt according to 1), wherein the organic carboxylic acid is L-lactic acid; 4) 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-Chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine -4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid organic carboxylate crystals; 5) The crystal according to 4), wherein the organic carboxy
- An organic carboxylate salt of (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid and crystals thereof can be provided.
- FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous form of —yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate salt.
- the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ , and the vertical axis represents the peak intensity.
- FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of crystals of (-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-lactate / solvate.
- the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ , and the vertical axis represents the peak intensity.
- FIG. 6 is a graph showing the effect of suppressing body weight loss in a T cell transfer colitis model of -yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid.
- the abscissa indicates the number of days elapsed when the day when the CD4 positive CD45RB high positive cells (5 ⁇ 10 5 cells / mouse) collected from the spleen of BALB / c mice were intravenously administered to SCID mice was defined as day 0.
- the organic carboxylate of compound (1) indicates a pharmaceutically acceptable salt, and is acetic acid, succinic acid, glutaric acid, benzoic acid, cinnamic acid, malic acid, oxalic acid, glycol.
- a salt comprising one organic carboxylic acid selected from the group consisting of acid, maleic acid, tartaric acid, diacetyltartaric acid, fumaric acid, citric acid, malonic acid, L-lactic acid and L-mandelic acid, and compound (1) .
- the “salt” is a compound produced by the reaction of the compound (1) with a chemically possible equivalent number of organic carboxylic acids, and the positive part of the base in the molecule of the compound (1) and the negative of the organic carboxylic acid. The thing which consists of an ingredient.
- organic carboxylates include acetate, succinate, glutarate, benzoate, cinnamate, malate, oxalate, glycolate, maleate, tartrate, diacetyltartaric acid Examples thereof include salts, fumarate, citrate, malonate, L-lactate, and L-mandelate.
- organic carboxylate preferably include oxalate, glycolate, L-lactate, L-mandelate and the like, more preferably L-lactate, L-mandelate and the like Is mentioned.
- the organic carboxylate of compound (1) may be a solvate.
- the solvate of the organic carboxylate of the compound (1) refers to a solid formed by combining the organic carboxylate of the compound (1) and solvent molecules.
- Solvates include, for example, solvates formed from organic carboxylates of compound (1) and ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and cyclohexanone; organic carboxylates of compound (1) and acetic acid Solvates formed from ester solvents such as ethyl and methyl acetate; formed from organic carboxylates of compound (1) and ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane and methyl-tert-butyl ether A solvate formed from an organic carboxylate of compound (1) and an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 1-propanol, and isopropanol; an organic carboxylate of compound (1) , 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide
- the organic carboxylate of the compound (1) or a solvate thereof may be crystalline or amorphous.
- Preferable specific examples of the organic carboxylate of compound (1) or a solvate thereof include, for example, compound (1) .L-mandelate, compound (1) .L-lactate, solvate and the like. It is done.
- the value of the diffraction angle includes a numerical value within a range of about ⁇ 0.2 °. It needs to be understood as a thing. Therefore, the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely matches but also a crystal in which the diffraction angle of the peak matches with an error of about ⁇ 0.2 °.
- the characteristic peak in the 13 C solid state NMR spectrum described above is unique in the 13 C solid state NMR spectrum of the crystal of the compound (1) ⁇ L-mandelate.
- the chemical shift (ppm) in a 13 C solid state NMR spectrum can cause an error within a range of ⁇ 0.5 ppm.
- the value of should be understood as including values in the range of about ⁇ 0.5 ppm. Therefore, the present invention includes not only crystals in which the chemical shift in the 13 C solid state NMR spectrum is completely matched but also crystals in which the chemical shift is matched with an error of about ⁇ 0.5 ppm. Therefore, in the present specification, for example, “having a peak at chemical shift (ppm) 14.1” means “having a peak at chemical shift (ppm) 13.6 to 14.6” The same applies to chemical shifts in other 13 C solid state NMR spectra.
- the compound (1) ⁇ L-mandelate can be obtained by a conventional method for producing an organic carboxylate. Specifically, for example, by directly adding L-mandelic acid previously dissolved in a solvent to the compound (1) or by dissolving the compound (1) in a solvent as necessary with heating, Then, L-mandelic acid previously dissolved in a solvent is added to the resulting solution, and the mixture is stirred for several minutes to 50 to 60 hours while cooling at room temperature or in a cooling bath, or cooled at room temperature or in a cooling bath.
- the compound (1) ⁇ L-mandelate can be produced by allowing it to stand for several minutes to about 50 to 60 hours.
- the compound (1) and L-mandelic acid can also be produced by directly adding a solvent and dissolving. By these production methods, the L-mandelate salt of the compound (1) can be obtained as a crystal or an amorphous form.
- Examples of the solvent used here include alkyl ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; ether solvents such as ether, methyl-tert-butyl ether or 1,2-dimethoxyethane:
- An alcohol solvent such as ethanol, 1-propanol, isopropanol, or t-butyl alcohol and a mixed solvent of two or more solvents selected from the group consisting of water can be given.
- the amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit being the amount in which the compound (1) and L-mandelic acid are dissolved by heating, and the upper limit being the amount that does not significantly reduce the yield of the salt.
- the volume ratio of the compound (1) to the weight is, for example, 5 to 100 times (v / w), more preferably, for example, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetone / methyl-tert- Butyl ether (volume ratio 1: 1), ethanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1:12), isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1.5: 8 to 1.5: 13.5), etc.
- the volume ratio of the compound (1) to the weight is, for example, 5 to 20 times (v / w).
- the temperature at which compound (1) and L-mandelic acid are dissolved may be appropriately selected according to the solvent used.
- the temperature is, for example, 15 ° C. from the reflux temperature of the solvent used, and more preferably, for example, 15 to 100 ° C.
- Changing the cooling rate during crystallization can give crystals with different forms (polymorphs), so it is desirable to adjust the cooling rate appropriately in consideration of the effect on the quality and grain size of the crystal, preferably Can be cooled at a rate of, for example, 5 to 40 ° C./hour, more preferably at a rate of, for example, 15 to 25 ° C./hour.
- the final crystallization temperature can be appropriately selected from the yield and quality of the crystal, but is preferably -25 to 30 ° C., for example.
- a seed crystal (compound (1) / L-mandelic acid crystal) may or may not be added.
- the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited, but is preferably 0 to 60 ° C., for example.
- the crystallized crystal is separated by a normal filtration operation. If necessary, the crystal separated by filtration is washed with a solvent, and further dried to obtain a target crystal.
- the solvent used for washing the crystals is preferably, for example, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, acetone / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1: 1), acetone / isopropyl acetate (volume ratio 1).
- isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1:10), and more preferably, for example, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1). : 10), acetone / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1: 1), acetone / isopropyl acetate (volume ratio 1: 9), and the like.
- the compound (1) ⁇ L-mandelate used for crystallization may be amorphous or crystalline (including those composed of a plurality of crystal polymorphs), or a mixture thereof.
- Solvents used for crystallization are preferably, for example, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, hexane, heptane, acetonitrile, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran, ethanol, 1-propanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide and water.
- One solvent selected from the group consisting of or a mixed solvent of two or more solvents can be mentioned, and more preferably, for example, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide / isopropyl acetate / heptane (volume ratio 3: 2: 10) Dimethyl sulfoxide / isopropyl acetate (volume ratio 1: 8 to 1:16), dimethyl sulfoxide / isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 3: 3: 20 to 3: 2: 25), dimethyl sulfoxide / acetone / vinegar Isopropyl (volume ratio 1.70: 3: 25), dimethyl sulfoxide / acetone / heptane (volume ratio 1.65: 3: 25), dimethyl sulfoxide / ethyl acetate / heptane (volume ratio 2.0: 10: 10), etc. Is mentioned.
- the amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit being the amount in which the compound (1) ⁇ L-mandelate is dissolved by heating and the upper limit being the amount that does not significantly reduce the yield of crystals.
- the volume ratio of the compound (1) to the weight is, for example, 5 to 100 times (v / w), more preferably, for example, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide / isopropyl acetate / heptane (volume ratio 3: 2 : 10), dimethyl sulfoxide / isopropyl acetate (volume ratio 1: 8 to 1:16), dimethyl sulfoxide / isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 3: 3: 20 to 3: 2: 25), dimethyl sulfoxide / Acetone / isopropyl acetate (volume ratio 1.70: 3: 25), dimethyl sulfoxide / acetone / / heptane (volume
- the temperature at which the compound (1) ⁇ L-mandelate is dissolved by heating may be appropriately selected according to the solvent. Preferably, it is, for example, 15 ° C. to the reflux temperature of the recrystallization solvent, and more preferably, for example, 40 to 100 ° C. Changing the cooling rate during crystallization can give crystals with different forms (polymorphs), so it is desirable to adjust the cooling rate appropriately in consideration of the influence on the quality and grain size of the crystal, preferably Is preferably cooled at a rate of 5 to 40 ° C./hour, more preferably at a rate of 15 to 25 ° C./hour, for example.
- the final crystallization temperature can be appropriately selected from the yield and quality of the crystal, and is preferably -25 to 30 ° C., for example.
- seed crystals (compound (1) / L-mandelate crystals) may or may not be added.
- the temperature at which the seed crystal is added is not particularly limited, but is preferably, for example, 60 ° C. or less, more preferably, for example, 0 ° C. to 60 ° C., and further preferably, for example, 15 to 60 ° C.
- the crystallized crystal is separated by a normal filtration operation. If necessary, the crystal separated by filtration can be washed with a solvent and further dried to obtain the desired crystal.
- the solvent used for washing the crystals is preferably, for example, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, acetone / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1: 1), isopropanol / methyl-tert-butyl ether ( A solvent such as acetone / isopropyl acetate (volume ratio 1: 4 to 1: 9), more preferably, for example, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, acetone / methyl-tert-butyl ether (Volume ratio 1: 1), isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1:10), acetone / isopropy
- the crystals separated by the filtration operation as described above can be dried by allowing them to stand in the air as appropriate or by heating.
- the drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.
- drying can be performed under ventilation or under reduced pressure.
- the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
- the obtained crystals can be left in the air after drying, if necessary.
- the amorphous form of the salt of compound (1) and L-mandelic acid can be obtained by a conventional method for producing an amorphous form. Specifically, the compound (1) produced in Production Example 1 is dissolved in a solvent with heating as necessary, and then L-mandelic acid is added and stirred for several minutes to about 50 to 60 hours. Or allowed to stand, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. Alternatively, it can be produced by dissolving a compound (1) and L-mandelic acid directly by adding a solvent and then distilling the solvent under reduced pressure. Alternatively, the amorphous form can be obtained by freeze-drying the compound (1) ⁇ L-mandelate thus obtained.
- Examples of the solvent used here include alkyl ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone; ethyl acetate; hexane; acetonitrile; ether solvents such as ether, methyl-tert-butyl ether or 1,2-dimethothietane: Examples thereof include one solvent selected from the group consisting of an alcohol solvent such as ethanol, 1-propanol, isopropanol, or t-butyl alcohol, and water, or a mixed solvent of two or more solvents.
- alkyl ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone
- ethyl acetate hexane
- acetonitrile ether solvents
- ether solvents such as ether, methyl-tert-butyl ether or 1,2-dimethothietane
- examples thereof include one solvent selected from the group consisting of an alcohol solvent such as ethanol, 1-
- the amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit being the amount in which compound (1) and L-mandelic acid are dissolved by heating, and the upper limit being the amount that does not significantly reduce the yield of salt.
- the volume ratio of the compound (1) to the weight is, for example, 5 to 100 times (v / w), and more preferably the solvent is, for example, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetone / methyl-tert- Butyl ether (volume ratio 1: 1), ethanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1:12), isopropanol / methyl-tert-butyl ether (volume ratio 1.5: 8 to 1.5: 13.5), etc.
- the volume ratio of the compound (1) to the weight is, for example, 5 to 20 times (v / w).
- the temperature at which the compound (1) and L-mandelic acid are dissolved may be appropriately selected according to the solvent used, the temperature at which the compound (1) and the organic carboxylic acid are dissolved.
- it is, for example, the reflux temperature of the solvent used from 15 ° C., and more preferably, for example, 15 to 100 ° C.
- an amorphous L-mandelate salt of compound (1) can be obtained.
- the obtained compound (1) ⁇ L-mandelate is obtained by using an alcohol solvent such as ethanol, 1-propanol or isopropanol or t-butyl alcohol, an ether solvent such as dioxane, or a polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
- an alcohol solvent such as ethanol, 1-propanol or isopropanol or t-butyl alcohol
- an ether solvent such as dioxane
- a polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
- An amorphous form of the L-mandelate salt of compound (1) having excellent properties can be obtained.
- the amorphous body obtained as described above can be appropriately dried by being left in the air or by heating.
- the drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.
- drying can be performed under ventilation or under reduced pressure.
- the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
- the obtained amorphous body can be left in the air as necessary after drying.
- the organic carboxylate of compound (1) has an inhibitory action on the fractalkine-CX3CR1 pathway, and can be used as an active ingredient of a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease. Yes.
- the organic carboxylate of compound (1) When used as a medicament, the organic carboxylate of compound (1) is orally or parenterally treated for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease caused by fractalkine-CX3CR1. It can be administered as an agent.
- the dose of the medicament according to the present invention usually varies depending on symptoms, age, sex, body weight, etc., but may be an amount sufficient for producing a desired effect. For example, in the case of an adult, about 0.1 to 5000 mg (preferably 0.5 to 1000 mg, more preferably 1 to 600 mg) per day is once per day or 2 to 6 times a day. Used in divided times.
- the organic carboxylate of compound (1) can be formulated by a usual method.
- the dosage form include oral preparations (tablets, granules, powders, capsules, syrups, etc.), injections ( For intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, etc.), external preparations (transdermal absorption preparations (ointments, patches, etc.), eye drops, nasal drops, suppositories, etc.) be able to.
- an excipient When producing an oral solid preparation, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, etc. are added to the organic carboxylate of the compound (1) as necessary.
- tablets, granules, powders and capsules can be produced. Tablets, granules, powders, capsules and the like may be coated with a film as necessary.
- excipients include lactose, corn starch, and crystalline cellulose.
- binders include hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose.
- disintegrants include carboxymethyl cellulose calcium and croscarmellose sodium.
- a lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, etc., as a colorant, for example, titanium oxide, etc., as a film coating agent, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, etc.
- These solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like usually contain an organic carboxylate of compound (1) such as 0.001 to 99.5% by weight, preferably 0.001 to 90% by weight. Can be included.
- a pH adjuster is added to the organic carboxylate of compound (1)
- a buffer, a suspending agent, a solubilizing agent, an antioxidant, a preservative (preservative), an isotonic agent and the like can be added to produce an injection by a conventional method.
- it may be freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation that is dissolved at the time of use.
- pH adjusting agents and buffering agents include organic acids or inorganic acids and / or their salts.
- suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, and so on.
- polysorbate 80, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc., antioxidants such as ⁇ -tocopherol, etc., and preservatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, etc. areotonic.
- the agent include glucose, sodium chloride, mannitol and the like, but are not limited thereto.
- injections can usually contain an organic carboxylate of compound (1) such as 0.000001 to 99.5% by weight, preferably 0.00001 to 90% by weight.
- a base material is added to the organic carboxylate of compound (1), and if necessary, for example, the above-mentioned preservatives, stabilizers, pH adjusters, antioxidants,
- transdermal preparations ovalments, patches, etc.
- eye drops nasal drops, suppositories and the like can be produced by adding colorants and the like by conventional methods.
- the base material to be used for example, it is possible to use various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like. Specifically, for example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, emulsifiers, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble high Examples include raw materials such as molecules, clay minerals, and purified water.
- These external preparations can usually contain an organic carboxylate of compound (1) such as 0.000001 to 99.5% by weight, preferably 0.00001 to 90% by weight.
- the reaction mixture was then immediately diluted with water and ethyl acetate was added.
- the organic layer was washed with saturated brine and 5N aqueous hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate, the desiccant was filtered, and concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / heptane).
- Example 1 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 Preparation of -yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate crystals 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl ] Methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid (102.8 mg) with L-Mandel 1407 ⁇ L (1 equivalent) of an acid ethyl acetate solution (20 mg / mL) was added, and the resulting mixed solution was sonicated and then stirred at room temperature with
- Example 2 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 Preparation of amorphous -yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate salt 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoro Methyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate (53.61 mg) was weighed and placed in a 200 mL beaker and tert-butyl alcohol (tBA) (20 mL) and water (4 mL) were added.
- Example 3 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 Preparation of crystals of -yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-lactate / solvate (A) 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6 -(Trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid (81 .38 mg) was added 1296 ⁇ L (1 equivalent) of an ethyl acetate solution of L-lactic acid (10 mg / mL), and the resulting solution was sonicated and then stirred
- Example 4 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 Preparation of crystals of -yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-lactate / solvate (B) 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6 -(Trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid (79 (99 mg) was added 1318 ⁇ L (1 equivalent) of a methyl ethyl ketone solution (10 mg / mL) of L-lactic acid, and the resulting solution was sonicated and
- Example 6 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 -Yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate recrystallized 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl ] Methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate crystals ( To 1.00 g), dimethyl sulfoxide (1.65 mL) and acetone (2.0 mL) were added and heated at 60 ° C.
- Example 7 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidine-4 X-ray crystal structure analysis of -yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate 2-[(3S, 4R) -1- ⁇ [2-chloro-6- (trifluoro Methyl) phenyl] methyl ⁇ -3- ⁇ [1- (cyclohex-1-en-1-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamoyl ⁇ -4-methylpyrrolidin-3-yl] acetic acid / L-mandelate (5.28 mg) was weighed into a glass vial and dissolved in methanol (1.0 mL).
- the glass vial was placed inside a larger glass vial filled with the appropriate amount of ethyl acetate and the outer glass vial was sealed with a cap (vapor diffusion method). After 3 weeks, crystals were observed in the inner glass vial.
- an X-ray diffraction experiment was conducted with R-AXIS RAPID II (Rigaku Corporation). Table 2 shows crystallographic data and structural analysis results, and Table 3 shows atomic coordinate data. From these results, the absolute configuration of the title compound was identified.
- the body weight decrease inhibiting effect was evaluated by the body weight change rate (%) on the 19th, 22nd, 24th, 26th, 29th and 31st days.
- the body weight on the 16th day is [A]
- the body weight on each body weight measurement day is [B].
- the rate (%) was determined.
- Body weight change rate (%) B / A ⁇ 100
Abstract
Description
また、医薬品として用いられる化合物およびその塩ならびにそれらの結晶およびそれらの非晶質体の物性は、薬物のバイオアベラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、塩、結晶、非晶質体のいずれが医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、本発明のさらなる課題は、原薬としての利用可能性を有する化合物の塩、それらの結晶およびそれらの非晶質体を見出すことにある。
1)2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸の有機カルボン酸塩;
2)有機カルボン酸が、L-マンデル酸であることを特徴とする、1)記載の塩;
3)有機カルボン酸が、L-乳酸であることを特徴とする、1)記載の塩;
4)2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸の有機カルボン酸塩の結晶;
5)有機カルボン酸が、L-マンデル酸であることを特徴とする、4)記載の結晶;
6)有機カルボン酸が、L-乳酸であることを特徴とする、4)記載の結晶;
7)粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)7.2°に回折ピークを有することを特徴とする、5)記載の結晶;
8)粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)14.4°および15.7°に回折ピークを有することを特徴とする、7)記載の結晶;
9)粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)10.3°および23.5°に回折ピークを有することを特徴とする、8)記載の結晶;
10)粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)12.9°、14.9°、17.2°、20.1°および24.7°に回折ピークを有することを特徴とする、9)記載の結晶;
11)13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7および174.0にピークを有することを特徴とする、5)記載の結晶;
12)粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)6.9°に回折ピークを有することを特徴とする、6)記載の結晶(A);
13)粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)15.7°および17.1°に回折ピークを有することを特徴とする、12)記載の結晶(A);
14)粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)6.8°に回折ピークを有することを特徴とする、6)記載の結晶(B);および
15)粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)13.7°および16.8°に回折ピークを有することを特徴とする、14)記載の結晶(B)
に関する。
(1)7.2°
(2)10.3°
(3)12.9°
(4)14.4°
(5)14.9°
(6)15.7°
(7)17.2°
(8)20.1°
(9)23.5°
(10)24.7°
に回折ピークを有していることを特徴とする、化合物(1)・L-マンデル酸塩の結晶(ここにおいて、7.2°、10.3°、14.4°、15.7°および23.5°の回折ピーク、中でも、7.2°、14.4°および15.7°の回折ピーク、特に、7.2°の回折ピークは、本結晶において特徴的なピークである)、または
13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7および174.0にピークを有することを特徴とする、化合物(1)・L-マンデル酸塩の結晶、
(b)粉末X線回折[回折角度(2θ±0.2°)]において、例えば、
(1)6.9°
(2)9.2°
(3)10.0°
(4)10.8°
(5)13.8°
(6)14.8°
(7)15.7°
(8)17.1°
(9)20.5°
(10)23.8°
に回折ピークを有していることを特徴とする、化合物(1)・L-乳酸・溶媒和物の結晶(A)(ここにおいて、6.9°、14.8°、15.7°、17.1°および23.8°の回折ピーク、中でも、6.9°、15.7°および17.1°の回折ピーク、特に、6.9°の回折ピークは、本結晶において特徴的なピークである)および
(c)粉末X線回折[回折角度(2θ±0.2°)]において、例えば、
(1) 6.8°
(2)10.8°
(3)13.7°
(4)15.1°
(5)16.8°
(6)18.1°
(7)18.9°
(8)23.5°
(9)24.7°
(10)25.6°
に回折ピークを有していることを特徴とする、化合物(1)・L-乳酸・溶媒和物の結晶(B)(ここにおいて、6.8°、13.7°、16.8°、18.1°および18.9°の回折ピーク、中でも、6.8°、13.7°および16.8°の回折ピーク、特に、6.8°の回折ピークは、本結晶において特徴的なピークである)などが好ましい具体例として挙げられる。
化合物(1)・L-マンデル酸塩は、通常の有機カルボン酸塩を製造する方法により得ることができる。具体的には、例えば、化合物(1)に直接、予め溶媒に溶解させたL-マンデル酸を加えることにより、または化合物(1)を溶媒に、必要に応じて加温下に溶解させ、次いで、得られる溶液に、予め溶媒に溶解させたL-マンデル酸を加え、室温下もしくは冷却バスで冷却しながら数分から50~60時間程度撹拌することにより、または室温下あるいは冷却バスで冷却しながら数分から50~60時間程度放置することにより、化合物(1)・L-マンデル酸塩を製造することができる。また、化合物(1)およびL-マンデル酸に直接溶媒を加え溶解させても、製造することができる。これらの製造方法により、化合物(1)のL-マンデル酸塩を、結晶あるいは非晶質体として得ることができる。
化合物(1)・L-マンデル酸塩の結晶は、製造例1に従い化合物(1)を製造し、前述した[化合物(1)のL-マンデル酸塩の製造方法]に従い、化合物(1)に直接、予め溶媒に溶解させたL-マンデル酸を加えることにより、または化合物(1)を溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させ、次いで、得られる溶液に、予め溶媒に溶解させたL-マンデル酸を加え、室温下もしくは冷却バスで冷却しながら数分から50~60時間程度撹拌することにより、または室温下もしくは冷却バスで冷却しながら数分から50~60時間程度放置することにより、晶析させることができる。また、化合物(1)およびL-マンデル酸に直接溶媒を加え溶解させても、製造することができる。また、一旦化合物(1)・L-マンデル酸塩を得た後、これを溶媒に溶解させ、結晶を晶析させることもできる。
晶析に使用する化合物(1)・L-マンデル酸塩は、非晶質体でも結晶(複数の結晶多形からなるものを含む)でもよく、これらの混合物であってもよい。
好ましくは化合物(1)の重量に対する容量比は、例えば、5~100倍量(v/w)であり、より好ましくは、例えば、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド/酢酸イソプロピル/ヘプタン(容量比3:2:10)、ジメチルスルホキシド/酢酸イソプロピル(容量比1:8~1:16)、ジメチルスルホキシド/イソプロパノール/メチル-tert-ブチルエーテル(容量比3:3:20~3:2:25)、ジメチルスルホキシド/アセトン/酢酸イソプロピル(容量比1.70:3:25)、ジメチルスルホキシド/アセトン/ヘプタン(容量比1.65:3:25)、ジメチルスルホキシド/酢酸エチル/ヘプタン(容量比2.0:10:10)などを使用する場合、化合物(1)の重量に対するに対する容量比は、例えば、15~40倍量(v/w)である。
上記したように濾過操作で分離した結晶は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱することにより、乾燥することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
化合物(1)と、L-マンデル酸との塩の非晶質体は、通常の非晶質体を製造する方法により得ることができる。具体的には、製造例1によって製造された化合物(1)を、溶媒に、必要に応じて加温下に、溶解させた後、L-マンデル酸を加え、数分から50~60時間程度撹拌し、または放置し、その後、溶媒を減圧下留去することにより製造することができる。または、化合物(1)とL-マンデル酸に直接溶媒を加え溶解させ、その後、溶媒を減圧下留去することにより製造することができる。あるいは、このようにして得られた化合物(1)・L-マンデル酸塩を凍結乾燥することによっても、非晶質体を得ることができる。
ここで使用する溶媒としては、例えば、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのアルキルケトン系溶媒;酢酸エチル;ヘキサン;アセトニトリル;例えば、エーテル、メチル-tert-ブチルエーテルまたは1,2-ジメトシエタンなどのエーテル系溶媒:例えば、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノールまたはt-ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる1種の溶媒または2種以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。より好ましくは、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン/メチル-tert-ブチルエーテル(容量比1:1)、エタノール/メチル-tert-ブチルエーテル(容量比1:12)、イソプロパノール/メチル-tert-ブチルエーテル(容量比1.5:8~1.5:13.5)などの溶媒が挙げられる。
上記のようにして得られた非晶質体は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱することにより、乾燥することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得られた非晶質体は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸の調製
ベンジル (2E)-ブト-2-エノエート
クロトン酸(70g,812mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(467mL)に溶解し、窒素下氷浴で冷却し、炭酸カリウム(61.6g,447mmol)を加えた。反応混合物に、ベンジルブロミド(91.7mL,772mmol)を20分かけて滴下した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。ろ液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮し、標題化合物(142g,収率:99.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.87-1.90(3H,m),5.17(2H,s),5.87-5.92(1H,m),6.98-7.07(1H,m),7.26-7.39(5H,m).
ベンジル (3RS,4SR)-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート
製造例1aで得たベンジル (2E)-ブト-2-エノエート(20.5g,116mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、混合物を攪拌しながら氷浴にて冷却した。トリフルオロ酢酸(257μL,3.47mmol)を加え、N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(33.1g,139mmol)をジクロロメタン(25mL)にて洗い込みながら内温が62℃を超えないよう、15分かけて反応液に滴下した。反応液を室温になるまで放置し、15時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、標題化合物(38g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.14(3H,d,J=6Hz),2.18-2.22(1H,m),2.48-2.65(2H,m),2.75-2.85(2H,m),2.90-2.94(1H,m),3.54-3.66(2H,m),5.13(2H,s),7.20-7.40(10H,m).
ベンジル (3RS,4SR)-1-ベンジル-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート
製造例1bで得たベンジル (3RS,4SR)-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(30g,97.4mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解させ、窒素下攪拌しながら-70℃まで冷却した。1.11M リチウム ジイソプロピルアミド/n-ヘキサン-テトラヒドロフラン溶液(105mL,116mmol)を滴下し、内温が-64.3℃を超えないよう20分かけて滴下した。混合物を-70℃にて1時間攪拌した後、テトラヒドロフラン(30mL)とtert-ブチル ブロモアセテート(26.6g,136mmol)を内温が-60℃を超えないよう10分かけて滴下した。反応混合物を-70℃にてさらに1時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物をその後すぐに水で希釈し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水、5N塩酸水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘプタン)により精製した。さらに残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=98/2)により精製し、標題化合物(6g,収率:14.5%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.86(3H,d,J=6Hz),1.34(9H,s),2.05-2.15(2H,m),2.53(1H,d,J=17Hz),2.91-3.00(3H,m),3.28(1H,d,J=10Hz),3.59-3.72(2H,m),5.08-5.16(2H,m),7.19-7.39(10H,m).
同様の方法で標題化合物18.1gを得た。
1,3-ジベンジル (3RS,4SR)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-1、3-ジカルボキシレート
製造例1cと同様にして得たベンジル (3RS,4SR)-1-ベンジル-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(11.7g,27.6mmol)をジクロロメタン(117mL)に溶解させ、ベンジル クロロホルメート(23.7mL,166mmol)を、内温が22℃を超えないよう、20分かけて反応液に滴下した。混合物を室温にて12時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、標題化合物(9.1g,収率:70.5%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.90(3H,m),1.32-1.46(9H,m),2.09-2.16(1H,m),2.21-2.27(1H,m),3.04-3.14(2H,m),3.33-3.38(1H,m),3.60-3.68(1H,m),4.32(1H,t,J=12Hz),5.07-5.20(4H,m),7.26-7.36(10H,m).
HPLCによる分析;
(分析条件1)カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφ×15cm)、溶離液:ヘキサン/エタノール=95/5(v/v)、流速:1mL/min.、検出:UV(210nm)
(分析結果)得られた標題化合物を上記分析条件1で分析したところ、保持時間8.56分のピークと10.85分のピークが認められた。
また、別途得た標題化合物を上記と別のキラルカラムにて分析した。
(分析条件2)カラム:CHIRALPAK IA(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφ×15cm)、溶離液:ヘキサン/エタノール=95/5(v/v)、流速:1mL/min.、検出:UV(210nm)
(分析結果)得られた標題化合物を上記分析条件2で分析したところ、保持時間6.78分のピークと8.20分のピークが認められた。
(3S,4R)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸
製造例1dで得た1,3-ジベンジル (3RS,4SR)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-1、3-ジカルボキシレート(9.1g)を以下の2つの分取条件AまたはBで繰り返し光学分割を行った。
HPLCによる光学分割;
(分取条件A)カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(2cmφ×25cm)、溶離液:ヘキサン/エタノール=85/15(v/v)、流速:8-10mL/min.
(分取条件B)カラム:CHIRALPAK IA(ダイセル化学工業社製)(3cmφ×25cm)、溶離液:ヘキサン/エタノール=95/5(v/v)、流速:22mL/min.
保持時間の短いピークを分取後、減圧下濃縮し、光学活性体を得た。この操作を3回繰り返した(3ロット)。3ロットを以下の分析条件にて分析した。
HPLCによる分析;
(分析条件)カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφ×15cm)、溶離液:ヘキサン/エタノール=95/5(v/v)、流速:1mL/min.、検出:UV(210nm)
(分析結果)保持時間は9.0分-9.3分であり、すべてのロットで鏡像体過剰率は>99%eeであった。
3ロットをまとめて、得られた光学活性体(4.04g)をメタノール(121mL)に溶解させ、10%Pd/C(0.77g)を加えて、水素ガスで置換した。混合物を室温にて13時間攪拌した後、温水(30-40℃、122mL)を加えて攪拌し、析出している固体を溶解させた。Pd/Cをろ過後、溶媒を濃縮、乾燥し、標題化合物(2.1g)を得た。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):0.97(3H,d,J=7Hz),1.42(9H,s),2.15-2.22(1H,m),2.30(1H,d,J=17Hz),2.93(1H,d,J=17Hz),3.04(1H,t,J=12Hz),3.18(1H,d,J=12Hz),3.49(1H,dd,J=8,12Hz),4.03(1H,d,J=12Hz).
各化学シフトは、重水中のsolvent residual peakの化学シフトを4.79として補正した値を示す。
(3S,4R)-1-ベンジル-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸
製造例1eで得た(3S,4R)-3-[2-(tert―ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸(1.8g、7.4mmol)、ベンズアルデヒド(1.51mL、14.8mmol)、酢酸(0.635mL、11.1mmol)、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(3.14g、14.8mmol)およびメタノール(35mL)の混合物を40℃で38時間30分加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ODSシリカゲル,溶出溶媒:水/メタノール)にて精製し、標題化合物をロットA(584mg),ロットB(708mg)として得た。
ロットAの1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.02(3H,d,J=7Hz),1.38(9H,s),2.14(1H,d,J=17Hz),2.15-2.28(1H,brs),2.97(1H,d,J=17Hz),3.10-3.42(3H,m),4.00-4.10(1H,m),4.30-4.40(1H,brs),4.46(1H,d,J=12Hz),7.45-7.53(5H,m).
ロットBの1H-NMR:ロットAの1H-NMRと一致した。
tert-ブチル 4-[(3S,4R)-1-ベンジル-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート
製造例1fと同様の方法で得た(3S,4R)-1-ベンジル-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸(942mg,2.83mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(849mg,4.24mmol)、トリエチルアミン(1.18mL,8.48mmol)とベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP;2.21g,4.24mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.33g,収率:91.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,d,J=7Hz),1.20-1.40(2H,m),1.40(9H,s),1.48(9H,s),1.78-1.88(1H,m),1.92-1.98(1H,m),1.96(1H,d,J=16Hz),2.03-2.09(1H,m),2.36(1H,d,J=10Hz),2.58-2.68(2H,m),2.89-2.95(2H,m),3.10(1H,d,J=16Hz),3.59(1H,d,J=10Hz),3.66(2H,s),3.83-4.00(3H,m),7.23-7.35(5H,m),8.65(1H,d,J=7Hz).
MS(ESI)m/z:538.2(M+Na)+.
tert-ブチル 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート
製造例1gで得たtert-ブチル 4-[(3S,4R)-1-ベンジル-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.33g,2.58mmol)のメタノール(30mL)溶液に20%水酸化パラジウム(724mg)を加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液をろ過後、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.04g,収率:94.7%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,d,J=7Hz),1.20-1.52(2H,m),1.41(9H,s),1.43(9H,s),1.80-2.10(5H,m),2.00(1H,d,J=16Hz),2.55-2.61(1H,m),2.80-3.06(2H,m),2.92(1H,d,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.35(1H,d,J=9Hz),3.70(1H,d,J=10Hz),3.80-4.00(3H,m),8.30(1H,d,J=7Hz).
MS(ESI)m/z:426.1(M+H)+
tert-ブチル 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチルピロリジン-3-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート
製造例1hで得たtert-ブチル 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-メチルピロリジン-3-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(345mg,0.811mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(脱水)(10mL)の溶液に2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(443mg,1.62mmol)と炭酸カリウム(244mg)を加え、45℃にて6時間、40℃にて2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(320mg,収率:63.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,d,J=7Hz),1.13-1.18(2H,m),1.39(9H,s),1.49(9H,s),1.53-1.65(1H,m),1.76-1.86(1H,m),1.98(1H,d,J=16Hz),2.02-2.10(1H,m),2.51(1H,d,J=10Hz),2.60-2.80(3H,m),2.88(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.53(1H,d,J=10Hz),4.09-4.25(5H,m),7.38(1H,t,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz).
MS(ESI)m/z:640.2(M+Na)+.
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-3-[(ピペリジン-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]酢酸
製造例1iで得たtert-ブチル 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチルピロリジン-3-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(320mg,0.518mmol)のジクロロメタン(脱水)(8mL)溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸(8mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/メタノール)にて精製し、標題化合物を含む混合物(344mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.83(3H,d,J=5Hz),1.43-1.63(2H,m),1.76-1.89(1H,m),1.92-2.00(1H,m),2.03-2.19(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.91-3.10(4H,m),3.25-3.36(2H,m),3.45-3.59(1H,m),3.75-4.18(3H,m),7.41-7.76(3H,m).
MS(ESI)m/z:462.3(M+H)+
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸
製造例1jの方法により得た2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-3-[(ピペリジン-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]酢酸の混合物(344mg,0.745mmol)のテトラヒドロフラン(脱水)(10mL)の溶液にシクロヘキス-1-エン-1-カルバルデヒド(423μL,3.73mmol)、酢酸(300μL)とナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(789mg,3.73mmol)を加え、終夜攪拌した。反応液に水とメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/メタノール)にて精製した。精製した物をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加え懸濁させ、濃縮することで標題化合物(180mg,収率:43.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.89(3H,d,J=7Hz),1.23-1.38(2H,m),1.44-1.82(6H,m),1.82-1.96(1H,m),1.96-2.25(5H,m),2.30-2.45(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.92-3.20(5H,m),3.54(1H,d,J=10Hz),3.64-3.78(1H,m),3.95(1H,d,J=10Hz),4.05(1H,d,J=10Hz),5.76(1H,s),7.47-7.52(1H,m),7.72(1H,d,J=7Hz),7.77(1H,d,J=8Hz).
MS(ESI)m/z:578.3(M+Na)+
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩結晶の調製
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸(102.8mg)にL-マンデル酸の酢酸エチル溶液(20mg/mL)を1407μL(1当量)添加し、得られた混合溶液を超音波処理後、室温にてマグネティックスターラーにより攪拌した。一晩混合溶液を攪拌後、溶液中に固体を認めたため、固体を濾取し、これを酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標題の結晶を得た(49.3mg)。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):0.90(3H,d,J=7Hz),1.58-1.64(2H,m),1.64-1.76(4H,m),1.82-1.89(1H,m),1.97-2.07(3H,m),2.08-2.14(2H,m),2.19(1H,d,J=17Hz),2.15-2.23(1H,m),2.62(1H,d,J=10Hz),2.67(1H,dd,J=10,7Hz),2.72-2.84(2H,m),3.00(1H,dd,J=10,10Hz),3.10(1H,d,J=17Hz),3.25-3.32(2H,m),3.43(2H,s),3.53(1H,d,J=10Hz),3.77-3.85(1H,m),3.98(1H,d,J=13Hz),4.07(1H,d,J=13Hz),4.91(1H,s),5.91(1H,brds),7.23(1H,t,J=7Hz),7.29(2H,dd,J=7,7Hz),7.46(2H,d,J=7Hz),7.51(1H,dd,J=8,8Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.79(1H,d,J=8Hz).
[測定条件]
使用装置:AVANCE400(BRUKER社製)
測定温度:室温(22℃)
基準物質:グリシン(外部基準:176.03ppm)
測定核:13C(100.6248425MHz)
パルス繰り返し時間:6秒
パルスモード:TOSS測定
13C固体NMRスペクトルを図1に、化学シフトを以下に示す。
13C-NMR(100MHz,solid state)δ(ppm):13.8,14.1,21.0,22.8,24.3,26.8,27.8,30.5,40.5,41.6,42.4,46.0,50.9,51.4,52.9,53.3,54.7,55.7,59.5,60.3,63.6,64.4,75.2,124.0,124.4,126.2,127.2,128.1,133.3,133.9,135.5,137.8,144.7,171.5,174.0,175.5,175.8.
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩非晶質体の調製
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩(53.61mg)を秤取し、200mL容量のビーカーに入れ、tert-ブチルアルコール(tBA)(20mL)および水(4mL)を添加した。100mL容量のナス型フラスコ(recovery flask)を、ドライアイスで冷却したエタノールに浸漬させた状態で回転させた。そのフラスコの内部に試料溶液を滴下して、凍結させた。試料溶液全量を凍結させた後、フラスコの開口部をワイピングクロスで覆い、凍結乾燥させた。48.60mgの標題の非晶質体を得た。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):0.90(3H,d,J=7Hz),1.58-1.64(2H,m),1.64-1.76(4H,m),1.82-1.90(1H,m),1.98-2.07(3H,m),2.08-2.15(2H,m),2.15-2.23(1H,m),2.19(1H,d,J=17Hz),2.62(1H,d,J=10Hz),2.67(1H,dd,J=10,7Hz),2.74-2.85(2H,m),3.00(1H,dd,J=10,10Hz),3.10(1H,d,J=17Hz),3.25-3.33(2H,m),3.44(2H,s),3.53(1H,d,J=10Hz),3.78-3.85(1H,m),3.98(1H,d,J=13Hz),4.07(1H,d,J=13Hz),4.91(1H,s),5.91(1H,brds),7.23(1H,t,J=7Hz),7.29(2H,dd,J=7,7Hz),7.46(2H,d,J=7Hz),7.51(1H,dd,J=8,8Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.79(1H,d,J=8Hz).
上記方法により非晶質体を、粉末X線回折装置の試料台に載せ、実施例1記載の測定条件で分析した。得られた粉末X線回折パターンを図3に示す。
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-乳酸塩・溶媒和物(A)の結晶の調製
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸(81.38mg)にL-乳酸の酢酸エチル溶液(10mg/mL)を1296μL(1当量)添加し、得られた溶液を超音波処理後、室温にてマグネティックスターラーにより攪拌した。溶液中に固体を認めたため、固体を濾取し、これを酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標題の結晶を得た(78.93mg)。
上記方法により得られた2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-乳酸塩・溶媒和物の結晶を、粉末X線回折装置の試料台に載せ、実施例1記載の測定条件で分析した。得られた粉末X線回折パターンを図4に示す。
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-乳酸塩・溶媒和物(B)の結晶の調製
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸(79.99mg)にL-乳酸のメチルエチルケトン溶液(10mg/mL)を1318μL(1当量)添加し、得られた溶液を超音波処理後、室温にてマグネティックスターラーにより攪拌した。溶液中に固体を認めたため、固体を濾取し、これをメチルエチルケトンで洗浄後、乾燥し、標題の結晶を得た(67.56mg)。
上記方法により得られた2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-乳酸塩・溶媒和物の結晶を、粉末X線回折装置の試料台に載せ、実施例1記載の測定条件で分析した。得られた粉末X線回折パターンを図5に示す。
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩の結晶の調製
アセトン(0.75mL)およびメチル-tert-ブチルエーテル(0.75mL)の混合溶媒に溶解させた2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸(230mg、含量200mg)に、アセトン(0.5mL)およびメチル-tert-ブチルエーテル(0.5mL)の混合溶媒に溶解させたL-マンデル酸(60.2mg)を滴下し、さらにアセトン(0.25mL)およびメチル-tert-ブチルエーテル(0.25mL)の混合溶媒にて洗いこんだ。室温にて二晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン/メチル-tert-ブチルエーテル(容量比1:1)(0.4mL×3)およびメチル-tert-ブチルエーテル(0.4mL×3)で洗浄し、標題の結晶223.0mg(収率:88%)を白色結晶として得た。
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩の再結晶
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩の結晶(1.00g)に、ジメチルスルホキシド(1.65mL)およびアセトン(2.0mL)を加え、60℃にて加温し溶解させた。さらに、ジメチルスルホキシド(0.05mL)とアセトン(1.0mL)をこの溶液に加えた。得られた溶液に、酢酸イソプロピル(10mL)を加え、添加後に45℃で加温した。さらに45℃にて酢酸イソプロピル(15mL)を加えた。この溶液を、-20℃に冷却後、生成した結晶を濾過し、アセトン/酢酸イソプロピルの混合溶媒(容量比1:9,5mL)で洗浄した後、常温にて乾燥し、標題の結晶907.1mg(収率:90.7%)を白色結晶として得た。
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩のX線結晶構造解析
2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸・L-マンデル酸塩(5.28mg)をガラスバイアルに秤取し、メタノール(1.0mL)を加えて溶かした。このガラスバイアルを、適量の酢酸エチルで満たした、より大きいガラスバイアルの内側に置き、外側のガラスバイアルをキャップで密閉した(蒸気拡散法)。3週間後、内側のガラスバイアル中に結晶が析出しているのを認めた。得られた単結晶(0.50×0.20×0.10mm)を用いてR-AXIS RAPID II(株式会社リガク)にてX線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表2に、原子座標データを表3にしめす。かかる結果より、標題化合物の絶対立体配置を特定した。
(1)方法
CX3CR1を強制発現させたB300細胞を用いて、フラクタルカイン誘導の細胞遊走に対する実施化合物の阻害効果を検討した。
Transwell(24well clasters,pore size:5μm,Corning社製)を平衡化した後にフラクタルカイン溶液(0.3nM,R and D社製)を下層に添加した。続けて被験化合物(0.001,0.003,0.01,または0.03μM)と30分間プレインキュベートしたCX3CR1発現B300細胞をTranswellの上層に加え、5%CO2,37℃の条件で3.5時間インキュベートした。下層に遊走した細胞数の評価は、CellTiter(Promega社製)を用いて行った。
フラクタルカイン誘導の細胞遊走に対する被験化合物の阻害率の算出は、フラクタルカイン・被験化合物共存下での細胞遊走量を[A],フラクタルカイン存在下・被験化合物非存在下での細胞遊走量を[B],フラクタルカイン・被験化合物双方とも非存在下での細胞遊走量を[C]として以下の式によって求め、これをもとに50%阻害濃度(IC50)を算出した。
阻害率(%)=[1-{(A-C)/(B-C)}]×100
本試験例の結果、化合物(1)のIC50は、4nMであった。
(1)方法
BALB/cマウスから採取したCD4陽性CD45RB高陽性細胞をSCIDマウスに移入することで誘導する大腸炎モデルを用い、化合物(1)の体重量減少抑制効果を検討した。実験は、31日間にわたって実施した。第1日目はBalb/cマウスの脾臓から分取したCD4陽性CD45RB高陽性細胞(5×105個/mouse)をSCIDマウスに静脈内投与した。第16日目から第31日目まで、化合物(1)を1日1回SCIDマウスに経口投与すると共に、第19、22、24、26、29、31日目に体重量測定を行った。
体重量減少抑制効果は、第19、22、24、26、29、31日目の体重量変化率(%)で評価した。第16日目の体重量を[A]、各体重量測定日(第19、22、24、26、29、31日目)の体重量を[B]とし、以下に示す式より体重量変化率(%)を求めた。
体重量変化率(%)=B/A×100
結果を図6に示す。なお、図中の横軸は、BALB/cマウスの脾臓から分取したCD4陽性CD45RB高陽性細胞(5×105個/mouse)をSCIDマウスに静脈内投与した日を0日とした場合の経過日数を示す。
Claims (15)
- 2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸の有機カルボン酸塩。
- 有機カルボン酸が、L-マンデル酸であることを特徴とする、請求項1記載の塩。
- 有機カルボン酸が、L-乳酸であることを特徴とする、請求項1記載の塩。
- 2-[(3S,4R)-1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{[1-(シクロヘキス-1-エン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバモイル}-4-メチルピロリジン-3-イル]酢酸の有機カルボン酸塩の結晶。
- 有機カルボン酸が、L-マンデル酸であることを特徴とする、請求項4記載の結晶。
- 有機カルボン酸が、L-乳酸であることを特徴とする、請求項4記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)7.2°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項5記載の結晶。
- 粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)14.4°および15.7°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項7記載の結晶。
- 粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)10.3°および23.5°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項8記載の結晶。
- 粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)12.9°、14.9°、17.2°、20.1°および24.7°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項9記載の結晶。
- 13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7および174.0にピークを有することを特徴とする、請求項5記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)6.9°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項6記載の結晶(A)。
- 粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)15.7°および17.1°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項12記載の結晶(A)。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)6.8°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項6記載の結晶(B)。
- 粉末X線回折において、さらに、回折角度(2θ±0.2°)13.7°および16.8°に回折ピークを有することを特徴とする、請求項14記載の結晶(B)。
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