JP2008535834A

JP2008535834A - 新規な５，７−二置換された［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３ｈ）−オン誘導体

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Publication number: JP2008535834A
Application number: JP2008505261A
Authority: JP
Inventors: グンナール・ノードヴァル; コリン・レイ; トバイアス・レイン; ダニエル・ゾーン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-04-06
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2008-09-04
Also published as: US20090124637A1; CN101193898B; UY29451A1; BRPI0609736A2; CN101193898A; CA2604016A1; WO2006107257A1; EP1869055A1; AR053347A1; AU2006231835B8; US8088780B2; KR20080004484A; AU2006231835A1; ZA200708182B; AU2006231835B2; RU2411245C9; NZ561462A; RU2007140552A; TW200720279A; IL185913A0

Abstract

式(Ｉ)（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、明細書に定義された通りである）の新規な5,7−二置換された[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)誘導体及びその医薬上許容しうる塩と共にその製造方法、それを含んでなる医薬組成物並びに治療におけるその使用が開示されている。式(Ｉ)の化合物はCX₃CR1受容体アンタゴニストであり、そのため神経変性障害、脱髄疾患、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患、関節リウマチ、肺疾患例えばCOPD、喘息、又は疼痛の治療又は予防に特に有用である。

Description

本発明は、新規な5,7−二置換された [1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン誘導体並びにその製造方法、それを含んでなる医薬組成物及び治療におけるそれらの使用を開示する。

ケモカインは、喘息、アテローム性動脈硬化症及びアレルギー疾患、並びに自己免疫病理、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症を含む種々の疾患及び障害の免疫応答及び炎症性反応において重要な役割を果す。これらの小さな分泌された分子は、保存されたシステインモチーフを特徴とする８−14kDaタンパク質の増大するスーパーファミリーである。今のところ、ケモカインスーパーファミリーは、特性構造モチーフを示す４つの群、C−X−C、C−C及びC−X₃−C及びXCファミリーからなる。C−X−C及びC−Cファミリーは配列の類似性を有し、そしてNHに隣接するシステイン残基のペア間への一つのアミノ酸の挿入を基準として互いに区別される。C−X₃−Cファミリーは、NHに隣接するシステイン残基のペア間に三つのアミノ酸の挿入があることを基準にして他の２つのファミリーと区別される。対照的に、XCファミリーの構成メンバーは、最初の２つのシステイン残基の１つが欠如している。

C−X−Cケモカインは、いくつかの強力な誘引物質及び好中球の活性化剤、例えばインターロイキン−８(IL−8)及び好中球活性化ペプチド２(NAP−2)を含む。

C−Cケモカインは、単球、リンパ球及び好中球の強力な誘引物質を含む。例としては、ヒト単球走化性タンパク質１−３(MCP−1、MCP−2及びMCP−3)、RANTES (Regulated on Activation, Normal T−cell−Expressed and Secreted)、エオタキシン及びマクロファージ炎症性タンパク1α及び1β(MIP−1α及びMIP−1β)が含まれる。

C−X₃−Cケモカイン(フラクタルカインとしても知られている)は、単球、Ｔ細胞、NK細胞及びマスト細胞ばかりでなく中枢神経系(CNS)のミクログリアの強力な誘引物質及び活性化剤である。

研究から、ケモカインの作用にはＧタンパク質共役受容体のサブファミリー、その中でもCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及びCCR11(C−Cファミリーの)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及びCXCR5(C−X−Cファミリーの)並びにCX₃CR1(C−X₃−Cファミリーの)と呼ばれる受容体が介在していることが証明されている。これらの受容体を調節する作用物質は、例えば上に記載した障害及び疾患の治療に有用となるため、これらの受容体は薬物開発の良好な標的である。

WO 01/25242は、C−X−C及びC−Cケモカインファミリーに関連のある結合した受容体のアンタゴニストとして、特にCXCR2受容体のアンタゴニストとして有用なある種のチアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体を記載している。

本発明は、部分的にWO 01/25242の包括的な範囲内にあるが、具体的な実施例としてその中に示されてない構造タイプの一群の化合物に関する。WO 01/25242に開示された実施例と比較して、本発明の化合物は、CX₃CR1受容体のアンタゴニストとして驚くほど有用な性質を示す。

本発明は、式(Ｉ)

（式中：
R¹はCH₃又はCH₃CH₂を表し；
R²はＨ、3−CN、2−CF₃、2−F、3−F、3−CF₃、3−CONH₂又は3−SO₂CH₃を表し；
R³はＨを表し；
R⁴はＨ又はCH₃を表し；そして
R⁵はＨを表すか；又はR⁴がCH₃である場合、R⁵はＨ又はＦを表す)
の化合物及びその医薬上許容しうる塩を提供する。

式(Ｉ)の化合物は、立体異性体及び／又は互変異性体の形態で存在することができる。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることはもちろんである。

一実施態様において、R¹はCH₃を表す。別の実施態様において、R¹はCH₃CH₂を表す。
一実施態様において、R²はＨ、3−CN、2−F、3−F又は3−SO₂CH₃を表す。別の実施態様において、R²はＨを表す。別の実施態様において、R²は3−CNを表す。別の実施態様において、R²は2−Fを表す。別の実施態様において、R²は3−SO₂CH₃を表す。
一実施態様において、R⁴はCH₃を表す。別の実施態様において、R⁴はＨを表す。
一実施態様において、R⁵はＨを表す。
一実施態様において、R⁴はCH₃を表し、そしてR⁵はＦを表す。
一実施態様において、R⁴はCH₃を表し、そしてR⁵はＨを表す。
一実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²は、Ｈ、3−CN、2−F又は3−SO₂CH₃を表し；R⁴はＨを表し；そしてR⁵はＨを表す。
一実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²はＨ、3−CN、2−F又は3−SO₂CH₃を表し；R⁴はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す。

別の実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²はＨを表し；R⁴はＨ又はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す。
別の実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²は3−CNを表し；R⁴はＨ又はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す。
別の実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²は2−Fを表し； R⁴はＨ又はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す。
別の実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²はＨ、2−F又は3−CNを表し；R³はＨを表し；R⁴はＨ又はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す。
一実施態様において、R¹はCH₃を表し；R²は3−SO₂CH₃を表し；R⁴はＨ又はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す。

式(Ｉ)の格別な化合物としては、
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド；
3−｛(1R)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ−5−[(1−フェニルプロピル)チオール][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル；
7−｛[(1R)−3−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
及びそれらの医薬上許容しうる塩が含まれる。

WO 01/25242に記載された化合物と比較した場合、本発明の化合物は、チアゾロピリミジン環系の5−位における分枝チオベンジル基の存在を特徴とする。すなわち、本発明の化合物では水素でないR¹基が組み込まれている。

本発明によれば、本発明者らは、さらに
ａ) 式(II)：

（式中、R³、R⁴及びR⁵は式(Ｉ)に定義された通りである）の化合物を式(III)：

（式中、R¹及びR²は式(Ｉ)に定義された通りであり、そしてL¹は脱離基を表す）の化合物と反応させるか；又は
ｂ) 式(IV)

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は式(Ｉ)に定義された通りである）の化合物を加水分解し、
そして必要に応じて、生成した式(Ｉ)の化合物又は該化合物の別の塩をその医薬上許容しうる塩に変換するか；又は生成した式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換し；そして所望により生成した式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換することからなる、式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造方法を提供する。

方法(ａ)では、反応体(II)及び(III)を適切な有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル又は1−メチル−2−ピロリドン(NMP)中で一緒にカップリングさせる。反応は、場合により、添加された有機又は無機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。反応は、温和な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行なわれる。反応は、適切な温度、通常、室温と溶媒の沸点との間で実施される。反応は、一般に１時間から１週間までの期間、又は分析により必要な生成物の形成が完了したことがわかるまで継続させる。適切な脱離基L¹はハロゲン、特にクロロ、ブロモである。一実施態様において、L¹はクロロを表す。

方法(ｂ)において、反応体(IV)を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド又は1−メチル−2−ピロリドン中で酸触媒加水分解にかける。適切な酸としては、無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、又は強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸が含まれる。反応は、適切な温度、通常、室温と溶媒の沸点との間で実施する。反応は一般に約１時間から１日までの期間、又は分析により必要な生成物の形成が完了したことがわかるまで継続させる。

上記方法においてアミン、ヒドロキシル又は他の潜在的に反応性の基を保護することが望ましい又は必要でありうることは当業者に明らかである。適切な保護基及びこのような基を付加し及び除去する方法の詳細は、一般に当技術分野でよく知られている。Greene 及び Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版(1999)参照。

本発明は、塩形態の式(Ｉ)の化合物を含む。適切な塩としては、有機若しくは無機の酸又は有機若しくは無機の塩基を用いて形成されたものが含まれる。このような塩は、通常、医薬上許容されるが、医薬上許容されない酸又は塩基の塩は本化合物の製造及び精製に有用なものでありうる。

式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離化合物又はその塩、その鏡像異性体又はラセミ体を１当量又はそれ以上の当量の適切な酸又は塩基と反応させることよって形成させることができる。反応は、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で又は塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又は混合溶媒中で実施することができ、それは真空で又は凍結乾燥によって除去することができる。また、反応は複分解法であってもよく、又はイオン交換樹脂上で実施することができる。

式(II)の化合物は、一般に当業者に容易に明らかな公知の方法を用いて製造することができる。そのような一つの適切な経路を以下のスキームに示す。

式(III)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中知られているか、又は当業者に容易に明らかな公知の方法を用いて製造することができる。

式(IV)の化合物は、WO 01/25242から知られているか又は当業者に容易に明らかな公知の方法を用いて製造することができる。そのような一つの適切な経路を、以下のスキームに示す。

式(Ｖ)の化合物は、WO 00/09511から知られているか又は当業者に容易に明らかな公知の方法を用いて製造することができる。

例えば、式(Ｖ)の化合物、それから式(VI)の化合物は、以下のスキームに示すように製造することができる：

式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)及び(VI)の化合物の製造に適切な特定の方法は、本明細書の実施例のセクションに詳述されており、そしてこのような方法は、本発明の方法の具体的な実施態様を表す。中間体化合物は、このような形態又は保護された形態で用いることができる。適切な保護基並びにこのような基を付加し及び除去する方法の詳細は、一般に当技術分野でよく知られている。Greene及びWutsによる“Protective Groups in Organic
Synthesis”第3版(1999)参照。

本発明の化合物及びその中間体は、その反応混合物から単離し、そして必要に応じてさらに標準技術を用いて精製することができる。

式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる。従って、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はHPLCを用いて化合物の立体異性体の混合物を分離することによって単離することができる。別法として、種々の光学異性体は、光学活性な出発物質を用いて直接製造することができる。

式(Ｉ)の化合物は、２個の立体中心を含み、そのため式(Ia)〜(Id)に示すように４つの別々の立体異性体の形態で存在することができる。

全てのこのような４つの立体異性体及びそれらのすべての混合物は、本発明の範囲内に含まれる。一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ia)に示したような立体化学を有する。別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ib)に示したような立体化学を有する。

また、中間体化合物は、立体異性体の形態で存在することができ、そして精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又は混合物として用いることができる。

式(Ｉ)の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、それらがCX₃CR1受容体のアンタゴニストとして薬理活性を有するため有用である。特に、WO 01/25242に具体的な実施例として示された化合物と比較した場合、本発明の式(Ｉ)の化合物は、CX3CR1受容体の阻害について有意に改善された効力及び／又はCXCR2受容体の阻害について減少した効力を有する。本発明の好ましい化合物は、CX₃CR1の阻害について高められた効力及びCXCR2の阻害について減少した効力の両方を示す。

一側面において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を提供する。

別の側面において、本発明は、CX₃CR1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は身体状態を治療又は予防するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

別の側面において本発明は、神経変性障害、脱髄疾患、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患、関節リウマチ、肺疾患例えばCOPD、喘息、又は疼痛を治療又は予防するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、多発性硬化症(MS)を治療又は予防するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、新しいアテローム硬化性の病変若しくはプラークの形成を予防及び／若しくは軽減することによって、並びに／又は既存の病斑及びプラークの進行を予防若しくは遅らせることによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

別の側面において、本発明は、プラークの組成を変えてプラーク破裂及びアテローム血栓症イベントの危険性を軽減することによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。

また、本発明によれば、CX₃CR1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は身体状態にかかっている又はその危険性のある人に、式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効量を投与することを含む、前記疾患若しくは身体状態を治療する又はその危険性を軽減する方法が提供される。

また、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、神経変性障害、脱髄疾患、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患、関節リウマチ、肺疾患例えばCOPD、喘息、又は疼痛にかかっている又はその危険性のある人において前記疾患若しくは身体状態を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。

また、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、多発性硬化症(MS)にかかっている又はその危険性のある人において前記疾患若しくは身体状態を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。

また、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症にかかっている又はその危険性のある人において、新しいアテローム硬化性の病変若しくはプラークの形成を予防及び／若しくは軽減することによって、並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防若しくは遅らせることによって、前記疾患若しくは身体状態を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。

また、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症にかかっている又はその危険性のある人においてプラーク破裂及びアテローム血栓症イベントの危険性が軽減されるようにプラークの組成を変えることによって前記疾患若しくは身体状態を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。

別の側面において本発明は、CX₃CR1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は身体状態の治療又は予防に使用するため、医薬上許容しうる補助剤、賦形剤又は担体と混合して、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

別の側面において、本発明は、神経変性障害、脱髄疾患、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患、関節リウマチ、COPD、喘息、又は疼痛の治療又は予防に使用するため、医薬上許容しうる補助剤、賦形剤又は担体と混合して、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

別の側面において、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防に使用するため、医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる補助剤、賦形剤又は担体と混合して、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその含んでなる医薬組成物を提供する。

別の側面において、本発明は、新しいアテローム硬化性の病変及び／若しくはプラークの形成を予防する及び軽減することによって、並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防する若しくは遅らせることによって、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防に使用するため、医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる補助剤、賦形剤又は担体と混合して、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその含んでなる医薬組成物を提供する。

別の側面において、本発明は、プラーク破裂及びアテローム血栓症イベントの危険性が軽減されるようにプラークの組成を変えることによってアテローム性動脈硬化症の治療又は予防に使用するため、医薬上許容しうる補助剤、賦形剤又は担体と混合して、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

式(Ｉ)の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、CX₃CR1受容体の活性の調節が望ましい疾患又は身体状態の治療又は予防における使用が適応となる。特に、化合物は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害又は脱髄疾患の治療における使用が適応となる。とりわけ、化合物は、多発性硬化症の治療における使用が適応となる。また、化合物は、疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患及び肺動脈高血圧の治療に有用であることが示される。

特に挙げることができる身体状態は、神経変性疾患及び痴呆障害、例えばアルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症及び他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルトヤコブ病及び他のプリオン病、HIV脳症、ハンチントン病、前頭側頭型痴呆、レビー小体痴呆及び血管性痴呆；多発神経障害、例えばギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経障害、多病巣性運動性の神経障害及び神経叢障害；CNS脱髄、例えば急性散在性／出血性脳脊髄炎及び亜急性硬化性汎脳炎；神経筋障害、例えば重症筋無力症及びランバート−イートン症候群；脊椎障害、例えば熱帯性痙性不全対麻痺及びスティックマン症候群；新生物随伴症候群、例えば小脳変性症及び脳脊髄炎；外傷性脳損傷；片頭痛；がん；同種移植拒絶；全身性硬化症；ウィルス感染；寄生虫伝染病（parasite-transmitted disease）疾患、例えばマラリア；歯周疾患；心筋梗塞；発作（stroke）；冠状動脈性心疾患；虚血性心疾患；及び再狭窄；関節リウマチ；肺疾患、例えばCOPD；喘息又は疼痛である。

また、本発明の化合物は、新しいアテローム硬化性の病変若しくはプラークの形成を予防する及び／若しくは軽減することによる、並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防する若しくは遅らせることによる、アテローム性動脈硬化症の治療における使用が適応となる。

本発明の化合物はまた、プラーク破裂及びアテローム血栓症イベントの危険性が軽減されるようにプラークの組成を変えることによるアテローム性動脈硬化症の治療における使用が適応となる。

また、本発明の化合物は、炎症性大腸疾患(IBD)の寛解を誘発する及び／又は寛解を維持することによる炎症性大腸疾患(IBD)、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療における使用が適応となる。

誰でも予期するように、予防は、当該疾患又は身体状態の以前のエピソードを患ったことがある、又はそうでない場合は危険性が高まっていると判断される人の治療に特に有意義である。一般に特定の疾患又は身体状態を発症する危険性のある人としては、疾患若しくは身体状態の家族歴を有する人、又は特に疾患若しくは身体状態を発症しやすいことが遺伝的試験若しくはスクリーニングによって確認されている人が含まれる。

上記の治療適応症に対して、投与する用量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方式及び所望の治療により変化する。しかしながら、一般に１mg〜2000mg／日の間の固体形態の投与量で化合物を投与した時に満足な結果が得られる。

式(Ｉ)の化合物及びその医薬上許容しうる誘導体は、それ自体で又は化合物若しくは誘導体が医薬上許容しうる補助剤、賦形剤若しくは担体と混合して存在する適切な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は、経腸的(経口、舌下又は直腸を含む)、鼻腔内、静脈内、局所又は他の非経口経路によることができるが、これらに限定されない。適切な医薬製剤を選択し及び製造する従来の方法は、例えば“Pharmaceuticals − The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。医薬組成物は、好ましくは80％未満、そしてより好ましくは50％未満の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む。

また、成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法が提供される。

式(Ｉ)の化合物及びその医薬上許容しうる誘導体は、それ自体で又は化合物若しくは誘導体が医薬上許容しうる補助剤、希釈剤若しくは担体と混合して存在する適切な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は、経腸的(経口、舌下又は直腸を含む)、鼻腔内、静脈内、局所又は他の非経口経路によることができるが、これらに限定されない。適切な医薬製剤を選択し及び製造する従来の方法は、例えば“Pharmaceuticals − The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。医薬組成物は、好ましくは80％未満、そしてより好ましくは50％未満の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む。

さらに本発明は、式(Ｉ)の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩、又は式(Ｉ)の化合物を含んでなる医薬組成物若しくは製剤が、心血管性及び脳血管性アテローム硬化症及び末梢動脈疾患のいずれか１つを治療するための療法及び／又は薬剤と同時に又は順次施用・投与される併用療法に関する。

特に、式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、以下の群の１つ又はそれ以上の化合物と併せて投与することができる：
1) 抗炎症剤、例えば、
a) NSAID(例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン)；
b) ロイコトリエン合成阻害剤(5−LO阻害剤(例えばAZD4407、ジレウトン(Zileuton)、リコフェロン(licofelone)、CJ13610、CJ13454)；FLAP阻害剤、例えばBAY−Y−1015、DG−031、MK591、MK886、A81834；LTA4ヒドロラーゼ阻害剤、例えばSC56938、SC57461A)；
c) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；(例えばCP195543、アメルバント(amelubant)、LY293111、アコレート、MK571)；
2) 抗高血圧剤、例えば、
a) ベータ遮断薬(例えばメトプロロール、アテノロール、ソタロール)；
b) アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル)；
c) カルシウムチャネル遮断薬(例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン)；
d) アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン(telemisartan)、ロサルタン)；
3) 抗凝固剤(anti−coagulantia)、例えば、
a) トロンビン阻害剤(例えばキシメラガトラン)、ヘパリン、第Xa因子阻害剤)；
b) 血小板凝集阻害薬(例えばクロピドグレル(clopidrogrel)、チクロピジン、プラスゲル、AZ4160)；
4) 脂質代謝のモジュレーター、例えば、
a) インスリンセンシタイザー、例えばPPAR作動薬(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ(Galida)、ムラグリタザール(muraglitazaar)、ゲフェムロジル(gefemrozil)、フェノフィブラート)；
b) HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スタチン(例えばシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン)；
c) コレステロール吸収阻害剤(例えばエゼチミブ)；
d) IBAT阻害剤(例えばAZD−7806)；
e) LXR作動薬(例えばGW−683965A、T−0901317)；
f) FXR受容体モジュレーター；
g) ホスホリパーゼ阻害剤；
5) 抗狭心症薬、例えば硝酸薬及び亜硝酸薬；
6) 酸化的ストレスのモジュレーター、例えば、抗酸化剤(プロブコール)、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤。

以下の実施例によって、本発明を説明するが、決して限定されない。

一般的な方法
使用した全ての溶媒は分析用グレードであり、そして商業的に入手可能な無水の溶媒を常用的に反応に用いた。反応は、典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。
¹H及び¹³C NMRスペクトルは、Z−勾配の５mm BBOプローブを備えたVarian Unity+ 400核磁気共鳴分光計、又はZ−勾配の60μlデュアルインバースフロープローブを備えたBruker Avance 400核磁気共鳴分光計、又はZ−勾配の4−核プローブを備えたBruker DPX400核磁気共鳴分光計のいずれかで、プロトンについては400MHzで、そして炭素−13については100MHzで記録した。600MHzの¹H NMRスペクトルは、Z−勾配の５mm BBI プローブヘッドを備えたBruker av600核磁気共鳴分光計で記録した。300MHzの¹H NMRスペクトルは、５mm BBIプローブヘッドを備えたVarian Gemini 300 NMRで記録した。実施例に特記しない限り、スペクトルは、プロトンについては400MHzで、そして炭素−13については100MHz記録した。以下の基準シグナルを用いた：DMSO−d₆の中心線δ2.50 (¹H), δ39.51 (¹³C)；CD₃ODの中心線δ3.31 (¹H) 又はδ 49.15 (¹³C)；アセトン−d₆ 2.04 (¹H), 206.5 (¹³C)；及びCDCl₃δ7.26(¹H)、CDCl₃の中心線δ77.16(¹³C)(他の指摘がない限り)。鏡像体余剰は、Cyclodex Bカラム上でGC(等温溶離(isothermic elution)100℃)によって測定した。

質量スペクトルは、Alliance 2795(LC)及びZQ単一四重極質量分析計からなるWaters LCMSで記録した。質量分析器はエレクトロスプレーイオン源(ESI)を備えており、陽又は陰イオンモードで運転した。キャピラリー電圧は３kVであり、質量分析器はm/z 100−700で走査し、走査時間は0.3又は0.8秒であった。分離は、Waters X-Terra MS、C8−カラム(3.5μm，50又は100mm×2.1mm i.d.)、又はScantecLab's ACE 3 AQカラム(100mm×2.1mm i.d.)のいずれかで実施した。カラム温度は40℃に設定した。中性又は酸性移動相系を用いて４〜５分、流速0.3ml／分で０％〜100％有機相で直線勾配をかけて実施した。中性移動相系：10mMアセトニトリル／[NH₄OAc(水性)／MeCN(95：5)]、又は[10mM NH₄OAc(水性)／MeCN(1/9)]／[10mM NH₄OAc(水性)／MeCN(9/1)]。酸性移動相系：[133mM HCOOH(水性)／MeCN(5/95)]／[８mM HCOOH(水性)／MeCN(98/2)]。

化合物の同定は、Agilent Technologiesによって供給されたGC−MS(GC 6890，5973N MSD)で実施した。使用したカラムは、VF−5 MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(Varian Inc.)であった。直線温度勾配を適用して40℃(１分保持)で開始して300℃で終了し、25℃／分であった。MSはEIイオン源を備えていた。MSはm/z 50−500の間で走査し、走査速度は3.25走査／秒に設定した。電圧は70eVに設定した。

HPLC分析は、G1379Aマイクロ真空脱ガス装置、G1312Aバイナリーポンプ、G1367A Wellplateオートサンプラ、G1316A Thermostatted Column Compartment及びG1315Bダイオードアレイ検出器から構成されるAgilent HP1000システムで実施した。カラム：X-Terra MS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。カラム温度は40℃に、そして流速は1.5ml／分に設定した。ダイオードアレイ検出器は210−300nmから走査し、ステップ及びピーク幅は、それぞれ２nm及び0.05分に設定した。直線勾配を適用し、４分で０％から100％までのアセトニトリルで実施した。移動相：アセトニトリル／MilliQ Water中５％アセトニトリル中の10mM酢酸アンモニウム。

典型的な反応後処理手順は、酢酸エチルのような溶媒で生成物を抽出し、水で洗浄し、続いてMgSO₄又はNa₂SO₄で有機相を乾燥し、そして真空で溶液を濃縮することからなる。

薄層クロマトグラフィ(TLC)は、Merck TLC−プレート(シリカゲル60 F₂₅₄)上で実施し、UVを用いてスポットを視覚化した。フラッシュクロマトグラフィは、RediSep^TM順相フラッシュカラムを用いてCombi Flash^(R) Companion^TMに又はMerck Silica gel 60(0.040−0.063mm)に予め形成した。フラッシュクロマトグラフィに用いる典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、トルエン／酢酸エチル及び酢酸エチル／ヘキサンの混合物であった。

分取クロマトグラフィは、ダイオードアレイ検出器を備えたGilson自動分取HPLCで実施した。カラム：XTerra MS C8，19×300mm，７μm。アセトニトリル／MilliQ Water中の５％アセトニトリル中の0.1M酢酸アンモニウムの勾配で、13分で20％から60％アセトニトリルまで実施した。流速：20ml／分。別法として、精製はWaters Symmetry^(R)カラム(C18，５μm，100mm×19mm)を備えたShimadzu SPD−10A UV−vis.−検出器を有するセミ分取Shimadzu LC−8A HPLCで実施した。MilliQ Water中のアセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸の勾配で、20分で35％から60％アセトニトリルまで実施した。流速：10ml／分。

再結晶は、通常溶媒又は溶媒混合物、例えばエーテル、酢酸エチル／ヘプタン及びメタノール／水中で実施した。

以下の略語を用いた；DCM＝ジクロロメタン；DIPCl＝β−クロロジイソピノカンフェニルボラン(DIP−クロリド^TM)；DIPEA＝N,N−ジイソプロピルエチルアミン；DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド；DMSO＝ジメチルスルホキシド；NCS＝N−クロロスクシンイミド；NMP＝1−メチル−2−ピロリドン；THF＝テトラヒドロフラン；aq＝水性；conc＝濃縮された。

使用した出発物質は、市販供給元から入手するか又は文献の方法に従って製造し、実験データは報告されたものと一致した。以下のものは、製造した出発物質の例である：
(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール：WO 02/076990；
5−(ベンジルチオ)−7−クロロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン：WO 00/09511；
1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン：T. Fujita, J. Iwasa and C. Hansch,
Journal of the American Chemical Society, 1964, 86, 5175−5180；
3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル：Belley, M. Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2697−2704；
3−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド：P. L Ornstein et al., J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, No. 3, 358−378；
3−(1−ヒドロキシエチル)ベンズアミド：Watson, C.Y; Whish, W.J.D; Threadgill, M.D. Bioorg. Med. Chem. 1998 6(6) 721−34；
(1−クロロプロピル)ベンゼン：Desai, V. R.; Nechvatal, A.; Tedder, J. M. J. Chem. Soc. (B) 1969, 30−32.
(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エタノール：Garrett, C. E. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1347−1349; Doucet, H. Chem. Eur. J. 1999, 5, 1320−1330；
(2R)−2−アミノ−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オール：Truong, V.L; Gauthier, J.Y; Boyd, M; Roy, B; Scheigetz, J. Synlett 2005, 8, 1279−1280；Ｓ鏡像異性体の経路に従った：
(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エタノール：Pastor, I. M. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4031−4045.

以下の一般的な方法において、RはH又はCH₃を表し、R'はＨ又はＦを表し；そしてArはR²によって置換されたフェニルを表し、ここにおいてR²は式(Ｉ)に定義された通りである。

一般的な方法Ａ

水素化ホウ素ナトリウム(0.1当量)、DIPEA(1.5当量)及びA2(1.2当量)を、窒素雰囲気下でDMSO中のA1(1.0当量)に加えた。反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで、得られた反応混合物を40℃で撹拌した。混合物は氷水へ注ぎ、そして生成物をDCM又はEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥して真空で濃縮した。粗生成物は、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。

一般的な方法Ｂ

濃HCL(2.5mL／mmol B1)をCH₃CN中のB1(1.0当量)に加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、最少量の水に溶解した亜硝酸ナトリウム(2.0当量)を滴加した。反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで反応液を０℃で撹拌し、次いで氷水へ注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてDCM又はEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して生成物を得た。

一般的な方法Ｃ

メタノールに溶解した水酸化カリウム(2.0当量)をメタノール中のC1(1.0当量)の冷却された(０℃)溶液に滴加した。反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで、生成した混合物を０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。

一般的な方法Ｄ

濃HCl(1.0当量)の溶液を1,4−ジオキサン中のD1(1.0当量)の冷却された(０℃)溶液に加えた。反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで、得られた混合物を40℃で撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃(aq)で中和してジオキサンを蒸発させた。残留物をDCM又はEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥して真空で濃縮した。粗生成物は、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。

一般的な方法Ｅ

THF中のE1(1.0当量)をアルゴン雰囲気下、０℃でTHF中の(＋)−DIPCl(E2を得るため)又は(−)−DIPCl(E3を得るため)(1.5当量)に加えた。反応混合物を一夜かけてゆっくりと室温に到達するにまかせた。溶媒を蒸発させ、続いてEt₂O及びジエタノールアミン(2.2当量)を添加した。反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで、混合物を撹拌した。形成された沈殿を濾過し、Et₂Oで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物は、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。

一般的な方法Ｆ

THF中のトリフェニルホスフィン(1.3当量)をアルゴン雰囲気下、０℃でTHF中のNCS(1.3当量)に加えた。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。F1又はF2(１当量)を０℃で加え、そして反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてヘキサンを添加し、そして濾過により沈殿を除去した。濾液を真空で濃縮し、そして粗生成物は、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。

一般的な方法Ｇ

水素化ホウ素ナトリウム(１〜２当量)をDMSO中のG1(1.0当量)に加えた。泡立ちが終了したら、G2(1.2当量)を加えた。反応が完了する(LC−MS、HPLC又はTLCによってモニターした)まで、生成した反応混合物を40℃で撹拌された。精製は、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって行った。

実施例１
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノール
B(OMe)₃(62μL，0.55mmol)、続いてBH₃.Me₃S(THF中2M，1.23mL，2.54mmol)をTHF(５mL)中の(R)−(＋)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールに加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、THF(５mL)中の1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン(458mg，2.31mmol)を1.5時間かけて加えた。生成した混合物を一夜撹拌してから1M HCl(２mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(C
H₂Cl₂／MeOH 50：1)によって精製して標題化合物(378mg，収率18％)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, 1H), 7.75 (m 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.92 (q, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)。

b) 3−[(1S)−1−クロロエチル]フェニルメチルスルホン
一般的な方法Ｆを用いて(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノール(370mg，1.85mmol)から出発して標題化合物を収率86％で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.95 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 5.10 (q, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.83 (d, 3H)。

c) (2R)−2−｛[2−アミノ−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ａを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(431mg，1.44mmol)及び3−[(1S)−1−クロロエチル]フェニルメチルスルホン(350mg，1.44mmol)から出発して標題化合物を収率34％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 482 [M+H]⁺。

d) (2R)−2−｛[2−クロロ−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂを用いて(2R)−2−｛[2−アミノ−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール(136mg，0.28mmol)から出発して標題化合物を収率92％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 500 [M+H]⁺。

e)(2R)−2−｛[2−メトキシ−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｃを用いて(2R)−2−｛2−クロロ−5−[(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール(130mg，0.26mmol)から出発して標題化合物を収率91％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 497 [M+H]⁺。

f) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄを用いて(2R)−2−｛2−メトキシ−5−[｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール(118mg，0.24mmol)から出発して標題化合物を収率19％で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.18 (t, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.71 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (d, 3H), 0.87 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 483 [M+H]⁺。

実施例２
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (2R)−2−｛2−クロロ−5−[2−クロロ−7−((1R)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチルアミノ)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−4−メチル−ペンタン−1−オール
水(25mL)中の亜硝酸ナトリウム(5.19ｇ，75mmol)を０℃で濃HCl(150mL)及びCH₃CN(150mL)中の(2R)−2−[[2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(7.50ｇ，25mmol)に滴加した。反応混合物を０〜５℃で18時間撹拌し、次いで氷(500mL)上へ注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。残りのすべての固形物を濾過した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液及び飽和水性NaHCO₃溶液で順次洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、そして前に濾過した固形物をこれに加えた。全固形物をEtOAc中でスラリー化し、その後、濾過して固形物として標題化合物(6.3ｇ，収率80％)を得た。
¹H NMR(DMSO−d₆；積分は単量体単位である)δ 7.98 (d, 1H), 4.47 (t, 1 H), 3.99 (br s, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 1.31−1.15 (m, 2 H), 0.98 (m, 1 H), 0.48 (d, 3 H), 0.30 (d, 3 H);
MS (ESI⁺) m/z 635 [M+H]⁺。

b) (2R)−2−｛5−[7−((1R)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルアミノ)−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
MeOH(５mL)中のKOH(0.53ｇ，9.4mmol)を０℃でMeOH(200mL)中の(2R)−2−｛2−クロロ−5−[2−クロロ−7−((1R)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチルアミノ)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−4−メチル−ペンタン−1−オール(3.0ｇ，4.7mmol)の溶液に加えた。反応物を０〜５℃で18時間維持した。溶媒を蒸発させて残留物をMeOH／EtOAc(1：1)に溶解した。この溶液を速やかにクロマトグラフィ(EtOAc)にかけて標題化合物(2.0ｇ，収率68％)を得た。
MS (ESI⁺) m/z 627 [M+H]⁺。

c) 5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル]−7｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
濃HCl(20mL)及び水(20mL)の混合物を1,4−ジオキサン(20mL)中の(2R)−2−｛5−[7−((1R)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルアミノ)−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−4−メチル−ペンタン−1−オール(1.5ｇ，2.4mmol)の溶液に加えた。次いで、溶液を45℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した(未溶解の残留物を濾過し、そしてLCMSによって純粋であることがわかった)。溶液をフラッシュクロマトグラフィ(MeOH：EtOAc 5：95)にかけた。２つの試料を一緒にプールし標題化合物(600mg，収率42％)を得た。
¹H NMR(DMSO−d₆；積分は単量体単位である)δ12.45 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.17 (br s, 2H), 1.48−1.31 (m, 4H), 1.25−1.14 (m, 2H), 0.72 (d, 6H), 0.56
(d, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 599 [M+H]⁺。

d) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｇによって5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]
アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル]−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(20mg，0.033mmol)と3−(1−ブロモエチル)トリフルオロメチルベンゼン(11μL，0.066mmol)との反応から標題化合物を２つのジアステレオマーの混合物として合成して10mg(収率31％)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 7.42 (m, 1 H) 4.97 (q, 1 H) 4.91 (m, 1 H) 4.38−4.27 (m, 0.5 H) 4.26−4.16 (m, 0.5 H) 3.85 (dd, 0.5 H) 3.64 (m, 1H) 3.53 (dd, 0.5 H) 1.71 (dd, 3 H) 1.64 (m, 1 H) 1.57−1.46 (m, 1 H) 1.45−1.34 (m, 1 H) 0.96 (dd, 3 H) 0.88 (dd, 3 H);
MS (ESI⁺) m/z 473 [M+H]⁺。

実施例３
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (2R)−2−｛[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝ペンタン−1−オール
5−(ベンジルチオ)−7−クロロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(6.0ｇ，19.4mmol)をNMP(30mL)に溶解した。DIPEA(8.4mL，48.5mmol)及び2−アミノ−(2R)−1−ペンタノール(3.5ｇ，33.9mmol)を加え、そして混合物を110℃に４日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(200mL)へ注いだ。沈殿した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた(7.0ｇ，収率97％)。
MS (ESI⁺) m/z 376 [M+H]⁺。

b) (2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール
丸底フラスコにドライアイス−エタノール凝縮器を取り付け、そしてドライアイス−エタノール冷浴中に浸漬した。アンモニア(250mL)をフラスコ中に凝縮し、続いて(2R)−2−｛[2−アミノ−5−(ベンジルチオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝ペンタン−1−オール(6.8ｇ，18.1mmol)を添加した。得られた混合物を−33℃に温まるにまかせ、そして青色が現れて30秒間持続するまで金属ナトリウムを小片で加えた。次いで、一さじの固体塩化アンモニウムを添加して反応をクエンチした。アンモニアを蒸発させて残留物に水(250mL)を加えた。生成した混合物を1M HCl(aq)で中和した。沈殿した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥して標題化合物4.15ｇ(収率80％)を得た。
MS (ESI⁺) m/z 286 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−｛2−クロロ−5−[2−クロロ−7−((1R)−1−ヒドロキシメチルブチルアミノ)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−ペンタン−1−オール
実施例２(a)の方法に従って(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(4.0ｇ，14mmol)、亜硝酸ナトリウム(1.93ｇ，28mmol)、HCl(100mL)、CH₃CN(100ml)及びH₂0(10mL)から出発して標題化合物を収率78％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆)δ 8.27 (d, 1H), 4.32−3.81 (m, 2H), 3.50−3.23 (m, 2H), 1.37−1.19 (m, 2H), 1.10−0.93 (m, 1H), 0.94−0.78 (m, 1H), 0.49 (t, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 607 [M+H]⁺。

d) (2R)−2−｛5−[7−((1R)−1−ヒドロキシメチルブチルアミノ)−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−ペンタン−1−オール
KOH(495mg，8.8mmol)を０℃でMeOH(200mL)中の(2R)−2−｛2−クロロ−5−[2−クロロ−7−((1R)−1−ヒドロキシメチルブチルアミノ)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−ペンタン−1−オール(2.68ｇ，4.41mmol)に加えた。反応物を０℃で一夜撹拌してからメタノールを蒸発させた。残留物を水へ注ぎ、生成した沈殿を濾過により集めた。湿った粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI⁺) m/z 599 [M+H]⁺。

e) 5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル] −7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例２(c)の方法に従って粗(2R)−2−｛5−[7−((1R)−1−ヒドロキシメチルブチルアミノ)−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルジスルファニル]−2−メトキシ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ｝−ペンタン−1−オール(4.41mmol)(実施例３(d))、濃HCl(２mL)、水(２mL)及び1,4−ジオキサン(100mL)から出発して標題化合物を収率59％(２工程で)で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 12.46 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.35 (t, 2H), 1.37−1.20 (m, 2H), 1.13−1.10 (m, 1H), 0.96−0.82 (m, 1H), 0.59 (t, 3H)
MS (ESI⁺) m/z 571 [M+H]⁺。

f) [(1R)−1−クロロエチル]ベンゼン
一般的な方法Ｆを用いて(1S)−1−フェニルエタノール(25ｇ，0.20mol)から出発して標題化合物を収率67％で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.42 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 5.09 (q, 1 H), 1.85 (d, 3 H);
MS (CI) m/z 141 [M+1]。

g) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｇを用いて5,5'−ジチオビス[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン](40mg，0.07mmol)及び[(1R)−1−クロロエチル]ベンゼン(29mg，0.21mmol)から7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オンを収率22％で製造した。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 12.34 (br s, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.33 (m, 2H) 7.23 (m, 2H) 4.93 (q, 1H) 4.68 (t, 1H) 4.21 (br s, 1H) 3.49−3.33 (m, 2H) 1.68 (d, 3H) 1.64−1.51 (m, 1H) 1.50−1.39 (m, 1H) 1.34 (m, 2H) 0.87 (t, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 391 [M+H]⁺。

実施例４
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノール
一般的な方法Ｅを用いて1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノン(2.00ｇ，10.1mmol)から標題化合物を収率58％で製造した。
MS (ESI⁺) m/z 201 [M+H]⁺。

b) 1−[(1R)−1−クロロエチル]−3−(メチルスルホニル)ベンゼン
一般的な方法Ｆを用いて(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノール(100mg，0.50mmol)から標題化合物を収率21％で製造した。
MS (ESI⁺) m/z 219 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−｛[2−アミノ−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ａを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(16.5ｇ，55.3mmol)及び1−[(1R)−1−クロロエチル]−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(12.1ｇ，55.3mmol)から標題化合物を製造した。
¹H NMR (600 MHz, DMSO−d₆) 8.00 (m, 3H) 7.81 (m, 2H) 7.60 (t, 1H) 6.91 (d, 1H) 5.06 (q, 1H) 4.66 (t, 1H) 4.24 (br s, 1H) 3.38 (m, 1H) 3.28 (m, 1H) 3.23 (s, 3H) 1.69 (d, 3H) 1.59 (m, 1H) 1.46−1.34 (m, 2H) 0.86 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 482 [M+H]⁺。

d) (2R)−2−｛[2−クロロ−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂを用いて(2R)−2−｛[2−アミノ−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オールから標題化合物を製造した。
MS (ESI⁺) m/z 501 [M+H]⁺。

e) (2R)−2−｛[2−メトキシ−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｃを用いて(2R)−2−｛2−クロロ−5−[(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オールから標題化合物を製造した。
MS (ESI⁺) m/z 497 [M+H]⁺。

f) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄを用いて(2R)−2−｛2−メトキシ−5−[(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ｝−4−メチルペンタン−1−オールから標題化合物を製造した。全収量490mg，３工程で38％。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.07 (m, 1H) 7.78 (m, 2H) 7.52 (m, 1H) 4.95 (q, 1H) 4.63 (m, 1H) 4.34 (br s, 1H) 3.73 (m, 1H) 3.57 (m, 1H) 3.07 (s, 3H) 1.70 (d, 3H) 1.64 (m, 1H) 1.48−1.38 (m, 2H) 0.93 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 483 [M+H]⁺。

実施例５
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例２で製造したジアステレオマー混合物を分取HPLCによって分離して単一ジアステレオマー(５mg，収率15％)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.69 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.50 (m, 1 H) 7.42 (t, 1 H) 4.97 (q, 1 H) 4.77 (d, 1 H) 4.25−4.15 (m, 1 H) 3.84 (dd, 1 H) 3.64 (dd, 1 H) 1.72 (d, 3 H) 1.67−1.57 (m, 1 H) 1.57−1.47 (m, 1 H) 1.44−1.34 (m, 1 H) 0.87 (dd, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 473 [M+H]⁺。

実施例６
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン)
一般的な方法Ｇによって5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]
アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル] −7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(20mg，0.033mmol)と2−(1−ブロモエチル)トリフルオロメチルベンゼン(11μL，0.066mmol)との反応から標題化合物を２つのジアステレオマーの混合物として合成して13mg(収率43％)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.69 (d, 1H) 7.63 (m, 1H) 7.53 (q, 1H) 7.34 (m, 1H) 5.45 (q, 0.5H) 5.39 (q, 0.5H) 5.21 (t, 1H) 4.46 (d, 1H) 3.86 (m, 1H) 3.68 (m, 1H) 1.73 (d, 3H) 1.69 (m, 1H) 1.65−1.55 (m, 1H) 1.47 (m, 1H) 0.98−0.88 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 473 [M+H]⁺。

実施例７
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
実施例６で製造したジアステレオマー混合物を分取HPLCによって分離して単一ジアステレオマー(４mg，収率13％)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.71 (d, 3H) 7.65 (d, 1H) 7.55 (t, 1H) 7.36 (t, 1H) 5.40 (q, 1H) 4.71 (d, 1H) 4.42 (m, 1H) 3.83 (dd, 1H) 3.68 (dd, 1H) 1.76 (d, 3H) 1.74−1.64 (m, 1H) 1.64−1.53 (m, 1H) 1.54−1.43 (m, 1H) 0.96 (dd, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 473 [M+H]⁺。

実施例８
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｇを用いて5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル]−7｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(55mg，0.087mmol)及び1−[(1R)−1−クロロエチル]−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(38mg，0.17mmol)から出発して標題化合物を収率55％で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 10.64 (br s, 13H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.89 (m, 5H);
MS (ESI⁺) m/z 469 [M+H]⁺。

実施例９
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−[(1−フェニルエチル)チオ]−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (2R)−2−(｛2−アミノ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ａに従って(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(320mg，1.01mmol)及び(1−ブロモエチル)−ベンゼン(245mg，1.21mmol)から出発して標題化合物を収率67％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 7.94 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.72 (dd, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (dd, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 405 [M+H]⁺。

b) (2R)−2−(｛2−クロロ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂに従って(2R)−2−(｛2−アミノ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(335mg，0.83mmol)から出発して標題化合物を収率71％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 423/425 [M+H]⁺。

c)(2R)−2−(｛2−メトキシ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｃに従って(2R)−2−(｛2−クロロ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(500mg，1.2mmol)から出発して標題化合物を収率70％で得た；
MS (ESI⁺) m/z 419 [M+H]⁺。

d) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
方法Ｄに従って(2R)−2−(｛2−メトキシ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(320mg，0.76mmol)から出発して標題化合物を収率68％で２つのジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) 7.43 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.45−3.39 (m, 2H), 3.38−3.27 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 405 [M+H]⁺。

実施例10
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
(2R)−2−(｛2−アミノ−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル｝アミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(実施例９(a)，500mg)をHPLC精製して単一ジアステレオマーとして標題化合物(150mg)を得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) 7.98 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H)。

b) (2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
方法Ｂを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(150mg，0.37mmol)から出発して標題化合物を収率51％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 423/425 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−[(2−メトキシ−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
方法Cを用いて(2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(70mg，0.17mmol)から出発して標題化合物を収率91％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 419 [M+H]⁺。

d) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
方法Ｄに従って(2R)−2−[(2−メトキシ−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(65mg，0.15mmol)から出発して標題化合物を収率67％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) 12.36 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.91 (q, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.58 (d, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 405 [M+H]⁺。

実施例11
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ａを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(27ｇ，90mmol)及び[(1R)−1−クロロエチル]ベンゼン(19ｇ，135mmol)から出発して標題化合物を収率42％で得た。¹H NMR (DMSO−d₆) δ 7.95 (br s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.44−3.30 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.84 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 404 [M+H]⁺。

b) (2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂに従って(2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(70mg，0.17mmol)から出発して標題化合物を収率85％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 423/425 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−[(2−メトキシ−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｃに従って(2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(77mg，0.18mmol)から出発して標題化合物を収率51％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 419 [M+H]⁺。

d) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−
フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄに従って(2R)−2−[(2−メトキシ−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(50mg，0.12mmol)から出発して標題化合物を収率37％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.62 (d, 3H), 1.55 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.84 (d, 3H), 0.78 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 405 [M+H]⁺。

実施例12
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
a) 3−[(1R)−1−クロロエチル]ベンゾニトリル
一般的な方法Ｆに従って3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル(3.35ｇ，22.8mmol)から出発して標題化合物を収率79％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆): δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 5.40 (q, 1H), 1.80 (d, 3H);
¹³C NMR (DMSO−d₆): δ 144.1, 131.2, 131.6, 130.3, 129.9, 118.4, 111.6, 57.41, 25.5;
MS (ESI⁺) m/z 166 [M+H]⁺。

b) 3−｛(1S)−1−[(2−アミノ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ａに従って2−アミノ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5(6H)−チオン(2.87ｇ，10.0mmol)及び3−[(1R)−1−クロロエチル]ベンゾニトリル(2.31ｇ，13.9mmol)から出発して標題化合物を収率75％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆): δ 8.00 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.00 (q, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, 3H);
¹³C NMR (DMSO−d₆): δ 170.8, 168.7, 165.1, 155.7, 145.9, 132.3, 130.8, 130.6, 129.5, 118.7, 111.2, 63.3, 59.7, 51.8, 42.3, 33.0, 21.8, 18.8, 14.0;
MS (ESI⁺) m/z 415 [M+H]⁺。

c) 3−｛(1S)−1−[(2−クロロ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ｂに従って3−｛(1S)−1−[(2−アミノ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル(3.09ｇ，7.46mmol)から出発して標題化合物を収率84％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆): δ 8.19 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H),
7.54 (t, 1H), 5.05 (q, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.45−3.34 (m, 2H), 1.69 (d, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.37−1.22 (m, 2H), 0.86 (t, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 434 [M+H]⁺。

d) 3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ｃに従って3−｛(1S)−1−[(2−クロロ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル(2.43ｇ，5.61mmol)から出発して標題化合物を製造した。
¹H−NMR(DMSO−d₆)δ7.94 (br s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 5.04 (q, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.44−3.30 (m, 2H), 1.69 (d, 3H), 1.63−1.54 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35−1.23 (m, 2H), 0.86 (t, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 430 [M+H]⁺。

e) 3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ｄに従って3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリルから出発して標題化合物を収率19％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆): δ 12.39 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.42−3.27 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.35−1.22 (m, 2H), 0.86 (t, 3H);
¹³C NMR (DMSO−d₆): δ 171.9, 169.2, 165.8, 154.9, 145.4, 132.3, 130.8, 130.8, 129.6, 118.7, 111.4, 91.0, 63.1, 59.7, 42.6, 32.8, 21.0, 18.8, 13.8;
MS (ESI⁺) m/z 416 [M+H]⁺。

実施例13
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) 1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノール
ヨウ化メチルマグネシウム(THF中3M，13.2mL，4.4mmol)を０℃でシリンジを介してTHF(15mL)中の3−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(0.74ｇ，4.0mmol)へ滴加した。得られた反応混合物を、生成物への変換が起こらなくなるまで(GC−MSによってモニターした)０℃で撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水相をEtOAcで抽出し、そして有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc：ヘキサン1：4)によって精製して標題化合物(260mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた(純度約50％)。
GC−MS (EI) (HP5MS, 0.25mm×30ｍ, 0.25μm) m/z 200 M⁺。

b) 1−(1−クロロエチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼン
塩化チオニル(0.11ｇ，0.91mmol)を０℃でトルエン(４mL)中のN,N−ジエチルアニリン(0.19ｇ，1.3mmol)及び1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エタノール(0.26ｇ，1.3mmol)の溶液に加えた。反応混合物を０℃で30分間撹拌し、続いてEtOAcを加えた。その後、有機相を2M HCl(aq)、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO₄)、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル：ヘキサン20：80〜25：75の勾配溶離)によって精製して標題化合物(60mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた(純度約75％)。
GC−MS (EI) (HP5MS, 0.25mm×30ｍ, 0.25μm) m/z 218 M⁺。

c) 7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
1−(1−クロロエチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(27mg，0.12mmol)及び5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル] −7｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(30mg，0.05mmol)から出発して一般的な方法Ｇを用いたが、以下：水素化ホウ素ナトリウム(３当量)を加えて反応液を室温で撹拌したことに、変更して標題化合物を収率42％で２つのジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR (MeOH−d₄,) δ 8.06 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.41 (m, 0.5H 一つのジアステレオマーから), 4.36−4.25 (m, 0.5H 一つのジアステレオマーから), 3.57−3.42 (m, 2H), 3.12 (s, 1.5H 一つのジアステレオマーから), 3.11(s, 1.5H 一つのジアステレオマーから), 1.74 (d, 1.5H 一つのジアステレオマーから), 1.72 (d, 1.5H 一つのジアステレオマーから), 1.70−1.56 (m, 1H), 1.56−1.36 (m, 2H), 0.93 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 483 [M+H]⁺。

実施例14
3−｛1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド；及び
3−｛(1R)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド
a) 3−(1−クロロエチル)ベンズアミド
ジエチルアニリン(390μL，2.45mmol)をDCM(20mL)中にスラリー化した3−(1−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(400mg，2.45mmol)に加え、そして反応混合物を氷浴で冷却した。塩化チオニル(255μL，2.47mmol)を滴加し、反応物を冷蔵庫中に一夜置いた。水を加え、反応混合物をDCMで二回抽出し、10％HCl溶液で洗浄し、飽和炭酸水素塩溶液で中和し、ブラインで処理し、乾燥(MgSO₄)、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して白色固形物として標題化合物335mg(75％)を得た。
¹H NMR (クロロホルム−d) δ 7.90 (s, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.46 (t, 1H) 5.14 (q, 1H) 1.88 (d, 3H) 1.60 (s, 2H);
MS (ESI⁺) m/z 183, 185 [M+H]⁺。

b) 3−｛1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド
一般的な方法Ｇを用いて5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル] −7｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(30mg，0.050mmol)及び3−(1−クロロエチル)−ベンズアミド(18mg，0.10mmol)から出発して標題化合物を収率36％で２つのジアステレオマーの混合物として得た。
標題化合物のジアステレオマー(58,6mg，0131mmol)を逆相HPLC [Kromacil−C18カラム，250×20mm，粒子サイズ＝10μm，流量＝15mL／分，移動相＝水／MeCN／トリエチルアミン(80／20／0.1；v/v/v)]によって精製した。凍結乾燥して3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド(23mg，収率39％、99.9％de)を得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J＝7.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J＝7.7 Hz), 7.42 (t, 1H, J＝7.6 Hz), 5.08 (q, 1H, J＝7.3 Hz), 4.49−4.40 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H, J＝11.0, 5.4 Hz), 3.53 (dd, 1H, J＝11.0, 5.4 Hz), 1.94 (s, 2H), 1.73 (d, 2H, J＝7.2 Hz), 1.71−1.63 (m, 1H), 1.56−1.41 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J＝7.1 Hz), 0.94 (d, 3H, J＝7.1 Hz）
MS (ESI) m/z 448 [M+1]; 及び
3−｛(1R)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド(19mg，収率32％，99.9％de)。
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J＝7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J＝7.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J＝7.7 Hz), 5.05 (q, 1H, J＝7.3 Hz), 4.35−4.28 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H, J＝10.8, 5.8 Hz), 3.53 (dd, 1H, J＝10.8, 5.8 Hz), 1.94 (s, 2H), 1.72 (d, 2H, J＝7.1 Hz), 1.68−1.58 (m, 1H), 1.55−1.39 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J＝6.7 Hz), 0.82 (d, 3H, J＝6.6 Hz)。
MS (ESI) m/z 448 [M+1]。

実施例15
7−｛[(1R−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ−5−[(1−フェニルプロピル)チオール][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｇを用いて5−[7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン−5−イルジスルファニル]−7｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(30mg，0.050mmol)及び(1−クロロプロピル)ベンゼン(15mg，0.10mmol)から出発して標題化合物を収率41％で２つのジアステレオマーの混合物として得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 12.31 (br. s., 1H), 7.45−7.28 (m, 4H), 7.28−7.14 (m, 2H),
4.77−4.65 (m, 2H), 4.40−4.19 (m, 1H), 3.51−3.31 (m, 2H), 2.16−2.02 (m, 1H),
2.02−1.86 (m, 1H), 1.69−1.54 (m, 1H), 1.52−1.32 (m, 2H), 0.95−0.76 (m, 9H)；MS (ESI) m/z 419 [M+1]。

実施例16
5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) 1−[(1R)−1−クロロエチル]−2−フルオロベンゼン
一般的な方法Ｆを用いて(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(3.56ｇ，25mmol)から出発して標題化合物を収率65％、鏡像体余剰93％で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.53 (td, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.42 (q, 1H), 1.84 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 158 [M+H]⁺。

b) (2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ａを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(800mg，2.67mmol)及び1−[(1R)−1−クロロエチル]−2−フルオロベンゼン(509mg，3.21mmol)から出発して標題化合物を収率41％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 7.97 (s, 2H), 7.53 (td, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.22 (q, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.38 (dt, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.65 (d, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.49−1.32 (m, 2H), 0.87 (d, , 3H), 0.84 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 422 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]
チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂに従って(2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(1.12ｇ，2.67mmol)から出発して標題化合物を収率72％で得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ ppm 8.08 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 7.56 (td, J＝7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.17 (d, J＝7.7 Hz, 1 H), 5.25 (q, J＝7.0 Hz, 1 H), 4.73 (t, J＝5.3 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H) 3.43−3.33 (m, 2 H), 1.69 (d, J＝7.0 Hz, 3 H), 1.59 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 0.87 (d, J＝6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J＝6.6 Hz, 3 H);
MS (ESI) m/z 441 [M+1]。

d) (2R)−2−[(5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｃ(反応が完了するまで反応混合物を40℃で撹拌したこと以外)を用いて(2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(200mg，0.45mmol)から出発して標題化合物を収率85％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 437 [M+H]⁺。

e) 5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄを用いて(2R)−2−[(5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(140mg，0.32mmol)から出発して標題化合物を収率38％で固形物として得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 12.36 (s, 1H) 7.55 (t, 1H) 7.24−7.35 (m, 2H) 7.16−7.22 (m, 2H) 5.20 (q, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.28 (m, 1H) 3.37 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 1.68 (d, 3H) 1.60 (m, 1H) 1.47 (m, 1H) 1.37 (m, 1H) 0.87 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 423 [M+H]⁺。

実施例17
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
a) 3−[(1R)−1−クロロエチル]ベンゾニトリル
一般的な方法Ｆに従って3−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル(3.35ｇ，22.8mmol)から出発して標題化合物を収率79％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆): δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 5.40 (q, 1H), 1.80 (d, 3H);
¹³C NMR (DMSO−d₆): δ 144.1, 131.2, 131.6, 130.3, 129.9, 118.4, 111.6, 57.41, 25.5;
MS (ESI⁺) m/z 166 [M+H]⁺。

b) 3−｛(1S)−1−[(2−アミノ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ａに従って(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(200mg，0.67mmol)及び3−[(1R)−1−クロロエチル]ベンゾニトリル(166mg，1.0mmol)から標題化合物を収率31％で製造した。
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.89−7.76 (m, 2H) 7.57 (d, 1H) 7.49 (m, 1H) 5.12 (q, 1H) 4.42 (br s, 1H) 3.53 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) 1.63−1.76 (m, 4H) 1.41−1.60 (m, 2H) 0.96 (t, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 429 [M+H]⁺。

c) 3−｛(1S)−1−[(2−クロロ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ｂを用いて(完了したら反応混合物を氷上へ注ぎ、そして沈殿した物質を濾過により集めたこと以外)、3−｛(1S)−1−[(2−アミノ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル(92mg，0.21mmol)から出発して標題化合物を収率70％で固形物として得た。
MS (ESI⁺) m/z 449 [M+H]⁺。

d) 3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ｃを用いて(反応が完了するまで反応混合物を40℃で撹拌したこと以外)、3−｛(1S)−1−[(2−クロロ−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル(67mg，0.15mmol)から出発して標題化合物を収率45％で得た。
MS (ESI⁺) m/z 444 [M+H]⁺。

e) 3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル
一般的な方法Ｄを用いて3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル(60mg，0.14mmol)から出発して標題化合物を収率32％で固形物として得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 12.41 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.84 (d, 1H) 7.71 (d, 1H) 7.53 (t, 1H) 7.25 (d, 1H) 4.95 (q, 1H) 4.25 (m, 1H) 3.27 (m, 1H) 1.67 (d, 3H) 1.56 (m, 1H) 1.34−1.49 (m, 2H) 0.86 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 430 [M+H]⁺。

実施例18
7−｛[(1R)−3−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) 1−[(1R)−1−クロロエチル]−2−フルオロベンゼン
一般的な方法Ｆを用いて(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(3.56ｇ，25mmol)から出発して標題化合物を収率65％、鏡像体余剰93％で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.53 (td, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.42 (q, 1H), 1.84 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 158 [M+H]⁺。

b) 6−アミノ−2−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝ピリミジン−4−オール
DMF(40mL)中の6−アミノ−2−メルカプトピリミジン−4−オール一水和物(4.23ｇ，26.3mmol)にNaH(油中60％，1.05ｇ，26.3mmol)、続いてNaBH₄(0.099ｇ，2.7mmol)を少しずつ加えた。30分後、DMF(10mL)中の1−[(1R)−1−クロロエチル]−2−フルオロベンゼン(5.0ｇ，31.5mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水とDCMとの間で分配し、有機相を乾燥(MgSO₄)し、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(CHCl₃中の５−10％MeOHの段階的勾配)で精製して標題化合物(5.20ｇ，収率75％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 5.00 (q, 1H), 4.76 (br s, 1H), 1.49 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 266 [M+H]⁺。

c) 2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オール
KSCN(10.76ｇ，110.7mmol)及びピリジン(3.9mL，49.2mmol)をDMF(70mL)中の6−アミノ−2−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝ピリミジン−4−オール(6.53ｇ，24.6mmol)に加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてBr2を滴加した。3.5時間後、反応混合物を水へ注ぎ、形成された沈殿を濾過により集めた。固形物をDMF(75mL)及び水(15mL)の混合物中に懸濁し、120℃に８時間加熱した。反応混合物を水へ注ぎ、固形物を濾過により集め、そして真空で、40℃で乾燥して標題化合物(6.42ｇ，収率81％)を得た。
MS (ESI⁺) m/z 323 [M+H]⁺。

d) 7−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン
POCl₃(2.77mL，29.7mmol)をジオキサン(30mL)中のDMF(3.07mL，39.6mmol)に加えた。30分後、この混合物をジオキサン(100mL)中の2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オール(6.38ｇ，19.8mmol)の溶液に加えた。30分後、POCl₃(2.77mL，29.7mmol)を加え、反応混合物を80℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)を注意深く加え、そして生成した混合物を80℃で30分間、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、形成された沈殿を集めた。固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(CHCl₃中の５％MeOH)で精製して標題化合物(5.91ｇ，収率88％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ 8.94 (s, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.22 (q, 1H), 1.71 (d, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 341 [M+H]⁺。

e) (2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オール
DIPEA(2.09mL，12.0mmol)をNMP(３mL)中の7−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−アミン(1.36ｇ，4.0mmol)及び(2R)−2−アミノ−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オール(４mmol)に加えた。反応混合物を120℃で22時間撹拌した後、それを水に注ぎ、沈殿を濾過により集めた。固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(CHCl₃中の５％−10％MeOHの段階的勾配)及び分取HPLCで精製して標題化合物(0.22ｇ，収率13％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.35 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.35−3.21 (m, 2H), 1.82−1.72 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.17 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 440 [M+H]⁺。

f) (2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オール(0.20ｇ，0.44mmol)及びNaNO₂(0.092ｇ，1.33mmol)から出発して標題化合物を製造した。
MS (ESI⁺) m/z 459 [M+H]⁺。

g) (2R)−4−フルオロ−2−[(5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
KOH(0.050ｇ，0.89mmol)をMeOH(５mL)中の(2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オールに加え、そして混合物を50℃に加熱した。３時間後、混合物をNaCl(aq)で希釈し、CHCl₃で抽出し、有機相を乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて標題化合物を得た。
MS (ESI⁺) m/z 455 [M+H]⁺。

h) 7−｛[(1R)−3−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄを用いて(2R)−4−フルオロ−2−[(5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]
−4−メチルペンタン−1−オールから出発して標題化合物を得た(0.067ｇ，工程ｆ−ｈについて算出した収率34％)。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.57 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19−7.08 (m, 2H), 5.34 (q, 1H), 4.62（m, 1H), 3.58−3.45 (m, 2H), 2.08−1.90 (m, 2H);
MS (ESI⁺) m/z 441 [M+H]⁺。

実施例19
5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) (2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール
一般的な方法Ａを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(703mg，2.46mmol)及び1−[(1R)−1−クロロエチル]−2−フルオロベンゼン(469mg，2.96mmol)から出発して標題化合物を収率96％で得た。
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 8.38 (br s, 2H), 7.55 (td, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),
7.18 (d, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.43 (dd, 5.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.66−1.42 (m, 2H), 1.39−1.21 (m, 2H), 0.86 (t, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 408 [M+H]⁺。

b) (2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(0.32ｇ，0.79mmol)及びNaNO₂(0.16ｇ，2.37mmol)から出発して標題化合物を製造した。
MS (ESI⁺) m/z 427 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−[(5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オール
KOH(0.089ｇ，1.58mmol)をMeOH(10mL)中の(2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オールに加え、混合物を50℃に加熱した。３時間後、混合物をNaCl(aq)で希釈し、CHCl₃で抽出し、有機相を乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて標題化合物を得た。
MS (ESI⁺) m/z 423 [M+H]⁺。

d) 5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄを用いて(2R)−2−[(5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]ペンタン−1−オールから出発して標題化合物を得た(0.22ｇ，工程ｂ−ｄについて算出した収率67％)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.56 (t, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.30 8 (br s, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.65 (d, 3H), 1.60−1.36 (m, 4H), 0.93 (t, 3H);
MS (ESI⁺) m/z 409 [M+H]⁺。

実施例20
5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
a) 1−[(1R)−1−クロロエチル]−3−フルオロベンゼン
一般的な方法Ｆを用いて(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(4.20ｇ，30mmol)から出発して標題化合物を収率49％、鏡像体余剰94.5％で得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO−d₆) δ 7.47−7.30 (m, 3H); 7.16 (t, 1H); 5.36 (q, 1H); 1.78 (d, 3H)。

b) (2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ａを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−メルカプト[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(0.30ｇ，1.0mmol)、1−[(1R)−1−クロロエチル]−3−フルオロベンゼン(0.17ｇ，1.1mmol)及びNaBH₄(0.019ｇ，0.5mmol)から出発して標題化合物を収率61％で得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.88 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 422 [M+H]⁺。

c) (2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
一般的な方法Ｂを用いて(2R)−2−[(2−アミノ−5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール(0.24ｇ，0.56mmol)及びNaNO₂(0.12ｇ，1.69mmol)から出発して標題化合物を製造した。
MS (ESI⁺) m/z 441 [M+H]⁺。

d) (2R)−2−[(5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール
KOH(0.063ｇ，1.12mmol)をMeOH(５mL)中の(2R)−2−[(2−クロロ−5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オールに加え、混合物を50℃に加熱した。４時間後、混合物をNaCl(aq)で希釈し、CHCl₃で抽出し、有機相を乾燥(MgSO₄)し、そして蒸発させて標題化合物を得た。
MS (ESI⁺) m/z 437 [M+H]⁺。

e) 5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン
一般的な方法Ｄを用いて(2R)−2−[(5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−2−メトキシ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オールから出発して標題化合物を得た(0.16ｇ，工程ｃ−ｅについて算出した収率65％)。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.02 (q, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.55−1.40 (m, 2H), 0.94 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z 423 [M+H]⁺。

薬理学的スクリーニング
物質
組換えヒトフラクタルカイン(hCX₃CL1)及び組換えヒトインターロイキン−8(IL−8又はhCXCL8)をPeproTech Inc., UK.から購入した。2200Ci／mmolの比放射能を有する組換え[¹²⁵I]−フラクタルカイン(ヒト)及び[¹²⁵I] hIL−8を、NEN^(R) Life Science Products, Inc., UK.から購入した。Fluo4−AMは、Molecular Probes, US.から購入した。他の全ての化学物質は分析グレードであった。

細胞
完全ヒトCX₃CR1 cDNA(GenBank受入れ番号U20350)をヒト脳mRNA (Superscript, Life Technologies)から抽出し、pCR−Blunt II TOPOベクター(InVitrogen)に結合した。対応する挿入hCX₃CR1を分離してさらにpcDNA3.1zeoにサブクローニングした。プラスミドDNAをPlasmid Midi Kit(Qiagen)を用いて調製した。次いで、製造業者のプロトコールに従ってSuperfectトランスフェクション試薬(Qiagen)を用いてhCX₃CR1についての発現プラスミドをキメラＧ−タンパク質Ｇα_qi5を安定に発現するためのベクターを含むヒト胎性腎懸濁液(HEKS)293細胞株中に導入した。ゼオシン(500μg／mL)及びハイグロマイシン(100μg／mL)セレクションを用いて安定なクローンを生成させた。さらなる適用のため、ピリドキシンを含み、そして10％(v/v)ウシ胎児血清、２mM L−グルタミン、100U／mLペニシリン及び100mg／mLストレプトマイシン、250μg／mLゼオシン及び100μg／mLハイグロマイシンを補充されたダルベッコ改変イーグル培地／Ham'sニュートリエントミックスF12(DMEM/F12)中に細胞を維持した。

Glutamaxを含み、そして10％FBS(PAA，オーストリアから)、１％非必須アミノ酸(NEAA)、100U／mLペニシリン及び100μg／mLストレプトマイシン(PEST)及び500μg／mLジェネティシン／G418を補充されたEMEM中で、AstraZeneca Charnwoodから入手したヒトCXCR2を発現する細胞を培養した。

膜標品
細胞を37℃及び５％CO₂で成長させ、10mMトリス−HCl pH 7.4，５mM EDTA，0.1mg／mlバシトラシンを含む緩衝液中60−80％集密で収穫した。細胞を300xgで10分間遠心分離し、ペレットを収穫緩衝液(harvesting buffer)(10mMトリス−HCl，pH 7.4，５mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)及び0.1mg／mLバシトラシン)中に再懸濁し、プールし、そしてDounceホモジナイザーを用いて均質化した。ホモジネートを48000xgで10分間遠心分離し、Ultra−Turrax T8を用いて収穫緩衝液中に再懸濁した。膜アリコートを−80℃で保存した。タンパク質濃度は、Harringtonによって記載されたように（1990, Anal. Biochem. 186, 285−287)、マイクロタイタープレートで測定した。

in vitro受容体結合アッセイ
[¹²⁵I]フラクタルカインの競合結合研究を、1000μL／ウェルの総容積で２mL 96−ディープウェルプレート(Beckman, Germany)中で実施した。各ウェルは、アッセイ緩衝液(50mM Hepes−KOH，pH 7.4，10mM MgCl₂，１mM EDTA，0.1％(w/v)ゼラチン)中に10pM[¹²⁵I]−フラクタルカイン及び１pMの受容体濃度に相当する膜を含む。10濃度(２ポイント／ログ単位)の試験化合物をDMSO中に予め溶解して加え、１％(v/v)DMSOの最終濃度にした。膜の添加によりアッセイを開始し、そして25℃で24時間インキュベートした。Brandel受容体結合収穫器を用いて、0.3％ポリエチルイミンで前処理したWhatman GF／Bガラス繊維フィルタを通して急速濾過することによって反応を停止させ、続いて氷冷緩衝液(10mM Hepes−KOH pH7.4，500mM NaCl)で洗浄した。シンチレーションカクテルを加え、そしてPackard 2500TR液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer, USA)で放射活性を測定した。

[¹²⁵I]−hIL−8の競合結合研究を最終容積200μLの白色透明な底面の96ウェルアイソプレート中、ｎ＝１で(in singlicates)実施し、そして各ウェルは、アッセイ緩衝液[50mM HEPES−KOH pH 7.4，10mM MgCl₂，１mM EDTA，0.5％(w/v)ゼラチン]中に150pM[¹²⁵I]−hIL−8(比放射能2200Ci／mmol)、20 pM受容体に相当する膜−SPA標品及び1.5mg SPA−ビーズを含む。試験化合物を上記のように処理した。非特異的結合を、500nM 非標識化hIL−8の存在下で測定した。作動薬hIL−8(３pMから30nMまでの濃度−反応曲線)を、各試験の場合に参照化合物として用いた。ペプチド曲線はDMSOを含まない。140μL膜−SPA標品の添加により結合反応を開始し、試料を暗所にて室温で４時間インキュベートした。アッセイプレートを液体シンチレーションカウンター(Wallac MicroBeta^(R) TriLux 1450 from PerkinElmer, USA)でカウントした。

[³⁵S]GTPγS結合
[³⁵S]GTPγS結合研究は、DMSO(最終濃度１％)中に希釈した10濃度の阻害剤(２conc／ログ単位)を用いて二つ組で(induplicates)透明な底面のマイクロタイタープレート中、室温で実施した。hCX₃CR1受容体を発現する膜(最終濃度20μgタンパク質／ウェル)をSPAビーズと共に加え(最終濃度１mg／ウェル)、全てGTPγS結合緩衝液(50mMトリス−HCl，100mM NaCl，0.1％ゼラチン、15μgサポニン／mL及び３μM GDP，室温でpH 7.4)中に懸濁した。膜、SPAビーズ及び薬物を30分プレインキュベートした後、最大刺激用に310pMフラクタルカインを添加した。基底活性は、フラクタルカイン刺激(GTPγS結合緩衝液)なしで測定された活性として定義した。さらに30分後、[³⁵S]GTPγSを添加して最終濃度0.1nM及び最終アッセイ容積0.2mlにして反応を開始した。30分後、2000rpmで２×５分間(異なる方向)遠心分離することによって実験を終了し、そして液体シンチレーションカウンター(Wallac MicroBeta^(R) TriLux 1450)で放射活性を測定した。

結果
本発明の選択化合物及び参照化合物5−(ベンジルチオ)−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オンについての受容体結合データを表に示した。

参照化合物5−(ベンジルチオ)−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オンは、本明細書の一般的な方法Ｃ及びＤを用いて(R)−2−(5−フェニルメチルチオ−2−ブロモ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−4−メチルペンタン−1−オール(WO 02/076990)から製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 12.36 (br s, 1H), 7.44−7.39 (m, 2H), 7.32−7.20 (m, 4H), 4.37−4.28 (m, 3H), 3.44−3.31 (m, 2H), 1.65−1.52 (m, 1H), 1.48−1.32 (m, 2H), 0.90−0.78 (m, 6H);
LCMS (ESI⁺) m/z 391 [M+H]⁺。

表中のデータの比較は、R¹がMe又はEtを表す本発明の化合物がいずれも、CX₃CR1受容体では対応する参照化合物よりもより強力なアンタゴニストであり、CXCR2受容体ではその参照化合物より弱いアンタゴニストであることを明白に示している。CX₃CR1受容体の拮抗作用に関するこのような高められた選択性は、有意な治療上の有益性が得られると期待される。

Claims

式(Ｉ)：

（式中、
R¹はCH₃又はCH₃CH₂を表し；
R²はＨ、3−CN、2−CF₃、2−F、3−F、3−CF₃、3−CONH₂又は3−SO₂CH₃を表し；
R³はＨを表し；
R⁴はＨ又はCH₃を表し；そして
R⁵はＨを表すか；又はR⁴がCH₃である場合、R⁵はＨ又はＦを表す)
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
R¹はCH₃を表す、請求項１記載の化合物。
R¹はCH₃CH₂を表す、請求項１記載の化合物。
R²はＨ、2−F、3−F、3−CN又は3−SO₂CH₃を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
R⁴はＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
R⁴はCH₃を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
R⁵はＨを表す、請求項６記載の化合物。
R⁵はＦを表す、請求項６記載の化合物。
R¹はCH₃を表し；R²はＨ、2−F又は3−CNを表し；R³はＨを表し；R⁴はＨ又はCH₃を表し；そしてR⁵はＨを表す、請求項１記載の化合物。
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1R)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−5−(｛(1S)−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−[(1−フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1R)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−フェニルエチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−(｛1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチル｝チオ)[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド；
3−｛(1R)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンズアミド；
7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ−5−[(1−フェニルプロピル)チオール][1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
3−｛(1S)−1−[(7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−2−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)チオ]エチル｝ベンゾニトリル；
7−｛[(1R)−3−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝−5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
5−｛[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
5−｛[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]チオ｝−7−｛[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ｝[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン；
である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
医薬上許容しうる希釈剤又は担体と混合して、請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物。
CX₃CR1受容体の拮抗作用が有益であるヒトの疾患又は身体状態にかかっている又はかかりやすい人に治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む該疾患又は身体状態を治療する又はその危険性を軽減する方法。
神経変性障害、脱髄疾患、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患、関節リウマチ、肺疾患例えばCOPD、喘息、又は疼痛にかかっている又はかかりやすい人に治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む、該疾患又は身体状態を治療する又はその危険性を軽減する方法。
多発性硬化症にかかっている又はかかりやすい人に治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む、このような疾患又は身体状態を治療する又はその危険性を軽減する方法。
プラークの組成を変えてプラーク破裂及びアテローム血栓症イベントの危険性を軽減することによるアテローム性動脈硬化症の治療又は予防方法。
新しいアテローム硬化性の病変若しくはプラークの形成を予防する及び／若しくは軽減することによる、並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防する若しくは遅らせることによるアテローム性動脈硬化症の治療又は予防方法。
CX₃CR1受容体の拮抗作用が有益であるヒトの疾患又は身体状態を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用。
神経変性障害、脱髄疾患、心血管性−及び脳血管性アテローム硬化症、末梢動脈疾患、関節リウマチ、肺疾患例えばCOPD、喘息、又は疼痛を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用。
多発性硬化症を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用。
プラークの組成を変えてプラーク破裂及びアテローム血栓症のイベントの危険性を軽減することによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用。
新しいアテローム硬化性の病変若しくはプラークの形成を予防する及び／若しくは軽減することによって、並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防する若しくは遅らせることによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用。
ａ) 式(II)：

(式中、R³、R⁴及びR⁵は式(Ｉ)に定義された通りである)の化合物を式(III)：

(式中、R¹及びR²は式(Ｉ)に定義された通りであり、そしてL¹は脱離基を表す)の化合物と反応させるか；又は
ｂ) 式(IV)：

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は式(Ｉ)に定義された通りである）の化合物を加水分解し、
そして必要に応じて、生成した式(Ｉ)の化合物又は該化合物の別の塩をその医薬上許容しうる塩に変換するか；又は生成した式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換し；そして所望により生成した式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換することを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載に定義された式(Ｉ)の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造方法。