JP5422386B2 - 新規な５，７−二置換された［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン誘導体及び治療におけるその使用 - Google Patents

新規な５，７−二置換された［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン誘導体及び治療におけるその使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規な５,７−二置換された［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−２(３)−オン誘導体を、その製造方法、それを含む医薬組成物及び治療におけるその使用と共に開示する。
ケモカインは、喘息、アテローム性動脈硬化症及びアレルギー疾患並びに自己免疫性病理、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症を含む種々の疾患及び障害の免疫及び炎症反応において重要な役割を果たしている。これらの分泌された小さな分子は、保存システインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａのタンパク質の成長スーパーファミリーである。今のところ、ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフＣ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−Ｃ及びＣ−Ｘ3−Ｃ及びＸＣファミリーを示す４つのグループを含む。Ｃ−Ｘ−Ｃ及びＣ−Ｃファミリーは、配列類似性を有し、そしてシステイン残基のＮＨ近位のペア間で一つのアミノ酸が挿入されていることに基づいて互いに区別される。Ｃ−Ｘ3−Ｃファミリーは、システイン残基のＮＨ近位のペア間で３つのアミノ酸が挿入されていることに基づいて他の２つのファミリーと区別される。対照的に、ＸＣファミリーのメンバーは、最初の２つのシステイン残基の１つが欠如している。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、好中球のいくつかの強力な化学誘引物質及び活性化剤、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）及び好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）が含まれる。
Ｃ−Ｃケモカインには、単球、リンパ球及び好中球の強力な化学誘引物質が含まれる。例としてヒト単球化学走性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−３）、RANTES (Regulated on Activation, Normal T−cell−Expressed and Secreted)、エオタキシン及びマクロファージ炎症タンパク１α及び１β（ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β）が含まれる。
Ｃ−Ｘ3−Ｃケモカイン（別名フラクタルカイン）は、強力な化学誘引物質、そして中枢神経系（ＣＮＳ）中の小膠細胞だけでなく単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞の活性化剤である。
研究によれば、ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーが介在することがわかっており、これらの中には、明記された受容体ＣＣＲ1、ＣＣＲ2、ＣＣＲ2Ａ、ＣＣＲ2Ｂ、ＣＣＲ3、ＣＣＲ4、ＣＣＲ5、ＣＣＲ6、ＣＣＲ7、ＣＣＲ8、ＣＣＲ9、ＣＣＲ10及びＣＣＲ11（Ｃ−Ｃファミリーについて）；ＣＸＣＲ1、ＣＸＣＲ2、ＣＸＣＲ3、ＣＸＣＲ4及びＣＸＣＲ5（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）及びＣ−Ｘ3−ＣファミリーについてＣＸ3ＣＲ1がある。これらの受容体を調節する薬剤は、障害及び疾患、例えば上記のものの治療に有用であるため、これらの受容体は、薬物開発のための良好なターゲットを表している。
特許文献１は、特にＣＸＣＲ2受容体のアンタゴニストとしてＣ−Ｘ−Ｃ及びＣ−Ｃケモカインファミリーに結合した受容体のアンタゴニストとして有用である、ある種のチアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン誘導体を記載している。
本発明は、特許文献１に記載された化合物に関連するが、具体的にはその中に例示されてない構造タイプの化合物の一群に関する。特許文献２に記載された実施例と比較したとき、本発明の化合物は、ＣＸ3ＣＲ1受容体のアンタゴニストとして驚くほど有用な性質を示す。
ＷＯ ０１／２５２４２ ＷＯ ０１／５８９０７
本発明は、遊離塩基として式（Ｉ）
Figure 0005422386
 （式中：
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＦ3を表し；
Ｒ2は、ハロ、ＣＮ又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈ又はＣＨ3を表し；
Ｒ4は、Ｈ又はＣＨ3を表し；
ｎは、０、１又は２を表す）
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物を提供する。
本発明の一実施態様において、ｎが１を表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ1がＣＨ3を表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ2がハロ又はＣＮを表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ2がＦ又はＣｌを表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ2がＣＮを表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ｎが１を表し；Ｒ1がＣＨ3を表し；そしてＲ2がＦ、Ｃｌ又はＣＮを表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ピリジンがその５−位に結合しており、そして２−位にＣｌを有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ピリジンがその２−位に結合しており、そして４−位にＣＮを有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ピリジンがその２−位に結合しており、そして５−位にＦを有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ピリジンがその２−位に結合しており、そして５−位にＣｌを有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ピリジンがその２−位に結合しており、そして３−位にＦを有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、ピリジンがその４−位に結合しており、そして３−位にＣｌを有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ3がＨを表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ4がＣＨ3を表す、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらに別の実施態様において、遊離塩基として
５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛[（１Ｒ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
２−｛（１Ｓ）−１−[（７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イル）チオ]エチル｝イソニコチノニトリル；
５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；及び
５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−[[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]（メチル）アミノ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
から選ばれる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、立体異性及び／又は互変異性体の形態で存在してもよい。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることは理解すべきである。
ＷＯ ０１／２５２４２に記載された化合物と比較するとき、本発明の化合物は、チアゾロピリミジン環系の５−位に分枝チオアルキルピリジルが存在することを特徴とする。すなわち、本発明の化合物は、水素ではないＲ1基を組み込んでいる。
さらに、本発明によれば、本発明者らは、
ａ）式(ＩＩ)：
Figure 0005422386
 （式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に定義された通りである）の化合物を、
式(ＩＩＩ)：
Figure 0005422386
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは、式（Ｉ）に定義された通りであり、そしてＬ1は脱離基を表す）の化合物と反応させるか、又は
ｂ）式(ＩＶ)
Figure 0005422386
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）に定義されたとおりである）の化合物を加水分解し；
そして必要に応じて、生成した式（Ｉ）の化合物、又はその別の塩を、その医薬上許容しうる塩に転換するか；又は生成した式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に転換し；そして所望により、生成した式（Ｉ）の化合物をその光学異性体に転換することを含む、
式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造方法を提供する。
方法(ａ)では、反応体(ＩＩ)及び(ＩＩＩ)を適切な有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル又は１−メチル２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で一緒にカップリングさせる。反応は、添加された有機又は無機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は水素化ナトリウムの存在下で場合により実施する。反応は、水素化ホウ素ナトリウムのような温和な還元剤の存在下で場合により実施する。反応は、通常、室温と溶媒の沸点との間の適切な温度で実施する。反応は、一般に１時間から１週間の期間、又は分析により必要な生成物の形成が完了したことがわかるまで継続する。適切な脱離基Ｌ1は、ハロゲン、特にクロロ又はブロモである。一実施態様において、Ｌ1は、クロロを表す。
方法（ｂ）では、反応体(ＩＶ)を適切な有機溶媒、例えば１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で酸触媒による加水分解にかける。適切な酸には、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は強い有機酸、例えばトリフルオロ酢酸が含まれる。反応は、適切な温度、通常、室温と溶媒の沸点との間で実施する。反応は、一般に約１時間から１日の期間、又は分析により必要な生成物の形成が完了したことがわかるまで継続する。
上記の方法においてアミン、ヒドロキシル又は他の潜在的に反応性の基を保護することが望ましいか又は必要でありうることは当業者に明らかである。適切な保護基及びこのような基を加える及び除去する方法の詳細は、一般に当分野でよく知られている。例えばGreene及びWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999)参照。
本発明は、塩形態の式（Ｉ）の化合物を含む。適切な塩は、有機若しくは無機の酸又は有機若しくは無機の塩基により形成されたものが含まれる。このような塩は、通常、医薬上許容されるが、医薬上許容されない酸又は塩基の塩は、当該化合物の製造及び精製に有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物又はその塩、鏡像異性体若しくはラセミ体を１当量又はそれ以上の適当な酸又は塩基と反応させることによって形成することができる。反応は、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中、又は塩が可溶性である溶媒、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、若しくは溶媒の混合物中で実施することができ、それらは真空で又は凍結乾燥によって除去することができる。反応は複分解法であってもよいし、又はイオン交換樹脂で実施してもよい。
式(ＩＩ)の化合物は、一般に当業者に容易に明らかな周知の方法を用いて製造することができる。１つのこのような適切な経路をスキーム１に示す。
Figure 0005422386
式(ＩＩＩ)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献から知られているか、又は当業者に容易に明らかな周知の方法を用いて製造することができる。
式(ＩＶ)の化合物は、例えばＷＯ ０１／２５２４２若しくはＷＯ ０５／３３１１５から知られているか又は当業者に容易に明らかな他の知られている方法を用いて製造することができる。１つのこのような適切な経路をスキーム２に示す。
Figure 0005422386
式(Ｖ)の化合物は、ＷＯ ０１／５８９０７、ＷＯ ０１／２５２４２若しくはＷＯ ０２／７６９９０から知られているか、又は当業者に容易に明らかな周知の方法を用いて製造することができる。
例えば、式(Ｖ)の化合物及びそれから式（ＶＩ）のものは、スキーム３に示したように製造することができる：
Figure 0005422386
式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)及び(ＶＩ)の化合物の製造についての適切な特定の方法は、本明細書の実施例のセクションに詳述されており、そしてこのような方法は、本発明の方法の特定の実施態様を表す。
中間体化合物は、このような又は保護された形態で用いることができる。適切な保護基並びにこのような基を加える及び除去する方法の詳細は、一般に当分野でよく知られている。Greene及びWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999)参照。
本発明の化合物及びその中間体は、それらの反応混合物から単離し、そして、必要に応じて標準技術を用いてさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在してもよい。従って、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の技術、例えば分別結晶化又はＨＰＬＣを用いて化合物の立体異性体の混合物を分離することによって単離することができる。別法として、種々の光学異性体は、光学活性な出発物質を用いて直接製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、２つの立体中心を含み、そのため式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）に示すように４つの別々の立体異性形態で存在することができる。
Figure 0005422386
全てのこのような４つの立体異性体及びそれらのなんらかの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）に示した立体化学を有する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）に示した立体化学を有する。
中間体化合物は、立体異性体形態で存在してもよく、そして精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又は混合物として用いることができる。
本明細書において用語「Ｃ1-6アルキル」は、直鎖及び分枝鎖の両方並びに環式アルキル基を含む。１〜６個の炭素原子を有するＣ1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル又はシクロヘキシルであることができるが、これらに制限されるわけではない。
本明細書において、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、ＣＸ3ＣＲ1受容体のアンタゴニストとして薬理活性を有するため有用である。特に、ＷＯ ０１／２５２４２に具体的に例示された化合物と比較したとき、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＸ3ＣＲ1受容体を阻害するための有意に改善された効力及び／又はＣＸＣＲ2受容体を阻害するための低下した効力を有する。本発明の好ましい化合物は、ＣＸ3ＣＲ1を阻害するための高められた効力及びＣＸＣＲ2を阻害するための低下した効力の両方を示す。
一態様において、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＣＸ3ＣＲ1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は状態を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性障害、脱髄性疾患、心血管性及び脳血管性アテローム性動脈硬化障害、末梢血管疾患、関節リウマチ、肺疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息又は疼痛を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、新しいアテローム硬化性病変又はプラークの形成を予防する及び／又は軽減することによって並びに／又は既存の病変及びプラークを予防する又は進行を遅らせることによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、プラークの組成を変えてプラーク破裂及びアテローム血栓症のイベントの危険性を軽減することによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、脳卒中又は一過性脳損傷（transient brain injury）（ＴＢＩ）を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。
また、本発明によれば、ＣＸ3ＣＲ1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は状態にかかっているか又は危険性のある人に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む、ＣＸ3ＣＲ1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は状態を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。
また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、神経変性障害、脱髄性疾患、心血管性及び脳血管性アテローム性動脈硬化障害、末梢血管疾患、関節リウマチ、肺疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息又は疼痛の疾患又は状態にかかっているか又は危険性のある人において前記疾患又は状態を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。
また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、多発性硬化症（ＭＳ）の疾患又は状態にかかっているか又は危険性のある人において多発性硬化症（ＭＳ）を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。
また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の疾患又は状態にかかっているか又は危険性のある人において新しいアテローム硬化性病変又はプラークの形成を予防する及び／又は軽減することによって並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防する又は遅らせることによってアテローム性動脈硬化症を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。
また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を人に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の疾患又は状態にかかっているか又は危険性のある人においてプラーク破裂及びアテローム血栓性のイベントの危険性を軽減するためにプラークの組成を変えることによってアテローム性動脈硬化症を治療する又は危険性を軽減する方法が提供される。
別の態様において、本発明は、ＣＸ3ＣＲ1受容体の拮抗作用が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤又は担体との混合物中に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬製剤を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性障害、脱髄性疾患、心血管性及び脳血管性アテローム性動脈硬化症障害、末梢血管疾患、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、喘息又は疼痛の治療又は予防に使用するための、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤又は担体との混合物中に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬製剤を提供する。
別の態様において、本発明は、多発性硬化症の治療又は予防に使用するための、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤又は担体との混合物中に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬製剤を提供する。
別の態様において、本発明は、新しいアテローム硬化性病変及び／又はプラークの形成を予防する及び軽減することによって並びに／又は既存の病変及びプラークの進行を予防する又は遅らせることによってアテローム性動脈硬化症の治療又は予防に使用するための、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤又は担体との混合物中に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬製剤を提供する。
化合物は、単独療法として又は中枢神経系の炎症性状態及び疾患、例えば脳卒中及び一過性脳損傷（ＴＢＩ）の予防上若しくは治療上いずれかの治療として組み合わせて用いることができる(Soriano et al. J. Neuroimmunology 2002, 125, 59−65.)。
別の態様において、本発明は、プラーク破裂及びアテローム血栓症のイベントの危険性を軽減するためにプラークの組成を変えることによってアテローム性動脈硬化症の治療又は予防に使用するための、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤又は担体との混合物中に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬製剤を提供する。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、ＣＸ3ＣＲ1受容体の活性の調節が望ましい疾患又は状態の治療又は予防における使用が示される。特に、化合物は、ヒトを含む哺乳動物において神経変性障害又は脱髄性疾患の治療における使用が示される。より詳しくは、化合物は、多発性硬化症の治療おける使用が示される。また、化合物は、疼痛、関節リウマチ、骨関節炎、心血管性及び脳血管性アテローム性動脈硬化症障害、末梢血管性疾患並びに肺動脈性高血圧症の治療に有用であることが示される。
具体的に記載することができる状態は、以下のとおりである：神経変性疾患及び認知症障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症及び他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病及び他のプリオン病、ＨＩＶ脳症、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症及び血管性認知症；多発神経障害、例えば、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経障害、多病巣性運動ニユーロパチー及び神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば、急性播種性／出血性脳脊髄炎及び亜急性硬化性全脳炎；神経筋障害、例えば、重症筋無力症及びランバート−イートン症候群；脊椎障害、例えば、熱帯性痙性不全対麻痺及び全身強直性症候群；新生物随伴症候群、例えば、小脳変性及び脳脊髄炎；外傷性脳損傷；片頭痛；癌；同種移植拒絶；全身性硬化症；ウィルス感染；寄生生物を媒介とする疾患、例えば、マラリア；歯周疾患；心筋梗塞；脳卒中；冠状動脈性心疾患；虚血性心疾患；及び再狭窄；関節リウマチ；肺疾患、例えばＣＯＰＤ；喘息又は疼痛。
また、本発明の化合物は、新しいアテローム硬化性病変又はプラークの形成を予防する及び／又は軽減することによって並びに／又は既存の病変及びプラークを予防する又は進行を遅らせることによって、アテローム性動脈硬化症の治療における使用が示される。
本発明の化合物は、プラーク破裂及びアテローム血栓性のイベントの危険性を軽減するためプラークの組成を変えることによるアテローム性動脈硬化症の治療における使用が示される。
本発明の化合物は、ＩＢＤの寛解を誘発する及び／又は寛解を維持することによる、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療における使用が示される。
予防は、当該の疾患又は状態のエピソードに以前にかかったことがあるか又はさもなければ危険性が高まっていると考えられる人の治療に特に適切であることが期待される。一般に、特定の疾患又は状態を発症する危険性のある人には、疾患若しくは状態の家族歴を有する人、又は遺伝学的試験若しくはスクリーニングによって疾患若しくは状態を特に発症しやすいと確認された人が含まれる。
上記の治療の適応症について、投薬する投与量は、当然、使用する化合物、投与様式及び所望の治療により変化する。しかしながら、一般に、固体形態１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日の間の投与量で化合物を投与するときに満足な結果が得られる。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる誘導体は、それ自体で、又は化合物若しくは誘導体が医薬上許容しうる補助剤、希釈剤若しくは担体との混合物中にある適当な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は、経腸的（経口、舌下又は直腸を含む）、鼻腔内、静脈内、局所又は他の非経口経路によることができるが、それらに制限されるわけではない。適切な医薬製剤を選択及び製造する慣用の手法は、例えば“Pharmaceuticals − The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を好ましくは８０％未満、そしてより好ましくは５０％未満含む。
また、成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法が提供される。
また、成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法が提供される。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤を、心血管性及び脳血管性アテローム性動脈硬化症障害、並びに末梢血管性疾患のいずれか１つを治療する治療及び／又は薬剤と並行して又は順次投与する複合治療に関する。
特に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩は、以下の群の１つ又はそれ以上からの化合物と共に投与することができる：
１) 抗炎症剤、例えば、
ａ) ＮＳＡＩＤ（例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン）；
ｂ) ロイコトリエン合成阻害剤（５−ＬＯ阻害剤、例えばAZD4407、ジレウトン、リコフェロン、CJ13610、CJ13454）；FLAP阻害剤、例えばBAY−Y−1015、DG−031、MK591、MK886、A81834；LTA4ヒドロラーゼ阻害剤、例えばSC56938、SC57461A）；
ｃ) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；（例えば、CP195543、アメルバント、LY293111、アコレート、MK571）；
２）抗高血圧剤、例えば、
ａ) ベータ遮断剤（例えばメトプロロール、アテノロール、ソタロール）；
ｂ) アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル）；
ｃ) カルシウムチャネル遮断剤（例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン）；
ｄ) アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン(telemisartan)、ロサルタン）；
３）抗血液凝固剤（anti−coagulantia）、例えば、
ａ) トロンビン阻害剤（例えばキシメラガトラン）、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤；
ｂ) 血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドロゲル、チクロピジン、プラスゲル、AZ4160）；
４）脂質代謝のモジュレーター、例えば、
ａ) インスリン増感剤、例えばPPARアゴニスト（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ、ムラグリタザール、ゲフェムロジル（gefemrozil）、フェノフィブレート）；
ｂ) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン（例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン）；
ｃ) コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）；
ｄ) IBAT阻害剤（例えばAZD−7806）；
ｅ) LXRアゴニスト（例えばGW−683965A、T−0901317）；
ｆ) FXR受容体モジュレーター；
ｇ) ホスホリパーゼ阻害剤；
５）抗狭心症剤（例えばニトラート及びニトリット）；
６）酸化的ストレスのモジュレーター、例えば、抗酸化剤（プロブコール）、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤。
以下の実施例によって、本発明を説明するが、決して制限されるわけではない：
一般的な方法
使用した全ての溶媒は、分析グレードであり、そして商業的に入手可能な無水溶媒を、常法により反応に使用した。反応は、典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。1H及び13C NMRスペクトルは、Z−勾配を有する５mmのBBOプローブを備えたVarian
Unity+ 400 NMR分光計、又はZ−勾配を有する60μlデュアルインバーズフロープローブを備えたBruker Avance 400 NMR分光計、又はZ−勾配を有する4−核プローブを備えたBruker DPX400 NMR分光計のいずれかにおいて、プロトンについては400MHzで、そして炭素−13については100MHzで記録した。600MHzの1H NMRスペクトルは、Z−勾配を有する５mmのBBIプローブヘッドを備えたBruker av600 NMR分光計で記録した。300MHzの1H NMRスペクトルは、５mmのBBI プローブヘッドを備えたVarian Gemini 300 NMRで記録した。500 MHzの1H NMRスペクトルは、５mmの核勾配プローブを備えたVarian Inova 500分光計を11.74 Tの磁場で操作して記録した。実施例に特に明記しない限り、プロトンについては400MHz、そして炭素−13については100MHzでスペクトルを記録した。以下の基準シグナルを用いた：DMSO−d6の中間線 δ 2.50（1H）, δ 39.51（13C）；CD3ODの中間の線δ3.31（1H）又はδ49.15（13C）；アセトン−d6 2.04（1H）, 206.5（13C）；及びCDCl3δ7.26（1H）、CDCl3の中間線δ 77.16（13C）（特に明記しない限り）。
鏡像異性体過剰率（ee）は、Cyclodex Bカラム（等温溶出100℃）における又はCyclosil Bカラム（温度勾配110−130℃）におけるGCによって測定した。ジアステレオマー過剰率（de）はＨＰＬＣによって測定した。
質量スペクトルは、Alliance 2795 (LC)及びＺＱ単一の四重極質量分析計からなるWaters LCMSで記録した。質量分析器は、陽又は陰イオンモードで運転するエレクトロスプレーイオン源（ESI）を備えていた。キャピラリー電位は、３kVであり、そして質量分析器は、走査時間０．３又は０．８秒で１００〜７００ｍ／ｚで走査した。分離は、Waters Xterra MS，C8−カラム（３．５μｍ，５０又は１００ｍｍ×２．１ｍｍ ｉ.ｄ.）、又はScantecLab's ACE 3 AQカラム（１００ｍｍ×２．１ｍｍ ｉ.ｄ.）のいずれかで実施した。カラム温度は、４０℃に設定した。直線濃度勾配は、中性又は酸性の移動相系を用いて、流速０．３ｍｌ／分、４〜５分で０％〜１００％有機相で運転して適用した。中性の移動相系：１０ｍＭアセトニトリル／［ ＮＨ4ＯＡｃ（水性）／ＭｅＣＮ（９５:５）］、又は［１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ（水性）／ＭｅＣＮ（１／９）］／［１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ（水性）／ＭｅＣＮ（９／１）］。酸性の移動相系：［１３３ｍＭ ＨＣＯＯＨ（水性）／ＭｅＣＮ（５／９５）］／［８ｍＭ ＨＣＯＯＨ（水性）／ＭｅＣＮ（９８／２）］。
別法として、質量スペクトルは、陽イオンモードで運転するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えたMicromass LCT質量分析器で記録した。
化合物の同定は、Agilent Technologiesによって供給されたGC-MS (GC 6890, 5973N MSD)で実施した。使用したカラムは、VF-5 MS, ID ０．２５ｍｍ×３０ｍ，０．２５μｍ (Varian Inc.)であった。２５℃／分で、４０℃（１分間保持する）で開始し、そして３００℃（１分間保持する）の終わる直線温度勾配を適用した。ＭＳは、ＥＩイオン源を備えていた。ＭＳは、ｍ／ｚ５０〜５００の間で走査し、そして走査速度は３．２５スキャン／秒に設定した。電子電位は、７０ｅＶに設定した。
ＨＰＬＣ分析は、G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312Aバイナリーポンプ、G1367A Wellplateオートサンプラ、G1316A Thermostatted Column Compartment及びＧ1315Bダイオードアレイ検出器から構成されるAgilent HP1000系で実施した。カラム：X−Terra MS，Waters，４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ。カラム温度を４０℃、そして流速を１．５ｍｌ／分に設定した。Diode Array Detectorは、２１０〜３００ｎｍで走査し、ステップ及びピーク幅をそれぞれ２ｎｍ及び０．０５分に設定した。４分のうちに０％〜１００％アセトニトリルで運転して直線濃度勾配を適用した。移動相：MilliQ Water中５％アセトニトリル中アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。
反応後の典型的な処理手法は、溶媒、例えば酢酸エチルによる生成物の抽出、水による洗浄、続いてＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4での有機相の乾燥、及び真空での溶液の濃縮からなる。
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Merck TLC−プレート(Silica gel 60 F254)で実施し、そしてスポットを視覚化するためにＵＶを用いた。フラッシュクロマトグラフィは、RediSepTM順相フラッシュカラムを用いてCombi Flash(R) CompanionTMで又はMerck Silica gel 60（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で実施した。フラッシュクロマトグラフィに用いる典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、トルエン／酢酸エチル及び酢酸エチル／ヘキサンの混合物である。
分取クロマトグラフィは、XTerra MSカラム（Ｃ8，１９×３００ｍｍ，７μｍ）を用いて、ダイオードアレイ検出器付きのGilson自動分取ＨＰＬＣで実施し、そしてアセトニトリル／MilliQ Water中５％アセトニトリル中０．１Ｍ酢酸アンモニウムの勾配は、実施例中に特に明記しない限り、流速２０ｍｌ／分で１３分のうちに２０％〜６０％アセトニトリルで実施した。別法として、精製は、Waters Symmetry(R)カラム（Ｃ18，５ｍｍ，１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えたShimadzu SPD−10A UV−vis.−検出器付きの準分取Shimadzu LC−8A HPLCで実施した。MilliQ Water中のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配は、流速：１０ｍｌ／分、２０分のうちに３５％〜６０％アセトニトリルで実施した。別法として、分取ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を用いてAgilent 1100 Instrumentで実施した。カラム：Kromasil-C18，２０×２５０ｍｍ，１０μｍ。移動相アセトニトリル／MilliQ Water／ギ酸（４６／５４／０．１）を用いた定組成溶離。流速：１９ｍｌ／分。
再結晶は、溶媒又は溶媒混合物（例えばエーテル、酢酸エチル／ヘプタン及びメタノール／水）中で典型的に実施した。
以下の略語を用いた：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ｄｅ＝ジアステレオマー過剰率；ＤＩＰＣｌ＝β−クロロジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰ−クロリドＴＭ）；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｅ＝鏡像体過剰率；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリドン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ａｑ＝水性；ｃｏｎｃ＝濃厚。
使用した出発物質は、商業的な供給源から入手可能であるか、又は文献の手法に従って製造し、そして報告されたものと一致した実験データを有した。以下は、製造した出発物質の例である：
（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−５−メルカプト［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール：ＷＯ ０２／０７６９９０（実施例１〜４）；
５−（ベンジルチオ）−７−クロロ［１,３］チアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−２−アミン：ＷＯ ００／０９５１１（実施例６及び７）；
５−フルオ−ロピリジン−２−カルボニトリル：ＷＯ ２００５／０６６１５５（実施例２）；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エタノール：Marsais, F. et al. Tetrahedron
1983, 39, 2009-2021 (実施例３)；
２−アセチル−イソニコチノニトリル：Citterio et al. J. Chem. Res. Synopses 1982,
10, 272−273（実施例５）；
１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン：Lee, C. et al. J. Med. Chem. 2001,
44, 2133（実施例６及び７）。
以下の一般的な方法において、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり；Ｐ
ｙは、場合により置換されたピリジルを表し、そしてＬＧは脱離基を表す。
一般的な方法Ａ
Figure 0005422386
 水素化ホウ素ナトリウム（０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）及び(ＩＩＩ)（１．２当量）を窒素雰囲気下でＤＭＳＯ中の(Ｖ)（１．０当量）に加えた。反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、生成した反応混合物を４０℃で撹拌した。混合物を氷水中へ注ぎ、そして生成物をＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗生成物を、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的な方法Ｂ
Figure 0005422386
 濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ（ＶＩ））をＣＨ3ＣＮ中の(ＶＩ)（１．０当量）に加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして最少量の水中に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．０当量）を滴加した。反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、反応液を０℃で撹拌し、次いで氷水中へ注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物を得た。
一般的な方法Ｃ
Figure 0005422386
 メタノール中に溶解した水酸化カリウム（２．０当量）をメタノール中の(ＶＩＩ)（１．０当量）の冷却された（０℃）溶液に滴加した。反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、生成した混合物を０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。
一般的な方法Ｄ
Figure 0005422386
 濃ＨＣｌ（１．０当量）の溶液を１,４−ジオキサン中の(ＩＶ)（１．０当量）の冷却された（０℃）溶液に加えた。反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、生成した混合物を４０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（水性）で中和し、そしてジオキサンを蒸発させた。残留物をＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的な方法Ｅ１
Figure 0005422386
 ＴＨＦ中の(ＶＩＩＩ)（１．０当量）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ中の(＋)−ＤＩＰＣｌ（(ＩＸ)を得るため）又は(−)−ＤＩＰＣｌ（(Ｘ)を得るため）（１．５当量）に０℃で加えた。反応混合物を一夜かけてゆっくりと室温に到達させた。溶媒を蒸発させ、続いてＥｔ2Ｏ及びジエタノールアミン（２．２当量）を添加した。反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、混合物を撹拌した。形成された沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして濾液を真空で濃縮した。粗生成物を、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的な方法Ｅ２
(Ｒ)−(＋)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ，０．１−１当量）をＴＨＦ中に溶解し、そして０℃に冷却した。ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ，１当量）を滴加し、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中に溶解した(ＶＩＩＩ)（１当量）を０．５時間かけて滴加した。生成した混合物を１時間、又は反応が完了するまで撹拌し、そして温度を１０℃にゆっくりと高めた。１Ｍ水性ＨＣｌを加えて反応をクエンチした。ｐＨが約８になるまで、飽和水性ＮａＨＣＯ3を加えた。生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して(Ｘ)を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィによって場合により精製した。
一般的な方法Ｆ１
Figure 0005422386
 ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．３当量）をアルゴン雰囲気下、０℃でＴＨＦ中のＮＣＳ（１．３当量）に加えた。生成した混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。(ＩＸ)又は(Ｘ)（１当量）を０℃で加え、そして反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、反応混合物を周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてヘキサンを添加し、そして濾過によって沈殿を除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、必要に応じて、分取HPLCを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。
一般的な方法Ｆ２
塩化シアヌリル（０．６当量）を酢酸エチル中に溶解した。ＤＭＦ（１．５当量）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。(ＩＸ)又は(Ｘ)（１当量）を酢酸エチル中に溶解し、そして１０分の間に滴加した。生成した混合物を室温で一夜撹拌した。イソプロパノール（約０．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ（ＩＸ）又は(Ｘ)）を加えた。沈殿を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）を得た。
一般的な方法Ｇ
Figure 0005422386
 水素化ホウ素ナトリウム（１〜２当量）をＤＭＳＯ中の(ＩＩ)（１．０当量）に加えた。泡立ちが終わったら、(ＩＩＩ)（２〜２．５当量）を加えた。反応が完了するまで（ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＴＬＣによってモニターした）、生成した反応混合物を４０℃で撹拌した。精製は、必要に応じて、分取ＨＰＬＣを用いて又はフラッシュカラムクロマトグラフィによって実施した。
実施例１
５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
ａ) １−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン
Figure 0005422386
 ５−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１０．７１ｇ，７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジエチルエーテル（６５ｍＬ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解した。内部温度が−６３℃になるまで、混合物を冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ，３５ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。次いで、反応混合物を−６０℃で４５分間撹拌したままにし、それから室温に暖めた。ＴＨＦ５０ｍＬを加えてすべての沈殿物質を溶解した。室温で１時間後、ＨＰＬＣによって反応完了を判断した。２Ｍ塩酸（水性，１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを７に調整した。相を分離し、そしてＤＣＭを用いて水相から生成物を２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ヘプタン：酢酸エチル勾配）によって精製して表題化合物７．９ｇ（収率６４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (m, 1H); 8.00 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 2.70 (s, 3H).
ｂ)（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール
Figure 0005422386
 １−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン（７８０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｅ２によって表題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して９２％ｅｅで表題化合物６９５ｍｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 4.87 (q, 1H);
3.87 (br s, 1H); 1.47 (d, 3H); MS (ESI) m/z 140 及び142 [M+1]+.
ｃ) ５−クロロ−２−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]ピリジン
Figure 0005422386
 （１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール（６９５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｆ２によって表題化合物を製造した。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.46 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 5.08 (q, 1 H), 1.80 (d, 3 H); MS (ESI) m/z 176 及び 178 [M+1]+.
ｄ)（２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（８２３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]ピリジン（＜４．４ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ａによって表題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ：メタノール勾配）により精製して表題化合物３５０ｍｇ（収率３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.49 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 3.40−3.57 (m, 2 H), 1.66−1.78 (m, 4 H), 1.40−1.61 (m, 2 H), 0.93−1.03 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 439 及び 441 [M+1]+.
ｅ)（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（３４０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｂによって表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 458 及び460 [M+1]+.
ｆ)（２Ｒ）−２−[（５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃に１時間加熱したことを除いて一般的な方法Ｃを用いて、前の工程からの（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、そして生成物をＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を得、それを精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI) m/z 453 及び 455 [M+1]+.
ｇ)５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃で２．５時間、それから室温で一夜撹拌したことを除いて一般的な方法Ｄを用いて、前の工程からの（２Ｒ）−２−[（５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物をブラインで希釈し、そしてＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤 ＤＣＭ：メタノール勾配）によって精製して１６０ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel OJ，溶離剤：エタノール／ヘプタン３０／７０，流速：１２ｍｌ／分）によりさらに精製して表題化合物８２ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.24 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.90 (q, 1 H), 4.19 (br s, 1 H), 3.16−3.30 (m, 2 H), 1.39−1.51 (m, 4 H), 1.15−1.34 (m, 2 H), 0.68−0.76 (m, 6 H);1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 12.36 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 5.03 (q, 1H); 4.69 (t, 1H); 4.29 (br s, 1H); 3.40−3.25 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 1.63−1.52 (m, 1H); 1.48−1.32 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H);MS (ESI) m/z 440 及び442 [M+1]+, 438 及び440 [M−1]+ .
実施例２
５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
ａ) １−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
Figure 0005422386
 ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２９ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、内部温度−６４℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ，１０５ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）を４０分かけて加えた。反応混合物を−６５℃で１．５時間撹拌し、次いでそれを室温に暖めた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、そして混合物をさらに３時間撹拌した。混合物が弱酸性になるまで２Ｍ塩酸（水性，１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムを加えて反応混合物を中和した。相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物１８ｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.52 (m, 1H); 2.70 (s, 3H).
ｂ)（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
Figure 0005422386
 １−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（３．１８ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｅ２によって表題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して８４％ｅｅで表題化合物２．７３ｇ（収率８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.38 (m, 1H); 7.5−7.2 (m, 2H); 4.89 (q, 1H); 3.9 (br s, 1H); 1.49 (d, 3H).
ｃ) ２−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]−５−フルオロピリジン
Figure 0005422386
 （１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（７２０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｆ２によって８０％ｅｅで表題化合物を製造した。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.44−8.40 (m, 1H); 7.6−7.4 (m, 2H); 5.16 (q, 1H), 1.86 (d, 3H).
ｄ)（２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（９４０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び２−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]−５−フルオロピリジン（０．８１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ａによって表題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物０．７５ｇ（収率５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (d, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.65 (dt, 1H); 7.58 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H); 5.12 (q, 1H); 4.66 (t, 1H); 4.27 (br s, 1H); 3.41−3.27 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 1.65−1.55 (m, 1H); 1.48−1.35 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 423 [M+1]+.
ｅ)（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（７５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｂを用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 442 及び444 [M+1]+.
ｆ)（２Ｒ）−２−[（５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃に１．５時間加熱したことを除いて一般的な方法Ｃを用いて、前の工程からの（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物を水及びブラインで希釈し、そして生成物をクロロホルム（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を得、それを精製することなく用いた。
MS (ESI) m/z 438 [M+1]+.
ｇ) ５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃で３時間撹拌したことを除いて一般的な方法Ｄを用いて、前の工程からの（２Ｒ）−２−[（５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物をブラインで希釈し、そしてＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤 ＤＣＭ：メタノール勾配）によって精製した。分取ＨＰＬＣによってさらに精製（カラムChiralcel OJ，溶離剤：エタノール，流速：８ｍＬ／分）して表題化合物１１３ｍｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.19 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.36 (dt, 1 H), 4.97 (q, 1 H), 4.26 (br s, 1 H), 3.23−3.34 (m, 2 H), 1.44−1.55 (m, 4 H), 1.19−1.37 (m, 2 H), 0.75 (dd, 6 H)；1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 12.36 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.66 (dt, 1H); 7.60 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H); 5.07 (q, 1H); 4.69 (t, 1H); 4.30 (br s, 1H); 3.40−3.26 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.64−1.53 (m, 1H); 1.48−1.33 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 424 [M+1]+. OK
実施例３
５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
ａ) ４−（１−クロロエチル）−３−フルオロピリジン
Figure 0005422386
 １−（３−フルオロピリジン−４−イル）エタノール（０．８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）で処理し、そして生成した混合物を８０℃に２時間加熱した。水（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（水性，１０ｍＬ）を加えた。生成物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製（溶離剤 ヘプタン：酢酸エチル勾配）して表題化合物０．３６ｇ（収率３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.45 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 5.34 (q, 1H), 1.83 (d, 3H).
ｂ)（２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（５６０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ａを用いて表題化合物（３７０ｍｇ，収率４７％）を製造した。
MS (ESI) m/z 423 [M+1]+.
ｃ)（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（３７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｂを用いて表題化合物を製造した。
ｄ)（２Ｒ）−２−[（５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃に１．５時間加熱したことを除いて一般的な方法Ｃを用いて、前の工程からの（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物を水及びブライン（１:１）で希釈し、そして生成物をＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで、塩化アンモニウムを用いて水相のｐＨを７に調節し、そして生成物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を得た。
ｅ) ５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃で２時間撹拌したことを除いて一般的な方法Ｄを用いて、前の工程からの（２Ｒ）−２−[（５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから出発して表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム及び水（１：１）で希釈し、そしてＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ヘプタン：酢酸エチル勾配）によって精製してジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（１９４ｍｇ）。
MS (ESI) m/z 424 [M+1]+.
実施例４
５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
a) １−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
Figure 0005422386
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１１ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でジエチルエーテル中に溶解した。内部温度が−６６℃になるまで、反応混合物を冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２６ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴加した。生成した反応混合物を−６５℃で１時間放置した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．５ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、そして反応混合物を−６５℃で２時間撹拌した。１Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温に暖めた。さらなる塩酸を用いてｐＨを７に調整した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ヘプタン：ジエチルエーテル勾配）により精製して表題化合物４．６ｇ（収率３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): 8.0−7.8 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); MS (ESI) m/z 218 及び220 [M+1]+.
ｂ)（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
Figure 0005422386
 １−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）エタノン（１．７６ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｅ２を用いて表題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘプタン：酢酸エチル勾配）によって精製して８０％ｅｅで表題化合物１．３１ｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.38 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 5.06 (q, 1H); 3.38 (br s, 1H); 1.47 (d, 3H); MS (ESI) m/z 220 及び 222 [M+1]+, m/z 202 [M−H2O]+.
ｃ)（１Ｓ）−１−（３フルオロピリジン−２−イル）エタノール
Figure 0005422386
 （１Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）エタノール（１．３ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）及びパラジウム付き炭素（０．６４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で混合した。フラスコにおいて排気／水素ガス充填を４回行い、それから室温、水素ガス２．５気圧で２４時間放置した。混合物を濾過し、そして固形物をＤＣＭで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ＤＣＭ：メタノール勾配）によって精製して表題化合物０．５４ｇ（収率６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.38 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 5.11 (q, 1H);
4.16 (br s, 1H); 1.49 (d, 3H).
ｄ) ２−（(Ｒ)−１−クロロエチル）−３−フルオロピリジン
Figure 0005422386
 （１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（２５４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｆ２を用いて表題化合物（０．２４ｇ）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.46 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.34 (m, 1H); 5.48 (q, 1H),
1.94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 160 及び 162 [M+1]+.
ｅ)（２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（３４８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び２−（(Ｒ)−１−クロロエチル）−３−フルオロピリジン（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ａを用いて表題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ：メタノール勾配）により精製して６０％のジアステレオマー過剰率で表題化合物１９０ｍｇ（収率４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.40 (dt, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 1H); 6.92 (d, 1H); 5.45 (q, 1H); 4.65 (t, 1H); 4.27 (br s, 1H); 3.45−3.30 (m, 2H), 1.69 (d, 3H), 1.66−1.58 (m, 1H), 1.50−1.35 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 423 [M+1]+. MS (ESI) m/z 423 [M+1]+.
ｆ)（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（１３５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｂを用いて表題化合物を製造した。
MS (ESI) m/z 442 及び 444 [M+1]+.
ｇ)（２Ｒ）−２−[（５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃に１．５時間加熱したことを除いて一般的な方法Ｃを用いて、次の工程からの（２Ｒ）−２−[（２−クロロ−５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物を水及びブライン（２：１）で希釈し、そして生成物をクロロホルム（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 438 [M+1]+.
ｈ) ５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 反応混合物を５０℃に１．５時間加熱したことを除いて一般的な方法Ｄを用いて、（２Ｒ）−２−[（５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]−４−メチルペンタン−１−オールから表題化合物を製造した。反応が完了した後、反応混合物をブラインで希釈し、そしてＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ：メタノール勾配）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物２０ｍｇを得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 12.37 (br s, 1H), 8.41 (dt, 1H), 7.72 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.27 (br s, 1H); 5.43 (q, 1H); 4.67 (t, 1H); 4.30 (br s, 1H); 3.44−3.30 (m, 2H), 1.70 (d, 3H), 1.65−1.55 (m, 1H); 1.52−1.32 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H); MS (ESI) m/z 424 [M+1]+.
実施例５
２−｛（１Ｓ）−１−[（７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イル）チオ]エチル｝イソニコチノニトリル
Figure 0005422386
ａ) ２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−イソニコチノニトリル
Figure 0005422386
 ２−アセチル−イソニコチノニトリル（１．４２ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）及び(−)−ＤＩＰＣｌ（４．６７ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｅ１に従って表題化合物（１．１３ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.96 (q, 1
H), 1.54 (d, 3H).
ｂ) ２−（(Ｒ)−１−クロロエチル）−イソニコチノニトリル
Figure 0005422386
 ２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−イソニコチノニトリル（４００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）から出発して一般的な方法Ｆ１に従って表題化合物（３２．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.16 (q, 1H), 1.88 (d, 3H).
ｃ)（２Ｒ）−２−｛２−クロロ−５−[２−クロロ−７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 水（２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５．１９ｇ，７５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５０ｍＬ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−[[２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ]−４−メチルペンタン−１−オール（７．５０ｇ，２５ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。反応混合物を０〜−５℃で１８時間撹拌し、それから氷（５００ｍＬ）上へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。残りの固形物をすべて濾過した。合わせた有機相をブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させ、そして前に濾過した固形物をこれに加えた。全固形物を酢酸エチル中でスラリー化し、これを濾過した後、表題化合物（６．３ｇ，収率８０％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 8.25 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 0.68 (d, 6H), 0.51 (d, 6H); MS (ESI) m/z 635 [M+1]+.
ｄ)（２Ｒ）−２−｛５−[７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．５３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛２−クロロ−５−[２−クロロ−７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−４−メチルペンタン−１−オール（３．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応を０〜５℃で１８時間維持した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタノール／酢酸エチル（１：１）に溶かした。この溶液を、素早くクロマトグラフィ（溶離剤酢酸エチル）にかけて表題化合物（２．０ｇ，収率６８％）を得た。
MS (ESI) m/z 627 [M+1]+.
ｅ)５−[７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝−[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−５−イルジスルファニル]−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 濃塩酸（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物を１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛５−[７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン−１−オール（１．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、溶液を４５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶かした。すべての未溶解残留物を濾過によって集めた。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 酢酸エチル：９５:５メタノール）にかけた。固形残留物及びクロマトグラフィから集めた生成物を一緒にプールして表題化合物（６００ｍｇ，収率４２％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 12.45 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.17 (br s, 2H),
1.48−1.31 (m, 4H), 1.25−1.14 (m, 2H), 0.72 (d, 6H), 0.56 (d, 6H); MS (ESI) m/z 599 [M+1]+.
ｆ)２−｛（１Ｓ）−１−[（７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イル）チオ]エチル｝イソニコチノニトリル
Figure 0005422386
 ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加して一般的な方法Ｇに従って表題化合物を製造した。５,５'−ジチオビス[７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン]（６４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及び２−（(Ｒ)−１−クロロ−エチル）−イソニコチノニトリル（３２ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物（３９ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil−C18）により精製して９８％ｄｅで表題化合物１５ｍｇ（収率３６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.17 (q, 1H), 4.4 (s, 1H), 3.40−3.52 (m, 2H), 1.72 (d 3H), 1.60−1.71 (m 1H), 1.38−1.54 (m, 2H), 0.90−0.98 (m 6H); MS (ESI+) m/z 431 [M+H]+.
実施例６
５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
ａ)（２Ｒ）−２−｛[２−アミノ−５−（ベンジルチオ）[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ｝ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 ５−（ベンジルチオ）−７−クロロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン（６．０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−（２Ｒ）−１‐ペンタノール（３．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃に４日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）中へ注いだ。沈殿した生成物を濾過によって集め、そして水で洗浄し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた（７．０ｇ，収率９７％）。
MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
ｂ)（２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 丸底フラスコは、ドライアイス−エタノール冷却器を備えており、そしてドライアイス−エタノール冷浴中に浸漬した。アンモニア（２５０ｍＬ）をフラスコ中に凝縮し、続いて（２Ｒ）−２−｛[２−アミノ−５−（ベンジルチオ）[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]アミノ｝ペンタン−１−オール（６．８ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を−３３℃に暖め、そして青色が現れて３０秒間持続するまでナトリウム金属を小片で加えた。次いで、一さじの固形塩化アンモニウムを添加して反応物をクエンチした。アンモニアを蒸発させ、そして水（２５０ｍＬ）を残留物に加えた。生成した混合物を１Ｍ塩酸（水性）で中和した。沈殿した生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物４．１５ｇ（収率８０％）を得た。
MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.
ｃ)（２Ｒ）−２−｛２−クロロ−５−[２−クロロ−７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチルブチルアミノ）−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）アミノ]、ペンタン−１−オール（４．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）及び濃塩酸（１５０ｍＬ）中に溶解した。亜硝酸ナトリウム（１．９３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃で加えた。ＬＣＭＳによって反応が完了するまで、反応混合物を０℃で２日間放置した。反応混合物を氷上へ注ぎ、そして沈殿した生成物を濾過によって集めた。固形物を真空で乾燥して表題化合物３．３ｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 8.27 (d, 1H), 4.32−3.81 (m, 2H), 3.50−3.23 (m, 2H), 1.37−1.19 (m, 2H), 1.10−0.93 (m, 1H), 0.94−0.78 (m, 1H), 0.49 (t, 3H); MS (ESI) m/z 607 [M+1]+.
ｄ)（２Ｒ）−２−｛５−[７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチルブチルアミノ）−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 水酸化カリウム（４９５ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−｛２−クロロ−５−[２−クロロ−７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチルブチルアミノ）−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（２．６８ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応液を０℃で一夜撹拌し、それからメタノールを蒸発させた。残留物を水中へ注ぎ、そして生成した沈殿を濾過によって集めた。湿った粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI) m/z 599 [M+1]+.
ｅ)５−[７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）]アミノ｝−[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−５−イルジスルファニル]−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 前の工程からの粗（２Ｒ）−２−｛５−[７−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチルブチルアミノ）−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルジスルファニル]−２−メトキシ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（４．４１ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。濃塩酸（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、そして生成した混合物を４５℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、そして水を添加することによって生成物を沈殿させた。濾過によって沈殿を集め、そして水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ：酢酸エチル勾配）によって精製して表題化合物１．５ｇ（２工程で収率５９％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.35 (t, 2H), 1.37−1.20 (m, 2H), 1.13−1.10 (m, 1H), 0.96−0.82 (m, 1H), 0.59 (t, 3H); MS (ESI) m/z 571 [M+1]+.
ｆ)（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノール
Figure 0005422386
 １−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（０．８０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を用いて一般的な方法Ｅ１に従って表題化合物を製造し、表題化合物０．７１ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.40−8.28 (m, 1H), 7.75−7.63 (m, 1H), 7.35−7.24 (m, 1H), 5.04−4.79 (m, 1H), 1.63−1.45 (m, 3H); MS (ESI) m/z 158 and 160 [M+1]+.
ｇ) ２−クロロ−５−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]ピリジン
Figure 0005422386
 （１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノール（０．２０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を用いて一般的な方法Ｆ１に従って表題化合物を製造し、表題化合物０．１６ｇ（収率７２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.45−8.35 (m, 1H), 7.79−7.70 (m, 1H), 7.39−7.29 (m, 1H), 5.07 (q, 1H), 1.85−1.78 (m, 3H); MS (ESI) m/z 176 及び178 [M+1]+.
ｈ) ５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 ５−[７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）]アミノ｝−[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−５−イルジスルファニル]−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]ピリジン（０．０６９ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いて一般的な方法Ｇに従って表題化合物を製造し、表題化合物０．０５５ｇ（収率３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.52−8.38 (m, 1H), 7.87−7.72 (m, 1H), 7.30−7.26 (m, 1H), 4.91−4.81 (m, 1H), 4.74−4.65 (m, 1H), 4.29−4.17 (m, 1H), 3.68−3.52 (m, 2H), 1.69−1.64 (m, 3H), 1.56−1.46 (m, 2H), 1.46−1.32 (m, 2H), 0.98−0.90 (m, 3H); MS (ESI) m/z 426 及び 428 [M+1]+.
実施例７
５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−[[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]（メチル）アミノ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
a) Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｄ−ノルバリン
Figure 0005422386
 Ｄ−ノルバリン（１０．０ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，２５ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸エチル（１０．６ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）を０℃で１５分かけて加えた。反応混合物を室温に暖め、そしてこの温度で４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで３回洗浄し、それから水性塩酸（２Ｍ）で酸性化した。生成物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して定量的収率で表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 6.43 (br s, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.37 (q, 1H), 4.13 (q, 2H),
1.84 (m, 1H), 1.68 (六重線, 1H), 1.42 (六重線, 1H), 1.25 (t, 3H), 0.95 (t, 3H);
MS (CI) 144 (100％), 190 [M+1]+.
ｂ)（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 水素化アルミニウムリチウム（６．５ｇ，１７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃でＴＨＦ中に懸濁した。Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｄ−ノルバリンをＴＨＦ中に溶解し、そして０℃で滴加した。反応混合物を一夜還流させた。室温に冷却した後、飽和水性硫酸ナトリウムを加えてスラリーを形成した。生成した混合物を、セライトを通して濾過した。全ての生成物を抽出するまで、固形物をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。０．１ｍｂａｒでバルブ・ツゥ・バルブ蒸留（Bulb−to−bulb destillation）により７５〜８５℃の間で画分を集めて表題化合物７．１ｇ（収率７１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) 3.63 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.09 (br s, 2H); 1.50−1.28 (m, 4H); 0.93 (t, 3H); MS (CI) 86 (100％), 118 [M+1]+.
ｃ)（２Ｒ）−２−｛[２−アミノ−５−（ベンジルチオ）[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]（メチル）アミノ｝ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 ５−（ベンジルチオ）−７−クロロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン（６．０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール（３．４ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を加えそして混合物を１２０℃に３日間加熱した。さらなる（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール（３５０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷中へ注いだ。沈殿した生成物を濾過により集め、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ：酢酸エチル勾配）によって精製して表題化合物（５．７４ｇ，収率７６％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 7.98 (br s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.55−3.40 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.52−1.44 (m, 2H), 1.25−1.10 (m, 2H), 0.84 (t, 3H); MS (ESI) m/z 390 [M+1]+.
ｄ)（２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ]ペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 丸底フラスコはドライアイス−エタノール冷却器を備えており、そしてドライアイス−エタノール冷浴中に浸漬した。アンモニア（２００ｍＬ）をフラスコ中に凝縮し、続いて（２Ｒ）−２−｛[２−アミノ−５−（ベンジルチオ）[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]（メチル）アミノ｝ペンタン−１−オール（５．４３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を−３３℃に暖め、そして青色が現れて３０秒間持続するまでナトリウム金属を小片で加えた。次いで、一さじの固形塩化アンモニウムを添加することによって反応をクエンチした。アンモニアを蒸発させ、そして水（２５０ｍＬ）を残留物に加えた。生成した混合物を１Ｍ塩酸（水性）で中和した。沈殿した生成物を濾過により集め、水及びアセトニトリルで洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物３．３８ｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 12.81 (br s, 1H); 8.45 (br s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 3.55−3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.87 (t, 3H); MS (ESI) m/z 300 [M+1]+.
ｅ)（２Ｒ,２'Ｒ）−２,２'−｛ジチオビス[（２−クロロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−5,7−ジイル）（メチルイミノ）]｝ジペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 （２Ｒ）−２−[（２−アミノ−５−メルカプト[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ]ペンタン−１−オール（１．０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）中に溶解した。亜硝酸ナトリウム（４６１ｍｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中に溶解し、そして０℃で加えた。反応混合物を０℃で３日間保持した。反応混合物を氷上へ注ぎ、そして沈殿した生成物を濾過によって集め、そして水で洗浄した。真空で乾燥して表題化合物８００ｍｇ（収率７５％）を得た。
MS (ESI) m/z 635 及び637 [M+1]+.
ｆ)（２Ｒ,２'Ｒ）−２,２'−｛ジチオビス[（２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５,７−ジイル）（メチルイミノ）]｝ジペンタン−１−オール
Figure 0005422386
 メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した水酸化カリウム（２１０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｒ,２'Ｒ）−２,２'−｛ジチオビス[（２−クロロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−5,7−ジイル）（メチルイミノ）]｝ジペンタン−１−オール（７９５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応液を０℃で一夜撹拌し、それからメタノールを蒸発させた。残留物を氷中へ注ぎ、そして生成した沈殿を濾過によって集めた。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、そして残留物を先に集めた固形物を合わせて表題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI) m/z 627 [M+1]+.
ｇ)５−[７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）]（メチル）アミノ｝−[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−５−イルジスルファニル]−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 前の工程からの粗（２Ｒ,２'Ｒ）−２,２'−｛ジチオビス[（２−メトキシ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５,７−ジイル）（メチルイミノ）]｝ジペンタン−１−オール（１．２５ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解した。濃塩酸（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、そして生成した混合物を４５℃で一夜撹拌した。ジオキサンを真空で蒸発させ、そして残留物は氷上へ注いで生成物を沈殿させ、それを濾過によって集めた。真空で乾燥して表題化合物５９０ｍｇ（２工程で収率７８％）を得た。
MS (ESI) m/z 599 [M+1]+.
ｈ)５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]（メチル）アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 ５−[７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）]（メチル）アミノ｝−[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−５−イルジスルファニル]−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−[（１Ｒ）−１−クロロエチル]ピリジン（実施例６ｇ，０．０６５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）用いて一般的な方法Ｇに従って表題化合物を製造し、表題化合物０．０６０ｇ（収率４１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.56−8.38 (m, 1H), 7.87−7.73 (m, 1H), 7.28−7.26 (m, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.75−4.62 (m, 1H), 3.76−3.55 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.70−1.63 (m, 3H), 1.53−1.45 (m, 2H), 1.26−1.21 (m, 2H), 0.95−0.88 (m, 3H); MS (ESI) m/z 440 及び 442 [M+1]+.
実施例８
実施例８ａ
５−｛[（１Ｒ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン及び
実施例８ｂ
５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005422386
 実施例３からの５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（１７９ｍｇ）のジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣによって分離して最初に溶出する異性体２５ｍｇ：
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 12.31 (br s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.38 (d, 1H); 7.62 (m, 1H); 6.97 (br s, 1H); 5.16 (q, 1H); 4.66 (t, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.44−3.30 (m, 2H,水のシグナルによって不明瞭であった), 1.66 (d, 3H), 1.61−1.27 (m, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.74 (d, 3H); MS (ESI) m/z 424 [M+1]+.
及び最後に溶出する異性体４５ｍｇを得た：
1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 12.35 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); 7.62 (dd,
1H); 7.12 (br s, 1H); 5.15 (q, 1H); 4.62 (t, 1H); 4.21 (m, 1H); 3.35−3.15 (m, 2H, 水のシグナルによって部分的に不明瞭であった), 1.65 (d, 3H), 1.63−1.29 (m, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 424 [M+1]+.
薬理学的スクリーニング
物質
組換え型ヒトフラクタルカイン（ｈＣＸ3ＣＬ1）及び組換え型ヒトインターロイキン−８（ＩＬ−８又はｈＣＸＣＬ8）を、PeproTech Inc., UK.から購入した。組換え型［125Ｉ］−フラクタルカイン（ヒト）及び２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する［125Ｉ］ ｈＩＬ−８を、NEN(R) Life Science Products, Inc., UK.から購入した。Fluo4−AMを、Molecular Probes, US.から購入した。他の全ての化学物質は、分析グレードであった。
細胞
完全ヒトＣＸ3ＣＲ1 ｃＤＮＡ（GenBank受託番号Ｕ20350）をヒト脳ｍＲＮＡ (Superscript, Life Technologies)から抽出し、そしてpCR−Blunt II TOPOベクター（InVitrogen）に結合した。ｈＣＸ3ＣＲ1に対応する挿入断片を単離し、そしてさらにpcDNA3.1zeo中にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡは、Plasmid Midi Kit (Qiagen)を用いて製造した。次いで、製造者のプロトコールに従ってSuperfect Transfection Reagent (Qiagen)を用いてｈＣＸ3ＣＲ1の発現プラスミドを、キメラＧ−タンパク質Ｇαqi5を安定に発現するベクターを含むヒト胎生腎懸濁液（ＨＥＫＳ）２９３細胞系に導入した。ゼオシン（５００μｇ／ｍＬ）及びハイグロマイシン（１００μｇ／ｍＬ）選択を利用して安定なクローンを生成した。さらなる適用のため、ピリドキシンを含み、そして１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬゼオシン及び１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを補足したダルベッコ変法イーグル培地／ハム（Ham's nutrient mix）Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中に細胞を維持した。
AstraZeneca Charnwoodから入手したヒトＣＸＣＲ2を発現する細胞を、Glutamaxを含み、そして１０％ＦＢＳ（PAA, Austriaから）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）及び５００μｇ／ｍＬジェネティシン／Ｇ４１８を補足したＥＭＥＭ中で培養した。
膜標品
細胞を３７℃及び５％ＣＯ2で成長させ、そして１０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌバシトラシンを含む緩衝液中で、６０〜８０％集密で収穫した。細胞を３００ｘｇで１０分間遠心分離し、そしてペレットを収穫緩衝液（harvesting buffer）（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び０．１ｍｇ／ｍｌバシトラシン）中に再懸濁し、プールし、そしてDounceホモジナイザーを用いて均質化した。ホモジネートを４８０００ｘｇで１０分間遠心分離し、そしてUltra−Turrax T8を用いて収穫緩衝液中に再懸濁した。膜アリコートを−８０℃で保存した。Harringtonによって記載されたようにマイクロタイタープレート中でタンパク質濃度を測定した(1990, Anal. Biochem. 186, 285−287）。
インビトロ受容体結合アッセイ
［125Ｉ］フラクタルカインの競合結合研究を総容積１０００μＬ／ウェルの２ｍＬ９６ディープウェルプレート(Beckman, Germany)中で実施した。各ウェルには、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Hepes−ＫＯＨ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％（ｗ／ｖ)ゼラチン）中に１０ｐＭ［125Ｉ］−フラクタルカイン、及び１ｐＭの受容体濃度と同等の膜が含まれる。１０種の濃度（２点／ログ単位）の試験化合物をＤＭＳＯ中に予め溶解し、そして加えて１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの最終濃度に到達させた。膜を添加してアッセイを開始し、そして２５℃で２４時間インキュベートした。０．３％ポリエチルイミンで前処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して急速濾過することによって反応を停止し、その後、Brandel受容体結合収穫器を用いて氷冷緩衝液（１０ｍＭ Hepes−ＫＯＨ ｐＨ７．４，５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。シンチレーションカクテルを加え、そしてPackard 2500TR液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer, USA)で放射活性を測定した。
［125Ｉ］−ｈＩＬ−８の競合結合研究は、最終体積２００μＬを有する白色透明ボトム９６ウェルイソプレート中、一つ組で（in singlicates）実施し、そして各ウェルには、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ ｐＨ７．４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．５％（ｗ／ｖ）ゼラチン］中に１５０ｐＭ［125Ｉ］−ｈＩＬ−８（比活性２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０ｐＭ受容体と同等の膜−ＳＰＡ標品及びＳＰＡ−ビーズ１．５ｍｇが含まれていた。試験化合物を上のように処理した。非特異的結合は、５００ｎＭ非標識化ｈＩＬ−８の存在下で測定した。アゴニストｈＩＬ−８（３ｐＭから３０ｎＭまでの濃度−反応曲線）を各試験の場合に参照化合物として用いた。ペプチド曲線は、ＤＭＳＯを含まない。結合反応は、１４０μＬ膜−ＳＰＡ標品の添加によって開始し、そして試料を暗所にて室温で４時間インキュベートした。アッセイプレートを、液体シンチレーションカウンター中でカウントした（PerkinElmer, USAからのWallac MicroBeta(R) TriLux 1450）。
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合研究は、透明ボトムマイクロタイタープレート中、二つ組で（in duplicate）ＤＭＳＯ（最終濃度（ｃｏｎｃ）１％）中に希釈した１０種の濃度の阻害剤（２濃度／ログ単位）を用いて室温で実施した。ｈＣＸ3ＣＲ1受容体を発現する膜（最終濃度２０μｇタンパク質／ウェル）をＳＰＡビーズ（最終濃度１ｍｇ／ウェル）と共に加え、すべてＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，０．１％ゼラチン，１５μｇサポニン／ｍＬ及び３μＭ ＧＤＰ，室温でｐＨ７．４）中に懸濁した。最大刺激のため３１０ｐＭフラクタルカインを添加する前に、膜、ＳＰＡビーズ及び薬物を３０分プレインキュベートした。基礎活性は、フラクタルカイン刺激（ＧＴＰγＳ結合緩衝液）なしで見出される活性として定義した。さらに３０分後、最終濃度０．１ｎＭ及び最終アッセイ体積０．２ｍＬに［35Ｓ］ＧＴＰγＳを添加して反応を開始した。３０分後に２０００ｒｐｍで２ｘ５分間（異なる方向）遠心分離することによって実験を終了し、そして液体シンチレーションカウンター(Wallac MicroBeta(R) TriLux 1450)で放射活性を測定した。
結果
本発明の化合物についての典型的なＣＸ3ＣＲ1 Ｋｉ値は、約０．１〜約１０００ｎＭの範囲である。ＣＸ3ＣＲ1 Ｋｉについての別の値は、約０．１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲である。ＣＸ3ＣＲ1 Ｋｉについてのさらなる値は、約０．１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲である。最終的な化合物についてのインビトロｈＣＸ3ＣＲ1結合実験の結果を表１に示す。
Figure 0005422386
Ｒ1がＭｅを表す本発明の化合物（５−位に分枝チオアルキルピリジル基を含む）は、Ｒ1がＨを表す対応する関連化合物よりも、ＣＸ3ＣＲ1受容体でより強力なアンタゴニスト及び／又はＣＸＣＲ2受容体であまり強力でないアンタゴニストの両方である。ＣＸ3ＣＲ1受容体の拮抗作用に関するこのような高められた選択性は、有意な治療上の利益を生じることが期待される。

Claims (24)

  1. 遊離塩基としての、式（Ｉ）
    Figure 0005422386
     （式中、
    Ｒ1は、ＣＨ3又はＣＦ3を表し；
    Ｒ2は、ハロ、ＣＮ又はＣ1-6アルキルを表し；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣＨ3を表し；
    Ｒ4は、Ｈ又はＣＨ3を表し；
    ｎは、０、１又は２を表す）
    の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
  2. ｎが１を表す、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1がＣＨ3を表す、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ2がハロ又はＣＮを表す、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ2がＦ又はＣｌを表す、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ2がＣＮを表す、請求項１記載の化合物。
  7. ｎが１を表し；Ｒ1はＣＨ3を表し；そしてＲ2は、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮを表す、請求項１記載の化合物。
  8. ピリジンがその５−位に結合しており、そして２−位にＣｌを有する、請求項１記載の化合物。
  9. ピリジンがその２−位に結合しており、そして４−位にＣＮを有する、請求項１記載の化合物。
  10. ピリジンがその２−位に結合しており、そして５−位にＦを有する、請求項１記載の化合物。
  11. ピリジンがその２−位に結合しており、そして５−位にＣｌを有する、請求項１記載の化合物。
  12. ピリジンがその２−位に結合しており、そして３−位にＦを有する、請求項１記載の化合物。
  13. ピリジンがその４−位に結合しており、そして３−位にＦを有する、請求項１の化合物。
  14. Ｒ3がＨを表す、請求項１記載の化合物
  15. Ｒ4がＣＨ3を表す、請求項１記載の化合物。
  16. 遊離塩基として、
    ５−｛[（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    ５−｛[（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    ５−｛[１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    ５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    ５−｛[（１Ｒ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    ５−｛[（１Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    ２−｛（１Ｓ）−１−[（７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イル）チオ]エチル｝イソニコチノニトリル；
    ５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−｛[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]アミノ｝[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；及び
    ５−｛[（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル]チオ｝−７−[[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル]（メチル）アミノ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２（３Ｈ）−オン；
    から選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
  17. 薬剤として使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  18. 医薬上許容しうる希釈剤又は担体と混合された請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  19. 多発性硬化症を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  20. プラークの組成を変えてプラーク破裂及びアテローム血栓症のイベントの危険性を軽減することによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  21. 新しいアテローム硬化性病変又はプラークの形成を予防する及び／又は軽減することによって並びに／又は既存の病変及びプラークを予防する又は進行を遅らせることによってアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  22. 脳卒中又は一過性の脳損傷（ＴＢＩ）を治療又は予防する薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  23. 式(II)：
    Figure 0005422386
     （式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）の化合物を、
    式(III)：
    Figure 0005422386
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは式（Ｉ）に定義されたとおりであり、そしてＬ1は脱離基を表す）の化合物と反応させることを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の製造方法。
  24. 式(IV)
    Figure 0005422386
     （式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 及びｎは式（Ｉ）に定義されたとおりである）の化合物を加水分解することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AR071036A1 (es) * 2008-03-26 2010-05-19 Astrazeneca Ab Derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3h)-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor cx3cr1.
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AU2001232556A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity
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MXPA06003792A (es) * 2003-10-07 2006-06-14 Astrazeneca Ab Nuevas 4-amino-tiazolo[4,5-d]-pirimidinas 2-sustituidas, utiles como antagonistas del receptor de quimiocina, especialmente cx3cr1.
WO2006064228A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab Thiazolopyramidine compounds for the modulation of chemokine receptor activity
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