KR20090057069A - 신규한 5,7-이치환된 [1,3]티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-2(3ｈ)-온 유도체 및 요법에서 그의 용도 - Google Patents

신규한 5,7-이치환된 [1,3]티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-2(3ｈ)-온 유도체 및 요법에서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본원은 하기 화학식 I의 신규한 5,7-이치환된 [1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서의 그의 용도와 함께 개시한다. 화학식 I의 화합물은 CX3CR1 수용체 길항제이며, 따라서 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, COPD와 같은 폐 질환, 천식 또는 통증의 치료 또는 예방에 있어서 특히 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112009018596620-PCT00128
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
5,7-이치환된 [1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 유도체, CX3CR1 수용체 길항제.

Description

신규한 5,7-이치환된 [1,3]티아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘-2(3Ｈ)-온 유도체 및 요법에서 그의 용도 {NOVEL 5,7-DISUBSTITUTED [1,3]THIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDIN-2(3H)-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THERAPY}
본 발명은 신규한 5,7-이치환된 [1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 유도체를 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서의 그의 용도와 함께 개시한다.
케모킨은 천식, 아테롬성 동맥경화증 및 알러지성 질환, 및 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증과 같은 자가면역성 병리상태를 비롯한 다양한 질환 및 장애의 면역성 및 염증성 반응에서 중요한 역할을 수행한다. 이러한 소형의 분비된 분자는 보존된 시스테인 모티프를 특징으로 하는 8-14 kDa 단백질의 증대하는 슈퍼패밀리이다. 현재, 케모킨 슈퍼패밀리는 특징적인 구조 모티프를 나타내는 4개의 군, C-X-C, C-C, C-X3-C 및 XC 패밀리를 포함한다. C-X-C 및 C-C 패밀리는 서열 유사성을 가지며, 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 단일 아미노산이 삽입되었는가에 따라 서로 구분된다. C-X3-C 패밀리는 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 3개 아미노산이 삽입되었는가에 따라 다른 2종의 패밀리로부터 구분된다. 한편, XC 패밀 리의 일원은 최초 2개의 시스테인 잔기 중 하나가 결손되어 있다.
C-X-C 케모킨에는 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은 여러 효능있는 화학유인물질 및 호중구 활성화제가 포함된다.
C-C 케모킨에는, 단핵구, 림프구 및 호중구에 대해 효능있는 화학유인물질이 포함된다. 그 예로는, 인간 단핵구 주화성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (활성화에 대한 조절, 정상 T 세포 발현 및 분비), 에오탁신(eotaxin) 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 포함된다.
C-X3-C 케모킨 (프랙탈킨으로서도 공지됨)은 중추 신경계 (CNS)에서의 소교세포 뿐만 아니라 단핵구, T 세포, NK 세포 및 비만 세포의 효능있는 화학유인물질 및 활성화제이다.
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR1O 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리)로 명명된 수용체 중, 케모킨의 활동은 G 단백질-커플링된 수용체의 서브패밀리에 의해 매개된다는 것이 연구를 통해 입증된 바 있다. 이러한 수용체를 조절하는 제제가 상기 언급된 바와 같은 장애 및 질환을 치료하는 데 유용할 것이기 때문에, 이러한 수용체는 약물 개발에 좋은 표적이 된다.
WO 01/25242는 C-X-C 및 C-C 케모킨 패밀리와 연관된 수용체의 길항제, 특히 CXCR2 수용체의 길항제로서 유용한 특정한 티아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체를 개시 하고 있다.
본 발명은 WO 01/25242에 개시된 화합물과 관련되나 상기 문헌에 구체적으로 예시되지 않은 유형의 구조인 화합물 군에 관한 것이다. WO 01/58907에 개시된 예와 비교하여, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 CX3CR1 수용체의 길항제로서 유용한 성질을 나타낸다.
본 발명의 개시내용
본 발명은 유리 염기로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물을 제공한다:
Figure 112009018596620-PCT00001
상기 식에서,
R1은 CH3 또는 CF3을 나타내고;
R2는 할로, CN 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R3은 H 또는 CH3을 나타내고;
R4는 H 또는 CH3을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, n이 1을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1이 CH3을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2가 할로 또는 CN을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2가 F 또는 Cl을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2가 CN을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, n이 1을 나타내고; R1이 CH3을 나타내고; R2가 F, Cl 또는 CN을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 피리딘이 5-위치에서 부착되어 있으며 2-위치에서 Cl을 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있으며 4-위치에서 CN을 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있으며 5-위치에서 F를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있으며 5-위치에서 Cl을 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있으며 3-위치에서 F를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 피리딘이 4-위치에서 부착되어 있으며 3-위치에서 F를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R4가 CH3을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시양태에서,
5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
5-{[(1R)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}이소니코티노니트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온; 및
5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-[[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸](메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 및/또는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
WO 01/25242에 개시된 화합물과 비교하는 경우, 본 발명의 화합물은 티아졸 로피리미딘 고리계의 5-위치에서 분지된 티오알킬피리딜 기의 존재를 특징으로 한다. 즉, 본 발명의 화합물은 수소가 아닌 R1 기를 혼입한다.
본 발명에 따라, 본 발명자들은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 가수분해하는 단계; 및
경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계; 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계; 및 경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112009018596620-PCT00002
Figure 112009018596620-PCT00003
Figure 112009018596620-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L1은 이탈기를 나타낸다
공정 (a)에서, 반응물 (II)와 (III)을 함께 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세토니트릴 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중에서 커플링시킨다. 상기 반응은 추가의 유기 또는 무기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 수소화나트륨의 존재하에서 임의로 수행한다. 상기 반응은 온화한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 적합한 온도, 통상적으로 실온 내지 용매의 비점에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 약 1시간 내지 1주 동안, 또는 분석에서 목적하는 생성물의 생성이 완료되었음을 나타낼 때까지 지속한다. 적합한 이탈기 L1은 할로겐, 특히 클 로로 또는 브로모이다. 한 실시양태에서, L1은 클로로를 나타낸다.
공정 (b)에서, 반응물 (IV)를 적합한 유기 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중에서 산 촉매에 의한 가수분해로 처리한다. 적합한 산으로는 무기산, 예를 들면 염산 또는 히드로브롬산, 또는 강 유기산, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 상기 반응은 적합한 온도, 통상적으로 실온 내지 용매의 비점에서 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 1시간 내지 1일 동안, 또는 분석에서 목적하는 생성물의 생성이 완료되었음을 나타낼 때까지 지속한다.
아민, 히드록실 또는 다른 잠재적 반응기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 적합한 보호기 및 이러한 보호기를 추가하고 제거하기 위한 방법의 상세내용은 일반적으로 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]을 참조한다.
본 발명은 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기와 함께 형성된 것들을 포함한다. 비-제약상 허용가능한 산 또는 염기의 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있지만 상기 염은 통상적으로 제약상으로 허용될 것이다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 라세미체를 적절한 산 또는 염기의 1종 이상의 등가물과 함께 반응시킴으로써 형성 할 수 있다. 상기 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있으며, 상기 용매는 진공하에서 또는 동결 건조시켜 제거할 수 있다. 상기 반응은 또한 복분해 공정일 수 있거나 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 일반적으로 당업자에게 자명한 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다. 이러한 것으로 적합한 한가지 경로는 하기 반응식 1에 나타나 있다.
Figure 112009018596620-PCT00005
화학식 III의 화합물은 상업적으로 이용할 수 있거나 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 자명한 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어 WO 01/25242 또는 WO 05/33115에 공지되어 있거나 또는 당업자에게 자명한 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다. 이러한 것으로 적합한 한가지 경로는 하기 반응식 2에 나타나 있다.
Figure 112009018596620-PCT00006
화학식 V의 화합물은 WO 01/58907, WO 01/25242 또는 WO 02/76990에 공지되어 있거나 또는 당업자에게 자명한 공지된 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 V의 화합물 및 그로부터의 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009018596620-PCT00007
화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 제조를 위한 적합한 특정한 방법들은 본원의 실시예 부분에 상술되어 있으며, 이러한 방법들은 본 발명의 방법들의 특정한 실시양태들을 나타낸다.
중간체 화합물은 그 자체로 또는 보호된 형태로 사용될 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 보호기를 추가하고 제거하기 위한 방법의 세부내용은 일반적으로 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]을 참조한다.
본 발명의 화합물 및 그를 위한 중간체는 표준 기술을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요하다면 추가로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 화합 물의 입체이성질체 혼합물을 분리함으로써 다양한 광학 이성질체를 단리할 수 있다. 별법으로, 광학 활성인 출발 물질을 직접 사용하여 다양한 광학 이성질체를 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 2개의 입체 중심을 함유하며, 따라서 화학식 Ia 내지 Id로 나타낸 4종의 별도의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112009018596620-PCT00008
이러한 모든 4종의 입체이성질체 및 그의 임의의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia에 나타낸 입체화학을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib에 나타낸 입체화학을 갖는다.
중간체 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수도 있고, 정제된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6알킬"이라는 용어는 선형 및 분지형 쇄 및 시클릭 알킬 기를 모두 포함한다. 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸,네오-펜틸, n-헥실, i-헥실 또는 시클로헥실일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 CX3CR1 수용체의 길항제로서 약리학적 활성을 가지므로 유용하다. 특히, WO 01/25242에 구체적으로 예시된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 CX3CR1 수용체의 억제에 대해 유의하게 개선된 효능 및/또는 CXCR2 수용체의 억제에 대한 감소된 효능을 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 CX3CR1의 억제에 대한 증대된 효능 및 CXCR2 수용체의 억제에 대한 감소된 효능 둘다를 나타낸다.
한 국면에서, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, 폐 질환, 예 컨대 COPD, 천식 또는 통증을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS)을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크 형성의 예방 및/또는 감소, 및/또는 존재하는 병변 및 플라크 진행의 예방 또는 지연에 의해 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 국면에서, 본 발명은 발작 또는 일시적 뇌 손상(TBI)의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따라, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 다발성 경화증 (MS)을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 다발성 경화증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크의 형성의 예방 및/또는 감소, 및/또는 존재하는 병변 및 플라크의 진행의 예방 또는 지연에 의해 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건 의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 국면에서, 본 발명은 CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, COPD, 천식 또는 통증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 및/또는 플라크 형성의 예방 및 감소, 및/또는 존재하는 병변 및 플라크 진행의 예방 또는 지연에 의해 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보 조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화합물은 발작 및 일시적 뇌 손상 (TBI)과 같은 중추신경계의 염증성 증상 및 질환의 예방 또는 치료 처치로서의 단일요법으로 또는 조합요법으로 사용될 수 있다 [Soriano et al. J. Neuroimmunology 2002, 125, 59-65].
또 다른 국면에서, 본 발명은 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 CX3CR1 수용체에서의 활성 조정이 바람직한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에서의 사용에 지시된다. 특히, 상기 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 신경퇴행성 장애 또는 탈수초 질환의 치료에서의 사용에 지시된다. 더욱 특히, 상기 화합물은 다발성 경화증의 치료에서의 사용에 지시된다. 상기 화합물은 또한 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환 및 폐동맥 고혈압의 치료에서의 사용에 지시된다.
구체적으로 언급할 수 있는 증상은 신경퇴행성 질환 및 치매 장애, 예를 들어, 알쯔하이머병, 근위축 측삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 크로이츠펠트-야콥병 및 기타 프리온 질환, HIV 뇌병증, 헌팅톤병, 전측두엽 치매, 루이체 치매 및 혈관 치매; 다발신경병증, 예를 들어, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 다병소성 운동 신경병증 및 신경총병증; CNS 탈수초, 예를 들어, 급성 파종성/출혈성 뇌척수염 및 아급성 경화성 범뇌염; 신경근육 장애, 예를 들어, 중증 근무력증 및 람버트-이튼 증후군; 척수 장애, 예를 들어, 열대성 경직성 하반신마비 및 근육강직 증후군; 종양수반 증후군, 예를 들어, 소뇌 변성 및 뇌척수염; 외상성 뇌손상; 편두통; 암; 동종이식 거부; 전신성 경화증; 바이러스 감염; 기생충-매개 질환, 예를 들어, 말라리아; 치주 질환; 심근경색증; 발작; 관상동맥 심질환; 허혈성 심질환; 및 재협착; 류마티스성 관절염; 폐 질환, 예컨대 COPD; 천식 또는 통증이다.
본 발명의 화합물은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크 형성의 예방 및/또는 감소, 및/또는 존재하는 병변 및 플라크 진행의 예방 또는 지연에 의해 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 사용되는 것으로 지시된다.
본 발명의 화합물은 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증의 치료에서의 사용에 지시된다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 장 질환 (IBD)의 완화를 유도하고/하거나 완화를 유지시킴으로써 IBD, 예를 들어 크론병 및 궤양 대장염의 치료에서의 사용에 지시된다.
예방은 당해 질환 또는 증상의 에피소드를 이전에 겪었거나 이의 위험이 증가된 상태라고 고려되는 인간의 치료와 특히 연관될 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 증상이 발생될 위험에 있는 자는 일반적으로 상기 질환 또는 증상의 가족력을 가진 자 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 질환 또는 증상이 특히 발생되기 쉽다고 확인된 자를 포함한다.
상기 언급한 치료적 적응증의 경우, 투여 용량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료법에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로는, 화합물을 1일 당 1 mg 내지 2000 mg의 고형 투여량으로 투여하는 경우, 만족스러운 결과가 얻어진다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 유도체는 그 자체로 사용되거나 또는 화합물 또는 유도체가 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 있는 적당한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 투여는 장관 (경구, 설하 또는 직장을 포함), 비내, 정맥내, 국소 또는 다른 비경구 경로에 의할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 제약 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 80％ 미만 및 더욱 바람직하게는 50％ 미만의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애 및 말초 동맥 질환 중 임의의 하나의 치료를 위한 치료제 및/또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 병용 요법에 관한 것이다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 1종 이상의 하기 군의 화합물과 함께 투여할 수 있다:
1) 항-염증제, 예를 들어,
a) NSAID (예, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신);
b) 류코트리엔 합성 억제제 (5-LO 억제제, 예를 들어 AZD4407, 질류톤(Zileuton), 리코펠론, CJ13610, CJ13454; FLAP 억제제, 예를 들어 BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; LTA4 히드롤라제 억제제, 예를 들어 SC56938, SC57461A);
c) 류코트리엔 수용체 길항제; (예, CP195543, 아멜루반트, LY293111, 아콜레이트, MK571);
2) 항-고혈압제, 예를 들어,
a) 베타-차단제 (예, 메토프롤롤, 아테놀롤, 소탈롤);
b) 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예, 카프토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 에날라프릴);
c) 칼슘 채널 차단제 (예, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 아멜로 디핀);
d) 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔레미사르탄, 로사르탄);
3) 항-응고제, 예를 들어,
a) 트롬빈 억제제 (예, 크시멜라가트란), 헤파린, 인자 Xa 억제제;
b) 혈소판 응집 억제제 (예, 클로피드로그렐, 티클로피딘, 프라수겔, AZ4160);
4) 지질 대사 조정제, 예를 들어,
a) 인슐린 감작제, 예컨대 PPAR 효능제 (예, 피오글리타존, 로시글리타존, 갈리다(Galida), 무라글리타자아르, 게펨로질, 페노피브레이트);
b) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스타틴 (예, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴);
c) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예, 에제티미브);
d) IBAT 억제제 (예, AZD-7806);
e) LXR 효능제 (예, GW-683965A, T-0901317);
f) FXR 수용체 조정제;
g) 포스포리파제 억제제;
5) 항-협심증제, 예를 들어 니트레이트 및 니트라이트;
6) 산화 스트레스 조정제, 예를 들어, 항-산화제 (프로부콜), 미엘로페록시다제 억제제.
본 발명은 하기 실시예로 예시되나 이에 제한되지 않는다:
일반적인 방법
사용된 모든 용매는 분석용 등급이며, 시판되는 무수 용매는 관례대로 반응에 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기하에서 수행한다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 5 mm BBO 프로브를 장착한 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 Z-구배를 갖는 60 ㎕의 이중 역류 프로브를 장착한 브루커 애반스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 Z-구배를 장착한 4-핵 프로브를 장착한 브루커 DPX400 NMR 분광계 상에서 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록하였다. 600 MHz 1H NMR 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드를 장착한 브루커 av600 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 300 MHz 1H NMR 스펙트럼은 5 mm BBI 프로브헤드를 장착한 배리언 게미니(Varian Gemini) 300 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 5 mm 핵 구배 프로브를 장착한 11.74 T의 자기장에서 작동하는 배리언 이노바(Varian Inova) 500 분광계 상에서 500 MHz 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 실시예에서 구체적으로 나타내지 않았다면, 스펙트럼은 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록하였다. 하기 참조 신호가 사용되었다: (달리 나타내지 않았다면) DMSO-d6 δ 2.50 (1H), δ 39.51 (13C)의 중간선; CD3OD δ 3.31 (1H) 또는 δ 49.15 (13C)의 중간선; 아세톤-d6 2.04 (1H), 206.5 (13C); 및 CDCl3 δ 7.26 (1H), CDCl3 δ 77.16 (13C)의 중간선.
거울상이성질체 과잉률 (ee)은 시클로덱스(Cyclodex) B 컬럼 (등온 용출 100 ℃) 또는 시클로실(Cyclosil) B 컬럼 (온도 구배 110-130 ℃) 상의 GC에 의해 측정하였다. 부분입체이성질체 과잉률 (de)은 HPLC에 의해 측정하였다.
질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 (LC)와 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스(Waters) LCMS 상에서 기록하였다. 질량 분광계는 양이온 또는 음이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)을 장착하였다. 모세관 전압은 3 kV이며, 질량 분광계는 m/z 100-700으로부터 0.3 또는 0.8초의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 분리는 워터스 X-테라 MS, C8-컬럼, (3.5 ㎛, 50 또는 100 mm x 2.1 mm i.d.) 또는 스캔텍랩스(ScantecLab's) ACE　3　AQ 컬럼 (100 mm　x　2.1　mm i.d.) 상에서 수행하였다. 컬럼 온도는 40 ℃로 설정하였다. 선형 구배는 4분 내지 5분간 유속 0.3 ml/분, 0％ 내지 100％ 유기 상에서 수행하는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 이용하여 적용하였다. 중성 이동 상 시스템: 아세토니트릴/[10 mM NH4OAc (수성)/MeCN (95:5)], 또는 [10　mM NH4OAc (수성)/MeCN (1/9)]/[10　mM　NH4OAc　(수성)/MeCN　(9/1)]. 산성 이동 상 시스템: [133　mM　HCOOH　(수성)/MeCN　(5/95)]/[8　mM　HCOOH　(수성)/MeCN　(98/2)]. 또는, 질량 스펙트럼은 양이온 모드에서 작동하는 전자분무 이온 공급원 (ESI)을 장착한 마이 크로매스(Micromass) LCT 질량 분광계 상에서 기록하였다.
어질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)사에 의해 공급된 (GC 6890, 5973N MSD) 상에서 화합물 확인을 수행하였다. 사용된 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm x 30 m, 0.25 ㎛ (Varian Inc.)이었다. 40 ℃ (1분 유지)에서 시작해서 300 ℃ (1분 유지)에서 종결되는 (25 ℃/분) 선형 온도 구배를 적용하였다. MS에 EI 이온 공급원을 장착하였다. MS는 m/z 50-500 사이에서 스캔하였으며, 스캔 속도는 3.25 스캔/초로 설정하였다. 전자 전압은 70 eV로 설정하였다.
G1379A 마이크로 배큠 디개서(Micro Vacuum Degasser), G1312A 바이너리 펌프(Binary Pump), G1367A 웰플레이트 오토-샘플러(Wellplate auto-sampler), G1316A 써마스태티드 컬럼 컴파트먼트(Thermostatted Column Compartment) 및 G1315B 다이오드 어레이 디텍터(Diode Array Detector)로 이루어진 어질런트(Agilent) HP1000 시스템 상에서 HPLC 분석을 수행하였다. 컬럼: X-테라(Terra) MS, 워터스(Waters), 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛. 컬럼 온도는 40 ℃로 설정하였으며, 유속은 1.5 ml/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 디텍터(Diode Array Detector)는 210-300 nm로부터 스캔하였으며, 스텝 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05 min로 설정하였다. 선형 구배를 적용하고, 4분간 0％로부터 100％로 러닝시켰다. 이동상: 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 (밀리Q 워터(MilliQ Water)내 5％ 아세토니트릴 중).
반응 후의 전형적인 후처리 절차는 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로의 생성 물 추출, 물로의 세척 후 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서의 유기 상의 건조, 및 진공하에서의 용액 농축으로 구성된다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 TLC-플레이트 (실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하고, UV를 이용하여 스팟을 가시화하였다. 플래시 크로마토그래피는 레디셉™(RediSep™) 정상 (normal-phase) 플래시 컬럼을 이용하는 콤비 플래시® 콤패니언™(Combi 플래시® Companion™), 또는 머크 실리카 겔 60 (0.040-0.063 mm) 상에서 수행하였다. 플래시 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 톨루엔/에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물이었다.
분취용 크로마토그래피는, 실시예에서 달리 나타내지 않는다면, XTerra MS 컬럼 (C8, 19 x 300 mm, 7 ㎛), 및 아세토니트릴/0.1M 아세트산암모늄 (밀리Q(MilliQ) 워터내 5％ 아세토니트릴 중)(13분간 20％에서 60％로의 아세토니트릴 수행, 유속 20 ml/분)을 갖는 구배를 이용해서 다이오드 어레이 디텍터를 장착한 길슨(Gilson) 자동-분취용 HPLC 상에서 수행하였다. 별도로, 정제는 워터스 시미트리(Waters Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 mm, 100 mm x 19 mm)을 장착한 쉬마드주(Shimadzu) SPD-10A UV-가시광선-검출기를 갖는 반(semi) 분취용 쉬마드주 LC-8A HPLC 상에서 달성하였다. 아세토니트릴/0.1％ 트리플루오로아세트산 (밀리Q 워터 중)을 갖는 구배, 20분간 35％에서 60％로의 아세토니트릴 수행, 유속: 10 ml/분. 또는, 분취용 HPLC는 UV를 검출하는 어질런트 1100 인스트루먼트 상에서 수행하였 다. 컬럼: 크로마실(Kromasil)-C18, 20 x 250 mm, 10 mm. 이동상 아세토니트릴/밀리Q 워터/포름산 (46/54/0.1)을 갖는 동용매 용출. 유속: 19 ml/분.
재결정화는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트/헵탄 및 메탄올/물 중에서 전형적으로 수행하였다.
하기 약어를 사용하였다: DCM = 디클로로메탄; de = 부분입체이성질체 과량; DIPCl = β-클로로디이소피코캄페닐보란 (DIP-Chloride™); DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; ee = 거울상이성질체 과량; NCS = N-클로로숙신이미드; NMP = 1-메틸-2-피롤리디논; THF = 테트라히드로푸란; aq = 수성; conc = 농축.
사용된 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수가능하거나 참조문헌 절차에 따라 제조하고, 보고된 것들에 따라 실험적 데이타를 가졌다. 하기는 제조된 출발 물질의 예이다:
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올: WO 02/076990 (실시예 1-4);
5-(벤질티오)-7-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민: WO 00/09511 (실시예 6 및 7);
5-플루오로-2-포르밀피리딘: WO 2005/066155 (실시예 2);
1-(3-플루오로피리딘-4-일)에탄올: [Marsais, F. et al. Tetrahedron 1983, 39, 2009-2021] (실시예 3);
2-아세틸-이소니코티노니트릴: [Citterio et al. J. Chem. Res. Synopses 1982, 10, 272-273] (실시예 5);
1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온: [Lee, C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 2133] (실시예 6 및 7).
하기 일반적인 방법에서, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Py는 임의로 치환된 피리딜을 나타내고, LG는 이탈기를 나타낸다.
일반적인 방법 A
Figure 112009018596620-PCT00009
나트륨 보로하이드라이드 (0.1 당량), DIPEA (1.5 당량) 및 (III) (1.2 당량)을, 질소 분위기하에 DMSO 중 (V) (1.0 당량)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함) 40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 DCM 또는 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 필요하다면 분취용 HPLC를 이용하거나 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
일반적인 방법 B
Figure 112009018596620-PCT00010
농축 HCl (2.5 mL/mmol (VI))을 CH3CN 중 (VI) (1.0 당량)에 가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 최소량의 물 중에 용해된 아질산나트륨 (2.0 당량)을 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함) 반응물을 0 ℃에서 교반한 다음, 얼음 물에 붓고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, DCM 또는 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상을 건조하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 얻었다.
일반적인 방법 C
Figure 112009018596620-PCT00011
메탄올 중에 용해된 수산화칼륨 (2.0 당량)을 메탄올 중 (VII) (1.0 당량)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함), 생성된 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 다음 반응 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 방법 D
Figure 112009018596620-PCT00012
농축 HCl (1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산 중 (IV) (1.0 당량)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함), 생성된 혼합물을 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq)로 중화시키고, 디옥산을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 또는 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 필요하다면 분취용 HPLC를 이용하거나 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
일반적인 방법 E1
Figure 112009018596620-PCT00013
THF 중 (VIII) (1.0 당량)를 0 ℃에서 아르곤 분위기하에 THF 중 (+)-DIPCl ((IX)를 얻음) 또는 (-)-DIPCl ((X)를 얻음) (1.5 당량)에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 천천히 실온에 이르게 하였다. 용매를 증발시키고, 이어서 Et2O 및 디에탄올아민 (2.2 당량)을 가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함) 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 필요하다면 분취용 HPLC를 이용하거나 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
일반적인 방법 E2
(R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1M, 0.1-1 당량)을 THF 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 보란-메틸 술피드 착물 (THF 중 2M, 1 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, THF 중 용해된 (VIII) (1 당량)를 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하고, 온도를 서서히 10 ℃로 상승시켰다. 1M HCl aq.를 가하여 반응물을 켄칭하였다. pH가 대략 8이 될 때까지 포화 NaHCO3 aq.를 가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (X)을 얻었다. 생성물을 임의로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 방법 F1
Figure 112009018596620-PCT00014
THF 중 트리페닐 포스핀 (1.3 당량)을 0 ℃에서 아르곤 분위기하에 THF 중 NCS (1.3 당량)에 가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. (IX) 또는 (X) (1 당량)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함) 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이어서 헥산을 가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 필요하다면 분취용 HPLC를 이용하거나 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
일반적인 방법 F2
염화 시아눌산 (0.6 당량)을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. DMF (1.5 당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. (IX) 또는 (X) (1 당량)을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10 분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이소프로판올 (약 0.25 mL / mmol (IX) 또는 (X))을 가하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 침전물을 농축하여 표제 화합물 (XI) 또는 (XII)를 얻었다.
일반적인 방법 G
Figure 112009018596620-PCT00015
나트륨 보로하이드라이드 (1 내지 2 당량)를 DMSO 중 (II) (1.0 당량)에 가하였다. 비등작용이 중단되고 나서, (III) (2-2.5 당량)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링함), 생성된 반응 혼합물을 40 ℃에서 교반하였다. 필요하다면 분취용 HPLC를 이용하거나 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성하였다.
실시예 1
5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00016
a) 1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄온
Figure 112009018596620-PCT00017
5-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (10.71 g, 77 mmol)을 질소 분위기하에 디에틸에테르 (65 mL) 및 THF (35 mL) 중에 용해시켰다. 내부 온도가 -63 ℃가 될 때까지 혼합물을 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M, 35 mL, 105 mmol)를 30 분에 걸쳐 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -60 ℃에서 45 분 동안 교반하면서 방치한 다음, 실온으로 가온하였다. 50 mL의 THF를 가하여 임의의 침전된 물질을 용해시켰다. 실온에서 1 시간 후, HPLC에 의해 반응이 완료되었음을 판단하였다. 2M 염산 (aq., 100 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨을 사용해서 pH를 7로 조정하였다. 상을 분리하고, DCM을 사용해서 수상으로부터 생성물을 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헵탄: 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 7.9 g (64％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00018
b) (1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄올
Figure 112009018596620-PCT00019
1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄온 (780 mg, 5 mmol)으로부터 출발해서 일반적인 방법 E2에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 695 mg (88％ 수율)을 92％ ee로 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00020
c) 5-클로로-2-[(1R)-1-클로로에틸]피리딘
Figure 112009018596620-PCT00021
(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에탄올 (695 mg, 4.41 mmol)로부터 출발해서 일반적인 방법 F2에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009018596620-PCT00022
d) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00023
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (823 mg, 2.75 mmol) 및 5-클로로-2-[(1R)-1-클로로에틸]피리딘 (<4.4 mmol)으로부터 출발해서 일반적인 방법 A에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액 DCM: 메탄올 구배) 표제 화합물 350 mg (30％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00024
e) (2R)-2-[(2-클로로-5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00025
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (340 mg, 0.77 mmol)로부터 출발해서 일반적인 방법 B에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00026
f) (2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00027
반응 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃로 가열한 것을 제외하면, 일반적인 방법 C를 이용해서 이전 단계로부터의 (2R)-2-[(2-클로로-5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 DCM으로 (4회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009018596620-PCT00028
g) 5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00029
반응 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안에 이어서 실온에서 밤새 교반한 것 을 제외하면, 일반적인 방법 D를 이용해서 이전 단계로부터의 (2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM: 메탄올 구배)에 의해 정제하여 160 mg을 얻었다. 분취용 HPLC (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ, 용출액: 에탄올/헵탄 30/70, 유속: 12 ml/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 82 mg을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00030
실시예 2
5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸 부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00031
a) 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄온
Figure 112009018596620-PCT00032
5-플루오로-피리딘-2-카르보니트릴 (29 g, 240 mmol)을 질소 분위기 하에 THF (150 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -64 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M, 105 mL, 315 mmol)를 40 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 -65 ℃에서 1.5 시간 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. THF (50 mL)를 가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물이 약간 산성으로 될 때까지 2M 염산 (aq., 100 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 중탄산나트륨을 가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로 마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 18 g (55％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00033
b) (1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올
Figure 112009018596620-PCT00034
1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄온 (3.18 g, 22.9 mmol)으로부터 출발해서 일반적인 방법 E2에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.73 g (84％ 수율)을 84％ ee로 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00035
c) 2-[(1R)-1-클로로에틸]-5-플루오로피리딘
Figure 112009018596620-PCT00036
(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (720 mg, 5.1 mmol)로부터 출발해서 일반적인 방법 F2에 의해 80％ ee를 갖는 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009018596620-PCT00037
d) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸 로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00038
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (940 mg, 3.1 mmol) 및 2-[(1R)-1-클로로에틸]-5-플루오로피리딘 (0.81 g, 5.1 mmol)으로부터 출발해서 일반적인 방법 A에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.75 g (56％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00039
e) (2R)-2-[(2-클로로-5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00040
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (750 mg, 1.77 mmol)로부터 출 발하여 일반적인 방법 B를 이용해서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00041
f) (2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00042
반응 혼합물을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열한 것을 제외하면, 일반적인 방법 C를 이용해서 이전 단계로부터의 (2R)-2-[(2-클로로-5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고, 생성물을 클로로포름으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009018596620-PCT00043
g) 5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3- 메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00044
반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반한 것을 제외하면, 일반적인 방법 D를 이용해서 이전 단계로부터의 (2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, DCM으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM: 메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 분취용 HPLC (컬럼 키랄셀 OJ, 용출액: 에탄올, 유속: 8 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 113 mg을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00045
실시예 3
5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸] 아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00046
a) 4-(1-클로로에틸)-3-플루오로피리딘
Figure 112009018596620-PCT00047
1-(3-플루오로피리딘-4-일)에탄올 (0.8 g, 5.7 mmol)을 티오닐 클로라이드 (5 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 물 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (aq., 10 mL)을 가하였다. 생성물을 DCM으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헵탄: 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.36 g (39％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00048
b) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}[1,3] 티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00049
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (560 mg, 1.87 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용해서 표제 화합물 (370 mg, 47％ 수율)을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00050
c) (2R)-2-[(2-클로로-5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00051
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (370 mg, 0.84 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 B를 이용해서 표제 화합물을 제조하였다.
d) (2R)-2-[(5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3] 티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00052
반응 혼합물을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열한 것을 제외하면, 일반적인 방법 C를 이용해서 이전 단계로부터의 (2R)-2-[(2-클로로-5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수 (1:1)로 희석시키고, 생성물을 DCM으로 (2회) 추출하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드를 사용해서 수상의 pH를 7로 조정하고, 생성물을 DCM으로 (2회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
e) 5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00053
반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열한 것을 제외하면, 일반적인 방법 D를 이용해서 이전 단계로부터의 (2R)-2-[(5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1- 올로부터 출발해서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 aq. 및 물 (1:1)로 희석시키고, DCM으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헵탄:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물 (194 mg)로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00054
실시예 4
5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00055
a) 1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)에탄온
Figure 112009018596620-PCT00056
질소 분위기하의 실온에서 2-브로모-5-플루오로-피리딘 (11 g, 62.5 mmol)을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 내부 온도가 -66 ℃가 될 때까지 반응 혼합물을 냉각시켰다. 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 26 mL, 65 mmol)을 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -65 ℃에서 1 시간 동안 방치하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 (6.5 mL, 70 mmol)를 10 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 -65 ℃에서 교반하였다. 1M 염산 aq. (50 mL)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 염산을 사용해서 pH를 7로 조정하였다. 수상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액 헵탄:디에틸 에테르 구배) 표제 화합물 4.6 g (34％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00057
b) (1S)-1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)에탄올
Figure 112009018596620-PCT00058
1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)에탄온 (1.76 g, 8.19 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 방법 E2를 이용해서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헵탄: 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.31 g (73％ 수율)을 80％ ee로 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00059
c) (1S)-1-(3-플루오로-피리딘-2-일)에탄올
Figure 112009018596620-PCT00060
(1S)-1-(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)에탄올 (1.3 g, 5.9 mmol), 트리 에틸아민 (1.6 mL, 11.5 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (0.64 g, 0.34 mmol)을 DCM (25 mL) 중에서 혼합하였다. 플라스크를 비우고/수소 기체로 채우는 것을 4 사이클 수행한 다음, 2.5 atm 압력의 수소 기체하에 실온에서 24 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 DCM:메탄올 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.54 g (65％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00061
d) 2-((R)-1-클로로에틸)-3-플루오로-피리딘
Figure 112009018596620-PCT00062
(1S)-1-(3-플루오로-피리딘-2-일)에탄올 (254 mg, 1.8 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 F2를 이용해서 표제 화합물 (0.24 g)을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00063
e) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸 로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00064
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (348 mg, 1.16 mmol) 및 2-((R)-1-클로로에틸)-3-플루오로-피리딘 (240 mg, 1.5 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용해서 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액 DCM: 메탄올 구배) 표제 화합물 190 mg (47％ 수율)을 60％의 부분입체이성질체 과량으로 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00065
f) (2R)-2-[(2-클로로-5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00066
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (135 mg, 0.32 mmol)로부터 출 발하여 일반적인 방법 B를 이용해서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00067
g) (2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00068
반응 혼합물을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열한 것을 제외하면, 일반적인 방법 C를 이용해서 다음 단계로부터의 (2R)-2-[(2-클로로-5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수 (2:1)로 희석시키고, 생성물을 클로로포름으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00069
h) 5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3- 메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00070
반응 혼합물을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열한 것을 제외하면, 일반적인 방법 D를 이용해서 (2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 (3회) 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 DCM: 메탄올 구배)에 이어서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00071
실시예 5
2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소-2,3- 디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}이소니코티노니트릴
Figure 112009018596620-PCT00072
a) 2-((S)-1-히드록시-에틸)-이소니코티노니트릴
Figure 112009018596620-PCT00073
2-아세틸-이소니코티노니트릴 (1.42 g, 9.72 mmol) 및 (-)-DIPCl (4.67 g, 14.57 mmol)로부터 출발해서 일반적인 방법 E1에 따라 표제 화합물 (1.13 g, 7.63 mmol)을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00074
b) 2-((R)-1-클로로-에틸)-이소니코티노니트릴
Figure 112009018596620-PCT00075
2-((S)-1-히드록시-에틸)-이소니코티노니트릴 (400 mg, 2.7 mmol)로부터 출발해서 일반적인 방법 F1에 따라 표제 화합물 (32.2 mg, 0.19 mmol)을 제조하였다.
Figure 112009018596620-PCT00076
c) (2R)-2-{2-클로로-5-[2-클로로-7-((1R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-4-메 틸-펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00077
물 (25 mL) 중 아질산나트륨 (5.19 g, 75 mmol)을 0 ℃에서 농축 염산 (150 mL) 및 아세토니트릴 (150 mL) 중 (2R)-2-[[2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (7.50 g, 25 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반한 다음, 얼음 (500 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 임의의 잔류 고체를 여과하였다. 계속해서, 모아진 유기상을 염수 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 증발시키고, 여기에 앞서 여과시킨 고체를 가하였다. 전체 고체를 에틸 아세테이트 중에서 슬러리화하고, 여과 후에 표제 화합물 (6.3 g, 80％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00078
d) (2R)-2-{5-[7-((1R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}- 4-메틸-펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00079
메탄올 (5 mL) 중 수산화칼륨 (0.53 g, 9.4 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (200 mL) 중 (2R)-2-{2-클로로-5-[2-클로로-7-((1R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-4-메틸-펜탄-1-올 (3.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 가하였다. 반응을 0 내지 5 ℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트 (1:1) 중에 용해시켰다. 이 용액을 신속하게 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트)로 처리하여 표제 화합물 (2.0 g, 68％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00080
e) 5-[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온-5-일디술파닐]-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00081
농축 염산 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 (2R)-2-{5-[7-((1R)-1-히드록시메틸-3-메틸-부틸아미노)-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-4-메틸-펜 탄-1-올 (1.5 g, 2.4 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 용액을 45 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 임의의 용해되지 않은 잔류물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트: 메탄올 95:5)로 처리하였다. 크로마토그래피로부터 수집된 고체 잔류물 및 생성물을 함께 푸울링(pooling)하여 표제 화합물 (600 mg, 42％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00082
f) 2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}이소니코티노니트릴
Figure 112009018596620-PCT00083
DIPEA (2 당량)을 가하여 일반적인 방법 G에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5,5'-디티오비스[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온] (64 mg, 0.096 mmol) 및 2-((R)-1-클로로-에틸)-이소니코티노니트릴 (32 mg, 0.192 mmol)로부터 출발해서 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물 (39 mg)을 얻었다. 분취용 HPLC (컬럼: 크로마실(Kromasil)-C18)에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg (36％ 수율)을 98％ de로 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00084
실시예 6
5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00085
a) (2R)-2-{[2-아미노-5-(벤질티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00086
5-(벤질티오)-7-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (6.0 g, 19.4 mmol)을 NMP (30 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (8.4 mL, 48.5 mmol) 및 2-아미노-(2R)-1-펜탄올 (3.5 g, 33.9 mmol)을 가하고, 혼합물을 4 일 동안 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하 였다 (7.0 g, 97％ 수율).
Figure 112009018596620-PCT00087
b) (2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00088
둥근-바닥 플라스크에 건조 얼음-에탄올 응축기를 장착시키고, 건조 얼음-에탄올 냉각조에 액침시켰다. 암모니아 (250 mL)를 플라스크내로 응축시킨 다음, (2R)-2-{[2-아미노-5-(벤질티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}펜탄-1-올 (6.8 g, 18.1 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 -33 ℃로 가온시키고, 청색이 나타나 30 초 동안 지속될 때까지 나트륨 금속을 소량 가하였다. 이어서, 고체 염화암모늄을 한 스푼 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 암모니아를 증발시키고, 잔류물에 물 (250 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 1M 염산 (aq)으로 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 4.15 g (80％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00089
c) (2R)-2-{2-클로로-5-[2-클로로-7-((1R)-1-히드록시메틸부틸아미노)-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00090
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올 (4.0 g, 14 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml) 및 농축 염산 (150 mL) 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (1.93 g, 28 mmol)을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 가하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 일 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물 3.3 g (78％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00091
d) (2R)-2-{5-[7-((1R)-1-히드록시메틸부틸아미노)-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00092
수산화칼륨 (495 mg, 8.8 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (200 mL) 중 (2R)-2-{2-클로로-5-[2-클로로-7-((1R)-1-히드록시메틸부틸아미노)-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-펜탄-1-올 (2.68 g, 4.41 mmol)에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 메탄올을 증발 시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조 습윤 생성물을 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009018596620-PCT00093
e) 5-[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)]아미노}-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온-5-일디술파닐]-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00094
이전 단계로부터의 조 (2R)-2-{5-[7-((1R)-1-히드록시메틸부틸아미노)-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일디술파닐]-2-메톡시-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노}-펜탄-1-올 (4.41 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 중에 용해시켰다. 농축 염산 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 DCM: 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.5 g (2 단계에 걸쳐 59％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00095
f) (1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올
Figure 112009018596620-PCT00096
1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온 (0.80 g, 5.14 mmol)을 사용해서 일반적인 방법 E1에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.71 g (88％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00097
g) 2-클로로-5-[(1R)-1-클로로에틸]피리딘
Figure 112009018596620-PCT00098
(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올 (0.20 g, 1.27 mmol)을 이용해서 일반적인 방법 F1에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.16 g (72％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00099
h) 5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00100
5-[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)]아미노}-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온-5-일디술파닐]-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (0.10 g, 0.175 mmol), 2-클로로-5-[(1R)-1-클로로에틸]피리딘 (0.069 g, 0.39 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (0.040 g, 1.05 mmol)를 이용해서 일반적인 방법 G에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.055 g (37％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00101
실시예 7
5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-[[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸](메 틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00102
a) N-(에톡시카르보닐)-D-노르발린
Figure 112009018596620-PCT00103
D-노르발린 (10.0 g, 85.3 mmol)을 수성 수산화나트륨 (4M, 25 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (10.6 mL, 111 mmol) 및 수성 수산화나트륨 (4M, 25 mL)을 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음, 수성 염산 (2M)으로 산성화하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시 켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00104
b) (2R)-2-(메틸아미노)펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00105
리튬 알루미늄 하이드라이드 (6.5 g, 171 mmol)를 질소 분위기하에 0 ℃에서 THF 중에 현탁시켰다. N-(에톡시카르보닐)-D-노르발린을 THF 중에 용해시키고, 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 황산나트륨을 가하여 슬러리를 형성하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 모든 생성물이 추출될 때까지 고체를 DCM으로 세척하였다. 모아진 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 0.1 mbar에서의 벌브-투-벌브(Bulb-to-bulb) 증류에 의해 75-85 ℃에서 분획을 수집하여 표제 화합물 7.1 g (71％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00106
c) (2R)-2-{[2-아미노-5-(벤질티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일](메틸)아미노}펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00107
5-(벤질티오)-7-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (6.0 g, 19.4 mmol)을 NMP (25 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (6.8 mL, 38.8 mmol) 및 (2R)-2-(메틸아미노)펜탄-1-올 (3.4 g, 29.1 mmol)을 가하고, 혼합물을 3 일 동안 120 ℃로 가열하였다. 추가의 (2R)-2-(메틸아미노)펜탄-1-올 (350 mg, 2.99 mmol) 및 DIPEA (1 mL, 5.74 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 얼음에 부었다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액 DCM: 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.74 g, 76％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00108
d) (2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)(메틸)아미노]펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00109
둥근-바닥 플라스크에 건조 얼음-에탄올 응축기를 장착시키고, 건조 얼음-에탄올 냉각조에 액침시켰다. 암모니아 (200 mL)를 플라스크내로 응축시킨 다음, (2R)-2-{[2-아미노-5-(벤질티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일](메틸)아미노}펜탄-1-올 (5.43 g, 13.9 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 -33 ℃로 가온시키고, 청색이 나타나 30초간 지속될 때까지 나트륨 금속을 소량 첨가하였다. 이어서, 고체 염화암모늄을 한 스푼 가하여 반응을 켄칭하였다. 암모니아를 증발시키고, 잔류물에 물 (250 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 1M 염산 (aq.)으로 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 아세토니트릴로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 3.38 g (81％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00110
e) (2R,2'R)-2,2'-{디티오비스[(2-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-디일)(메틸이미노)]}디펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00111
(2R)-2-[(2-아미노-5-머캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)(메틸)아미노]펜탄-1-올 (1.0 g, 3.34 mmol)을 아세토니트릴 (25 ml) 및 농축 염산 (40 mL) 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (461 mg, 6.67 mmol)을 물 (2 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 일 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제 화합물 800 mg (75％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00112
f) (2R,2'R)-2,2'-{디티오비스[(2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-디일)(메틸이미노)]}디펜탄-1-올
Figure 112009018596620-PCT00113
메탄올 (20 mL) 중에 용해시킨 수산화칼륨 (210 mg, 3.75 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (40 mL) 중 (2R,2'R)-2,2'-{디티오비스[(2-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-디일)(메틸이미노)]}디펜탄-1-올 (795 mg, 1.25 mmol)에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 앞서 수집된 고체와 함께 합하여 표제 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009018596620-PCT00114
g) 5-[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)](메틸)아미노}-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온-5-일디술파닐]-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00115
이전 단계로부터의 조 (2R,2'R)-2,2'-{디티오비스[(2-메톡시[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-디일)(메틸이미노)]}디펜탄-1-올 (1.25 mmol)을 1,4-디옥산 (25 mL) 중에 용해시켰다. 농축 염산 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 디옥산을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 얼음 상에 부어 생성물을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 진공에서 건조시켜 표제 화합물 590 mg (2 단계에 걸쳐 78％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00116
h) 5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00117
5-[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)](메틸)아미노}-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온-5-일디술파닐]-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (0.10 g, 0.167 mmol), 2-클로로-5-[(1R)-1-클로로에틸]피리딘 (실시예 6g, 0.065 g, 0.37 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (0.038 g, 1.00 mmol)를 사용해서 일반적인 방법 G에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.060 g (41％ 수율)을 얻었다.
Figure 112009018596620-PCT00118
실시예 8
실시예 8a
5-{[(1R)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 및
실시예 8b
5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112009018596620-PCT00119
및
Figure 112009018596620-PCT00120
실시예 3으로부터의 5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (179 mg)의 부분입체이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 분리하여 25 mg의 제1 용출 이성질체:
Figure 112009018596620-PCT00121
및 45 mg의 마지막 용출 이성질체:
Figure 112009018596620-PCT00122
를 얻었다.
약리학적 스크린
물질
재조합 인간 프랙탈킨 (hCX3CL1) 및 재조합 인간 인터루킨-8 (IL-8 또는 hCXCL8)을 페프로테크 인크.(PeproTech Inc.) (UK)로부터 구입하였다. 비활성 2200 Ci/mmol의 재조합 [125I]-프랙탈킨 (인간) 및 [125I] hIL-8을 넨(NEN)(등록상표) 라이프 사이언스 프로덕츠, 인크.(Life Science Products, Inc.) (UK)로부터 구입하였다. 플루오(Fluo)4-AM을 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) (US)로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질은 분석 등급의 것이었다.
세포
완전한 인간 CX3CR1 cDNA (진뱅크(GenBank) 등록 번호 U20350)를 인간 뇌 mRNA (수퍼스크립트(Superscript), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))로부 터 추출하고, pCR-블런트(Blunt) II TOPO 벡터 (인비트로겐(InVitrogen))로 라이게이션하였다. 삽입된 상응하는 hCX3CR1을 단리하고, pcDNA3.1zeo에 추가로 서브클로닝하였다. 플라스미드 미디 키트(Plasmid Midi Kit) (퀴아젠(Qiagen))를 이용하여 플라스미드 DNA를 제조하였다. 이어서, 제조사의 프로토콜에 따라 수퍼펙트 트랜스펙션 시약(Superfect Transfection Reagent) (퀴아젠)을 사용하여, hCX3CR1에 대한 발현 플라스미드를 키메라 G-단백질 Gαqi5의 안정한 발현을 위한 벡터를 함유하는 인간 배아 신장 현탁액 (HEKS) 293 세포주로 도입시켰다. 제오신 (500 ㎍/ml) 및 히그로마이신 (100 ㎍/ml) 선별을 이용하여 안정한 클론을 발생시켰다. 추가 적용을 위해, 피리독신을 함유하고 10％ (v/v) 소 태아 혈청, 2mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신, 250 ㎍/ml 제오신 및 100 ㎍/ml 히그로마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지/햄스(Ham's) 영양 믹스 F12 (DMEM/F12)에서 세포를 유지시켰다.
아스트라제네카 샤른우드(AstraZeneca Charnwood)로부터 입수한 인간 CXCR2를 발현하는 세포를, 글루타맥스(Glutamax)를 함유하고 10％ FBS (PAA로부터, 오스트리아), 1％ 비-필수 아미노산 (NEAA), 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 (PEST) 및 500 μg/mL 제네티신/G418이 보충된 EMEM에서 배양하였다.
막 제제
세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 성장시키고, 10 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM EDTA, 0.1 mg/mL 바시트라신을 함유한 완충액에서 60-80％ 전면성장시 수확하였다. 세포를 300 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 펠렛을 수확 완충액 (10 mM 트리스-HCl, (pH 7.4), 5 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA) 및 0.1 mg/mL 바시트라신 중에 재현탁시키고, 풀링시키고, 다운스(Dounce) 균질기를 이용하여 균질화시켰다. 균질액을 48000 x g로 10분 동안 원심분리하고, 울트라-투락스(Ultra-Turrax) T8을 이용하여 수확 완충액 중에 재현탁시켰다. 막 분취액을 -80 ℃에서 저장하였다. 단백질 농도를 문헌 [Harrington, 1990, Anal. Biochem. 186, 285-287)]에 기재된 바와 같이 마이크로적정 플레이트에서 측정하였다.
시험관내 수용체 결합 분석
[125I]프랙탈킨의 경쟁 결합 연구를 총 용량 1000 μL/웰의 2 mL의 96-딥-웰 플레이트 (베크만(Beckman), 독일)에서 수행하였다. 각 웰은 10 pM [125I]-프랙탈킨, 및 분석 완충액 (50 mM Hepes-KOH, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1％ (w/v) 젤라틴) 중 1 pM의 수용체 농도와 등가의 막을 함유하였다. 시험 화합물의 10가지 농도 (2 지점/로그 유닛)를 DMSO 중에 미리 용해시키고, 최종 농도 1％ (v/v) DMSO에 이르도록 첨가하였다. 분석을 막 첨가로 개시하고, 25 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 0.3％ 폴리에틸이민으로 전처리된 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 여과기를 통해 급속히 여과하고, 후속적으로 브란델(Brandel) 수용체 결합 수확기를 이용하여 빙냉 완충액 (10 mM Hepes-KOH (pH 7.4), 500 mM NaCl)으로 세척함으로써 반응을 정지시켰다. 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 방사활성을 패커드(Packard) 2500TR 액체 신틸레이션 카운터 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), USA)에서 측정하였다.
[125I]-hIL-8 경쟁 결합 연구는 최종 용량 200 μL를 함유한 백색 투명한 바닥 96-웰 이소플레이트에서 1벌로 수행하였으며, 각 웰은 150 pM [125I]-hIL-8 (비활성 2200 Ci/mmol), 20 pM 수용체와 등가의 막-SPA 제제 및 분석 완충액 [50 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.5％ (w/v) 젤라틴] 중의 1.5 mg SPA-비드를 함유하였다. 시험 화합물을 상기와 같이 처리하였다. 비-특이적 결합을 500 nM 비표지된 hIL-8의 존재하에서 측정하였다. 효능제 hIL-8 (3 pM에서 30 nM의 농도-반응 곡선)을 각 시험 시에 참조 화합물로서 사용하였다. 펩티드 곡선은 DMSO를 함유하지 않았다. 결합 반응은 140 μL 막-SPA 제제의 첨가에 의해 개시되었으며, 샘플을 실온의 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 액체 신틸레이션 카운터 (미국 퍼킨엘머사의 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta®) 트리룩스(TriLux) 1450)에서 계수하였다.
[ 35 S]GTPγS 결합
[35S]GTPγS 결합 연구를 투명한-바닥 마이크로적정 플레이트에서 DMSO (최종 농도 1％) 중에 희석된 억제제 (2 농도/로그 유닛)의 10가지 농도로 2벌로 실온에서 수행하였다. hCX3CR1 수용체 (최종 농도 20 μg 단백질/웰)를 발현하는 막을, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 100 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, 15 μg 사포 닌/mL 및 3 μM GDP (pH 7.4), 실온에서)에 모두 현탁된 SPA 비드 (최종 농도 1 mg/웰)와 함께 첨가하였다. 막, SPA 비드, 및 약물을 30분간 예비-인큐베이션한 다음, 최대 자극을 위해 310 pM 프랙탈킨을 첨가하였다. 기저 활성을 프랙탈킨 자극이 없을 때 (GTPγS 결합 완충액) 나타난 활성으로 정의하였다. 추가 30분 후에, 반응을 0.1 nM의 최종 농도 및 최종 분석 부피 0.2 mL로 [35S]GTPγS를 첨가하여 개시하였다. 실험을 30분 후에 2000 rpm에서 2 x 5분 동안 원심분리 (다른 방향)하여 종결시키고, 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터 (월락 마이크로베타® 트리룩스 1450)에서 측정하였다.
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 CX3CR1 Ki 값은 약 0.1 내지 약 1000 nM의 범위이었다. CX3CR1 Ki에 대한 다른 값은 약 0.1 nM 내지 약 500 nM의 범위이었다. CX3CR1 Ki에 대한 추가의 값은 약 0.1 nM 내지 약 25 nM의 범위이었다. 최종 화합물에 대한 시험관내 hCX3CR1 결합 분석으로부터의 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
Figure 112009018596620-PCT00123
*) 실시예 8a 및 8b의 부분입체이성질체 혼합물.
**) 시험관내 hCX3CR1 결합 분석에서 시험하기에 충분한 양으로 이용가능하지 않음.
R1이 Me를 나타내는 본 발명의 화합물 (5-위치에서 분지형 티오알킬피리딜 기를 함유함)은 R1이 H를 나타내는 상응하는 참조 화합물보다 CX3CR1 수용체에서 더 강력한 길항제이고/이거나 CXCR2 수용체에서 덜 강력한 길항제이었다. CX3CR1 수용체의 길항작용에 대한 이러한 증대된 선택성은 유의한 치료 이점을 생성시킬 것으로 예상된다.

Claims (29)

  1. 유리 염기로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 상기 화합물의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009018596620-PCT00124
    상기 식에서,
    R1은 CH3 또는 CF3을 나타내고;
    R2는 할로, CN 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R3은 H 또는 CH3을 나타내고;
    R4는 H 또는 CH3을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 CH3을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 할로 또는 CN을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 F 또는 Cl을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 CN을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 1을 나타내고, R1이 CH3을 나타내고, R2가 F, Cl 또는 CN을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 피리딘이 5-위치에서 부착되어 있고 2-위치에서 Cl을 갖는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있고 4-위치에서 CN을 갖는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있고 5-위치에서 F를 갖는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있고 5-위치에서 Cl을 갖는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 피리딘이 2-위치에서 부착되어 있고 3-위치에서 F를 갖는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 피리딘이 4-위치에서 부착되어 있고 3-위치에서 F를 갖는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 H를 나타내는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4가 CH3을 나타내는 것인 화합물.
  16. 5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
    5-{[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
    5-{[1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
    5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
    5-{[(1R)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
    5-{[(1S)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온;
    2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}이소니코티노니트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온; 및
    5-{[(1S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]티오}-7-[[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸](메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
    으로부터 선택되는 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 상기 화합물의 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, COPD와 같은 폐 질환, 천식 또는 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, COPD와 같은 폐 질환, 천식 또는 통증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 다발성 경화증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크 형성의 예방 및/또는 감소, 및/또는 존재하는 병변 및 플라크 진행의 예방 또는 지연에 의해 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 발작 또는 일시적 뇌 손상 (TBI)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 또는 일시적 뇌 손상을 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 신경퇴행성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스성 관절염, COPD와 같은 폐 질환, 천식 또는 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  25. 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  26. 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  27. 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크 형성의 예방 및/또는 감소, 및/또는 존재하는 병변 및 플라크 진행의 예방 또는 지연에 의해 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  28. 발작 또는 일시적 뇌 손상 (TBI)의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  29. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 가수분해하는 단계; 및
    경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계; 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계; 및 경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009018596620-PCT00125
    <화학식 III>
    Figure 112009018596620-PCT00126
    <화학식 IV>
    Figure 112009018596620-PCT00127
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L1은 이 탈기를 나타낸다.
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