KR20140060286A - 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체 - Google Patents

피롤리딘-3-일 아세트산 유도체 Download PDF

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Abstract

식 (1)로 표현된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 프랙탈카인-CX3CR1 경로에서 저해 효과를 나타낸다.
Figure pct00024

(식 (1)에서 R은 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기, 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알킬 기, 또는 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알케닐 기를 나타내고, X는 C1-6 알킬 기를 나타내고, Y와 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐 원자, 또는 미치환된 또는 치환기 B군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, 치환기 A군은 할로겐 원자로 이루어져 있고, 치환기 B군은 할로겐 원자로 이루어져 있음).

Description

피롤리딘-3-일 아세트산 유도체{PYRROLIDINE-3-YLACETIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 염증성 장 질환을 위한 치료제로서 유용성을 나타내는 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체에 관한 것이다.
케모카인은 주요한 세포 이동 인자로, 세포 이동 촉진 및 부착 분자 활성화를 통하여 조직 내로 림프구가 침투하는 것을 조절한다. 케모카인은 처음 두 개의 시스테인 잔기의 서열을 기초로 하여 CC, CXC, C 및 CX3C의 네 가지 하위 그룹으로 분류된다.
프랙탈카인은 유일한 CX3C 케모카인 구성원으로, 구조와 기능면에서 다른 케모카인에서는 발견되지 않는 뚜렷한 특징을 나타낸다. 프랙탈카인은 생리적인 혈액의 흐름이 존재하더라도 셀렉틴 또는 인테그린의 매개 없이 강력한 부착을 매개할 수 있는 수용체인 CX3CR1에 결합한다. 이는 프랙탈카인-CX3CR1 시스템이 1단계 반응만으로 셀렉틴 또는 인테그린을 통한 다단계 침투 메커니즘을 매개함을 의미한다.
혈관 내피세포에서의 프랙탈카인의 발현은 염증성 사이토카인 TNF 및 IL-1에 의해 유도된다. 반면, CX3CR1은 단핵구, 대부분의 모든 NK 세포 및 일부 T 세포에서 발현되지만, 호중구에는 발현되지 않는다. 따라서, 프랙탈카인-CX3CR1 시스템은 손상된 조직의 내피세포로 또는 조직 내부로 면역세포를 이동시키는 매우 효율적인 메커니즘으로 여겨진다.
프랙탈카인-CX3CR1 시스템과 병리학 사이의 관계와 관련하여, 프랙탈카인-CX3CR1 시스템이 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 신염 및 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환의 발달과 병리학에 관여하는 것으로 제안되고 있다(비특허문헌 1). 특히, 염증성 장 질환과 관련하여, 환자의 결장 조직의 염증 부위에서 프랙탈카인의 발현이 증진되고, CX3CR1이 결장 조직으로 면역세포가 침투하는 데 중요한 역할을 한다고 보고되어 있다(비특허문헌 2).
특허문헌 1에 기술된 항체와 특허문헌 2 내지 6에 기술된 저분자량의 화합물은 이전에 프랙탈카인 저해제로 알려진 바 있다.
또한, 특허문헌 7에 기술된 화합물은 케모카인 CCR2 수용체 길항제로 유용하다고 기술되어 있으나, 그러한 저해제와는 표적 케모카인 그룹이 상이하다.
특허문헌 1: 일본 특허출원 공개공보 2002-345454호 특허문헌 2: WO 2006/107257호 특허문헌 3: WO 2006/107258호 특허문헌 4: WO 2008/039138호 특허문헌 5: WO 2008/039139호 특허문헌 6: WO 2009/120140호 특허문헌 7: 미국 특허출원 공개공보 2010/0210633호
비특허문헌 1: Umehara et al., "Fractalkine in Vascular Biology", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol. 24, pp. 34-40, 2004 비특허문헌 2: Kobayashi et al., "Exclusive Increase of CX3CR1_CD28_CD4_ T Cells in Inflammatory Bowel Disease and Their Recruitment as Intraepithelial Lymphocytes", Inflamm. Bowel. Dis., Vol. 13, pp. 837-846, 2007
본 발명의 목적은 프랙탈카인-CX3CR1 경로에서 저해효과를 나타내는 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 집중적인 연구의 결과로서 본 발명을 발견했다. 특히, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
[1] 식 (1)로 표현된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 (1)에서 R은 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기, 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알킬 기, 또는 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알케닐 기를 나타내고,
X는 C1-6 알킬 기를 나타내고,
Y와 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐 원자, 또는 미치환된 또는 치환기 B군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기를 나타내고,
n은 0 또는 1을 나타내고,
치환기 A군은 할로겐 원자로 이루어져 있고,
치환기 B군은 할로겐 원자로 이루어져 있음);
[2] [1]에 있어서, R은 플루오로부틸 기, 펜틸 기, 사이클로헥실 기, 디플루오로사이클로헥실 기, 사이클로펜테닐 기 또는 사이클로헥세닐 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, X는 메틸 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, Y는 염소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, Z는 염소 원자, 메틸 기, 디플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[7] 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-({1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[(1-사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-(3-{[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-3-{[(1-사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산 및
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산:
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약;
[9] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 장 질환 치료제;
[10] [9]에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염 또는 크론병인 치료제;
[11] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 프랙탈카인-CX3CR1 경로 저해제;
[12] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 프랙탈카인 저해제;
[13] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 CX3CR1 저해제;
[14] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 장 질환의 치료방법;
[15] [14]에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염 또는 크론병인 방법;
[16] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 프랙탈카인-CX3CR1 경로 저해방법;
[17] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 프랙탈카인 저해방법;
[18] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 CX3CR1 저해방법;
[19] 염증성 장 질환 치료에 이용되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[20] [19]에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염 또는 크론병인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[21] 프랙탈카인-CX3CR1 경로의 저해에 이용되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[22] 프랙탈카인 저해에 이용되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[23] CX3CR1 저해에 이용되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
[24] 염증성 장 질환 치료제 제조를 위한 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도;
[25] [24]에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염 또는 크론병인 용도;
[26] 프랙탈카인-CX3CR1 경로 저해제 제조를 위한 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도;
[27] 프랙탈카인 저해제 제조를 위한 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도; 및
[28] CX3CR1 저해제 제조를 위한 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
아래에 기술된 시험 결과에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 프랙탈카인-CX3CR1 경로에서 저해 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 장 질환의 치료제로서 유용성을 나타낸다.
도 1은 실시예 3, 6 및 11의 화합물에 대한 시험예 2의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2, 7 및 8의 화합물에 대한 시험예 2의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 9 및 10의 화합물에 대한 시험예 2의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 12, 13 및 14의 화합물에 대한 시험예 2의 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 기술한다.
본 명세서에서, 본 발명은 특정 결정형에 한정되지 않고, 결정형들 또는 이의 혼합물들 중 어느 하나를 포함할 수 있지만, 결정성 다형체가 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 비결정 형태를 포함하며, 본 발명에 따른 화합물은 무수물, 수화물 및 용매 화합물을 포함한다.
이하, 본 명세서에 기술된 용어, 부호 등의 의미를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서의 "C1-6 알킬 기"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있는 선형 또는 가지형 알킬 기를 의미하고, 예로는 메틸 기, 에틸 기, 1-프로필 기, 2-프로필 기, 2-메틸-1-프로필 기, 2-메틸-2-프로필 기, 1-부틸 기, 2-부틸 기, 1-펜틸 기, 2-펜틸 기, 3-펜틸 기, 1-헥실 기, 2-헥실 기 및 3-헥실 기를 포함한다.
본 명세서의 "C3-8 사이클로알킬 기"는 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지고 있는 단일고리 포화 지방족 탄화수소 기를 의미하고, 예로 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기, 사이클로펜틸 기, 사이클로헥실 기, 사이클로헵틸 기 및 사이클로옥틸 기를 포함한다.
본 명세서의 "C3-8 사이클로알케닐 기"는 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지고 있고, 고리 내에 1 내지 4개의 이중결합을 함유하는 단일고리 지방족 탄화수소 기를 의미하고, 예로는 사이클로프로페닐 기, 사이클로부테닐 기, 사이클로펜테닐 기, 사이클로헥세닐 기, 사이클로헵테닐 기 및 사이클로옥테닐 기를 포함한다.
본 명세서의 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
식 (1)로 표현된 화합물의 R은 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기, 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알킬 기, 또는 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알케닐 기를 나타낸다. 바람직하게는, R은 플루오로부틸 기, 펜틸 기, 사이클로헥실 기, 디플루오로사이클로헥실 기, 사이클로펜테닐 기 또는 사이클로헥세닐 기를 나타낸다.
식 (1)로 표현된 화합물의 X는 C1-6 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는, X는 메틸 기를 나타낸다.
식 (1)로 표현된 화합물의 Y와 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각은 할로겐 원자, 또는 미치환된 또는 치환기 B군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는, Y는 염소 원자를 나타낸다. 바람직하게는, Z는 염소 원자, 메틸 기, 디플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낸다.
식 (1)로 표현된 화합물의 n은 0 또는 1을 나타내며, 바람직하게는 1을 나타낸다.
치환기 A군은 할로겐 원자로 이루어져 있으며, 바람직하게는 불소 원자이다.
치환기 B군은 할로겐 원자로 이루어져 있으며, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
본 명세서의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 식 (1)로 표현된 화합물과 염을 형성하고 약학적으로 허용 가능한 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 무기산 염, 유기산 염, 무기염기 염, 유기염기 염 및 산성 또는 염기성 아미노산 염을 포함한다.
무기산 염의 바람직한 예로는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염 및 인산염을 포함하고, 유기산 염의 바람직한 예로는 아세트산염, 석신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 젖산염, 스테아르산염, 벤조산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 벤젠설폰산염을 포함한다.
무기염기 염의 바람직한 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 암모늄염을 포함하며, 유기염기 염의 바람직한 예로는 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염을 포함한다.
산성 아미노산 염의 바람직한 예로는 아스파르트산염 및 글루탐산염을 포함하고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로는 아르기닌염, 리신염 및 오르니틴염을 포함한다.
식 (1)로 표현된 화합물은 아래에 기술된 방법으로 제조될 수 있고, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적인 지식을 기초로 하여 아래에 기술된 방법을 개선하여서도 제조될 수 있다. 그러나, 식 (1)로 표현된 화합물의 제조방법은 이들 방법으로 한정되지 않는다.
식 (1)로 표현된 화합물(이하 화합물 (1)이라고도 함)은 식 (2)로 표현된 중간체를 시작물질로 이용하여, 아래에 상세히 기술된 A공정, B공정 및 C공정을 통해 제조될 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
[경로에서, R, X, Y, Z 및 n은 위에서 정의된 바와 같음]
각 공정의 순서는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 일반적인 지식에 기초하여 적절히 변경될 수 있다. 각 공정은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 정제 방법에 선행될 수 있거나, 분리 및 정제 없이 다음 공정으로 진행될 수 있다.
(A공정) 아미드화
[화학식 3]
Figure pct00003
[이때, X, R 및 n은 위에서 정의된 바와 같음]
본 공정은 축합제와 아미드 결합을 형성하기 위한 염기의 존재 하에 불활성 용매 내에서 화합물 (2)의 카르복실 기와 화합물 (3)의 아미노 기를 탈수 축합시켜 화합물 (4)를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸피롤리디논과 같은 아미드, 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 및 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드를 포함하며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
사용되는 축합제의 예로는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(이하, PyBOP라 함), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 염화물(이하, BOP-Cl이라 함), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 디에틸 시아노포스페이트를 포함하며, PyBOP 또는 BOP-Cl가 바람직하고, PyBOP가 가장 바람직하다.
사용되는 염기의 예로는 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민을 포함하고, 트리에틸아민이 바람직하다.
반응 온도는 시작물질, 용매, 축합제 및 염기에 따라 다르나, 대개 -20℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매, 축합제 및 염기에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1시간 내지 3일이다.
(B공정) 아릴메틸화
[화학식 4]
Figure pct00004
[이때, R, X, Y, Z 및 n은 위에서 정의된 바와 같고, W1은 할로겐 원자, 알킬설포닐옥시 기 또는 아릴설포닐옥시 기임]
본 공정은 염기 존재 하에 불활성 용매 내에서 화합물 (4)를 화합물 (5)와 반응시켜 화합물 (6)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸피롤리디논과 같은 아미드, 그리고 디메틸설폭사이드와 같은 설폭사이드를 포함하며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
사용되는 염기의 예로는 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 무기 염기를 포함하며, 탄산 칼륨이 바람직하다.
반응 온도는 시작물질, 용매 및 염기에 따라 다르나, 대개 -20℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매 및 염기에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
(C공정) tert-부틸 기 제거
[화학식 5]
Figure pct00005
[이때, R, X, Y, Z 및 n은 위에서 정의된 바와 같음]
본 공정은 용매 부재 하에서 또는 불활성 용매 내에서 화합물 (6)을 산과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, 디옥산, 물 및 디옥산과 물의 혼합 용매를 포함하고, 디클로로메탄이 바람직하다.
사용되는 산의 예로는 트리플루오로아세트산과 같은 카르복시산 및 염산과 같은 무기 산을 포함하고, 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
반응 온도는 시작물질, 용매 및 산에 따라 다르나, 대개 -20℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매 및 산에 따라 다르나, 대개 30분 내지 1일이고, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
D공정 및 F공정을 통한 제조방법은 화합물 (1)의 또 다른 제조방법으로도 이용될 수 있다.
(D공정) 환원성 아미노화
[화학식 6]
Figure pct00006
[이때, X, Y 및 Z는 위에서 정의된 바와 같음]
본 공정은 산 존재 또는 부재 하에 불활성 용매에서 화합물 (2)를 화합물 (7) 및 환원제와 반응시켜 화합물 (8)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 및 메탄올과 에탄올 같은 알코올을 포함하며, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올이 바람직하다.
사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로수소화물, 나트륨 시아노보로수소화물 및 나트륨 보로수소화물과 같은 보로수소화물 화합물을 포함하며, 나트륨 트리아세톡시보로수소화물이 바람직하다.
본 공정에 산이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있으며, 사용되는 경우, 사용되는 산은 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 바람직하게는 아세트산이다.
반응 온도는 시작물질, 용매, 환원제 및 산에 따라 다르나, 대개 -20℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매, 환원제 및 산에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 48시간이다.
시작물질인 화합물 (2)가 염을 형성할 때에도, 염을 형성하는 카르복시산의 양에 대해 1 이상의 당량으로 트리에틸아민과 같은 유기 아민을 첨가하여 반응이 진행되도록 할 수 있다.
(E공정) 수소화
아릴메틸 기가 제거된 화합물 (4)는 위의 B공정에서 수득된 화합물 (6)을 수소화 반응시켜 수득할 수 있다. 화합물 (4)는 B공정에 의해 상이한 치환기를 가지고 있는 아릴메틸 기가 첨가된 화합물 (6)으로 더 전환될 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
[이때, R, Z 및 n은 위에서 정의된 바와 같고, Y1 및 Y2는 위의 Y와 동일한 의미를 나타내며, Z1 및 Z2는 위의 Z와 동일한 의미를 나타냄]
본 공정은 화합물 (6)를 아릴메틸 기를 제거하기 위하여 환원 촉매 존재 하에 불활성 용매 내에서 수소와 반응시켜 화합물 (4)를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 메탄올과 에탄올 같은 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 유기산 에스테르를 포함하며, 에테르, 알코올, 유기산 에스테르 또는 이의 혼합 용매가 바람직하고, 메탄올 또는 에탄올이 가장 바람직하다.
사용되는 환원 촉매의 예로는 Pd/C, 팔라듐 수산화물, 레이니 니켈, 백금 산화물 및 백금 흑을 포함하며, Pd/C 또는 팔라듐 수산화물이 바람직하다.
반응 온도는 시작물질 및 용매에 따라 다르나, 대개 0℃ 내지 70℃이고, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매 및 반응 온도에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 3일이다.
환원 촉매를 사용하는 경우 반응하는 동안의 수소 압력은 대개 0.5 내지 10atm이고, 바람직하게는 1 내지 5atm이다.
일반적으로, 본 공정에서 수득된 화합물은 여과하여 촉매를 제거하기만 함으로써 다음 공정에 사용할 수 있다.
(F공정)
화합물 (1)은 F공정에 의해서도 수득될 수 있다.
[화학식 8]
Figure pct00008
[이때, R, X, Y, Z 및 n는 위에서 정의된 바와 같음]
(F-1공정) 아미드화
본 공정은 화합물 (8)의 카르복실 기와 화합물 (10)의 아미노 기를 탈수 축합반응시켜 화합물 (11)을 제조하는 공정으로, A공정과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
(F-2공정) tert-부틸 기 및 tert-부틸옥시카르보닐 기의 제거
본 공정은 화합물 (11)을 산과 반응시켜 화합물 (12)를 제조하는 공정으로, C공정과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
(F-3공정) 환원성 아미노화
본 공정은 화합물 (12)를 환원제 존재 하에 알데히드 화합물 (13)과 반응시켜 화합물 (1)을 제조하는 공정으로, D공정과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화합물 (10)과 (13)은 구입할 수 있는 화합물로서 이용할 수 있거나, 구입할 수 있는 화합물로부터 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 수행하는 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
(G공정)
화합물 (2)는 아래 G공정으로도 제조될 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00009
[이때, X는 위에서 정의된 바와 같고, V는 수소 원자 또는 메톡시 기를 나타내고, W2는 할로겐 원자를 나타냄]
(G-1공정) 에스테르화
본 공정은 염기 존재 하에 불활성 용매 내에서 화합물 (14)를 화합물 (15)와 반응시켜 화합물 (16)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 B공정에 따라 수행될 수 있다.
(G-2공정) 사이클로 첨가
본 공정은 산 존재 하에 불활성 용매 내에서 화합물 (16)을 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민과 반응시켜 화합물 (17)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소 및 벤젠과 톨루엔 같은 방향족 탄화수소를 포함하며, 디클로로메탄과 톨루엔 및 이의 혼합 용매가 바람직하다.
사용되는 산은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 보통 사용하는 임의의 산일 수 있으며, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는 시작물질, 용매, 환원제 및 산에 따라 다르나, 대개 -20℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매, 환원제 및 산에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
반응은 발열성일 수 있으며, 화합물 (16), 용매 및 산이 혼합된 후에 열 발생을 주의하면서 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민을 점적 첨가하는 것이 바람직하다.
(G-3공정) 알킬화
본 공정은 불활성 용매 내에서 염기가 화합물 (17) 상에 작용하도록 한 다음, tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 화합물 (18)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 테트라하이드로퓨란 및 디에틸에테르와 같은 에테르, 헥산과 같은 지방족 탄화수소, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 및 이의 혼합 용매를 포함하며, 테트라하이드로퓨란 및 테트라하이드로퓨란과 헥산의 혼합 용매가 바람직하다.
사용되는 용매의 바람직한 예로는 리튬 디이소프로필아미드와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 아민의 리튬염을 포함하며, 리튬 디이소프로필아미드와 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 시작물질, 용매 및 염기에 따라 다르나, 대개 -100℃ 내지 50℃이고, 바람직하게는 -80℃ 내지 -40℃이고, 가장 바람직하게는 -80℃ 내지 -70℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매 및 염기에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이며, 가장 바람직하게는 2 내지 5시간이다.
(G-4공정) 수소화 반응
본 공정은 벤질 기를 제거하기 위하여 환원 촉매 존재 하에 불활성 용매 내에서 수소와 화합물 (18)을 반응시키는 공정이다.
본 공정은 위의 E공정에 따라 수행될 수 있다.
(G-5공정) 키랄 분할
본 공정은 화합물 (2)의 라세미체를 키랄 분할하여 화합물 (2)를 수득하는 공정이다.
분할에서 이동상 또는 시료 충전에 사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 컬럼 또는 시료에 부정적인 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 물, 수성 식염수 용액, 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 알코올, 헥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 또는 이의 혼합 용매를 포함하며, 아세토니트릴, 에탄올, 또는 에탄올과 헥산의 혼합 용매가 바람직하다.
분할에 사용되는 컬럼의 예로는 광학 분할용의 다양한 상업용 컬럼을 포함하며, Daicel Chemical Industries, Ltd.가 제조한 CHIRALPAK AD-H, CHIRALPAK IA 및 CHIRALCEL OZ-H가 바람직하다.
분할 시 컬럼 온도는 바람직하게는 10℃ 내지 45℃이다.
(H공정)
A공정 등에 사용되는 화합물 (3)은 아래 H공정에 의해서도 제조될 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00010
[이때, R 및 n은 위에서 정의된 바와 같음]
(H-1공정) 환원성 아미노화
본 공정은 산 존재 하 또는 부재 하에 불활성 용매 내에서 환원제 존재 하에 화합물 (19)를 화합물 (13)과 반응시켜 화합물 (20)을 제조하는 공정으로, D공정에 따라 수행될 수 있다.
(H-2공정) tert-부틸옥시카르보닐 기 제거
본 공정은 tert-부틸옥시카르보닐 기를 제거하기 위하여 용매 부재 하에서 또는 불활성 용매 내에서 화합물 (20)을 산과 반응시켜 화합물 (3)을 제조하는 공정으로, C공정에 따라 수행될 수 있다.
(I공정)
화합물 (2)는 시작물질로 화합물 (2)의 라세미체를 이용하여 아래 I공정에 의해서도 제조될 수 있다.
[화학식 11]
Figure pct00011
[이때, X와 V는 위에서 정의된 바와 같음]
(I-1공정) 벤질옥시카르보닐 기 도입
본 공정은 벤질옥시카르보닐 기를 도입하기 위하여 염기 존재 하에 불활성 용매 내에서 화합물 (2)의 라세미체를 벤질 클로로포름산과 반응시키는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 테트라하이드로퓨란과 1,4-디옥산과 같은 에테르, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세톤 및 이의 혼합 용매를 포함하고, 물과 아세톤의 혼합 용매가 바람직하다.
사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 무기염기, 그리고 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민을 포함하며, 수산화나트륨이 바람직하다.
반응 온도는 시작물질, 용매 및 염기에 따라 다르나, 대개 -30℃ 내지 20℃이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 15℃이다.
반응 시간은 시작물질, 용매 및 염기에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
(I-2공정) 에스테르화 반응
본 공정은 염기 존재 하에서 불활성 용매 내에서 화합물 (21)을 벤질 할로겐화물과 반응시켜 화합물 (22)를 제조하는 공정이다. 본 공정은 B공정에 따라 수행될 수 있다.
(I-3공정) 키랄 분할
본 공정은 화합물 (22)를 키랄 분할하여 화합물 (22)의 키랄 형태를 수득하는 공정이다. 본 공정은 G-5공정에 따라 수행될 수 있다.
(I-4공정) 수소화 반응
본 공정은 환원 촉매 존재 하에서 불활성 용매 내에서 화합물 (22)의 키랄 형태를 수소와 반응시켜 화합물 (2)를 수득하는 공정이다. 본 공정은 E공정에 따라 수행될 수 있다.
(J공정)
화합물 (2)는 시작물질로 화합물 (18)을 이용하여 아래 J공정에 의해서도 제조될 수 있다.
[화학식 12]
Figure pct00012
[이때, X와 V는 위와 동일한 의미를 나타냄]
(J-1공정) 벤질옥시카르보닐 기 도입
본 공정은 벤질 기를 벤질옥시카르보닐 기로 교체하기 위하여 불활성 용매 내에서 화합물 (18)을 벤질 클로로포름산과 반응시켜 화합물 (22)를 수득하는 공정이다.
사용되는 용매는 시작물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예로는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이의 혼합 용매를 포함하며, 디클로로메탄이 바람직하다.
반응 온도는 시작물질 및 용매에 따라 다르나, 대개 -20℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은 시작물질 및 용매에 따라 다르나, 대개 30분 내지 5일이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
(J-2공정) 키랄 분할
본 공정은 화합물 (22)를 키랄 분할하여 화합물 (22)의 키랄 형태를 수득하는 공정이다. 본 공정은 G-5공정에 따라 수행될 수 있다.
(J-3공정) 수소화 반응
본 공정은 환원 촉매 존재 하에서 불활성 용매 내에서 화합물 (22)의 키랄 형태를 수소와 반응시켜 화합물 (2)를 수득하는 공정이다. 본 공정은 E공정에 따라 수행될 수 있다.
위에 기술된 각 방법의 각 공정에서 반응이 완료된 후, 각 공정의 표적 화합물은 종래 방법에 따라 반응 혼합물로부터 수거될 수 있다.
예를 들어, 전체 반응 혼합물이 액체인 경우, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키거나 원하는 만큼 얼음으로 냉각시키고, 적절한 경우에 산, 알칼리, 산화제 또는 환원제로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 같이 물과 혼합되지 않고 표적 화합물과 반응하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 표적 화합물을 함유하는 층을 분리한다. 다음으로, 그에 따른 층과 혼합되지 않고 표적 화합물과 반응하지 않는 용매를 첨가하고, 표적 화합물을 함유하는 층을 세척하고, 그 층을 분리한다.
그리고, 그 층이 유기층인 경우, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨과 같은 건조제로 건조시키고 증류하여 용매를 제거함으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다. 그 층이 수성층인 경우, 전기적으로 탈염시킨 다음, 그 층을 동결건조시켜 표적 화합물을 수거할 수 있다.
또한, 전체 반응 혼합물이 액체이고, 가능하다면, 정상 압력 또는 감압 하에서 (용매 또는 시약과 같은) 표적 화합물 이외의 물질들을 증류하여 제거하기만 함으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다.
나아가, 표적 화합물만 고체로 침전되는 경우, 또는 위에 기술된 전체 반응 혼합물은 액체이고 표적 화합물만 수거 과정에서 침전되는 경우, 위에 기술된 전체 반응 혼합물이 액체인 경우와 비슷한 방식으로 모액이 처리되도록 먼저 여과에 의해 표적 화합물을 수거하고, 여과에 의해 수거된 표적 화합물을 적당한 유기 또는 무기 용매로 세척하고 건조시켜, 표적 화합물을 추가로 수거할 수 있다.
또한, 시약 또는 촉매만이 고체로 존재하는 경우, 또는 위에 기술된 전체 반응 혼합물은 액체이고 시약 또는 촉매만이 수거 과정에서 고체로서 침전되며, 표적 화합물은 용액에 용해되는 경우, 시약 또는 촉매를 먼저 여과하여 제거하고, 여과하여 분리한 시약 또는 촉매를 적당한 유기 또는 무기 용매로 세척하고, 그에 따른 세척물을 모액과 합하여, 그에 따른 혼합물을 위에 기술된 전체 반응 혼합물이 액체인 경우와 비슷한 방식으로 처리함으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다.
특히, 반응 혼합물에 함유된 표적 화합물 이외의 물질들이 다음 단계의 반응을 저해하지 않을 때에는 표적 화합물을 특별히 분리하지 않고 그대로 반응 혼합물을 다음 단계에 이용할 수도 있다.
위의 방법에 의해 수거된 표적 화합물의 순도를 향상시키기 위하여, 재결정화, 다양한 크로마토그래피 및 증류법이 적절히 수행될 수 있다.
전형적으로, 수거된 표적 화합물이 고체인 경우, 표적 화합물의 순도를 재결정화에 의해 향상시킬 수 있다. 재결정화에서, 단일 용매 또는 표적 화합물과 반응하지 않는 복수의 용매들의 혼합물을 이용할 수 있다. 구체적으로, 실온 또는 가열 하에 표적 화합물과 반응하지 않는 하나 이상의 용매에 먼저 표적 화합물을 용해시킨다. 표적 화합물이 혼합물로부터 결정체를 이룰 수 있도록 그에 따른 혼합물을 얼음물 등으로 냉각시키거나 실온에서 교반시키거나 방치한다.
다양한 크로마토크래피 법에 의해 수거된 표적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로, Merck KGaA가 제조한 실리카겔 60(70~230메시 또는 340~400메시) 및 Fuji Silysia Chemical Ltd.가 제조한 BW-300(300메시) 같은 약한 산성의 실리카겔을 사용하는 것이 가능하다. 표적 화합물이 염기성이고, 위의 실리카겔 상에 너무 강하게 흡착되는 경우, Fuji Silysia Chemical Ltd.가 제조한 코팅된 프로필아민이 코팅된 실리카겔(200~350메시)과 Yamazen Corporation이 제조한 일회용 중간 압력 예비용 충전 컬럼(Hi-Flash Amino) 같은 NH 실리카겔을 이용하는 것도 가능하다. 표적 화합물이 쌍극성이거나 예를 들어 메탄올과 같이 더욱 극성인 용매로 용리되어야 하는 경우, NAM Laboratory가 제조한 NAM-200H 또는 NAM-300H, 또는 YMC Co. Ltd.가 제조한 YMC GEL ODS-A를 이용하는 것도 가능하다. 미리 충전제로 충전되어 있으며, Yamazen Corporation, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Biotage AB 또는 W. R. Grace & Co.가 제조한, 위에서 기술된 바와 같은 일회용 중간 압력 예비 충전 컬럼(Hi-Flash Amino)을 이용하는 것도 가능하다. 이들 실리카겔을 이용하여 표적 화합물과 반응하지 않는 하나 이상의 용매로 표적 화합물을 용리시키고, 용매(들)을 증류하여 제거함으로써, 순도가 향상된 표적 화합물을 수득할 수 있다.
수거된 표적 화합물이 액체인 경우, 표적 화합물의 순도는 증류에 의해서도 향상시킬 수 있다. 증류에서, 표적 화합물을 실온 또는 가열 하에서 감압 하에 둘 경우, 표적 화합물을 증류시킬 수 있다.
화합물 (1)의 제조방법의 대표적인 예를 위에서 기술하였다. 화합물 (1)의 제조에 있어서, 원료 화합물과 다양한 시약들은 염 또는 수화물과 같은 용매 화합물을 형성할 수 있으며, 전부 시작물질, 사용되는 용매 등에 따라 다르며, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 또한, 사용되는 용매는 시작물질, 시약 등에 따라 다르며, 명백히, 반응을 저해하지 않고, 시작물질을 어느 정도 용해시키는 한, 특별히 제한되지 않는다. 화합물 (1)이 유리 형태로 수득되는 경우, 그것들은 화합물 (1)에 의해 형성될 수 있는 염, 또는 화합물의 용매 화합물 또는 종래의 방법에 의한 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (1)이 염 또는 용매 화합물로 수득되는 경우, 종래의 방법에 의해 화합물 (1)의 유리 형태로 전환될 수 있다.
(기하학적 이성질체, 광학 이성질체, 회전 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체와 같은) 화합물 (1)에 대해 수득된 다양한 이성질체는 일반적인 분리 수단, 예를 들어, 재결정화, 부분입체 이성질체 염 형성, 효소적 분할 및 (박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 기체 크로마토그래피와 같은) 다양한 크로마토그래피법을 이용하여 정제 및 분리시킬 수 있다.
화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 방법에 의해 제형화될 수 있고, 제형의 예로는 (정제, 과립제, 산제, 캡슐제 및 시럽과 같은) 경구 제형, (정맥 내 투여용, 근육 내 투여용, 피하 투여용 및 복강 내 투여용) 주사제 및 ((연고와 패치 같은) 경피 흡수 제형, 안과용 제제, 코 제제 및 좌제와 같은) 외용 제형을 포함한다.
정제, 캡슐제, 과립제 및 산제와 같은 이러한 고체 제형은 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대개 0.001 내지 99.5wt%, 바람직하게는 0.01 내지 90wt% 등으로 함유할 수 있다.
경구용 고체 제형이 제조되는 경우, 필요에 따라, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제 등을 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 첨가하고, 종래의 방법에 의해 처리함으로써, 정제, 과립제, 산제 및 캡슐제를 제조할 수 있다. 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등은 또한 필요에 따라, 필름으로 코팅될 수 있다.
희석제의 예로는 락토오스, 옥수수 전분 및 미세결정 셀룰로오스를 포함하고, 결합제의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로오스와 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하고, 붕해제의 예로는 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
윤활제의 예로는 스테아르산 마그네슘과 스테아르산 칼슘을 포함하며, 착색제의 예로는 산화티타늄을 포함한다.
필름 코팅제의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스를 포함한다.
위에 기술된 임의의 부형제는 명백히 이러한 예에 한정되지 않는다.
(정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 및 복강 내 투여를 위한) 주사제가 제조되는 경우, 필요에 따라 pH 조절제, 완충액, 현탁제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 긴장성 조절제 등을 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 첨가하고, 종래의 방법에 의해 처리함으로써, 주사제를 제조할 수 있다. 사용 전에 용해시키는 동결건조 제형 또한 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 이들 주사제는 예를 들어, 정맥 내로, 피하로 그리고 근육 내로 투여될 수 있다.
pH 조절제 및 완충액의 예로는 유기산 또는 무기산 및/또는 이의 염을 포함하고, 현탁제의 예로는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 포함하고, 가용화제의 예로는 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 포함하고, 항산화제의 예로는 α-토코페롤을 포함하고, 보존제의 예로는 메틸 파라하이드록시벤조산 및 에틸 파라하이드록시벤조산을 포함하고, 긴장성 조절제의 예로는 글루코오스, 염화나트륨 및 만니톨을 포함한다. 그러나, 부형제는 명백히 이러한 예에 한정되지 않는다.
이러한 주사제는 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대개 0.000001 내지 99.5 wt%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 wt% 등으로 함유할 수 있다.
외용 제형을 제조하는 경우, 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 기본 물질과 필요한 경우, 위에서 기술된 유화제, 보존제, pH 조절제, 착색제 등을 첨가하고 종래의 방법에 의해 처리하여, (연고와 패치 같은) 경피 흡수 제형, 점안액, 점비액, 좌제 등을 제조할 수 있다.
의약품, 의약외품, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 다양한 원료가 기본 물질로 이용될 수 있으며, 예로는 동물성 및 식물성 오일, 광유, 에스테르 오일, 왁스, 고급 알코올 및 정제수와 같은 원료를 포함한다.
이러한 외용 제형은 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대개 0.000001 내지 99.5 wt%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 wt% 등으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약의 투여량은 전형적으로 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 다르나, 그것이 원하는 효과를 가져오기에 충분한 투여량이라면 허용 가능하다. 예를 들어, 성인의 경우, 1일 약 0.1 내지 5000mg(바람직하게는 0.5 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 600mg)이 하루 이상의 기간 동안 1회 용량으로 또는 하루에 2 내지 6회의 분할 용량으로 이용된다.
또한, 본 발명은 동위원소로 표지된 화합물 (1)을 포함하고, 그러한 화합물은 하나 이상의 원자가 자연계에서 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 나타내는 원자(들)로 교체된다는 점을 제외하고는 화합물 (1)과 동일하다. 화합물 (1)에 도입될 수 있는 동위원소는 예를 들어, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소로, 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 35S, 123I 및 125I를 포함한다.
위에 기술된 동위원소 및/또는 기타 동위원소를 함유하는 화합물 (1) 또는 (염과 같은) 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 본 명세서의 청구범위 내에 속한다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및/또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약 및/또는 기질의 조직 분포 분석법에 유용하다. 3H 및 14C는 준비와 검출이 용이한 덕분에 유용하게 여겨진다. 동위원소 11C 및 18F는 PET(양전자 방출 단층 촬영술)에 유용하다고 생각되며, 동위원소 125I는 SPECT(단일 광자 방출 단층 촬영술)에 유용하다고 생각되고, 이들 동위원소 모두는 뇌 영상법에 유용하다. 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 교체는 더 큰 대사 안정성으로 인한 생체 내 반감기의 증가 또는 필요한 용량의 감소와 같은 특정 치료적 장점을 가져오므로, 특정 상황 하에서 유용할 것으로 여겨진다. 동위원소로 표지된 화합물 (1)은 비 동위원소로 표지된 시약 대신에 용이하게 이용할 수 있는 동위원소로 표지된 시약을 이용하여 다음과 같은 경로 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 일률적으로 제조할 수 있다.
화합물 (1)은 생리 활성이 있는 저분자량의 화합물 내에 표적 단백질을 가두는 화학적 탐침으로 이용될 수 있다. 구체적으로, J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol. 51, No. 5, 2003, pp. 492-498 또는 WO 2007/139149 등에 기술된 기법에 의해 화합물의 활성 발현에 필수적인 구조적 잔기와는 상이한 잔기 내에 표지 기(labeling group), 링커 등을 도입하여 화합물 (1)을 친화 크로마토그래피 탐침, 광친화 탐침 등으로 전환할 수 있다.
화학적 탐침으로 이용되는 표지 기, 링커 등의 예로는 아래 (1) 내지 (5)로 이루어지는 군에 나타낸 기를 포함한다:
(1) (벤조일 기, 벤조페논 기, 아지도 기, 카르보닐아지도 기, 디아지리딘 기, 에논 기, 디아조 기 및 니트로 기와 같은) 광친화 표지 기와 (α-탄소 원자가 할로겐 원자로 교체된 케톤 기, 카르바모일 기, 에스테르 기, 알킬티오 기, α, β-불포화 케톤과 에스테르 같은 마이클 수용체 및 옥시란 기와 같은) 화학적 친화 기와 같은 단백질 표지 기,
(2) -S-S-, -O-Si-O-, (글루코오스 기와 갈락토오스 기와 같은) 단당류 또는 (락토오스와 같은) 이당류 및 효소 반응에 의해 절단 가능한 올리고펩티드 링커와 같은 절단 가능한 링커,
(3) 바이오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기와 같은 낚시 태그 기,
(4) 125I, 32P, 3H 및 14C와 같은 방사성 표지 기; 플루오레세인, 로다민, 댄실, 움벨리페론, 7-니트로퓨라자닐 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기와 같은 형광 표지 기; 루시페린 및 루미놀과 같은 화학 발광 기; 및 란탄족 금속 이온 및 라듐 이온과 같은 중금속 이온과 같은 검출 가능한 마커; 또는
(5) 유리 비즈, 유리 베드, 마이크로티터 플레이트, 아가로스 비즈, 아가로스 베드, 폴리스티렌 비즈, 폴리스티렌 베드, 나일론 비즈 및 나일론 베드와 같은 고체상 운반체에 결합된 기.
위의 문헌 등에 기술된 방법에 따라 화합물 (1)에 위의 (1) 내지 (5)로 이루어진 군으로부터 선택된 표지 기 등을 도입하여 제조한 탐침은 예를 들어, 신규 약물 표적을 탐색하는 데 유용한 표지 단백질의 식별을 위한 화학적 탐침으로 이용될 수 있다.
실시예
화합물 (1)은 예를 들어, 아래 실시예에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 화합물 (1)의 효과는 아래 시험예에 기술된 방법에 의해 확인할 수 있다. 그러나, 이들 방법은 설명을 위한 것으로, 본 발명은 어떠한 경우에도 다음과 같은 구체적인 실시예에 한정되지 않는다.
화합물의 구조 확인을 위한 1H-NMR에 산화중수소가 측정 용매로 이용되는 경우, 각 화합물의 스펙트럼의 화학적 이동값을 산화중수소의 용매 잔여 피크의 화학적 이동값인 4.79로 보정한 값으로 나타내었다.
(실시예 1) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 키랄 형태
(실시예 1a) tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복시산염
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시산염(10g, 49.9mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(26ml, 149mmol), 벤질 클로로포름산염(8.5ml, 59.5mmol) 및 디클로로메탄(무수)(300ml)을 얼음 냉각 하에서 혼합하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 에틸아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(13.1g, 수득률 78.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.24-1.38 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.88-2.00 (2H, br), 2.80-2.94 (2H, br), 3.60-3.72 (1H, br), 3.92-4.10 (2H, br), 4.63-4.75 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.26-7.40 (5H, m).
(실시예 1b) 벤질 N-(피페리딘-4-일)카바메이트
실시예 1a에서 수득한 tert-부틸 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복시산염(13.1g, 39.2mmol), 5N 수성 염산 용액(40ml, 200mmol) 및 메탄올(40ml)의 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5N 수성 수산화나트륨 용액(40ml)을 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에탄올과 함께 공비적으로 증류시키면서, 혼합물로부터 물과 용매를 증류하여 제거하였다. 에탄올을 잔여물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(9.10g, 수득률 99.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.31-1.42 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, br), 2.70 (2H, d, J=12 Hz), 3.10 (2H, d, J=12 Hz), 3.56-3.68 (1H, br), 4.72-4.81 (1H, br), 5.09 (2H, s), 7.26-7.40 (5H, m).
(실시예 1c) 벤질 N-[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카바메이트의 키랄 형태
(5S)-(-)-2,2,3-트리메틸-5-벤질-4-이미다졸리디논 디클로로아세트산(90 mg, 0.259mmol), N-플루오로벤젠설폰이미드(484mg, 1.53mmol), 2-프로판올(0.4ml) 및 테트라하이드로퓨란(무수)(3.6ml)을 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 펜타날(0.175ml, 1.67mmol)을 첨가하고, -10℃에서 실온으로 자연스럽게 가온하면서 3시간 20분 동안 교반하였다. 실시예 1b에서 수득한 벤질 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(304mg, 1.3mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(600mg, 2.83mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 수성 중탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 그에 따른 여과액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 에틸아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물의 키랄 형태 혼합물을 수득하였다(44mg, 수득률 10.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.70 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, br), 2.14-2.24 (2H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
HPLC에 의한 광학 분할
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 9/1(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과적으로 얻어진 키랄 형태 혼합물을 위의 분석 조건 하에서 분석하여, 7.30분의 머무름 시간을 나타내는 피크(거울상 이성질체 과잉률: 80% ee)와 8.28분의 머무름 시간을 나타내는 피크를 관찰하였다.
또한, 키랄 형태 혼합물 2로트를 위의 방법과 비슷한 방법으로 수득하였다. 키랄 형태 혼합물 총 3로트(451mg, 1.4mmol)를 에탄올(18ml)에 용해시키고, 다음과 같은 분별 조건 하에서 반복하여 광학적으로 분할하였고, 더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크를 분별하여 표제 화합물을 수득하였다(318mg).
(분별 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(2cm 직경 x 25cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 9/1(v/v), 유속: 10ml/분, 검출: UV(220nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.70 (6H, m), 1.85-2.00 (2H, br), 2.14-2.24 (2H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
결과적으로 얻어진 표제 화합물을 위의 분석 조건 하에서 분석하여, 머무름 시간이 7.41분이고, 거울상 이성질체 과잉률이 >99% ee임을 발견하였다.
(실시예 1d) 1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-아민의 키랄 형태
실시예 1c에서 수득한 벤질 N-[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카바메이트의 (더 짧은 머무름 시간을 나타내는) 키랄 형태(318mg, 0.986mmol), 10% Pd/C(100mg) 및 메탄올(7ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기 내의 분위기를 질소로 교체하고, 10% Pd/C를 여과하여 제거하고, 용매를 증류하여 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(249mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.70 (4H, m), 1.92-2.10 (2H, br), 2.20-2.32 (2H, br), 2.48-2.62 (2H, br), 2.65-2.91 (2H, m), 3.18-3.30 (2H, br), 3.31-3.42 (1H, br), 4.72-4.93 (1H, m).
(실시예 1e) 벤질 (2E)-부트-2-에노에이트
크로톤산(70g, 812mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(467ml)에 용해시키고, 이를 질소 하의 얼음 욕조에서 냉각시키고, 탄산칼륨(61.6g, 447mmol)을 첨가하였다. 벤질 브롬화물(91.7ml, 772mmol)을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 셀라이트 사이로 여과시켰다. 여과시킨 에틸 아세테이트 용액을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(142g, 수득률: 99.4%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.87-1.90 (3H, m), 5.17 (2H, s), 5.87-5.92 (1H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.26-7.39 (5H, m).
(실시예 1f) 벤질 (3RS,4SR)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염
실시예 1e에서 수득한 벤질 (2E)-부트-2-에노에이트(20.5g, 116mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 혼합물을 교반하며 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(257㎕, 3.47mmol)을 첨가하고, N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(33.1g, 139mmol)을 내부 온도가 62℃를 초과하지 않도록 반응 액체에 15분에 걸쳐 점적 첨가하는 한편, 디클로로메탄(25ml)으로 세척하였다. 반응 액체가 실온에 도달할 때까지 방치하고, 15시간 교반하였다. 반응 액체를 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(38g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.14 (3H, d, J=6 Hz), 2.18-2.22 (1H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.20-7.40 (10H, m).
(실시예 1g) 벤질 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염
실시예 1f에서 수득한 벤질 (3RS,4SR)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(30g, 97.4mmol)을 테트라하이드로퓨란(300ml)에 용해시키고, 이를 질소 하에서 교반하면서 -70℃로 냉각시켰다. 1.11M 리튬 디이소프로필아미드/n-헥산-테트라하이드로퓨란 용액(105ml, 116mmol)을 내부 온도가 -64.3℃를 초과하지 않도록 20분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란(30ml)과 tert-부틸 브로모아세테이트(26.6g, 136mmol)를 내부 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 직후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수와 5N 수성 염산 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 잔여물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트 = 98/2)로 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6g, 수득률: 14.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.86 (3H, d, J=6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.53 (1H, d, J=17 Hz), 2.91-3.00 (3H, m), 3.28 (1H, d, J=10 Hz), 3.59-3.72 (2H, m), 5.08-5.16 (2H, m), 7.19-7.39 (10H, m).
비슷한 방법으로 표제 화합물 18.1g을 수득하였다.
(실시예 1h) 1,3-디벤질 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
실시예 1g에서와 비슷한 방식으로 수득한 벤질 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(11.7g, 27.6mmol)을 디클로로메탄(117ml)에 용해시키고, 벤질 클로로포름산염(23.7ml, 166mmol)을 내부 온도가 22℃를 초과하지 않도록 반응 액체에 20분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(9.1g, 수득률: 70.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.84-0.90 (3H, m), 1.32-1.46 (9H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 4.32 (1H, t, J=12 Hz), 5.07-5.20 (4H, m), 7.26-7.36 (10H, m).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건 1) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과로 얻어진 표제 화합물을 위의 분석 조건 1 하에서 분석하여, 8.56분의 머무름 시간을 나타내는 피크와 10.85분의 머무름 시간을 나타내는 피크를 관찰하였다.
별도로 수득한 표제 화합물을 위의 컬럼과는 상이한 키랄 컬럼으로 분석하였다.
(분석 조건 2) 컬럼: CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과로 얻어진 표제 화합물을 위의 분석 조건 2 하에서 분석하여, 6.78분의 머무름 시간을 나타내는 피크와 8.20분의 머무름 시간을 나타내는 피크를 관찰하였다.
(실시예 1i) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
실시예 1h에서 수득한 1,3-디벤질 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염을 다음과 같은 두 가지 유형의 조건 A 또는 B 하에서 반복하여 광학적으로 분할하였다.
HPLC에 의한 광학적 분할;
(분별 조건 A) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(2cm 직경 x 25cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 85/15(v/v), 유속: 8~10ml/분.
(분별 조건 B) 컬럼: CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(3cm 직경 x 25cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5(v/v), 유속: 22ml/분.
더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크를 분별한 다음, 그에 따른 3개의 로트를 다음과 같은 분석 조건 하에서 분석하였다.
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 머무름 시간은 9.0분 내지 9.3분이었고, 모든 로트에 대한 거울상 이성질체 과잉률은 >99% ee였다.
세 개의 로트를 합하고, 그에 따른 키랄 형태(4.04g)을 메탄올(121ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.77g)을 첨가하고, 분위기를 수소 기체로 교체하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한 다음, 온수(30 내지 40℃, 122ml)를 첨가하여 교반하고, 침전 고체를 용해시켰다. Pd/C를 여과하여 제거한 후, 용매를 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.1g).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm; 0.97 (3H, d, J=7 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.22 (1H, m), 2.30 (1H, d, J=17 Hz), 2.93 (1H, d, J=17 Hz), 3.04 (1H, t, J=12 Hz), 3.18 (1H, d, J=12 Hz), 3.49 (1H, dd, J=8, 12 Hz), 4.03 (1H, d, J=12 Hz).
(실시예 1j) (3S,4R)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
실시예 1i에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(1.8g, 7.4mmol), 벤즈알데히드(1.51ml, 14.8mmol), 아세트산(0.635ml, 11.1mmol), 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(3.14g, 14.8mmol) 및 메탄올(35ml)의 혼합물을 40℃에서 38시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그에 따른 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용리 용매: 물/메탄올)로 정제하여 로트 A(584mg)와 로트 B(708mg)로 표제 화합물을 수득하였다.
로트 A의 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.02 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14 (1H, d, J=17 Hz), 2.15-2.28 (1H, br), 2.97 (1H, d, J=17 Hz), 3.10-3.42 (3H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, br), 4.46 (1H, d, J=12 Hz), 7.45-7.53 (5H, m).
로트 B의 1H-NMR: 로트 A의 NMR과 동일.
(실시예 1k) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-벤질-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염의 키랄 형태
실시예 1j에서 수득한 (3S,4R)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(300mg, 0.9mmol), 실시예 1d에서 수득한 1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-아민의 키랄 형태(182mg, 0.967mmol), 트리에틸아민(0.376ml, 2.7mmol), PyBOP(656mg, 1.26mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(4.5ml)의 혼합물을 실온에서 61시간 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.207ml, 1.49mmol)과 PyBOP(360mg, 0.69mmol)을 더 첨가하고, 4시간 30분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(161mg, 수득률 35.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (9H, s), 1.40-1.60 (6H, m), 1.82-2.09 (4H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 2.36 (1H, d, J=10 Hz), 2.35-2.50 (1H, m), 2.56-2.67 (3H, m), 2.80-2.90 (2H, br), 3.09 (1H, d, J=16 Hz), 3.58-3.79 (4H, m), 4.59-4.80 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 8.58 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 1l) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염의 키랄 형태
실시예 1k에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-벤질-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염의 키랄 형태(161 mg, 0.32mmol), 20% 팔라듐 수산화물(135mg) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기 내의 분위기를 질소로 교체하고, 20% 팔라듐 수산화물을 여과하여 제거하고, 용매를 증류하여 제거하였다. 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(159mg, 0.581mmol), 탄산칼륨(97mg, 0.702mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2ml)를 결과로 얻어진 잔여물에 첨가하고, 이를 45℃에서 3시간 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(153mg, 수득률 78.9%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91 (3H, d, J=7 Hz), 0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.70 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.82-1.90 (1H, br), 1.97 (1H, d, J=16 Hz), 2.00-2.20 (3H, m), 2.31-2.45 (1H, m), 2.50-2.68 (3H, m), 2.80-2.92 (3H, m), 3.12 (1H, d, J=16 Hz), 3.57 (1H, d, J=10 Hz), 3.60-3.72 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13 Hz), 3.98 (1H, d, J=13 Hz), 4.56-4.74 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 1m) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 키랄 형태
실시예 1l에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염의 키랄 형태(153mg, 0.252mmol), 트리플루오로아세트산(2ml, 26.9mmol) 및 디클로로메탄(무수)(2ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 결과로 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용리 용매: 물/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(122mg, 수득률 88%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.94-1.02 (6H, m), 1.32-1.70 (5H, m), 1.82-1.90 (1H, br), 2.07-2.20 (3H, m), 2.35-2.75 (8H, m), 2.81-3.05 (3H, m), 3.19 (1H, d, J=10 Hz), 3.63-3.75 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=13 Hz), 4.00 (1H, d, J=13 Hz), 4.56-4.76 (1H, m), 7.40 (1H, t, J=8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 8.52 (1H, d, J=7 Hz).
(실시예 2) 2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-({1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 2a) 4,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카르복사미드
에틸 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르복시산염(1.9g, 9.88mmol)과 테트라하이드로퓨란(60ml)의 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, N,O-디메틸하이드록시아민 염화수소산염(1.44g, 14.8mmol)을 첨가하였다. 나아가, 1.05M n-프로필 마그네슘 브롬화물(24.2ml, 25.2mmol)을 내부 온도가 -35℃를 초과하지 않도록 5분에 걸쳐 -55℃에서 반응 혼합물에 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.7g, 수득률 83%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.65-1.95 (6H, br), 2.13-2.30 (2H, br), 2.70-2.82 (1H, br), 3.20 (3H, s), 3.70 (3H, s).
(실시예 2b) 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르발데히드
실시예 2a에서 수득한 4,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카르복사미드(1.7g, 8.21mmol)와 테트라하이드로퓨란(60ml)의 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 1.0M 디이소부틸알루미늄 수소화물/톨루엔 용액(9.85ml, 9.85mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 35분 동안 교반하였다. 1.0M 디이소부틸알루미늄 수소화물/톨루엔 용액(5ml, 5mmol)을 -65℃에서 더 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2N 수성 염산 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하여, 표제 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다(1.4g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.72-1.92 (4H, br), 1.95-2.18 (4H, br), 2.30-2.40 (1H, br), 9.68 (1H, s).
(실시예 2c) tert-부틸 N-{1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카바메이트
실시예 2b에서 수득한 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르발데히드의 미정제 생성물(1.4g)과 테트라하이드로퓨란(100ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(2.27g, 11.3mmol)를 첨가한 다음, 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(2.2g, 10.4mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 그에 따른 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 용매를 증류하여 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(650mg, 수득률 20.7%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.15-2.20 (17H, m), 1.44 (9H, s), 2.70-2.85 (2H, br), 3.38-3.53 (1H, br), 4.37-4.50 (1H, br).
(실시예 2d) 1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-아민
4N 염화수소/1,4-디옥산 용액(11ml, 43mmol)을 실시예 2c(650mg, 1.96mmol)에서 수득한 tert-부틸 N-{1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카바메이트(650mg, 1.96mmol)와 메탄올(11ml)의 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 농축시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류하여 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다(419mg, 수득률 92%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.16-1.42 (7H, m), 1.59-2.16 (12H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.74-2.82 (2H, m).
(실시예 2e) (4-메톡시페닐)메틸 (2E)-부트-2-에노에이트
크로톤산(17.2g, 200mmol)을 질소 하의 얼음 욕조에서 냉각시키면서 N,N-디메틸포름아미드(100ml)에 용해시키고, 분말 탄산칼륨(15.2g, 110mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 4-메톡시벤질 염화물(29.8g, 190mmol)을 15분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안, 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(500ml)과 물(200ml)을 반응 액체에 첨가하였다. 분리시킨 유기층을 물(100ml x 2)과 염수(100ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다(40.51g, 수득률: 98.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.87 (3H, dd, J=2, 7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.87 (1H, dq, J=2, 16 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.00 (1H, dq, J=7, 16 Hz), 7.28-7.34 (2H, m).
(실시예 2f) (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염
실시예 1f에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 2e에서 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (2E)-부트-2-에노에이트(40.6g, 197mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다(57.86g, 수득률: 86.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.12 (3H, d, J=7 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=13 Hz), 3.63 (1H, d, J=13 Hz), 3.81 (3H, s), 5.03-5.10 (2H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.21-7.35 (7H, m).
(실시예 2g) (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염
실시예 1g에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 2f에서 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(56.7g, 166mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(60.3g, 수득률: 80.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.83 (3H, d, J=7 Hz), 1.35 (9H, s), 2.05-2.14 (2H, m), 2.51 (1H, d, J=17 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=13 Hz), 3.70 (1H, d, J=13 Hz), 3.81 (3H, s), 5.04 (1H, d, J=12 Hz), 5.07 (1H, d, J=12 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.19-7.34 (7H, m).
(실시예 2h) 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
실시예 1h에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 2g에서 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(21g, 46.3mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(15g, 수득률: 65.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.80-0.88 (3H, m), 1.38 (9H, d, J=5 Hz), 2.04-2.15 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J=3, 7 Hz), 3.00-3.12 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.57-3.67 (1H, m), 3.79 (3H, d, J=4 Hz), 4.30 (1H, t, J=12 Hz), 5.00-5.16 (4H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 7.23-7.39 (7H, m).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 40℃, 용리액: 헥산/에탄올 = 9/1(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 위의 분석 조건 하에서 결과적으로 얻어진 표제 화합물을 분석하여, 7.14분의 머무름 시간을 나타내는 피크와 9.06분의 머무름 시간을 나타내는 피크를 관찰하였다.
(실시예 2i) 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
실시예 2h에서 수득한 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(7.2g, 14.5mmol)을 HPLC(CHIRALPAK AD-H(2cm 직경 x 25cm), 용리 용매: 헥산/에탄올 = 85/15, 유속: 8~10ml/분)로 반복하여 광학적으로 분할하여 더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태를 수득하였다(2.92g, 수득률: 40.5%).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 40℃, 용리액: 헥산/에탄올 = 9/1(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과적으로 얻어진 키랄 형태를 위의 분석 조건 하에서 분석하여 머무름 시간이 7.18분이고, 거울상 이성질체 과잉률이 >99% ee임을 발견하였다.
(실시예 2j) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
에탄올(50ml)과 10% Pd/C(500mg)를 실시예 2i에서 수득한 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(2.92g, 5.87mmol)에 첨가한 다음, 수소 분위기 하의 실온에서 38시간 5분 동안 교반하였다. 물(100ml)을 반응 액체에 첨가하고, 이를 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.37g, 수득률: 95.9%).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm; 1.00 (3H, d, J=7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.16-2.37 (1H, m), 2.33 (1H, d, J=17 Hz), 2.96 (1H, d, J=17 Hz), 3.05-3.11 (1H, m), 3.22 (1H, d, J=12 Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 4.07 (1H, d, J=12 Hz).
(실시예 2k) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
2,6-디클로로벤즈알데히드(646mg, 3.7mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(782mg, 3.7mmol)을 실시예 2j의 방법에 의해 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(600mg, 2.47mmol), 아세트산(0.14ml, 2.47mmol) 및 메탄올(10ml)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2,6-디클로로벤즈알데히드(430mg, 2.5mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(522mg, 2.5mmol)을 더 첨가한 후, 40℃의 외부 온도에서 10.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 유기층을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물의 로트 A(32mg)와 로트 B(551mg)을 수득하였다.
로트 A의 화학적 이동값을 아래에 나타내었다. 로트 B는 컬럼 정제 시의 세 개의 분획을 합한 것으로, 각 분획의 화학적 이동값이 로트 A의 화학적 이동값과 비슷하다는 점을 확인한 후에 합하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.01 (3H, d, J=7 Hz), 1.42 (9H, s), 2.05-2.11 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.70 (1H, d, J=10 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8, 9 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz).
(실시예 2l) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-({1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 1k에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 2d에서 수득한 1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-아민(201mg, 0.87mmol)과 실시예 2k에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(290mg, 0.72mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(409mg, 수득률: 92%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.85-0.93 (3H, m), 1.15-2.14 (19H, m), 1.41 (9H, s), 2.57-2.71 (4H, m), 2.92 (1H, t, J=10 Hz), 3.12 (1H, d, J=16 Hz), 3.59-3.72 (2H, m), 3.96 (2H, s), 7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8 Hz), 8.11 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 2m) 2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-({1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 1m에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 2l에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-({1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(409mg, 0.66mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(242 mg, 수득률: 66%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.87-0.93 (3H, m), 1.20-2.38 (19H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.86-3.12 (4H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J=8, 9 Hz), 7.43 (2H, d, J=8 Hz).
(실시예 3) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 3a) tert-부틸 4-[(3S,4R)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시산염(849mg, 4.24mmol), 트리에틸아민(1.18ml, 8.48mmol) 및 PyBOP(2.21g, 4.24mmol)을 실시예 1j의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 (3S,4R)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(942mg, 2.83mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 내 용액에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하고, 이를 1N 수성 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.33g, 수득률: 91.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, br), 1.96 (1H, d, J=16 Hz), 2.03-2.09 (1H, m), 2.36 (1H, d, J=10 Hz), 2.58-2.68 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 3.10 (1H, d, J=16 Hz), 3.59 (1H, d, J=10 Hz), 3.66 (2H, s), 3.83-4.00 (3H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 8.65 (1H, d, J=7 Hz).
MS (ESI) m/z: 538.2 (M+Na)+.
(실시예 3b) tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
20% 팔라듐 수산화물(724mg)을 실시예 3a에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(1.33g, 2.58mmol)의 메탄올(30ml) 내 용액에 첨가하고, 이를 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 액체를 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.04 g, 수득률: 94.7%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.20-1.52 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.80-2.10 (5H, m), 2.00 (1H, d, J=16 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.80-3.06 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=10 Hz), 3.12 (1H, d, J=16 Hz), 3.35 (1H, d, J=9 Hz), 3.70 (1H, d, J=10 Hz), 3.80-4.00 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=7 Hz).
MS (ESI) m/z: 426.1 (M+H)+.
(실시예 3c) tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(443mg, 1.62mmol)과 탄산칼륨(244mg)을 실시예 3b에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(345mg, 0.811mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(무수)(10ml) 내의 용액에 첨가하고, 이를 45℃에서 6시간 동안, 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하고, 이를 1N 수성 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(320mg, 수득률: 63.8%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.13-1.18 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.53-1.65 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.98 (1H, d, J=16 Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=10 Hz), 2.60-2.80 (3H, m), 2.88 (1H, t, J=10 Hz), 3.12 (1H, d, J=16 Hz), 3.53 (1H, d, J=10 Hz), 4.09-4.25 (5H, m), 7.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z: 640.2 (M+Na)+.
(실시예 3d) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-3-[(피페리딘-4-일)카르바모일]피롤리딘-3-일]아세트산
트리플루오로아세트산(8ml)을 실시예 3c에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(320mg, 0.518mmol)의 디클로로메탄(무수)(8ml) 용액에 얼음 냉각 하에 첨가한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 물/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물을 수득하였다(344mg).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.83 (3H, d, J=5 Hz), 1.43-1.63 (2H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.91-3.10 (4H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 3.75-4.18 (3H, m), 7.41-7.76 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 462.3 (M+H)+
(실시예 3e) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
사이클로헥스-1-엔-1-카르발데히드(423㎕, 3.73mmol), 아세트산(300㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(789mg, 3.73mmol)을 실시예 3d의 방법에 의해 수득한 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-3-[(피페리딘-4-일)카르바모일]피롤리딘-3-일]아세트산 혼합물(344 mg, 0.745mmol) 의 테트라하이드로퓨란(무수)(10ml) 내의 혼합물에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 물과 메탄올을 반응 액체에 첨가하고, 이를 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 물/메탄올)로 정제하였다. 정제된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 현탁시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(180mg, 수득률: 43.4%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.89 (3H, d, J=7 Hz), 1.23-1.38 (2H, m), 1.44-1.82 (6H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 1.96-2.25 (5H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.92-3.20 (5H, m), 3.54 (1H, d, J=10 Hz), 3.64-3.78 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=10 Hz), 4.05 (1H, d, J=10 Hz), 5.76 (1H, s), 7.47-7.52 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z: 578.3 (M+Na)+
(실시예 4: 실시예 3의 화합물을 위한 또 다른 방법) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 4a) tert-부틸 N-[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카바메이트
tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(5.3g, 26.5mmol), 1-사이클로헥센-1-카복스알데히드(3.5g, 31.8mmol), 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(7.29g, 34.4mmol), 아세트산(0.5ml) 및 테트라하이드로퓨란(무수)(80ml)의 혼합물을 실온에서 85시간 30분 동안 교반하였다. 물과 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.47g, 수득률: 95.7%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.35-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.51-1.65 (4H, m), 1.84-2.03 (8H, m), 2.68-2.80 (4H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 5.54 (1H, s).
(실시예 4b) 1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-아민
실시예 4a에서 수득한 tert-부틸 N-[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카바메이트(7.47g, 25.4mmol), 5N 수성 염산 용액(25ml, 125mmol) 및 메탄올(100ml)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각시키고, 5N 수성 수산화나트륨 용액(25ml, 125mmol)을 첨가하고, 용매를 증류하여 제거하였다. 물을 잔여물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류하여 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(4.73g, 수득률: 95.8%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.30-1.50 (4H, m), 1.51-1.70 (4H, m), 1.75-2.08 (8H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.72-2.88 (4H, m), 5.55 (1H, s).
(실시예 4c) 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
실시예 2g에서 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(18g, 39.7mmol)의 디클로로메탄(85.7ml) 내 용액을 내부 온도 10 내지 20℃로 조정하고, 여기에 벤질 클로로포름산염(11.9ml, 79.4mmol)을 첨가하였다. 실온으로 되돌리고 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 바로 농축시켰다. 결과적으로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12.89g, 수득률: 65.3%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.80-0.88 (3H, m), 1.38 (9H, d, J=5 Hz), 2.04-2.15 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J=3, 17 Hz), 3.00-3.12 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.79 (3H, d, J=4 Hz), 4.30 (1H, t, J=12 Hz), 5.00-5.16 (4H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 7.23-7.39 (8H, m).
(실시예 4d) 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
실시예 4c에서 수득한 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(12.7g, 26mmol)을 HPLC(CHIRALPAK AD-H(2cm 직경 x 25cm), 용리 용매: 헥산/에탄올 = 85/15, 유속: 8~10ml/분)로 반복하여 광학적으로 분할하여 더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태를 수득하였다(5.7g, 수득률: 44.9%). 결과적으로 얻어진 키랄 형태(5.3g)를 두 부분으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매; 헵탄/에틸 아세테이트)로 더 정제하여 표제 화합물 5.2g을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.81-0.88 (3H, m), 3.37-3.38 (9H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.75-3.79 (3H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 5.00-5.16 (4H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 7.27-7.37 (7H, m).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 40℃, 용리액: 헥산/에탄올 = 9/1(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 정제된 키랄 형태를 위의 분석 조건 하에서 분석하여, 머무름 시간이 7.15분이고, 거울상 이성질체 과잉률이 >99% ee임을 발견하였다.
(실시예 4e) 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
실시예 4c의 방법과 유사한 방법에 의해 수득한 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(7.8g, 16.5mmol)을 HPLC(CHIRALPAK AD-H, 용리 용매: 헥산/에탄올 = 85/15)로 반복하여 광학적으로 분할하여 더 짧은 머무름 시간을 나타내는 키랄 형태를 수득하였다(3.3 g, 수득률: 42.3%).
(실시예 4f) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
메탄올(70ml)과 10% Pd/C(600mg)를 실시예 4e의 방법에 의해 수득한 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(3.3g, 6.63mmol)에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물(70ml)을 반응 액체에 첨가하고, 이를 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.15g, 수득률: 71.3%).
1H-NMR(400 MHz, D2O)은 실시예 2j에서 수득한 화합물과 동일하였다.
(실시예 4g) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
메탄올(3ml)과 10% Pd/C(30mg)을 실시예 4d에서 수득되고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제가 이루어지지 않은 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(104mg, 0.21mmol)에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 액체에 첨가하고, 이를 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(48.7mg, 수득률: 95.3%).
1H-NMR(400 MHz, D2O)은 실시예 2j에서 수득한 화합물과 동일하였다.
(실시예 4h) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
메탄올(100ml)과 10% Pd/C(559mg)를 실시예 4d에서 수득한 1-벤질 3-(4-메톡시페닐)메틸 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염(5.2g, 10.5mmol)에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 실온에서 8시간 15분 동안 교반하였다. 물(100ml)을 반응 액체에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔여물과 실시예 2j, 4f 및 4g에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산의 조합물(3.2g, 13.2mmol)을 메탄올(25ml)을 첨가하여 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 3.02g을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm; 0.98 (3H, d, J=7 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 2.31 (1H, d, J=17 Hz), 2.94 (1H, d, J=17 Hz), 3.06 (1H, t, J=11 Hz), 3.20 (1H, d, J=12 Hz), 3.51 (1H, dd, J=8, 12 Hz), 4.05 (1H, d, J=12 Hz).
(실시예 4i) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 4b에서 수득한 1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-아민(240mg, 1.24mmol), N,N-디메틸포름아미드(3ml), 트리에틸아민(344㎕, 2.47mmol) 및 PyBOP(856mg, 1.64mmol)을 실시예 4h에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(200 mg, 0.822mmol)에 첨가한 후, 45℃의 기름 욕조에서 가열과 함께 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 여기에 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(247mg, 0.903mmol), 탄산칼륨(170mg, 1.23mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1ml)를 첨가한 후, 45℃의 기름 욕조에서 교반하며 3시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 결과적으로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄 및 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)으로 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(353mg, 수득률 70.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91 (3H, d, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.54-1.66 (5H, m), 1.81-2.09 (9H, m), 2.53 (1H, d, J=10 Hz), 2.63-2.77 (5H, m), 2.88 (1H, t, J=10 Hz), 3.11 (1H, d, J=16 Hz), 3.56 (1H, d, J=10 Hz), 3.61-3.72 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13 Hz), 3.98 (1H, d, J=13 Hz), 5.54 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=8 Hz), 7.62 (1H, d, J=4 Hz), 7.64 (1H, d, J=4 Hz), 7.83 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 4j) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
트리플루오로아세트산(1.5ml, 20.3mmol)을 실시예 4i에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(353 mg, 0.577mmol)의 디클로로메탄(400㎕) 내 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 메탄올/물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(215 mg, 수득률 67%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.01 (3H, d, J=7 Hz), 1.22-1.34 (2H, m), 1.42-1.68 (7H, m), 1.79-2.07 (6H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.49 (1H, d, J=10 Hz), 2.56 (1H, d, J=14 Hz), 2.67-2.82 (6H, m), 3.00 (1H, t, J=10 Hz), 3.16 (1H, d, J=10 Hz), 3.63-3.76 (1H, m), 3.88 (1H, d, J=14 Hz), 4.01 (1H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=8 Hz), 7.64 (1H, d, J=4 Hz), 7.66 (1H, d, J=4 Hz), 8.56 (1H, d, J=8 Hz)
비선강도: [α]D 29 + 37.1 (c 0.11, MeOH)
(실시예 5: 실시예 3의 화합물을 위한 또 다른 방법) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 5a) tert-부틸 4-[(3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
20% 팔라듐 수산화물(300mg)을 실시예 1g의 방법과 비슷한 방법으로 수득한 벤질 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(3g, 7.08mmol)의 메탄올(200ml) 내 용액에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 액체를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 약 40℃의 따뜻한 물을 여과에 의해 수거한 생성물에 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 여과하였다. 여과액을 첫번째 여과액과 함께 농축시켜 탈보호 형태를 수득하였다(1.7g).
메탄올(44ml), 2,6-디클로로벤즈알데히드(4.83g, 27.6mmol) 및 아세트산 (1.1ml, 18.4mmol)을 위의 방법과 비슷한 방법으로 수득한 탈보호 형태(4.47 g, 18.4mmol)에 첨가한 후 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(6.16g, 27.6mmol)을 첨가한 후, 40℃에서 교반하며 밤새 가열하였다. [인산이수소칼륨(13.65g), 인산수소이나트륨 12수화물(71.6 g) 및 물(1.5l)로부터 제조한] 중성 완충액을 반응 액체에 첨가하고, 에틸 아세테이트와 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 다음, 결과적으로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 여과에 의해 수거된 생성물과 합하여, (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산을 수득하였다(3.9g). tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시산염(974mg, 4.89mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml), 트리에틸아민(1.14ml, 8.13mmol) 및 PyBOP(2.54g, 4.89mmol)를 이 화합물(1.64g, 4.07mmol)에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 액체에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축으로 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.10g, 수득률: 88.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91 (3H, d, J=7 Hz), 1.15-1.34 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.76-1.84 (1H, br), 1.98 (1H, d, J=16 Hz), 2.03-2.13 (1H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.66-2.88 (2H, br), 2.92 (1H, t, J=10 Hz), 3.11 (1H, d, J=16 Hz), 3.59 (1H, d, J=10 Hz), 3.81-3.90 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90-4.07 (2H, br), 7.18 (1H, dd, J=7, 8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz), 8.23 (1H, d, J=8 Hz).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조) (0.46cm 직경 x 15cm), 40℃, 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과적으로 얻어진 표제 화합물을 위의 분석 조건 하에서 분석하여, 3.46분의 머무름 시간을 나타내는 피크와 6.04분의 머무름 시간을 나타내는 피크를 관찰하였다.
(실시예 5b) tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
실시예 5a에서 수득한 tert-부틸 4-[(3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(2.04g, 3.49mmol)을 HPLC(CHIRALPAK IA(3cm 직경 x 25cm), 용리 용매: 헥산/에탄올 = 94/6, 유속: 22ml/분)로 반복하여 광학적으로 분할하여, 각각 표제 화합물(더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태)(859mg, 42.1%)과 광학적 이성질체(더 긴 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태)(817 mg, 40%)를 수득하였다.
더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91 (3H, d, J=7 Hz), 1.15-1.33 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.98 (1H, d, J=16 Hz), 2.01-2.11 (1H, m), 2.57 (1H, d, J=10 Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 2.92 (1H, t, J=10 Hz), 3.11 (1H, d, J=16 Hz), 3.59 (1H, d, J=10 Hz), 3.80-4.09 (2H, m), 3.95 (2H, s), 7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8 Hz), 8.23 (1H, d, J=8 Hz).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 15cm), 40℃, 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과적으로 얻어진, 더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태를 위의 분석 조건 하에서 분석하여 머무름 시간이 3.44분이고, 거울상 이성질체 과잉률이 >99% ee임을 발견하였다.
(실시예 5c) tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
20% 팔라듐 수산화물(75.8mg)을 실시예 5b에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(758mg, 1.29mmol)의 메탄올(20ml) 내 용액에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물(501mg)을 수득하였다. 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(145mg, 0.532mmol)과 탄산칼륨(53.2mg)을 이러한 미정제 생성물(174mg)의 N,N-디메틸포름아미드(무수)(6ml) 내의 용액에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(145mg, 0.532mmol)과 탄산칼륨(106mg)을 더 첨가한 후, 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하고, 이를 1N 수성 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(82 mg, 수득률: 32.4%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.12-1.18 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.53-1.65 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.98 (1H, d, J=16 Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=10 Hz), 2.61-2.81 (3H, m), 2.89 (1H, t, J=10 Hz), 3.12 (1H, d, J=16 Hz), 3.53 (1H, d, J=10 Hz), 3.80-4.10 (5H, m), 7.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z: 618.1 (M+H)+
(실시예 5d) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-3-[(피페리딘-4-일)카르바모일]피롤리딘-3-일]아세트산
트리플루오로아세트산(3ml)을 실시예 5c에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(82mg, 0.133mmol)의 디클로로메탄(무수)(3ml) 용액에 얼음 냉각 하에 첨가한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 물/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(72mg, 수득률: 양적임).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.90 (3H, d, J=5 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 2.61 (1H, d, J=9 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.95-3.12 (4H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.53 (1H, d, J=9 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13 Hz), 4.07 (1H, d, J=13 Hz), 7.51 (1H, t, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z: 462.2 (M+H)+
(실시예 5e) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
사이클로헥스-1-엔-1-카르발데히드(25.9㎕, 0.227mmol), 아세트산(30㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(68.8mg, 0.325mmol)을 실시예 5d의 방법으로 수득한 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-3-[(피페리딘-4-일)카르바모일]피롤리딘-3-일]아세트산(15mg, 0.0325mmol)의 테트라하이드로퓨란(무수)(2ml) 내 용액에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 물과 메탄올을 반응 액체에 첨가하고, 이를 감압 하에서 농축하여, 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 물/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12.8mg, 수득률: 70.8%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.89 (3H, d, J=7 Hz), 1.50-1.90 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.00-2.22 (5H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.92-3.14 (5H, m), 3.54 (1H, d, J=10 Hz), 3.64-3.78 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13 Hz), 4.05 (1H, d, J=13 Hz), 5.76 (1H, s), 7.49 (1H, t, J=8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H)+
(실시예 6) 2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 6a) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
실시예 1j에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 1i의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(360mg, 1.48mmol)과 2-클로로-6-메틸벤즈알데히드(416mg, 2.69mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다(154mg, 수득률 27.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.01 (3H, d, J=7 Hz), 1.41 (9H, s), 2.10 (1H, d, J=17 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.97 (1H, t, J=10 Hz), 3.01 (1H, d, J=17 Hz), 3.68 (1H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, s), 7.09-7.26 (3H, m).
(실시예 6b) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 1k에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 6a에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(154mg, 0.403mmol)과 실시예 4b에서 수득한 1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-아민(110mg, 0.564mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(212mg, 수득률 94.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.21-1.39 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.52-1.69 (5H, m), 1.81-2.12 (8H, m), 1.99 (1H, d, J=16 Hz), 2.44 (3H, s), 2.52 (1H, d, J=10 Hz), 2.61 (1H, dd, J=6, 9 Hz), 2.68 (2H, br d, J=9 Hz), 2.75 (2H, s), 2.86 (1H, t, J=10 Hz), 3.10 (1H, d, J=16 Hz), 3.58 (1H, d, J=10 Hz), 3.60-3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d, J=13 Hz), 3.84 (1H, d, J=13 Hz), 5.54 (1H, s), 7.08-7.14 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 6c) 2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 1m에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 6b에서 수득된 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(212mg, 0.38mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(140mg, 수득률 73.4%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.93 (3H, d, J=7 Hz), 1.57-1.80 (6H, m), 1.90-2.39 (8H, m), 2.49 (3H, s), 2.61-3.38 (8H, m), 3.59-4.20 (4H, m), 5.95 (1H, s), 7.18-7.39 (3H, m).
(실시예 7) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 7a) 사이클로펜트-1-엔-1-카르발데히드
과옥소산염 나트륨(28.6g, 134mmol)과 물(250ml)의 혼합물을 1,2-사이클로헥산디올(12g, 103mmol)과 디에틸에테르(150ml)의 혼합물에 첨가하여, 이를 실온에서 35분 동안 교반하였다. 20% 수성 수산화칼륨 용액(40ml, 206mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(6.1g, 수득률 61.6%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.96-2.04 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 9.80 (1H, s).
(실시예 7b) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 3e에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 실시예 3d에서 수득한 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-3-[(피페리딘-4-일)카르바모일]피롤리딘-3-일]아세트산(334mg, 0.723mmol), 실시예 7a에서 수득한 사이클로펜트-1-엔-1-카르발데히드(209mg, 2.17mmol), 아세트산(300㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(460mg, 2.17mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다(288mg, 수득률: 73.5%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.89 (3H, d, J=7 Hz), 1.24-1.35 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.85-1.99 (3H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.29-2.42 (4H, m), 2.61 (1H, d, J=10 Hz), 2.60-2.68 (1H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 3.07 (1H, d, J=16 Hz), 3.54 (1H, d, J=10 Hz), 3.64-3.78 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=14 Hz), 4.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.74 (1H, s), 7.50 (1H, t, J=8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z: 564.3 (M+Na)+
(실시예 8) 2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[(1-사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 8a) tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[(2-tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도}피페리딘-1-카르복시산염
실시예 6a에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 (3S,4R)-3-[(2-tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(175mg, 0.458mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시산염(137mg, 0.684mmol)으로부터 실시예 1k에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다(237 mg, 수득률 91.7%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=8 Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, br), 1.99 (1H, d, J=8 Hz), 2.05-2.11 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.50 (1H, d, J=10 Hz), 2.60-2.66 (1H, m), 2.70-2.81 (2H, br), 2.85 (1H, t, J=10 Hz), 3.10 (1H, d, J=16 Hz), 3.55 (1H, d, J=10 Hz), 3.74-4.10 (4H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 8b) 2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[(1-사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 8a에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[(2-tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도}피페리딘-1-카르복시산염(237mg, 0.42mmol), 트리플루오로아세트산(2.3ml, 31mmol) 및 디클로로메탄(무수)(2.3ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실시예 7a에서 수득한 사이클로펜트-1-엔-1-카르발데히드(121mg, 1.26mmol), 트리에틸아민(0.176ml, 1.26mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5ml)을 그에 따른 잔여물에 첨가한 후, 35분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(267mg, 1.26mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 그에 따른 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용리 용매: 물/메탄올)로 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(88mg, 수득률 42.9%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.50-1.68 (2H, br), 1.74-1.83 (1H, br), 1.88-2.00 (3H, m), 2.19-2.30 (2H, m), 2.31-2.43 (6H, m), 2.48 (3H, s), 2.62-2.72 (2H, m), 2.90-3.09 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=10 Hz), 3.66-3.78 (1H, m), 3.89-4.06 (2H, m), 5.73 (1H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m).
(실시예 9) 2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 9a) tert-부틸 N-[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카바메이트
1-사이클로헥센-1-카복스알데히드(1.48ml, 13mmol)을 (3S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(2.0g, 10.8mmol), 아세트산(1.24ml, 21.6mmol) 및 테트라하이드로퓨란(무수)(27ml)의 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 15분 동안 교반하고, 그런 다음, 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(4.58g, 21.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 45분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔여물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.3g, 수득률: 42.9%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.44 (9H, s), 1.50-1.65 (5H, m), 1.95-2.03 (4H, br), 2.17-2.29 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 4.10-4.19 (1H, br), 4.77-4.87 (1H, br), 5.56 (1H, br s).
(실시예 9b) (3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-아민
실시예 9a에서 수득한 tert-부틸 N-[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카바메이트(1.3g, 4.64mmol)와 에탄올(9.2ml)의 혼합물을 얼음 냉각 하에 교반하고, 5N 수성 염산 용액(9.28ml, 46.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에 교반하고, 5N 수성 수산화나트륨 용액(9.28ml, 46.4mmol)을 첨가하고, 용매를 증류하여 제거하였다. 에탄올을 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 여과액 내의 용매를 증류하여 제거하였다. 에탄올을 잔여물에 더 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 여과액 내의 용매를 증류하여 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(0.8g, 수득률 95.6%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1.50-1.68 (6H, m), 1.90-2.05 (3H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 5.62 (1H, br s).
(실시예 9c) tert-부틸 2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 1k에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의하여, 실시예 9b에서 수득한 (3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-아민(169mg, 0.94mmol)과 실시예 2k에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(290mg, 0.72mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(236mg, 수득률 58%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91 (3H, d, J=7 Hz), 1.41 (9H, s), 1.50-1.63 (6H, m), 1.87-2.14 (6H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.51-2.67 (4H, m), 2.79-2.94 (3H, m), 3.11 (1H, d, J=16 Hz), 3.62 (1H, d, J=10 Hz), 3.92-4.02 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 5.74 (1H, br s), 7.17 (1H, dd, J=7, 8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 8.30 (1H, d, J=7 Hz).
(실시예 9d) 2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 1m에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의하여, 실시예 9c에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(236mg, 0.42mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(173mg, 수득률 81%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.89 (3H, d, J=7 Hz), 1.55-1.67 (4H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.92-2.32 (7H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 2.96-3.15 (4H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.61 (1H, d, J=10 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 5.74 (1H, br s), 7.29 (1H, dd, J=7, 9 Hz), 7.40-7.44 (2H, m).
(실시예 10) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 10a) 1-헥실피페리딘-4-아민
US2005/0222175 A1 및 실시예 4a와 4b에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.80 (3H, t, J=7 Hz), 1.05-1.45 (12H, m), 1.73 (2H, d, J=6 Hz), 1.88 (2H, t, J=6 Hz), 2.21 (2H, dd, J=6, 8 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 2.79 (2H, d, J=12 Hz)
(실시예 10b) 메틸 3-클로로-2-메틸벤조산염
요오도메탄(1.96ml, 31.5mmol)을 3-클로로-2-메틸벤조산(3.58g, 21mmol), 탄산칼륨(5.8g, 42mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(35.9ml)의 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 18시간 30분 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄 용액과 염수로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.67g, 수득률: 97%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.13-7.21 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1, 8 Hz).
(실시예 10c) 메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로벤조산염
실시예 10b에서 수득한 메틸 3-클로로-2-메틸벤조산염(1g, 5.42mmol), 사염화탄소(13.3ml), N-브로모석신이미드(1.06g, 5.96mmol) 및 과산화벤조일(3.5mg, 0.0108mmol)의 현탁액을 질소 스트림 하의 90℃ 오일 욕조에서 가열하였다. 3시간 45분 후에, 가열을 완료하고, 혼합물을 물, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.43g, 수득률: 100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 4.00 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.32 (1H, t, J=8 Hz), 7.58 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.86 (1H, dd, J=2, 8 Hz).
(실시예 10d) [2-(브로모메틸)-3-클로로페닐]메탄올
디클로로메탄(10ml)을 실시예 10c에서 수득한 메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로벤조산염(500mg, 1.9mmol)에 첨가하고, 1.04M 디이소부틸 알루미늄 수소화물/n-헥산 용액(4.57ml, 4.75mmol)을 -78℃에 첨가한 후, 질소 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 로셸염 용액과 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가한 후, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카겔 패드에 통과시켰다. 용리액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(440mg, 수득률 98.3%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.82 (1H, t, J=6 Hz), 4.78 (2H, s), 4.85 (2H, d, J=5 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m).
(실시예 10e) 2-(브로모메틸)-3-클로로벤즈알데히드
디클로로메탄(15ml) 및 이산화망간(1.69g, 19.4mmol)을 실시예 10d에서 수득한 [2-(브로모메틸)-3-클로로페닐]메탄올(440mg, 1.87mmol)에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이산화망간(1.2g, 13.8mmol)을 더 첨가한 후, 40℃에서 교반하며 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 사이로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 결과적으로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트 = 99/1 ℃ 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(289mg, 수득률 66.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 5.13 (2H, s), 7.48 (1H, t, J=8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 10.23 (1H, s).
(실시예 10f) 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(디플루오로메틸)벤젠
디클로로메탄(10ml)을 실시예 10e에서 수득한 2-(브로모메틸)-3-클로로벤즈알데히드(289mg, 1.24mmol)에 첨가하고, [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드(457㎕, 2.48mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 질소 분위기 하의 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축하였다. 그 결과로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트 = 99/1 ℃ 95/5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(238.3mg, 수득률 75.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 4.74 (2H, s), 6.93 (1H, t, J=55 Hz), 7.37 (1H, t, J=8 Hz), 7.53 (2H, t, J=8 Hz).
(실시예 10g) (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
20% 팔라듐 수산화물(500mg)을 실시예 1g의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 벤질 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(8.35g, 19.7mmol)의 메탄올(200ml) 내 용액에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과지 상의 팔라듐을 50℃의 뜨거운 물로 잘 세척하였다. 여과액을 농축하고, 메탄올과 톨루엔으로 공비적으로 증류하여 백색 고체를 수득하였다(3.92g). 여기에 메탄올(20ml), 2,6-디클로로벤즈알데히드(5.64g, 32.2mmol), 아세트산(966㎕, 16.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(6.82g, 32.2mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 50℃의 뜨거운 물 욕조에서 3시간 동안 교반하며 가열하였다. [인산이수소칼륨(13.65g), 인산수소이나트륨 12수화물(71.6g) 및 물(1.5L)로부터 제조한] 중성 완충액과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과지 위의 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하고, 여과지 위의 고체와 합하여, 표제 화합물을 수득하였다(3.77g, 수득률 58.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.01 (3H, d, J=7 Hz), 1.42 (9H, s), 2.09 (1H, d, J=16 Hz), 2.14-2.24 (1H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.99 (1H, t, J=10 Hz), 3.02 (1H, d, J=10 Hz), 3.71 (1H, d, J=10 Hz), 4.08 (1H, d, J=12 Hz), 4.12 (1H, d, J=12 Hz), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 7.23 (1H, d, J=8 Hz), 7.37 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 10h) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 10a에서 수득한 1-헥실피페리딘-4-아민(894mg, 4.85mmol), 트리에틸아민(1.04ml, 7.46mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 PyBOP(2.52g, 4.85mmol)를 실시예 10g에서 수득한 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(1.5g, 3.73mmol)에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다(1.85g). 이를 HPLC(CHIRALPAK IA(3cm 직경 x 25cm), 용리 용매: 에탄올/헥산 = 6/94, 유속: 20ml/분)에 의해 광학적으로 분할하여, 더 짧은 머무름 시간을 나타내는 피크에 해당하는 키랄 형태를 수득하였다(875mg).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조) (0.46cm 직경 x 15cm), 40℃, 용리액: 헥산/에탄올 = 9/1(v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(210nm)
(분석 결과) 결과적으로 얻어진 키랄 형태를 위의 분석 조건 하에서 분석하여, 머무름 시간이 4.85분이고, 거울상 이성질체 과잉률이 >99% ee임을 발견하였다.
(실시예 10i) tert-부틸 2-[(3S,4R)-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
메탄올(10ml)과 20% 팔라듐 수산화물(50mg)을 실시예 10h에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염 250mg에 첨가한 후, 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(180mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.85-0.90 (3H, m), 1.04 (3H, d, J=6 Hz), 1.25-1.35 (5H, m), 1.42 (9H, s), 1.78-2.10 (6H, m), 2.26-2.50 (4H, m), 2.88-3.05 (3H, m), 3.23 (1H, d, J=13 Hz), 3.29-3.54 (5H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 4.17 (1H, d, J=13 Hz), 4.27-4.40 (1H, br), 7.82-7.92 (1H, br).
(실시예 10j) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
N,N-디메틸포름아미드(400㎕), 실시예 10f에서 수득한 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(디플루오로메틸)벤젠(24.9mg, 0.0976mmol) 및 탄산칼륨(20.2mg, 0.146mmol)을 실시예 10i에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(20mg, 0.0488mmol)에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이를 농축하고, 결과로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트 = 98/2 ℃ 80/20)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(14.4mg, 수득률 50.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.87-0.94 (6H, m), 1.22-1.35 (6H, m), 1.40 (9H, s), 1.40-1.49 (2H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.77-2.12 (7H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 2.54 (1H, d, J=10 Hz), 2.59-2.63 (1H, m), 2.74-2.88 (3H, m), 3.13 (1H, d, J=16 Hz), 3.61 (1H, d, J=10 Hz), 3.61-3.72 (1H, m), 3.91 (1H, d, J=13 Hz), 3.95 (1H, d, J=13 Hz), 6.96 (1H, t, J=55 Hz), 7.35 (1H, t, J=8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 10k) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 1m에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, 실시예 10j의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(25mg, 0.0428mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(13.9mg, 수득률 61.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.82-0.90 (3H, m), 0.93 (3H, d, J=7 Hz), 1.23-1.34 (6H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 1.76-1.98 (4H, m), 2.22-2.44 (4H, m), 2.50-2.78 (5H, m), 2.91 (1H, t, J=8 Hz), 3.22-3.35 (1H, br), 3.36-3.43 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=14 Hz), 3.96 (1H, d, J=14 Hz), 7.21 (1H, t, J=55 Hz), 7.30 (1H, t, J=8 Hz), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.55 (1H, d, J=8 Hz), 8.92-9.08 (1H, br).
(실시예 11) 2-[(3S,4R)-3-{[(1-사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 11a) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
메탄올(3ml), 2,6-디클로로벤즈알데히드(431mg, 2.46mmol), 아세트산(73.8㎕, 1.23mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(521mg, 2.46mmol)을 실시예 1i의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(300mg, 1.23mmol)에 첨가한 후, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 시스템에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 결과적으로 얻어진 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(180mg). 한편, 분배 시의 수성층을 농축하고, ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매, 메탄올/물)로 정제하여, (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(120mg)을 회수하였다. 회수된 원료를 이용하여, 비슷한 반응을 다시 수행하여 표제 화합물을 수득하고(42.7mg), 첫번째 표제 화합물(180mg)과 합하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)은 실시예 10g에서 수득한 화합물과 동일한 것으로 확인되었다.
(실시예 11b) tert-부틸 2-[(3S,4R)-{3-[(1-사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 1k에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, 실시예 11a에서 수득한 (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(222mg, 0.55mmol)과 실시예 4b에서 수득한 1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-아민(150mg, 0.772mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(274mg, 수득률 85.8%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.91 (3H, d, J=8 Hz), 1.31-1.50 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.52-1.72 (5H, m), 1.81-2.12 (9H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75 (2H, s), 2.92 (1H, t, J=10 Hz), 3.12 (1H, d, J=16 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 3.96 (2H, s), 5.54 (1H, s), 7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8 Hz), 8.09 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 11c) 2-[(3S,4R)-3-{[(1-사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 1m에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, 실시예 11b에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-{3-[(1-사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(274mg, 0.474mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(169mg, 수득률 68.2%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.89 (3H, d, J=7 Hz), 1.56-1.75 (6H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 2.00-2.26 (6H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 2.60-2.64 (1H, m), 2.68 (1H, d, J=10 Hz), 2.95-3.19 (6H, m), 3.62 (1H, d, J=10 Hz), 3.68-3.80 (1H, br), 3.99-4.07 (2H, m), 5.76 (1H, s), 7.29 (1H, t, J=8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8 Hz).
(실시예 12) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 12a) tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염
실시예 3b에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(375mg, 0.881mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7ml)에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨(304mg, 2.2mmol)과 실시예 10f의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(디플루오로메틸)벤젠(450mg, 1.76mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 오일 욕조에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 분리한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(332mg, 수득률: 62.8%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.13-1.74 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.75-1.87 (1H, m), 2.00 (1H, d, J=16 Hz), 2.04-2.15 (1H, m), 2.52 (1H, d, J=10 Hz), 2.56-2.83 (3H, m), 2.86 (1H, t, J=10 Hz), 3.12 (1H, d, J=10 Hz), 3.57 (1H, d, J=10 Hz), 3.80-4.16 (3H, m), 3.90 (1H, d, J=13 Hz), 3.96 (1H, d, J=13 Hz), 6.93 (1H, t, J=55 Hz), 7.37 (1H, t, J=8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 12b) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 12a에서 수득한 tert-부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복시산염(332mg, 0.553mmol)을 디클로로메탄(3.0ml)에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에 방치하였다. 2시간 30분 후에, 반응 액체를 농축하고, 디클로로메탄으로 2회 공비 증류하여, 중간체를 수득하였다. 결과로 얻어진 중간체(372mg) 중 186mg을 테트라하이드로퓨란(5ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(116㎕, 0.831mmol)과 사이클로헥스-1-엔-1-카르발데히드(91.5mg, 0.831mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에 방치하였다. 30분 후, 여기에 나트륨 트리아세톡시보로수소화물(176mg, 0.831mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10시간 50분 후, 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ODS, 용리 용매: 물/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(80mg).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.90 (3H, d, J=7 Hz), 1.57-1.75 (6H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.02-2.13 (4H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.27 (1H, d, J=16 Hz), 2.46-2.65 (3H, m), 2.61 (1H, d, J=10 Hz), 2.95 (1H, t, J=9 Hz), 2.97 (1H, d, J=16 Hz), 3.03-3.16 (2H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.50 (1H, d, J=10 Hz), 3.74-3.83 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13 Hz), 4.02 (1H, d, J=13 Hz), 5.78-5.86 (1H, br), 7.26 (1H, t, J=55 Hz), 7.42 (1H, t, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz).
(실시예 13) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 12b에서 수득한 중간체(186mg)와 실시예 7a에서 수득한 사이클로펜트-1-엔-1-카르발데히드(79.9mg, 0.831mmol)를 이용하여, 실시예 12b에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다(76mg).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.90 (3H, d, J=7 Hz), 1.58-1.75 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.47 (1H, d, J=16 Hz), 2.32-2.42 (4H, m), 2.46-2.65 (3H, m), 2.62 (1H, d, J=10 Hz), 2.95 (1H, t, J=9 Hz), 2.99 (1H, d, J=16 Hz), 3.03-3.16 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=10 Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13 Hz), 4.03 (1H, d, J=13 Hz), 5.78-5.83 (1H, br), 7.25 (1H, t, J=55 Hz), 7.43 (1H, t, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz).
(실시예 14) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
(실시예 14a) 1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-아민
US2005/0222175 A1 및 실시예 4a와 4b에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.77-0.87 (2H, m), 1.11-1.49 (8H, m), 1.61-1.80 (5H, m), 1.97 (2H, t, J=12 Hz), 2.14 (2H, d, J=7 Hz), 2.50-2.64 (1H, m), 2.96 (2H, d, J=12 Hz).
(실시예 14b) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-벤질-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 1k에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, 실시예 1j에서 수득한 (3S,4R)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(200mg, 0.6mmol)과 실시예 14a에서 수득한 1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-아민(141mg, 0.72mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 수득률: 81.4%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.80-0.98 (2H, m), 0.92 (3H, d, J=7 Hz), 1.07-2.15 (17H, m), 1, 58 (9H, s), 1.95 (1H, d, J=16 Hz), 2.10 (1H, d, J=7 Hz), 2.36 (1H, d, J=10 Hz), 2.55-2.83 (4H, m), 3.08 (1H, d, J=16 Hz), 3.59 (1H, d, J=10 Hz), 3.63-3.77 (1H, m), 3.64 (1H, d, J=13 Hz), 3.69 (1H, d, J=13 Hz), 7.21-7.36 (5H, m), 8.56 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 14c) tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염
실시예 1l에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, 실시예 14b에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-벤질-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(250mg, 0.489mmol)과 실시예 10f의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(디플루오로메틸)벤젠(250mg, 0.978mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(198mg, 수득률: 67.9%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.78-0.97 (2H, m), 0.91 (3H, d, J=7 Hz), 1.08-2.13 (18H, m), 1.40 (9H, s), 2.00 (1H, d, J=17 Hz), 2.05 (1H, d, J=7 Hz), 2.54 (1H, d, J=10 Hz), 2.61 (1H, dd, J=6, 10 Hz), 2.66-2.77 (2H, m), 2.85 (1H, t, J=10 Hz), 3.60 (1H, d, J=17 Hz), 3.58-3.72 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=13 Hz), 3.96 (1H, d, J=13 Hz), 6.97 (1H, t, J=55 Hz), 7.36 (1H, t, J=8 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=8 Hz).
(실시예 14d) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
실시예 1m에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, 실시예 14c에서 수득한 tert-부틸 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산염(194mg, 0.325mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다(140mg, 수득률: 79.8%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0.90 (3H, d, J=7 Hz), 0.93-1.06 (2H, m), 1.16-1.40 (4H, m), 1.62-1.83 (8H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.29 (1H, d, J=16 Hz), 2.41-2.50 (1H, m), 2.56-2.80 (4H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.49 (1H, d, J=10 Hz), 3.76-3.86 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13 Hz), 4.01 (1H, d, J=13 Hz), 7.28 (1H, t, J=55 Hz), 7.42 (1H, t, J=8 Hz), 7.56-7.63 (2H, m).
(참조예 1) 1,3-디벤질 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
(참조예 1a) (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
실시예 2e 내지 2g에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해, (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염 44.7g을 수득하였다. 이 화합물 일부분(20g, 44.1mmol)을 메탄올(316ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(3.93g)을 첨가하고, 분위기를 수소 기체로 교체하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 따뜻한 물(36℃, 160ml)을 첨가하며 30분 동안 교반하여, 침전된 고체를 용해시켰다. Pd/C를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜, 약 20 내지 40ml의 물이 남아있도록 하고, 물을 함유하는 뿌연 잔여물에 메탄올(80ml)을 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거하였다(로트 A). 로트 A의 1H-NMR을 아래에 나타내었다.
(4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(21g, 46.3mmol)을 이용하여 비슷한 방법으로 로트 B를 수득하였다. 로트 B의 1H-NMR이 로트 A의 1H-NMR과 동일함을 확인한 후, 로트 A와 로트 B를 합하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(9.91g).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm; 0.97 (3H, d, J=6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.12-2.24 (1H, m), 2.29 (1H, d, J=17 Hz), 2.93 (1H, d, J=17 Hz), 3.04 (1H, t, J=12 Hz), 3.18 (1H, d, J=12 Hz), 3.49 (1H, dd, J=8, 12 Hz), 4.03 (1H, d, J=12 Hz).
(참조예 1b) (3RS,4SR)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
2N 수성 수산화나트륨 용액(20.2ml)을 참조예 1a에서 수득한 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(9.84g, 40.5mmol), 아세톤(39ml) 및 물(49ml)의 혼합물에 얼음 냉각(0 내지 1℃) 하에서 교반하며 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하여 용해시켰다. 벤질 클로로포름산염(6.35ml, 44.5mmol)과 2N 수성 수산화나트륨 용액(22.3ml)을 얼음 냉각(0 내지 1℃) 하에서 교반하면서 3.5℃ 이하의 내부 온도에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 동시에 점적 첨가하였다. 반응 액체를 얼음 욕조에서 교반하고, 점차 실온으로 되돌렸다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 수성 수산화나트륨 용액(10ml)을 얼음 냉각 하에(내부 온도: 약 15℃) 교반하며 반응 액체에 첨가하고, 혼합물의 pH를 12로 조정하였다. 이 반응 액체를 실온으로 되돌리고, 에틸 에테르를 첨가하여 3회 세척하였다. 2N 수성 염산 용액(20.2ml)과 1N 수성 염산 용액(13ml)을 얼음 냉각 하에(내부 온도: 5℃ 이하)에서 교반하며 연속적으로 첨가하여 수성층의 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 수성층을 실온으로 되돌리고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 4회 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다(14.53g, 수득률: 95.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.02 (3H, t, J=8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2.27 (1H, d, J=17 Hz), 3.04 (1H, d, J=5, 17 Hz), 3.12-3.19 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J=7, 12 Hz), 3.65-3.72 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J=7, 12 Hz), 5.09-5.19 (2H, m), 7.26-7.38 (5H, m).
(참조예 1c) 1,3-디벤질 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복시산염
벤질브롬화물(4.48ml, 37.7mmol)을 참조예 1b에서 수득한 (3RS,4SR)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(14.5g, 38.5mmol), 탄산칼륨(10.6g, 77mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(50ml)의 혼합물에 얼음 냉각 하에서(내부 온도: 3 내지 7℃) 교반하며 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되돌려 밤새 교반하였다. 물을 반응 액체에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 염화암모늄 용액(5회), 물(2회) 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(17.67g, 수득률: 98.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.84-0.89 (3H, m), 1.36-1.39 (9H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J=3, 17 Hz), 3.04-3.13 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J=8, 12 Hz), 3.59-3.68 (1H, m), 4.32 (1H, t, J=12 Hz), 5.06-5.20 (4H, m), 7.29-7.36 (10H, m).
(참조예 2) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
(참조예 2a) (4-메톡시페닐)메틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염의 (-)-디벤조일-L-타르타르산염
실시예 2f에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 별도로 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4RS)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(1000mg, 2.946mmol)을 메틸 이소부틸 케톤(4ml)에 용해시키고, (-)-디벤조일-L-타르타르산(1055mg)을 첨가하고 용해시켰다. 결과적으로 얻어진 용액에 실시예 2f의 방법과 비슷한 방법에 의해 별도로 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4RS)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염과 (-)-디벤조일-L-타르타르산으로부터 수득한 결정을 모결정으로 첨가하고, 그에 따른 침전물을 여과하여 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(757mg, 수득률: 36.8%). 그에 따른 고체 755mg에 에탄올(3.02ml)을 첨가하고, 이를 가열하고 용해시킨 다음, tert-부틸 메틸 에테르(6.04ml)를 첨가하였다. 그에 따른 침전물을 여과하여 제거하여 표제 화합물을 결정으로 수득하였다(658mg, 수득률: 87.2%).
실시예 2f에 기술된 방법과 비슷한 방법에 의해 별도로 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3RS,4RS)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(150.0g, 441mmol)을 메틸 이소부틸 케톤(600ml)에 용해시키고, (-)-디벤조일-L-타르타르산(157.0g)을 첨가하고, 교반하며 용해시켰다. 결과적으로 얻어진 용액에 이전 단락에 기술된 방법에 의해 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염 (-)-디벤조일-L-타르타르산염을 모결정(7.5mg)으로 첨가한 후, 18시간 18분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 메틸 이소부틸 케톤(150ml)으로 세척하였다. 그에 따른 고체를 50℃의 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(152.07g, 수득률: 49.4%). 결과적으로 얻어진 고체 150.00g에 에탄올(600ml)을 첨가하고, 이를 교반하며 80℃로 가열하고, 고체의 용해를 확인한 후 가열을 중지하였다. 가열을 중단하고 59분 후, tert-부틸 메틸 에테르 (300ml)를 9분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 6분 후, 모결정(5mg)을 첨가하였다. 12분 후, tert-부틸 메틸 에테르(900ml)를 2시간 38분에 걸쳐 첨가한 후, 추가로 10시간 43분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 에탄올과 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물(75ml + 150ml)로 세척하였다. 그 결과로 얻어진 고체를 50℃의 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(106.40g, 수득률: 70.9%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.05 (3H, d, J=6 Hz), 2.32-2.45 (2H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 2.92-3.12 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.80-3.94 (2H, m), 5.04 (2H, dd, J=12, 16 Hz), 5.77 (2H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.26-7.38 (7H, m), 7.52-7.58 (4H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m).
HPLC에 의한 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALCEL OJ-H(Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)(0.46cm 직경 x 25cm), 용리액: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 850/150/1(v/v/v), 유속: 1ml/분, 검출: UV(226nm)
(분석 결과) 결과적으로 얻어진 표제 화합물을 위의 분석 조건 하에서 분석하여, 8.62분의 머무름 시간을 나타내는 피크(거울상 이성질체 과잉률: 98.0% ee)와 10.9분의 머무름 시간을 나타내는 피크를 관찰하였다.
(참조예 2b) (4-메톡시페닐)메틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염
에틸 아세테이트(900ml)를 참조예 2a에서 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염의 (-)-디벤조일-L-타르타르산염(104.0g)에 첨가하고, 1N 수성 수산화나트륨 용액(600ml)을 교반하며 첨가하였다. 수성층을 버리고, 유기층을 물로 2회(100ml, 50ml) 세척하였다. 그에 따른 유기층을 50℃의 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(49.8g, 수득률: 98.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.12 (3H, d, J=7 Hz), 2.19 (1H, dd, J=6, 9 Hz), 2.44-2.62 (2H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=13 Hz), 3.63 (1H, d, J=13 Hz), 3.81 (3H, s), 5.02-5.10 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 7.21-7.33 (7H, m).
(참조예 2c) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산
테트라하이드로퓨란(200ml)을 참조예 2b에서 수득한 (4-메톡시페닐)메틸 (3R,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산염(29.50g, 87mmol)에 첨가한 후, 공비 건조시켰다. 테트라하이드로퓨란(200ml)을 더 첨가한 후, 공비 건조시켰다. 이 생성물에 테트라하이드로퓨란(400ml)을 첨가하고, 이를 드라이아이스-에탄올 욕조에서 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드/n-헥산-테트라하이드로퓨란 용액(129ml, 1.11M, 144mmol)을 27분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 테트라하이드로퓨란(30ml) 내 tert-부틸 브로모아세트산염(21.20g, 144mmol) 용액을 7분에 걸쳐 첨가하였다. 39분 후, 20% 수성 염화암모늄 용액(440ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(440ml)를 더 첨가하여 추출을 수행하였다. 그에 다른 유기층을 물로 2회(60ml, 60ml) 세척하고, 30℃의 감압 하에서 농축시켰다. 결과적으로 얻어진 농축물에 메탄올(150ml)과 팔라듐 수산화물(885mg)을 첨가한 후, 수소 압력(0.35MPa) 하에서 7시간 20분 동안 교반하였다. 물(200ml)과 테트라하이드로퓨란(100ml)을 반응 액체에 첨가한 후, 여과하고, 촉매를 메탄올(50ml)과 물(50ml x 2)로 연속적으로 세척하였다. 여과 세척물을 50℃의 감압 하에서 농축시키고, 그에 따른 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르(100ml)로 세척하고, 세척 후의 수성층을 50℃의 감압 하에서 농축시켰다. 그에 따른 잔여물에 메탄올(150ml)을 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리한 다음, 여과하였다. 결과적으로 얻어진 고체를 50℃의 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(8.16g, 수득률: 38.5%).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm; 1.00 (3H, d, J=7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.33 (1H, d, J=17 Hz), 2.97 (1H, d, J=17 Hz), 3.08 (1H, t, J=12 Hz), 3.22 (1H, d, J=12 Hz), 3.50-3.58 (1H, m), 4.07 (1H, d, J=12 Hz).
(참조예 3) (3S,4R)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 인산수소 에탄올 용매 화합물
참조예 1a의 방법과 비슷한 방법에 의해 수득한 (3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복시산(500mg), (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 인산수소(359mg), 에탄올(10.0ml) 및 물(10.0ml)을 50ml 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 첨가한 후, 실온에서 약 22시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 1:1 에탄올-물 혼합물(2ml)로 세척하였다. 젖은 생성물을 40℃의 감압 하에서 약 1시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(269mg, 수득률: 20.5%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:0.88 (3H, d, J=7 Hz), 1.06 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.09-2.16 (1H, m), 2.44 (1H, d, J=18 Hz), 2.74 (1H, t, J=12 Hz), 2.87 (1H, d, J=18 Hz), 3.11 (1H, d, J=12 Hz), 3.41-3.47 (2H, m), 3.81 (1H, d, J=12 Hz), 4.36 (1H, t, J=5 Hz), 7.21 (2H, d, J=9 Hz), 7.28-7.31 (2H, t, J=8 Hz), 7.38-7.45 (4H, m), 8.02 (4H, t, J=8 Hz).
위의 백색 고체 8.85mg을 유리용기(screw glass vessel)에 칭량하였다. 여기에 MilliQ 물 0.2ml과 99.5% 에탄올 0.8ml을 첨가하였다. 그 후, 이를 1.5ml LCMS 바이알에 3개 부분으로 균일하게 나누고, 바이알 뚜껑을 느슨하게 닫아 실온에 방치하였다. 9일 후, 바이알 내에 결정이 침전되는 것이 관찰되었다. 결과적으로 얻어진 단일 결정(0.40 x 0.40 x 0.06mm)을 이용하여, R-AXIS RAPID II (Rigaku Corporation)으로 X선 회절 실험을 수행하였다. 결정학적 데이터와 구조 분석 결과를 표 1에 나타내었고, 원자 좌표 데이터를 표 2 내지 표 4에 나타내었다. 그러한 결과로부터 표제 화합물의 절대적 구조를 명시하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 1 내지 14의 화합물의 절대적 구조를 명시하고 참조예 3에서 얻은 정보를 기초로 하여 명명하였다.
실시예 화합물 1 내지 8의 구조식은 다음과 같다.
[화학식 13]
Figure pct00020
실시예 화합물 9 내지 14의 구조식은 다음과 같다.
[화학식 14]
Figure pct00021
(시험예 1) 프랙탈카인으로 유도한 주화성 분석에서의 세포 이동 저해
(1) 방법
프랙탈카인으로 유도한 세포 이동에 대한 실시예 화합물의 저해 효과를 CX3CR1 형질감염시킨 B300세포를 이용하여 확인하였다.
트랜스웰 플레이트(24웰 클러스터, 공극 크기: 5㎛, Corning Incorporated 제조)의 평형 상태를 유지시킨 후, 프랙탈카인 용액(0.3nM, R&D Systems, Inc. 제조)을 아래쪽의 웰에 첨가하였다. 시험 화합물(0.001, 0.003, 0.01 또는 0.03μM)과 함께 30분 동안 사전 배양한 CX3CR1 발현 B300 세포를 위층의 웰에 놓은 후, 37℃의 5% CO2의 조건 하에서 3.5시간 동안 배양하였다. 아래쪽 웰로 이동한 세포의 수를 CellTiter(Promega Corporation 제조)를 이용하여 평가하였다.
프랙탈카인으로 유도한 세포 이동에 대한 시험 화합물의 저해율을 다음과 같은 식으로 계산하였으며, 여기서 [A]는 프랙탈카인과 시험 화합물이 모두 존재할 때의 이동 세포의 수이고, [B]는 프랙탈카인 존재 및 시험 화합물 부재 시 이동 세포의 수이며, [C]는 프랙탈카인과 시험 화합물이 모두 부재할 때의 이동 세포의 수이다. 저해율을 기초로 하여 50% 저해 농도(IC50)를 계산하였다.
저해율(%) = [1-{(A-C)/(B-C)}] x100
(2) 결과
본 시험예의 결과를 아래 표에 나타내었다.
Figure pct00022
(시험예 2) T 세포 이동 유도 대장염 모델에서 체중 감소 개선
(1) 방법
BALB/c 마우스 비장세포로부터 분리한 CD4 양성, CD45RB-high 세포를 주입한 대장염 유도 SCID 마우스를 이용하여, 실시예 화합물의 효능을 체중 변화로 평가하였다. 실험을 31일에 걸쳐 수행하였다. 1일차에는 BALB/c 마우스의 비장에서 분리한 CD4 양성, CD45RB-high 세포(5 x 105개 세포/마리)를 SCID 마우스에 정맥 내로 투여하였다. 16일에서 31일까지는 실시예 화합물을 하루에 1회 SCID 마우스에 경구 투여하였고, 19일, 22일, 24일, 26일, 29일 및 31일차에 모든 동물들의 체중을 측정하였다.
19일, 22일, 24일, 26일, 29일 또는 31일차의 체중 변화로 효능을 평가하였다. 체중 변화율(%)을 아래 식으로 확인하였으며, 여기서 [A]는 16일차의 체중이고, [B]는 체중을 측정한 각 해당일(19일, 22일, 24일, 26일, 29일 또는 31일)의 체중이다.
체중 변화율(%) = B/A x 100
(2) 결과
결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다. 도표의 가로축은 경과일수를 나타내며, 여기서 BALB/c 마우스의 비장에서 분리된 CD4 양성, CD45RB-high 세포(5 x 105개 세포/마리)를 SCID 마우스에 정맥 내 투여한 날이 0일이다.

Claims (13)

  1. 식 (1)로 표현된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00023

    (식 (1)에서 R은 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기, 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알킬 기, 또는 미치환된 또는 치환기 A군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C3-8 사이클로알케닐 기를 나타내고,
    X는 C1-6 알킬 기를 나타내고,
    Y와 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐 원자, 또는 미치환된 또는 치환기 B군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고 있는 C1-6 알킬 기를 나타내고,
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    치환기 A군은 할로겐 원자로 이루어져 있고,
    치환기 B군은 할로겐 원자로 이루어져 있음).
  2. 제1항에 있어서,
    R은 플루오로부틸 기, 펜틸 기, 사이클로헥실 기, 디플루오로사이클로헥실 기, 사이클로펜테닐 기 또는 사이클로헥세닐 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X는 메틸 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 염소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 염소 원자, 메틸 기, 디플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(2-플루오로펜틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-({1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}카르바모일)-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{[(1-사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피롤리딘-3-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-[(1-헥실피페리딘-4-일)카르바모일]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-3-{[(1-사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산,
    2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로펜트-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산 및
    2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 화학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 염증성 장 질환 치료제.
  10. 제9항에 있어서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염 또는 크론병인 치료제.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 프랙탈카인-CX3CR1 경로 저해제.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 프랙탈카인 저해제.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 CX3CR1 저해제.
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