EA009477B1 - Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3 - Google Patents

Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3 Download PDF

Info

Publication number
EA009477B1
EA009477B1 EA200600416A EA200600416A EA009477B1 EA 009477 B1 EA009477 B1 EA 009477B1 EA 200600416 A EA200600416 A EA 200600416A EA 200600416 A EA200600416 A EA 200600416A EA 009477 B1 EA009477 B1 EA 009477B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylmethyl
cyclopropanecarboxylic acid
phenylpiperidin
compound
methylamide
Prior art date
Application number
EA200600416A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600416A1 (ru
Inventor
Ян Келер
Туре Хансен
Андерс Поульсен
Берит Бьернхольм
Томас Руланд
Мортен Банг Нергор
Серен Меллер Нильсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34955924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009477(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2004/000538 external-priority patent/WO2005016884A1/en
Publication of EA200600416A1 publication Critical patent/EA200600416A1/ru
Publication of EA009477B1 publication Critical patent/EA009477B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Данное изобретение относится к производным циклопропила формулы (I) и его соли. Эти соединения являются антагонистами рецептора NK3 и поэтому могут применяться для лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор NK3, например психотических расстройств.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются антагонистами рецептора ΝΚ3 и, как таковые, применяются для лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор ΝΚ3.
Уровень техники
Три тахикинина, вещество Р (8Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ) широко распространены в центральной и периферийной нервной системе. Биологическое действие этих нейропептидов в первую очередь опосредовано связыванием и последующей активацией трех рецепторов нейрокинина, ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3. Вещество Р считается эндогенным лигандом для рецептора ΝΚ1, а ΝΚΑ и ΝΚΒ - для рецепторов ΝΚ2 и ΝΚ3 соответственно. Однако недавно полученные данные показали, что в системе тахикининов существует перекрестная реакционноспособность, которая может оказывать физиологическое воздействие, так как и ΝΚΑ, и ΝΚΒ потенциально способны связывать и активировать рецептор ΝΚ1 (см. Мадд1, Ο.Α. е1 а1.: ТгепсВ РИагтасо1. 8сг 1997, 18, р. 351-5). Три подтипа рецептора принадлежат к надсемейству сопряженных с О-белком рецепторов и были клонированы в разных видах, включая мышей, крыс и человека (ЫакашзЫ 8.: Αηηπ Веу. Ыеигозсг 1991, 14, р. 123-36).
Три рецептора тахикинина экспрессируются как в центральной, так и в периферийной нервной системе. Рецептор ΝΚ3 в основном экспрессируется в центральной нервной системе в областях, включающих кору головного мозга, стриатум, компактную черную субстанцию, брюшную тегментальную область, гипоталамус, миндалины и гиппокамп (81гое881 Α.Ι. е1 а1.: Вгаш. Ве8. 1990, 534, р. 1-7, Κθ4ΐΌ^Γον Υ. е1 а1.: ЫеигогерогР 2000, 11, р. 3127-31). На периферии рецептор ΝΚ3 экспрессируется в областях, включающих толстую кишку, почки, легкие и мочевой пузырь (Ведой Ό. е1 а1.: ТгепсВ РИагтасо1. 8с1. 1988 Α4§.; 9(8): 290-5, ^шай Р.: Сигг. Орт. 1п\;е811д. Бгид8. 2001 1и1у; 2(7): 950-6). В центральной нервной системе рецептор ΝΚ3 экспрессируется на холинергических (СИеп Б.^. е1 а1.: Ыеигозсхепсе. 2001; 103(2): 413-22), норадренергических (ссылки в Оигу-Оопа1 Р. е1 а1.: I. РИагтасо1. Ехр. ТИег. 1995, 274, р. 148-54) и допаминергических нейронах (Веедап Κ.Ό. е1 а1.: Вг. I. РИагтасо1. 1992, 105, р. 3-5). Согласно полученным результатам активация рецептора ΝΚ3 вовлечена в регулирование различных моноаминовых трансмиттеров, например допамина и ацетилхолина (Магсо N. е1 а1.: Ыеигорерйбез. 1998, 32, р. 481-8, 81о姧1 Α.Ι. е1 а1.: Вгаш Ве8. 1990, 517, р. 111-6), норадреналина (бипд М. е1 а1.: №иго8с1епсе, 1996, 74, р. 403-14) и серотонина (81о姧1 Α.Ι. е1 а1.: Вгаш Ве8. 1990, 517, р. 111-6).
Опосредованное рецептором ΝΚ3 регулирование моноаминовых систем подтверждает, что рецептор ΝΚ3 вовлечен в различные функции, включая память, изучение, корковую обработку и контроль поведения (¥1р I. е1 а1.: Вг. I. РИагтасо1. 1997, 122, р. 715-25, Отд Υ.ρ. е1 а1.: I. Сотр. №иго1. 1996, 364, р. 290-310, Мйеизшс Ό. е1 а1.: №игоЬю1 Αд^πд. 1999, 20, р. 19-35), и что он является мишенью для различных физиологических и неврологических расстройств (Етоπά8-Α1ΐ X. е1 а1.: Сап I. РИузю1. РИагтасо1. 2002, 80, р. 482-8, ^тай Р., Сигг. Орт. Ипхзйд. Бгидз. 2001, 2, р. 950-6, Ьапд1о18 X. е1 а1.: I. РИагтасо1. Ехр. ТИег. 2001, 299, р. 712-7). Действительно, было описано, что рецептор ΝΚ3 вовлечен в модулирование тревоги (КтЬено 8.1. е1 а1.: №игорерййе8. 1999, 33, р. 181-8).
Далее было описано, что антагонист рецептора ΝΚ3 8В142801 действует против шизофрении, в частности положительных симптомов. 8В142801 описан, например, в ЕР 673928. Структура 8В142801 представлена ниже (Ватай Р.: Сигг. Орт. Иах^Цд. Бгид8. 2001 1и1у; 2(7):950-6)
Было описано, что т νί\Ό центральная активация рецептора ΝΚ3 опосредует гипертензию и тахикардию (№да81нта Α. е1 а1.: Вгаш Ве8. 487, 1989, р. 392-396, Такапо Υ. е1 а1.: Вгаш Ве8. 1990, 528, р. 2317, Р1сагй Р. е1 а1.: Вг. I. РИагтасо1. 1994, 112, р. 240-9), в то время как периферийная активация рецептора ΝΚ3 опосредует пониженное кровяное давление и брадикардию (СоиШге В. е1 а1.: №ипуп 8сйш1ейеЬегд8 ЛгсИ. РИагтасо1. 1989, 340, р. 547-57). Дополнительные исследования т νί\Ό показали, что активация рецептора ΝΚ3 снижает всасывание воды, соли и алкоголя (Ма881 М. е1 а1.: Вгаш. Ве8. Ви11. 1991, 26, р. 155-60, Ма881 М. е1 а1.: №иго8с1 Бей. 1988, 92, р. 341-6 и СВсосюрро В. е1 а1.: Вгаш. Ве8. Ви11. 1994, 33, р. 71-7), что вместе с локализацией рецептора ΝΚ3 в МСН нейронах подтверждает роль рецептора ΝΚ3 в регулировании потребления пищи (СпП'опс! В. е1 а1.: I. СИет. Ж'игоапаЬ 1997, 12, р. 183-9). Далее исследования т νί\Ό показали, что рецептор ΝΚ3 вовлечен в почечный контроль гомеостаза воды и электролитов (Уиап Υ.Ό.: Вгй. I. РИагтасо1. 1997, 120, р. 785-96). Было описано, что активация рецептора ΝΚ3 ингибирует выделение желудочной кислоты (1трго1а О. е1 а1.: Рерййе8. 1991, 12, р. 1433-4), вызывает дискинезию рта (Б1ттда и. е1 а1.: РИагтасо1. ВюсИет. ΒеИаν. 1991, 38, р. 617-20) и отек (1поие Н. е1 а1.: 1пйатт. Ве8. 1996, 45, р. 316-23).
Было описано, что активация ΝΚ3 ΐπ хйго способствует возникновению судорог (МаиЬасИ Κ.Α. е1 а1.: №иго8с1епсе. 1998, 83, р. 1047-62) и гипервозбудимости при ишемическом повреждении (81итт В. е1
- 1 009477 а1.: I. №иго§сг 2001, 21, р. 798-811).
Было описано, что селективные непептидные антагонисты рецептора ΝΚ3 с высоким сродством являются антиноцицептиками (БюгашопИ I. е! а1.: №игодаз!гоеп!его1. Μοΐΐΐ. 2003, 15, р. 363-9, Сои!иге К. е! а1.: ЕН'е 8с1. 2000, 66, р. 51-65, 1иБа V. е! а1.: Саз!гоеп!его1о§у. 1999, 116, р. 1124-31, Сои0оге-СМа1е Μ.Α.: Еигореап 1оигиа1 о£ РБагшасо1о§у. 1998, 361, р. 175-184) и анальгетиками (НоидОоп Α.Κ. е! а1.: №игорБагшасо1о§у. 2000, 39, р. 133-40). Кроме того, исследования продемонстрировали стойкое воздействие антагониста рецептора ΝΚ3 на внутреннюю боль, часто возникающую при запоре (Мауег Е.А. е! а1.: Саз!гоеп!его1оду. 1999, 116, р. 1250-2, 1и11а V. е! а1.: Саз!гоеп!его1о§у. 1999, 116, р. 1124-31). Установлено, что подобное ингибирование рецептора ΝΚ3 предотвращает воспаление кишечника, что еще раз подчеркивает действие против воспаления пищеварительного тракта (Ма/е1т Е. е! а1.: ЕНе 8сг 1998, 63, р. 293304), кашля, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярной гиперчувствительности и снижение бронхостеноза (Оаош 8. е! а1.: Ат. I. Кезр1г. Сгй. Саге. Мей. 1998, 158, р. 42-8, Китзеу А.Ь. е! а1.: I. Рйагтасо1. Ехр. ТЬег. 2001, 298, р. 307-15, Оаош 8. е! а1.: Ри1ш. Рйагшасо1. ТЬег. 1997, 10, р. 261-70). Ингибирование рецептора ΝΚ3 как часть терапевтического курса для болезни Паркинсона было подтверждено в нескольких работах (Агепаз Е.: I. №игозсг 1991, 11, р. 2332-8, 1<ете1 МЕ. е! а1.: I. №игозсг 2002, 22, р. 1929-36).
Следовательно, доклинические, ΐη у1уо и ΐη уйго исследования подтверждают, что антагонисты рецептора ΝΚ3 важны для лечения или предотвращения различных расстройств, включая шизофрению, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек и экстравазацию плазмы.
Следовательно, существует необходимость в антагонистах рецептора ΝΚ3. Авторы данного изобретения обнаружили такие соединения с высоким сродством к рецептору ΝΚ3.
Несколько заявок на патент относятся к соединениям, писанным как антагонисты рецептора ΝΚ3, например ЕР 474561, ЕР 512901 и АО 03/051869. В частности, некоторые заявки на патент относятся к соединениям, описанным как антагонисты рецептора ΝΚ3, например АО 9710211, и8 5434158 и ЕР 673928. В и8 5750549 описаны производные циклопентана в качестве антагонистов рецептора ΝΚ3.
Все соединения в соответствии с данным изобретением являются производными циклопропила. Как описано далее, некоторые заявки на патент относятся к различным производным циклопентана. Однако ни одна из этих заявок на патент не относится к рецептору ΝΚ3 или другим рецепторам ΝΚ.
В 1Р 03056415 описаны производные циклопропана формулы (Н)п-^О|
О=СИВ1В2 I для лечения церебральной ишемии.
В ЕР 68999 описаны производные циклопропана формулы
для лечения депрессии.
Сущность изобретения
Объектом данного изобретения являются соединения, которые являются антагонистами рецептора ΝΚ3. Некоторые из этих соединений также могут иметь сродство к рецептору ΝΚ1 и/или ΝΚ2.
Следовательно, в одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей формулы
где заместители такие, как описаны ниже, или его соли, в частности к его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
В частности, данное изобретение относится к (18,2К)-изомерам таких соединений.
Далее, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), такое как описано далее, или его фармацевтически приемлемую соль. Следовательно, в данном изобретении представлено соединение формулы (I), такое как представлено ниже, или его фар мацевтически приемлемая соль для применения в медицине.
- 2 009477
В изобретении также представлено применение соединения формулы (I), такого как представлено ниже, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, психотические расстройства, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек и экстравазацию плазмы.
Далее, данное изобретение относится к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, психотические расстройства, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек и экстравазацию плазмы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), такого, как описано ниже, или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Определения.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
Выражение «С1-6алк(ен/ин)ил» означает С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил.
Термин «С1-6алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода включительно, содержащей, но не ограниченной ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Термин «С2-6алкенил» означает группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие одну двойную связь, включающие, но не ограниченные ими, этенил, пропенил и бутенил.
Термин «С2-6алкинил» означает группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие одну тройную связь, включающие, но не ограниченные ими, этинил, пропинил и бутинил.
Выражение «С3-8циклоалк(ен)ил» означает С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкенил.
Термин «С3-8циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, включающий, но не ограниченный ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Термин «С3-8циклоалкенил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 атомов углерода и одну двойную связь, включающий, но не ограниченный ими, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д.
В выражении «С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил» термины «С3-8циклоалк(ен)ил» и «С1-6алк(ен/ин)ил» такие, как определены выше.
Термин «С1-6алк(ен/ин)илокси» относится к группе формулы С1-6алк(ен/ин)ил-О-, где С1-6алк(ен/ин)ил такой, как определен выше.
Термины «С1-6алк(ен/ин)илкарбонил», «С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил» и «ди(С1-6алкил)аминокарбонил» относятся к группам формулы С1-6алк(ен/ин)ил-СО, С1-6алк(ен/ин)ил-ЛН-СО и (С1-6алк(ен/ин)ил)2-Ы-СО соответственно, где С1-6алк(ен/ин)ил такой, как определен выше.
В выражениях «С1-6алк(ен/ин)иламино», «ди(С1-6алкил)амино», «С1-6алк(ен/ин)илтио», «галоген-С1-6алк(ен/ин)ил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил», «С1-6алк(ен/ин)илсульфонил» и «С1-6алк(ен/ин)илсульфанил» и т.д., термины «С1-6алк(ен/ин)ил» и «гало» такие, как определены выше.
В данном описании термин «ацил» относится к формилу, С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, арилкарбонилу, арил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, С3-8циклоалк(ен)илкарбонилу или
С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, где С1-6алк(ен/ин)ил и С3-8циклоалк(ен)ил такие, как определены выше, и арил такой, как определен ниже.
Термин «тиоацил» означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой.
Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил, в частности фенил, и включает замещенную и незамещенную карбоциклические ароматические группы. Таким образом, арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного ниже. Следовательно, термин арил в данном описании означает необязательно замещенную карбоциклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, такую, что указанная ароматическая группа замещена одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного ниже, например С1-6алкила или галогена. Арил предпочтительно является моно- или бициклическим.
Термин «гетероарил» относится к ароматической группе, содержащей по крайней мере один атом углерода и один или более гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. В данном описании термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической гетероциклической группе, включающей, но не ограниченной ими, индолил, тиенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в частности пиримидил, индолил и тиенил. Термин «гете- 3 009477
1,4,2-диоксазолил,
1,2,3-оксадиазолил,
1,2,4-тиадиазолил,
3Н-1,2,3-дитиазолил,
1,2,4-оксадиазолил,
1,2,5-тиадиазолил, изотиазолил,
3Н-1,2,4-дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил,
1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,
1,3,4-тиадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, тиазолил, 1 Н-имидазолил, 1 Н-пиразолил, роарил» в данном описании включает замещенный и незамещенный гетероарил. Таким образом, арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного ниже, например С1-6алкила или галогена.
Термин «моноциклический гетероарил» в данном описании относится к 5-6-членной ароматической системе, содержащей от 1 до 5 атомов углерода и один или более гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν.
Следовательно, термин «гетероарил» относится к 5-членным моноциклическим кольцам, таким как, но не ограниченным ими, 1Н-тетразолил, 3Н-1,2,3-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-оксатиазолил,
3Н-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-диоксазолил,
1.3.2- диоксазолил,
1.4.2- дитиазолил,
1.2.3- тиадиазолил,
1Н-1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1 Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1 Н-пентазол.
Далее, термин «гетероарил» относится к 6-членным моноциклическим кольцам, таким как, но не ограниченным ими, 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 4Н-1,3,5-оксатиазинил,
1.4.2- оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4Н-1,3,2-диоксазинил, 4Н-1,3,5-диоксазинил, 4Н-1,3,2-дитиазинил, 2Н-1,2,3-оксадиазинил, 2Н-1,3,4-оксадиазинил, 2Н-1,2,5-тиадиазинил,
1.2.3- триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил,
2Н-1,4-оксазинил, 2Н-1,2-тиазинил, 2Н-1,3-тиазинил, 2Н-1,4-тиазинил, пиримидил, пиридил, 2Н-пиранил, 2Н-тиинил.
Наконец, термин «гетероарил» также относится к бициклическим не ограниченным ими, 3Н-1,2,3-бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензфуранил, 1,2,3-бензоксадиазолил,
1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил,
1,4,2-диоксазинил, 2Н-1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-1,2,6-оксадиазинил, 2Н-1,2,4-тиадиазинил, 2Н-1,3,5-тиадиазинил, , 2Н-1,3-оксазинил, пиридазинил,
4Н-1,3,5-дитиазинил,
2Н-1,2,4-оксадиазинил,
2Н-1,3,5-оксадиазинил,
2Н-1,2,6-тиадиазинил,
1,4,2-дитиазинил,
2Н-1,2,5-оксадиазинил, 2Н-1,2,3-тиадиазинил, 2Н-1,3,4-тиадиазинил,
2Н-1,2-оксазинил, пиразинил, кольцам, таким как, но 3Н-1,2,3-бензодитиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 1Н-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, бензоксазолил,
1.2- бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил,
3Н-1,2-бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил,
1.3- бензодиоксолил, 3Н-1,2-бензодитиолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил,
Н-2,3-бензоксазинил, 2Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,3-бензотиазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1Н-2-бензотиопиранил или 2Н-1-бензотиопиранил.
Выражение «список заместителей» включает заместители, выбранные из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-6алкил (например, метил), С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, алкилсульфонил, гидрокси, трифторметил, трифторметилсульфонил,
С1-6алкилкарбониламино и С1-6алкилкарбонилС1-6алкиламино.
Термин «лечение», применяемый в данном описании, в контексте заболевания или расстройства, включает также их предотвращение, если оно возможно.
Соединения в соответствии с данным изобретением и их соли
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются антагонистами рецептора ΝΚ3. Эти продукты могут применяться для лечения определенных заболеваний, таких как, например, шизофрения, психотические расстройства, депрессия, тревога или болезнь Паркинсона.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы
2Н-1,2-бензоксазинил, 1Н-2,1 -бензотиазинил, 2Н-1,4-бензотиазинил, изохинолил, бензотиазолил,
3Н-2,1-бензоксатиолил,
1,3-бензодитиолил, 1Н-индолил,
2-бензотиенил,
2Н-1,3-бензоксазинил,
1Н-2,3-бензотиазинил, 2Н-3,1-бензотиазинил, хинолил, 1Н-2-бензопиранил,
1Н-индазолил,
3Н-1,2-бензодиоксолил, 2Н-изоиндолил, 1Н-2,1-бензоксазинил,
2Н-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензотиазинил, циннолинил, фталазинил,
2Н-1-бензопиранил,
или его соли, такой как фармацевтически приемлемая соль;
где КЗ-К5 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила; такого как метил), С3-8циклоалк(ен)ила (например, С3-8циклоалкила), С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила (например, С3-8циклоалкил-С1-6алкила), амино, С1-6алк(ен/ин)иламино (например, С1-6алкиламино), ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино (например, ди(С1-6алкил)амино), С1-6алк(ен/ин)илкарбонила (например, С1-6алкилкарбонил), аминокарбонила,
- 4 009477
С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонила (например, С1-6алкиламинокарбонила), ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонила (например, ди(С1-6алкил)аминокарбонила), гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси (например, С1-6алкокси, такого как метокси), С1-6алк(ен/ин)илтио (например, С1-6алкилтио, такого как метилтио), галоген-С1-6алк(ен/ин)ила (например, галоген-С1-6алкила, такого как трифторметил), галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, трифторметилсульфонила), галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанила (например, трифторметилсульфанила) и С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, С 1-6алкилсульфонила);
К6 выбирают из водорода, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила (например, трифторметила), С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, такого как метил, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалк(ен)ила (например, С3-8циклоалкила) и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила (например, С3-8циклоалкил-С1-6алкила);
К является арилом или гетероарилом или К является группой арил-СК К -, где К и К независимо выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила, такого как метил), С3-8циклоалк(ен)ила (например, С3-8циклоалкила) и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила (например, С3-8циклоалкил-С1-6алкила);
п равно 0, 1 или 2;
О выбирают из (ΐ)-(νΐΐ), стрелки указывают на место присоединения:
(!) ; (Н) ; (ш) где К10 является необязательно замещенным арилом;
К11 выбирают из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного бензила, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, трифторметилсульфонила),
С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, С1-6алкилсульфонила), арилсульфонила, арилацила, С1-6алк(ен/ин)илкарбонила (например, С1-6алкилкарбонила), аминокарбонила,
С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонила (например, С1-6алкиламинокарбонила) и ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонила (например, ди(С1-6алкил)аминокарбонила);
К12 является необязательно замещенным арилом;
К13 является водородом, гидрокси, циано или амино либо одной или более из следующих групп:
-№НС1-6алк(ен/ин)ил (например, -ХНС1-6алкил, -№НС2-6алкенил или -№НС2-6алкинил, такой как метил);
-№(С1-6алк(ен/ин)ил)2 (например, -№(С1-6алкил)2);
-№К14СОК15, где К14 является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом и К15 является С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалк(ен)илом;
-ХК16СОСОХК17К18, где К16 является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом и К17 и К18 независимо выбирают из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила) или С3-8циклоалкила или К17 и К18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил или морфолинил необязательно замещены (например, не замещены или замещены) С1-6алк(ен/ин)илом;
-ХК19СОХК20К21, где К19 является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом и К20 и К21 независимо выбирают из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила или С3-8циклоалкила или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил или морфолинил необязательно замещены (например, не замещены или замещены) С1-6алк(ен/ин)илом;
ОО 00 00 00
-ΝΙ< 8О2К , где К является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалкилом и К является амино, С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалкилом;
-СОК24, где К24 является С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалкилом;
-СОХК25К26, где К25 и К26 независимо выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила или С3-8циклоалкила или К25 и К26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил или морфолинил необязательно замещены (например, не замещены или замещены) С1-6алк(ен/ин)илом, в частности С1-6алкилом;
-№НСООК42, где К42 является С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалк(ен)илом;
29 29
X, Υ и Ζ независимо выбирают из связи О; ΝΗ ; СК К и 8(О)т, т равно 0, 1 или 2;
К27 выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила, трифторметила, ацила, тиоацила и трифторметилсульфонила, или
К27 является группой К308 О2-, К30ОСО- или К308СО-, где К30 является С1-6алк(ен/ин)илом (например, С1-6алкилом, С2-6алкенилом или С2-6алкинилом), С3-8циклоалкилом или С3-8циклоалкил-С1-6алкилом, или
К является группой К К ХСО- или К К ХС8-, где К и К независимо выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила и арила, где указанный арил необязательно замещен (т.е. не замещен или за
- 5 009477 мещен), например, одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена; или К31 и К32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или пергидроазепинил;
К28 и К29 независимо выбирают из водорода, галогена, такого как фтор, С1-6алк(ен/ин)ил (например, С1-6алкил, С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил), С3_8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-6алкил;
К33-К36 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-алкила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, гидрокси, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, предпочтительно трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила;
К37-К38 либо оба являются водородом, либо сконденсированы вместе в этиленовой цепи СН2-СН2- с образованием азабицикло [3.2.1] октан-ила;
К39-К41 независимо выбирают из водорода и списка заместителей, такого как определен выше; при условии, что не более чем один из X, Υ и Ζ может быть связью, и при условии, что две соседние группы X, Υ или Ζ не могут одновременно быть выбраны из О или 8.
Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К2-К5 включены в объем данного изобретения, в частности для соединений или их солей:
К'-К5 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио и трифторметила;
К1-К5 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;
К1-К5 независимо выбирают из водорода, С1, Р, циано, метила, метокси, метилтио и трифторметила;
К1-К5 являются водородом;
К1-К5 независимо выбирают из водорода и галогена;
К1-К5 независимо выбирают из водорода, хлора и фтора;
К1-К5 независимо выбирают из водорода и хлора;
К1-К5 независимо выбирают из водорода и фтора;
К2 является хлором и К3 является водородом, К2 и К3 являются хлором, К2 является фтором и К3 является водородом или К2 и К3 являются фтором, где остальные из К1-К5 могут быть, например, водородом, или они также могут быть заместителями из представленного выше списка;
по крайней мере один из К1-К5 является Р или С1, такие как соединения в соответствии с данным изобретением, в которых К3 является Р или С1;
К1-К5 независимо выбирают из Н и циано;
К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алк(ен/ин)ила;
К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алкила, такого как метил или этил;
К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алк(ен/ин)илокси, предпочтительно, С1-6алкокси, такого как метокси;
К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алкилтио, такого как метилтио;
К1-К5 независимо выбирают из Н и трифторметила;
по крайней мере 3 из К1-К5 являются водородом, например 3, 4 или все К1-К5 являются водородом;
один из К1-К5 замещен, например, в положениях К2 или К3, например, галогеном (например, Р или С1), С1-6алкилом (например, метилом), С1-6алкокси (например, метокси), в то время как остальные К1-К5 являются водородом;
два из К1-К5 замещены, например, в положениях К2 или К3, например, заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген (например, Р или С1), С1-6алкил (например, метил), С1-6алкокси (например, метокси), в то время как остальные К1-К5 являются водородом.
Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К6 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
К6 выбирают из водорода, галоген-С1-6алкила, С1-6алкила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила;
К6 выбирают из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила;
К6 является водородом;
К6 является С1-6алкилом;
К6 является метилом;
К6 является этилом.
Если К7 является арилом или гетероарилом, понятно, что арил и гетероарил такие, как определены далее, и могут быть выбраны из них.
В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых К7 является арилом, таким как определен далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К7, где К7 является арилом, включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
К7 является незамещенным фенилом;
К7 является фенилом, замещенным одним или более заместителями, например, моно- или дизаме
- 6 009477 щенным, где заместители независимо выбирают из списка заместителей, представленного выше, включая, например, галоген и С1-балкил;
К7 является незамещенным фенилом и К6 является водородом;
К7 является незамещенным фенилом и К6 является метилом.
Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К7, где К7 является группой арил-СК8К9-, включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
К8 и К9 независимо выбирают из водорода, С1-6алкила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила;
К8 и К9 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;
К8 и К9 независимо выбирают из водорода и метила;
К8 и К9 являются водородом;
К8 является водородом и К9 является метилом;
К8 и К9 являются метилом.
Понятно, что для К7, являющегося «арил-СК8К9», арил из арил-СК8К9 такой, как определен далее, например, может иметь одну или более из следующих характеристик:
арил является моноциклическим или бициклическим;
арил незамещен;
арил является фенилом;
арил является нафталином, арил замещен одним или более заместителями, предпочтительно выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-8циклоалкилом, С3-8циклоалкил-С1-6алкилом, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-6алкиламинокарбонилом, ди(С1-6алкил)аминокарбонилом, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилкарбонилС1-6алкиламино, С1-6алкокси (например, метокси), С1-6алкилтио, гидрокси, трифторметилом, дифторметилом, фторметилом и трифторметилсульфонилом;
арил, например фенил, является необязательно замещенным фенилом;
арил, например фенил, является моно- или полизамещенным, например дизамещенным, например, галогеном, таким как фтор или хлор, и/или, например, С1-6алкокси (например, метокси).
В предпочтительном варианте К7 является арил-СК8К9-, выбранным из бензила или замещенного бензила, например бензила, замещенного галогеном, например 4-галобензила, такого как 4-фторбензил, или 2-галобензила, такого как 2-хлорбензил, или 3,4-дихлорбензиламида, 3,4-диметоксибензиламида, метил-1-фенилэтила, метил-1-(4-метоксифенил)этила или нафталин-1-илметила.
Другие варианты данного изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которых К6 является водородом или метилом.
Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которых О является (ί). Один из аспектов данного изобретения относится к вариантам данного изобретения, в которых О является (ί) и арил из К10 выбирают из арилов, определенных далее.
В других вариантах данное изобретение относится к соединению или соли в соответствии с данным изобретением, где О является (п), предпочтительно К11 выбирают из необязательно замещенного (т.е. замещенного или нет) арила или необязательно замещенного (т.е. замещенного или нет) бензила, трифторметилсульфонила, С1-6алкилсульфонила, арилсульфонила, арилацила, С1-6алкилкарбонила, амино карбонила, С1-6алкиламинокарбонила и ди(С1-6алкил)аминокарбонила, где указанный арил выбирают из арилов, определенных далее. Бензил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного выше.
В других вариантах данное изобретение относится к соединению или соли в соответствии с данным изобретением, в которых О является (ΐΐΐ).
Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К12 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
К12 является арилом, таким как определен далее;
К12 является незамещенным фенилом;
К12 является фенилом, замещенным одним или более заместителями, например моно- или дизамещенным, где заместители предпочтительно выбраны из списка заместителей, представленного выше;
арил, например фенил, в К12 замещен одним или более, например одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена и трифторметила;
арил, например фенил, в К12 замещен по крайней мере одним хлором или по крайней мере одним фтором и по крайней мере одним трифторметилом;
арил, например фенил, в К12 замещен одним С1 и одним трифторметилом;
К12 является 4-хлор-3-трифторметилфенилом.
Следующие варианты соединения в соответствии с данным изобретением, в котором О является (ΐΐΐ), также включены в объем данного изобретения:
К12 является арилом, замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена и аминоацила, и К13 является водородом;
К12 является фенилом, замещенным одним или более заместителями, например моно- или дизаме
- 7 009477 щенным, где заместители выбраны из галогена и аминоацила, и В13 является водородом.
В одном из вариантов, в которых О является (ш), группа В13 является гидрокси. В предпочтительном варианте В12 является 4-хлор-3-трифторметилфенилом и В13 является гидрокси.
В других вариантах (ш) В13 является -ИВ14СОВ15, где В14 и В15 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
В14 является водородом;
В14 является метилом;
В15 является метилом;
В14 является водородом или С1-6алкилом и В15 является С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом;
В14 является Н или СН3;
В15 является СН3;
В14 является водородом и В15 является метилом;
В14 и В15 являются метилом.
В других вариантах (ш) В13 является -ИВ16СОСОИВ17В18, где В16, В17 и В18 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
В16 является водородом или С1-6алкилом и где В17 и В18 независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и С3-8циклоалкила;
В16 является водородом или С1-6алкилом и где В17 и В18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил необязательно замещены С1-6алкилом, например метилом;
В16, В17 и В18 являются водородом (например, оксаламид, -ИНСОСОИН2);
В16 является С1-6алкилом и В17 и В18 являются водородом (например, М-С1-6алкилоксаламид);
В16 и В17 являются водородом и В18 является С1-6алкилом (например, М'-С1-6алкил-М-оксаламид);
В16 и В17 являются С1-6алкилом и В18 является водородом (например, М'-С1-6алкил-М-С1-6алкил оксаламид);
В16 является водородом и В17 и В18 являются С1-6алкилом, например метилом (например, №.№-ди(С/-6алкил)-№оксаламид);
В16 является водородом и В17 и В18 являются метилом;
В16, В17 и В18 являются С1-6алкилом (например, М',М'-ди(С1-6алкил)-М-С1-6алкилоксаламидом).
В других вариантах (ш) В13 является -ИВ19СОИВ20В21, где В19, В20 и В21 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
20 21
В , В и В независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и С3-8циклоалкила;
В19, В20 и В21 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;
В , В и В являются водородом;
В19 является С1-6алкилом и В20 и В21 являются водородом;
2021
В19 и В20 являются водородом и В21 является С1-6алкилом;
2021
В и В независимо выбирают из С1-6алкила и В является Н;
20 21 19 2021
В19 является Н и В20 и В21 независимо выбирают из С1-6алкила или В19, В20 и В21 независимо выбирают из С1-6алкила;
2021
В является Н и В и В независимо выбирают из группы, включающей водород, Ме, Εΐ, Ви и ί-Ρτ.
В других вариантах (ш) В13 является -ИВ22§О2В23, где В22 и В23 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
В22 является водородом или С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом и В23 является амино, С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом;
В22 является водородом и В23 является С1-6алкилом, например метилом (например И-(С1-6алкилсульфонамидом) или В22 и В23 независимо выбирают из С1-6алкила, например метила, например М-С1-6алкил(С1-6алкилсульфонамида);
В22 является водородом;
В23 является метилом;
В22 и В23 являются метилом;
В22 является водородом и В23 является метилом.
24 24
В других вариантах (ш) В является -СОВ , где В такой, как определен далее. Следующие варианты В13 также включены в объем данного изобретения без ограничений, в частности, для соединений или их солей:
В24 является С1-6алкилом;
В является метилом.
- 8 009477
В других вариантах (ίίί) В13 является -ΟΘΝΒ255Β26, где В25 и В26 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:
В25 и В26 независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и С3-8циклоалкила;
В25 и В26 независимо выбирают из водорода и метила;
В25 и В26 являются водородом;
В25 и В26 являются метилом;
В25 является метилом и В26 является водородом;
В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил необязательно замещены С1-6алкилом, в предпочтительном варианте пиперидинил, пиперазинил и морфолинил не замещены;
В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, где указанный пиперидинил необязательно замещен С1-6алкилом, предпочтительно пиперидинил не замещен.
В других вариантах данное изобретение относится к соединению или его соли в соответствии с данным изобретением, где О является (νΐΐ) как описано выше
Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (νΐΐ) включены в объем данного изобретения:
гч-γ о о о о
Υ является связью и X и Ζ независимо выбирают из О, NВ и СВ В и 8(О)т при условии, что X и Ζ одновременно не могут быть выбраны из О и 8;
то 27
Υ является связью и X и Ζ независимо выбирают из СВ В и NВ ;
X является СВ В , Υ является связью и Ζ является NВ ;
X является СВ28В29, Υ является связью и Ζ является О;
X является О, Υ является связью и Ζ является СВ28В29;
В28 и В29 являются водородом;
В27 является ацилом, например С1-6алкилкарбонилом;
Ζ является NВ27, где В27 является С1-6алкилкарбонилом, например -СОСН3;
29 28 29 27
X является СВ В , где В и В являются водородом, Υ является связью и Ζ является NВ , где указанный В27 является -СОСН3;
В27 выбирают из группы В308О2-, В30ОСО- и В308СО-;
В27 является В308О2;
28 29
В является С1-6алкилом, например метилом, X является СВ В , Υ является связью и Ζ является
28 29
NВ , предпочтительно В и В являются водородом;
В27 является группой В31В3^СО- или В30В3^С8-;
Υ является связью;
В33-В36 независимо выбирают из водорода и галогена, например хлора или фтора;
В33-В36 все являются водородом;
В37 и В38 оба являются водородом;
В37-В38 сконденсированы вместе в этиленовой цепи СН2-СН2- с получением азабицикло[3.2.1]октанила, как показано на фигуре ниже
В других вариантах соединения (I) О является (ΐν). Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (ΐν) включены в объем данного изобретения:
В39 выбирают из группы, включающей водород и галоген;
В39 является водородом во всех положениях, т.е. соответствующая фенильная группа не замещена; соответствующая фенильная группа замещена только в одном или двух положениях заместителем В39, выбранным из списка заместителей, представленного выше, например галогена.
В других вариантах соединения (I) О является (ν). Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (ν) включены в объем данного изобретения:
В40 выбирают из группы, включающей водород или галоген;
- 9 009477
К40 является водородом во всех положениях, т.е. соответствующая фенильная группа не замещена; соответствующая фенильная группа замещена только в одном или двух положениях заместителем К40, выбранным из списка заместителей, представленного выше, например галогена.
В других вариантах соединения (I) С является (νΐ). Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (νΐ) включены в объем данного изобретения:
К41 выбирают из группы, включающей водород или галоген;
К41 является водородом во всех положениях, т.е. соответствующая бензильная группа не замещена; соответствующая бензильная группа замещена только в одном или двух положениях заместителем К41, выбранным из списка заместителей, представленного выше, например галогена.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь один или более центров асимметрии и подразумевается, что любой оптический изомер (например, энантиомеры или диастереомеры) при разделении, чистые или частично очищенные оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, например смеси стереоизомеров, включены в объем данного изобретения.
Соединения формулы (I) существуют в виде оптических изомеров, которые также включены в данное изобретение. В частности, соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие абсолютной стереохимией (18,2К), также включены в объем данного изобретения либо в виде энантиомеров, либо в виде смесей, содержащих соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие абсолютной стереохимией (18,2К).
Следовательно, важным аспектом данного изобретения является соединение или соль в соответствии с данным изобретением, как описано выше, где соединение формулы (I) является (18,2К)-изомером, например соединение с
еще еще еще одном одном одном варианте варианте варианте относится относится относится соединению соединению соединению формулы (I), формулы (I), формулы (I), где где где соединение соединение соединение
Соединение в соответствии с данным изобретением формулы (I) или его соль могут быть частью рацемических смесей, содержащих (18,2К)-изомер, т.е. соединение, показанное в формуле ^, либо оно может присутствовать в виде энантиомера, т.е. без 3 других стереоизомеров.
Данное изобретение в является (1К,2К)-изомером.
Данное изобретение в является (1К,28)-изомером.
Данное изобретение в является (18,28)-изомером.
В данном контексте понятно, что при определении энантиомерной формы соединение предпочтительного варианта находится в энантиомерном избытке.
Следовательно, один из вариантов данного изобретения относится к соединению в соответствии с данным изобретением, имеющему энантиомерный избыток по крайней мере 60% (60% энантиомерный избыток означает, что соотношение Уа к его энантиомерам составляет 80:20 в интересующей смеси), по крайней мере 70%, по крайней мере 80%, по крайней мере 85%, по крайней мере 90%, по крайней мере 96%, предпочтительно по крайней мере 98%.
Выражение «смесь стереоизомеров, содержащая (18,2К)-изомер формулы (I)» означает, что в других вариантах соединение в соответствии с данным изобретением, т.е. продукт, может быть любой из следующих смесей стереоизомеров:
(18,2К)-изомер и (1К,2К)-изомер формулы (I);
(18,2К)-изомер и (1К,28)-изомер формулы (I);
(18,2К)-изомер и (18,2К)-изомер формулы (I);
(18, 2К)-изомер и (18,28)-изомер формулы (I);
(18,2К)-изомер и (1К, 2К)-изомер формулы (I), т.е. состоять из 2, 3 или 4 соответствующих стерео изомеров.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождением оптически активного соединения амина обработкой основанием. Другие методы разделения рацематов на оптические антиподы основаны на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть разделены посредством образования диастереомерных производных. Могут применяться другие методы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области техники. Такие ме
- 10 009477 тоды включают те, которые описаны у 1.1ацис5. А. Со11с1 и 8. \УПеп в «Епапботега, КаеетаЮк апб Кс50Ιυΐίοη». 1о1т \УПеу апб 8оп§, №\ν Уогк, 1981. Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
Далее, если в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут быть получены геометрические изомеры. Подразумевается, что любые геометрические изомеры, разделенные, полностью или частично очищенные геометрические изомеры или их смеси, включены в объем данного изобретения. Также молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Они также включены в объем данного изобретения.
Далее, некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в различных таутомерных формах, подразумевается, что любая таутомерная форма, которую могут образовывать соединения в соответствии с данным изобретением, включена в объем данного изобретения.
В других вариантах формулы (I) соединение в соответствии с данным изобретением представляет собой любое из следующих соединений:
(1) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(2) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(3) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(4) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(5) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(6) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил([8]-1-фенилэтил)амид;
(7) 1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(8) 2-[ 1 -метансульфонилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(9) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(10) 2-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(11) 2- [ 1 -ацетил-5 -фторспиро -2,3 -дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(12) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(13) 1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(14) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(15) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(16) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(17) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(18) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(19) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] - 1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(20) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(21) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(22) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(23) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(24) 2-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
- 11 009477 (25) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(26) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(27) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'-ил)]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(28) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(29) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(30) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(31) 1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(32) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(33) 1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиламид;
(34) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'-ил)]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(35) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(36) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(37) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(38) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]- 1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(39) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(40) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(41) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(42) 1-фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(43) 1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(44) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(45) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(46) 1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(47) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(48) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(49) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(50) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] - 1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(51) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(52) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(53) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(54) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(55) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
- 12 009477 (56) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;
(57) 2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилэтиламид;
(58) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид-( [В]-1 -фенилэтил)амид;
(59) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(60) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(61) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(62) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(63) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(64) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(65) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-( [В] -1 -фенилэтил)амид;
(66) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(67) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(68) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8] -1 -фенилэтил)амид;
(69) 1-фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(70) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4фторбензил)метиламид;
(71) 2-[1 -метансульфонилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1 '-илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(72) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(73) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(74) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(75) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(76) 2-[1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(77) 1-(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(78) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(79) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(80) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(81) 1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(82) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(83) 1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(84) 2-[1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(85) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(86) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4дихлорбензиламид;
- 13 009477 (87) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4диметоксибензиламид;
(88) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты фениламид;
(89) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;
(90) 1-фенил-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(91) 2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(92) 1-(4-хлорфенил)-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;
(93) 2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(94) 2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(95) 1-(4-хлорфенил)-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(96) 1-фенил-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты 4фторбензилметиламид;
(97) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензиламид;
(98) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-фторбензил)амид;
(99) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-[1-(4-метоксифенил)этил]амид;
(100) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)амид;
(101) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,4-дихлорбензил)амид;
(102) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилфениламид;
(103) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(104) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(105) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(106) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(107) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(108) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(109) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(110) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(111) 1-фенил-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(112) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(113) 1-фенил-2-[4-(3-метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(114) 2-[4-(3 -метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(115) Ν-( 1 -{2-[(4-фторбензил)метилкарбамоил]-2-фенилциклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4ил)оксаламид;
(116) №(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;
(117) 1 -фенил-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(118) 2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропан- 14 009477 карбоновой кислоты бензилметиламид;
(119) {1-[2-((4-фторбензил)метилкарбамоил)-2-фенилциклопропилметил]-4-фенилпиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир;
(120) (1-{2-бензилметилкарбамоил-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;
(121) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(122) 1-фенил-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(123) 2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(124) 2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -ил)пропил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(125) 2-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(126) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1 -(3,4-диметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(127) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(128) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(129) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(130) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
(131) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
(132) 1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
или их солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.
В еще более предпочтительном варианте формулы (I) соединение является любым из представленных ниже соединений:
(1а) (18,2Я)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3.4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(2а) (18,2Я)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(3а) (18.2Я)-2-[1-ацетилспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3.4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(4а) (18.2Я)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(5а) (18.2Я)-2-[1-ацетилспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3.4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(6а) (18,2Я)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(7 а) (18.2К.)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(8а) (18,2Я)-2-[1-метансульфонилспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(9а) (18.2Я)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(10а) (18,2Я)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(11а) (18.2Я)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(12а) (18,2Я)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(13а) (18.2Я)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(14а) (18,2Я)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(15а) (18.2Я)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
- 15 009477 (16а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетилспиро-2,3 -дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(17а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(18а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(19а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(20а) (18,2К)-2-[ 1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8] -1 -фенилэтил)амид;
(21а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(22а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(23 а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(24а) (18,2К)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(25а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(26а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(27а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'ил)]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(28а) (18,2К)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(29а) (18,2К)-2-[ 1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(30а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(31а) (18,2К)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(32а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(33а) (18,2К)-1-(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиламид;
(34а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'ил)]-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(35а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(36а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(37а) (18,2К)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(3 8а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1 -фенилэтил)амид;
(3 9а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(40а) (18,2К)-( 18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(41а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(42а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(43а) (18,2К)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]цикло пропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(44а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(45а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(46а) (18,2К)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
- 16 009477 (47а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(48а) (18,2В)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(49а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1 -илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(50а) (1 8,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(51а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(52а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1-карбонил)иииеридин-1-илметил]циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(53а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(54а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(55а) (18,2В)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенилиииеридин-1-илметил]циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(56а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;
(57а) (18,2В)-2-(4-фенилиииеридин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилэтиламид;
(58а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид-([В]-1-фенилэтил)амид;
(59а) (1В,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(60а) (1В,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(61а) (18,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(62а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироиан карбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(63 а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(64а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты метил-( [В] -1 -фенилэтил)амид;
(65а) (18,2В)-2-[1-ацетил-5-фторсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты метил-([В] -1 -фенилэтил)амид;
(66а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-фенилциклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(67а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1 -карбонил)иииеридин-1-илметил]циклоироианкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(68а) (18,2В)-2-[1-ацетил-5-фторсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(69а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил | циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(70а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-фенилциклоироианкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(71а) (18,2В)-2-[1 -метансульфонилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 (4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(72а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1 -илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(73 а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1 -(4-фторфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(74а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(75а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилиииеридин-1 -илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(76а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(77а) (18,2В)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1-карбонил)иииеридин-1 -илметил] циклоироианкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
- 17 009477 (78а) (18,2К)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(79а) (18,2К)-2-[1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(80а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(81а) (18,2К)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(82а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(83 а) (18,2К)-1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(84а) (18,2К)-2-[1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(85а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензип)метиламид;
(86а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-дихлорбензиламид;
(87а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-диметокоибензиламид;
(88а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты фениламид;
(89а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;
(90а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(91а) (18,2К)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(92а) (18,2К)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;
(93а) (18,2К)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(94а) (18,2К)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(95а) (18,2К)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(96а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;
(97а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензиламид;
(98а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-фторбензил)амид;
(99а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-[1-(4-метоксифенил)этил]амид;
(100а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)амид;
(101а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,4-дихлорбензил)амид;
(102а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилфениламид;
(103а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(104а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(105а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(106а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(107 а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(108а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
- 18 009477 (109а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(110а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(111а) (18,2К)-1-фенил-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(112а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(113 а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3-метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(114а) (18,2К)-2-[4-(3 -метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(115а) (18,2К)-№(1-{2-[(4-фторбензил)метилкарбамоил]-2-фенилциклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;
(116а) (18,2К)-№(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;
(117а) (18,2К)-1 -фенил-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(118а) (18,2К)-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(119а) (18,2К)-{ 1-[2-((4-фторбензил)метилкарбамоил)-2-фенилциклопропилметил]-4-фенилпиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир;
(120а) (18,2К)-(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;
(121а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(122а) (18,2К)- 1-фенил-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(123 а) (18,2К)-2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(124а) (18,2К)-2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(125а) (18,2К)-2-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(126а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-диметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(127 а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(128а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(129а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(130а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
(131а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'пиперидин-1'-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
(132а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид или их солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.
В других вариантах формулы (I) соединения в соответствии с данным изобретением включают любые из следующих соединений:
(5Ь) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(6Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(19Ь) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]- 1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(20Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(3 8Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(40Ь) 1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]цикло- 19 009477 пропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(41Ь) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(58Ь) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1 -(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид-(1-фенилэтил)амид;
(62Ь) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(63Ь) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(64Ь) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(65Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(67Ь) 1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(68Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(77Ь) 1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид или их солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.
В объем данного изобретения также включены соединения, выбранные из группы, включающей 5Ь, 6Ь, 19Ь, 20Ь, 38Ь, 40Ь, 41Ь, 58Ь, 62Ь, 63Ь, 64Ь, 65Ь, 67Ь, 68Ь, 77Ь, которые являются (18,2К)-изомерами, т.е. имеют абсолютную конфигурацию, показанную в формуле ΙΑ; или их соли, такие как фармацевтически приемлемые соли.
Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям в соответствии с данным изобретением формулы (I), которые являются (1К,2К)-изомерами (т.е. отличаются от формулы (ΙΑ), которая является (18,2К)-изомером).
Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям в соответствии с данным изобретением формулы (I), которые являются (18,28)-изомерами (т.е. отличаются от формулы (ΙΑ), которая является (18,2К)-изомером).
Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям в соответствии с данным изобретением формулы (I), которые являются (1К,28)-изомерами (т.е. отличаются от формулы (ΙΑ), которая является (18,2К)-изомером).
Данное изобретение также включает соли соединений в соответствии с данным изобретением, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммония и алкилированные аммониевые соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли с неорганическими кислотами, а также с органическими кислотами.
Примеры подходящих неорганических солей включают соли с хлористо-водородной, бромистоводородной, йодисто-водородной, фосфорной, серной, сульфаминовой, азотной кислотами и т.п.
Примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метановую, сульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленовую салициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспаргиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТК, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую и теофиллинуксусные кислоты, а также 8галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1. РНагш. 8с1. 1977, 66, 2, который включен сюда в качестве ссылки.
Примеры солей металлов включают литиевые, натриевые, калиевые, магниевые соли и т. п.
Примеры аммониевых и алкилированных аммониевых солей включают аммониевые, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламмониевые соли и т. п.
Также в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей рассматриваются гидраты, которые могут образовывать соединения в соответствии с данным изобретением.
Далее, соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в целях данного изобретения.
Изобретение также охватывает пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением, которые при введении претерпевают химическое превращение вследствие метаболических процессов,
- 20 009477 прежде чем стать фармакологически активными веществами. В общем, такие пролекарства являются функциональными производными соединений общей формулы (I), которые легко превращаются ίη νίνο в требуемые соединения формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в «Эсйдп о£ Ргобгидк» еб. Н. Випбдаагб, ΕΙκβνίβΓ, 1985.
Данное изобретение также охватывает активные метаболиты соединений в соответствии с данным изобретением.
Соединения (включая их соли) в соответствии с данным изобретением являются антагонистами рецептора ΝΚ3, имеющими сродство связывания с ΝΚ3 человека (Κί) 5 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее и предпочтительно 200 нМ или менее, при измерении по методу, описанному в примере 20.
Другим объектом данного изобретения являются соединения, включая их соли с активностью, при которой улучшаются один или более из следующих параметров: растворимость, метаболическая стабильность и биодоступность по сравнению с соединениями известного уровня техники.
Фармацевтическое применение.
Как указано выше, соединения в соответствии с данным изобретением являются антагонистами рецептора ΝΚ3 и, таким образом, могут применяться для лечения расстройств или заболеваний, в которые вовлечен рецептор ΝΚ3.
Соединения в соответствии с данным изобретением и их соли могут применяться для лечения, включая предотвращение шизофрении, психотических расстройств, депрессии, тревоги, болезни Паркинсона, боли, судорог, кашля, астмы, гиперчувствительности дыхательных путей, капиллярной гиперчувствительности, бронхостеноза, воспаления кишечника, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гипертензии, дисбаланса гомеостаза воды и электролитов, ишемии, отека и экстравазации плазмы. В предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением и их соли применяют в качестве антипсихотических средств.
Таким образом, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы.
В других вариантах соединения в соответствии с данным изобретением или их соли также могут оказывать некоторое воздействие на ΝΚ1 и/или ΝΚ2 в дополнение к воздействию на ΝΚ3, как описано выше. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением и их соли также могут применяться для лечения, включая предотвращение заболеваний, в которые вовлечены рецептор ΝΚ1 и/или рецептор ΝΚ2, особенно рвоты, депрессии или тревоги.
В другом аспекте данное изобретение относится к соединению в соответствии с данным изобретением или его соли для применения в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может содержать любой из вариантов формулы (I), описанных выше.
Данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, в которых требуется антагонист рецептора ΝΚ, в частности антагонист рецептора ΝΚ3. Лекарственное средство может содержать любой из вариантов формулы (I), описанных выше.
В частности, данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения любого заболевания, указанного в данном описании, включая психотические расстройства, в частности шизофрению.
В одном аспекте данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для лечения положительных симптомов шизофрении.
Далее, данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения депрессии или тревоги. Данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения болезни Паркинсона.
Далее, данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения судорог.
В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения или предотвращения шизофрении, психотических расстройств, депрессии, тревоги, болезни Паркинсона, боли, судорог, кашля, астмы, гиперчувствительности дыхательных путей, капиллярной гиперчувствительности, бронхостеноза, воспаления кишечника, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гипертензии, дисбаланса гомеостаза воды и электролитов, ишемии, отека и экстравазации плазмы в организме животного, включая человека, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В общем, данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения указанных заболеваний/расстройств.
- 21 009477
Соединения в соответствии с данным изобретением или их соли могут вводиться в чистом виде или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, одной или несколькими дозами. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть соединены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и наполнителями в соответствии с обычными методиками, такими как описаны в Кетшд1оп: Т11е 8с1епсе апб Ргасбсе о£ Рйагтасу, 19 ЕбШоп, Сеппаго. Еб., Маск РиЬйкЫпд Со., ЕаЦоп. РА, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть определенным образом сформированы для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая щечный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути, где предпочтительным является пероральный путь. Понятно, что предпочтительный способ зависит от общего состояния и возраста пациента, подлежащего лечению, природы излечиваемого состояния и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального применения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Если применимо, они могут иметь оболочки, такие как энтеросолюбильные, или они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать контролируемое выделение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное выделение, с применением методов, известных в данной области техники.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекций, а также стерильные порошки, восстанавливаемые в виде стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением. Композиции для инъекций длительного хранения также включены в объем данного изобретения.
Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.
В одном из вариантов фармацевтических композиций соединение в соответствии с данным изобретением вводят в количестве от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день.
Подходящим образом, соединения в соответствии с данным изобретением вводят в единичной дозированной форме, содержащей указанные соединения в количестве от около 0,01 до 100 мг. Общая суточная доза обычно составляет от около 0,05 до 500 мг.
Обычная пероральная доза составляет от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день и более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день при однократном или многократном введении, например 1-3 раза. Точная доза зависит от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению пациента, природы и тяжести излечиваемого состояния и каких-либо излечиваемых сопутствующих заболеваний, и других факторов, очевидных специалистам в данной области техники.
Композиции могут быть подходящим образом сформированы в единичные дозированные формы методами, известными специалистам в данной области техники. Типовая единичная дозированная форма для перорального введения один или более раз в день, например 1-3 раза, может содержать от 0,01 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,05 до около 500 мг и более предпочтительно от около 0,5 до около 200 мг.
Для парентерального введения, такого как внутривенный, интратекальный и подобные пути, типовые дозы составляют порядка половины от доз, применяемых для перорального введения.
Соединения в соответствии с данным изобретением обычно применяют в виде свободных веществ или в виде их фармацевтически приемлемых солей. Одним из примеров является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего применение в виде свободного основания. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит свободное основание, такие соли получают обычным методом, обрабатывая раствор или суспензию свободного основания в соответствии с данным изобретением химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Характерные примеры представлены выше.
Для парентерального введения могут применяться растворы соединения в соответствии с данным изобретением в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или конопляном или арахисовом масле. Такие водные растворы могут, при необходимости, содержать подходящие буферы и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим добавлением достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Применяемая стерильная водная среда легко доступна стандартными методами, известными специалистам в данной области техники.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую трубочную глину, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие простые алкилэфиры целлюлозы. При
- 22 009477 меры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Также носитель или разбавитель может содержать любой материал замедленного выделения, известный в данной области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в чистом виде или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные объединением соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемых носителей, легко вводятся в различных формах дозирования для описанных путей введения. Композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах с применением методов, известных в области фармации.
Композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, и которые могут содержать подходящий наполнитель. Далее, композиции для перорального введения могут быть в виде порошков или гранул, раствора или суспензии в водной или не водной жидкости, или жидкой эмульсии «масло-вводе» или «вода-в-масле».
Если для перорального введения применяют твердый носитель, препаративная форма может быть в виде таблетки, помещенного в твердую желатиновую капсулу порошка или гранул, или она может быть в виде таблетки или пастилки. Количество твердого носителя может варьироваться в значительных пределах, но обычно составляет от около 25 мг до около 1 г.
Если применяется жидкий носитель, композиция может быть в виде сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул или стерильного раствора для инъекций, такого как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены обычными методами, известными из уровня техники.
Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной машине для получения таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный и картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для этих целей, такие как красители, вкусовые добавки, консерванты и т.д., могут применяться при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и помещением его в подходящие ампулы или флаконы. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно применяемые в данной области техники, такие как тонусные агенты, консерванты, антиокислители и т. д.
Типовые примеры рецептов получения композиций в соответствии с данным изобретением представлены ниже.
1. Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения в соответствии с данным изобретением, рассчитанного как свободное основание:
Соединение 5,0 мг
Лактоза 60 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг
Кросскармеллоза натрия тип А 2,4 мг
Стеарат магния 0,84 мг
2. Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения в соответствии с данным изобретением, рассчитанного как свободное основание:
Соединение 0,5 мг
Лактоза 46,9 мг
Кукурузный крахмал 23,5 мг
Повидон 1,8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг
Кросскармеллоза натрия тип А 1,8 мг
Стеарат магния 0,63 мг
3. Сироп, содержащий на 1 мл:
Соединение 25 мг
Сорбит 500 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг
Глицерин 50 мг
Метилпарабен 1 мг
Пропилпарабен 0,1 мг
Этанол 0,005 мл
- 23 009477
4. Раствор
Вкусовая добавка 0,05 мг
Сахарин натрия 0,5 мг
Вода до 1 мл
ля инъекций, содержащий на 1 мл:
Соединение 0,5 мг
Сорбит 5,1 мг
Уксусная кислота 0,05 мг
Сахарин натрия 0,5 мг
Вода до 1 мл
Способы получения соединений в соответствии с данным изобретением
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены следующим образом. Метод 1.
Алкилирование амина формулы (III) алкилирующим производным формулы (II):
где В*-В36, η и 0 такие, как определены выше, и Ь является уходящей группой, такой как, например, галоген, мезилат или тозилат.
Метод 2.
Восстановительное алкилирование амина формулы (III) реагентом формулы (IV):
но (Ш) где В3-В36, η и 0 такие, как определены выше, и Ε является альдегидом или активированной карбоновой кислотой.
Метод 3.
Взаимодействие амина формулы (VI) с метиловым эфиром формулы (VI) с применением катализатора на основе кислоты Льюиса:
где В*-В36, η и 0 такие, как определены выше.
Метод 4.
Взаимодействие амина формулы (VI) с кислотой формулы (VIII) реагента или конденсирующего реагента:
с применением активирующего где В*-В36, η и О такие, как определены выше.
Метод 5.
Восстановление амина формулы (IX):
к2
ОХ) где КЗ-К36, η и О такие, как определены выше.
Соединение формулы (I) выделяют в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Алкилирование по методу 1 проводят в органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, алкилирование может быть проведено при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФ), диметилсульфоксиде (ДМСО) или №метилпирролидин-2-оне (ЫМР), предпочтительно в присутствии основания. Алкилирующие производные формулы (II) с η=0 описаны в литературе и могут быть получены аналогичным методом, например 8ки!о е! а1. I. Огд. Скет. 1996, 61, 915 и Копз18уа11е е! а1. Вюгд. Мей. Скет. 2000, 8, 1503 и Воппаий е! а1. I. Мей. Скет. 1987, 30, 318. Алкилирующие производные формулы (II) с п=1 и п=2 могут быть получены из алкилирующих производных формулы (II) с п=0 стандартными методами удлинения цепи, например замещением бромида формулы (II) с п=0 цианидом с последующим гидролизом, восстановлением до спирта и превращением в уходящую группу к с получением алкилирующих производных формулы (II) с п=1. Соответственно, алкилирующие производные формулы (II) с п=2 могут быть получены замещением бромида формулы (II) с η=0 производным малонового эфира с последующим гидролизом, декарбоксилированием, восстановлением до спирта и превращением в уходящую группу к. Стандартные методы удлинения цепи описаны в литературе, например в НоиЬеп-Аеу1, Ме!койеп йег огдашзскеп Скечше (Ме!койз ок Огдашс Скет1з!гу), Оеогд-Т111еше^ег1ад, 8!и!!даг!; или Огдашс Кеаскопз, 1окп А11еу & 8опз, Ыс. Ие\у Уогк, а именно, проводятся в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций.
Амины формулы (III) являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены методами, аналогичными тем, которые описаны в литературе, например в Магхег е! а1., I. Огд. Скет. 1975, 40, 1427, Рагкат е! а1. I. Огд. Скет. 1976, 41, 2628 и Ваиег е! а1. I. Мей. Скет. 1976, 19, 1315, Макдгез е! а1. Те!гакейгоп 1997, 53, 10983 и Скепд е! а1. Те!. Ье!!. 1997, 38, 1497, Скеп, Мепд-Нзт; АЬгакат, .1о1т А. Те!гакейгоп Ье!!. 1996, 37, 5233-5234 и 81айе, Р.Б. е! а1. I. Мей. Скет. 1998, 41, 1218-1235 или методами, описанными в примерах или аналогичными методами.
Восстановительное алкилирование по методу 2 проводят методами, описанными в стандартной литературе. Альдегиды или кислоты формулы (IV) могут быть получены методами, аналогичными тем, которые описаны в 8ки!о е! а1. I. Огд. Скет. 1996, 61, 915 и 8ки!о е! а1. I. Мей. Скет. 1996, 38, 2964 и 8ки!о е! а1. I. Скет. 8ос., Регкт Тгапз 1, 2002, 1199 и Воппаий е! а1. I. Мей. Скет. 1987, 30, 318. Реакция может проводиться в две стадии, например, конденсацией аминов формулы (III) с реагентом формулы (IV) стандартными методами через хлорангидрид, активированные сложные эфиры карбоновой кислоты или с применением карбоновых кислот в сочетании со связующими реагентами, такими как, например, дициклогесилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного амида с алюмогидридом лития или аланом. Альтернативно, реакция может быть проведена в одну стадию восстановительным аминированием альдегида формулы (IV) с амином формулы (III) методами, описанными в стандартных трудах, таких как НоиЬеп-Аеу1, Ме!койеп йег огдашзскеп Скет1е (Ме!койз ок Огдашс Скет1з!гу), Сеогд-Тк1ете^ег1ад, 8!и!!даг!; Огдашс Кеаскопз, 1окп А11еу & 8опз, ^с. Ие\у Уогк, а именно, в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций.
Ацилирование амина формулы (IV) в методе 3 сложным эфиром формулы (VII) может быть проведено методами, аналогичными тем, которые описаны в литературе, например, Ье81тр1е е! а1. 8уп!кез18 1991, 306. Амины формулы (VI) либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами, известными в литературе, методами, описанными в стандартных трудах, таких как НоиЬепАеу1, Ме!койеп йег огдашзскеп Скет1е (Ме!койз ок Огдашс Скет1з!гу), Сеогд-Тк1ете^ег1ад, 8!и!!даг!; Огдашс Кеаскопз, 1окп А11еу & 8опз, Ыс. Ие\у Уогк, а именно, в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций, и сложные эфиры формулы (VII) могут быть получены методами, аналогичными тем, которые описаны в литературе, например, 8ки!о е! а1. I. Огд. Скет. 1996, 61, 915 и Коп818Уа11е е! а1. Вюгд. Мей. Скет. 2000, 8, 1503 и Воппаий е! а1. I. Мей. Скет. 1987, 30, 318.
Ацилирование амина формулы (VI) в методе 4 кислотой формулы (VIII) может быть проведено стандартными методами через хлорангидрид, активированные сложные эфиры карбоновой кислоты или
- 25 009477 с применением карбоновых кислот в сочетании с конденсирующим реагентом, таким как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, как описано в стандартных трудах, например ВоТапз/ку «Тке ргасЕсе о£ рерЕТе зупШемз», 1994 Зрппдег Уег1а§ Вег1т, Ι8ΒΝ 3-540-57505-7 и НоиЬеп-^еу1, МеФоТеп Тег огдатзскеп Скет1е (Ме!коТз о£ Огдатс Скет181гу), Оеогд-ТЫеше-УеВад, 8ШПдаг1: Огдатс ВеасЕопз, 1окп ^Пеу & 8опз, 1пс.
Уогк. Кислота формулы (VIII) может быть получена стандартным основным гидролизом сложного эфира, описанного в методе 3 и в примерах.
Восстановление амина (IX) в методе 5 может проводиться стандартными методами, например, гидрированием в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) и добавлением катализатора, например, катализатора Крабтри ([ДАциклооктадиенХпиридинХтрициклогексилфосфин^ридияД) гексафторфосфат]), палладия или оксида платины. Амин формулы (IX) может быть получен по методике, описанной в методе 2, с применением оксоалкенильного соединения формулы (X), которое может быть получено реакцией Виттига между альдегидом формулы (^а) и реагентом Виттига, полученным из (1,3-диоксолан-2-илметил)трифенилфосфония бромида в присутствии подходящего основания
Представленное здесь изобретение далее иллюстрировано не ограничивающими примерами.
Примеры
Общие методы.
Температуры плавления определяют на аппарате ВисЫ 8МР-20 и не корректируют. Аналитические данные ЖХ-МС определяют с помощью инструмента РЕ 8с1ех ΑРI 150ЕХ, оборудованного источником ФпЗргау и системой ЖХ 81ιΐηκ·κΙζιι ЕС-8А/8ЕС-10А. Условия ЖХ (С 18 колонка 4,6x30 мм с размером частиц 3,5 мкм) включают линейный градиент элюирования от вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 4 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяют введением УФ-детекции (254 нм). Время удерживания Вг выражено в минутах.
Масс-спектр получают методом переменного сканирования с получением информации о молекулярной массе. Молекулярный ион МН+ получают при низком напряжении на выходе (5-20 В) и фрагментации при высоком напряжении на выходе (100-200 В).
Препаративное разделение ЖХ-МС проводят с применением того же оборудования. Условия ЖХ (С18 колонка 20x50 мм с размером частиц 5 мкм) включают линейный градиент элюирования от вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) за 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят путем двухпоточного МС определения.
1Н ЯМР спектр записывают при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΒΧ 500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег АС 250. Дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό) применяют в качестве растворителей. ТМ8 применяют в качестве внутреннего стандарта. Значения химического сдвига выражают в частях на миллион (ч./млн). Следующие сокращения применяют для обозначения множеств ЯМР сигналов: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, кви=квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, т=триплет триплетов, м=мультиплет. ЯМР сигналы, соответствующие протонам кислоты, обычно пропускают. Для хроматографии на колонке применяют силикагель типа К1езе1де1 60, 230-400 меш А8ТМ. Для ионообменной хроматографии применяют (8СХ, 1 г, Vа^^аη Меда ВопТ Е1и1®, Скготраск кат. № 220776). Перед применением колонку 8СХ предварительно обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Энантиомерную чистоту измеряют с помощью капиллярного электрофореза. Капиллярная длина 48,5 смх50 мкм В.Д. при 30°С с применением фиксированного тока 80 мкА. Применяемый буфер 25 мМ гидрофосфата натрия рН 3,0, содержащий 4% (мас./об.) сульфированного β-циклодекстрина. Определение проводят с помощью УФ-спектрометра при 192 нм. Концентрация образца составляет 500 мкг/мл в метаноле и впрыскивание проводят под давлением 50 мбар в течение 5 с.
Альтернативно, энантиомерную чистоту измеряют хиральной ВЭЖХ с применением системы хроматографии со сверхкритической жидкостью ОПзоп 8Е3, оборудованной колонками сЫга1се1ОО (4,6 ммх25 см для аналитического и 10 ммх25 см для препаративного прогона). Размер частиц в колон
- 26 009477 ках составляет 10 мкм. Колонку элюируют двуокисью углерода - модификатором (75:25). Модификатором является 2-пропанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%). Поток составляет 18,9 мл/мин при 30 МПа. Сбор фракций инициируется УФ-определением (210 нМ).
Получение промежуточных соединений.
Пример 1. Синтез рацемического 1-(3,4-дифторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она.
(3,4-Дифторфенил)уксусную кислоту (52 г; 0,3 моль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). Добавляют карбонат калия (61 г, 0,45 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре (кт) в течение 15 мин. Добавляют аллилбромид (47 г, 0,39 моль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь выливают в воду (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (4x100 мл), сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме с получением 64 г (3,4-дифторфенил)уксусной кислоты аллилового эфира в виде прозрачного масла.
(3,4-Дифторфенил)уксусной кислоты аллиловый эфир (64 г) растворяют в ацетонитриле (400 мл) и добавляют 4-ацетамидобензолсульфонилазид (р-АВ8А, 87 г, 0,36 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 58,6 мл) при температуре 0°С в течение 30 мин. Смесь нагревают до кт (комнатной температуры) и перемешивают при кт в течение 4-20 ч (до тех пор, пока ТСХ не покажет завершение реакции). Добавляют насыщенный хлорид аммония (500 мл) и органическую фазу отделяют от водной фазы. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (3x200 мл) и четыре объединенные органические фазы сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество экстрагируют 50:50 смесью диэтилового эфира/пентана (3x200 мл). Объединенные эфирные фазы выпаривают в вакууме (сохраняя температуру ниже 40°С) и очищают флэш-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: 10:90 смесь диэтилового эфира/пентана). Желтые фракции объединяют и выпаривают в вакууме (сохраняя температуру ниже 40°С) с получением 70 г диазо(3,4дифторфенил)уксусной кислоты аллилового эфира.
Диазо(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты аллиловый эфир (70 г) растворяют в дихлорметане (1000 мл) и медленно добавляют в течение 36 ч через поршневой шприц (альтернативно, его добавляют по каплям через дополнительную воронку; 30 мл/ч) к кипящему с обратным холодильником раствору димера октаноата родия(П) (1,17 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл). После добавления всего диазосоединения смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 30 мин, затем выпаривают в вакууме и кристаллизуют добавлением циклогексана (200 мл). Это дает 30 г кристаллического вещества. Затем 15 г выделяют из маточной жидкости повторным выпариванием и кристаллизацией с получением всего 45 г 1-(3,4-дифторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она.
Следующие соединения получают по той же методике:
1-(3,4-дихлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он,
1-(4-хлорфенил)-3 -окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он,
1-(4-фторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он,
1-фенил-3 -окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.
Пример 2. Синтез (18,5В)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она.
Раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (62 г, 332 ммоль) в бензоле (250 мл) медленно добавляют к суспензии амида натрия (28,1 г, 720 ммоль) в бензоле (250 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной смеси добавляют раствор (В)-эпихлоргидрина (30,1 г, 288 ммоль) в бензоле (250 мл) при температуре 0°С в течение 45 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После выпаривания растворителя к остатку добавляют ЕЮН (1250 мл) и 2Ν ΝαΟΗ (500 мл), и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, затем подкисляют 12 N НС1 при температуре 0°С (рН смеси около 1). Полученную смесь выпаривают и к остатку добавляют ЛеОЕ1 (900 мл). Нерастворимые соли отфильтровывают и фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель; АсОЕЕгептан, 20:80) с получением продукта в виде оранжевых кристаллов (31,2 г, 39%).
Т. пл. °С. [α]20ϋ=-69,5 (с 1,0, МеОН).
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) 1,38 (1Н, дд), 1,75 (1Н, дд), 2,85 (1Н, ддд), 4,25 (1Н, д), 4,46 (1Н, дд), 7,45 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,75 (1Н, с).
Следующие соединения получают по той же методике: (18,5В)-1-(4-хлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он (28 г, 41%).
Т. пл. °С. [α]20ϋ=-66,1 (с 1,0, МеОН).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) 1,35 (1Н, дд), 1,60 (1Н, дд), 2,55 (1Н, ддд), 4,25 (1Н, д), 4,40 (1Н, дд), 7,30-7,44 (5Н, м), (18,5В)-1-фенил-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.
(36 г, 41%). Т. пл. 56-57°С. [а]20с=-77, 3 (с 1,0, МеОН).
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) 1,45 (1Н, дд), 1,65 (1Н, дд), 2,55 (1Н, ддд), 4,30 (1Н, д), 4,45 (1Н, дд),
- 27 009477
7,30-7,44 (5Н, м), (18,5Я)-1-(4-фторфенил)-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.
[α]20π=-63,9 (с 1,0, МеОН), (18,5Я)-1-(3,4-дифторфенил)-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.
[α]20π=-55,7 (с 1,0, МеОН), (18,5Я)-1-(4-метилфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он, (18,5Я)-1-(4-метоксифенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он, (18,5Я)-1-(3 -фторфенил)-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он, (18,5Я)-1-(3 -хлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он.
Пример 3. (18,2К,)-2-Гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид.
К раствору (18,5К,)-1-фенил-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она (10,5 г, 60,0 ммоль) в СН2С12 (200 мл) добавляют А1С13 (16,0 г, 120 ммоль) и затем смесь охлаждают до температуры 0°С и медленно добавляют бензилметиламин (240 ммоль, в виде 2,0М раствора бензилметиламина в ТГФ). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем реакционную смесь гасят насыщенным водным ΝΗ.·|Ο1. После добавления СН2С12 и Н2О полученную смесь разделяют. Органический слой промывают 1Ν НС1 и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), выпаривают и очищают хроматографией на колонке (силикагель; ЛсОЕ1/гексан, 1:4) с получением (18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламида.
Следующие соединения получают по той же методике:
(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты метил (1-фенилэтил) амид;
(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;
(18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;
(18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;
(18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;
(18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
Пример 4. Сложные эфиры формулы (VII).
(18,5Я)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он (22,6 г) растворяют в 33% НВг/ледяной уксусной кислоте и нагревают до температуры 80°С в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1300 мл ледяной воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осажденную кислоту выделяют фильтрацией, повторно растворяют в толуоле (1000 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением 30 г промежуточного соединения (18,2К,)-2-(бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
(18,2К,)-2-(Бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (30 г) растворяют в безводном толуоле (200 мл) и по каплям добавляют тионилхлорид (18 мл) в течение 15 мин, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и добавляют метанол (200 мл), смесь нагревают да комнатной температуры и перемешивают
- 28 009477 при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривают в вакууме, повторно растворяют в диэтиловом эфире, промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают промежуточное соединение (18,2В)-2-(бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)цикло пропанкарбоновой кислоты метиловый эфир (27 г).
(18,2В)-2-(Бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир (15 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и добавляют к смеси амина формулы (III) (15 ммоль) в смеси ацетонитрила (50 мл) и этилдиизопропиламина (30 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (200 мл) и последовательно промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта сложного эфира формулы (VII). Сложные эфиры формулы (VII) обычно очищают осаждением оксалата из ацетона.
Другие сложные эфиры формулы (VII) могут быть получены по данной методике с применением соответствующим образом замещенного (18,5В)-1-арил-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она и амина формулы (III).
Пример 5. Кислоты формулы (VIII).
Оксалат (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилового эфира (10 ммоль) растворяют в метаноле (80 мл) и воде (20 мл). Добавляют гидроксид лития (50 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 3 концентрированной хлористо-водородной кислотой и осажденный продукт (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты гидрохлорид выделяют фильтрацией и сушат в вакууме.
Другие кислоты формулы (VIII) получают по этой методике с применением соответствующим образом замещенных сложных эфиров формулы (VII).
Пример 6. Пиперидины формулы (III).
Спиропиперидиновые производные НЦ формулы (νίί), где X является кислородом, Ζ является СВ27В28, Υ является связью, например, спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидины] получают по методикам, описанным в Магхег е1 а1. I. Огд. СБет. 1975, 40, 1427; РагБат е1 а1. I. Огд. СБет. 1976, 41, 2628 и Ваиег е1 а1. 1. Меб. СБет. 1976, 19, 1315.
Следующие соединения получают по той же методике:
6-фторспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
6-трифторметилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
6-фтор-3 -метилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
6-трифторметил-3-метилспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
5- метилспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],
6- фтор-3 -изобутилспиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин],
6-фтор-3 -циклогексилспиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин] и
6-фтор-3 -(4-фторфенил)спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин].
Спиропиперидиновые производные НЦ формулы (νίί), где X является СВ В , Ζ является ЫВ , Υ является связью, получают по методикам, описанным в МаЛдгек е1 а1. Теί^аБеб^οη 1997, 53, 10983 и СНенд е1 а1. Те1. Бей. 1997, 38, 1497.
Следующие соединения получают по той же методике:
1-ацетил-5-фторспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин],
1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин],
1-метансульфонилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин].
Спиропиперидиновые производные НЦ формулы (νίί), где X является СВ27В28, Ζ является кислородом, Υ является связью, например 2,3-дигидроспиро(бензофуран-3,4'-пиперидины), получают по методикам, описанным в СБещ Меид-Нкт; ЛЬгаБат, Ιοίιη А. Теί^аБеб^οη Бей. 1996, 37, 5233-5234 и 81абе, Ρ.Ό. е1 а1. 1. Меб. СБет. 1998, 41, 1218-1235.
Следующие соединения получают по той же методике:
2.3- дигидро-5-фторспиро[бензофуран-3,4'-пиперидин] и
2.3- дигидро-5,6-дифторспиро [бензофуран-3,4'-пиперидин].
Заместители В33-В36 получают при применении подходящим образом замещенных исходных соединений по методикам, аналогичным представленным выше.
Пример 7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-изоцианато-4-фенилпиперидин.
Триэтиламин (5,02 мл, 36,1 ммоль) и дифенилфосфорилазид (4,24 мл, 19,7 ммоль) добавляют к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (5,0 г, 16,4 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нагревают до температуры 60°С в течение 3 ч. Смесь слегка охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (75 мл) с последующим экст- 29 009477 рагированием этилацетатом (2x75 мл).
Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (3x50 мл), сушат (Мд§О4) и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом-гептаном (1:4). Это дает 4,8 г (98%) целевого 1-(трет-бутоксикарбонил)-4изоцианато-4-фенилпиперидина в виде прозрачного масла.
ЖХ-МС (т/ζ) 203,2 (М-Ьос+Н+); 1К==3,64 мин.
Ή-ЯМР (СЭС13) 1,49 (с, 9Н), 1,92 (шир.д, 2Н), 2,02 (дт, 2Н), 3,15 (шир.т, 2Н), 4,17 (шир.с, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,39 (дт, 2Н), 7,44 (дд, 2Н).
Пример 8. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -ХНСОХКх'К21.
1- (трет-Бутоксикарбонил)-4-изоцианато-4-фенилпиперидин (1 ммоль) растворяют в безводном ТГФ и добавляют амин Н№К20К.21 (1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, выпаривают в вакууме и повторно растворяют в 50:50 смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме с получением продукта пиперидина в виде соли трифторуксусной кислоты.
Пример 9. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является Н.
Ν-(4 -Фтор -2 -пиперидин-4-илфенил)ацетамид гидрохлорид.
2- Бром-4-фторацетанилид (3,00 г, 12,9 ммоль) и пиридин-4-борную кислоту (1,60 г, 12,9 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (70 мл).
Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,89 г, 0,77 ммоль) с последующим добавлением карбоната натрия (4,10 г, 38,7 ммоль), растворенного в воде (25 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители выпаривают в вакууме, затем к остатку добавляют этилацетат (50 мл) и водный аммиак (разб.). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют выпариванием. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гептаном:триэтиламином (70:30:4), затем этилацетатом:этанолом:триэтиламином (90:10:4) с получением 2,37 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХ-МС (т/ζ) 231,0 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СЭС13) 2,03 (т, 3Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 7,28 (дд, 2Н), 7,65 (шир., 1Н, ΝΉ), 7,87 (дд, 1Н), 8,62 (дд, 2Н).
Ы-(4-Фтор-2-пиридин-4-илфенил)ацетамид (2,37 г, 10,3 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл), затем добавляют оксид платины (0,2 г, 0,88 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (10 мл). Смесь гидрируют в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целит и смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (40 мл) и добавляют небольшое количество воды (10 мл). Водную фазу подщелачивают добавлением 2М ЫаОН и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл), затем объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Гидрохлорид получают добавлением эфирного НС1 к раствору неочищенного продукта в ацетоне. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат в вакууме с получением 1,20 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического материала.
ЖХ-МС (т/ζ) 237,0 (М+Н+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) 1,82 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 8,75-8, 91 (шир.д, 1Н, ΝΉ, НС1), 9,48 (с, 1Н, ΝΉ).
Пример 10. (4-Фенилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-илметанон.
В потоке азота Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (3,62 г, 22,3 ммоль), затем пиперидин (3,74 г, 43,9 ммоль) добавляют к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (3,40 г, 11,1 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют выпариванием. Остаток повторно растворяют в этилацетате (150 мл) и последовательно промывают ЫаНСО3 (50 мл, водн., насыщ.), разбавляют НС1 (50 мл) при рН 3, насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд§О4) и выпаривают досуха. Это промежуточное соединение очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом-гептаном-триэтиламином (40:50:10) с получением 1,01 г (24%) 4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого кристаллического твердого вещества. Вещество растворяют в смеси МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл), затем добавляют 2М НС1 в МеОН (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляют воду (20 мл) и рН доводят до 12 добавлением 2М ЫаОН. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением 0,47 г (63%) (4-фенилпиперидин-4-ил)пиперидин-1- 30 009477 илметанона. ЖХ/МС (т/ζ) 273,1.
(М+Н+); 1К=1.65 мин.
Пример 11. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -ΟΘΝΚ25Κ26.
Эти пиперидины получают по методике примера 9 с применением соответствующего амина νηκ25κ26.
Пример 12. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί), К12 является фенилом и К13 является группой -ΝΚ14ΟΘΚ15.
1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-иламин (Вюотд. Меб. СНет. Ьей. 1996; 2307; Со11ес1. СЭесН. СНет. Соттип. 1987; 52, 2095; ЗугИНеШ 2000, 1709) (1 ммоль) растворяют в смеси безводного ацетонитрила и этилдиизопропиламина (1 ммоль). Добавляют хлорангидрид С1СОК15 (1 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (50 мл), промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт помещают в этанол (50 мл), добавляют 5% палладий на угле (50 мг) и смесь гидрируют в течение 24 ч при 3 бар в аппарате Парра для гидрирования. Смесь фильтруют и выпаривают в вакууме с получением желаемых пиперидинов.
Пример 13. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -NК16СОСОNК17К18.
1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-иламин (Вюогд. Меб. СНет. Ьей. 1996; 2307; Со11ес1. СЭесН. СНет. Соттип. 1987; 52, 2095; ЗугИНеШ 2000, 1709) (1 ммоль) растворяют в смеси безводного ацетонитрила и этилдиизопропиламина (1 ммоль). Добавляют хлорангидрид С1СОСОNК17К15 (1 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (50 мл), промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт помещают в этанол (50 мл), добавляют 5% палладий на угле (50 мг), и смесь гидрируют в течение 24 ч при 3 бар в аппарате Парра для гидрирования. Смесь фильтруют и выпаривают в вакууме с получением желаемых пиперидинов.
Пример 14. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -ΝΕ^δΟ^23.
1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-иламин (Вюогд. Меб. СНет. Ьей. 1996; 2307; Со11ес1. СЭесН. СНет. Соттип. 1987; 52, 2095; ЗупШемк 2000, 1709) (1 ммоль) растворяют в смеси безводного ацетонитрила и этилдиизопропиламина (1 ммоль). Добавляют хлорангидрид С1ЗО2К23 (1 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (50 мл), промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт помещают в этанол (50 мл), добавляют 5% палладий на угле (50 мг), и смесь гидрируют в течение 24 ч при 3 бар в аппарате Парра для гидрирования. Смесь фильтруют и выпаривают в вакууме с получением желаемых пиперидинов.
Пример 15. Альдегидный реагент формулы (IV).
Для п=0: (1З,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-формилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
(1З,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (4,60 г, 12,0 ммоль) растворяют в ацетоне (240 мл) и добавляют ГВХ - 2-йодоксибензойную кислоту (10,1 г, 36,1 ммоль) (концентрация ГВХ 0,15М). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт элюируют через короткую колонку силикагелем с применением этилацетата:гептана (50:50). Получают 3,57 г (78%) продукта в виде слегка вязкого светло-желтого масла. ЖХ/МС (т/ζ) 380,0 (М+Н+).
Для п=2: (1З,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-((Е)-3-оксопропенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
Смесь изомеров (1З,2З)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-((2/Е)-2-[1,3]диоксолан-2-илвинил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламида (845 мг, 1,88 ммоль) растворяют в ацетоне (20 мл), добавляют п'-толуолсульфоновую кислоту (162 мг, 0,94 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют выпариванием, и неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом: гептаном (40:60) с получением желаемого продукта в виде масла. Выход 480 мг, 63%. ЖХ/МС (т/ζ) 406,0 (М+Н+).
Пример 16. Алкилирующие реагенты формулы (II).
Для п=0: соответствующим образом замещенный амид (1З,2К)-2-гидроксиметил-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (где К1-К36 и п такие, как определены выше, полученный по методике примера 3) (1 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют трибромид фосфора
- 31 009477 (3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (10 мл) и после перемешивания в течение 10 мин фазу дихлорметана отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до прозрачного масла, которое сразу же применяют без дальнейшей очистки.
Для п=1: (18,28)-2-(2-хлорэтил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
(18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (4,60 г, 12,0 ммоль) растворяют в ацетоне (240 мл) и добавляют ΙΒΧ (10,1 г, 36,1 ммоль) (концентрация ΙΒΧ 0,15М). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт элюируют через короткую колонку силикагелем с применением этилацетата: гептана (50:50). Получают 3,57 г (78%) продукта в виде слегка вязкого светло-желтого масла. ЖХ/МС (т/ζ) 380,0 (М+Н+).
Хлорид хлорметилтрифенилфосфония (2,74 г, 7,98 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (30 мл) в атмосфере аргона и порциями добавляют КНМО8 (1,57 г, 7,89 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры окружающей среды. По каплям добавляют (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-формилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (1,0 г, 2,63 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (30 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан (0:100)-(50:50). Продукт выделяют как смесь изомеров Ζ/Е. Выход 630 мг (57%). ЖХ/МС (т/ζ) 412,1 (М+Н+).
Смесь изомеров (18,28)-2-(^/Е)-2-хлорвинил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламида (170 мг, 0,41 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Ν2 барботируют через раствор в течение 15 мин, затем добавляют катализатор Крабтри (66,4 мг, 0,082 ммоль, [(1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин)иридия(1) гексафторфосфат]. Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) в течение 4 ч. Растворитель удаляют выпариванием, и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гептаном (20:80). Выделяют 91 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде масла. ЖХ/МС (т/ζ) 415,9 (М+Н+).
Пример 17. (18,28)-1-(3,4-Дихлорфенил)-2-(^/Е)-2-[1,3]диоксолан-2-илвинил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
(1,3-Диоксолан-2-илметил)трифенилфосфония бромид (3,39 г, 7,89 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона, и порциями добавляют ΚΉΜΌ8 (1,57 г, 7,89 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры окружающей среды. По каплям добавляют (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-формилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (1,0 г, 2,63 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (30 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x30 мл) и объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: гептан (20:80)-(50:50). Продукт выделяют как смесь изомеров Ζ/Е. Выход 1,07 мг (91%). ЖХ/МС (т/ζ) 450,1 (М+Н+).
Пример 18. (18,28)-2-[(Е)-3 -(4-Ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропенил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
Х-(4-Фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (140 мг, 0,64 ммоль), растворенный в этаноле (3 мл), добавляют к (18,28)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-((Е)-3-оксопропенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламиду, растворенному в этаноле (5 мл) с последующим добавлением по каплям цианоборгидрида натрия (1,0М в ТГФ, 1,97 мл, 1,97 ммоль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь хранят при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением бикарбоната натрия (3 мл, насыщ.), и этанол удаляют выпариванием. К остатку добавляют этилацетат (30 мл). Органические фракции последовательно промывают бикарбонатом натрия (10 мл, насыщ.) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:этанолом:триэтиламином (95:0:5)-(90:5:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. Выход 81 мг (27%). ЖХ/МС (т/ζ) 610,3 (М+Н+).
Пример 19. Получение соединений в соответствии с данным изобретением.
Соединения в соответствии с данным изобретением получают одним из двух основных методов. Метод А. Алкилирование пиперидина формулы (ΙΙΙ) с алкилирующим производным формулы (ΙΙ).
- 32 009477
Для п=0: подходящим образом замещенный амид (18,2К)-2-гидроксиметил-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (1 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют трибромид фосфора (3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (10 мл) и после перемешивания в течение 10 мин отделяют фазу дихлорметана, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до прозрачного масла, которое применяют сразу же, без дальнейшей очистки, растворяя в безводном ацетонитриле (10 мл), добавляют к смеси пиперидина формулы (III) (1 ммоль) и этилдиизопропиламина (1,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь нагревают до температуры 85°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме. Продукт очищают либо хроматографией на колонке с силикагелем с применением элюента этилацетат/триэтиламин (99:1), либо ВЭЖХ.
Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают в вакууме и определяют ВЭЖХ-УФЕЬ8Э-МС. Определенные значения времени ВЭЖХ-удержания, измеренная молекулярная масса и чистота УФ и ΕΕ8Ό показаны в таблице.
Для п= 1: (18,28)-2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
(18.28) -2-(2-Хлорэтил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (91 мг, 0,22 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл). Добавляют йодид калия (73 мг, 0,44 ммоль), карбонат калия (91 мг, 0,66 ммоль) и Ж(4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид гидрохлорид (67 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в этилацетате (15 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла. Продукт фильтруют через слой силикагеля, элюируя этилацетатом:гептаном:триэтиламином (50:50:5), затем этилацетатом:этанолом:триэтиламином (80:20:5) с получением 70 мг (54%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ) 596,3 (М+Н+).
Метод В. Взаимодействие амина формулы (УД с кислотой формулы (У)Ш с применением активирующего реагента или связующего реагента.
Гидрохлорид (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,05 ммоль) растворяют в безводном ДМФ. Добавляют этилдиизопропиламин (0,15 ммоль), бензиламин (0,075 ммоль), диметиламинопиридин (0,05 ммоль) и ВОР (бензотриазол1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат 0,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и продукт очищают ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают в вакууме и определяют ВЭЖХ-УФЕЕ8Э-МС. Определенные значения времени ВЭЖХ-удержания, измеренная молекулярная масса и чистота УФ и ΕΕ8Ό показаны в таблице.
Метод С. Восстановление амина формулы Д)Х.
Для п=2: (18,2К)-2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.
(18.28) -2-[(Ε)-3 -(4-Ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропенил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (65 мг, 0,11 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Ν2 барботируют через раствор в течение 15 мин, затем добавляют катализатор Крабтри (17,7 мг, 0,022 ммоль, [(1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин) иридияД) гексафторфосфат]). Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) в течение 3 ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:этанолом:триэтиламином (95:0:5)-(85:10:5).
Выпаривание из гептана дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 25 мг (38%). ЖХ/МС (т/ζ) 610,3 (М+Н+).
Представленные ниже соединения получают методами, указанными в таблице. Аналитические данные показаны в таблице.
- 33 009477
Соединение М+Н* КТ мин. УФ-чистота (%) ΕΣ5Ό-чистота (%) Метод синтеза
1а 564,2 2,5 98,49 97,90 А
2а 578,5 2,7 41,8 99,2 А
За 576,3 2,6 82,5 98,3 А
4а 594,3 2,6 98,17 98,59 А
5а 590,2 2,6 82, 6 100 А
ба 608,5 2,8 96, 65 99, 48 А
7а 550,2 2,5 97,87 99,93 А
8а 544,2 2,4 82,38 99, 91 А
9а 481,3 2,3 92,92 100 А
10а 557,1 2,6 75,95 99,33 А
12а 530,2 2,2 95, 68 99, 83 А
13а 584,3 2,5 97,25 99,47 А
14а 544,1 2,7 93, 6 99,8 А
15а 515,2 2,4 72,36 99, 83 А
16а 542,3 2,5 88,53 100 А
17а 560, 3 2,4 98,21 99, 95 А
18а 546, 4 2,4 96,39 99, 87 А
19а 560, 3 2,3 90,62 100 А
20а 576, 4 2,4 94,47 100 А
21а 514,2 2,4 99,42 99,84 А
22а 528,4 2,2 96, 9 99,8 А
23а 526,4 2,3 75,77 99, 95 А
24а 575,1 2,2 97,43 99, 74 А
25а 544,3 2, 6 90,09 99, 48 А
26а 562 2,3 96, 58 99,84 А
27а 604,4 2,4 95, 66 100 А
28а 533,1 2,5 99, 44 100 А
29а 560,1 2,5 98,16 99, 81 А
30а 578,2 2,4 97,01 99,87 А
31а 586,2 2,4 97,17 100 А
32а 562,2 2,6 91,69 99,36 А
33а 604,4 2,3 93, 68 99,44 А
34а 606,5 2,6 84,9 99,19 А
- 34 009477
35а 580,4 2,4 96,74 98,84 А
36а 618,2 2,4 92,3 99, 95 А
37а 549,2 2,8 100 99, 34 А
38а 558,3 2,6 97,21 99,97 А
39а 578,3 2,4 99, 62 98,43 А
40а 632,4 2,5 100 99,77 А
41а 592,2 2,9 99, 11 98,91 А
42а 568,5 2,5 99,3 99, 97 А
43а 602,3 2,5 87 99,68 А
44а 548,3 2,7 94,96 99,24 А
45а 564,1 2,5 96,864 98,061 А
4 6а 618,2 2,4 97,35 99, 74 А
47а 580,4 2,8 93,59 98,34 А
48а 594,3 2,5 93,88 98,39 А
49а 562,2 2,5 98,65 99,69 А
50а 580,5 2,4 94,44 99, 91 А
51а 598 2,4 92,14 99, 97 А
52а 654,3 2,5 96,76 99, 82 А
53а 614,1 2,8 92, 98 98,17 А
54а 610,3 2,6 100 100 А
55а 2,6 99,79 99,89 В
56а 2,7 95,24 99, 87 В
57а 614,1 2,79 100 99, 96 А
58а 610,3 2,45 58,47 99,76 А
59а 2,51 А
60а 2,31 А
61а 2,31 А
62а 579,7 2,5 58,47 99,76 А
63а 593,1 2,8 43, 8 99,7 А
64а 591,6 2,6 93, 8 99, 6 А
65а 609,5 2,6 96, 3 99, 7 А
66а 496,4 2,1 97,5 100 А
67а 632,6 2,9 98,56 99,24 А
68а 608,4 2,6 99,22 99,37 А
69а 568,3 2,5 79,36 99,97 А
70а 499,3 2,4 96,75 99,88 А
- 35 009477
71а 580,1 2, 4 72,93 99, 12 А
72а 546,4 2,3 72,08 99, 94 А
73а 517,2 2,4 99,56 99, 88 А
74а 544,2 2,3 95,31 99, 94 А
75а 535,2 2,4 87,78 98,21 А
76а 561, 9 2,3 85,12 99, 62 А
77а 582,5 2, 6 98,18 99, 36 А
78а 549, 3 2, 6 95,56 99, 92 А
79а 576,3 2,4 99,76 99,77 А
80а 548,3 2,3 97,01 99,9 А
81а 602,3 2,6 91,01 98,89 А
82а 566,3 2,3 96,79 99, 89 А
83а 620,3 2,7 96,06 98,97 А
84а 578,3 2,4 99, 48 99, 97 А
85а 596,2 2,4 98,72 99, 64 А
8 6а 563 2,8 75, 93 99,76 В
87а 553, 3 2,4 100 99, 92 В
88а 536, 1 1,9 97,04 97,15 В
8 9а 578,2 2,1 98,94 98,53 В
90а 508,1 0,3 100 97,06 А
91а 506,2 2,2 100 96, 9 А
92а 560,3 2,8 100 95,22 А
93а 488,4 0,2 100 94,2 А
94а 454,3 2,0 100 93, 98 А
95а 542,3 2,8 100 90,31 А
96а 526,4 2,67 99, 68 94,67 А
97а 550,2 2,4 75, 05 100 В
98а 598,2 2,5 94,43 100 В
99а 608,5 2, 6 72 99, 96 В
100а 586, 3 2,4 85, 68 100 В
101а 620,2 2,6 76,84 100 В
102а 550,2 2, 4 81, 65 96,17 В
103а 2,3 79,033 95,204 А
104а 2,5 96,808 99, 264 А
105а 2,4 89, 646 99,617 А
106а 2,4 100 97,591 А
- 36 009477
107а 2,3 91,596 99,140 А
108а 2, 3 89,427 99,205 А
109а 2,4 90,019 99,287 А
110а 2,2 83,676 99,134 А
111а 515,3 2,2 100,0 96, 5 А
112а 565,1 2,5 88,545 92,457 А
113а 529,3 2,2 93,664 99,867 А
114а 581,2 2,5 96,751 99,232 В
115а 543,3 2,3 95,946 98,700 В
116а 593,1 2,6 95,664 99,544 А
117а 550,2 2,4 80,435 98,991 А
118а 602,2 2,6 85,679 99,662 А
119а 530 2,5 86,245 98,629 А
120а 580,4 2,6 79,450 99,148 А
121а 593,2 2,6 78,272 98,414 А
122а 543,3 2,4 98,860 98,734 А
123а 596,3 2,4 77,0 99,2 А
124а 610,3 2,5 82,4 98,8 С
125а 600,2 2,5 73,000 98,462 В
126а 542,4 2,5 90,187 98,575 А
127а 582,3 2,5 100 96,845 А
128а 519,9 2,3 84,144 95,282 А
129а 532,3 2,3 80,554 99,653 А
130а 557,2 2,4 100 97,176 В
131а 644,3 2,3 84,144 95,282 В
132а 614,3 2,3 80,554 99,653 В
Пример 20. Анализ связывания с рецептором (Κι).
Анализ связывания основан на известных методах (СИипд Ε.Ζ. е! а1: Мо1. РИагтасо1. 1995, 48, р. 711-6 и 8агаи Н.М. е! а1.: б. РИагтасо1. Ехр. ТИег. 1997, 281, р. 1303-11).
Получение мембран.
Мембраны выделяют из клеток почек детенышей хомяка (ВНЮ, стабильно экспрессирующих человеческие рецепторы ΝΚ1 или ΝΚ3, или из клеток яичников китайского хомяка (СНО), стабильно экспрессирующих человеческий рецептор ΝΚ2. За 24 ч до сбора клетки ΒНΚ обрабатывают трихостатином Α ^8Α) для увеличения экспрессии. Клетки промывают дважды ледяным физиологическим раствором с фосфатным буфером без Мд2+, Са2+ и бикарбонатом натрия (РВ8). Клетки соскабливают в 10 мл РВ8 и центрифугируют в течение 3 мин при температуре 4°С и 1500 д. Надосадочную жидкость отбрасывают и осадок повторно суспендируют в 10 мл 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5 буфере, содержащем 2 мМ МдС12, 0,3 мМ Е^ТΑ, 1 мМ ЕОТΑ (буфер А) и затем гомогенизируют по Дунцу. (Для мембран, содержащих рецептор ΝΚ1 проводят дополнительную стадию с 5 мин центрифугированием при температуре 4°С и 1500 д с последующим повторным суспендированием осадка в 10 мл буфере А для улучшения препарата мембраны). Суспензию центрифугируют в течение 25 мин при температуре 4°С и 40000 д. Надосадочную жидкость отбрасывают, остаток промывают 10 мл буфера А и суспензию центрифугируют в течение 25 мин при температуре 4°С и 40000 д. Надосадочную жидкость отбрасывают и остаток повторно суспендируют в 7,5 мМ Трис-НС1 рН 7,5, содержащем 12,5 мМ МдС12, 0,3 мМ Е^ТΑ, 1 мМ ЕОТΑ и 250 нМ сахарозы, замораживают в жидком азоте и хранят при температуре -80°С.
Анализ конкурентного связывания.
Для анализа связывания с ΝΚ3 мембраны инкубируют с 0,1 нМ 1251-эледоизина в 50 мМ Трис рН 7,4 буфере, содержащем 3 мМ МпС12, 40 мкг/мл бацитрацина, 2 мкг/мл химостатина, 2 мкМ фосфорамидона, 4 мкг/мл лейпептина, 0,02% альбумина бычьей сыворотки (АБС) и выбранные концентрации соединений, в течение 60 мин при температуре 25°С.
Для анализа связывания ΝΚ1 и ΝΚ2 мембраны инкубируют с 0,1 нМ 1251-вещества Р или 0,1 нМ 125Ι-ΝΚΑ, соответственно, в 50 мМ Трис рН 7,4 буфера, содержащего 3 мМ МпС12 и 0,02% АБС, и выбранные концентрации соединений, в течение 60 мин при температуре 25°С. Анализ прекращают быстрой фильтрацией через ОР/С ИтРШеге, предварительно пропитанные 1% АБС (анализ связывания ΝΚ3) или 0,1% полиэтиленимина (анализ связывания ΝΚ1 и ΝΚ2), с применением харвестера Тот!ес. Фильтры промывают 3 раза ледяным 50 мМ Трис рН 7,4, сушат и добавляют сцинтиллянт перед считыванием в сцинтилляционном счетчике АаНас.
- 37 009477
Для каждого соединения определяют показатель 1С50 (концентрация, требуемая для 50% ингибирования радиолиганда) из кривых концентрация-ответ и используют их для расчета наблюдаемого сродства Κί из уравнения К1=1С50/(1+Ь/Кд), где Ь обозначает концентрацию радиолиганда, Κά означает константу диссоциации радиолиганда и определяется в экспериментах связывания насыщенности.
При тестировании описанным выше методом соединения 1а-56а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 50 нМ, соединения 57а-64а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 1000 нМ, соединения 65а-85а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 200 нМ и соединения 86а-132а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 1000 нМ.
Пример 21. Анализ на планшет-ридере флуориметрического изображения (РЫРК).
Соединения анализируют на профиль эффективности в анализах РЫРК, сходных с анализами, описанными в .1егтап, ТС. е! а1.: Еиг. I. Рйагтасо1. 2001, 414, р. 23-30. Клетки ΒΗΚ (см. пример 20), стабильно экспрессирующие человеческий рецептор ΝΚ3, засевают в 100 мкл среды в 96-ячеечные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (Со81аг), устанавливая при слиянии 95-100% в день анализа. Анализ осуществляют согласно инструкции к набору для кальциевого анализа (Мо1еси1аг Веу1се8). Кратко, реагент для кальциевого анализа растворяют в буфере Напкз Β88 (ΗΒ88), рН 7,4, содержащем 20 мМ НЕРЕ8 и 2,5 мМ пробиницида. Равный объем (100 мкл) раствора реагента для кальциевого анализа добавляют в ячейки и планшеты инкубируют в течение 60 мин при температуре 37°С. Планшеты последовательно помещают в РЫРК для исследования флуоресценции.
Соединения разбавляют в ΗΒ88 буфере, содержащем 20 мМ НЕРЕ8, до тестирования. Для тестирования агонистического действия 50 мкл соединения добавляют в ячейки и планшеты анализируют в течение 3 мин в РЫРК. Для тестирования антагонистического действия 25 мкл соединения добавляют в ячейки и планшет анализируют в течение 5 мин. Далее в ячейки добавляют 25 мкл ЕС85 (конечная концентрация) ΝΚΒ (приблизительно 1 нМ), предварительно определенного из кривой доза-ответ с ΝΚΒ. Планшеты последовательно считывают в течение 3 мин до прерывания. В качестве контроля в выбранные ячейки всех планшетов добавляют только 100 нМ агониста рецептора ΝΚ3 или 2 мкМ кальция ионофора иономицина. Максимальное увеличение флуоресценции по сравнению с исходным после каждого добавления лиганда определяют и анализируют.
Соединения 1а-7а, 11а-21а, 23а, 25а, 27а-30а, 32а, 33а, 35а-39а, 42а, 44а, 45а, 51а-53а, 62а, 63а тестируют в анализе РЫРК, описанном выше, и они ингибируют опосредованную ΝΚΒ активацию рецептора ΝΚ3, экспрессируемого в клетках ΒΗΚ. Результаты показали, что соединения являются антагонистами рецептора ΝΚ3.

Claims (66)

1. Соединение формулы (I)
К2 или его фармацевтически приемлемая соль; где К1-К5 независимо выбирают из водорода и галогена;
К6 выбирают из водорода и С1-6алкила;
К7 является группой фенил-СК8К9-, К8 и К9 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила; η равно 0, 1 или 2;
С) выбирают из (и), (ΐΐΐ), стрелки указывают на место присоединения:
(ϋ) . (ϋί) где К11 выбирают из фенила или бензила;
К12 является фенилом;
К13 является водородом, или гидрокси, или одной из следующих групп:
-ΝΙ 1С|-6алкил;
^(С1-6алкил)2;
^К14СОК15, К14 является водородом или С1-6алкилом и К15 является С1-6алкилом; -КК.16СОСОКК.17К18, К16 является водородом или С1-6алкилом и К17 и К18 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;
19 20 21 19 20 21
-ΝΙ< СОNК К , К является водородом или С1-6алкилом и К и К независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;
- 38 009477
22 23 22 23
-ΝΚ §О2Я . Я является водородом или С1-6алкилом и Я является амино или С1-6алкилом;
-СОЯ24. Я24 является С!-6алкилом;
-ΟΟΝΒ2Ή26. Я25 и Я26 независимо выбирают из водорода. С!-6алкила или Я25 и Я26 вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют пиперидинил. пиперазинил или морфолинил. где указанный пиперидинил. пиперазинил или морфолинил необязательно замещены С1-6алкилом;
-NΗСΟΟЯ42. Я42 является С1-6алкилом.
2. Соединение или соль по п.1. где Я!-Я5 являются водородом.
3. Соединение или соль по п.1. где Я!-Я5 независимо выбирают из водорода и хлора.
4. Соединение или соль по п.1. где Я!-Я5 независимо выбирают из водорода и фтора.
5. Соединение или соль по п.3. где Я2 является хлором и Я3 является водородом.
6. Соединение или соль по п.3. где Я2 и Я3 являются хлором.
7. Соединение или соль по п.4. где Я2 является фтором и Я3 является водородом.
8. Соединение или соль по п.4. где Я2 и Я3 являются фтором.
9. Соединение или соль по любому из пп.5-8. где Я1. Я4 и Я5 являются водородом.
10. Соединение или соль по любому из пп.1-9. где Я6 является водородом.
11. Соединение или соль по любому из пп.1-9. где Я6 является С1-6алкилом.
12. Соединение или соль по п.11. где Я6 является метилом.
13. Соединение или соль по п.1. где Я8 и Я9 независимо выбирают из водорода и метила.
14. Соединение или соль по п.1. где Я8 и Я9 являются водородом.
15. Соединение или соль по п.1. где Я8 является водородом и Я9 является метилом.
16. Соединение или соль по п.1. где указанный фенил в Я7 не замещен.
17. Соединение или соль по п.1. где указанный фенил в Я7 замещен одним или более заместителями.
18. Соединение или соль по п.17. где указанный фенил в Я7 замещен одним или более заместителями. выбранными из галогена.
19. Соединение или соль по п.1. где Я7 выбирают из бензила. 4-фторбензила или 2-хлорбензила.
20. Соединение или соль по любому из пп.1-19. где О является (ίί).
21. Соединение или соль по п.20. где Я11 выбирают из необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного бензила.
22. Соединение или соль по любому из пп.1-19. где О является (ш).
23. Соединение или соль по п.22. где Я12 является фенилом. замещенным одним или более заместителями.
24. Соединение или соль по п.23. где указанный фенил в Я12 замещен одним или более заместителями. выбранными из галогена и трифторметила.
25. Соединение или соль по п.22. где Я12 является 4-хлор-3-трифторметилфенилом.
26. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является гидрокси.
27. Соединение или соль по п.26. где Я12 такой. как определен в п.25.
28. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является -NЯ14СΟЯ15.
29. Соединение или соль по п.28. где Я14 является водородом или метилом.
30. Соединение или соль по любому из пп.28-29. где Я15 является метилом.
31. Соединение или соль по п.30. где Я14 является водородом и Я15 является метилом или Я14 и Я15 являются метилом.
32. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является -NЯ16СΟСΟNЯ17Я18.
33. Соединение или соль по п.32. где
Я16. Я17 и Я18 являются водородом;
Я16 является С1-6алкилом и Я17 и Я18 являются водородом;
Я16 и Я17 являются водородом и Я18 является С1-6алкилом;
Я16 и Я17 являются С1-6алкилом и Я18 является водородом;
Я16 является водородом и Я17 и Я18 являются С1-6алкилом или
Я16. Я17 и Я18 являются С1-6алкилом.
34. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является -NЯ19СΟNЯ20Я21.
35. Соединение или соль по п.34. где
19 2021
Я является С1-6алкилом и Я и Я являются водородом;
19 2021
Я19 и Я20 являются водородом и Я21 является С1-6алкилом;
19 2021
Я и Я независимо выбирают из С1-6алкила и Я является Н;
19 20 21
Я19 является Н и Я20 и Я21 независимо выбирают из С1-6алкила или
10 70 71
Я . Я и Я независимо выбирают из С1-6алкила.
19 20 21
36. Соединение или соль по п.34. где Я . Я и Я являются водородом.
37. Соединение или соль по любому из пп.34. 35. где Я19 является Н.
38. Соединение или соль по любому из пп.34. 35. где Я20 и Я21 независимо выбирают из группы. включающей водород. Ме. Εΐ. Ви и ί-Рг.
39. Соединение или соль по п.38. где Я19 является Н.
40. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я является -ΝΡ. §О2Я .
- 39 009477
41. Соединение или соль по п.40, где В22 является водородом и В23 является С1_6алкилом или В22 и В23 независимо выбирают из Сц6алкила.
42. Соединение или соль по п.40, где В22 является водородом.
43. Соединение или соль по любому из пп.40-42, где В23 является метилом.
44. Соединение или соль по любому из пп.40, 41, где В22 и В23 являются метилом.
45. Соединение или соль по любому из пп.40, 41, где В22 является водородом и В23 является метилом.
46. Соединение или соль по любому из пп.22-25, где В13 является -СОВ24.
47. Соединение или соль по п.46, где В24 является метилом.
48. Соединение или соль по любому из пп.22-25, где В13 является -СОЫВ25В26.
49. Соединение или соль по п.48, где В25 и В26 независимо выбирают из водорода и метила.
50. Соединение или соль по п.48, где В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил необязательно замещены С1_6алкилом.
51. Соединение или соль по п.48, где В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, где указанный пиперидинил необязательно замещен С1_6алкилом.
52. Соединение или соль по п.1, где В1-5 такие, как определены в любом из пп.2-9, и В6 является метилом.
53. Соединение или соль по п.1, где В6 является метилом и В7 такой, как определен в п.19.
54. Соединение по любому из пп.1-53, где η=0.
55. Соединение или соль по любому из представленных выше пунктов, где соединение формулы (I) является (18,2В)-изомером, т.е. указанное соединение имеет абсолютную конфигурацию, как показано в формуле ТА (ΙΑ)
56. Соединение или соль по любому из пп.1-54, где указанное соединение формулы (I) является рацемической смесью, содержащей (18,2В)-изомер по п.55.
57. Соединение или соль по любому из пп.1-54, где указанное соединение формулы (I) является смесью стереоизомеров указанного соединения, где смесь содержит (18,2В)-изомер по п.55.
58. Соединение или соль по п.1, выбранное из группы, включающей:
(1а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(2а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(7а) (18,2В)-1-фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(9а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(10а) (18,2В)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(12а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(13а) (18,2В)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(14а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(15а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(18а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(19а) (^ДВ^-^^ацетилметиламино^-фенилпиперидинЛ-илметил^-РД-дифторфенил^иклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(21а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(22а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
- 40 009477 (24а) (18,2В)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(26а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(28а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(31а) (18,2В)- 1-(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(33а) (18,2В)-1-(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиламид;
(36а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(37а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(3 9а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;
(40а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(41а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(42а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(43а) (18,2В)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(44а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(45а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(46а) (18,2В)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(47а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(49а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(50а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(51а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(52а) (18,2В)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(53а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(55а) (18,2В)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(56а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;
(57а) (18,2В)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилэтиламид;
(58а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид-([В]-1-фенилэтил)амид;
(59а) (1В,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(60а) (1В,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(61а) (18,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(62а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(63 а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;
(66а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
- 41 009477 (67а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(69а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(70а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(71а) (18,2В)-2-[1-метансульфонилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(72а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(73 а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(75а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(77а) (18,2В)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;
(78а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(80а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(81а) (18,2В)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(82а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(83 а) (18,2В)-1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;
(86а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-дихлорбензиламид;
(87а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-диметоксибензиламид;
(88а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты фениламид;
(89а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;
(90а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(91а) (18,2В)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(92а) (18,2В)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты Ν-фторбензилметиламид;
(93а) (18,2В)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(94а) (18,2В)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(95а) (18,2В)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропан карбоновой кислоты бензилметиламид;
(96а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;
(97а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензиламид;
(99а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-[1-(4-метоксифенил)этил]амид;
(100а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)амид;
(101а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,4-дихлорбензил)амид;
(102а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилфениламид;
(103а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(104а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
- 42 009477 (105а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(106а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(107 а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(108а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
109а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(110а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(111а) (18,2К)-1 -фенил-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(112а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(113 а) (18,2 К)-1 -фенил-2-[4-(3-метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(114а) (18,2К)-2-[4-(3 -метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(115а) (18,2Κ)-Ν-( 1 -{2-[(4-фторбензил)метилкарбамоил]-2-фенилциклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;
(116а) (18,2К)-Ы-(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;
(117а) (18.2К.)-1 -фенил-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(118а) (18,2К)-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(119а) (18,2К)-{1-[2-((4-фторбензил)метилкарбамоил)-2-фенилциклопропилметил]-4-фенилпиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир;
(120а) (18,2К)-(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;
(121а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;
(122а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(123 а) (18,2К)-2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(124а) (18,2К)-2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(125а) (18,2К)-2-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(126а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-диметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(127а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(128а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(129а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;
(130а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
(131а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'пиперидин-1'-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;
(132а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид или его соль.
59. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-58.
60. Применение соединения по любому из пп.1-58 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей психотические расстройства, шизофрению, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхо- 43 009477 стеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек, экстравазацию плазмы и ожирение.
61. Применение соединения по любому из пп.1-58 или его соли для получения лекарственного средства для лечения шизофрении.
62. Применение по п.61 для лечения положительных симптомов шизофрении.
63. Применение соединения по любому из пп.1-58 или его соли для получения фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы.
64. Способ лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей: шизофрению, психотические расстройства, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек, экстравазацию плазмы и ожирение, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-58 или его фармацевтически приемлемой соли.
65. Способ по предшествующему пункту, где заболеванием является шизофрения.
66. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-58 или его соли.
EA200600416A 2003-08-15 2004-08-13 Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3 EA009477B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301175 2003-08-15
PCT/DK2004/000538 WO2005016884A1 (en) 2003-08-15 2004-08-13 Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600416A1 EA200600416A1 (ru) 2006-08-25
EA009477B1 true EA009477B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=34955924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600416A EA009477B1 (ru) 2003-08-15 2004-08-13 Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JP4713474B2 (ru)
KR (1) KR20060066721A (ru)
CN (1) CN1867549B (ru)
AR (1) AR045368A1 (ru)
AT (1) ATE528291T1 (ru)
EA (1) EA009477B1 (ru)
IS (1) IS8278A (ru)
ZA (1) ZA200601175B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
PL3091011T3 (pl) * 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
MX2011007506A (es) * 2009-01-30 2011-08-04 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina como antagonistas del receptor de neuroquinina 3 (nk3).
US8324250B2 (en) * 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
WO2014168262A1 (en) * 2013-04-11 2014-10-16 D.D.P. Corporation Kinase inhibitors containing cyclopropane skeleton

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068999A1 (fr) * 1981-06-23 1983-01-05 Pierre Fabre S.A. Dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxamides (Z), leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement des troubles du système nerveux central
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
EP0673928A1 (fr) * 1994-03-18 1995-09-27 Sanofi Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
WO1997010211A1 (fr) * 1995-09-14 1997-03-20 Sanofi Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003051869A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 H. Lundbeck A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713479B2 (en) * 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068999A1 (fr) * 1981-06-23 1983-01-05 Pierre Fabre S.A. Dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxamides (Z), leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement des troubles du système nerveux central
EP0673928A1 (fr) * 1994-03-18 1995-09-27 Sanofi Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
WO1997010211A1 (fr) * 1995-09-14 1997-03-20 Sanofi Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003051869A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 H. Lundbeck A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BONNAUD, BERNARD ET AL.: ''1-Aryl-2-(aminomethyl)cyclopropanecarboxy lic acid derivatives. A new series of potential antidepressants". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, vol. 30, no. 2, 1987, pages 318-325, XP002282456, page 321; table 2; compound 42 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR045368A1 (es) 2005-10-26
CN1867549B (zh) 2011-07-06
ZA200601175B (en) 2007-04-25
CN1867549A (zh) 2006-11-22
KR20060066721A (ko) 2006-06-16
IS8278A (is) 2006-01-31
ATE528291T1 (de) 2011-10-15
JP4713474B2 (ja) 2011-06-29
EA200600416A1 (ru) 2006-08-25
JP2007502253A (ja) 2007-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
US7834008B2 (en) Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
JP2000504023A (ja) 癌治療方法
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP2519514B1 (en) Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
DE10300973A1 (de) Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP6466602B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
CA2997956C (en) Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
IL291774A (en) Compounds active on nuclear receptors
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
EP1121354A1 (en) N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3? agonists or antagonists
EA009477B1 (ru) Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3
DE60118205T2 (de) 4-, 5-, 6- und 7-indolderivate die in der behandlung von störungen des cns benutzt werden können
EA006082B1 (ru) Производные 3,4-дигидро-1h-изохинолин-2-ила
US20060160853A1 (en) 2-[(4-Benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as nr2b receptor antagonists
KR101963922B1 (ko) 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체
DE69724000T2 (de) Indan- oder dihydroindol-derivate
JPWO2012115097A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU