EA009477B1 - Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists - Google Patents

Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
EA009477B1
EA009477B1 EA200600416A EA200600416A EA009477B1 EA 009477 B1 EA009477 B1 EA 009477B1 EA 200600416 A EA200600416 A EA 200600416A EA 200600416 A EA200600416 A EA 200600416A EA 009477 B1 EA009477 B1 EA 009477B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylmethyl
cyclopropanecarboxylic acid
phenylpiperidin
compound
methylamide
Prior art date
Application number
EA200600416A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200600416A1 (en
Inventor
Ян Келер
Туре Хансен
Андерс Поульсен
Берит Бьернхольм
Томас Руланд
Мортен Банг Нергор
Серен Меллер Нильсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34955924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009477(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2004/000538 external-priority patent/WO2005016884A1/en
Publication of EA200600416A1 publication Critical patent/EA200600416A1/en
Publication of EA009477B1 publication Critical patent/EA009477B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

The present invention relates to cyclopropyl derivatives of formula (I) and salt thereof. These compounds are NK3 receptor antagonists and may therefore be useful for treatment of diseases where the NK3 receptor is implicated, e.g. psychotic disorders.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются антагонистами рецептора ΝΚ3 и, как таковые, применяются для лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор ΝΚ3.

Уровень техники

Три тахикинина, вещество Р (8Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ) широко распространены в центральной и периферийной нервной системе. Биологическое действие этих нейропептидов в первую очередь опосредовано связыванием и последующей активацией трех рецепторов нейрокинина, ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3. Вещество Р считается эндогенным лигандом для рецептора ΝΚ1, а ΝΚΑ и ΝΚΒ - для рецепторов ΝΚ2 и ΝΚ3 соответственно. Однако недавно полученные данные показали, что в системе тахикининов существует перекрестная реакционноспособность, которая может оказывать физиологическое воздействие, так как и ΝΚΑ, и ΝΚΒ потенциально способны связывать и активировать рецептор ΝΚ1 (см. Мадд1, Ο.Α. е1 а1.: ТгепсВ РИагтасо1. 8сг 1997, 18, р. 351-5). Три подтипа рецептора принадлежат к надсемейству сопряженных с О-белком рецепторов и были клонированы в разных видах, включая мышей, крыс и человека (ЫакашзЫ 8.: Αηηπ Веу. Ыеигозсг 1991, 14, р. 123-36).

Три рецептора тахикинина экспрессируются как в центральной, так и в периферийной нервной системе. Рецептор ΝΚ3 в основном экспрессируется в центральной нервной системе в областях, включающих кору головного мозга, стриатум, компактную черную субстанцию, брюшную тегментальную область, гипоталамус, миндалины и гиппокамп (81гое881 Α.Ι. е1 а1.: Вгаш. Ве8. 1990, 534, р. 1-7, Κθ4ΐΌ^Γον Υ. е1 а1.: ЫеигогерогР 2000, 11, р. 3127-31). На периферии рецептор ΝΚ3 экспрессируется в областях, включающих толстую кишку, почки, легкие и мочевой пузырь (Ведой Ό. е1 а1.: ТгепсВ РИагтасо1. 8с1. 1988 Α4§.; 9(8): 290-5, ^шай Р.: Сигг. Орт. 1п\;е811д. Бгид8. 2001 1и1у; 2(7): 950-6). В центральной нервной системе рецептор ΝΚ3 экспрессируется на холинергических (СИеп Б.^. е1 а1.: Ыеигозсхепсе. 2001; 103(2): 413-22), норадренергических (ссылки в Оигу-Оопа1 Р. е1 а1.: I. РИагтасо1. Ехр. ТИег. 1995, 274, р. 148-54) и допаминергических нейронах (Веедап Κ.Ό. е1 а1.: Вг. I. РИагтасо1. 1992, 105, р. 3-5). Согласно полученным результатам активация рецептора ΝΚ3 вовлечена в регулирование различных моноаминовых трансмиттеров, например допамина и ацетилхолина (Магсо N. е1 а1.: Ыеигорерйбез. 1998, 32, р. 481-8, 81о姧1 Α.Ι. е1 а1.: Вгаш Ве8. 1990, 517, р. 111-6), норадреналина (бипд М. е1 а1.: №иго8с1епсе, 1996, 74, р. 403-14) и серотонина (81о姧1 Α.Ι. е1 а1.: Вгаш Ве8. 1990, 517, р. 111-6).

Опосредованное рецептором ΝΚ3 регулирование моноаминовых систем подтверждает, что рецептор ΝΚ3 вовлечен в различные функции, включая память, изучение, корковую обработку и контроль поведения (¥1р I. е1 а1.: Вг. I. РИагтасо1. 1997, 122, р. 715-25, Отд Υ.ρ. е1 а1.: I. Сотр. №иго1. 1996, 364, р. 290-310, Мйеизшс Ό. е1 а1.: №игоЬю1 Αд^πд. 1999, 20, р. 19-35), и что он является мишенью для различных физиологических и неврологических расстройств (Етоπά8-Α1ΐ X. е1 а1.: Сап I. РИузю1. РИагтасо1. 2002, 80, р. 482-8, ^тай Р., Сигг. Орт. Ипхзйд. Бгидз. 2001, 2, р. 950-6, Ьапд1о18 X. е1 а1.: I. РИагтасо1. Ехр. ТИег. 2001, 299, р. 712-7). Действительно, было описано, что рецептор ΝΚ3 вовлечен в модулирование тревоги (КтЬено 8.1. е1 а1.: №игорерййе8. 1999, 33, р. 181-8).

Далее было описано, что антагонист рецептора ΝΚ3 8В142801 действует против шизофрении, в частности положительных симптомов. 8В142801 описан, например, в ЕР 673928. Структура 8В142801 представлена ниже (Ватай Р.: Сигг. Орт. Иах^Цд. Бгид8. 2001 1и1у; 2(7):950-6)

Было описано, что т νί\Ό центральная активация рецептора ΝΚ3 опосредует гипертензию и тахикардию (№да81нта Α. е1 а1.: Вгаш Ве8. 487, 1989, р. 392-396, Такапо Υ. е1 а1.: Вгаш Ве8. 1990, 528, р. 2317, Р1сагй Р. е1 а1.: Вг. I. РИагтасо1. 1994, 112, р. 240-9), в то время как периферийная активация рецептора ΝΚ3 опосредует пониженное кровяное давление и брадикардию (СоиШге В. е1 а1.: №ипуп 8сйш1ейеЬегд8 ЛгсИ. РИагтасо1. 1989, 340, р. 547-57). Дополнительные исследования т νί\Ό показали, что активация рецептора ΝΚ3 снижает всасывание воды, соли и алкоголя (Ма881 М. е1 а1.: Вгаш. Ве8. Ви11. 1991, 26, р. 155-60, Ма881 М. е1 а1.: №иго8с1 Бей. 1988, 92, р. 341-6 и СВсосюрро В. е1 а1.: Вгаш. Ве8. Ви11. 1994, 33, р. 71-7), что вместе с локализацией рецептора ΝΚ3 в МСН нейронах подтверждает роль рецептора ΝΚ3 в регулировании потребления пищи (СпП'опс! В. е1 а1.: I. СИет. Ж'игоапаЬ 1997, 12, р. 183-9). Далее исследования т νί\Ό показали, что рецептор ΝΚ3 вовлечен в почечный контроль гомеостаза воды и электролитов (Уиап Υ.Ό.: Вгй. I. РИагтасо1. 1997, 120, р. 785-96). Было описано, что активация рецептора ΝΚ3 ингибирует выделение желудочной кислоты (1трго1а О. е1 а1.: Рерййе8. 1991, 12, р. 1433-4), вызывает дискинезию рта (Б1ттда и. е1 а1.: РИагтасо1. ВюсИет. ΒеИаν. 1991, 38, р. 617-20) и отек (1поие Н. е1 а1.: 1пйатт. Ве8. 1996, 45, р. 316-23).

Было описано, что активация ΝΚ3 ΐπ хйго способствует возникновению судорог (МаиЬасИ Κ.Α. е1 а1.: №иго8с1епсе. 1998, 83, р. 1047-62) и гипервозбудимости при ишемическом повреждении (81итт В. е1

- 1 009477 а1.: I. №иго§сг 2001, 21, р. 798-811).

Было описано, что селективные непептидные антагонисты рецептора ΝΚ3 с высоким сродством являются антиноцицептиками (БюгашопИ I. е! а1.: №игодаз!гоеп!его1. Μοΐΐΐ. 2003, 15, р. 363-9, Сои!иге К. е! а1.: ЕН'е 8с1. 2000, 66, р. 51-65, 1иБа V. е! а1.: Саз!гоеп!его1о§у. 1999, 116, р. 1124-31, Сои0оге-СМа1е Μ.Α.: Еигореап 1оигиа1 о£ РБагшасо1о§у. 1998, 361, р. 175-184) и анальгетиками (НоидОоп Α.Κ. е! а1.: №игорБагшасо1о§у. 2000, 39, р. 133-40). Кроме того, исследования продемонстрировали стойкое воздействие антагониста рецептора ΝΚ3 на внутреннюю боль, часто возникающую при запоре (Мауег Е.А. е! а1.: Саз!гоеп!его1оду. 1999, 116, р. 1250-2, 1и11а V. е! а1.: Саз!гоеп!его1о§у. 1999, 116, р. 1124-31). Установлено, что подобное ингибирование рецептора ΝΚ3 предотвращает воспаление кишечника, что еще раз подчеркивает действие против воспаления пищеварительного тракта (Ма/е1т Е. е! а1.: ЕНе 8сг 1998, 63, р. 293304), кашля, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярной гиперчувствительности и снижение бронхостеноза (Оаош 8. е! а1.: Ат. I. Кезр1г. Сгй. Саге. Мей. 1998, 158, р. 42-8, Китзеу А.Ь. е! а1.: I. Рйагтасо1. Ехр. ТЬег. 2001, 298, р. 307-15, Оаош 8. е! а1.: Ри1ш. Рйагшасо1. ТЬег. 1997, 10, р. 261-70). Ингибирование рецептора ΝΚ3 как часть терапевтического курса для болезни Паркинсона было подтверждено в нескольких работах (Агепаз Е.: I. №игозсг 1991, 11, р. 2332-8, 1<ете1 МЕ. е! а1.: I. №игозсг 2002, 22, р. 1929-36).

Следовательно, доклинические, ΐη у1уо и ΐη уйго исследования подтверждают, что антагонисты рецептора ΝΚ3 важны для лечения или предотвращения различных расстройств, включая шизофрению, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек и экстравазацию плазмы.

Следовательно, существует необходимость в антагонистах рецептора ΝΚ3. Авторы данного изобретения обнаружили такие соединения с высоким сродством к рецептору ΝΚ3.

Несколько заявок на патент относятся к соединениям, писанным как антагонисты рецептора ΝΚ3, например ЕР 474561, ЕР 512901 и АО 03/051869. В частности, некоторые заявки на патент относятся к соединениям, описанным как антагонисты рецептора ΝΚ3, например АО 9710211, и8 5434158 и ЕР 673928. В и8 5750549 описаны производные циклопентана в качестве антагонистов рецептора ΝΚ3.

Все соединения в соответствии с данным изобретением являются производными циклопропила. Как описано далее, некоторые заявки на патент относятся к различным производным циклопентана. Однако ни одна из этих заявок на патент не относится к рецептору ΝΚ3 или другим рецепторам ΝΚ.

В 1Р 03056415 описаны производные циклопропана формулы (Н)п-^О|

О=СИВ1В2 I для лечения церебральной ишемии.

В ЕР 68999 описаны производные циклопропана формулы

для лечения депрессии.

Сущность изобретения

Объектом данного изобретения являются соединения, которые являются антагонистами рецептора ΝΚ3. Некоторые из этих соединений также могут иметь сродство к рецептору ΝΚ1 и/или ΝΚ2.

Следовательно, в одном аспекте данное изобретение относится к соединению общей формулы

где заместители такие, как описаны ниже, или его соли, в частности к его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

В частности, данное изобретение относится к (18,2К)-изомерам таких соединений.

Далее, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), такое как описано далее, или его фармацевтически приемлемую соль. Следовательно, в данном изобретении представлено соединение формулы (I), такое как представлено ниже, или его фар мацевтически приемлемая соль для применения в медицине.

- 2 009477

В изобретении также представлено применение соединения формулы (I), такого как представлено ниже, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, психотические расстройства, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек и экстравазацию плазмы.

Далее, данное изобретение относится к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей шизофрению, психотические расстройства, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек и экстравазацию плазмы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), такого, как описано ниже, или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

Определения.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Выражение «С1-6алк(ен/ин)ил» означает С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил.

Термин «С1-6алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода включительно, содержащей, но не ограниченной ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.

Термин «С2-6алкенил» означает группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие одну двойную связь, включающие, но не ограниченные ими, этенил, пропенил и бутенил.

Термин «С2-6алкинил» означает группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие одну тройную связь, включающие, но не ограниченные ими, этинил, пропинил и бутинил.

Выражение «С3-8циклоалк(ен)ил» означает С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкенил.

Термин «С3-8циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, включающий, но не ограниченный ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.

Термин «С3-8циклоалкенил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 атомов углерода и одну двойную связь, включающий, но не ограниченный ими, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д.

В выражении «С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил» термины «С3-8циклоалк(ен)ил» и «С1-6алк(ен/ин)ил» такие, как определены выше.

Термин «С1-6алк(ен/ин)илокси» относится к группе формулы С1-6алк(ен/ин)ил-О-, где С1-6алк(ен/ин)ил такой, как определен выше.

Термины «С1-6алк(ен/ин)илкарбонил», «С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил» и «ди(С1-6алкил)аминокарбонил» относятся к группам формулы С1-6алк(ен/ин)ил-СО, С1-6алк(ен/ин)ил-ЛН-СО и (С1-6алк(ен/ин)ил)2-Ы-СО соответственно, где С1-6алк(ен/ин)ил такой, как определен выше.

В выражениях «С1-6алк(ен/ин)иламино», «ди(С1-6алкил)амино», «С1-6алк(ен/ин)илтио», «галоген-С1-6алк(ен/ин)ил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил», «С1-6алк(ен/ин)илсульфонил» и «С1-6алк(ен/ин)илсульфанил» и т.д., термины «С1-6алк(ен/ин)ил» и «гало» такие, как определены выше.

В данном описании термин «ацил» относится к формилу, С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, арилкарбонилу, арил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, С3-8циклоалк(ен)илкарбонилу или

С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, где С1-6алк(ен/ин)ил и С3-8циклоалк(ен)ил такие, как определены выше, и арил такой, как определен ниже.

Термин «тиоацил» означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой.

Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил, в частности фенил, и включает замещенную и незамещенную карбоциклические ароматические группы. Таким образом, арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного ниже. Следовательно, термин арил в данном описании означает необязательно замещенную карбоциклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, такую, что указанная ароматическая группа замещена одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного ниже, например С1-6алкила или галогена. Арил предпочтительно является моно- или бициклическим.

Термин «гетероарил» относится к ароматической группе, содержащей по крайней мере один атом углерода и один или более гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. В данном описании термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической гетероциклической группе, включающей, но не ограниченной ими, индолил, тиенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в частности пиримидил, индолил и тиенил. Термин «гете- 3 009477

1,4,2-диоксазолил,

1,2,3-оксадиазолил,

1,2,4-тиадиазолил,

3Н-1,2,3-дитиазолил,

1,2,4-оксадиазолил,

1,2,5-тиадиазолил, изотиазолил,

3Н-1,2,4-дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил,

1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,

1,3,4-тиадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, тиазолил, 1 Н-имидазолил, 1 Н-пиразолил, роарил» в данном описании включает замещенный и незамещенный гетероарил. Таким образом, арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного ниже, например С1-6алкила или галогена.

Термин «моноциклический гетероарил» в данном описании относится к 5-6-членной ароматической системе, содержащей от 1 до 5 атомов углерода и один или более гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν.

Следовательно, термин «гетероарил» относится к 5-членным моноциклическим кольцам, таким как, но не ограниченным ими, 1Н-тетразолил, 3Н-1,2,3-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-оксатиазолил,

3Н-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-диоксазолил,

1.3.2- диоксазолил,

1.4.2- дитиазолил,

1.2.3- тиадиазолил,

1Н-1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1 Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1 Н-пентазол.

Далее, термин «гетероарил» относится к 6-членным моноциклическим кольцам, таким как, но не ограниченным ими, 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 4Н-1,3,5-оксатиазинил,

1.4.2- оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4Н-1,3,2-диоксазинил, 4Н-1,3,5-диоксазинил, 4Н-1,3,2-дитиазинил, 2Н-1,2,3-оксадиазинил, 2Н-1,3,4-оксадиазинил, 2Н-1,2,5-тиадиазинил,

1.2.3- триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил,

2Н-1,4-оксазинил, 2Н-1,2-тиазинил, 2Н-1,3-тиазинил, 2Н-1,4-тиазинил, пиримидил, пиридил, 2Н-пиранил, 2Н-тиинил.

Наконец, термин «гетероарил» также относится к бициклическим не ограниченным ими, 3Н-1,2,3-бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензфуранил, 1,2,3-бензоксадиазолил,

1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил,

1,4,2-диоксазинил, 2Н-1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-1,2,6-оксадиазинил, 2Н-1,2,4-тиадиазинил, 2Н-1,3,5-тиадиазинил, , 2Н-1,3-оксазинил, пиридазинил,

4Н-1,3,5-дитиазинил,

2Н-1,2,4-оксадиазинил,

2Н-1,3,5-оксадиазинил,

2Н-1,2,6-тиадиазинил,

1,4,2-дитиазинил,

2Н-1,2,5-оксадиазинил, 2Н-1,2,3-тиадиазинил, 2Н-1,3,4-тиадиазинил,

2Н-1,2-оксазинил, пиразинил, кольцам, таким как, но 3Н-1,2,3-бензодитиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 1Н-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, бензоксазолил,

1.2- бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил,

3Н-1,2-бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил,

1.3- бензодиоксолил, 3Н-1,2-бензодитиолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил,

Н-2,3-бензоксазинил, 2Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,3-бензотиазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1Н-2-бензотиопиранил или 2Н-1-бензотиопиранил.

Выражение «список заместителей» включает заместители, выбранные из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-6алкил (например, метил), С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, алкилсульфонил, гидрокси, трифторметил, трифторметилсульфонил,

С1-6алкилкарбониламино и С1-6алкилкарбонилС1-6алкиламино.

Термин «лечение», применяемый в данном описании, в контексте заболевания или расстройства, включает также их предотвращение, если оно возможно.

Соединения в соответствии с данным изобретением и их соли

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются антагонистами рецептора ΝΚ3. Эти продукты могут применяться для лечения определенных заболеваний, таких как, например, шизофрения, психотические расстройства, депрессия, тревога или болезнь Паркинсона.

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы

2Н-1,2-бензоксазинил, 1Н-2,1 -бензотиазинил, 2Н-1,4-бензотиазинил, изохинолил, бензотиазолил,

3Н-2,1-бензоксатиолил,

1,3-бензодитиолил, 1Н-индолил,

2-бензотиенил,

2Н-1,3-бензоксазинил,

1Н-2,3-бензотиазинил, 2Н-3,1-бензотиазинил, хинолил, 1Н-2-бензопиранил,

1Н-индазолил,

3Н-1,2-бензодиоксолил, 2Н-изоиндолил, 1Н-2,1-бензоксазинил,

2Н-1,4-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензотиазинил, циннолинил, фталазинил,

2Н-1-бензопиранил,

или его соли, такой как фармацевтически приемлемая соль;

где КЗ-К5 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила; такого как метил), С3-8циклоалк(ен)ила (например, С3-8циклоалкила), С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила (например, С3-8циклоалкил-С1-6алкила), амино, С1-6алк(ен/ин)иламино (например, С1-6алкиламино), ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино (например, ди(С1-6алкил)амино), С1-6алк(ен/ин)илкарбонила (например, С1-6алкилкарбонил), аминокарбонила,

- 4 009477

С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонила (например, С1-6алкиламинокарбонила), ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонила (например, ди(С1-6алкил)аминокарбонила), гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси (например, С1-6алкокси, такого как метокси), С1-6алк(ен/ин)илтио (например, С1-6алкилтио, такого как метилтио), галоген-С1-6алк(ен/ин)ила (например, галоген-С1-6алкила, такого как трифторметил), галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, трифторметилсульфонила), галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанила (например, трифторметилсульфанила) и С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, С 1-6алкилсульфонила);

К6 выбирают из водорода, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила (например, трифторметила), С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, такого как метил, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалк(ен)ила (например, С3-8циклоалкила) и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила (например, С3-8циклоалкил-С1-6алкила);

К является арилом или гетероарилом или К является группой арил-СК К -, где К и К независимо выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила, такого как метил), С3-8циклоалк(ен)ила (например, С3-8циклоалкила) и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила (например, С3-8циклоалкил-С1-6алкила);

п равно 0, 1 или 2;

О выбирают из (ΐ)-(νΐΐ), стрелки указывают на место присоединения:

(!) ; (Н) ; (ш) где К10 является необязательно замещенным арилом;

К11 выбирают из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного бензила, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, трифторметилсульфонила),

С1-6алк(ен/ин)илсульфонила (например, С1-6алкилсульфонила), арилсульфонила, арилацила, С1-6алк(ен/ин)илкарбонила (например, С1-6алкилкарбонила), аминокарбонила,

С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонила (например, С1-6алкиламинокарбонила) и ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонила (например, ди(С1-6алкил)аминокарбонила);

К12 является необязательно замещенным арилом;

К13 является водородом, гидрокси, циано или амино либо одной или более из следующих групп:

-№НС1-6алк(ен/ин)ил (например, -ХНС1-6алкил, -№НС2-6алкенил или -№НС2-6алкинил, такой как метил);

-№(С1-6алк(ен/ин)ил)2 (например, -№(С1-6алкил)2);

-№К14СОК15, где К14 является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом и К15 является С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалк(ен)илом;

-ХК16СОСОХК17К18, где К16 является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом и К17 и К18 независимо выбирают из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила) или С3-8циклоалкила или К17 и К18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил или морфолинил необязательно замещены (например, не замещены или замещены) С1-6алк(ен/ин)илом;

-ХК19СОХК20К21, где К19 является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом и К20 и К21 независимо выбирают из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила или С3-8циклоалкила или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил или морфолинил необязательно замещены (например, не замещены или замещены) С1-6алк(ен/ин)илом;

ОО 00 00 00

-ΝΙ< 8О2К , где К является водородом или С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалкилом и К является амино, С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалкилом;

-СОК24, где К24 является С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалкилом;

-СОХК25К26, где К25 и К26 независимо выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила или С3-8циклоалкила или К25 и К26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил или морфолинил необязательно замещены (например, не замещены или замещены) С1-6алк(ен/ин)илом, в частности С1-6алкилом;

-№НСООК42, где К42 является С1-6алк(ен/ин)илом или С3-8циклоалк(ен)илом;

29 29

X, Υ и Ζ независимо выбирают из связи О; ΝΗ ; СК К и 8(О)т, т равно 0, 1 или 2;

К27 выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила, трифторметила, ацила, тиоацила и трифторметилсульфонила, или

К27 является группой К308 О2-, К30ОСО- или К308СО-, где К30 является С1-6алк(ен/ин)илом (например, С1-6алкилом, С2-6алкенилом или С2-6алкинилом), С3-8циклоалкилом или С3-8циклоалкил-С1-6алкилом, или

К является группой К К ХСО- или К К ХС8-, где К и К независимо выбирают из водорода, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила и арила, где указанный арил необязательно замещен (т.е. не замещен или за

- 5 009477 мещен), например, одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила или галогена; или К31 и К32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или пергидроазепинил;

К28 и К29 независимо выбирают из водорода, галогена, такого как фтор, С1-6алк(ен/ин)ил (например, С1-6алкил, С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил), С3_8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-6алкил;

К33-К36 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила (например, С1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила), С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-алкила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, гидрокси, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, предпочтительно трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила;

К37-К38 либо оба являются водородом, либо сконденсированы вместе в этиленовой цепи СН2-СН2- с образованием азабицикло [3.2.1] октан-ила;

К39-К41 независимо выбирают из водорода и списка заместителей, такого как определен выше; при условии, что не более чем один из X, Υ и Ζ может быть связью, и при условии, что две соседние группы X, Υ или Ζ не могут одновременно быть выбраны из О или 8.

Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К2-К5 включены в объем данного изобретения, в частности для соединений или их солей:

К'-К5 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио и трифторметила;

К1-К5 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;

К1-К5 независимо выбирают из водорода, С1, Р, циано, метила, метокси, метилтио и трифторметила;

К1-К5 являются водородом;

К1-К5 независимо выбирают из водорода и галогена;

К1-К5 независимо выбирают из водорода, хлора и фтора;

К1-К5 независимо выбирают из водорода и хлора;

К1-К5 независимо выбирают из водорода и фтора;

К2 является хлором и К3 является водородом, К2 и К3 являются хлором, К2 является фтором и К3 является водородом или К2 и К3 являются фтором, где остальные из К1-К5 могут быть, например, водородом, или они также могут быть заместителями из представленного выше списка;

по крайней мере один из К1-К5 является Р или С1, такие как соединения в соответствии с данным изобретением, в которых К3 является Р или С1;

К1-К5 независимо выбирают из Н и циано;

К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алк(ен/ин)ила;

К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алкила, такого как метил или этил;

К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алк(ен/ин)илокси, предпочтительно, С1-6алкокси, такого как метокси;

К1-К5 независимо выбирают из Н и С1-6алкилтио, такого как метилтио;

К1-К5 независимо выбирают из Н и трифторметила;

по крайней мере 3 из К1-К5 являются водородом, например 3, 4 или все К1-К5 являются водородом;

один из К1-К5 замещен, например, в положениях К2 или К3, например, галогеном (например, Р или С1), С1-6алкилом (например, метилом), С1-6алкокси (например, метокси), в то время как остальные К1-К5 являются водородом;

два из К1-К5 замещены, например, в положениях К2 или К3, например, заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген (например, Р или С1), С1-6алкил (например, метил), С1-6алкокси (например, метокси), в то время как остальные К1-К5 являются водородом.

Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К6 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

К6 выбирают из водорода, галоген-С1-6алкила, С1-6алкила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила;

К6 выбирают из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила;

К6 является водородом;

К6 является С1-6алкилом;

К6 является метилом;

К6 является этилом.

Если К7 является арилом или гетероарилом, понятно, что арил и гетероарил такие, как определены далее, и могут быть выбраны из них.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых К7 является арилом, таким как определен далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К7, где К7 является арилом, включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

К7 является незамещенным фенилом;

К7 является фенилом, замещенным одним или более заместителями, например, моно- или дизаме

- 6 009477 щенным, где заместители независимо выбирают из списка заместителей, представленного выше, включая, например, галоген и С1-балкил;

К7 является незамещенным фенилом и К6 является водородом;

К7 является незамещенным фенилом и К6 является метилом.

Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К7, где К7 является группой арил-СК8К9-, включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

К8 и К9 независимо выбирают из водорода, С1-6алкила, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкил-С1-6алкила;

К8 и К9 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;

К8 и К9 независимо выбирают из водорода и метила;

К8 и К9 являются водородом;

К8 является водородом и К9 является метилом;

К8 и К9 являются метилом.

Понятно, что для К7, являющегося «арил-СК8К9», арил из арил-СК8К9 такой, как определен далее, например, может иметь одну или более из следующих характеристик:

арил является моноциклическим или бициклическим;

арил незамещен;

арил является фенилом;

арил является нафталином, арил замещен одним или более заместителями, предпочтительно выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-8циклоалкилом, С3-8циклоалкил-С1-6алкилом, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-6алкиламинокарбонилом, ди(С1-6алкил)аминокарбонилом, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкилкарбонилС1-6алкиламино, С1-6алкокси (например, метокси), С1-6алкилтио, гидрокси, трифторметилом, дифторметилом, фторметилом и трифторметилсульфонилом;

арил, например фенил, является необязательно замещенным фенилом;

арил, например фенил, является моно- или полизамещенным, например дизамещенным, например, галогеном, таким как фтор или хлор, и/или, например, С1-6алкокси (например, метокси).

В предпочтительном варианте К7 является арил-СК8К9-, выбранным из бензила или замещенного бензила, например бензила, замещенного галогеном, например 4-галобензила, такого как 4-фторбензил, или 2-галобензила, такого как 2-хлорбензил, или 3,4-дихлорбензиламида, 3,4-диметоксибензиламида, метил-1-фенилэтила, метил-1-(4-метоксифенил)этила или нафталин-1-илметила.

Другие варианты данного изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которых К6 является водородом или метилом.

Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которых О является (ί). Один из аспектов данного изобретения относится к вариантам данного изобретения, в которых О является (ί) и арил из К10 выбирают из арилов, определенных далее.

В других вариантах данное изобретение относится к соединению или соли в соответствии с данным изобретением, где О является (п), предпочтительно К11 выбирают из необязательно замещенного (т.е. замещенного или нет) арила или необязательно замещенного (т.е. замещенного или нет) бензила, трифторметилсульфонила, С1-6алкилсульфонила, арилсульфонила, арилацила, С1-6алкилкарбонила, амино карбонила, С1-6алкиламинокарбонила и ди(С1-6алкил)аминокарбонила, где указанный арил выбирают из арилов, определенных далее. Бензил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из списка заместителей, представленного выше.

В других вариантах данное изобретение относится к соединению или соли в соответствии с данным изобретением, в которых О является (ΐΐΐ).

Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты К12 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

К12 является арилом, таким как определен далее;

К12 является незамещенным фенилом;

К12 является фенилом, замещенным одним или более заместителями, например моно- или дизамещенным, где заместители предпочтительно выбраны из списка заместителей, представленного выше;

арил, например фенил, в К12 замещен одним или более, например одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена и трифторметила;

арил, например фенил, в К12 замещен по крайней мере одним хлором или по крайней мере одним фтором и по крайней мере одним трифторметилом;

арил, например фенил, в К12 замещен одним С1 и одним трифторметилом;

К12 является 4-хлор-3-трифторметилфенилом.

Следующие варианты соединения в соответствии с данным изобретением, в котором О является (ΐΐΐ), также включены в объем данного изобретения:

К12 является арилом, замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена и аминоацила, и К13 является водородом;

К12 является фенилом, замещенным одним или более заместителями, например моно- или дизаме

- 7 009477 щенным, где заместители выбраны из галогена и аминоацила, и В13 является водородом.

В одном из вариантов, в которых О является (ш), группа В13 является гидрокси. В предпочтительном варианте В12 является 4-хлор-3-трифторметилфенилом и В13 является гидрокси.

В других вариантах (ш) В13 является -ИВ14СОВ15, где В14 и В15 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

В14 является водородом;

В14 является метилом;

В15 является метилом;

В14 является водородом или С1-6алкилом и В15 является С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом;

В14 является Н или СН3;

В15 является СН3;

В14 является водородом и В15 является метилом;

В14 и В15 являются метилом.

В других вариантах (ш) В13 является -ИВ16СОСОИВ17В18, где В16, В17 и В18 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

В16 является водородом или С1-6алкилом и где В17 и В18 независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и С3-8циклоалкила;

В16 является водородом или С1-6алкилом и где В17 и В18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил необязательно замещены С1-6алкилом, например метилом;

В16, В17 и В18 являются водородом (например, оксаламид, -ИНСОСОИН2);

В16 является С1-6алкилом и В17 и В18 являются водородом (например, М-С1-6алкилоксаламид);

В16 и В17 являются водородом и В18 является С1-6алкилом (например, М'-С1-6алкил-М-оксаламид);

В16 и В17 являются С1-6алкилом и В18 является водородом (например, М'-С1-6алкил-М-С1-6алкил оксаламид);

В16 является водородом и В17 и В18 являются С1-6алкилом, например метилом (например, №.№-ди(С/-6алкил)-№оксаламид);

В16 является водородом и В17 и В18 являются метилом;

В16, В17 и В18 являются С1-6алкилом (например, М',М'-ди(С1-6алкил)-М-С1-6алкилоксаламидом).

В других вариантах (ш) В13 является -ИВ19СОИВ20В21, где В19, В20 и В21 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

20 21

В , В и В независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и С3-8циклоалкила;

В19, В20 и В21 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;

В , В и В являются водородом;

В19 является С1-6алкилом и В20 и В21 являются водородом;

2021

В19 и В20 являются водородом и В21 является С1-6алкилом;

2021

В и В независимо выбирают из С1-6алкила и В является Н;

20 21 19 2021

В19 является Н и В20 и В21 независимо выбирают из С1-6алкила или В19, В20 и В21 независимо выбирают из С1-6алкила;

2021

В является Н и В и В независимо выбирают из группы, включающей водород, Ме, Εΐ, Ви и ί-Ρτ.

В других вариантах (ш) В13 является -ИВ22§О2В23, где В22 и В23 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

В22 является водородом или С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом и В23 является амино, С1-6алкилом или С3-8циклоалкилом;

В22 является водородом и В23 является С1-6алкилом, например метилом (например И-(С1-6алкилсульфонамидом) или В22 и В23 независимо выбирают из С1-6алкила, например метила, например М-С1-6алкил(С1-6алкилсульфонамида);

В22 является водородом;

В23 является метилом;

В22 и В23 являются метилом;

В22 является водородом и В23 является метилом.

24 24

В других вариантах (ш) В является -СОВ , где В такой, как определен далее. Следующие варианты В13 также включены в объем данного изобретения без ограничений, в частности, для соединений или их солей:

В24 является С1-6алкилом;

В является метилом.

- 8 009477

В других вариантах (ίίί) В13 является -ΟΘΝΒ255Β26, где В25 и В26 такие, как определены далее. Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты В13 включены в объем данного изобретения, в частности, для соединений или их солей:

В25 и В26 независимо выбирают из водорода, С1-6алкила и С3-8циклоалкила;

В25 и В26 независимо выбирают из водорода и метила;

В25 и В26 являются водородом;

В25 и В26 являются метилом;

В25 является метилом и В26 является водородом;

В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил необязательно замещены С1-6алкилом, в предпочтительном варианте пиперидинил, пиперазинил и морфолинил не замещены;

В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, где указанный пиперидинил необязательно замещен С1-6алкилом, предпочтительно пиперидинил не замещен.

В других вариантах данное изобретение относится к соединению или его соли в соответствии с данным изобретением, где О является (νΐΐ) как описано выше

Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (νΐΐ) включены в объем данного изобретения:

гч-γ о о о о

Υ является связью и X и Ζ независимо выбирают из О, NВ и СВ В и 8(О)т при условии, что X и Ζ одновременно не могут быть выбраны из О и 8;

то 27

Υ является связью и X и Ζ независимо выбирают из СВ В и NВ ;

X является СВ В , Υ является связью и Ζ является NВ ;

X является СВ28В29, Υ является связью и Ζ является О;

X является О, Υ является связью и Ζ является СВ28В29;

В28 и В29 являются водородом;

В27 является ацилом, например С1-6алкилкарбонилом;

Ζ является NВ27, где В27 является С1-6алкилкарбонилом, например -СОСН3;

29 28 29 27

X является СВ В , где В и В являются водородом, Υ является связью и Ζ является NВ , где указанный В27 является -СОСН3;

В27 выбирают из группы В308О2-, В30ОСО- и В308СО-;

В27 является В308О2;

28 29

В является С1-6алкилом, например метилом, X является СВ В , Υ является связью и Ζ является

28 29

NВ , предпочтительно В и В являются водородом;

В27 является группой В31В3^СО- или В30В3^С8-;

Υ является связью;

В33-В36 независимо выбирают из водорода и галогена, например хлора или фтора;

В33-В36 все являются водородом;

В37 и В38 оба являются водородом;

В37-В38 сконденсированы вместе в этиленовой цепи СН2-СН2- с получением азабицикло[3.2.1]октанила, как показано на фигуре ниже

В других вариантах соединения (I) О является (ΐν). Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (ΐν) включены в объем данного изобретения:

В39 выбирают из группы, включающей водород и галоген;

В39 является водородом во всех положениях, т.е. соответствующая фенильная группа не замещена; соответствующая фенильная группа замещена только в одном или двух положениях заместителем В39, выбранным из списка заместителей, представленного выше, например галогена.

В других вариантах соединения (I) О является (ν). Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (ν) включены в объем данного изобретения:

В40 выбирают из группы, включающей водород или галоген;

- 9 009477

К40 является водородом во всех положениях, т.е. соответствующая фенильная группа не замещена; соответствующая фенильная группа замещена только в одном или двух положениях заместителем К40, выбранным из списка заместителей, представленного выше, например галогена.

В других вариантах соединения (I) С является (νΐ). Для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, без ограничений, следующие варианты (νΐ) включены в объем данного изобретения:

К41 выбирают из группы, включающей водород или галоген;

К41 является водородом во всех положениях, т.е. соответствующая бензильная группа не замещена; соответствующая бензильная группа замещена только в одном или двух положениях заместителем К41, выбранным из списка заместителей, представленного выше, например галогена.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь один или более центров асимметрии и подразумевается, что любой оптический изомер (например, энантиомеры или диастереомеры) при разделении, чистые или частично очищенные оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, например смеси стереоизомеров, включены в объем данного изобретения.

Соединения формулы (I) существуют в виде оптических изомеров, которые также включены в данное изобретение. В частности, соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие абсолютной стереохимией (18,2К), также включены в объем данного изобретения либо в виде энантиомеров, либо в виде смесей, содержащих соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие абсолютной стереохимией (18,2К).

Следовательно, важным аспектом данного изобретения является соединение или соль в соответствии с данным изобретением, как описано выше, где соединение формулы (I) является (18,2К)-изомером, например соединение с

еще еще еще одном одном одном варианте варианте варианте относится относится относится соединению соединению соединению формулы (I), формулы (I), формулы (I), где где где соединение соединение соединение

Соединение в соответствии с данным изобретением формулы (I) или его соль могут быть частью рацемических смесей, содержащих (18,2К)-изомер, т.е. соединение, показанное в формуле ^, либо оно может присутствовать в виде энантиомера, т.е. без 3 других стереоизомеров.

Данное изобретение в является (1К,2К)-изомером.

Данное изобретение в является (1К,28)-изомером.

Данное изобретение в является (18,28)-изомером.

В данном контексте понятно, что при определении энантиомерной формы соединение предпочтительного варианта находится в энантиомерном избытке.

Следовательно, один из вариантов данного изобретения относится к соединению в соответствии с данным изобретением, имеющему энантиомерный избыток по крайней мере 60% (60% энантиомерный избыток означает, что соотношение Уа к его энантиомерам составляет 80:20 в интересующей смеси), по крайней мере 70%, по крайней мере 80%, по крайней мере 85%, по крайней мере 90%, по крайней мере 96%, предпочтительно по крайней мере 98%.

Выражение «смесь стереоизомеров, содержащая (18,2К)-изомер формулы (I)» означает, что в других вариантах соединение в соответствии с данным изобретением, т.е. продукт, может быть любой из следующих смесей стереоизомеров:

(18,2К)-изомер и (1К,2К)-изомер формулы (I);

(18,2К)-изомер и (1К,28)-изомер формулы (I);

(18,2К)-изомер и (18,2К)-изомер формулы (I);

(18, 2К)-изомер и (18,28)-изомер формулы (I);

(18,2К)-изомер и (1К, 2К)-изомер формулы (I), т.е. состоять из 2, 3 или 4 соответствующих стерео изомеров.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождением оптически активного соединения амина обработкой основанием. Другие методы разделения рацематов на оптические антиподы основаны на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть разделены посредством образования диастереомерных производных. Могут применяться другие методы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области техники. Такие ме

- 10 009477 тоды включают те, которые описаны у 1.1ацис5. А. Со11с1 и 8. \УПеп в «Епапботега, КаеетаЮк апб Кс50Ιυΐίοη». 1о1т \УПеу апб 8оп§, №\ν Уогк, 1981. Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.

Далее, если в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут быть получены геометрические изомеры. Подразумевается, что любые геометрические изомеры, разделенные, полностью или частично очищенные геометрические изомеры или их смеси, включены в объем данного изобретения. Также молекулы, имеющие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Они также включены в объем данного изобретения.

Далее, некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в различных таутомерных формах, подразумевается, что любая таутомерная форма, которую могут образовывать соединения в соответствии с данным изобретением, включена в объем данного изобретения.

В других вариантах формулы (I) соединение в соответствии с данным изобретением представляет собой любое из следующих соединений:

(1) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(2) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(3) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(4) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(5) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(6) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил([8]-1-фенилэтил)амид;

(7) 1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(8) 2-[ 1 -метансульфонилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(9) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(10) 2-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(11) 2- [ 1 -ацетил-5 -фторспиро -2,3 -дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(12) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(13) 1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(14) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(15) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(16) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(17) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(18) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(19) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] - 1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(20) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(21) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(22) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(23) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(24) 2-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

- 11 009477 (25) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(26) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(27) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'-ил)]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(28) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(29) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(30) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(31) 1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(32) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(33) 1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиламид;

(34) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'-ил)]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(35) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(36) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(37) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(38) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]- 1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(39) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(40) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(41) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(42) 1-фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(43) 1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(44) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(45) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(46) 1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(47) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(48) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(49) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(50) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] - 1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(51) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(52) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(53) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(54) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(55) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

- 12 009477 (56) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;

(57) 2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилэтиламид;

(58) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид-( [В]-1 -фенилэтил)амид;

(59) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(60) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(61) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(62) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;

(63) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;

(64) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;

(65) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-( [В] -1 -фенилэтил)амид;

(66) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(67) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;

(68) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8] -1 -фенилэтил)амид;

(69) 1-фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(70) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4фторбензил)метиламид;

(71) 2-[1 -метансульфонилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1 '-илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(72) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(73) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(74) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(75) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(76) 2-[1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(77) 1-(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(78) 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(79) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(80) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(81) 1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(82) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(83) 1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(84) 2-[1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(85) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(86) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4дихлорбензиламид;

- 13 009477 (87) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4диметоксибензиламид;

(88) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты фениламид;

(89) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;

(90) 1-фенил-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(91) 2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(92) 1-(4-хлорфенил)-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;

(93) 2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(94) 2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(95) 1-(4-хлорфенил)-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(96) 1-фенил-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты 4фторбензилметиламид;

(97) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензиламид;

(98) 2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-фторбензил)амид;

(99) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-[1-(4-метоксифенил)этил]амид;

(100) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)амид;

(101) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,4-дихлорбензил)амид;

(102) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилфениламид;

(103) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(104) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(105) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(106) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(107) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(108) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(109) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(110) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(111) 1-фенил-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(112) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(113) 1-фенил-2-[4-(3-метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(114) 2-[4-(3 -метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(115) Ν-( 1 -{2-[(4-фторбензил)метилкарбамоил]-2-фенилциклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4ил)оксаламид;

(116) №(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;

(117) 1 -фенил-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(118) 2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропан- 14 009477 карбоновой кислоты бензилметиламид;

(119) {1-[2-((4-фторбензил)метилкарбамоил)-2-фенилциклопропилметил]-4-фенилпиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир;

(120) (1-{2-бензилметилкарбамоил-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;

(121) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(122) 1-фенил-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(123) 2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(124) 2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -ил)пропил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(125) 2-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(126) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1 -(3,4-диметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(127) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(128) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(129) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(3-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(130) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;

(131) 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;

(132) 1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;

или их солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.

В еще более предпочтительном варианте формулы (I) соединение является любым из представленных ниже соединений:

(1а) (18,2Я)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3.4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(2а) (18,2Я)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(3а) (18.2Я)-2-[1-ацетилспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3.4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(4а) (18.2Я)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(5а) (18.2Я)-2-[1-ацетилспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3.4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(6а) (18,2Я)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(7 а) (18.2К.)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(8а) (18,2Я)-2-[1-метансульфонилспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(9а) (18.2Я)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(10а) (18,2Я)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(11а) (18.2Я)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2.3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3.4'-пиперидин-1'-илметил]-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(12а) (18,2Я)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(13а) (18.2Я)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(14а) (18,2Я)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(15а) (18.2Я)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

- 15 009477 (16а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетилспиро-2,3 -дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(17а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(18а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(19а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(20а) (18,2К)-2-[ 1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8] -1 -фенилэтил)амид;

(21а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(22а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(23 а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(24а) (18,2К)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(25а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(26а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(27а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'ил)]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(28а) (18,2К)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(29а) (18,2К)-2-[ 1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(30а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(31а) (18,2К)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(32а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(33а) (18,2К)-1-(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиламид;

(34а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3,3'-(8'-азабицикло[3.2.1]октан-8'ил)]-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(35а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(36а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(37а) (18,2К)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(3 8а) (18,2К)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1 -фенилэтил)амид;

(3 9а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(40а) (18,2К)-( 18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(41а) (18,2К)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(42а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(43а) (18,2К)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]цикло пропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(44а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(45а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(46а) (18,2К)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

- 16 009477 (47а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(48а) (18,2В)-2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(49а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1 -илметил]-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(50а) (1 8,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(51а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(52а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1-карбонил)иииеридин-1-илметил]циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(53а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(54а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(55а) (18,2В)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенилиииеридин-1-илметил]циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(56а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;

(57а) (18,2В)-2-(4-фенилиииеридин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилэтиламид;

(58а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид-([В]-1-фенилэтил)амид;

(59а) (1В,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(60а) (1В,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(61а) (18,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(62а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклоироиан карбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;

(63 а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;

(64а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты метил-( [В] -1 -фенилэтил)амид;

(65а) (18,2В)-2-[1-ацетил-5-фторсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты метил-([В] -1 -фенилэтил)амид;

(66а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-фенилциклоироианкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(67а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1 -карбонил)иииеридин-1-илметил]циклоироианкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(68а) (18,2В)-2-[1-ацетил-5-фторсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1(3,4-дихлорфенил)циклоироианкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

(69а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил | циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(70а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1-фенилциклоироианкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(71а) (18,2В)-2-[1 -метансульфонилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 (4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(72а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилиииеридин-1 -илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(73 а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилиииеридин-1-илметил)-1 -(4-фторфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(74а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(75а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилиииеридин-1 -илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклоироианкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(76а) (18,2В)-2-[1-ацетилсииро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-иииеридин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(77а) (18,2В)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(иииеридин-1-карбонил)иииеридин-1 -илметил] циклоироианкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;

- 17 009477 (78а) (18,2К)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(79а) (18,2К)-2-[1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(80а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(81а) (18,2К)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(82а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(83 а) (18,2К)-1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(84а) (18,2К)-2-[1-ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(85а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензип)метиламид;

(86а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-дихлорбензиламид;

(87а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-диметокоибензиламид;

(88а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты фениламид;

(89а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;

(90а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(91а) (18,2К)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(92а) (18,2К)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;

(93а) (18,2К)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(94а) (18,2К)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(95а) (18,2К)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(96а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;

(97а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензиламид;

(98а) (18,2К)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-фторбензил)амид;

(99а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-[1-(4-метоксифенил)этил]амид;

(100а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)амид;

(101а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,4-дихлорбензил)амид;

(102а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилфениламид;

(103а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(104а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(105а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(106а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(107 а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(108а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

- 18 009477 (109а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(110а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(111а) (18,2К)-1-фенил-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(112а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(113 а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3-метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(114а) (18,2К)-2-[4-(3 -метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(115а) (18,2К)-№(1-{2-[(4-фторбензил)метилкарбамоил]-2-фенилциклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;

(116а) (18,2К)-№(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;

(117а) (18,2К)-1 -фенил-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(118а) (18,2К)-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(119а) (18,2К)-{ 1-[2-((4-фторбензил)метилкарбамоил)-2-фенилциклопропилметил]-4-фенилпиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир;

(120а) (18,2К)-(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;

(121а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;

(122а) (18,2К)- 1-фенил-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(123 а) (18,2К)-2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(124а) (18,2К)-2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(125а) (18,2К)-2-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(126а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-диметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(127 а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(128а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(129а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(130а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;

(131а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'пиперидин-1'-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;

(132а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид или их солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.

В других вариантах формулы (I) соединения в соответствии с данным изобретением включают любые из следующих соединений:

(5Ь) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(6Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(19Ь) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]- 1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(20Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(3 8Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(40Ь) 1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]цикло- 19 009477 пропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(41Ь) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(58Ь) 2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1 -(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид-(1-фенилэтил)амид;

(62Ь) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(63Ь) 2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(64Ь) 2-[ 1 -ацетилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(65Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(67Ь) 1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(68Ь) 2-[ 1 -ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1-(3,4дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;

(77Ь) 1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид или их солей, таких как фармацевтически приемлемые соли.

В объем данного изобретения также включены соединения, выбранные из группы, включающей 5Ь, 6Ь, 19Ь, 20Ь, 38Ь, 40Ь, 41Ь, 58Ь, 62Ь, 63Ь, 64Ь, 65Ь, 67Ь, 68Ь, 77Ь, которые являются (18,2К)-изомерами, т.е. имеют абсолютную конфигурацию, показанную в формуле ΙΑ; или их соли, такие как фармацевтически приемлемые соли.

Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям в соответствии с данным изобретением формулы (I), которые являются (1К,2К)-изомерами (т.е. отличаются от формулы (ΙΑ), которая является (18,2К)-изомером).

Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям в соответствии с данным изобретением формулы (I), которые являются (18,28)-изомерами (т.е. отличаются от формулы (ΙΑ), которая является (18,2К)-изомером).

Другие аспекты данного изобретения относятся к соединениям в соответствии с данным изобретением формулы (I), которые являются (1К,28)-изомерами (т.е. отличаются от формулы (ΙΑ), которая является (18,2К)-изомером).

Данное изобретение также включает соли соединений в соответствии с данным изобретением, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммония и алкилированные аммониевые соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли с неорганическими кислотами, а также с органическими кислотами.

Примеры подходящих неорганических солей включают соли с хлористо-водородной, бромистоводородной, йодисто-водородной, фосфорной, серной, сульфаминовой, азотной кислотами и т.п.

Примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метановую, сульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленовую салициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспаргиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТК, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую и теофиллинуксусные кислоты, а также 8галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1. РНагш. 8с1. 1977, 66, 2, который включен сюда в качестве ссылки.

Примеры солей металлов включают литиевые, натриевые, калиевые, магниевые соли и т. п.

Примеры аммониевых и алкилированных аммониевых солей включают аммониевые, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламмониевые соли и т. п.

Также в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей рассматриваются гидраты, которые могут образовывать соединения в соответствии с данным изобретением.

Далее, соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в целях данного изобретения.

Изобретение также охватывает пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением, которые при введении претерпевают химическое превращение вследствие метаболических процессов,

- 20 009477 прежде чем стать фармакологически активными веществами. В общем, такие пролекарства являются функциональными производными соединений общей формулы (I), которые легко превращаются ίη νίνο в требуемые соединения формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в «Эсйдп о£ Ргобгидк» еб. Н. Випбдаагб, ΕΙκβνίβΓ, 1985.

Данное изобретение также охватывает активные метаболиты соединений в соответствии с данным изобретением.

Соединения (включая их соли) в соответствии с данным изобретением являются антагонистами рецептора ΝΚ3, имеющими сродство связывания с ΝΚ3 человека (Κί) 5 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее и предпочтительно 200 нМ или менее, при измерении по методу, описанному в примере 20.

Другим объектом данного изобретения являются соединения, включая их соли с активностью, при которой улучшаются один или более из следующих параметров: растворимость, метаболическая стабильность и биодоступность по сравнению с соединениями известного уровня техники.

Фармацевтическое применение.

Как указано выше, соединения в соответствии с данным изобретением являются антагонистами рецептора ΝΚ3 и, таким образом, могут применяться для лечения расстройств или заболеваний, в которые вовлечен рецептор ΝΚ3.

Соединения в соответствии с данным изобретением и их соли могут применяться для лечения, включая предотвращение шизофрении, психотических расстройств, депрессии, тревоги, болезни Паркинсона, боли, судорог, кашля, астмы, гиперчувствительности дыхательных путей, капиллярной гиперчувствительности, бронхостеноза, воспаления кишечника, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гипертензии, дисбаланса гомеостаза воды и электролитов, ишемии, отека и экстравазации плазмы. В предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением и их соли применяют в качестве антипсихотических средств.

Таким образом, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы.

В других вариантах соединения в соответствии с данным изобретением или их соли также могут оказывать некоторое воздействие на ΝΚ1 и/или ΝΚ2 в дополнение к воздействию на ΝΚ3, как описано выше. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением и их соли также могут применяться для лечения, включая предотвращение заболеваний, в которые вовлечены рецептор ΝΚ1 и/или рецептор ΝΚ2, особенно рвоты, депрессии или тревоги.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению в соответствии с данным изобретением или его соли для применения в качестве лекарственного средства.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может содержать любой из вариантов формулы (I), описанных выше.

Данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, в которых требуется антагонист рецептора ΝΚ, в частности антагонист рецептора ΝΚ3. Лекарственное средство может содержать любой из вариантов формулы (I), описанных выше.

В частности, данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения любого заболевания, указанного в данном описании, включая психотические расстройства, в частности шизофрению.

В одном аспекте данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для лечения положительных симптомов шизофрении.

Далее, данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения депрессии или тревоги. Данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения болезни Паркинсона.

Далее, данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения судорог.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения или предотвращения шизофрении, психотических расстройств, депрессии, тревоги, болезни Паркинсона, боли, судорог, кашля, астмы, гиперчувствительности дыхательных путей, капиллярной гиперчувствительности, бронхостеноза, воспаления кишечника, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гипертензии, дисбаланса гомеостаза воды и электролитов, ишемии, отека и экстравазации плазмы в организме животного, включая человека, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В общем, данное изобретение также относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением или его соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения указанных заболеваний/расстройств.

- 21 009477

Соединения в соответствии с данным изобретением или их соли могут вводиться в чистом виде или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, одной или несколькими дозами. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть соединены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и наполнителями в соответствии с обычными методиками, такими как описаны в Кетшд1оп: Т11е 8с1епсе апб Ргасбсе о£ Рйагтасу, 19 ЕбШоп, Сеппаго. Еб., Маск РиЬйкЫпд Со., ЕаЦоп. РА, 1995.

Фармацевтические композиции могут быть определенным образом сформированы для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая щечный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути, где предпочтительным является пероральный путь. Понятно, что предпочтительный способ зависит от общего состояния и возраста пациента, подлежащего лечению, природы излечиваемого состояния и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального применения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Если применимо, они могут иметь оболочки, такие как энтеросолюбильные, или они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать контролируемое выделение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное выделение, с применением методов, известных в данной области техники.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекций, а также стерильные порошки, восстанавливаемые в виде стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением. Композиции для инъекций длительного хранения также включены в объем данного изобретения.

Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

В одном из вариантов фармацевтических композиций соединение в соответствии с данным изобретением вводят в количестве от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день.

Подходящим образом, соединения в соответствии с данным изобретением вводят в единичной дозированной форме, содержащей указанные соединения в количестве от около 0,01 до 100 мг. Общая суточная доза обычно составляет от около 0,05 до 500 мг.

Обычная пероральная доза составляет от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день и более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день при однократном или многократном введении, например 1-3 раза. Точная доза зависит от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению пациента, природы и тяжести излечиваемого состояния и каких-либо излечиваемых сопутствующих заболеваний, и других факторов, очевидных специалистам в данной области техники.

Композиции могут быть подходящим образом сформированы в единичные дозированные формы методами, известными специалистам в данной области техники. Типовая единичная дозированная форма для перорального введения один или более раз в день, например 1-3 раза, может содержать от 0,01 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,05 до около 500 мг и более предпочтительно от около 0,5 до около 200 мг.

Для парентерального введения, такого как внутривенный, интратекальный и подобные пути, типовые дозы составляют порядка половины от доз, применяемых для перорального введения.

Соединения в соответствии с данным изобретением обычно применяют в виде свободных веществ или в виде их фармацевтически приемлемых солей. Одним из примеров является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего применение в виде свободного основания. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит свободное основание, такие соли получают обычным методом, обрабатывая раствор или суспензию свободного основания в соответствии с данным изобретением химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Характерные примеры представлены выше.

Для парентерального введения могут применяться растворы соединения в соответствии с данным изобретением в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или конопляном или арахисовом масле. Такие водные растворы могут, при необходимости, содержать подходящие буферы и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим добавлением достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Применяемая стерильная водная среда легко доступна стандартными методами, известными специалистам в данной области техники.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую трубочную глину, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие простые алкилэфиры целлюлозы. При

- 22 009477 меры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Также носитель или разбавитель может содержать любой материал замедленного выделения, известный в данной области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в чистом виде или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные объединением соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемых носителей, легко вводятся в различных формах дозирования для описанных путей введения. Композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах с применением методов, известных в области фармации.

Композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, и которые могут содержать подходящий наполнитель. Далее, композиции для перорального введения могут быть в виде порошков или гранул, раствора или суспензии в водной или не водной жидкости, или жидкой эмульсии «масло-вводе» или «вода-в-масле».

Если для перорального введения применяют твердый носитель, препаративная форма может быть в виде таблетки, помещенного в твердую желатиновую капсулу порошка или гранул, или она может быть в виде таблетки или пастилки. Количество твердого носителя может варьироваться в значительных пределах, но обычно составляет от около 25 мг до около 1 г.

Если применяется жидкий носитель, композиция может быть в виде сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул или стерильного раствора для инъекций, такого как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены обычными методами, известными из уровня техники.

Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной машине для получения таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный и картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для этих целей, такие как красители, вкусовые добавки, консерванты и т.д., могут применяться при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и помещением его в подходящие ампулы или флаконы. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно применяемые в данной области техники, такие как тонусные агенты, консерванты, антиокислители и т. д.

Типовые примеры рецептов получения композиций в соответствии с данным изобретением представлены ниже.

1. Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения в соответствии с данным изобретением, рассчитанного как свободное основание:

Соединение 5,0 мг Лактоза 60 мг Кукурузный крахмал 30 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг Кросскармеллоза натрия тип А 2,4 мг Стеарат магния 0,84 мг

2. Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения в соответствии с данным изобретением, рассчитанного как свободное основание:

Соединение 0,5 мг

Лактоза 46,9 мг

Кукурузный крахмал 23,5 мг

Повидон 1,8 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг

Кросскармеллоза натрия тип А 1,8 мг

Стеарат магния 0,63 мг

3. Сироп, содержащий на 1 мл:

Соединение 25 мг

Сорбит 500 мг

Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг

Глицерин 50 мг

Метилпарабен 1 мг

Пропилпарабен 0,1 мг

Этанол 0,005 мл

- 23 009477

4. Раствор

Вкусовая добавка 0,05 мг Сахарин натрия 0,5 мг Вода до 1 мл ля инъекций, содержащий на 1 мл: Соединение 0,5 мг Сорбит 5,1 мг Уксусная кислота 0,05 мг Сахарин натрия 0,5 мг Вода до 1 мл

Способы получения соединений в соответствии с данным изобретением

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены следующим образом. Метод 1.

Алкилирование амина формулы (III) алкилирующим производным формулы (II):

где В*-В36, η и 0 такие, как определены выше, и Ь является уходящей группой, такой как, например, галоген, мезилат или тозилат.

Метод 2.

Восстановительное алкилирование амина формулы (III) реагентом формулы (IV):

но (Ш) где В3-В36, η и 0 такие, как определены выше, и Ε является альдегидом или активированной карбоновой кислотой.

Метод 3.

Взаимодействие амина формулы (VI) с метиловым эфиром формулы (VI) с применением катализатора на основе кислоты Льюиса:

где В*-В36, η и 0 такие, как определены выше.

Метод 4.

Взаимодействие амина формулы (VI) с кислотой формулы (VIII) реагента или конденсирующего реагента:

с применением активирующего где В*-В36, η и О такие, как определены выше.

Метод 5.

Восстановление амина формулы (IX):

к2

ОХ) где КЗ-К36, η и О такие, как определены выше.

Соединение формулы (I) выделяют в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Алкилирование по методу 1 проводят в органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, алкилирование может быть проведено при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФ), диметилсульфоксиде (ДМСО) или №метилпирролидин-2-оне (ЫМР), предпочтительно в присутствии основания. Алкилирующие производные формулы (II) с η=0 описаны в литературе и могут быть получены аналогичным методом, например 8ки!о е! а1. I. Огд. Скет. 1996, 61, 915 и Копз18уа11е е! а1. Вюгд. Мей. Скет. 2000, 8, 1503 и Воппаий е! а1. I. Мей. Скет. 1987, 30, 318. Алкилирующие производные формулы (II) с п=1 и п=2 могут быть получены из алкилирующих производных формулы (II) с п=0 стандартными методами удлинения цепи, например замещением бромида формулы (II) с п=0 цианидом с последующим гидролизом, восстановлением до спирта и превращением в уходящую группу к с получением алкилирующих производных формулы (II) с п=1. Соответственно, алкилирующие производные формулы (II) с п=2 могут быть получены замещением бромида формулы (II) с η=0 производным малонового эфира с последующим гидролизом, декарбоксилированием, восстановлением до спирта и превращением в уходящую группу к. Стандартные методы удлинения цепи описаны в литературе, например в НоиЬеп-Аеу1, Ме!койеп йег огдашзскеп Скечше (Ме!койз ок Огдашс Скет1з!гу), Оеогд-Т111еше^ег1ад, 8!и!!даг!; или Огдашс Кеаскопз, 1окп А11еу & 8опз, Ыс. Ие\у Уогк, а именно, проводятся в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций.

Амины формулы (III) являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены методами, аналогичными тем, которые описаны в литературе, например в Магхег е! а1., I. Огд. Скет. 1975, 40, 1427, Рагкат е! а1. I. Огд. Скет. 1976, 41, 2628 и Ваиег е! а1. I. Мей. Скет. 1976, 19, 1315, Макдгез е! а1. Те!гакейгоп 1997, 53, 10983 и Скепд е! а1. Те!. Ье!!. 1997, 38, 1497, Скеп, Мепд-Нзт; АЬгакат, .1о1т А. Те!гакейгоп Ье!!. 1996, 37, 5233-5234 и 81айе, Р.Б. е! а1. I. Мей. Скет. 1998, 41, 1218-1235 или методами, описанными в примерах или аналогичными методами.

Восстановительное алкилирование по методу 2 проводят методами, описанными в стандартной литературе. Альдегиды или кислоты формулы (IV) могут быть получены методами, аналогичными тем, которые описаны в 8ки!о е! а1. I. Огд. Скет. 1996, 61, 915 и 8ки!о е! а1. I. Мей. Скет. 1996, 38, 2964 и 8ки!о е! а1. I. Скет. 8ос., Регкт Тгапз 1, 2002, 1199 и Воппаий е! а1. I. Мей. Скет. 1987, 30, 318. Реакция может проводиться в две стадии, например, конденсацией аминов формулы (III) с реагентом формулы (IV) стандартными методами через хлорангидрид, активированные сложные эфиры карбоновой кислоты или с применением карбоновых кислот в сочетании со связующими реагентами, такими как, например, дициклогесилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного амида с алюмогидридом лития или аланом. Альтернативно, реакция может быть проведена в одну стадию восстановительным аминированием альдегида формулы (IV) с амином формулы (III) методами, описанными в стандартных трудах, таких как НоиЬеп-Аеу1, Ме!койеп йег огдашзскеп Скет1е (Ме!койз ок Огдашс Скет1з!гу), Сеогд-Тк1ете^ег1ад, 8!и!!даг!; Огдашс Кеаскопз, 1окп А11еу & 8опз, ^с. Ие\у Уогк, а именно, в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций.

Ацилирование амина формулы (IV) в методе 3 сложным эфиром формулы (VII) может быть проведено методами, аналогичными тем, которые описаны в литературе, например, Ье81тр1е е! а1. 8уп!кез18 1991, 306. Амины формулы (VI) либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами, известными в литературе, методами, описанными в стандартных трудах, таких как НоиЬепАеу1, Ме!койеп йег огдашзскеп Скет1е (Ме!койз ок Огдашс Скет1з!гу), Сеогд-Тк1ете^ег1ад, 8!и!!даг!; Огдашс Кеаскопз, 1окп А11еу & 8опз, Ыс. Ие\у Уогк, а именно, в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций, и сложные эфиры формулы (VII) могут быть получены методами, аналогичными тем, которые описаны в литературе, например, 8ки!о е! а1. I. Огд. Скет. 1996, 61, 915 и Коп818Уа11е е! а1. Вюгд. Мей. Скет. 2000, 8, 1503 и Воппаий е! а1. I. Мей. Скет. 1987, 30, 318.

Ацилирование амина формулы (VI) в методе 4 кислотой формулы (VIII) может быть проведено стандартными методами через хлорангидрид, активированные сложные эфиры карбоновой кислоты или

- 25 009477 с применением карбоновых кислот в сочетании с конденсирующим реагентом, таким как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, как описано в стандартных трудах, например ВоТапз/ку «Тке ргасЕсе о£ рерЕТе зупШемз», 1994 Зрппдег Уег1а§ Вег1т, Ι8ΒΝ 3-540-57505-7 и НоиЬеп-^еу1, МеФоТеп Тег огдатзскеп Скет1е (Ме!коТз о£ Огдатс Скет181гу), Оеогд-ТЫеше-УеВад, 8ШПдаг1: Огдатс ВеасЕопз, 1окп ^Пеу & 8опз, 1пс.

Уогк. Кислота формулы (VIII) может быть получена стандартным основным гидролизом сложного эфира, описанного в методе 3 и в примерах.

Восстановление амина (IX) в методе 5 может проводиться стандартными методами, например, гидрированием в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) и добавлением катализатора, например, катализатора Крабтри ([ДАциклооктадиенХпиридинХтрициклогексилфосфин^ридияД) гексафторфосфат]), палладия или оксида платины. Амин формулы (IX) может быть получен по методике, описанной в методе 2, с применением оксоалкенильного соединения формулы (X), которое может быть получено реакцией Виттига между альдегидом формулы (^а) и реагентом Виттига, полученным из (1,3-диоксолан-2-илметил)трифенилфосфония бромида в присутствии подходящего основания

Представленное здесь изобретение далее иллюстрировано не ограничивающими примерами.

Примеры

Общие методы.

Температуры плавления определяют на аппарате ВисЫ 8МР-20 и не корректируют. Аналитические данные ЖХ-МС определяют с помощью инструмента РЕ 8с1ех ΑРI 150ЕХ, оборудованного источником ФпЗргау и системой ЖХ 81ιΐηκ·κΙζιι ЕС-8А/8ЕС-10А. Условия ЖХ (С 18 колонка 4,6x30 мм с размером частиц 3,5 мкм) включают линейный градиент элюирования от вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 4 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяют введением УФ-детекции (254 нм). Время удерживания Вг выражено в минутах.

Масс-спектр получают методом переменного сканирования с получением информации о молекулярной массе. Молекулярный ион МН+ получают при низком напряжении на выходе (5-20 В) и фрагментации при высоком напряжении на выходе (100-200 В).

Препаративное разделение ЖХ-МС проводят с применением того же оборудования. Условия ЖХ (С18 колонка 20x50 мм с размером частиц 5 мкм) включают линейный градиент элюирования от вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) за 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят путем двухпоточного МС определения.

1Н ЯМР спектр записывают при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΒΧ 500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег АС 250. Дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό) применяют в качестве растворителей. ТМ8 применяют в качестве внутреннего стандарта. Значения химического сдвига выражают в частях на миллион (ч./млн). Следующие сокращения применяют для обозначения множеств ЯМР сигналов: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, кви=квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, т=триплет триплетов, м=мультиплет. ЯМР сигналы, соответствующие протонам кислоты, обычно пропускают. Для хроматографии на колонке применяют силикагель типа К1езе1де1 60, 230-400 меш А8ТМ. Для ионообменной хроматографии применяют (8СХ, 1 г, Vа^^аη Меда ВопТ Е1и1®, Скготраск кат. № 220776). Перед применением колонку 8СХ предварительно обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).

Энантиомерную чистоту измеряют с помощью капиллярного электрофореза. Капиллярная длина 48,5 смх50 мкм В.Д. при 30°С с применением фиксированного тока 80 мкА. Применяемый буфер 25 мМ гидрофосфата натрия рН 3,0, содержащий 4% (мас./об.) сульфированного β-циклодекстрина. Определение проводят с помощью УФ-спектрометра при 192 нм. Концентрация образца составляет 500 мкг/мл в метаноле и впрыскивание проводят под давлением 50 мбар в течение 5 с.

Альтернативно, энантиомерную чистоту измеряют хиральной ВЭЖХ с применением системы хроматографии со сверхкритической жидкостью ОПзоп 8Е3, оборудованной колонками сЫга1се1ОО (4,6 ммх25 см для аналитического и 10 ммх25 см для препаративного прогона). Размер частиц в колон

- 26 009477 ках составляет 10 мкм. Колонку элюируют двуокисью углерода - модификатором (75:25). Модификатором является 2-пропанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%). Поток составляет 18,9 мл/мин при 30 МПа. Сбор фракций инициируется УФ-определением (210 нМ).

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Синтез рацемического 1-(3,4-дифторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она.

(3,4-Дифторфенил)уксусную кислоту (52 г; 0,3 моль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). Добавляют карбонат калия (61 г, 0,45 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре (кт) в течение 15 мин. Добавляют аллилбромид (47 г, 0,39 моль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь выливают в воду (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (4x100 мл), сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме с получением 64 г (3,4-дифторфенил)уксусной кислоты аллилового эфира в виде прозрачного масла.

(3,4-Дифторфенил)уксусной кислоты аллиловый эфир (64 г) растворяют в ацетонитриле (400 мл) и добавляют 4-ацетамидобензолсульфонилазид (р-АВ8А, 87 г, 0,36 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 58,6 мл) при температуре 0°С в течение 30 мин. Смесь нагревают до кт (комнатной температуры) и перемешивают при кт в течение 4-20 ч (до тех пор, пока ТСХ не покажет завершение реакции). Добавляют насыщенный хлорид аммония (500 мл) и органическую фазу отделяют от водной фазы. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (3x200 мл) и четыре объединенные органические фазы сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество экстрагируют 50:50 смесью диэтилового эфира/пентана (3x200 мл). Объединенные эфирные фазы выпаривают в вакууме (сохраняя температуру ниже 40°С) и очищают флэш-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: 10:90 смесь диэтилового эфира/пентана). Желтые фракции объединяют и выпаривают в вакууме (сохраняя температуру ниже 40°С) с получением 70 г диазо(3,4дифторфенил)уксусной кислоты аллилового эфира.

Диазо(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты аллиловый эфир (70 г) растворяют в дихлорметане (1000 мл) и медленно добавляют в течение 36 ч через поршневой шприц (альтернативно, его добавляют по каплям через дополнительную воронку; 30 мл/ч) к кипящему с обратным холодильником раствору димера октаноата родия(П) (1,17 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл). После добавления всего диазосоединения смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 30 мин, затем выпаривают в вакууме и кристаллизуют добавлением циклогексана (200 мл). Это дает 30 г кристаллического вещества. Затем 15 г выделяют из маточной жидкости повторным выпариванием и кристаллизацией с получением всего 45 г 1-(3,4-дифторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она.

Следующие соединения получают по той же методике:

1-(3,4-дихлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он,

1-(4-хлорфенил)-3 -окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он,

1-(4-фторфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он,

1-фенил-3 -окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.

Пример 2. Синтез (18,5В)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она.

Раствор 3,4-дихлорфенилацетонитрила (62 г, 332 ммоль) в бензоле (250 мл) медленно добавляют к суспензии амида натрия (28,1 г, 720 ммоль) в бензоле (250 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной смеси добавляют раствор (В)-эпихлоргидрина (30,1 г, 288 ммоль) в бензоле (250 мл) при температуре 0°С в течение 45 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После выпаривания растворителя к остатку добавляют ЕЮН (1250 мл) и 2Ν ΝαΟΗ (500 мл), и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, затем подкисляют 12 N НС1 при температуре 0°С (рН смеси около 1). Полученную смесь выпаривают и к остатку добавляют ЛеОЕ1 (900 мл). Нерастворимые соли отфильтровывают и фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель; АсОЕЕгептан, 20:80) с получением продукта в виде оранжевых кристаллов (31,2 г, 39%).

Т. пл. °С. [α]20ϋ=-69,5 (с 1,0, МеОН).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) 1,38 (1Н, дд), 1,75 (1Н, дд), 2,85 (1Н, ддд), 4,25 (1Н, д), 4,46 (1Н, дд), 7,45 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,75 (1Н, с).

Следующие соединения получают по той же методике: (18,5В)-1-(4-хлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он (28 г, 41%).

Т. пл. °С. [α]20ϋ=-66,1 (с 1,0, МеОН).

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) 1,35 (1Н, дд), 1,60 (1Н, дд), 2,55 (1Н, ддд), 4,25 (1Н, д), 4,40 (1Н, дд), 7,30-7,44 (5Н, м), (18,5В)-1-фенил-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.

(36 г, 41%). Т. пл. 56-57°С. [а]20с=-77, 3 (с 1,0, МеОН).

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13) 1,45 (1Н, дд), 1,65 (1Н, дд), 2,55 (1Н, ддд), 4,30 (1Н, д), 4,45 (1Н, дд),

- 27 009477

7,30-7,44 (5Н, м), (18,5Я)-1-(4-фторфенил)-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.

[α]20π=-63,9 (с 1,0, МеОН), (18,5Я)-1-(3,4-дифторфенил)-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он.

[α]20π=-55,7 (с 1,0, МеОН), (18,5Я)-1-(4-метилфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он, (18,5Я)-1-(4-метоксифенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он, (18,5Я)-1-(3 -фторфенил)-3-окса-бицикло [3.1.0]гексан-2-он, (18,5Я)-1-(3 -хлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он.

Пример 3. (18,2К,)-2-Гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид.

К раствору (18,5К,)-1-фенил-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она (10,5 г, 60,0 ммоль) в СН2С12 (200 мл) добавляют А1С13 (16,0 г, 120 ммоль) и затем смесь охлаждают до температуры 0°С и медленно добавляют бензилметиламин (240 ммоль, в виде 2,0М раствора бензилметиламина в ТГФ). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем реакционную смесь гасят насыщенным водным ΝΗ.·|Ο1. После добавления СН2С12 и Н2О полученную смесь разделяют. Органический слой промывают 1Ν НС1 и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), выпаривают и очищают хроматографией на колонке (силикагель; ЛсОЕ1/гексан, 1:4) с получением (18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламида.

Следующие соединения получают по той же методике:

(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты бензилметиламид; (18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты метил (1-фенилэтил) амид;

(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;

(18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;

(18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;

(18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты метил(1-фенилэтил)амид;

(18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;

(18,2К,)-2-гидроксиметил-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

(18,2К,)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;

Пример 4. Сложные эфиры формулы (VII).

(18,5Я)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-он (22,6 г) растворяют в 33% НВг/ледяной уксусной кислоте и нагревают до температуры 80°С в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1300 мл ледяной воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осажденную кислоту выделяют фильтрацией, повторно растворяют в толуоле (1000 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением 30 г промежуточного соединения (18,2К,)-2-(бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты.

(18,2К,)-2-(Бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (30 г) растворяют в безводном толуоле (200 мл) и по каплям добавляют тионилхлорид (18 мл) в течение 15 мин, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С и добавляют метанол (200 мл), смесь нагревают да комнатной температуры и перемешивают

- 28 009477 при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривают в вакууме, повторно растворяют в диэтиловом эфире, промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают промежуточное соединение (18,2В)-2-(бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)цикло пропанкарбоновой кислоты метиловый эфир (27 г).

(18,2В)-2-(Бромметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир (15 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и добавляют к смеси амина формулы (III) (15 ммоль) в смеси ацетонитрила (50 мл) и этилдиизопропиламина (30 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (200 мл) и последовательно промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта сложного эфира формулы (VII). Сложные эфиры формулы (VII) обычно очищают осаждением оксалата из ацетона.

Другие сложные эфиры формулы (VII) могут быть получены по данной методике с применением соответствующим образом замещенного (18,5В)-1-арил-3-окса-бицикло[3.1.0]гексан-2-она и амина формулы (III).

Пример 5. Кислоты формулы (VIII).

Оксалат (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилового эфира (10 ммоль) растворяют в метаноле (80 мл) и воде (20 мл). Добавляют гидроксид лития (50 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 3 концентрированной хлористо-водородной кислотой и осажденный продукт (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты гидрохлорид выделяют фильтрацией и сушат в вакууме.

Другие кислоты формулы (VIII) получают по этой методике с применением соответствующим образом замещенных сложных эфиров формулы (VII).

Пример 6. Пиперидины формулы (III).

Спиропиперидиновые производные НЦ формулы (νίί), где X является кислородом, Ζ является СВ27В28, Υ является связью, например, спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидины] получают по методикам, описанным в Магхег е1 а1. I. Огд. СБет. 1975, 40, 1427; РагБат е1 а1. I. Огд. СБет. 1976, 41, 2628 и Ваиег е1 а1. 1. Меб. СБет. 1976, 19, 1315.

Следующие соединения получают по той же методике:

6-фторспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],

6-трифторметилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],

6-фтор-3 -метилспиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],

6-трифторметил-3-метилспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],

5- метилспиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин],

6- фтор-3 -изобутилспиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин],

6-фтор-3 -циклогексилспиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин] и

6-фтор-3 -(4-фторфенил)спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин].

Спиропиперидиновые производные НЦ формулы (νίί), где X является СВ В , Ζ является ЫВ , Υ является связью, получают по методикам, описанным в МаЛдгек е1 а1. Теί^аБеб^οη 1997, 53, 10983 и СНенд е1 а1. Те1. Бей. 1997, 38, 1497.

Следующие соединения получают по той же методике:

1-ацетил-5-фторспиро[2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин],

1-ацетилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин],

1-метансульфонилспиро [2,3-дигидро-1Н-индол-3,4'-пиперидин].

Спиропиперидиновые производные НЦ формулы (νίί), где X является СВ27В28, Ζ является кислородом, Υ является связью, например 2,3-дигидроспиро(бензофуран-3,4'-пиперидины), получают по методикам, описанным в СБещ Меид-Нкт; ЛЬгаБат, Ιοίιη А. Теί^аБеб^οη Бей. 1996, 37, 5233-5234 и 81абе, Ρ.Ό. е1 а1. 1. Меб. СБет. 1998, 41, 1218-1235.

Следующие соединения получают по той же методике:

2.3- дигидро-5-фторспиро[бензофуран-3,4'-пиперидин] и

2.3- дигидро-5,6-дифторспиро [бензофуран-3,4'-пиперидин].

Заместители В33-В36 получают при применении подходящим образом замещенных исходных соединений по методикам, аналогичным представленным выше.

Пример 7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-изоцианато-4-фенилпиперидин.

Триэтиламин (5,02 мл, 36,1 ммоль) и дифенилфосфорилазид (4,24 мл, 19,7 ммоль) добавляют к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (5,0 г, 16,4 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нагревают до температуры 60°С в течение 3 ч. Смесь слегка охлаждают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (75 мл) с последующим экст- 29 009477 рагированием этилацетатом (2x75 мл).

Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (3x50 мл), сушат (Мд§О4) и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом-гептаном (1:4). Это дает 4,8 г (98%) целевого 1-(трет-бутоксикарбонил)-4изоцианато-4-фенилпиперидина в виде прозрачного масла.

ЖХ-МС (т/ζ) 203,2 (М-Ьос+Н+); 1К==3,64 мин.

Ή-ЯМР (СЭС13) 1,49 (с, 9Н), 1,92 (шир.д, 2Н), 2,02 (дт, 2Н), 3,15 (шир.т, 2Н), 4,17 (шир.с, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,39 (дт, 2Н), 7,44 (дд, 2Н).

Пример 8. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -ХНСОХКх'К21.

1- (трет-Бутоксикарбонил)-4-изоцианато-4-фенилпиперидин (1 ммоль) растворяют в безводном ТГФ и добавляют амин Н№К20К.21 (1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, выпаривают в вакууме и повторно растворяют в 50:50 смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме с получением продукта пиперидина в виде соли трифторуксусной кислоты.

Пример 9. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является Н.

Ν-(4 -Фтор -2 -пиперидин-4-илфенил)ацетамид гидрохлорид.

2- Бром-4-фторацетанилид (3,00 г, 12,9 ммоль) и пиридин-4-борную кислоту (1,60 г, 12,9 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (70 мл).

Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,89 г, 0,77 ммоль) с последующим добавлением карбоната натрия (4,10 г, 38,7 ммоль), растворенного в воде (25 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители выпаривают в вакууме, затем к остатку добавляют этилацетат (50 мл) и водный аммиак (разб.). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют выпариванием. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гептаном:триэтиламином (70:30:4), затем этилацетатом:этанолом:триэтиламином (90:10:4) с получением 2,37 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

ЖХ-МС (т/ζ) 231,0 (М+Н+).

Ή-ЯМР (СЭС13) 2,03 (т, 3Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 7,28 (дд, 2Н), 7,65 (шир., 1Н, ΝΉ), 7,87 (дд, 1Н), 8,62 (дд, 2Н).

Ы-(4-Фтор-2-пиридин-4-илфенил)ацетамид (2,37 г, 10,3 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл), затем добавляют оксид платины (0,2 г, 0,88 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (10 мл). Смесь гидрируют в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) в течение 24 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целит и смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (40 мл) и добавляют небольшое количество воды (10 мл). Водную фазу подщелачивают добавлением 2М ЫаОН и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл), затем объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Гидрохлорид получают добавлением эфирного НС1 к раствору неочищенного продукта в ацетоне. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат в вакууме с получением 1,20 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического материала.

ЖХ-МС (т/ζ) 237,0 (М+Н+).

Ή-ЯМР (ДМСО-б6) 1,82 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 8,75-8, 91 (шир.д, 1Н, ΝΉ, НС1), 9,48 (с, 1Н, ΝΉ).

Пример 10. (4-Фенилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-илметанон.

В потоке азота Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (3,62 г, 22,3 ммоль), затем пиперидин (3,74 г, 43,9 ммоль) добавляют к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (3,40 г, 11,1 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют выпариванием. Остаток повторно растворяют в этилацетате (150 мл) и последовательно промывают ЫаНСО3 (50 мл, водн., насыщ.), разбавляют НС1 (50 мл) при рН 3, насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат (Мд§О4) и выпаривают досуха. Это промежуточное соединение очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом-гептаном-триэтиламином (40:50:10) с получением 1,01 г (24%) 4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого кристаллического твердого вещества. Вещество растворяют в смеси МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл), затем добавляют 2М НС1 в МеОН (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляют воду (20 мл) и рН доводят до 12 добавлением 2М ЫаОН. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фракции сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением 0,47 г (63%) (4-фенилпиперидин-4-ил)пиперидин-1- 30 009477 илметанона. ЖХ/МС (т/ζ) 273,1.

(М+Н+); 1К=1.65 мин.

Пример 11. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -ΟΘΝΚ25Κ26.

Эти пиперидины получают по методике примера 9 с применением соответствующего амина νηκ25κ26.

Пример 12. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί), К12 является фенилом и К13 является группой -ΝΚ14ΟΘΚ15.

1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-иламин (Вюотд. Меб. СНет. Ьей. 1996; 2307; Со11ес1. СЭесН. СНет. Соттип. 1987; 52, 2095; ЗугИНеШ 2000, 1709) (1 ммоль) растворяют в смеси безводного ацетонитрила и этилдиизопропиламина (1 ммоль). Добавляют хлорангидрид С1СОК15 (1 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (50 мл), промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт помещают в этанол (50 мл), добавляют 5% палладий на угле (50 мг) и смесь гидрируют в течение 24 ч при 3 бар в аппарате Парра для гидрирования. Смесь фильтруют и выпаривают в вакууме с получением желаемых пиперидинов.

Пример 13. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -NК16СОСОNК17К18.

1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-иламин (Вюогд. Меб. СНет. Ьей. 1996; 2307; Со11ес1. СЭесН. СНет. Соттип. 1987; 52, 2095; ЗугИНеШ 2000, 1709) (1 ммоль) растворяют в смеси безводного ацетонитрила и этилдиизопропиламина (1 ммоль). Добавляют хлорангидрид С1СОСОNК17К15 (1 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (50 мл), промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт помещают в этанол (50 мл), добавляют 5% палладий на угле (50 мг), и смесь гидрируют в течение 24 ч при 3 бар в аппарате Парра для гидрирования. Смесь фильтруют и выпаривают в вакууме с получением желаемых пиперидинов.

Пример 14. Пиперидины формулы (III), в которых О является (ίίί) и К12 является фенилом и К13 является группой -ΝΕ^δΟ^23.

1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-иламин (Вюогд. Меб. СНет. Ьей. 1996; 2307; Со11ес1. СЭесН. СНет. Соттип. 1987; 52, 2095; ЗупШемк 2000, 1709) (1 ммоль) растворяют в смеси безводного ацетонитрила и этилдиизопропиламина (1 ммоль). Добавляют хлорангидрид С1ЗО2К23 (1 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 60 мин. Смесь выпаривают в вакууме, помещают в этилацетат (50 мл), промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт помещают в этанол (50 мл), добавляют 5% палладий на угле (50 мг), и смесь гидрируют в течение 24 ч при 3 бар в аппарате Парра для гидрирования. Смесь фильтруют и выпаривают в вакууме с получением желаемых пиперидинов.

Пример 15. Альдегидный реагент формулы (IV).

Для п=0: (1З,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-формилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

(1З,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (4,60 г, 12,0 ммоль) растворяют в ацетоне (240 мл) и добавляют ГВХ - 2-йодоксибензойную кислоту (10,1 г, 36,1 ммоль) (концентрация ГВХ 0,15М). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт элюируют через короткую колонку силикагелем с применением этилацетата:гептана (50:50). Получают 3,57 г (78%) продукта в виде слегка вязкого светло-желтого масла. ЖХ/МС (т/ζ) 380,0 (М+Н+).

Для п=2: (1З,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-((Е)-3-оксопропенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

Смесь изомеров (1З,2З)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-((2/Е)-2-[1,3]диоксолан-2-илвинил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламида (845 мг, 1,88 ммоль) растворяют в ацетоне (20 мл), добавляют п'-толуолсульфоновую кислоту (162 мг, 0,94 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют выпариванием, и неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом: гептаном (40:60) с получением желаемого продукта в виде масла. Выход 480 мг, 63%. ЖХ/МС (т/ζ) 406,0 (М+Н+).

Пример 16. Алкилирующие реагенты формулы (II).

Для п=0: соответствующим образом замещенный амид (1З,2К)-2-гидроксиметил-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (где К1-К36 и п такие, как определены выше, полученный по методике примера 3) (1 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют трибромид фосфора

- 31 009477 (3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (10 мл) и после перемешивания в течение 10 мин фазу дихлорметана отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до прозрачного масла, которое сразу же применяют без дальнейшей очистки.

Для п=1: (18,28)-2-(2-хлорэтил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

(18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (4,60 г, 12,0 ммоль) растворяют в ацетоне (240 мл) и добавляют ΙΒΧ (10,1 г, 36,1 ммоль) (концентрация ΙΒΧ 0,15М). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт элюируют через короткую колонку силикагелем с применением этилацетата: гептана (50:50). Получают 3,57 г (78%) продукта в виде слегка вязкого светло-желтого масла. ЖХ/МС (т/ζ) 380,0 (М+Н+).

Хлорид хлорметилтрифенилфосфония (2,74 г, 7,98 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (30 мл) в атмосфере аргона и порциями добавляют КНМО8 (1,57 г, 7,89 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры окружающей среды. По каплям добавляют (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-формилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (1,0 г, 2,63 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (30 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан (0:100)-(50:50). Продукт выделяют как смесь изомеров Ζ/Е. Выход 630 мг (57%). ЖХ/МС (т/ζ) 412,1 (М+Н+).

Смесь изомеров (18,28)-2-(^/Е)-2-хлорвинил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламида (170 мг, 0,41 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Ν2 барботируют через раствор в течение 15 мин, затем добавляют катализатор Крабтри (66,4 мг, 0,082 ммоль, [(1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин)иридия(1) гексафторфосфат]. Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) в течение 4 ч. Растворитель удаляют выпариванием, и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гептаном (20:80). Выделяют 91 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде масла. ЖХ/МС (т/ζ) 415,9 (М+Н+).

Пример 17. (18,28)-1-(3,4-Дихлорфенил)-2-(^/Е)-2-[1,3]диоксолан-2-илвинил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

(1,3-Диоксолан-2-илметил)трифенилфосфония бромид (3,39 г, 7,89 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона, и порциями добавляют ΚΉΜΌ8 (1,57 г, 7,89 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры окружающей среды. По каплям добавляют (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-формилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (1,0 г, 2,63 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (30 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x30 мл) и объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: гептан (20:80)-(50:50). Продукт выделяют как смесь изомеров Ζ/Е. Выход 1,07 мг (91%). ЖХ/МС (т/ζ) 450,1 (М+Н+).

Пример 18. (18,28)-2-[(Е)-3 -(4-Ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропенил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

Х-(4-Фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (140 мг, 0,64 ммоль), растворенный в этаноле (3 мл), добавляют к (18,28)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-((Е)-3-оксопропенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламиду, растворенному в этаноле (5 мл) с последующим добавлением по каплям цианоборгидрида натрия (1,0М в ТГФ, 1,97 мл, 1,97 ммоль) при температуре 0°С. После завершения добавления смесь хранят при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением бикарбоната натрия (3 мл, насыщ.), и этанол удаляют выпариванием. К остатку добавляют этилацетат (30 мл). Органические фракции последовательно промывают бикарбонатом натрия (10 мл, насыщ.) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:этанолом:триэтиламином (95:0:5)-(90:5:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. Выход 81 мг (27%). ЖХ/МС (т/ζ) 610,3 (М+Н+).

Пример 19. Получение соединений в соответствии с данным изобретением.

Соединения в соответствии с данным изобретением получают одним из двух основных методов. Метод А. Алкилирование пиперидина формулы (ΙΙΙ) с алкилирующим производным формулы (ΙΙ).

- 32 009477

Для п=0: подходящим образом замещенный амид (18,2К)-2-гидроксиметил-1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (1 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют трибромид фосфора (3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (10 мл) и после перемешивания в течение 10 мин отделяют фазу дихлорметана, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме до прозрачного масла, которое применяют сразу же, без дальнейшей очистки, растворяя в безводном ацетонитриле (10 мл), добавляют к смеси пиперидина формулы (III) (1 ммоль) и этилдиизопропиламина (1,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь нагревают до температуры 85°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме. Продукт очищают либо хроматографией на колонке с силикагелем с применением элюента этилацетат/триэтиламин (99:1), либо ВЭЖХ.

Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают в вакууме и определяют ВЭЖХ-УФЕЬ8Э-МС. Определенные значения времени ВЭЖХ-удержания, измеренная молекулярная масса и чистота УФ и ΕΕ8Ό показаны в таблице.

Для п= 1: (18,28)-2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

(18.28) -2-(2-Хлорэтил)-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (91 мг, 0,22 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл). Добавляют йодид калия (73 мг, 0,44 ммоль), карбонат калия (91 мг, 0,66 ммоль) и Ж(4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид гидрохлорид (67 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в этилацетате (15 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла. Продукт фильтруют через слой силикагеля, элюируя этилацетатом:гептаном:триэтиламином (50:50:5), затем этилацетатом:этанолом:триэтиламином (80:20:5) с получением 70 мг (54%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ) 596,3 (М+Н+).

Метод В. Взаимодействие амина формулы (УД с кислотой формулы (У)Ш с применением активирующего реагента или связующего реагента.

Гидрохлорид (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,05 ммоль) растворяют в безводном ДМФ. Добавляют этилдиизопропиламин (0,15 ммоль), бензиламин (0,075 ммоль), диметиламинопиридин (0,05 ммоль) и ВОР (бензотриазол1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат 0,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и продукт очищают ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают в вакууме и определяют ВЭЖХ-УФЕЕ8Э-МС. Определенные значения времени ВЭЖХ-удержания, измеренная молекулярная масса и чистота УФ и ΕΕ8Ό показаны в таблице.

Метод С. Восстановление амина формулы Д)Х.

Для п=2: (18,2К)-2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид.

(18.28) -2-[(Ε)-3 -(4-Ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропенил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид (65 мг, 0,11 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Ν2 барботируют через раствор в течение 15 мин, затем добавляют катализатор Крабтри (17,7 мг, 0,022 ммоль, [(1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексилфосфин) иридияД) гексафторфосфат]). Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра (температура окружающей среды, 3 атм. Н2) в течение 3 ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:этанолом:триэтиламином (95:0:5)-(85:10:5).

Выпаривание из гептана дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 25 мг (38%). ЖХ/МС (т/ζ) 610,3 (М+Н+).

Представленные ниже соединения получают методами, указанными в таблице. Аналитические данные показаны в таблице.

- 33 009477

Соединение М+Н* КТ мин. УФ-чистота (%) ΕΣ5Ό-чистота (%) Метод синтеза 1а 564,2 2,5 98,49 97,90 А 2а 578,5 2,7 41,8 99,2 А За 576,3 2,6 82,5 98,3 А 4а 594,3 2,6 98,17 98,59 А 5а 590,2 2,6 82, 6 100 А ба 608,5 2,8 96, 65 99, 48 А 7а 550,2 2,5 97,87 99,93 А 8а 544,2 2,4 82,38 99, 91 А 9а 481,3 2,3 92,92 100 А 10а 557,1 2,6 75,95 99,33 А 12а 530,2 2,2 95, 68 99, 83 А 13а 584,3 2,5 97,25 99,47 А 14а 544,1 2,7 93, 6 99,8 А 15а 515,2 2,4 72,36 99, 83 А 16а 542,3 2,5 88,53 100 А 17а 560, 3 2,4 98,21 99, 95 А 18а 546, 4 2,4 96,39 99, 87 А 19а 560, 3 2,3 90,62 100 А 20а 576, 4 2,4 94,47 100 А 21а 514,2 2,4 99,42 99,84 А 22а 528,4 2,2 96, 9 99,8 А 23а 526,4 2,3 75,77 99, 95 А 24а 575,1 2,2 97,43 99, 74 А 25а 544,3 2, 6 90,09 99, 48 А 26а 562 2,3 96, 58 99,84 А 27а 604,4 2,4 95, 66 100 А 28а 533,1 2,5 99, 44 100 А 29а 560,1 2,5 98,16 99, 81 А 30а 578,2 2,4 97,01 99,87 А 31а 586,2 2,4 97,17 100 А 32а 562,2 2,6 91,69 99,36 А 33а 604,4 2,3 93, 68 99,44 А 34а 606,5 2,6 84,9 99,19 А

- 34 009477

35а 580,4 2,4 96,74 98,84 А 36а 618,2 2,4 92,3 99, 95 А 37а 549,2 2,8 100 99, 34 А 38а 558,3 2,6 97,21 99,97 А 39а 578,3 2,4 99, 62 98,43 А 40а 632,4 2,5 100 99,77 А 41а 592,2 2,9 99, 11 98,91 А 42а 568,5 2,5 99,3 99, 97 А 43а 602,3 2,5 87 99,68 А 44а 548,3 2,7 94,96 99,24 А 45а 564,1 2,5 96,864 98,061 А 4 6а 618,2 2,4 97,35 99, 74 А 47а 580,4 2,8 93,59 98,34 А 48а 594,3 2,5 93,88 98,39 А 49а 562,2 2,5 98,65 99,69 А 50а 580,5 2,4 94,44 99, 91 А 51а 598 2,4 92,14 99, 97 А 52а 654,3 2,5 96,76 99, 82 А 53а 614,1 2,8 92, 98 98,17 А 54а 610,3 2,6 100 100 А 55а 2,6 99,79 99,89 В 56а 2,7 95,24 99, 87 В 57а 614,1 2,79 100 99, 96 А 58а 610,3 2,45 58,47 99,76 А 59а 2,51 А 60а 2,31 А 61а 2,31 А 62а 579,7 2,5 58,47 99,76 А 63а 593,1 2,8 43, 8 99,7 А 64а 591,6 2,6 93, 8 99, 6 А 65а 609,5 2,6 96, 3 99, 7 А 66а 496,4 2,1 97,5 100 А 67а 632,6 2,9 98,56 99,24 А 68а 608,4 2,6 99,22 99,37 А 69а 568,3 2,5 79,36 99,97 А 70а 499,3 2,4 96,75 99,88 А

- 35 009477

71а 580,1 2, 4 72,93 99, 12 А 72а 546,4 2,3 72,08 99, 94 А 73а 517,2 2,4 99,56 99, 88 А 74а 544,2 2,3 95,31 99, 94 А 75а 535,2 2,4 87,78 98,21 А 76а 561, 9 2,3 85,12 99, 62 А 77а 582,5 2, 6 98,18 99, 36 А 78а 549, 3 2, 6 95,56 99, 92 А 79а 576,3 2,4 99,76 99,77 А 80а 548,3 2,3 97,01 99,9 А 81а 602,3 2,6 91,01 98,89 А 82а 566,3 2,3 96,79 99, 89 А 83а 620,3 2,7 96,06 98,97 А 84а 578,3 2,4 99, 48 99, 97 А 85а 596,2 2,4 98,72 99, 64 А 8 6а 563 2,8 75, 93 99,76 В 87а 553, 3 2,4 100 99, 92 В 88а 536, 1 1,9 97,04 97,15 В 8 9а 578,2 2,1 98,94 98,53 В 90а 508,1 0,3 100 97,06 А 91а 506,2 2,2 100 96, 9 А 92а 560,3 2,8 100 95,22 А 93а 488,4 0,2 100 94,2 А 94а 454,3 2,0 100 93, 98 А 95а 542,3 2,8 100 90,31 А 96а 526,4 2,67 99, 68 94,67 А 97а 550,2 2,4 75, 05 100 В 98а 598,2 2,5 94,43 100 В 99а 608,5 2, 6 72 99, 96 В 100а 586, 3 2,4 85, 68 100 В 101а 620,2 2,6 76,84 100 В 102а 550,2 2, 4 81, 65 96,17 В 103а 2,3 79,033 95,204 А 104а 2,5 96,808 99, 264 А 105а 2,4 89, 646 99,617 А 106а 2,4 100 97,591 А

- 36 009477

107а 2,3 91,596 99,140 А 108а 2, 3 89,427 99,205 А 109а 2,4 90,019 99,287 А 110а 2,2 83,676 99,134 А 111а 515,3 2,2 100,0 96, 5 А 112а 565,1 2,5 88,545 92,457 А 113а 529,3 2,2 93,664 99,867 А 114а 581,2 2,5 96,751 99,232 В 115а 543,3 2,3 95,946 98,700 В 116а 593,1 2,6 95,664 99,544 А 117а 550,2 2,4 80,435 98,991 А 118а 602,2 2,6 85,679 99,662 А 119а 530 2,5 86,245 98,629 А 120а 580,4 2,6 79,450 99,148 А 121а 593,2 2,6 78,272 98,414 А 122а 543,3 2,4 98,860 98,734 А 123а 596,3 2,4 77,0 99,2 А 124а 610,3 2,5 82,4 98,8 С 125а 600,2 2,5 73,000 98,462 В 126а 542,4 2,5 90,187 98,575 А 127а 582,3 2,5 100 96,845 А 128а 519,9 2,3 84,144 95,282 А 129а 532,3 2,3 80,554 99,653 А 130а 557,2 2,4 100 97,176 В 131а 644,3 2,3 84,144 95,282 В 132а 614,3 2,3 80,554 99,653 В

Пример 20. Анализ связывания с рецептором (Κι).

Анализ связывания основан на известных методах (СИипд Ε.Ζ. е! а1: Мо1. РИагтасо1. 1995, 48, р. 711-6 и 8агаи Н.М. е! а1.: б. РИагтасо1. Ехр. ТИег. 1997, 281, р. 1303-11).

Получение мембран.

Мембраны выделяют из клеток почек детенышей хомяка (ВНЮ, стабильно экспрессирующих человеческие рецепторы ΝΚ1 или ΝΚ3, или из клеток яичников китайского хомяка (СНО), стабильно экспрессирующих человеческий рецептор ΝΚ2. За 24 ч до сбора клетки ΒНΚ обрабатывают трихостатином Α ^8Α) для увеличения экспрессии. Клетки промывают дважды ледяным физиологическим раствором с фосфатным буфером без Мд2+, Са2+ и бикарбонатом натрия (РВ8). Клетки соскабливают в 10 мл РВ8 и центрифугируют в течение 3 мин при температуре 4°С и 1500 д. Надосадочную жидкость отбрасывают и осадок повторно суспендируют в 10 мл 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5 буфере, содержащем 2 мМ МдС12, 0,3 мМ Е^ТΑ, 1 мМ ЕОТΑ (буфер А) и затем гомогенизируют по Дунцу. (Для мембран, содержащих рецептор ΝΚ1 проводят дополнительную стадию с 5 мин центрифугированием при температуре 4°С и 1500 д с последующим повторным суспендированием осадка в 10 мл буфере А для улучшения препарата мембраны). Суспензию центрифугируют в течение 25 мин при температуре 4°С и 40000 д. Надосадочную жидкость отбрасывают, остаток промывают 10 мл буфера А и суспензию центрифугируют в течение 25 мин при температуре 4°С и 40000 д. Надосадочную жидкость отбрасывают и остаток повторно суспендируют в 7,5 мМ Трис-НС1 рН 7,5, содержащем 12,5 мМ МдС12, 0,3 мМ Е^ТΑ, 1 мМ ЕОТΑ и 250 нМ сахарозы, замораживают в жидком азоте и хранят при температуре -80°С.

Анализ конкурентного связывания.

Для анализа связывания с ΝΚ3 мембраны инкубируют с 0,1 нМ 1251-эледоизина в 50 мМ Трис рН 7,4 буфере, содержащем 3 мМ МпС12, 40 мкг/мл бацитрацина, 2 мкг/мл химостатина, 2 мкМ фосфорамидона, 4 мкг/мл лейпептина, 0,02% альбумина бычьей сыворотки (АБС) и выбранные концентрации соединений, в течение 60 мин при температуре 25°С.

Для анализа связывания ΝΚ1 и ΝΚ2 мембраны инкубируют с 0,1 нМ 1251-вещества Р или 0,1 нМ 125Ι-ΝΚΑ, соответственно, в 50 мМ Трис рН 7,4 буфера, содержащего 3 мМ МпС12 и 0,02% АБС, и выбранные концентрации соединений, в течение 60 мин при температуре 25°С. Анализ прекращают быстрой фильтрацией через ОР/С ИтРШеге, предварительно пропитанные 1% АБС (анализ связывания ΝΚ3) или 0,1% полиэтиленимина (анализ связывания ΝΚ1 и ΝΚ2), с применением харвестера Тот!ес. Фильтры промывают 3 раза ледяным 50 мМ Трис рН 7,4, сушат и добавляют сцинтиллянт перед считыванием в сцинтилляционном счетчике АаНас.

- 37 009477

Для каждого соединения определяют показатель 1С50 (концентрация, требуемая для 50% ингибирования радиолиганда) из кривых концентрация-ответ и используют их для расчета наблюдаемого сродства Κί из уравнения К1=1С50/(1+Ь/Кд), где Ь обозначает концентрацию радиолиганда, Κά означает константу диссоциации радиолиганда и определяется в экспериментах связывания насыщенности.

При тестировании описанным выше методом соединения 1а-56а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 50 нМ, соединения 57а-64а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 1000 нМ, соединения 65а-85а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 200 нМ и соединения 86а-132а показали наблюдаемое сродство к ΝΚ3 (Κί) менее 1000 нМ.

Пример 21. Анализ на планшет-ридере флуориметрического изображения (РЫРК).

Соединения анализируют на профиль эффективности в анализах РЫРК, сходных с анализами, описанными в .1егтап, ТС. е! а1.: Еиг. I. Рйагтасо1. 2001, 414, р. 23-30. Клетки ΒΗΚ (см. пример 20), стабильно экспрессирующие человеческий рецептор ΝΚ3, засевают в 100 мкл среды в 96-ячеечные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (Со81аг), устанавливая при слиянии 95-100% в день анализа. Анализ осуществляют согласно инструкции к набору для кальциевого анализа (Мо1еси1аг Веу1се8). Кратко, реагент для кальциевого анализа растворяют в буфере Напкз Β88 (ΗΒ88), рН 7,4, содержащем 20 мМ НЕРЕ8 и 2,5 мМ пробиницида. Равный объем (100 мкл) раствора реагента для кальциевого анализа добавляют в ячейки и планшеты инкубируют в течение 60 мин при температуре 37°С. Планшеты последовательно помещают в РЫРК для исследования флуоресценции.

Соединения разбавляют в ΗΒ88 буфере, содержащем 20 мМ НЕРЕ8, до тестирования. Для тестирования агонистического действия 50 мкл соединения добавляют в ячейки и планшеты анализируют в течение 3 мин в РЫРК. Для тестирования антагонистического действия 25 мкл соединения добавляют в ячейки и планшет анализируют в течение 5 мин. Далее в ячейки добавляют 25 мкл ЕС85 (конечная концентрация) ΝΚΒ (приблизительно 1 нМ), предварительно определенного из кривой доза-ответ с ΝΚΒ. Планшеты последовательно считывают в течение 3 мин до прерывания. В качестве контроля в выбранные ячейки всех планшетов добавляют только 100 нМ агониста рецептора ΝΚ3 или 2 мкМ кальция ионофора иономицина. Максимальное увеличение флуоресценции по сравнению с исходным после каждого добавления лиганда определяют и анализируют.

Соединения 1а-7а, 11а-21а, 23а, 25а, 27а-30а, 32а, 33а, 35а-39а, 42а, 44а, 45а, 51а-53а, 62а, 63а тестируют в анализе РЫРК, описанном выше, и они ингибируют опосредованную ΝΚΒ активацию рецептора ΝΚ3, экспрессируемого в клетках ΒΗΚ. Результаты показали, что соединения являются антагонистами рецептора ΝΚ3.

This invention relates to new compounds that are antagonists of the ΝΚ3 receptor and, as such, are used to treat diseases in which the 3 receptor is involved.

The level of technology

Three tachykinins, substance P (8P), neurokinin (ΝΚΑ) and neurokinin B (ΝΚΒ) are widely distributed in the central and peripheral nervous system. The biological effect of these neuropeptides is primarily mediated by the binding and subsequent activation of the three neurokinin receptors, ΝΚ1, 2 and 3. Substance P is considered an endogenous ligand for the ΝΚ1 receptor, and ΝΚΑ and ΝΚΒ for the ΝΚ2 and ΝΚ3 receptors, respectively. However, recently obtained data showed that there is cross-reactivity in the tachykinin system, which can have a physiological effect, since both ΝΚΑ and ΝΚΒ are potentially capable of binding and activating the ΝΚ1 receptor (see Madd1, .Α. е1 а1 .: ТгепсВ РИгтасо1. 8th 1997, 18, p. 351-5). Three receptor subtypes belong to the superfamily of O-protein-coupled receptors and have been cloned into various species, including mice, rats, and humans (Tales 8.: Αηηπ Weu. Yeigozsg 1991, 14, p. 123-36).

Three tachykinin receptors are expressed in both the central and peripheral nervous systems. The ΝΚ3 receptor is mainly expressed in the central nervous system in areas including the cerebral cortex, the striatum, the compact black substance, the abdominal tagmental region, the hypothalamus, the amygdala and the hippocampus (8188 ое.. е1 а1 .: Vgash. Be8. 1990, 534, pp. 1-7, Κθ4ΐΌ ^ Γον Υ. е1 а1 .: еігогогРР 2000, 11, р. 3127-31). In the periphery, the ΝΚ3 receptor is expressed in areas including the large intestine, kidneys, lungs, and bladder (Veda 1. E1 a1 .: TgepsB RIagtaso1. 8c1. 1988 §4§ .; 9 (8): 290-5, ^ shay R .: Sigg. Ort. 1p \ ; e811d. Bgid8. 2001 I, 1; 2 (7): 950-6). In the central nervous system, the ΝΚ3 receptor is expressed on cholinergic (Siep B. ^. E1 a1 .: е иг iyoscheps. 2001; 103 (2): 413-22), noradrenergic (refer to Oigu-Oopa1 R. e1 a1 .: I. RIagtaso1. Exp. Tyer. 1995, 274, p. 148-54) and dopaminergic neurons (Veedap Κ.Ό. е1 а1 .: Вг. I. РИагтасо1. 1992, 105, р. 3-5). According to the obtained results, activation of the ΝΚ3 receptor is involved in the regulation of various monoamine transmitters, for example, dopamine and acetylcholine (Magso N. e1 a1 .: Yeigorerbez. 1998, 32, p. 481-8, 81e§§1 Α.Ι. е1 а1 .: Vgash B8. 1990, 517, p. 111-6), norepinephrine (bipd M. e1 a1 .: No. 8181, 1996, 74, p. 403-14) and serotonin (81§§1 Α.Ι. е1 а1 .: Vgash Be8. 1990, 517, p. 111-6).

The осред3 receptor-mediated regulation of monoamine systems confirms that the ΝΚ3 receptor is involved in various functions, including memory, learning, cortical processing and behavior control (¥ 1p I. e1 a1 .: Bg. I. RIgtaso1. 1997, 122, p. 715-25 , Sep. P. p. E1 a1 .: I. Comp. No. 161, 1996, 364, pp. 290-310, Méez, Ό. E1 a1 .: No. 4, pp. 19, 35, p. 19-35) , and that it is a target for various physiological and neurological disorders (Etoπά8-Α1ΐ X. е1 a1 .: Sap I. Ryuzu1. Ryagtaso1. 2002, 80, p. 482-8, ^ tai R., Sigg. Orth. Ipzd. Bgij. 2001, 2, pp. 950-6, bapt1-18 X. е1 а1 .: I. РИгтасо1. Exp. Tyne. 2001, 299, p. 712-7). Indeed, it has been described that the ΝΚ3 receptor is involved in the modulation of anxiety (Cteno 8.1. E1 a1 .: Igorerje 8. 1999, 33, p. 181-8).

It has been further described that the ΝΚ3 receptor antagonist 8B142801 acts against schizophrenia, in particular, positive symptoms. 8B142801 is described, for example, in EP 673928. The structure of 8B142801 is presented below (Vatay R .: Sigg. Orth. Iah ^ Cd. Bgid8. 2001 1y1y; 2 (7): 950-6)

It has been described that the central activation of the ΝΚ3 receptor mediates hypertension and tachycardia (да. D81int та. Е1 а1 .: Vgash Be8. 487, 1989, p. 392-396, Takapo. E1 а1.: Vgash Be8. 1990, 528, p. 2317, P1sagy R. e1 a1 .: Bl. I. RIgtaso1. 1994, 112, p. 240-9), while peripheral activation of the ΝΚ3 receptor mediates low blood pressure and bradycardia (SoiShge V. e1 a1 .: “No. 8SyshleieEgd8 LGSI. Ryagtaso1. 1989, 340, p. 547-57). Additional studies of t νί \ Ό showed that activation of the ΝΚ3 receptor reduces the absorption of water, salt, and alcohol (Ma881 M. e1 a1 .: Vgash. Be8. Bi11. 1991, 26, p. 155-60, Ma881 M. e1 a1 .: No. 8-8 Bay, 1988, 92, p. 341-6, and V. Ssosyurro, e1 a1 .: Vgash, Be8 (B11. 1994, 33, p. 71-7), which, together with the localization of the 3 receptor in MCH neurons, confirms the role of the receptor ΝΚ3 in the regulation of food intake (SpP'ops! V. e1 a1 .: I. Siet. Zh'oapa 1997, 12, p. 183-9). Further studies t νί \ Ό showed that the ΝΚ3 receptor is involved in the renal control of the homeostasis of water and electrolytes (Wiap Υ.Ό.: Vg. I. RIgtaso1. 1997, 120, p. 785-96). It has been described that activation of the ΝΚ3 receptor inhibits the secretion of gastric acid (1 TrO1A O. e1 a1 .: Revie 8.8 1991, 12, p. 1433-4), causes oral dyskinesia (Blinda and. A1 A1: RIagtaso1. WusIet. ИReIaν. 1991 , 38, p. 617-20) and edema (1 N. N. e1 a1 .: 1 pyatt. Be8. 1996, 45, p. 316-23).

It has been described that the activation of ΝΚ3 хπ hygo contributes to the occurrence of seizures (MachiEn. Е. е1 а1 .: # 8281, 1998, 83, p. 1047-62) and hyperexcitability with ischemic injury (81itt V. е1

- 1 009477 a1 .: I. Post Office 2001, 21, p. 798-811).

It has been described that selective non-peptide antagonists of the ΝΚ3 receptor with high affinity are antinociceptics (Byugasopi I. e! A1 .: “Igodaz! Goep! His1. Μοΐΐΐ. 2003, 15, p. 363-9, Soi igy K. e! A1” .: EN'e 8c1. 2000, 66, pp. 51-65, 1iBa V. e! A1 .: Saz! Goepen! Hisogu. 1999, 116, p. 1124-31, Soyoge-SMaile е.Α. : Eigorepodigio1 o £ Rbagshaslogu. 1998, 361, p. 175-184) and analgesics (NoidOop .Κ. е! А1 .: №igorbagsaso.gov. 2000, 39, p. 133-40). In addition, studies have demonstrated a persistent effect of the ΝΚ3 receptor antagonist on internal pain, which often occurs with constipation (Maueg, E. A. et al .: Saz! Doped his, 1999, 116, p. 1250-2, V. 11a! E! a1 .: Saz! Goep! HisLogue. 1999, 116, p. 1124-31). Such inhibition of the ΝΚ3 receptor has been found to prevent intestinal inflammation, which once again underlines the action against inflammation of the digestive tract (Ma / e1t E. e! A1 .: HE 8cg 1998, 63, p. 293304), cough, hypersensitivity of the respiratory tract, capillary hypersensitivity and reduction of bronchostenosis (Oaosh 8. e! a1 .: At. I. Kesr1r. Cr. Sage. Mee. 1998, 158, p. 42-8, Kitzeu A.E. e! a1 .: I. Riagtaso1. Exp. Tyler 2001, 298, pp. 307-15, Oaosh 8. e! A1 .: Fi1sh. Ryagshaso1. Tbieg. 1997, 10, p. 261-70). Inhibition of the ΝΚ3 receptor as part of the therapeutic course for Parkinson's disease has been confirmed in several papers (Agepaz E.: I. No. Igrozg 1991, 11, p. 2332-8, 1 <etom 1 ME. E! Aal .: I. No. Iggossg 2002, 22, p. 1929-36).

Therefore, preclinical, ΐη у1уо and ΐη studies confirm that antagonists of х3 receptor are important for treating or preventing various disorders, including schizophrenia, depression, anxiety, Parkinson’s disease, pain, cramps, cough, asthma, hypersensitivity of the respiratory tract, capillary hypersensitivity, respiratory tract, hypersensitivity, respiratory tract, capillary hypersensitivity, hysterus, cough, asthma, respiratory tract hypersensitivity, capillary hypersensitivity, hysterus, cough, asthma, respiratory tract hypersensitivity, capillary hypersensitivity, thyroid, and coughing , intestinal inflammation, inflammatory disease of the digestive tract, hypertension, imbalance of water and electrolyte homeostasis, ischemia, edema and plasma extravasation.

Therefore, there is a need for ΝΚ3 receptor antagonists. The authors of this invention have found such compounds with high affinity for the ΝΚ3 receptor.

Several patent applications relate to compounds written as receptor antagonists of ΝΚ3, for example EP 474561, EP 512901 and AO 03/051869. In particular, some patent applications refer to compounds described as receptor antagonists ΝΚ3, for example, AO 9710211, ı8 5434158 and EP 673928. In 8 57,55049 described derivatives of cyclopentane as antagonists 3 receptor.

All compounds in accordance with this invention are derived from cyclopropyl. As described further below, some patent applications relate to various derivatives of cyclopentane. However, none of these patent applications are related to the ΝΚ3 receptor or other ΝΚ receptors.

In 1P 03056415 derivatives of cyclopropane of formula (H) n- ^ O |

O = SIV1B2 I for the treatment of cerebral ischemia.

EP 68999 describes derivatives of cyclopropane of the formula

for the treatment of depression.

Summary of Invention

The object of this invention are compounds that are antagonists of the ΝΚ3 receptor. Some of these compounds may also have affinity for the ΝΚ1 and / or ΝΚ2 receptor.

Therefore, in one aspect, this invention relates to a compound of the general formula

where the substituents are as described below, or its salts, in particular to its pharmaceutically acceptable acid addition salts.

In particular, this invention relates to (18.2K) isomers of such compounds.

Further, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), such as described below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, the present invention provides a compound of formula (I), such as the one below, or a pharmaceutical acceptable salt thereof for use in medicine.

- 2 009477

The invention also provides the use of a compound of formula (I), such as the one below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of diseases selected from the group including schizophrenia, psychotic disorders, depression, anxiety, Parkinson’s disease, pain, convulsions, cough, asthma, hypersensitivity of the respiratory tract, capillary hypersensitivity, bronchostenosis, inflammation of the intestine, inflammatory disease of the digestive tract, hypertension, imbalance of homeos aza water and electrolytes, ischemia, edema and plasma extravasation.

Further, this invention relates to a method of treating diseases selected from the group including schizophrenia, psychotic disorders, depression, anxiety, Parkinson's disease, pain, convulsions, cough, asthma, airway hypersensitivity, capillary hypersensitivity, bronchoconstriction, inflammation of the intestine, inflammatory disease of the digestive tract, hypertension, imbalance of homeostasis of water and electrolytes, ischemia, edema and plasma extravasation, which includes the introduction of a therapeutically effective amount of compounds eniya of formula (I), such as described below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Detailed Description of the Invention

Definitions

The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

The expression “C 1-6 alk (en / yn) yl” means C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl.

The term “C 1-6 alkyl” refers to a branched or unbranched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms inclusive, containing, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2- butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl.

The term “C 2-6 alkenyl” means groups having from 2 to 6 carbon atoms containing one double bond, including, but not limited to, ethenyl, propenyl and butenyl.

The term “C 2-6 alkynyl” means groups having from 2 to 6 carbon atoms containing one triple bond, including, but not limited to, ethynyl, propynyl, and butynyl.

The expression “C 3-8 cycloalk (en) yl” means C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl.

The term "C 3-8 cycloalkyl" means a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 3 to 8 carbon atoms, including, but not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.

The term “C 3-8 cycloalkenyl” means a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 3 to 8 carbon atoms and one double bond, including, but not limited to, cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.

In the expression "C 3-8 cycloalk (en) yl-C 1-6 alk (en / in) yl" the terms "C 3-8 cycloalk (en) yl" and "C 1-6 alk (en / in) il "As defined above.

The term “C 1-6 alk (en / yn) yloxy” refers to a group of the formula C 1-6 alk (en / yn) yl-O-, where C 1-6 alk (yn / yn) yl is as defined above. .

The terms "C 1-6 alk (en / yn) ylcarbonyl", "C 1-6 alk (yn / yn) ylaminocarbonyl" and "di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl" refer to the groups of the formula C 1-6 alk ( en / in) yl-CO, C 1-6 alk (en / yn) yl-LN-CO and (C 1-6 alk (en / yn) yl) 2 -Y-CO, respectively, where C 1-6 alk (en / in) sludge as defined above.

In the expressions "C 1-6 alk (en / yn) ylamino", "di (C 1-6 alkyl) amino", "C 1-6 alk (en / in) ylthio", "halogen-C 1-6 alk (en / yn) yl "," halo-C 1-6 alk (en / yn) ylsulfonyl "," halogen-C 1-6 alk (en / yn) ylsulfanyl "," C 1-6 alk (yn / yn Ilsulfonyl ”and“ C 1-6 alk (en / yn) ylsulfanil ”, etc., the terms“ C 1-6 alk (en / in) yl ”and“ halo ”are as defined above.

As used herein, the term “acyl” refers to formyl, C 1-6 alk (en / yn) ylcarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C 1-6 alk (en / yn) ylcarbonyl, C 3-8 cycloalk (en) ylcarbonyl or

C3-8cycloalk (en) yl-C1-6alk (en / in) ylcarbonyl, where C1-6alk (en / in) yl and C3-8cycloalk (en) yl are as defined above and aryl is as defined below.

The term "thioacyl" means the corresponding acyl group in which the carbonyl group is substituted with a thiocarbonyl group.

The term "aryl" refers to a carbocyclic aromatic group, such as phenyl or naphthyl, in particular phenyl, and includes substituted and unsubstituted carbocyclic aromatic groups. Thus, aryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the list of substituents below. Therefore, the term aryl in this description means an optionally substituted carbocyclic aromatic group, for example, phenyl or naphthyl, such that said aromatic group is substituted by one or more substituents selected from the list of substituents below, for example, C 1-6 alkyl or halogen. Aryl is preferably mono- or bicyclic.

The term “heteroaryl” refers to an aromatic group containing at least one carbon atom and one or more heteroatoms selected from O, 8, or N. In this description, the term “heteroaryl” refers to a mono- or bicyclic heterocyclic group that includes, but not limited by them, indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl and furanyl, in particular pyrimidyl, indolyl and thienyl. The term "goethe- 3 009477

1,4,2-dioxazolyl,

1,2,3-oxadiazolyl,

1,2,4-thiadiazolyl,

3H-1,2,3-dithiazolyl,

1,2,4-oxadiazolyl,

1,2,5-thiadiazolyl, isothiazolyl,

3H-1,2,4-dithiazolyl, 1,3,2-dithiazolyl,

1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,

1,3,4-thiadiazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, thiazolyl, 1H-imidazolyl, 1H-pyrazolyl, roaryl "in this specification includes substituted and unsubstituted heteroaryl. Thus, aryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the list of substituents below, for example, C 1-6 alkyl or halogen.

The term “monocyclic heteroaryl” as used herein refers to a 5-6 membered aromatic system containing from 1 to 5 carbon atoms and one or more heteroatoms selected from O, 8 or Ν.

Therefore, the term "heteroaryl" refers to 5-membered monocyclic rings, such as, but not limited to, 1H-tetrazolyl, 3H-1,2,3-oxathiazolyl, 3H-1,2,4-oxathiazolyl,

3H-1,2,5-oxathiazolyl, 1,3,2-oxathiazolyl, 1,3,4-oxathiazolyl, 1,4,2-oxathiazolyl, 3H-1,2,4-dioxazolyl,

1.3.2- dioxazolyl,

1.4.2 - dithiazolyl,

1.2.3 - thiadiazolyl,

1H-1,2,4-triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, 1H-pyrrolyl, furanyl, thienyl, 1H-pentazol.

Further, the term "heteroaryl" refers to 6-membered monocyclic rings, such as, but not limited to, 1,2,3-oxathiazinyl, 1,2,4-oxathiazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 4H-1, 3,5-oxathiazinyl,

1.4.2-oxathiazinyl, 1,4,3-oxathiazinyl, 1,2,3-dioxazinyl, 1,2,4-dioxazinyl, 4H-1,3,2-dioxazinyl, 4H-1,3,5-dioxazinyl, 4H-1,3,2-dithiazinyl, 2H-1,2,3-oxadiazinyl, 2H-1,3,4-oxadiazinyl, 2H-1,2,5-thiadiazinyl,

1.2.3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl,

2H-1,4-oxazinyl, 2H-1,2-thiazinyl, 2H-1,3-thiazinyl, 2H-1,4-thiazinyl, pyrimidyl, pyridyl, 2H-pyranyl, 2H-tyninyl.

Finally, the term “heteroaryl” also refers to bicyclic non-limited ones, 3H-1,2,3-benzoxathiazolyl, 1,3,2-benzodioxazolyl, 1,3,2-benzodithiazolyl, benzfuranyl, 1,2,3-benzoxadiazolyl,

1,4,3-oxathiazinyl, 1,2,3-dioxazinyl,

1,4,2-dioxazinyl, 2H-1,5,2-dioxazinyl, 1,2,3-dithiazinyl, 1,2,4-dithiazinyl, 2H-1,5,2-dithiazinyl, 2H-1,2, 6-oxadiazinyl, 2H-1,2,4-thiadiazinyl, 2H-1,3,5-thiadiazinyl,, 2H-1,3-oxazinyl, pyridazinyl,

4H-1,3,5-dithiazinyl,

2H-1,2,4-oxadiazinyl,

2H-1,3,5-oxadiazinyl,

2H-1,2,6-thiadiazinyl,

1,4,2-dithiazinyl,

2H-1,2,5-oxadiazinyl, 2H-1,2,3-thiadiazinyl, 2H-1,3,4-thiadiazinyl,

2H-1,2-oxazinyl, pyrazinyl, rings such as, but 3H-1,2,3-benzodithiazolyl, 1,2,3-benzothiadiazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, 1H-benzotriazolyl, 1,2- benzisoxazolyl, 2,1-benzisoxazolyl, benzoxazolyl,

1.2-benzisothiazolyl, 2,1-benzisothiazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzimidazolyl,

3H-1,2-benzoxathiolyl, 1,3-benzoxathiolyl,

1.3-benzodioxolyl, 3H-1,2-benzodithiolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, 1-benzothienyl,

H-2,3-benzoxazinyl, 2H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,3-benzothiazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1H-2-benzothiopyranyl or 2H-1-benzothiopyranyl.

The expression "list of substituents" includes substituents selected from the group including halogen, cyano, nitro, C 1-6 alkyl (eg methyl), C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C1-6alkylaminocarbonyl, di (C1-6 alkyl) aminocarbonyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, alkylsulfonyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl,

C1-6 alkylcarbonylamino and C1-6 alkylcarbonyl C1-6 alkylamino.

The term "treatment" as used herein, in the context of a disease or disorder, also includes the prevention thereof, if possible.

The compounds in accordance with this invention and their salts

This invention relates to compounds of formula (I) that are antagonists of the ΝΚ3 receptor. These products can be used to treat certain diseases such as, for example, schizophrenia, psychotic disorders, depression, anxiety, or Parkinson’s disease.

In one aspect, the invention relates to a compound of the formula

2H-1,2-benzoxazinyl, 1H-2,1-benzothiazinyl, 2H-1,4-benzothiazinyl, isoquinolyl, benzothiazolyl,

3H-2,1-benzoxathiolyl,

1,3-benzodithiolyl, 1H-indolyl,

2-benzothienyl,

2H-1,3-benzoxazinyl,

1H-2,3-benzothiazinyl, 2H-3,1-benzothiazinyl, quinolyl, 1H-2-benzopyranyl,

1H-indazolyl,

3H-1,2-benzodioxolyl, 2H-isoindolyl, 1H-2,1-benzoxazinyl,

2H-1,4-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzothiazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl,

2H-1-benzopyranyl,

or a salt thereof, such as a pharmaceutically acceptable salt;

where CZ-K 5 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1-6 alk (en / yn) sludge (for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; such as methyl), C 3-8 cycloalk (en) yl (for example, C 3-8 cycloalkyl), C 3-8 cycloalk (en) yl-C 1-6 alk (en / yn) sludge (for example, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl), amino, C 1-6 alk (en / yn) ylamino (for example, C 1-6 alkylamino), di (C 1-6 alk (en / yn) yl) amino (for example, di (C 1-6 alkyl) amino), C 1-6 alk (en / yn) ylcarbonyl (for example, C 1-6 alkylcarbonyl), aminocarbonyl,

- 4 009477

C 1-6 alk (en / yn) ylaminocarbonyl (for example, C 1-6 alkylaminocarbonyl), di (C 1-6 alk (en / yn) yl) aminocarbonyl (for example di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl), hydroxy, C 1-6 alk (en / yn) yloxy (for example, C 1-6 alkoxy, such as methoxy), C 1-6 alk (en / yn) ylthio (for example, C 1-6 alkylthio, such as methylthio ), halogen-C 1-6 alk (en / yn) sludge (for example, halo-C 1-6 alkyl, such as trifluoromethyl), halo-C 1-6 alk (en / yn) ylsulfonyl (for example, trifluoromethylsulfonyl), halo-C 1-6 -alk (en / yn) ylsulfanyl (e.g. triftormetilsulfanila) and C 1-6 -alk (en / yn) ylsulfonyl (e.g. C1-6 and kilsulfonila);

K 6 is selected from hydrogen, halo-C 1-6 alk (en / yn) sludge (for example, trifluoromethyl), C 1-6 alk (en / yn) sludge (for example, C 1-6 alkyl, such as methyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl), C 3-8 cycloalk (en) yl (for example, C 3-8 cycloalkyl) and C 3-8 cycloalk (en) yl-C 1-6 alk (en / in a) silt (for example, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl);

K is aryl or heteroaryl; or K is an aryl-CK group - where K and K are independently selected from hydrogen, C 1-6 alk (en / yn) yl (for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, such as methyl), C 3-8 cycloalk (en) yl (for example, C 3-8 cycloalkyl) and C 3-8 cycloalk (en) yl-C 1-6 alk (en / in) sludge (for example, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl);

n is 0, 1 or 2;

About choose from (ΐ) - (νΐΐ), the arrows indicate the point of attachment:

(!); (H); (iii) where K 10 is optionally substituted aryl;

K 11 is selected from optionally substituted aryl or optionally substituted benzyl, halo C 1-6 alk (en / yn) ylsulfonyl (for example, trifluoromethylsulfonyl),

C 1-6 alk (en / yn) ylsulfonyl (for example, C 1-6 alkylsulfonyl), arylsulfonyl, arylacyl, C 1-6 alk (en / yn) ylcarbonyl (for example, C 1-6 alkylcarbonyl), aminocarbonyl,

C 1-6 alk (en / yn) ylaminocarbonyl (for example, C 1-6 alkylaminocarbonyl) and di (C 1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl (for example di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl);

K 12 is an optionally substituted aryl;

K 13 is hydrogen, hydroxy, cyano or amino, or one or more of the following groups:

—HNS 1-6 alk (en / yn) yl (for example, —HHCS 1-6 alkyl, —HNS 2-6 alkenyl or —HNS 2-6 alkynyl, such as methyl);

-No (C 1-6 alk (en / yn) yl) 2 (for example, -No (C 1-6 alkyl) 2 );

-No. 14 COK 15 , where K 14 is hydrogen or C 1-6 alk (ene / in) sludge and K 15 is C 1-6 alk (en / in) sludge or C 3-8 cycloalk (en) sludge;

-HK 16 SOSOHK 17 K 18 , where K 16 is hydrogen or C 1-6 alk (en / in) sludge and K 17 and K 18 are independently selected from hydrogen and C 1-6 al (en / in) sludge (for example, C 1-6 alkyl) or C 3-8 cycloalkyl or K 17 and K 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, where said piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl are optionally substituted (for example, unsubstituted or substituted) C1- 6alk (en / in) sludge;

-HK 19 COHK 20 K 21 , where K 19 is hydrogen or C 1-6 alk (en / in) sludge and K 20 and K 21 is independently selected from hydrogen and C 1-6 al (en / in) sludge or C 3-8 cycloalkyl or K 20 and K 21 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, where said piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl are optionally substituted (for example, not substituted or substituted) C 1-6 alk (en / in) yl ;

OO 00 00 00

-ΝΙ <8O 2 K, where K is hydrogen or C 1-6 alk (en / yn) yl or C 3-8 cycloalkyl and K is amino, C 1-6 alk (en / yn) yl or C 3-8 cycloalkyl;

-COK 24 , where K 24 is C 1-6 alk (en / yn) yl or C 3-8 cycloalkyl;

-SOHK 25 K 26 , where K 25 and K 26 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alk (en / yn) sludge or C 3-8 cycloalkyl or K 25 and K 26 together with the nitrogen atom to which they are attached, form piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, where said piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl is optionally substituted (for example, unsubstituted or substituted) with C 1-6 alk (en / yn) sludge, in particular C 1-6 alkyl;

- HCOA 42 , where K 42 is C 1-6 alk (en / y) sludge or C 3-8 cycloalk (en) sludge;

29 29

X, Υ and Ζ are independently selected from the O bond; ΝΗ; SK K and 8 (O) t , t is 0, 1 or 2;

K 27 is selected from hydrogen, C 1-6 alk (en / yn) yl (for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl), C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl —C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, acyl, thioacyl and trifluoromethylsulfonyl, or

K 27 is a K 30 8 O2-, K 30 OCO-or K 30 8CO-group, where K 30 is C1-6alk (en / yn) yl (for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2 -6 alkynyl), C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, or

K is a group of K K XSO- or K K XC8-, where K and K are independently selected from hydrogen, C 1-6 alk (en / yn) yl (for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2 -6 alkynyl), C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl and aryl, where the specified aryl is optionally substituted (i.e., unsubstituted or

- 5 009477 methyl), for example, one or more substituents selected from C 1-6 alkyl or halogen; or K 31 and K 32, together with the nitrogen atom to which they are attached, form pyrrolidinyl, piperidinyl or perhydroazepinyl;

K 28 and K 29 are independently selected from hydrogen, halogen, such as fluorine, C 1-6 alk (en / yn) yl (for example, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2 -6 alkynyl), C 3 _ 8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl;

K 33 -K 36 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1-6 alk (en / yn) yl (for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl), C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl -alkyl, amino, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylthio, hydroxy, halo-C 1-6 alk (en / yn) yl, preferably trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl and C 1-6 alkylsulfonyl;

K 37 -K 38, or both are hydrogen, or condensed together in the ethylene chain CH 2 -CH 2 - with the formation of azabicyclo [3.2.1] octane-yl;

K 39 -K 41 are independently selected from hydrogen and a list of substituents, such as defined above; provided that no more than one of X, Υ and Ζ can be a bond, and provided that two neighboring groups X, Υ or Ζ cannot be simultaneously selected from O or 8.

To further illustrate this invention, without limitation, the following options K 2 -K 5 included in the scope of this invention, in particular for compounds or their salts:

K'-K 5 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkylthio and trifluoromethyl;

K 1 -K 5 are independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl;

K 1 -C 5 is independently selected from hydrogen, C1, P, cyano, methyl, methoxy, methylthio, and trifluoromethyl;

K 1 -K 5 are hydrogen;

K 1 -K 5 are independently selected from hydrogen and halogen;

K 1 -K 5 are independently selected from hydrogen, chlorine and fluorine;

K 1 -K 5 are independently selected from hydrogen and chlorine;

K 1 -K 5 are independently selected from hydrogen and fluorine;

K 2 is chlorine and K 3 is hydrogen, K 2 and K 3 are chlorine, K 2 is fluorine and K 3 is hydrogen or K 2 and K 3 is fluorine, where the rest of K 1 -K 5 can be, for example, hydrogen , or they may also be substitutes from the list above;

at least one of K 1 -K 5 is P or C1, such as compounds in accordance with this invention, in which K 3 is P or C1;

K 1 -K 5 are independently selected from H and cyano;

K 1 -K 5 are independently selected from H and C 1-6 alk (en / yn) sludge;

K 1 -K 5 are independently selected from H and C 1-6 alkyl, such as methyl or ethyl;

K 1 -K 5 are independently selected from H and C 1-6 alk (en / yn) yloxy, preferably C 1-6 alkoxy, such as methoxy;

K 1 -C 5 are independently selected from H and C 1-6 alkylthio, such as methylthio;

K 1 -K 5 are independently selected from H and trifluoromethyl;

at least 3 of K 1 -K 5 are hydrogen, for example 3, 4, or all K 1 -K 5 are hydrogen;

one of K 1 -K 5 is substituted, for example, in positions K 2 or K 3 , for example, by halogen (for example, P or C1), C 1-6 alkyl (for example, methyl), C 1-6 alkoxy (for example, methoxy ), while the remaining K 1 -K 5 are hydrogen;

two of K 1 -K 5 are substituted, for example, in the K 2 or K 3 positions, for example, with substituents independently selected from the group including halogen (for example, P or C1), C 1-6 alkyl (for example methyl), C1 - 6 alkoxy (for example, methoxy), while the remaining K 1 -K 5 are hydrogen.

To further illustrate the present invention, without limitation, the following K 6 options are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

K 6 is selected from hydrogen, halo-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl;

K 6 is selected from hydrogen and C 1-6 alk (en / yn) sludge;

K 6 is hydrogen;

K 6 is C1-6alkyl;

K 6 is methyl;

K 6 is ethyl.

If K 7 is aryl or heteroaryl, it is understood that aryl and heteroaryl are as defined below, and may be selected from them.

In one aspect, this invention relates to compounds of formula (I) in which K 7 is aryl, such as defined below. To further illustrate the present invention, without limitation, the following K 7 variants, where K 7 is aryl, are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

K 7 is unsubstituted phenyl;

K 7 is phenyl substituted with one or more substituents, for example, mono- or disamide

- 6 009477, where the substituents are independently selected from the list of substituents presented above, including, for example, halogen and C1 - balkyl;

K 7 is unsubstituted phenyl and K 6 is hydrogen;

K 7 is unsubstituted phenyl and K 6 is methyl.

To further illustrate the present invention, without limitation, the following K 7 options, where K 7 is an aryl-CK 8 K 9 - group, are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

K 8 and K 9 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl;

K 8 and K 9 are independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl;

K 8 and K 9 are independently selected from hydrogen and methyl;

K 8 and K 9 are hydrogen;

K 8 is hydrogen and K 9 is methyl;

K 8 and K 9 are methyl.

It is clear that for K 7 , which is “aryl-CK 8 K 9 ”, the aryl of aryl-CK 8 K 9 such as defined below, for example, may have one or more of the following characteristics:

aryl is monocyclic or bicyclic;

aryl is unsubstituted;

aryl is phenyl;

aryl is naphthalene; aryl is substituted by one or more substituents, preferably selected from the group including halogen, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3- 8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, amino, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkilkarbonilS 1-6 alkylamino, C 1-6 alkoxy (e.g. methoxy), S1-6alkiltio, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl and triftormetilsulfo silt;

aryl, for example phenyl, is optionally substituted phenyl;

aryl, for example phenyl, is mono- or polysubstituted, for example disubstituted, for example, by halogen, such as fluorine or chlorine, and / or, for example, C 1-6 alkoxy (for example, methoxy).

In a preferred embodiment, K 7 is aryl-CK 8 K 9 -, selected from benzyl or substituted benzyl, for example benzyl, substituted by halogen, for example 4-halobenzyl, such as 4-fluorobenzyl, or 2-halobenzyl, such as 2-chlorobenzyl, or 3,4-dichlorobenzylamide, 3,4-dimethoxybenzylamide, methyl-1-phenylethyl, methyl-1- (4-methoxyphenyl) ethyl or naphthalen-1-ylmethyl.

Other embodiments of this invention relate to compounds of formula (I) in which K 6 is hydrogen or methyl.

Other aspects of this invention relate to compounds of formula (I) in which O is (). One aspect of the invention relates to embodiments of the invention in which O is () and the K 10 aryl is selected from the aryls defined below.

In other embodiments, this invention relates to a compound or salt in accordance with this invention, where O is (p), preferably K 11 is selected from an optionally substituted (i.e., substituted or not) aryl or an optionally substituted (i.e., substituted or no) benzyl, trifluoromethylsulfonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylacyl, C 1-6 alkylcarbonyl, amino carbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl and di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl, where said aryl is selected from the aryls defined below . Benzyl may be substituted with one or more substituents selected from the list of substituents presented above.

In other embodiments, this invention relates to a compound or salt in accordance with this invention, in which O is ().

To further illustrate the present invention, without limitation, the following K 12 options are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

K 12 is aryl, such as defined below;

K 12 is unsubstituted phenyl;

K 12 is phenyl substituted with one or more substituents, for example, mono- or disubstituted, where the substituents are preferably selected from the list of substituents presented above;

aryl, for example, phenyl, in K 12 is substituted by one or more, for example, one or two, substituents selected from halogen and trifluoromethyl;

aryl, for example phenyl, in K 12 is substituted with at least one chlorine or at least one fluorine and at least one trifluoromethyl;

aryl, for example phenyl, in K 12 is substituted with one C1 and one trifluoromethyl;

K 12 is 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl.

The following variants of the compounds in accordance with this invention, in which O is (), are also included in the scope of this invention:

K 12 is aryl substituted with one or more substituents selected from halogen and aminoacyl, and K 13 is hydrogen;

K 12 is phenyl substituted with one or more substituents, for example, mono- or disamide

- 7 009477 in which the substituents are selected from halogen and aminoacyl, and B 13 is hydrogen.

In one embodiment, in which O is (w), the group B 13 is hydroxy. In a preferred embodiment, B 12 is 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl and B 13 is hydroxy.

In other embodiments, (br) B 13 is -IV 14 SOW 15 , where B 14 and B 15 are as defined below. To further illustrate the present invention, without limitation, the following options B 13 are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

B 14 is hydrogen;

B 14 is methyl;

B 15 is methyl;

B 14 is hydrogen or C 1-6 alkyl and B 15 is C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl;

B 14 is H or CH 3 ;

B 15 is CH 3 ;

B 14 is hydrogen and B 15 is methyl;

B 14 and B 15 are methyl.

In other embodiments, (br) B 13 is -IV 16 SOOSIV 17 B 18 , where B 16 , B 17 and B 18 are as defined below. To further illustrate the present invention, without limitation, the following options B 13 are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

B 16 is hydrogen or C 1-6 alkyl and wherein B 17 and B 18 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl;

B 16 is hydrogen or C 1-6 alkyl and where B 17 and B 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, where said piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are optionally substituted with C 1-6 alkyl, for example methyl;

B 16 , B 17 and B 18 are hydrogen (for example, oxalamide, -INSOOIN 2 );

B 16 is C 1-6 alkyl and B 17 and B 18 are hydrogen (for example, M-C 1-6 alkyloxalamide);

B 16 and B 17 are hydrogen and B 18 is C 1-6 alkyl (for example, M'-C 1-6 alkyl-M-oxalamide);

B 16 and B 17 are C 1-6 alkyl and B 18 is hydrogen (for example, M'-C 1-6 alkyl-M-C 1-6 alkyl oxalamide);

B 16 is hydrogen and B 17 and B 18 are C 1-6 alkyl, for example methyl (for example, No..No-di (C / -6 alkyl) -Noxalamide);

B 16 is hydrogen and B 17 and B 18 are methyl;

B 16 , B 17 and B 18 are C 1-6 alkyl (for example, M ′, M′-di (C 1-6 alkyl) -M-C 1-6 alkyl oxalamide).

In other embodiments, (br) B 13 is -IV 19 SOIV 20 B 21 , where B 19 , B 20 and B 21 are as defined below. To further illustrate the present invention, without limitation, the following options B 13 are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

20 21

B, B and B are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl;

B 19 , B 20 and B 21 are independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl;

B, B and B are hydrogen;

B 19 is C 1-6 alkyl and B 20 and B 21 are hydrogen;

2021

B 19 and B 20 are hydrogen and B 21 is C 1-6 alkyl;

2021

B and B are independently selected from C 1-6 alkyl and B is H;

20 21 19 2021

B 19 is H and B 20 and B 21 are independently selected from C 1-6 alkyl or B 19 , B 20 and B 21 are independently selected from C 1-6 alkyl;

2021

B is H and B and B are independently selected from the group consisting of hydrogen, Me,, We, and ί-Ρτ.

In other embodiments (w), B 13 is -IV 22 §O 2 B 23 , where B 22 and B 23 are as defined below. To further illustrate the present invention, without limitation, the following options B 13 are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

B 22 is hydrogen or C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl and B 23 is amino, C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl;

B 22 is hydrogen and B 23 is C 1-6 alkyl, for example methyl (for example, AND- (C 1-6 alkylsulfonamide) or B 22 and B 23 are independently selected from C 1-6 alkyl, for example methyl, for example M-C 1-6 alkyl (C 1 -6 alkylsulfonamide);

B 22 is hydrogen;

B 23 is methyl;

B 22 and B 23 are methyl;

B 22 is hydrogen and B 23 is methyl.

24 24

In other embodiments, (w) B is -COB, where B is as defined below. The following options In 13 also included in the scope of this invention without restrictions, in particular, for compounds or their salts:

B 24 is C 1-6 alkyl;

B is methyl.

- 8 009477

In other embodiments, (ίίί) B 13 is -ΟΘΝΒ 25 5Β 26 , where B 25 and B 26 are as defined below. To further illustrate the present invention, without limitation, the following options B 13 are included in the scope of the present invention, in particular for compounds or their salts:

B 25 and B 26 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl;

B 25 and B 26 are independently selected from hydrogen and methyl;

B 25 and B 26 are hydrogen;

B 25 and B 26 are methyl;

B 25 is methyl and B 26 is hydrogen;

B 25 and B 26 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, where said piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are optionally substituted with C 1-6 alkyl, in a preferred embodiment piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are not substituted;

B 25 and B 26, together with the nitrogen atom to which they are attached, form piperidinyl, where said piperidinyl is optionally substituted with C 1-6 alkyl, preferably piperidinyl is not substituted.

In other embodiments, this invention relates to the compound or its salt in accordance with this invention, where O is (νΐΐ) as described above

To further illustrate this invention, without limitation, the following options (νΐΐ) are included in the scope of this invention:

hh-γ o o o o o o

Υ is a bond and X and Ζ are independently selected from O, NB and CB B and 8 (O) t , provided that X and Ζ cannot simultaneously be selected from O and 8;

then 27

Υ is a bond and X and Ζ are independently selected from CB B and NB;

X is CB B, Υ is a bond and is NV;

X is CB 28 B 29 , Υ is a bond and Ζ is O;

X is O, Υ is a bond and Ζ is CB 28 V 29 ;

B 28 and B 29 are hydrogen;

B 27 is acyl, for example C 1-6 alkylcarbonyl;

Ζ is NB 27 where B 27 is C 1-6 alkylcarbonyl, for example —COCH 3 ;

29 28 29 27

X is CB B, where B and B are hydrogen, Υ is a bond and Ζ is NB, where B 27 is -COCH3;

B 27 is selected from the group B 30 8O 2 -, B 30 OCO- and B 30 8CO-;

B 27 is B 30 8O 2 ;

28 29

B is C 1-6 alkyl, for example methyl, X is CB B, Υ is a bond and Ζ is

28 29

NB, preferably B and B are hydrogen;

B 27 is a group of B 31 B 3 ^ CO- or B 30 B 3 ^ C8-;

Υ is a bond;

In 33 -B, 36 is independently selected from hydrogen and halogen, for example chlorine or fluorine;

In 33 -B 36 all are hydrogen;

B 37 and B 38 are both hydrogen;

B 37 -B 38 are condensed together in the ethylene chain CH 2 -CH 2 - to produce azabicyclo [3.2.1] octanyl, as shown in the figure below.

In other embodiments of compound (I), O is (ΐν). To further illustrate this invention, without limitation, the following options (ΐν) are included in the scope of this invention:

B 39 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

B 39 is hydrogen in all positions, i.e. the corresponding phenyl group is unsubstituted; the corresponding phenyl group is substituted in only one or two positions by a B 39 substituent selected from the list of substituents set forth above, for example halogen.

In other embodiments of compound (I), O is (ν). To further illustrate this invention, without limitation, the following options (ν) are included in the scope of this invention:

B 40 is selected from the group consisting of hydrogen or halogen;

- 9 009477

K 40 is hydrogen in all positions, i.e. the corresponding phenyl group is unsubstituted; the corresponding phenyl group is substituted in only one or two positions by a substituent K 40 selected from the list of substituents presented above, for example, halogen.

In other embodiments of compound (I), C is (νΐ). To further illustrate this invention, without limitation, the following options (νΐ) are included in the scope of this invention:

K 41 is selected from the group consisting of hydrogen or halogen;

K 41 is hydrogen in all positions, i.e. the corresponding benzyl group is unsubstituted; the corresponding benzyl group is substituted in only one or two positions by a K 41 substituent selected from the list of substituents set forth above, for example halogen.

The compounds of this invention may have one or more asymmetric centers, and it is understood that any optical isomer (for example, enantiomers or diastereomers) in the separation, pure or partially purified optical isomers and their mixtures, including racemic mixtures, for example mixtures of stereoisomers, are included in scope of this invention.

The compounds of formula (I) exist as optical isomers, which are also included in this invention. In particular, compounds in accordance with this invention that have absolute stereochemistry (18.2K) are also included in the scope of this invention, either as enantiomers or as mixtures containing compounds according to this invention, which have absolute stereochemistry (18.2K ).

Therefore, an important aspect of the present invention is a compound or salt in accordance with the present invention, as described above, wherein the compound of formula (I) is a (18.2K) -isomer, for example, a compound with

Yet another one embodiment of the embodiment of the embodiment relates to the compound of the compound of formula (I), formula (I), formula (I), where the compound is a compound

The compound according to the invention of formula (I) or its salt can be part of racemic mixtures containing (18.2K) -isomer, i.e. the compound shown in formula ^ or it may be present as an enantiomer, i.e. without 3 other stereoisomers.

This invention in is (1K, 2K) -isomer.

This invention in is (1K, 28) -isomer.

This invention in is (18,28) -isomer.

In this context, it is understood that when determining the enantiomeric form, the compound of the preferred variant is in an enantiomeric excess.

Therefore, one of the embodiments of the present invention relates to a compound in accordance with the present invention having an enantiomeric excess of at least 60% (60% enantiomeric excess means that the ratio of Ua to its enantiomers is 80:20 in the mixture of interest), at least 70 %, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 96%, preferably at least 98%.

The expression "a mixture of stereoisomers containing the (18.2K) isomer of formula (I)" means that in other embodiments, the compound in accordance with this invention, i.e. the product may be any of the following mixtures of stereoisomers:

(18.2K) -isomer and (1K, 2K) -isomer of formula (I);

(18.2K) -isomer and (1K, 28) -isomer of formula (I);

(18.2K) -isomer and (18.2K) -isomer of formula (I);

(18, 2K) -isomer and (18,28) -isomer of formula (I);

(18.2K) -isomer and (1K, 2K) -isomer of formula (I), i.e. consist of 2, 3 or 4 corresponding stereo isomers.

Racemic forms can be separated into optical antipodes by known methods, for example, separation of diastereomeric salts with an optically active acid and release of the optically active amine compound by treatment with a base. Other methods of separating racemates into optical antipodes are based on chromatography on an optically active matrix. Racemic compounds in accordance with this invention can also be divided into their optical antipodes, for example, by fractional crystallization. The compounds of the invention may also be separated by formation of diastereomeric derivatives. Other methods of separating optical isomers known to those skilled in the art may be used. Such me

- 10 009477 Toda include those described in 1.1 acis5. A. So11s1 and 8. \ upep in "Epapbotega, KaetaYuk apb Ks50Ιυΐίοη". 1tlnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk1kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk., Odnikovskiy, 1981. Optically active compounds can also be obtained from optically active starting materials.

Further, if a double bond or a fully or partially saturated ring system is present in the molecule, geometric isomers can be obtained. It is intended that any geometric isomers, separated, fully or partially purified geometric isomers, or mixtures thereof, are included in the scope of this invention. Also molecules having a bond with limited rotation can form geometric isomers. They are also included in the scope of this invention.

Further, some compounds in accordance with this invention may exist in different tautomeric forms, it is understood that any tautomeric form that compounds in accordance with this invention can form is included in the scope of this invention.

In other embodiments of formula (I), the compound in accordance with the invention is any of the following compounds:

(1) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(2) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(3) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(4) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(5) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- ([8] -1-phenylethyl) amide;

(6) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) methyl ([8] -1-phenylethyl) amide; cyclopropanecarboxylic acid;

(7) 1-phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(8) 2- [1-methanesulfonyl-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(9) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(10) 2- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(11) 2- [1-acetyl-5 -fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(12) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(13) 1 - (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(14) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(15) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(16) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1 - (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(17) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(18) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(19) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(20) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(21) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methyl amide;

(22) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(23) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(24) 2- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

- 11 009477 (25) 2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4 -fluorobenzyl) methyl amide;

(26) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(27) 2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indole-3,3 '- (8'-azabicyclo [3.2.1] octan-8'-yl)] -1- (4 chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(28) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(29) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl a) methyl amide;

(30) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4 chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4 -fluorobenzyl) methyl amide;

(31) 1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(32) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(33) 1 - (3,4-difluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methylamide;

(34) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3,3 '- (8'-azabicyclo [3.2.1] octan-8'-yl)] - 1- (3.4Difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(35) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro [2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(36) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(37) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(38) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(39) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(40) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(41) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(42) 1-Phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(43) 1 - (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(44) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(45) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1 - (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(46) 1 - (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(47) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(48) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(49) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(50) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(51) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(52) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methyl amide;

(53) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(54) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2 -chlorobenzyl) methyl amide;

(55) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

- 00 009477 (56) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (1-methyl-1-phenylethyl) amide;

(57) 2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzyl ethyl amide;

(58) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide- ([B] -1-phenylethyl) amide;

(59) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(60) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(61) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(62) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide;

(63) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide;

(64) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- ([B] -1-phenylethyl) amide;

(65) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- ([B] -1-phenylethyl) amide;

(66) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(67) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide;

(68) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(69) 1-Phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(70) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4fluorobenzyl) methyl amide;

(71) 2- [1-methanesulfonyl-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-methylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl a) methyl amide;

(72) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(73) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(74) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl a) methyl amide;

(75) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(76) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4 -fluorobenzyl) methyl amide;

(77) 1- (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(78) 2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(79) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl a) methyl amide;

(80) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(81) 1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(82) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(83) 1 - (3,4-difluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclo-propanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(84) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2 -chlorobenzyl) methyl amide;

(85) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(86) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid 3,4 dichlorobenzylamide;

- 13 009477 (87) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid, 3,4 dimethoxybenzylamide;

(88) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid phenylamide;

(89) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (1-methyl-1-phenylethyl) amide;

(90) 1-phenyl-2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(91) 2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methyl amide;

(92) 1- (4-chlorophenyl) -2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid 4-fluorobenzylmethylamide;

(93) 2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(94) 2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(95) 1- (4-chlorophenyl) -2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(96) 1-phenyl-2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid 4fluorobenzylmethylamide;

(97) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylamide;

(98) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-fluorobenzyl) amide;

(99) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] amide;

(100) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) amide;

(101) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (3,4-dichlorobenzyl) amide;

(102) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methylphenylamide;

(103) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(104) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-p-tolylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methyl amide;

(105) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-m-tolylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(106) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-m-tolylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methyl amide;

(107) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(108) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(109) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-p-tolylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(110) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(111) 1-phenyl-2- (4-phenyl-4-ureidopiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methyl amide;

(112) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenyl-4-ureidopiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(113) 1-Phenyl-2- [4- (3-methylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(114) 2- [4- (3-methylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(115)-(1 - {2 - [(4-fluorobenzyl) methylcarbamoyl] -2-phenylcyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4yl) oxalamide;

(116) No. (1- {2- [Benzylmethylcarbamoyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) oxalamide;

(117) 1-phenyl-2- (4-methanesulfonylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(118) 2- (4-methanesulfonylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropane-14 009477 carboxylic acid benzylmethylamide;

(119) {1- [2 - ((4-fluorobenzyl) methylcarbamoyl) -2-phenylcyclopropylmethyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} carbamic acid methyl ester;

(120) (1- {2-Benzylmethylcarbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidine-4yl) carbamic acid methyl ester;

(121) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- [4- (3,3-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(122) 1-Phenyl-2- [4- (3,3-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(123) 2- [2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1 -yl) ethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(124) 2- [3- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1 -yl) propyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(125) 2- [4- (2-acetylamino-5-fluorophenyl) piperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(126) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1 - (3,4-dimethylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(127) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(128) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1 - (3-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(129) 2- (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1 - (3-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(130) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide;

(131) 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'ylmethyl] cyclopropanecarboxylic methylnaphthalen-1-ylmethylamide acid;

(132) 1 - (3,4-Dichlorophenyl) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide;

or salts thereof, such as pharmaceutically acceptable salts.

In an even more preferred embodiment of formula (I), the compound is any of the following compounds:

(1a) (18.2H) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3.4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(2a) (18.2H) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(3a) (18.2Я) -2- [1-acetylspiro-2.3-dihydro-1H-indol-3-yl-3.4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3.4dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(4а) (18.2Я) -2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2.3-dihydro-1H-indol-3-yl-3.4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(5а) (18.2Я) -2- [1-acetylspiro-2.3-dihydro-1H-indol-3-yl-3.4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3.4dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([ 8] -1-phenylethyl) amide;

(6a) (18.2Y) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2.3-dihydro-1H-indol-3-yl-3.4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (3,4-dichlorophenyl a) methyl cyclopropanecarboxylic acid - ([[8] -1-phenylethyl) amide;

(7a) (18.2K.) - 1 -phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidine-1 -carbonyl) piperidin-1 -ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(8a) (18.2H) -2- [1-methanesulfonyl-spiro-2.3-dihydro-1H-indol-3-yl-3.4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(9a) (18.2Я) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(10a) (18.2H) -2- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(11a) (18.2Я) -2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2.3-dihydro-1H-indol-3-yl-3.4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(12a) (18.2H) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(13a) (18.2Я) -1 - (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(14a) (18.2H) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1 -ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(15а) (18.2Я) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

- 00 009477 (16a) (18.2K) -2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (4 -chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(17a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- ( 4 chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(18a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(19a) (18.2K) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide ;

(20a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (3 4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(21a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(22a) (18.2K) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(23 a) (18.2K) -2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4 -fluorobenzyl) methyl amide;

(24a) (18.2K) -2- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(25a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1phenylcyclopropanecarboxylic acid ( 4-fluorobenzyl) methylamide;

(26a) (18.2K) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(27a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indole-3,3 '- (8'-azabicyclo [3.2.1] octan-8'il )] - 1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(28a) (18.2K) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(29a) (18.2K) -2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(30a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- ( 4 chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(31a) (18.2K) -1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1 -ylmethyl] cyclo propancarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(32a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- ( 4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(33a) (18.2K) -1- (3,4-difluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl amide;

(34a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indole-3,3 '- (8'-azabicyclo [3.2.1] octan-8'il )] - 1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(35a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (3 , 4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(36a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(37a) (18.2K) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(3 8a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- Methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide (4fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid;

(3 9a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(40a) (18.2K) - (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl- ( [8] -1-phenylethyl) amide;

(41a) (18.2K) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide ;

(42a) (18.2K) -1-phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1 -carbonyl) piperidin-1 -ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(43a) (18.2K) -1- (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclo-propanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(44a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(45a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(46a) (18.2K) -1- (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

- 16 009477 (47a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(48a) (18.2B) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- ( 4 chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(49a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenyliieridin-1 -ylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(50a) (1 8.2V) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenyliieridin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-difluorophenyl) cycloiroicarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(51a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-iriancarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(52a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (iiiiadin-1-carbonyl) iiieidin-1-ylmethyl] cycloylcarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(53a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenyli-yridin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cycloir-iicarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(54a) (18.2B) -2- [1-acetyl-yiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-iiiieridin-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cycloircanoic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(55a) (18.2B) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyli-yridin-1-ylmethyl] -cycloircarboxylic acid benzylmethylamide;

(56a) (18.2B) -2- (4-Acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) -cycroyancarboxylic acid (1-methyl-1-phenylethyl) -amide;

(57a) (18.2B) -2- (4-phenyli-yeridin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cycloiricarboxylic acid benzyl ethyl amide;

(58a) (18.2B) -2- (4-Acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclo-iriancarboxylic acid benzylmethylamide - ([[B] -1-phenylethyl) amide;

(59a) (1B, 28) -2- (4-acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-iriancarboxylic acid benzylmethylamide;

(60a) (1B, 2B) -2- (4-acetylamino-4-phenyliiyeridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cycloiroicarboxylic acid benzylmethylamide;

(61a) (18.28) -2- (4-acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-iryonicarboxylic acid benzylmethylamide;

(62a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-iroic of carboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide;

(63 a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenyliieridin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide;

(64a) (18.2B) -2- [1-acetyl-yiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-iiiieridin-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) methyl- ([B] -1 -phenylethyl) amide cycloircanoic acid;

(65a) (18.2B) -2- [1-acetyl-5-fluorocyro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-iiiieridin-1'-ylmethyl] -1 (3 , 4-dichlorophenyl) cycloiorcanoic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide;

(66a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1-phenylcycloircarboxylic acid benzylmethylamide;

(67a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (iiiieridin-1-carbonyl) iiiieridin-1-ylmethyl] cycloiroicarboxylic acid methyl - ([8] - 1-phenylethyl) amide;

(68a) (18.2B) -2- [1-acetyl-5-fluorocyro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-iiieridin-1'-ylmethyl] -1 (3 , 4-dichlorophenyl) cycloiorcanoic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide;

(69a) (18.2B) -1-phenyl-2- [4-phenyl-4- (iiiieridin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl | cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(70a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1-phenylcycloir-icarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(71a) (18.2B) -2- [1-methanesulfonyl-iro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acids (4-fluorobenzyl) methylamide;

(72a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenyliieridin-1 -ylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(73a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenyli-yridin-1-ylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) -cyclo-iriancarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(74a) (18.2B) -2- [1-acetyl-yiro-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl-3,4'-iiiieridin-1'-ylmethyl] -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(75a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenyli-yridin-1-methylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclo-iriancarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(76a) (18.2B) -2- [1-acetyl-yiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-iiiieridin-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(77a) (18.2B) -1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (iiieridin-1-carbonyl) iiieidin-1 -ylmethyl] cycloylcarboxylic acid methyl - ([8] -1- phenylethyl) amide;

- 17 009477 (78a) (18.2K) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methyl amide;

(79a) (18.2K) -2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(80a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(81a) (18.2K) -1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1 -ylmethyl] cyclo-propanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(82a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(83 a) (18.2K) -1 - (3,4-difluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide ;

(84a) (18.2K) -2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(85a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (3 , 4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzip) methylamide;

(86a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide;

(87a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid 3,4-dimethoibenzylamide;

(88a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid phenylamide;

(89a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (1-methyl-1-phenylethyl) amide;

(90a) (18.2K) -1-phenyl-2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(91a) (18.2K) -2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(92a) (18.2K) -1 - (4-chlorophenyl) -2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid 4-fluorobenzylmethylamide;

(93a) (18.2K) -2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(94a) (18.2K) -2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(95a) (18.2K) -1 - (4-chlorophenyl) -2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(96a) (18.2K) -1-phenyl-2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid 4-fluorobenzylmethylamide;

(97a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylamide;

(98a) (18.2K) -2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (3 , 4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-fluorobenzyl) amide;

(99a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] amide;

(100a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) amide;

(101a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (3,4-dichlorobenzyl) amide;

(102a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methylphenylamide;

(103a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(104a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-p-tolylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(105a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-m-tolylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(106a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-m-tolylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(107a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(108a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

- 18 009477 (109a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-p-tolylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(110a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(111a) (18.2K) -1-phenyl-2- (4-phenyl-4-ureidopiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(112a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenyl-4-ureidopiperidin-1-methylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(113 a) (18.2K) -1-phenyl-2- [4- (3-methylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(114a) (18.2K) -2- [4- (3-methylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(115a) (18.2K) -No (1- {2 - [(4-fluorobenzyl) methylcarbamoyl] -2-phenylcyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) oxalamide;

(116a) (18.2K) -No (1- {2- [benzylmethylcarbamoyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) oxalamide;

(117a) (18.2K) -1-phenyl-2- (4-methanesulfonylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(118a) (18.2K) -2- (4-methanesulfonylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(119a) (18.2K) - {1- [2 - ((4-fluorobenzyl) methylcarbamoyl) -2-phenylcyclopropylmethyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} carbamic acid methyl ester;

(120a) (18.2K) - (1- {2- [benzylmethylcarbamoyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) carbamic acid methyl ester;

(121a) (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4- (3,3-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide;

(122a) (18.2K) - 1-phenyl-2- [4- (3,3-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(123 a) (18.2K) -2- [2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1 -yl) ethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(124a) (18.2K) -2- [3 - (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(125a) (18.2K) -2- [4- (2-acetylamino-5-fluorophenyl) piperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(126a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dimethylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(127a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(128a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(129a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(130a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide;

(131a) (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl-3,4'piperidine- 1'-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide;

(132a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1 -ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide or their salts, such as pharmaceutically acceptable salts .

In other embodiments of formula (I), the compounds of the invention include any of the following compounds:

(5b) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(6b) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(19b) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(20b) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(3 8b) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - (1-phenylethyl) amide;

(40b) 1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclo-propanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(41b) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(58b) 2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1 - (3.4dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide- (1-phenylethyl) amide;

(62b) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(63b) 2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(64b) 2- [1-acetylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1 -phenylethyl) amide;

(65b) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(67b) 1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(68b) 2- [1-acetyl-5-fluoro-spiro-2,3-dihydro-1H-indole-3 -yl-3,4'-piperidine-1'-ylmethyl] -1- (3,4 dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide;

(77b) 1- (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide or their salts, such as pharmaceutically acceptable salts.

Compounds selected from the group consisting of 5b, 6b, 19b, 20b, 38b, 40b, 41b, 58b, 62b, 63b, 64b, 65b, 67b, 68b, 77b, which are (18.2K) -isomers, i.e. have the absolute configuration shown in the formula ΙΑ; or salts thereof, such as pharmaceutically acceptable salts.

Other aspects of this invention relate to compounds in accordance with this invention of formula (I), which are (1K, 2K) -isomers (i.e. differ from formula (ΙΑ), which is (18.2K) -isomer).

Other aspects of this invention relate to compounds in accordance with this invention of formula (I), which are (18,28) -isomers (i.e. differ from formula (ΙΑ), which is (18.2K) -isomer).

Other aspects of this invention relate to compounds in accordance with this invention of formula (I), which are (1K, 28) -isomers (i.e. differ from formula (ΙΑ), which is (18.2K) -isomer).

This invention also includes the salts of the compounds in accordance with this invention, usually pharmaceutically acceptable salts. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium and alkylated ammonium salts. Acid addition salts include salts with inorganic acids, as well as with organic acids.

Examples of suitable inorganic salts include salts with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, sulfuric, sulfamic, nitric acids, and the like.

Examples of suitable organic acid include formic, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propyranic, benzoic, cinnamon, citric, fumaric, glycolic, liqueuric, and oxyacidic, oxyacidic, acetylic, oleaginic, oleaginic, acetylic, oleaginic, acetylic, oleaginic, oleaginic, oleaginic, oleaginic , sulfonic, ethanesulfonic, tartaric, ascorbic, pamic, bismethylene salicylic, ethanedisulfonic, gluconic, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, EDTA, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic and theophylline acetic acids, as well as 8-halogenophysiline, for example, 8-bromotheophylline, etc. Other examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts include the pharmaceutically acceptable salts listed in 1. Phag. 8c1. 1977, 66, 2, which is incorporated here by reference.

Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts, etc.

Examples of ammonium and alkyl ammonium salts include ammonium, methyl, dimethyl, trimethyl, ethyl, hydroxyethyl, diethyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tetramethyl ammonium salts, etc.

Also considered as pharmaceutically acceptable acid addition salts are hydrates, which can form compounds in accordance with this invention.

Further, the compounds of the present invention can exist in unsolvated and solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of this invention.

The invention also encompasses the prodrugs of the compounds according to the invention, which, upon administration, undergo chemical transformation due to metabolic processes,

- 20 009477 before becoming pharmacologically active substances. In general, such prodrugs are functional derivatives of the compounds of general formula (I), which are easily converted ίη ννο into the required compounds of formula (I). Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Esidge O £ Prgidk” eb. N. Wipbdaagb, ΕΙκβνίβΓ, 1985.

This invention also encompasses the active metabolites of the compounds in accordance with this invention.

Compounds (including their salts) according to the invention are ΝΚ3 receptor antagonists, having a binding affinity for ΝΚ3 of a person (Κί) of 5 μM or less, usually 1 μM or less, and preferably 200 nM or less, as measured by the method described in Example 20.

Another object of this invention are compounds, including their salts with activity, in which one or more of the following parameters are improved: solubility, metabolic stability and bioavailability compared with compounds of the prior art.

Pharmaceutical application.

As indicated above, the compounds in accordance with this invention are antagonists of the ΝΚ3 receptor and, thus, can be used to treat disorders or diseases in which the 3 receptor is involved.

The compounds according to the invention and their salts can be used for the treatment, including the prevention of schizophrenia, psychotic disorders, depression, anxiety, Parkinson's disease, pain, cramps, cough, asthma, airway hypersensitivity, capillary hypersensitivity, bronchoconstriction, inflammation of the intestine, inflammatory disease digestive tract, hypertension, imbalance of homeostasis of water and electrolytes, ischemia, edema and plasma extravasation. In a preferred embodiment, the compounds in accordance with this invention and their salts are used as antipsychotics.

Thus, the compounds of the present invention can be used to treat diseases or disorders of the central nervous system.

In other embodiments, the compounds of this invention or their salts may also have some effect on ΝΚ1 and / or 2 in addition to the effect on ΝΚ3, as described above. Therefore, the compounds in accordance with this invention and their salts can also be used for the treatment, including the prevention of diseases involving the ΝΚ1 receptor and / or ΝΚ2 receptor, especially vomiting, depression or anxiety.

In another aspect, this invention relates to a compound in accordance with this invention or a salt thereof for use as a medicine.

This invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The composition may contain any of the variants of formula (I) described above.

This invention also relates to the use of a compound according to the invention or a salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of diseases or disorders that require the ΝΚ receptor antagonist, in particular the ΝΚ3 receptor antagonist. The drug may contain any of the variants of formula (I) described above.

In particular, this invention relates to the use of a compound according to this invention or a salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of any disease specified herein, including psychotic disorders, in particular schizophrenia.

In one aspect, this invention relates to the use of a compound according to this invention or a salt thereof for the treatment of the positive symptoms of schizophrenia.

Further, this invention also relates to the use of a compound according to the invention or a salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing depression or anxiety. This invention also relates to the use of a compound according to the invention or a salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of Parkinson's disease.

Further, this invention also relates to the use of a compound according to the invention or a salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing seizures.

In another aspect, the present invention relates to a method for treating or preventing schizophrenia, psychotic disorders, depression, anxiety, Parkinson's disease, pain, cramps, cough, asthma, airway hypersensitivity, capillary hypersensitivity, bronchostenosis, inflammation of the intestine, inflammatory disease of the digestive tract, hypertension, imbalance of water homeostasis and electrolytes, ischemia, edema and plasma extravasation in the animal’s body, including humans, including administration to those in need in this patient This is a therapeutically effective amount of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. In general, this invention also relates to the use of a compound according to this invention or a salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing said diseases / disorders.

- 21 009477

The compounds of the invention, or their salts thereof, may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or excipients, in single or multiple doses. The pharmaceutical compositions in accordance with this invention can be combined with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, as well as any other known adjuvants and excipients in accordance with conventional techniques, such as described in Cetchip: T11E 8cilepsa Rbbsse o Rägtaso, 19 EbShop, Seppago. Eb., Mask Riukypd So., EaTsop. RA, 1995.

Pharmaceutical compositions may be formulated in a specific manner for administration by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, pulmonary, local (including buccal and sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intravenous and intradermal) route where the oral route is preferred. It is understood that the preferred method depends on the general condition and age of the patient to be treated, the nature of the condition being treated and the selected active ingredient.

Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders, and granules. If applicable, they may have coatings, such as enteric, or they may be designed to provide controlled release of the active ingredient, such as delayed or prolonged release, using methods known in the art.

Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions for injection, as well as sterile powders that are reconstituted as sterile solutions or dispersions for injection immediately prior to use. Composition for injection of long-term storage is also included in the scope of this invention.

Other suitable forms for administration include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, skin patches, implants, etc.

In one embodiment of the pharmaceutical compositions, the compound according to the invention is administered in an amount of from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day.

Suitably, the compounds of this invention are administered in unit dosage form containing said compounds in an amount of from about 0.01 to 100 mg. The total daily dose is usually from about 0.05 to 500 mg.

A typical oral dose is from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight per day, and more preferably from about 0.05 to about 10 mg / kg body weight per day with a single or multiple injections, for example, 1-3 times. The exact dose depends on the frequency and route of administration, sex, age, weight and general condition of the patient to be treated, the nature and severity of the condition being treated and any treatable concomitant diseases, and other factors apparent to those skilled in the art.

The compositions can be suitably formed into unit dosage forms by methods known to those skilled in the art. A typical unit dosage form for oral administration one or more times a day, for example, 1-3 times, may contain from 0.01 to about 1000 mg, preferably from about 0.05 to about 500 mg, and more preferably from about 0.5 to about 200 mg.

For parenteral administration, such as intravenous, intrathecal, and similar routes, typical doses are about half of the doses used for oral administration.

Compounds in accordance with this invention are usually used in the form of free substances or in the form of their pharmaceutically acceptable salts. One example is an acid addition salt of a compound used as a free base. If the compound of the invention contains a free base, such salts are prepared by a conventional method by treating the solution or suspension of the free base of the invention with a chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. Typical examples are presented above.

For parenteral administration, solutions of the compound according to the invention in sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E or hemp or peanut oil can be used. Such aqueous solutions may, if necessary, contain suitable buffers and the liquid diluent is first made isotonic by adding a sufficient amount of saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The sterile aqueous medium used is readily available by standard methods known to those skilled in the art.

Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers include lactose, white pipe clay, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate, stearic acid, and lower alkyl ether ethers. With

- 22 009477 liquid carrier measures include syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene, and water. Also, the carrier or diluent may contain any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, in pure form or mixed with wax. The pharmaceutical compositions obtained by combining the compound according to the invention and pharmaceutically acceptable carriers are easily administered in various dosage forms for the described routes of administration. The compositions can be presented in unit dosage forms using methods known in the field of pharmacy.

Compositions in accordance with this invention, suitable for oral administration, can be represented as separate units, such as capsules or tablets, each of which contains a predetermined amount of the active ingredient, and which may contain a suitable excipient. Further, compositions for oral administration can be in the form of powders or granules, a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or an oil-in-water or water-in-oil emulsion.

If a solid carrier is used for oral administration, the formulation may be in the form of a tablet, placed in a hard gelatin capsule of a powder or granules, or it may be in the form of a tablet or lozenge. The amount of solid carrier can vary significantly, but is usually from about 25 mg to about 1 g.

If a liquid carrier is used, the composition may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsules or a sterile solution for injection, such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution.

The pharmaceutical compositions in accordance with this invention can be obtained by conventional methods known from the prior art.

For example, tablets can be made by mixing the active ingredient with conventional adjuvants and / or diluents, followed by pressing the mixture in a conventional tablet machine. Examples of adjuvants or diluents include corn and potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums, and the like. Any other adjuvants or additives commonly used for this purpose, such as colorants, flavors, preservatives, etc., can be used provided they are compatible with the active ingredients.

Solutions for injection can be obtained by dissolving the active ingredient and possible additives in part of the solvent for injection, preferably sterile water, bringing the solution to the desired volume, sterilizing the solution and placing it in suitable ampoules or vials. Any suitable additives commonly used in the art, such as toning agents, preservatives, antioxidants, etc., can be added.

Typical examples of recipes for obtaining compositions in accordance with this invention are presented below.

1. Tablets containing 5.0 mg of a compound according to the invention, calculated as free base:

Compound 5.0 mg Lactose 60 mg Corn starch 30 mg Hydroxypropylcellulose 2.4 mg Microcrystalline cellulose 19.2 mg Sodium crosscarmellose type A 2.4 mg Magnesium stearate 0.84 mg

2. Tablets containing 0.5 mg of the compound in accordance with this invention, calculated as the free base:

Compound 0.5 mg

Lactose 46.9 mg

Corn Starch 23.5 mg

Povidone 1.8 mg

Microcrystalline cellulose 14.4 mg

Sodium crosscarmellose type A 1.8 mg

Magnesium stearate 0.63 mg

3. Syrup containing 1 ml:

Compound 25 mg

Sorbitol 500 mg

Hydroxypropylcellulose 15 mg

Glycerin 50 mg

Methyl Paraben 1 mg

Propyl paraben 0.1 mg

Ethanol 0,005 ml

- 23 009477

4. Solution

Flavor additive 0.05 mg Sodium Saccharin 0.5 mg Water up to 1 ml For injection containing 1 ml: Compound 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Acetic acid 0.05 mg Sodium Saccharin 0.5 mg Water up to 1 ml

Methods for producing compounds in accordance with this invention

Compounds in accordance with this invention can be obtained as follows. Method 1.

Alkylation of an amine of formula (III) with an alkylating derivative of formula (II):

where B * -B 36 , η and 0 are as defined above, and b is a leaving group, such as, for example, halogen, mesylate or tosylate.

Method 2

Reductive alkylation of an amine of formula (III) with a reagent of formula (IV):

but (III) where B 3 -B 36 , η and 0 are as defined above, and Ε is an aldehyde or activated carboxylic acid.

Method 3

The interaction of the amine of the formula (VI) with the methyl ester of the formula (VI) using a catalyst based on Lewis acid:

where B * -B 36 , η and 0 are as defined above.

Method 4.

The interaction of the amine of formula (VI) with an acid of the formula (VIII) reagent or condensing reagent:

with the use of an activator, where B * -B 36 , η and O are as defined above.

Method 5.

Recovery of the amine of formula (IX):

to 2

OH) where KZ-K 36 , η and O are as defined above.

The compound of formula (I) is isolated as a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

The alkylation according to method 1 is carried out in an organic solvent, such as an alcohol or a ketone, with a suitable boiling point, preferably in the presence of an organic or inorganic base (potassium carbonate, diisopropylethylamine or triethylamine) at reflux temperature. Alternatively, the alkylation can be carried out at a fixed temperature that differs from the boiling point in one of the above solvents or in dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) or methyl pyrrolidin-2-one (NMR), preferably in the presence of a base. Alkylating derivatives of formula (II) with η = 0 are described in the literature and can be obtained by a similar method, for example, 8k! a1. I. Ogd. Sket 1996, 61, 915 and Kopz18ua11e e! a1. Wygd May Sket 2000, 8, 1503 and Vappai e! a1. I. May. Sket 1987, 30, 318. Alkylating derivatives of formula (II) with n = 1 and n = 2 can be obtained from alkylating derivatives of formula (II) with n = 0 by standard chain extension methods, for example, by replacing the bromide of formula (II) with n = 0 cyanide, followed by hydrolysis, reduction to alcohol, and conversion to a leaving group k to produce alkylating derivatives of formula (II) with n = 1. Accordingly, alkylating derivatives of formula (II) with n = 2 can be obtained by substituting bromide of formula (II) with η = 0 malonic ester derivative followed by hydrolysis, decarboxylation, reduction to alcohol and conversion to leaving group k. Standard methods for chain elongation are described in literature, for example, in NoIbEp-Aeu1, Mécoyep jég yogashzskép Szekšshe (Me! cojk ok Ogadás Skettz! gu), Oeogd-T111eshe ^ Egad, 8! and !! dag !; or Ogdashs Keaskopz, First Ake, & oops, Yc. Ye \ y Wogk, namely, carried out in such reaction conditions that are known and suitable for such reactions.

The amines of formula (III) are either commercially available, or can be obtained by methods similar to those described in the literature, for example, in Magheg! A1., I. Ogd. Sket 1975, 40, 1427, Ragkat e! a1. I. Ogd. Sket 1976, 41, 2628 and Baieg e! a1. I. May. Sket 1976, 19, 1315, McDgues e! a1. Those! Hackeigop 1997, 53, 10983 and Skepd e! a1. Those!. Le !! 1997, 38, 1497, Skep, Mepd-NCT; Aggakat, .1о1t A. Those! Hackigop Be !!. 1996, 37, 5233-5234 and 81Eye, R. B. e! a1. I. May. Sket 1998, 41, 1218-1235 or by the methods described in the examples or similar methods.

Reductive alkylation according to method 2 is carried out by methods described in standard literature. Aldehydes or acids of formula (IV) can be obtained by methods similar to those described in paragraph 8! a1. I. Ogd. Sket 1996, 61, 915 and 8ki! Oh! a1. I. May. Sket 1996, 38, 2964 and 8ki! O e! a1. I. Sket 8os., Regkt Tgapz 1, 2002, 1199 and Vöppay e! a1. I. May. Sket 1987, 30, 318. The reaction can be carried out in two stages, for example, by condensing amines of formula (III) with a reagent of formula (IV) by standard methods through an acid chloride, activated carboxylic acid esters or using carboxylic acids in combination with binding agents, such as , for example, dicyclohexycarbodiimide, followed by reduction of the resulting amide with lithium aluminum hydride or alane. Alternatively, the reaction can be carried out in one stage by reductive amination of an aldehyde of formula (IV) with an amine of formula (III) using the methods described in standard works, such as Noybep-Aeu1, Mécoyene ergod Squeeze Sketier ), Seogd-Tk1ete ^ Eg1ad, 8! And !! Dag !; Ogdashs Keaskopz, First Aid, & Oops, ^ p. Ye \ y Wogk, namely, in such reaction conditions that are known and suitable for such reactions.

The acylation of an amine of formula (IV) in method 3 with an ester of formula (VII) can be carried out by methods similar to those described in the literature, for example, Le81tr1e e! a1. 818! 1991, 306. Amines of formula (VI) are either commercially available, or can be obtained by methods known in the literature, by methods described in standard works, such as NoyepAeu1, Meocoiepsh yogodzskeksep Skettie Sketts! Gu), Seogd-Tktete ^ Eglad, 8! And !! Dag !; Ogdashs Keaskopz, 1okp Aleye & 8opz, Ys. Ye \ y Wogk, namely, in such reaction conditions that are known and suitable for such reactions, and the esters of formula (VII) can be obtained by methods similar to those described in the literature, for example, 8ki! O e! a1. I. Ogd. Sket 1996, 61, 915 and Kop818Ua11e e! a1. Wygd May Sket 2000, 8, 1503 and Vappai e! a1. I. May. Sket 1987, 30, 318.

The acylation of an amine of formula (VI) in method 4 with an acid of formula (VIII) can be carried out by standard methods through acid chloride, activated carboxylic acid esters or

- 25 009477 with the use of carboxylic acids in combination with a condensing reagent, such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, as described in standard works, for example, WoCap / chro rke rhexa-phosphonium hexafluorophosphate, as described in standard works, eg. 1994 Zrppdeg Wegrowt Veg1t, Ι8ΒΝ 3-540-57505-7 and NoIb-е euk, MeFoTep Teg ogdatzskép Sket1e (Me! KoTz o £ Ogdats Sket181gu), Aeogd-Téshe-UeVad, 8Shpd-ha, oGeSt181gu), Aeogd-Téshe-UeVad, 8Shp-tgd-18, Heydaw-Töshe-UeVad, 8GPdAus, Me, KoTz of the United States , 1ps.

Wagg. The acid of formula (VIII) can be obtained by standard basic hydrolysis of the ester described in method 3 and in the examples.

The reduction of amine (IX) in method 5 can be carried out by standard methods, for example, by hydrogenation in a Parr apparatus (ambient temperature, 3 atm. H 2 ) and by adding a catalyst, for example, a Crabtree catalyst ([DAcyclooctadienHpyridineHtricyclohexylphosphine DridiumD) hexafluorophosphate], palladium or platinum oxide. The amine of formula (IX) can be obtained according to the procedure described in method 2, using an oxoalkenyl compound of formula (X), which can be obtained by the Wittig reaction between an aldehyde of formula (^ a) and a Wittig reagent obtained from (1,3-dioxolane -2-ylmethyl) triphenylphosphonium bromide in the presence of a suitable base

The invention presented hereinafter is illustrated by non-limiting examples.

Examples

General methods.

Melting points are determined on a Visa 8MR-20 apparatus and are not adjusted. LC-MS analytical data is determined using the RE 8c1ex ΑРI 150ЕХ tool, equipped with a FpZrgau source and an LC 81ιΐηκ · κΙζιι EC-8A / 8ES-10A system. LC conditions (C 18 column 4.6 x 30 mm with a particle size of 3.5 μm) include a linear elution gradient from water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (90: 10: 0.05) to water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (10:90: 0.03) in 4 min at 2 ml / min. Purity is determined by the introduction of UV detection (254 nm). Retention time V g is expressed in minutes.

The mass spectrum is obtained by a variable scanning method to obtain information on the molecular weight. Molecular ion MH + is obtained at low output voltage (5-20 V) and fragmentation at high output voltage (100-200 V).

Preparative separation of LC-MS is carried out using the same equipment. LC conditions (C18 column 20x50 mm with a particle size of 5 μm) include a linear elution gradient from water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (80: 20: 0.05) to water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.03) for 7 min at 22.7 ml / min The collection of fractions is carried out by two-stream MS determination.

The 1 H NMR spectrum is recorded at 500.13 MHz on a Vigikeg Aaupse device или 500 or at 250.13 MHz on a Viqueke AC 250 device. Deuterated chloroform (99.8%) or dimethyl sulfoxide (99.9%) is used as a solvent. . TM8 is used as an internal standard. The chemical shift values are expressed in parts per million (ppm). The following abbreviations are used to designate sets of NMR signals: s = singlet, d = doublet, t = triplet, sq. = Quartet, qi = quintet, r = heptaet, dd = double doublet, dt = double triplet, t = triplet triplets, m = multiplet. NMR signals corresponding to protons of the acid are usually passed. Silica gel of type Kleze1de1 60, 230-400 mesh A8TM is used for column chromatography. For ion exchange chromatography used (8CX, 1 g, Va ^^ aη Meda Vopt E1i1®, Skhotrask cat. No. 220776). Before use, the 8CX column is pretreated with 10% solution of acetic acid in methanol (3 ml).

Enantiomeric purity is measured by capillary electrophoresis. Capillary length 48.5 cm x 50 µm VD at 30 ° C using a fixed current of 80 μA. The buffer used is 25 mM sodium phosphate, pH 3.0, containing 4% (w / v) sulfonated β-cyclodextrin. The determination is carried out using a UV spectrometer at 192 nm. The sample concentration is 500 µg / ml in methanol and the injection is carried out under a pressure of 50 mbar for 5 s.

Alternatively, the enantiomeric purity is measured by chiral HPLC using a supercritical OPZop 8E3 liquid chromatography system equipped with CVT1Ce1OO columns (4.6 mm x 25 cm for analytical and 10 mm x 25 cm for preparative runs). Particle size in the column

- 26 009477 kah is 10 microns. The column was eluted with carbon dioxide modifier (75:25). The modifier is 2-propanol with diethylamine (0.5%) and trifluoroacetic acid (0.5%). The flow is 18.9 ml / min at 30 MPa. Fraction collection is initiated by UV determination (210 nM).

Obtaining intermediate compounds.

Example 1. Synthesis of racemic 1- (3,4-difluorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

(3,4-Difluorophenyl) acetic acid (52 g; 0.3 mol) is dissolved in,-dimethylformamide (200 ml). Potassium carbonate (61 g, 0.45 mol) is added and the mixture is stirred at room temperature (kt) for 15 minutes. Allyl bromide (47 g, 0.39 mol) is added and the suspension is stirred at room temperature for 20 hours. The mixture is poured into water (250 ml) and extracted with diethyl ether (2 x 300 ml). The combined organic phases are washed with water (4x100 ml), dried (magnesium sulfate) and evaporated in vacuo to give 64 g of (3,4-difluorophenyl) acetic acid allyl ester as a clear oil.

(3,4-Difluorophenyl) acetic acid Allyl ester (64 g) is dissolved in acetonitrile (400 ml) and 4-acetamidobenzenesulfonyl azide (p-AB8A, 87 g, 0.36 mol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes . The mixture is then cooled to 0 ° C and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (EVI, 58.6 ml) is added dropwise at 0 ° C for 30 minutes. The mixture was heated to rt (room temperature) and stirred at rt for 4–20 h (until TLC indicated completion of the reaction). Saturated ammonium chloride (500 ml) is added and the organic phase is separated from the aqueous phase. The aqueous phase is extracted with diethyl ether (3x200 ml) and the four combined organic phases are dried (magnesium sulfate) and evaporated in vacuo. The resulting solid is extracted with a 50:50 mixture of diethyl ether / pentane (3x200 ml). The combined ether phases are evaporated in vacuo (keeping the temperature below 40 ° C) and purified by flash column chromatography (silica gel, eluant: 10:90 diethyl ether / pentane mixture). The yellow fractions are combined and evaporated in vacuo (keeping the temperature below 40 ° C) to give 70 g of diazo (3.4 difluorophenyl) acetic acid allyl ester.

Diazo (3,4-difluorophenyl) acetic acid allyl ether (70 g) is dissolved in dichloromethane (1000 ml) and slowly added over 36 hours through a piston syringe (alternatively, it is added dropwise through an additional funnel; 30 ml / h) to boiling under reflux solution of dimer of rhodium octanoate (P) (1.17 g, 1.5 mmol) in dichloromethane (200 ml). After adding the whole diazo compound, the mixture is refluxed for another 30 minutes, then evaporated in vacuo and crystallized by the addition of cyclohexane (200 ml). This gives 30 g of a crystalline substance. Then, 15 g is recovered from the mother liquor by repeated evaporation and crystallization to obtain a total of 45 g of 1- (3,4-difluorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

The following compounds are obtained by the same method:

1- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one,

1- (4-chlorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one,

1- (4-fluorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one,

1-phenyl-3-ox-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

Example 2. Synthesis of (18.5B) -1- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

A solution of 3,4-dichlorophenylacetonitrile (62 g, 332 mmol) in benzene (250 ml) is slowly added to a suspension of sodium amide (28.1 g, 720 mmol) in benzene (250 ml) at 0 ° C in an argon atmosphere and the mixture stirred at room temperature for 3 hours. To the mixture was added a solution of (B) -epichlorohydrin (30.1 g, 288 mmol) in benzene (250 ml) at 0 ° C for 45 minutes and the mixture was stirred at room temperature in for 16 hours. After evaporation of the solvent, EUN (1250 ml) and 2Ν ΝαΟΗ (500 ml) are added to the residue, and the mixture is heated at boiling point with about Brother refrigerator for 15 hours, then acidified with 12 N HCl at 0 ° C (pH of the mixture is about 1). The resulting mixture was evaporated and LeOE1 (900 ml) was added to the residue. The insoluble salts are filtered off and the filtrate is washed with a saturated solution of salt, dried (# 8O 4 ) and evaporated. The residue is purified by column chromatography (silica gel; AcOEEheptane, 20:80) to obtain the product as orange crystals (31.2 g, 39%).

T. pl. ° s [α] 20ϋ = -69.5 (c 1.0, MeOH).

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-b 6 ) 1.38 (1H, dd), 1.75 (1H, dd), 2.85 (1H, ddd), 4.25 (1H, d), 4, 46 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.75 (1H, s).

The following compounds were prepared according to the same procedure: (18.5B) -1- (4-chlorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one (28 g, 41%).

T. pl. ° s [α] 20ϋ = -66.1 (c 1.0, MeOH).

Ή-NMR (500 MHz, SES1 3 ) 1.35 (1H, dd), 1.60 (1H, dd), 2.55 (1H, ddd), 4.25 (1H, d), 4.40 ( 1H, dd), 7.30-7.44 (5H, m), (18.5B) -1-phenyl-3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

(36 g, 41%). T. pl. 56-57 ° C. [a] 20s = -77, 3 (s 1.0, MeOH).

Ή-NMR (500 MHz, SES1 3 ) 1.45 (1H, dd), 1.65 (1H, dd), 2.55 (1H, ddd), 4.30 (1H, d), 4.45 ( 1H, dd),

- 27 009477

7.30-7.44 (5H, m), (18.5H) -1- (4-fluorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

[α] 20π = -63.9 (c 1.0, MeOH), (18.5Ya) -1- (3,4-difluorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

[α] 20π = -55.7 (s 1.0, MeOH), (18.5Ya) -1- (4-methylphenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one, (18 , 5H) -1- (4-methoxyphenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one, (18.5H) -1- (3-fluorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1. 0] hexan-2-one, (18.5H) -1- (3-chlorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one.

Example 3. (18.2K,) - 2-Hydroxymethyl-1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide.

To a solution of (18.5K,) - 1-phenyl-3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one (10.5 g, 60.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (200 ml) is added A1C1 3 (16.0 g, 120 mmol) and then the mixture is cooled to a temperature of 0 ° C and benzylmethylamine (240 mmol, in the form of a 2.0 M solution of benzylmethylamine in THF) are added slowly. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours and then the reaction mixture is quenched with saturated aqueous. · | Ο1. After adding CH 2 Cl 2 and H 2 O, the mixture is separated. The organic layer is washed with 1Ν HC1 and brine, dried (No. 2 8О 4 ), evaporated and purified by column chromatography (silica gel; LSO1 / hexane, 1: 4) to give (18.2К,) -2-hydroxymethyl-1- phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide.

The following compounds are obtained by the same method:

(18.2K,) - 1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (18.2K,) - 1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (18.2K,) - 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (18.2K,) - 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (18.2K,) - 2-hydroxymethyl-1-phenylcyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(18.2K,) - 1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(18.2K,) - 1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(18.2K,) - 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(18.2K,) - 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid methyl (1-phenylethyl) amide;

(18.2K,) - 2-hydroxymethyl-1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) - 1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) - 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) - 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) - 2-hydroxymethyl-1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) - 1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide;

(18.2K,) - 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methyl amide;

(18.2K,) - 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methyl amide;

Example 4. Esters of the formula (VII).

(18.5Y) -1- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one (22.6 g) is dissolved in 33% HBr / glacial acetic acid and heated to 80 ° C for 5 h, cooled to room temperature and poured into 1300 ml of ice-cold water and stirred at room temperature for 16 h. The precipitated acid is isolated by filtration, redissolved in toluene (1000 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuum to obtain 30 g of intermediate (18.2К,) -2- (methyl bromide) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

(18.2K,) - 2- (Bromomethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (30 g) is dissolved in anhydrous toluene (200 ml) and thionyl chloride (18 ml) is added dropwise over 15 minutes, after which the mixture is refluxed for 60 minutes The reaction mixture is cooled to 5 ° C and methanol (200 ml) is added, the mixture is heated to room temperature and stirred

- 28 009477 at room temperature for 2 hours. The mixture is evaporated in vacuo, redissolved in diethyl ether, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml), saturated brine (25 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The intermediate (18.2B) -2- (bromomethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-propanecarboxylic acid methyl ester (27 g) is obtained.

(18.2B) -2- (Bromomethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl ester (15 mmol) is dissolved in acetonitrile (50 ml) and added to the mixture of amine of formula (III) (15 mmol) in mixtures of acetonitrile (50 ml) and ethyldiisopropylamine (30 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 16 hours, evaporated in vacuo, taken up in ethyl acetate (200 ml) and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml) and saturated brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to obtain a crude ester product of the formula (VII). The esters of formula (VII) are usually purified by precipitation of oxalate from acetone.

Other esters of formula (VII) can be prepared by this procedure using an appropriately substituted (18.5B) -1-aryl-3-oxa-bicyclo [3.1.0] hexan-2-one and an amine of formula (III).

Example 5. Acids of formula (VIII).

Oxalate (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl ester (10 mmol) is dissolved in methanol (80 ml) and water ( 20 ml). Lithium hydroxide (50 mmol) is added and the mixture is heated to reflux for 2 h. The mixture is cooled to room temperature and acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and the precipitated product (18.2 V) -2- (4- acetylamino-4phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid hydrochloride is isolated by filtration and dried in vacuo.

Other acids of formula (VIII) are prepared by this procedure using appropriately substituted esters of formula (VII).

Example 6. Piperidines of the formula (III).

Spiropiperidine derivatives of the NTS of the formula (νίί), where X is oxygen, Ζ is CB 27 B 28 , Υ is a bond, for example, spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidines] are prepared according to the methods described in Maggeg e1 a1. I. Ogd. Sat. 1975, 40, 1427; RagBat e1 a1. I. Ogd. Sat. 1976, 41, 2628 and Wieg E1 a1. 1. Meb. Sat. 1976, 19, 1315.

The following compounds are obtained by the same method:

6-fluorospiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine],

6-trifluoromethylspiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine],

6-fluoro-3-methylspiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine],

6-trifluoromethyl-3-methylspiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine],

5-methylspiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine],

6-fluoro-3-isobutylspiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine],

6-fluoro-3-cyclohexylspiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine] and

6-fluoro-3- (4-fluorophenyl) spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidine].

Spiropiperidine derivatives of the NC of the formula (νίί), where X is CB B, Ζ is YB, Υ is a bond, are prepared according to the procedures described in Maldgek e1 a1. Teί ^ abeb ^ οη 1997, 53, 10983 and SNEND e1 a1. Te1. Bay 1997, 38, 1497.

The following compounds are obtained by the same method:

1-acetyl-5-fluoro-spiro [2,3-dihydro-1H-indole-3,4'-piperidine],

1-acetylspiro [2,3-dihydro-1H-indole-3,4'-piperidine],

1-methanesulfonylspiro [2,3-dihydro-1H-indole-3,4'-piperidine].

Spiropiperidine derivatives of the NTS of the formula (νίί), where X is a CB 27 B 28 , Ζ is oxygen, is a bond, for example, 2,3-dihydrospiro (benzofuran-3,4'-piperidines) are obtained according to the methods described in Sbesch Meid- Nkt; LbBat, Ιοίιη A. Teί ^ aBeb ^ οη Bey. 1996, 37, 5233-5234 and 81abe, Ρ.Ό. e1 a1. 1. Meb. Sat. 1998, 41, 1218-1235.

The following compounds are obtained by the same method:

2.3-dihydro-5-fluorospiro [benzofuran-3,4'-piperidine] and

2.3-dihydro-5,6-difluoro-spiro [benzofuran-3,4'-piperidine].

The substituents B 33 -B 36 are prepared by applying suitably substituted starting compounds according to procedures similar to those presented above.

Example 7. 1- (tert-Butoxycarbonyl) -4-isocyanato-4-phenylpiperidine.

Triethylamine (5.02 ml, 36.1 mmol) and diphenylphosphoryl azide (4.24 ml, 19.7 mmol) are added to a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid (5.0 g, 16.4 mmol) in dry DMF (50 ml) under nitrogen at ambient temperature. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and then heated to 60 ° C for 3 hours. The mixture was cooled slightly and concentrated in vacuo. Water (75 ml) is added to the residue, followed by extrusion with ethyl acetate (2x75 ml).

The combined organic fractions were washed with brine (3 × 50 ml), dried (MgO 4 ) and evaporated to dryness. The crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate-heptane (1: 4). This gives 4.8 g (98%) of the desired 1- (tert-butoxycarbonyl) -4 isocyanato-4-phenylpiperidine as a clear oil.

LC-MS (t / ζ) 203.2 (M-Bos + H + ); 1 K == 3.64 min.

Ή-NMR (SES1 3 ) 1.49 (s, 9H), 1.92 (broad d, 2H), 2.02 (dt, 2H), 3.15 (broad t, 2H), 4.17 (broad s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.39 (dt, 2H), 7.44 (dd, 2H).

Example 8. Piperidines of the formula (III) in which O is () and K 12 is phenyl and K 13 is a group —H — HOHCX'K 21 .

1- (tert-Butoxycarbonyl) -4-isocyanato-4-phenylpiperidine (1 mmol) is dissolved in anhydrous THF and amine NNK 20 K is added. 21 (1 mmol), the mixture is stirred at room temperature for 16 h, evaporated in vacuum and re-dissolve in 50:50 mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid (10 ml) and stir at room temperature for 60 minutes. The mixture is evaporated in vacuo to obtain the piperidine product as a trifluoroacetic acid salt.

Example 9. Piperidines of the formula (III) in which O is (ίίί) and K 12 is phenyl and K 13 is N.

Ν- (4-Fluoro-2-piperidin-4-ylphenyl) acetamide hydrochloride.

2- Bromo-4-fluoroacetanilide (3.00 g, 12.9 mmol) and pyridine-4-boric acid (1.60 g, 12.9 mmol) are dissolved in 1,2-dimethoxyethane (70 ml).

Tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.89 g, 0.77 mmol) is added, followed by sodium carbonate (4.10 g, 38.7 mmol) dissolved in water (25 ml). The mixture is heated at reflux for 3 hours, then stirred at ambient temperature overnight. The solvents are evaporated in vacuo, then ethyl acetate (50 ml) and aqueous ammonia are added to the residue (s). The phases are separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The combined organic fractions were washed with brine, dried (MgO 4 ), filtered and concentrated by evaporation. The product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate: heptane: triethylamine (70: 30: 4), then ethyl acetate: ethanol: triethylamine (90: 10: 4) to give 2.37 g (80%) of the title compound in the form of oil.

LC-MS (t / ζ) 231.0 (M + H + ).

Ή-NMR (SES1 3 ) 2.03 (t, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.11 (dt, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.65 (broad, 1H,), 7.87 (dd, 1H), 8.62 (dd, 2H).

N- (4-Fluoro-2-pyridin-4-ylphenyl) acetamide (2.37 g, 10.3 mmol) is dissolved in methanol (40 ml), then platinum oxide (0.2 g, 0.88 mmol) is added and glacial acetic acid (10 ml). The mixture is hydrogenated in a Parr apparatus (ambient temperature, 3 atm. H 2 ) for 24 hours. The catalyst is removed by filtration through celite and the mixture is concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (40 ml) and a small amount of water (10 ml) was added. The aqueous phase is alkalinized by the addition of 2M NaOH and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2x30 ml), then the combined organic fractions are washed with brine, dried (MgO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Hydrochloride is obtained by adding ethereal HC1 to a solution of the crude product in acetone. The precipitated product is filtered and dried in vacuo to obtain 1.20 g (49%) of the title compound as a white crystalline material.

LC-MS (t / ζ) 237.0 (M + H + ).

Ή-NMR (DMSO-b 6 ) 1.82 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.36 (m , 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 8.75-8, 91 (broad d, 1H,, HC1), 9.48 (s, 1H, ΝΉ).

Example 10. (4-Phenylpiperidin-4-yl) piperidin-1-ylmethanone.

In a stream of nitrogen, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole (3.62 g, 22.3 mmol), then piperidine (3.74 g, 43.9 mmol) is added to a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-phenyl-4 -piperidinecarboxylic acid (3.40 g, 11.1 mmol) in dry THF (50 ml). The mixture is heated to reflux for 18 hours, then cooled to ambient temperature and concentrated by evaporation. The residue was redissolved in ethyl acetate (150 ml) and successively washed with Panso 3 (50 ml, aq., Sat.), Diluted with HCl (50 ml) at pH 3, saturated brine (50 ml), then dried (MgO 4 ) and evaporate to dryness. This intermediate is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with ethyl acetate-heptane-triethylamine (40:50:10), to give 1.01 g (24%) of 4-phenyl-4- (piperidine-1-carbonyl) piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ether as a white crystalline solid. The substance is dissolved in a mixture of MeOH (10 ml) and THF (10 ml), then 2 M HCl in MeOH (5 ml) is added and the mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. Water (20 ml) is added and the pH is adjusted to 12 by adding 2M NaaON. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic fractions were dried (MgO 4 ) and concentrated in vacuo to give 0.47 g (63%) of (4-phenylpiperidin-4-yl) piperidin-1-30 009477 ylmethanone. LC / MS (t /) 273.1.

(M + H + ); 1 K = 1.65 min.

Example 11. Piperidines of the formula (III) in which O is (ίίί) and K 12 is phenyl and K 13 is the group -ΟΘΝΚ 25 Κ 26 .

These piperidines are prepared according to the procedure of Example 9 using the corresponding amine νηκ 25 κ 26 .

Example 12. Piperidines of the formula (III) in which O is (ίίί), K 12 is phenyl and K 13 is the group -ΝΚ 14 ΟΘΚ 15 .

1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylamine (Vyotd. Meb. SNet. Ley. 1996; 2307; So11es1. SEEsN. Net. Sottip. 1987; 52, 2095; Zuginex 2000, 1709) (1 mmol) is dissolved in a mixture anhydrous acetonitrile and ethyldiisopropylamine (1 mmol). C 1COK 15 chloride (1 mmol) is added at 0 ° C and the mixture is stirred at 0 ° C for 60 minutes. The mixture is evaporated in vacuo, placed in ethyl acetate (50 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml), saturated brine (25 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is placed in ethanol (50 ml), 5% palladium on carbon (50 mg) is added and the mixture is hydrogenated for 24 hours at 3 bar in a Parr hydrogenation apparatus. The mixture is filtered and evaporated in vacuo to give the desired piperidines.

Example 13. The piperidines of the formula (III) in which O is () and K 12 is phenyl and K 13 is a group —NK 16 COCONK 17 K 18 .

1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylamine (Vyogd. Meb. SNo., 1996; 2307; So1es1. SEEH. SN.Sottyp. 1987; 52, 2095; Zuginex 2000, 1709) (1 mmol) is dissolved in a mixture anhydrous acetonitrile and ethyldiisopropylamine (1 mmol). The acid chloride C1COCOK 17 K 15 (1 mmol) is added at 0 ° C and the mixture is stirred at 0 ° C for 60 minutes. The mixture is evaporated in vacuo, placed in ethyl acetate (50 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml), saturated brine (25 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is placed in ethanol (50 ml), 5% palladium on carbon (50 mg) is added, and the mixture is hydrogenated for 24 hours at 3 bar in a Parr hydrogenation apparatus. The mixture is filtered and evaporated in vacuo to give the desired piperidines.

Example 14. The piperidines of formula (III) in which O is (ίίί) and K 12 is phenyl and K 13 is the group —ΝΕ ^ δΟ ^ 23 .

1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylamine (Vyogd. Meb. SNo., Bey. 1996; 2307; So11es1. SEEH. Snoh. Sottip. 1987; 52, 2095; Suppc Shemk 2000, 1709) (1 mmol) is dissolved in a mixture anhydrous acetonitrile and ethyldiisopropylamine (1 mmol). S1ZO chloride added 2 TO 23 (1 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 60 min. The mixture is evaporated in vacuo, placed in ethyl acetate (50 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml), saturated brine (25 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is placed in ethanol (50 ml), 5% palladium on carbon (50 mg) is added, and the mixture is hydrogenated for 24 hours at 3 bar in a Parr hydrogenation apparatus. The mixture is filtered and evaporated in vacuo to give the desired piperidines.

Example 15. Aldehyde reagent of formula (IV).

For n = 0: (1Z, 2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2-formylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide.

(1Z, 2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (4.60 g, 12.0 mmol) is dissolved in acetone (240 ml) and GVH - 2- is added iodoxybenzoic acid (10.1 g, 36.1 mmol) (GVH concentration 0.15M). The mixture is heated to reflux for 2 h, then cooled to ambient temperature. The solids are filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is eluted through a short column of silica gel using ethyl acetate: heptane (50:50). 3.57 g (78%) of the product are obtained in the form of a slightly viscous light yellow oil. LC / MS (t / ζ) 380.0 (M + H + ).

For n = 2: (1Z, 2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2 - ((E) -3-oxopropenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide.

A mixture of isomers of (1Z, 2Z) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2 - ((2 / E) -2- [1,3] dioxolan-2-ylvinyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (845 mg, 1.88 mmol) is dissolved in acetone (20 ml), p'-toluenesulfonic acid (162 mg, 0.94 mmol) is added and the mixture is stirred at ambient temperature for 1.5 hours. The solvent is removed by evaporation and the crude the mixture is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate: heptane (40:60), to give the desired product as an oil. Yield 480 mg, 63%. LC / MS (t / ζ) 406.0 (M + H + ).

Example 16. Alkylating reagents of formula (II).

For n = 0: the appropriately substituted amide (1Z, 2K) -2-hydroxymethyl-1phenylcyclopropanecarboxylic acid (where K 1 -K 36 and n are as defined above, obtained by the method of example 3) (1 mmol) is dissolved in dichloromethane ( 20 ml), add phosphorus tribromide

- 31 009477 (3 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Water (10 ml) is added and, after stirring for 10 minutes, the dichloromethane phase is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to a clear oil, which is immediately same used without further purification.

For n = 1: (18,28) -2- (2-chloroethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide.

(18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxymethylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (4.60 g, 12.0 mmol) is dissolved in acetone (240 ml) and ΙΒΧ (10, 1 g, 36.1 mmol) (concentration 0.15M). The mixture is heated to reflux for 2 h, then cooled to ambient temperature. The solids are filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is eluted through a short column of silica gel using ethyl acetate: heptane (50:50). 3.57 g (78%) of the product are obtained in the form of a slightly viscous light yellow oil. LC / MS (t / ζ) 380.0 (M + H + ).

Chloromethyltriphenylphosphonium chloride (2.74 g, 7.98 mmol) is suspended in dry THF (30 ml) under argon atmosphere and KNMO8 (1.57 g, 7.89 mmol) is added in portions at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes, then heated to ambient temperature. (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2-formylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (1.0 g, 2.63 mmol) dissolved in dry THF (10 ml) is added dropwise, and the mixture is stirred at ambient temperature for 2.5 hours. The reaction mixture is then poured into ice-cold water (30 ml) and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2x30 ml) and the combined organic fractions are washed with brine, dried (MD8O 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: heptane (0: 100) - (50:50). The product is isolated as a mixture of Ζ / E isomers. Yield 630 mg (57%). LC / MS (t / ζ) 412.1 (M + H + ).

A mixture of isomers (18,28) -2 - (^ / E) -2-chlorovinyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (170 mg, 0.41 mmol) is dissolved in dichloromethane (10 ml). Ν 2 bubbled through the solution for 15 minutes, then add the catalyst Krabtri (66.4 mg, 0.082 mmol, [(1,5-cyclooctadiene) (pyridine) (tricyclohexylphosphine) iridium (1) hexafluorophosphate]. The reaction mixture is hydrogenated in a Parr apparatus (ambient temperature, 3 atm. H 2 ) for 4 h. The solvent is removed by evaporation and the residue is subjected to chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate: heptane (20:80). 91 mg (53%) of the title compound is isolated. in the form of oil. LC / MS (t /) 415.9 (M + H + ).

Example 17. (18.28) -1- (3,4-Dichlorophenyl) -2 - (^ / E) -2- [1,3] dioxolan-2-ylvinyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide.

(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl) triphenylphosphonium bromide (3.39 g, 7.89 mmol) is suspended in dry THF (50 ml) under argon atmosphere, and ΚΉΜΌ8 (1.57 g, 7.89 mmol ) at a temperature of 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes, then heated to ambient temperature. (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2-formylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (1.0 g, 2.63 mmol) dissolved in dry THF (10 ml) is added dropwise, and the mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture is then poured into ice-cold water (30 ml) and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3x30 ml) and the combined organic fractions are washed with brine, dried (MD8O 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: heptane (20:80) - (50:50). The product is isolated as a mixture of Ζ / E isomers. The output of 1.07 mg (91%). LC / MS (t / ζ) 450.1 (M + H + ).

Example 18. (18.28) -2 - [(E) -3 - (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) propenyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide

X- (4-Phenylpiperidin-4-yl) acetamide (140 mg, 0.64 mmol), dissolved in ethanol (3 ml), is added to (18.28) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- ((E) -3-oxopropenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide dissolved in ethanol (5 ml) followed by the addition of sodium cyanoborohydride dropwise (1.0 M in THF, 1.97 ml, 1.97 mmol) at temperature 0 ° C. After the addition is complete, the mixture is stored at ambient temperature for 2 hours. The reaction is quenched by the addition of sodium bicarbonate (3 ml, sat.) And the ethanol is removed by evaporation. Ethyl acetate (30 ml) was added to the residue. The organic fractions are successively washed with sodium bicarbonate (10 ml, sat.) And brine (10 ml), dried (MD8O 4 ) and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with ethyl acetate: ethanol: triethylamine (95: 0: 5) - (90: 5: 5), to give the title compound as an oil. Yield 81 mg (27%). LC / MS (t / ζ) 610.3 (M + H + ).

Example 19. Obtaining compounds in accordance with this invention.

Compounds in accordance with this invention receive one of two main methods. Method A. Alkylation of a piperidine of formula (ΙΙΙ) with an alkylating derivative of formula ().

- 32 009477

For n = 0: a suitably substituted amide (18.2K) -2-hydroxymethyl-1phenylcyclopropanecarboxylic acid (1 mmol) is dissolved in dichloromethane (20 ml), phosphorus tribromide (3 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours Water (10 ml) is added and, after stirring for 10 minutes, the dichloromethane phase is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to a clear oil, which is used immediately, without further purification, dissolved in anhydrous acetonitrile (10 ml), added to a mixture of piperidine of the formula (III) (1 mmol) and ethyldiisopropylamine (1.3 mmol) in acetonitrile (10 ml) and the mixture is heated to 85 ° C for 3 hours. The mixture is cooled to room temperature and evaporated in vacuo. The product is purified either by chromatography on a silica gel column using ethyl acetate / triethylamine (99: 1) as eluent, or by HPLC.

The fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo and determined by HPLC-UV-8E-MS. The determined values of HPLC-retention time, measured molecular weight and purity of UV and ΕΕ8 Ό are shown in the table.

For n = 1: (18.28) -2- [2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide.

(18.28) -2- (2-Chloroethyl) -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (91 mg, 0.22 mmol) is dissolved in acetonitrile (10 ml). Potassium iodide (73 mg, 0.44 mmol), potassium carbonate (91 mg, 0.66 mmol) and W (4-phenylpiperidin-4-yl) acetamide hydrochloride (67 mg, 0.26 mmol) are added. The reaction mixture is heated to reflux for 72 hours, then cooled to ambient temperature and concentrated in vacuo. The residue was redissolved in ethyl acetate (15 ml), washed with water (10 ml), brine (10 ml), then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to an oil. The product is filtered through a layer of silica gel, eluting with ethyl acetate: heptane: triethylamine (50: 50: 5), then ethyl acetate: ethanol: triethylamine (80: 20: 5) to give 70 mg (54%) of the title compound. LC / MS (t / ζ) 596.3 (M + H + ).

Method B. Interaction of an amine of the formula (UD with an acid of the formula (U) III using an activating reagent or a binding reagent.

Hydrochloride (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (0.05 mmol) is dissolved in anhydrous DMF. Ethyldiisopropylamine (0.15 mmol), benzylamine (0.075 mmol), dimethylaminopyridine (0.05 mmol) and BOR (benzotriazol1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 0.1 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 the reaction mixture is evaporated in vacuo and the product is purified by HPLC. The fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo and determined by HPLC-UFEE8E-MS. The determined values of HPLC-retention time, measured molecular weight and purity of UV and ΕΕ8 Ό are shown in the table.

Method C. Reduction of the amine of the formula D) X.

For n = 2: (18.2K) -2- [3 - (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide.

(18.28) -2 - [(Ε) -3 - (4-Acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) propenyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide (65 mg, 0.11 mmol) is dissolved in dichloromethane (10 ml). Ν 2 bubbled through the solution for 15 minutes, then add the catalyst Krabtri (17.7 mg, 0.022 mmol, [(1,5-cyclooctadiene) (pyridine) (tricyclohexylphosphine) iridium (D) hexafluorophosphate]). The reaction mixture is hydrogenated in a Parr apparatus (ambient temperature, 3 atm. H 2 ) for 3 hours. The solvent is removed by evaporation and the residue is subjected to chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate: ethanol: triethylamine (95: 0: 5) - (85 : 10: 5).

Evaporation from heptane afforded the title compound as a white solid. Yield 25 mg (38%). LC / MS (t / ζ) 610.3 (M + H + ).

The following compounds are obtained by the methods indicated in the table. Analytical data are shown in the table.

- 33 009477

Compound M + N * CT min UV purity (%) ΕΣ5Ό-purity (%) Synthesis method 1a 564.2 2.5 98.49 97.90 BUT 2a 578.5 2.7 41,8 99.2 BUT Behind 576.3 2.6 82.5 98.3 BUT 4a 594.3 2.6 98.17 98.59 BUT 5a 590.2 2.6 82, 6 100 BUT ba 608.5 2.8 96, 65 99, 48 BUT 7a 550.2 2.5 97.87 99.93 BUT 8a 544.2 2.4 82.38 99, 91 BUT 9a 481.3 2.3 92.92 100 BUT 10a 557.1 2.6 75.95 99.33 BUT 12a 530.2 2.2 95, 68 99, 83 BUT 13a 584.3 2.5 97.25 99.47 BUT 14a 544.1 2.7 93, 6 99.8 BUT 15a 515.2 2.4 72.36 99, 83 BUT 16a 542.3 2.5 88.53 100 BUT 17a 560, 3 2.4 98.21 99, 95 BUT 18a 546, 4 2.4 96.39 99, 87 BUT 19a 560, 3 2.3 90.62 100 BUT 20a 576, 4 2.4 94.47 100 BUT 21a 514.2 2.4 99.42 99.84 BUT 22a 528.4 2.2 96, 9 99.8 BUT 23a 526.4 2.3 75.77 99, 95 BUT 24a 575.1 2.2 97.43 99, 74 BUT 25a 544.3 2, 6 90.09 99, 48 BUT 26a 562 2.3 96, 58 99.84 BUT 27a 604.4 2.4 95, 66 100 BUT 28a 533.1 2.5 99, 44 100 BUT 29a 560.1 2.5 98.16 99, 81 BUT 30a 578.2 2.4 97.01 99.87 BUT 31a 586.2 2.4 97.17 100 BUT 32a 562.2 2.6 91,69 99.36 BUT 33a 604.4 2.3 93, 68 99.44 BUT 34a 606.5 2.6 84.9 99.19 BUT

- 34 009477

35a 580.4 2.4 96.74 98.84 BUT 36a 618.2 2.4 92.3 99, 95 BUT 37a 549.2 2.8 100 99, 34 BUT 38a 558.3 2.6 97.21 99.97 BUT 39a 578.3 2.4 99, 62 98.43 BUT 40a 632.4 2.5 100 99.77 BUT 41a 592.2 2.9 99, 11 98.91 BUT 42a 568.5 2.5 99.3 99, 97 BUT 43a 602.3 2.5 87 99.68 BUT 44a 548.3 2.7 94.96 99.24 BUT 45a 564.1 2.5 96,864 98,061 BUT 4 6a 618.2 2.4 97.35 99, 74 BUT 47a 580.4 2.8 93.59 98.34 BUT 48a 594.3 2.5 93.88 98.39 BUT 49a 562.2 2.5 98.65 99.69 BUT 50a 580.5 2.4 94.44 99, 91 BUT 51a 598 2.4 92.14 99, 97 BUT 52a 654.3 2.5 96.76 99, 82 BUT 53a 614.1 2.8 92, 98 98.17 BUT 54a 610.3 2.6 100 100 BUT 55a 2.6 99.79 99.89 AT 56a 2.7 95.24 99, 87 AT 57a 614.1 2.79 100 99, 96 BUT 58a 610.3 2.45 58.47 99.76 BUT 59a 2.51 BUT 60a 2.31 BUT 61a 2.31 BUT 62a 579.7 2.5 58.47 99.76 BUT 63a 593.1 2.8 43, 8 99.7 BUT 64a 591.6 2.6 93, 8 99, 6 BUT 65a 609.5 2.6 96, 3 99, 7 BUT 66a 496.4 2.1 97.5 100 BUT 67a 632.6 2.9 98.56 99.24 BUT 68a 608.4 2.6 99.22 99.37 BUT 69a 568.3 2.5 79.36 99.97 BUT 70a 499.3 2.4 96.75 99.88 BUT

- 35 009477

71a 580.1 2, 4 72.93 99, 12 BUT 72a 546.4 2.3 72.08 99, 94 BUT 73a 517.2 2.4 99.56 99, 88 BUT 74a 544.2 2.3 95.31 99, 94 BUT 75a 535.2 2.4 87.78 98.21 BUT 76a 561, 9 2.3 85,12 99, 62 BUT 77a 582.5 2, 6 98.18 99, 36 BUT 78a 549, 3 2, 6 95.56 99, 92 BUT 79a 576.3 2.4 99.76 99.77 BUT 80a 548.3 2.3 97.01 99.9 BUT 81a 602.3 2.6 91.01 98.89 BUT 82a 566.3 2.3 96.79 99, 89 BUT 83a 620.3 2.7 96.06 98.97 BUT 84a 578.3 2.4 99, 48 99, 97 BUT 85a 596.2 2.4 98.72 99, 64 BUT 8 6a 563 2.8 75, 93 99.76 AT 87a 553, 3 2.4 100 99, 92 AT 88a 536, 1 1.9 97.04 97.15 AT 8 9a 578.2 2.1 98.94 98.53 AT 90a 508.1 0.3 100 97.06 BUT 91a 506.2 2.2 100 96, 9 BUT 92a 560.3 2.8 100 95.22 BUT 93a 488.4 0.2 100 94.2 BUT 94a 454.3 2.0 100 93, 98 BUT 95a 542.3 2.8 100 90.31 BUT 96a 526.4 2.67 99, 68 94.67 BUT 97a 550.2 2.4 75, 05 100 AT 98a 598.2 2.5 94.43 100 AT 99a 608.5 2, 6 72 99, 96 AT 100a 586, 3 2.4 85, 68 100 AT 101a 620.2 2.6 76.84 100 AT 102a 550.2 2, 4 81, 65 96.17 AT 103a 2.3 79,033 95,204 BUT 104a 2.5 96,808 99, 264 BUT 105a 2.4 89, 646 99,617 BUT 106a 2.4 100 97,591 BUT

- 36 009477

107a 2.3 91,596 99,140 BUT 108a 2, 3 89,427 99,205 BUT 109a 2.4 90,019 99,287 BUT 110a 2.2 83,676 99,134 BUT 111a 515.3 2.2 100.0 96, 5 BUT 112a 565.1 2.5 88,545 92,457 BUT 113a 529.3 2.2 93,664 99,867 BUT 114a 581.2 2.5 96,751 99,232 AT 115a 543.3 2.3 95,946 98,700 AT 116a 593.1 2.6 95,664 99,544 BUT 117a 550.2 2.4 80,435 98,991 BUT 118a 602.2 2.6 85,679 99,662 BUT 119a 530 2.5 86,245 98,629 BUT 120a 580.4 2.6 79,450 99,148 BUT 121a 593.2 2.6 78,272 98,414 BUT 122a 543.3 2.4 98,860 98,734 BUT 123a 596.3 2.4 77.0 99.2 BUT 124a 610.3 2.5 82.4 98.8 WITH 125a 600.2 2.5 73,000 98,462 AT 126a 542.4 2.5 90,187 98,575 BUT 127a 582.3 2.5 100 96,845 BUT 128a 519.9 2.3 84,144 95,282 BUT 129a 532.3 2.3 80,554 99,653 BUT 130a 557.2 2.4 100 97,176 AT 131a 644.3 2.3 84,144 95,282 AT 132a 614.3 2.3 80,554 99,653 AT

Example 20. Receptor binding assay (Κι).

Binding analysis is based on well-known methods (CIIPD Ε.Ζ. е! А1: Мо1. РИгтасо1. 1995, 48, p. 711-6 and 8agai NM e! А1 .: б. РИагтасо1. Exp. Tieg. 1997, 281, p. 1303-11).

Receiving membranes.

Membranes are isolated from kidney cells of the hamster calves (HNY, stably expressing human ΝΚ1 or ΝΚ3 receptors, or from Chinese hamster ovary cells (CHO), stably expressing the human тор2 receptor. 24 h before collecting, ΒHΚ cells are treated with trichostatin Α 8Α) to increase expression . Cells are washed twice with ice-cold saline with phosphate buffer without MD 2+ , Ca 2+ and sodium bicarbonate (PB8). The cells are scraped into 10 ml of PB8 and centrifuged for 3 minutes at 4 ° C and 1500 days. The supernatant is discarded and the precipitate is resuspended in 10 ml of 15 mM Tris-HC1 pH 7.5 buffer containing 2 mM MDC 2 , 0, 3 mM Е ^ ТΑ, 1 mM ЕОТΑ (buffer A) and then homogenized according to Dunz. (For membranes containing receptor ΝΚ1, an additional stage is carried out with 5 min by centrifugation at 4 ° C and 1500 d, followed by resuspending the precipitate in 10 ml of buffer A to improve the membrane preparation). The suspension is centrifuged for 25 minutes at 4 ° C and 40,000 days. The supernatant is discarded, the residue is washed with 10 ml of buffer A and the suspension is centrifuged for 25 minutes at 4 ° C and 40,000 days. The supernatant is discarded and the residue is resuspended in 7 , 5 mM Tris-HC1 pH 7.5, containing 12.5 mM MdCl 2 , 0.3 mM E ^ TΑ, 1 mM EOTΑ and 250 nM sucrose, are frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.

Competitive binding analysis.

For analysis of binding to ΝΚ3, membranes are incubated with 0.1 nM 125 1-eledoisin in 50 mM Tris pH 7.4 buffer containing 3 mM MpCl 2 , 40 μg / ml bacitracin, 2 μg / ml chymostatin, 2 μM phosphoramidone, 4 μg / ml of leupeptin, 0.02% bovine serum albumin (ABS) and selected concentrations of compounds for 60 min at 25 ° C.

To analyze the binding of ΝΚ1 and ΝΚ2, the membranes are incubated with 0.1 nM 125 1-substances P or 0.1 nM 125 Ι-ΝΚΑ, respectively, in 50 mM Tris pH 7.4 buffer containing 3 mM MpCl 2 and 0.02% ABS, and selected concentrations of compounds for 60 minutes at a temperature of 25 ° C. The analysis is stopped by rapid filtration through the OR / C ItRshege, pre-impregnated with 1% ABS (binding analysis ΝΚ3) or 0.1% polyethyleneimine (binding analysis ΝΚ1 and ΝΚ2), using the harvester Tot! The filters are washed 3 times with ice-cold 50 mM Tris pH 7.4, dried and scintillant added before being read in an AaHac scintillation counter.

- 37 009477

For each compound, the indicator 1C 50 (the concentration required for 50% inhibition of the radioligand) is determined from the concentration-response curves and used to calculate the observed affinity Κί from the equation K1 = 1C 50 / (1 + b / cd), where b is the concentration of the radioligand , Κά means the dissociation constant of the radioligand and is determined in saturation binding experiments.

When tested by the method described above, compounds 1a-56a showed an observed affinity for ΝΚ3 (Κί) less than 50 nM, compounds 57a-64a showed an observed affinity for ΝΚ3 (Κί) less than 1000 nM, compounds 65a-85a showed an observed affinity for ΝΚ3 (Κί) 200 nM and compounds 86a-132a showed an observed affinity for ΝΚ3 (Κί) less than 1000 nM.

Example 21. Analysis on a plate reader fluorimetric image (RRK).

Compounds are analyzed for efficacy profile in PGRA analyzes, similar to the assays described in .1, TC. e! A1 .: Eig. I. Ryagtaso1. 2001, 414, p. 23-30. Cells ΒΗΚ (see example 20) stably expressing human ΝΚ3 receptor are seeded in 100 μl of medium in 96-well black-walled plates with a transparent bottom (Co81ag), setting at 95-100% confluency on the day of analysis. The analysis is carried out according to the instructions for the set for calcium analysis (Molesiol Veu1se8). Briefly, the calcium analysis reagent is dissolved in Napks buffer Β88 (ΗΒ88), pH 7.4, containing 20 mM HEPE8 and 2.5 mM probinicide. An equal volume (100 μl) of the calcium analysis reagent solution is added to the wells and the plates are incubated for 60 minutes at 37 ° C. The plates are sequentially placed in the PLCM for fluorescence studies.

Compounds are diluted in ΗΒ88 buffer containing 20 mM HEP8 before testing. To test for agonistic action, 50 μl of the compound is added to the wells and the plates are analyzed for 3 minutes in PSC. To test the antagonistic effect, 25 μl of the compound is added to the wells and the plate is analyzed for 5 minutes. Next, 25 μl of EC85 (final concentration) ΝΚΒ (approximately 1 nM), previously determined from the dose-response curve with ΝΚΒ, is added to the cells. The plates are sequentially read for 3 minutes prior to interruption. As a control, only 100 nM ΝΚ3 receptor agonist or 2 μM ionophore ionomycin calcium is added to the selected cells of all plates. The maximum increase in fluorescence compared to baseline after each addition of ligand is determined and analyzed.

Compounds 1a-7a, 11a-21a, 23a, 25a, 27a-30a, 32a, 33a, 35a-39a, 42a, 44a, 45a, 51a-53a, 62a, 63a are tested in the PERS analysis described above, and they inhibit the mediated ΝΚΒ activation of the ΝΚ3 receptor expressed in cells ΒΗΚ. The results showed that the compounds are antagonists of the гон3 receptor.

Claims (66)

1. Соединение формулы (I) 1. The compound of formula (I) К2 или его фармацевтически приемлемая соль; где К1-К5 независимо выбирают из водорода и галогена;K 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where K 1 -K 5 independently selected from hydrogen and halogen; К6 выбирают из водорода и С1-6алкила;K 6 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; К7 является группой фенил-СК8К9-, К8 и К9 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила; η равно 0, 1 или 2;K 7 is a phenyl-SK 8 K 9 - group, K 8 and K 9 are independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; η is 0, 1 or 2; С) выбирают из (и), (ΐΐΐ), стрелки указывают на место присоединения:C) choose from (s), (ΐΐΐ), arrows indicate the place of accession: (ϋ) . (ϋί) где К11 выбирают из фенила или бензила;(ϋ). (ϋί) where K 11 is selected from phenyl or benzyl; К12 является фенилом;K 12 is phenyl; К13 является водородом, или гидрокси, или одной из следующих групп:K 13 is hydrogen, or hydroxy, or one of the following groups: -ΝΙ 1С|-6алкил;-ΝΙ 1C | -6 alkyl; ^(С1-6алкил)2;^ (C 1-6 alkyl) 2 ; ^К14СОК15, К14 является водородом или С1-6алкилом и К15 является С1-6алкилом; -КК.16СОСОКК.17К18, К16 является водородом или С1-6алкилом и К17 и К18 независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;^ K 14 SOK 15 , K 14 is hydrogen or C1-6 alkyl and K 15 is C1-6 alkyl; -KK. 16 SOSOKK. 17 K 18 , K 16 is hydrogen or C1-6 alkyl, and K 17 and K 18 are independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl; 19 20 21 19 20 2119 20 21 19 20 21 -ΝΙ< СОNК К , К является водородом или С1-6алкилом и К и К независимо выбирают из водорода и С1-6алкила;—ΝΙ <CONK K, K is hydrogen or C 1-6 alkyl, and K and K are independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; - 38 009477- 38 009477 22 23 22 2322 23 22 23 -ΝΚ §О2Я . Я является водородом или С1-6алкилом и Я является амино или С1-6алкилом;-ΝΚ §O 2 I. I am hydrogen or C1-6 alkyl and I is amino or C1-6 alkyl; -СОЯ24. Я24 является С!-6алкилом;-SOY 24 . I 24 is C ! -6 alkyl; -ΟΟΝΒ2Ή26. Я25 и Я26 независимо выбирают из водорода. С!-6алкила или Я25 и Я26 вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют пиперидинил. пиперазинил или морфолинил. где указанный пиперидинил. пиперазинил или морфолинил необязательно замещены С1-6алкилом;-ΟΟΝΒ 2 Ή 26 . I 25 and I 26 are independently selected from hydrogen. C! -6 alkyl or I 25 and I 26 together with a nitrogen atom. to which they are attached. form piperidinyl. piperazinyl or morpholinyl. where the specified piperidinyl. piperazinyl or morpholinyl is optionally substituted with C1-6alkyl; -NΗСΟΟЯ42. Я42 является С1-6алкилом.-NΗСΟΟЯ 42 . I 42 is C1-6 alkyl. 2. Соединение или соль по п.1. где Я!-Я5 являются водородом.2. The compound or salt according to claim 1. where am i ! -I 5 are hydrogen. 3. Соединение или соль по п.1. где Я!-Я5 независимо выбирают из водорода и хлора.3. The compound or salt according to claim 1. where am i ! -I 5 are independently selected from hydrogen and chlorine. 4. Соединение или соль по п.1. где Я!-Я5 независимо выбирают из водорода и фтора.4. The compound or salt according to claim 1. where am i ! -I 5 independently selected from hydrogen and fluorine. 5. Соединение или соль по п.3. где Я2 является хлором и Я3 является водородом.5. The compound or salt according to claim 3. where I 2 is chlorine and I 3 is hydrogen. 6. Соединение или соль по п.3. где Я2 и Я3 являются хлором.6. The compound or salt according to claim 3. where I 2 and I 3 are chlorine. 7. Соединение или соль по п.4. где Я2 является фтором и Я3 является водородом.7. The compound or salt according to claim 4. where I 2 is fluorine and I 3 is hydrogen. 8. Соединение или соль по п.4. где Я2 и Я3 являются фтором.8. The compound or salt according to claim 4. where I 2 and I 3 are fluorine. 9. Соединение или соль по любому из пп.5-8. где Я1. Я4 и Я5 являются водородом.9. The compound or salt according to any one of claims 5 to 8. where i am 1 . I 4 and I 5 are hydrogen. 10. Соединение или соль по любому из пп.1-9. где Я6 является водородом.10. The compound or salt according to any one of claims 1 to 9. where I 6 is hydrogen. 11. Соединение или соль по любому из пп.1-9. где Я6 является С1-6алкилом.11. The compound or salt according to any one of claims 1 to 9. where I 6 is C1-6 alkyl. 12. Соединение или соль по п.11. где Я6 является метилом.12. The compound or salt according to claim 11. where I 6 is methyl. 13. Соединение или соль по п.1. где Я8 и Я9 независимо выбирают из водорода и метила.13. The compound or salt according to claim 1. where I 8 and I 9 are independently selected from hydrogen and methyl. 14. Соединение или соль по п.1. где Я8 и Я9 являются водородом.14. The compound or salt according to claim 1. where I 8 and I 9 are hydrogen. 15. Соединение или соль по п.1. где Я8 является водородом и Я9 является метилом.15. The compound or salt according to claim 1. where I 8 is hydrogen and I 9 is methyl. 16. Соединение или соль по п.1. где указанный фенил в Я7 не замещен.16. The compound or salt according to claim 1. where the specified phenyl in I 7 is not substituted. 17. Соединение или соль по п.1. где указанный фенил в Я7 замещен одним или более заместителями.17. The compound or salt according to claim 1. wherein said phenyl in R 7 is substituted with one or more substituents. 18. Соединение или соль по п.17. где указанный фенил в Я7 замещен одним или более заместителями. выбранными из галогена.18. The compound or salt according to 17. wherein said phenyl in R 7 is substituted with one or more substituents. selected from halogen. 19. Соединение или соль по п.1. где Я7 выбирают из бензила. 4-фторбензила или 2-хлорбензила.19. The compound or salt according to claim 1. where I 7 choose from benzyl. 4-fluorobenzyl or 2-chlorobenzyl. 20. Соединение или соль по любому из пп.1-19. где О является (ίί).20. The compound or salt according to any one of claims 1 to 19. where O is (ίί). 21. Соединение или соль по п.20. где Я11 выбирают из необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного бензила.21. The compound or salt according to claim 20. where I 11 is selected from optionally substituted phenyl or optionally substituted benzyl. 22. Соединение или соль по любому из пп.1-19. где О является (ш).22. The compound or salt according to any one of claims 1 to 19. where 0 is (w). 23. Соединение или соль по п.22. где Я12 является фенилом. замещенным одним или более заместителями.23. The compound or salt of claim 22. where I am 12 is phenyl. substituted by one or more substituents. 24. Соединение или соль по п.23. где указанный фенил в Я12 замещен одним или более заместителями. выбранными из галогена и трифторметила.24. The compound or salt according to item 23. wherein said phenyl in R 12 is substituted with one or more substituents. selected from halogen and trifluoromethyl. 25. Соединение или соль по п.22. где Я12 является 4-хлор-3-трифторметилфенилом.25. The compound or salt of claim 22. where I 12 is 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl. 26. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является гидрокси.26. The compound or salt according to any one of paragraphs.22-25. where i'm 13 is hydroxy. 27. Соединение или соль по п.26. где Я12 такой. как определен в п.25.27. The compound or salt of claim 26. where I am 12 such. as defined in paragraph 25. 28. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является -NЯ14СΟЯ15.28. The compound or salt according to any one of paragraphs.22-25. where I am 13 is -NI 14 СΟЯ 15 . 29. Соединение или соль по п.28. где Я14 является водородом или метилом.29. The compound or salt of claim 28. where I 14 is hydrogen or methyl. 30. Соединение или соль по любому из пп.28-29. где Я15 является метилом.30. The compound or salt according to any one of paragraphs 28-29. where I 15 is methyl. 31. Соединение или соль по п.30. где Я14 является водородом и Я15 является метилом или Я14 и Я15 являются метилом.31. The compound or salt of claim 30. where I 14 is hydrogen and I 15 is methyl or I 14 and I 15 are methyl. 32. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является -NЯ16СΟСΟNЯ17Я18.32. The compound or salt according to any one of paragraphs.22-25. where I am 13 is -NI 16 СΟСΟNЯ 17 I am 18 . 33. Соединение или соль по п.32. где33. The compound or salt of claim 32. Where Я16. Я17 и Я18 являются водородом;I am 16 . I 17 and I 18 are hydrogen; Я16 является С1-6алкилом и Я17 и Я18 являются водородом;I 16 is C1-6 alkyl and I 17 and I 18 are hydrogen; Я16 и Я17 являются водородом и Я18 является С1-6алкилом;I 16 and I 17 are hydrogen and I 18 is C1-6 alkyl; Я16 и Я17 являются С1-6алкилом и Я18 является водородом;I 16 and I 17 are C1-6 alkyl and I 18 is hydrogen; Я16 является водородом и Я17 и Я18 являются С1-6алкилом илиI 16 is hydrogen and I 17 and I 18 are C 1-6 alkyl or Я16. Я17 и Я18 являются С1-6алкилом.I am 16 . Z 17 and Z 18 are C1-6 alkyl. 34. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я13 является -NЯ19СΟNЯ20Я21.34. The compound or salt according to any one of paragraphs.22-25. where I am 13 is -NЯ 19 СΟНЯ 20 I am 21 . 35. Соединение или соль по п.34. где35. The compound or salt according to clause 34. Where 19 202119 2021 Я является С1-6алкилом и Я и Я являются водородом;I am C1-6 alkyl and I and I are hydrogen; 19 202119 2021 Я19 и Я20 являются водородом и Я21 является С1-6алкилом;I 19 and I 20 are hydrogen and I 21 is C 1-6 alkyl; 19 202119 2021 Я и Я независимо выбирают из С1-6алкила и Я является Н;I and I are independently selected from C1-6 alkyl and I is H; 19 20 2119 20 21 Я19 является Н и Я20 и Я21 независимо выбирают из С1-6алкила илиI 19 is H and I 20 and I 21 are independently selected from C1-6 alkyl or 10 70 7110 70 71 Я . Я и Я независимо выбирают из С1-6алкила.I . I and I independently choose from C1-6 alkyl. 19 20 2119 20 21 36. Соединение или соль по п.34. где Я . Я и Я являются водородом.36. The compound or salt according to clause 34. Where I am . I and I are hydrogen. 37. Соединение или соль по любому из пп.34. 35. где Я19 является Н.37. The compound or salt according to any one of paragraphs.34. 35. where I am 19 is N. 38. Соединение или соль по любому из пп.34. 35. где Я20 и Я21 независимо выбирают из группы. включающей водород. Ме. Εΐ. Ви и ί-Рг.38. The compound or salt according to any one of paragraphs.34. 35. where I am 20 and I 21 are independently selected from the group. including hydrogen. Me Εΐ. Vi and ί-Rg. 39. Соединение или соль по п.38. где Я19 является Н.39. The compound or salt of claim 38. where I am 19 is N. 40. Соединение или соль по любому из пп.22-25. где Я является -ΝΡ. §О2Я .40. The compound or salt according to any one of paragraphs.22-25. where I am -ΝΡ. §O 2 I. - 39 009477- 39 009477 41. Соединение или соль по п.40, где В22 является водородом и В23 является С1_6алкилом или В22 и В23 независимо выбирают из Сц6алкила.41. The compound or salt according to claim 40, wherein B 22 is hydrogen and B 23 is C1_6 alkyl or B 22 and B 23 are independently selected from Sc6 alkyl. 42. Соединение или соль по п.40, где В22 является водородом.42. The compound or salt of claim 40, wherein B 22 is hydrogen. 43. Соединение или соль по любому из пп.40-42, где В23 является метилом.43. The compound or salt according to any one of paragraphs.40-42, where In 23 is methyl. 44. Соединение или соль по любому из пп.40, 41, где В22 и В23 являются метилом.44. The compound or salt according to any one of claims 40, 41, wherein B 22 and B 23 are methyl. 45. Соединение или соль по любому из пп.40, 41, где В22 является водородом и В23 является метилом.45. The compound or salt according to any one of claims 40, 41, wherein B 22 is hydrogen and B 23 is methyl. 46. Соединение или соль по любому из пп.22-25, где В13 является -СОВ24.46. The compound or salt according to any one of claims 22-25, wherein B 13 is —COW 24 . 47. Соединение или соль по п.46, где В24 является метилом.47. The compound or salt of claim 46, wherein B 24 is methyl. 48. Соединение или соль по любому из пп.22-25, где В13 является -СОЫВ25В26.48. The compound or salt according to any one of paragraphs.22-25, where B 13 is -SOUR 25 V 26 . 49. Соединение или соль по п.48, где В25 и В26 независимо выбирают из водорода и метила.49. The compound or salt of claim 48, wherein B 25 and B 26 are independently selected from hydrogen and methyl. 50. Соединение или соль по п.48, где В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил необязательно замещены С1_6алкилом.50. A compound or salt according to claim 48, wherein B 25 and B 26 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein said piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl optionally substituted S1_ 6 alkyl. 51. Соединение или соль по п.48, где В25 и В26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, где указанный пиперидинил необязательно замещен С1_6алкилом.51. A compound or salt according to claim 48, wherein B 25 and B 26 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidinyl, wherein the piperidinyl is optionally substituted S1_ 6 alkyl. 52. Соединение или соль по п.1, где В1-5 такие, как определены в любом из пп.2-9, и В6 является метилом.52. The compound or salt according to claim 1, where B 1-5 are as defined in any of claims 2 to 9, and B 6 is methyl. 53. Соединение или соль по п.1, где В6 является метилом и В7 такой, как определен в п.19.53. The compound or salt of claim 1, wherein B 6 is methyl and B 7 is as defined in claim 19. 54. Соединение по любому из пп.1-53, где η=0.54. The compound according to any one of claims 1 to 53, where η = 0. 55. Соединение или соль по любому из представленных выше пунктов, где соединение формулы (I) является (18,2В)-изомером, т.е. указанное соединение имеет абсолютную конфигурацию, как показано в формуле ТА (ΙΑ)55. The compound or salt according to any one of the above, wherein the compound of formula (I) is the (18.2B) -isomer, i.e. the specified connection has an absolute configuration as shown in the formula TA (ΙΑ) 56. Соединение или соль по любому из пп.1-54, где указанное соединение формулы (I) является рацемической смесью, содержащей (18,2В)-изомер по п.55.56. The compound or salt according to any one of claims 1 to 54, wherein said compound of formula (I) is a racemic mixture containing the (18.2B) -isomer according to claim 55. 57. Соединение или соль по любому из пп.1-54, где указанное соединение формулы (I) является смесью стереоизомеров указанного соединения, где смесь содержит (18,2В)-изомер по п.55.57. The compound or salt according to any one of claims 1 to 54, wherein said compound of formula (I) is a mixture of stereoisomers of said compound, wherein the mixture contains the (18.2B) -isomer of claim 55. 58. Соединение или соль по п.1, выбранное из группы, включающей:58. The compound or salt according to claim 1, selected from the group including: (1а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(1a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (2а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(2a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (7а) (18,2В)-1-фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(7a) (18.2B) -1-phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (9а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(9a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (10а) (18,2В)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(10a) (18.2B) -2- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (12а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(12a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (13а) (18,2В)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(13a) (18.2B) -1- (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (14а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(14a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (15а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(15a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (18а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;(18a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide; (19а) (^ДВ^-^^ацетилметиламино^-фенилпиперидинЛ-илметил^-РД-дифторфенил^иклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;(19a) (^ DV ^ - ^^ acetylmethylamino ^ -phenylpiperidinL-ylmethyl ^ -RD-difluorophenyl ^ cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide; (21а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(21a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (22а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(22a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; - 40 009477 (24а) (18,2В)-2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-илметил]-1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;40 009477 (24a) (18.2B) -2- [4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl] -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (26а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(26a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1 - (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (28а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(28a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (31а) (18,2В)- 1-(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(31a) (18.2B) - 1- (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclo-propanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (33а) (18,2В)-1-(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метиламид;(33a) (18.2B) -1- (3,4-difluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methylamide; (36а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(36a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (37а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(37a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (3 9а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-(1-фенилэтил)амид;(3 9a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- (1-phenylethyl) amide; (40а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;(40a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] - 1-phenylethyl) amide; (41а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;(41a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1-phenylethyl) amide ; (42а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(42a) (18.2B) -1-phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (43а) (18,2В)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(43a) (18.2B) -1- (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (44а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(44a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (45а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(45a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (46а) (18,2В)-1-(4-хлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(46a) (18.2B) -1- (4-chlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (47а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(47a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1 - (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (49а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(49a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (50а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(50a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (51а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(51a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (52а) (18,2В)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(52a) (18.2B) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1methyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (53а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(53a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (55а) (18,2В)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(55a) (18.2B) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (56а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;(56a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (1-methyl-1-phenylethyl) amide; (57а) (18,2В)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилэтиламид;(57a) (18.2B) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzyl ethylamide; (58а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид-([В]-1-фенилэтил)амид;(58a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide - ([B] -1-phenylethyl) amide; (59а) (1В,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(59a) (1B, 28) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (60а) (1В,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(60a) (1B, 2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (61а) (18,28)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(61a) (18.28) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (62а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;(62a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide; (63 а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-([В]-1-фенилэтил)амид;(63 a) (18.2V) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([B] -1-phenylethyl) amide; (66а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(66a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; - 41 009477 (67а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;- 41 009477 (67a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([ 8] -1-phenylethyl) amide; (69а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(69a) (18.2B) -1-phenyl-2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (70а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(70a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (71а) (18,2В)-2-[1-метансульфонилспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'-пиперидин-1'-илметил]-1(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(71a) (18.2B) -2- [1-methanesulfonylspiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidin-1'-ylmethyl] -1 (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acids (4-fluorobenzyl) methylamide; (72а) (18,2В)-2-[4-(ацетилметиламино)-4-фенилпиперидин-1 -илметил] -1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(72a) (18.2B) -2- [4- (acetylmethylamino) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (73 а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1 -(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(73 a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1 - (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (75а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(75a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (77а) (18,2В)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метил-([8]-1-фенилэтил)амид;(77a) (18.2B) -1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methyl - ([8] -1- phenylethyl) amide; (78а) (18,2В)-2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(78a) (18.2B) -2- (4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (80а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(80a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (81а) (18,2В)-1 -(4-фторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1 -илметил] цикло пропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(81a) (18.2B) -1 - (4-fluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-methylmethyl] cyclo-propanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (82а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(82a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide; (83 а) (18,2В)-1 -(3,4-дифторфенил)-2-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)метиламид;(83 a) (18.2B) -1 - (3,4-difluorophenyl) -2- [4-phenyl-4- (piperidin-1-carbonyl) piperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) methylamide ; (86а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-дихлорбензиламид;(86a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid 3,4-dichlorobenzylamide; (87а) (18,2В)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты 3,4-диметоксибензиламид;(87a) (18.2B) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid 3,4-dimethoxybenzylamide; (88а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты фениламид;(88a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid phenylamide; (89а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1-метил-1-фенилэтил)амид;(89a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (1-methyl-1-phenylethyl) amide; (90а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(90a) (18.2B) -1-phenyl-2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (91а) (18,2В)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(91a) (18.2B) -2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (92а) (18,2В)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты Ν-фторбензилметиламид;(92a) (18.2B) -1 - (4-chlorophenyl) -2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid Ν-fluorobenzylmethylamide; (93а) (18,2В)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(93a) (18.2B) -2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1- (4-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (94а) (18,2В)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(94a) (18.2B) -2- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -1-phenylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (95а) (18,2В)-1 -(4-хлорфенил)-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропан карбоновой кислоты бензилметиламид;(95a) (18.2B) -1 - (4-chlorophenyl) -2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-methylmethyl] cyclopropane carboxylic acid benzylmethylamide; (96а) (18,2В)-1 -фенил-2-[4-(3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -илметил] циклопропанкарбоновой кислоты 4-фторбензилметиламид;(96a) (18.2B) -1-phenyl-2- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-methylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid 4-fluorobenzylmethylamide; (97а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензиламид;(97a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylamide; (99а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метил-[1-(4-метоксифенил)этил]амид;(99a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl- [1- (4-methoxyphenyl) ethyl] amide; (100а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (2-хлорбензил)амид;(100a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-chlorobenzyl) amide; (101а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,4-дихлорбензил)амид;(101a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (3,4-dichlorobenzyl) amide; (102а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты метилфениламид;(102a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methylphenylamide; (103а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(103a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (104а) (18,2В)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(104a) (18.2B) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-p-tolylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; - 42 009477 (105а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;- 42 009477 (105a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-m-tolylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (106а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-м-толилциклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(106a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-m-tolylcyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (107 а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(107 a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (108а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(108a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (4-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; 109а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-п-толилциклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;109a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1-p-tolylcyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (110а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(110a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (111а) (18,2К)-1 -фенил-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(111a) (18.2K) -1-phenyl-2- (4-phenyl-4-ureidopiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (112а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенил-4-уреидопиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(112a) (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenyl-4-ureidopiperidin-1-methylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (113 а) (18,2 К)-1 -фенил-2-[4-(3-метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(113 a) (18.2 K) -1-phenyl-2- [4- (3-methylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (114а) (18,2К)-2-[4-(3 -метилуреидо)-4-фенилпиперидин-1 -илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(114a) (18.2K) -2- [4- (3-methylureido) -4-phenylpiperidin-1-methylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (115а) (18,2Κ)-Ν-( 1 -{2-[(4-фторбензил)метилкарбамоил]-2-фенилциклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;(115a) (18,2Κ) -Ν- (1 - {2 - [(4-fluorobenzyl) methylcarbamoyl] -2-phenylcyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) oxalamide; (116а) (18,2К)-Ы-(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)оксаламид;(116a) (18.2K) -Y- (1- {2- [benzylmethylcarbamoyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) oxalamide; (117а) (18.2К.)-1 -фенил-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(117a) (18.2K.) - 1-phenyl-2- (4-methanesulfonylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (118а) (18,2К)-2-(4-метансульфониламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(118a) (18.2K) -2- (4-methanesulfonylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (119а) (18,2К)-{1-[2-((4-фторбензил)метилкарбамоил)-2-фенилциклопропилметил]-4-фенилпиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир;(119a) (18.2K) - {1- [2 - ((4-fluorobenzyl) methylcarbamoyl) -2-phenylcyclopropylmethyl] -4-phenylpiperidin-4-yl} carbamic acid methyl ester; (120а) (18,2К)-(1-{2-[бензилметилкарбамоил]-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметил}-4-фенилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты метиловый эфир;(120a) (18.2K) - (1- {2- [benzylmethylcarbamoyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropylmethyl} -4-phenylpiperidin-4-yl) carbamic acid methyl ester; (121а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]циклопропанкарбоновой кислоты бензилметиламид;(121a) (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [4- (3,3-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid benzylmethylamide; (122а) (18,2К)-1 -фенил-2-[4-(3,3-диметилуреидо)-4-фенилпиперидин-1-илметил]-циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(122a) (18.2K) -1-phenyl-2- [4- (3,3-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (123 а) (18,2К)-2-[2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(123 a) (18.2K) -2- [2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (124а) (18,2К)-2-[3 -(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(124a) (18.2K) -2- [3 - (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (125а) (18,2К)-2-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-1 -(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(125a) (18.2K) -2- [4- (2-acetylamino-5-fluorophenyl) piperidin-1-ylmethyl] -1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (126а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-диметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(126a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dimethylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (127а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(127a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (128а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(128a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-chlorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (129а) (18,2К)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-илметил)-1-(3 -фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (4-фторбензил)метиламид;(129a) (18.2K) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) -1- (3-fluorophenyl) cyclopropanecarboxylic acid (4-fluorobenzyl) methylamide; (130а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;(130a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-ylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide; (131а) (18,2К)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-ацетил-5-фторспиро-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-3,4'пиперидин-1'-илметил] циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид;(131a) (18.2K) -1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [1-acetyl-5-fluorospiro-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine- 1'-ylmethyl] cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalen-1-ylmethylamide; (132а) (18,2К)-1 -(3,4-дихлорфенил)-2-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1 -илметил)циклопропанкарбоновой кислоты метилнафталин-1-илметиламид или его соль.(132a) (18.2K) -1 - (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-methylmethyl) cyclopropanecarboxylic acid methylnaphthalene-1-ylmethylamide or a salt thereof. 59. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-58.59. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 58. 60. Применение соединения по любому из пп.1-58 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей психотические расстройства, шизофрению, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхо- 43 009477 стеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек, экстравазацию плазмы и ожирение.60. The use of a compound according to any one of claims 1 to 58, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases selected from the group consisting of psychotic disorders, schizophrenia, depression, anxiety, Parkinson's disease, pain, cramps, cough, asthma, hypersensitivity of the respiratory tract, capillary hypersensitivity, bronchial stenosis, inflammation of the intestine, inflammatory disease of the digestive tract, hypertension, imbalance of homeostasis of water and electrolytes, ischemia, edema, extravasation plasma intake and obesity. 61. Применение соединения по любому из пп.1-58 или его соли для получения лекарственного средства для лечения шизофрении.61. The use of a compound according to any one of claims 1 to 58 or a salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia. 62. Применение по п.61 для лечения положительных симптомов шизофрении.62. The use of claim 61 for treating the positive symptoms of schizophrenia. 63. Применение соединения по любому из пп.1-58 или его соли для получения фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы.63. The use of a compound according to any one of claims 1 to 58, or a salt thereof, for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the treatment of disorders of the central nervous system. 64. Способ лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей: шизофрению, психотические расстройства, депрессию, тревогу, болезнь Паркинсона, боль, судороги, кашель, астму, гиперчувствительность дыхательных путей, капиллярную гиперчувствительность, бронхостеноз, воспаление кишечника, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, гипертензию, дисбаланс гомеостаза воды и электролитов, ишемию, отек, экстравазацию плазмы и ожирение, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-58 или его фармацевтически приемлемой соли.64. A method for treating diseases selected from the group including: schizophrenia, psychotic disorders, depression, anxiety, Parkinson's disease, pain, cramps, cough, asthma, airway hypersensitivity, capillary hypersensitivity, bronchostenosis, intestinal inflammation, inflammatory digestive tract disease, hypertension imbalance of homeostasis of water and electrolytes, ischemia, edema, plasma extravasation and obesity, including the introduction of a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 58 or its f rmatsevticheski acceptable salt thereof. 65. Способ по предшествующему пункту, где заболеванием является шизофрения.65. The method according to the preceding paragraph, where the disease is schizophrenia. 66. Способ лечения расстройства центральной нервной системы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-58 или его соли.66. A method of treating a central nervous system disorder, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 58 or a salt thereof.
EA200600416A 2003-08-15 2004-08-13 Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists EA009477B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301175 2003-08-15
PCT/DK2004/000538 WO2005016884A1 (en) 2003-08-15 2004-08-13 Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600416A1 EA200600416A1 (en) 2006-08-25
EA009477B1 true EA009477B1 (en) 2008-02-28

Family

ID=34955924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600416A EA009477B1 (en) 2003-08-15 2004-08-13 Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JP4713474B2 (en)
KR (1) KR20060066721A (en)
CN (1) CN1867549B (en)
AR (1) AR045368A1 (en)
AT (1) ATE528291T1 (en)
EA (1) EA009477B1 (en)
IS (1) IS8278A (en)
ZA (1) ZA200601175B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DK2674428T3 (en) * 2006-04-07 2016-04-18 Vertex Pharma Modulators of ATP binding cassette transporters
WO2010086259A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US8324250B2 (en) * 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
WO2014168262A1 (en) * 2013-04-11 2014-10-16 D.D.P. Corporation Kinase inhibitors containing cyclopropane skeleton

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068999A1 (en) * 1981-06-23 1983-01-05 Pierre Fabre S.A. Derivatives of 1-aryl-2-aminomethyl-cyclopropane-carboxamides (Z), their preparation and their use as medicines in the treatment of disorders of the central nervous system
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
EP0673928A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-27 Sanofi Novel N-(3,4-dichlorophenyl-propyl)-piperidine derivatives as selective human NK3-receptor antagonists
WO1997010211A1 (en) * 1995-09-14 1997-03-20 Sanofi Novel human nk3 receptor-selective antagonist compounds, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051869A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 H. Lundbeck A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002069973A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Sepracor, Inc. Piperidine-piperazine ligand for neurotransmitter receptors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068999A1 (en) * 1981-06-23 1983-01-05 Pierre Fabre S.A. Derivatives of 1-aryl-2-aminomethyl-cyclopropane-carboxamides (Z), their preparation and their use as medicines in the treatment of disorders of the central nervous system
EP0673928A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-27 Sanofi Novel N-(3,4-dichlorophenyl-propyl)-piperidine derivatives as selective human NK3-receptor antagonists
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
WO1997010211A1 (en) * 1995-09-14 1997-03-20 Sanofi Novel human nk3 receptor-selective antagonist compounds, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051869A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 H. Lundbeck A/S 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BONNAUD, BERNARD ET AL.: ''1-Aryl-2-(aminomethyl)cyclopropanecarboxy lic acid derivatives. A new series of potential antidepressants". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, vol. 30, no. 2, 1987, pages 318-325, XP002282456, page 321; table 2; compound 42 *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE528291T1 (en) 2011-10-15
CN1867549B (en) 2011-07-06
ZA200601175B (en) 2007-04-25
KR20060066721A (en) 2006-06-16
IS8278A (en) 2006-01-31
CN1867549A (en) 2006-11-22
JP4713474B2 (en) 2011-06-29
EA200600416A1 (en) 2006-08-25
JP2007502253A (en) 2007-02-08
AR045368A1 (en) 2005-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004006431T2 (en) DERIVATIVES OF N-AHETEROARYL (PIPERIDIN-2-YL) METHYLENEUM ZAMID, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN THERAPEUTICS
US7834008B2 (en) Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
JP2000504023A (en) Cancer treatment methods
EP1228059B1 (en) Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
EP2519514B1 (en) Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
DE10300973A1 (en) New carboxylic acids and their esters, medicaments containing these compounds and processes for their preparation
JP2005537293A (en) N- [phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivative, process for producing the same, and therapeutic use thereof
CN107922400B (en) Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
CA2997956C (en) Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
JP2024501641A (en) Substituted Macrocycles and Related Treatment Methods
IL291774A (en) Compounds active towards nuclear receptors
EP1121354A1 (en) N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3? agonists or antagonists
EA009477B1 (en) Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
DE60118205T2 (en) 4-, 5-, 6- AND 7-INDOLE DERIVATIVES WHICH CAN BE USED IN THE TREATMENT OF DISORDERS OF THE CNS
EA006082B1 (en) 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives
US20060160853A1 (en) 2-[(4-Benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as nr2b receptor antagonists
KR101963922B1 (en) Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative
DE69724000T2 (en) INDANE OR DIHYDROINDOL DERIVATIVES
JPWO2012115097A1 (en) Glycine transporter inhibitor
BR112014004267B1 (en) PYRROLIDINE-3-YLACETIC ACID DERIVATIVE

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU