JP4713474B2 - Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのシクロプロピル誘導体 - Google Patents

Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのシクロプロピル誘導体 Download PDF

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Description

本発明はNK3受容体アンタゴニストでありNK3受容体が関連する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。
サブスタンスP（SP）、ニューロキニンA（NKA）およびニューロキニンB（NKB）の３つのタキキニンは末梢および中枢神経系の至るところに広く分布している。これらニューロペプチドの生化学的作用は、まずNK1、NK2およびNK3の３つのニューロキニン受容体への結合とそれに続く受容体の活性化によって仲介される。サブスタンスPはNK1受容体の内因性リガンドと考えられており、同様にNKAおよびNKBはそれぞれNK2受容体およびNK3受容体の内因性リガンドであると考えられている。しかし、最近のデータでは、NKAおよびNKBの両者がNK1受容体に強く結合し、活性化することができ、生理学的に関連しているかもしれないといった、タキキニン系における交差反応の存在が示唆されている（非特許文献1参照）。３つの受容体サブタイプはG蛋白質共役型受容体スーパーファミリーに属しており、マウス、ラットおよびヒトを含む様々な種において単離されている（非特許文献2）。
前記３つのタキキニン受容体は中枢および末梢の両方に発現している。NK3受容体は主に中枢において、大脳皮質、線条体、黒質緻密部、腹側被蓋野、視床下部、扁桃体および海馬を含む領域に発現している（非特許文献3、非特許文献4）。末梢では、NK3受容体は結腸、腎臓、肺および膀胱を含む領域に発現している（非特許文献5、非特許文献6）。中枢ではNK3受容体はコリン作用性神経（非特許文献7）、ノルアドレナリン作用性神経（非特許文献8参照）およびドーパミン作用性神経（非特許文献9）上に発現している。これらの結果に合致して、NK3受容体の活性化は様々なモノアミン伝達物質、例えば、ドーパミンおよびアセチルコリン（非特許文献10、非特許文献11）、ノルアドレナリン（非特許文献12）およびセロトニン（非特許文献11）の調節に関係することが報告されている。
NK3受容体を介したモノアミン系の調節は、NK3受容体が記憶、学習、大脳皮質における情報処理および行動調節を含む多様な機能に関与していること（非特許文献13、非特許文献14、非特許文献15）、および、様々な精神障害および神経障害に対する標的であること（非特許文献16、非特許文献6、非特許文献17）を支持する。実際、NK3受容体は不安の調節に関係すると報告されている（非特許文献18）。
さらに、NK3受容体アンタゴニストであるSR142801が統合失調症、特にその陽性症状に対して効果を及ぼすことが報告されている。SR142801は、例えば特許文献1に記載されている。SR142801の構造を以下に示す（非特許文献6）。
Figure 0004713474
インビボにおいて、NK3受容体の中枢における活性化は高血圧および頻脈を仲介することが報告されており（非特許文献19、非特許文献20、非特許文献21）、一方、末梢におけるNK3受容体の活性化は低血圧および徐脈を仲介する（非特許文献22）。更なるインビボでの研究では、MCHニューロン上のNK3受容体の局在が、食物摂取調節におけるNK3受容体の役割を支持すること（非特許文献23）に加えて、NK3受容体の活性化は水分、塩分およびアルコールの摂取量を減らすこと（非特許文献24、非特許文献25、非特許文献26）が示唆されている。さらにまた、インビボでの研究は、NK3受容体が腎臓における水分および電解質の恒常性制御に関係していることを示している（非特許文献27）。NK3受容体の活性化は胃酸の分泌を阻害し（非特許文献28）、口腔運動障害（非特許文献29）および浮腫（非特許文献30）を誘発することが報告されている。
インビトロでのNK3の活性化は、前痙攣性作用を持つこと（非特許文献31）および虚血性損傷における興奮性亢進を仲介することが報告されている（非特許文献32）。
選択的高親和性の非ペプチド性NK3受容体アンタゴニストは痛覚抑制性（非特許文献33、非特許文献34、非特許文献35、非特許文献36）および鎮痛性（非特許文献37）があることが示されている。加えて、研究では内臓痛に対し、便秘を有望に妨げるNK3受容体アンタゴニストの一貫した作用が実証されている（非特許文献38、非特許文献35）。同様にNK3受容体の阻害は、炎症性腸疾患に対する影響が強調されている腸炎症（非特許文献39）、咳、気道過敏性、微小血管過敏症および気管支収縮の低下（非特許文献40、非特許文献41、非特許文献42）を予防することが言われている。パーキンソン病に対する治療戦略としてのNK3受容体の阻害がいくつかの報告で立証されている（非特許文献43、非特許文献44）。
従って、前臨床、インビボおよびインビトロの研究により、NK3受容体アンタゴニストが統合失調症、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性における不均衡、虚血、浮腫および血漿浸出を含む、様々な障害の治療または予防に関連することが支持される。
従って、NK3受容体アンタゴニストが切望されている。本発明者はNK3受容体に対して強い親和性をもつ化合物を今回見出した。
幾つかの特許出願、例えば特許文献2、特許文献3および特許文献4は、NK受容体アンタゴニストとして開示された化合物に関する。特に、一部の特許出願、例えば、特許文献5、特許文献6および特許文献1はNK3受容体アンタゴニストとして開示された化合物に関する。特許文献7はNK1受容体アンタゴニストとしてシクロペンタン誘導体を開示する。
本発明の化合物は全てシクロプロピル誘導体である。以下に記載されるように、一部の特許出願は種々のシクロプロパン誘導体に関する。しかし、これらの特許出願はいずれもNK3受容体またはその他のNK受容体に関するものではない。
特許文献8には、脳虚血治療における以下の式
Figure 0004713474
で表されるシクロプロパン誘導体が記載されている。
特許文献9にはうつ病治療おける以下の式
Figure 0004713474
で表されるシクロプロパン誘導体が記載されている。
欧州特許(EP)第 673928号明細書 欧州特許(EP)第474561号明細書 欧州特許(EP)第512901号明細書 国際公開(WO)第 03/051869号パンフレット 国際公開(WO)第 9710211号パンフレット 米国特許(US)第 5434158号明細書 米国特許(US)第5750549号明細書 特許(JP)第 0356415号明細書 欧州特許(EP)第 68999号明細書 Maggi, CA et al: Trends Pharmacol Sci. 1997, 18, p351-5 Nakanishi S: Annu Rev Neurosci. 1991, 14, p123-36 Stroessl AJ et al: Brain Res. 1990, 534, p1-7 Koutcherov Y et al: Neuroreport. 2000, 11, p3127-31 Regoli D et al: Trends Pharmacol Sci. 1988 Aug;9(8): 290-5 Kamali F: Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jul;2(7):950-6 Chen LW et al: Neuroscience. 2001;103(2):413-22 Oury-Donat F et al: J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274, p148-54 Keegan KD et al: Br. J. Pharmacol. 1992, 105, p3-5 Marco N et al: Neuropeptides. 1998, 32, p481-8 Stoessl AJ et al: Brain Res. 1990, 517, p111-6 Jung M et al: Neuroscience. 1996, 74, p403-14 Yip J et al: Br J Pharmacol. 1997, 122, p715-25 Ding YQ et al: J Comp Neurol. 1996, 364, p290-310 Mileusnic D et al: Neurobiol Aging. 1999, 20, p19-35 Emonds-Alt X et al: Can J Physiol Pharmacol. 2002, 80, p482-8 Langlois X et al: J Pharmacol Exp Ther. 2001, 299, p712-7 Ribeiro SJ et al: Neuropeptides. 1999, 33, p181-8 Nagashima A et al: Brain Res. 487, 1989, p392-396 Takano Y et al: Brain Res. 1990, 528, p231-7 Picard P et al: Br J Pharmacol. 1994, 112, p240-9 Couture R et al: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1989, 340, p547-57 Griffond B et al: J Chem Neuroanat. 1997, 12, p183-9 Massi M et al: Brain Res Bull. 1991 26 p155-60 Massi M et al: Neurosci Lett. 1988, 92, p341-6 Ciccocioppo R et al: Brain Res Bull. 1994, 33, p71-7 Yuan YD: Br J Pharmacol. 1997, 120, p785-96 Improta G et al: Peptides. 1991, 12, p1433-4 Liminga U et al: Pharmacol Biochem Behav. 1991, 38, p617-20 Inoue H et al: Inflamm Res. 1996, 45, p316-23 Maubach KA et al: Neuroscience. 1998, 83, p1047-62 Stumm R et al: J Neurosci. 2001, 21, p798-811 Fioramonti J et al: Neurogastroenterol Motil. 2003, 15, p363-9 Couture R et al: Life Sci. 2000, 66, p51-65 Julia V et al: Gastroenterology. 1999, 116, p1124-31 Coudore-Civiale MA: European Journal of Pharmacology 1998, 361, p175-184 Houghton AK et al: Neuropharmacology. 2000, 39, p133-40 Mayer EA et al: Gastroenterology. 1999, 116, p1250-2 Mazelin L et al: Life Sci. 1998, 63, p293-304 Daoui S et al: Am J Respir Crit Care Med. 1998, 158, p42-8 Rumsey WL et al: J Pharmacol Exp Ther. 2001, 298, p307-15 Daoui S et al: Pulm Pharmacol Ther. 1997 10 p261-70 Arenas E: J Neurosci. 1991, 11, p2332-8 Kemel ML et al: J Neurosci. 2002, 22, p1929-36
本発明の目的はNK3受容体のアンタゴニストである化合物を提供することである。一部の化合物はNK1および／またはNK2受容体に対しても親和性を持つ可能性がある。
従って、１つの態様において、本発明は一般式Ｉ：
Figure 0004713474
を有する化合物であって、その置換基が本明細書において定義される化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される酸付加塩に関する。特に本発明は前記化合物の (1S,2R)−異性体を提供する。
さらに、本発明は本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬調合物を提供する。従って、本発明は医薬品に使用するための本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、統合失調症、精神障害、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性不均衡、虚血、浮腫および血漿の浸出からなる群から選択される疾患治療用の薬剤を製造するために、本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
さらに、本発明はまた、治療的に有効な量の、本明細書において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、統合失調症、精神障害、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性不均衡、虚血、浮腫および血漿の浸出からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供する。
(定義)
「ハロゲン」という語句は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ-ドを意味する。
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基またはC2-6-アルキニル基を意味する。
「C1-6-アルキル」という語句は、1〜6個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を言い、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1プロピルを含むがこれに限定されるものではない。
「C2-6-アルケニル」という語句は、１つの二重結合を含み2〜6個の炭素原子を有する前記基を表し、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがこれに限定されるものではない。
「C2-6-アルキニル」という語句は、１つの三重結合を含み2〜6個の炭素原子を有する前記基を表し、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがこれに限定されるものではない。
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現は、C3-8-シクロアルキル基またはC3-8-シクロアルケニル基を意味する。
「C3-8-シクロアルキル」という語句は、3〜8個のC原子を有する単環式または二環式炭素環を表し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどを含むがこれに限定されるものではない。
「C3-8-シクロアルケニル」という語句は、3〜8個のC原子および１つの二重結合を有する単環式または二環式の炭素環を表し、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロへキセニルなどを含むがこれに限定されるものではない。
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現において、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」および「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は上記に定義されるとおりである。
「C1-6-アルキルオキシ（アルケニルオキシ/アルキニルオキシ）」という語句は、式C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-O-で表される基を言い、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は上記に定義されるとおりである。
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-カルボニル」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-アミノカルボニル」および「ジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニル」という語句は、それぞれ、式C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-NH-CO-および（C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル））2-N-CO-で表される基を言い、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は上記に定義されるとおりである。
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-アミノ」、「ジ-（C1-6-アルキル）アミノ」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホニル」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルファニル」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル」および「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル」などの表現において、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」および「ハロ」という語句は上記に定義されるとおりである。
本明細書において使用される場合、「アシル」という語句は、ホルミル基、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル基、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）カルボニル基またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）- C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル基を言い、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）は上記に定義されるとおりであり、アリールは下記に定義されるとおりである。
「チオアシル」という語句は、対応するアシル基であって、カルボニル基がチオカルボニル基に置換されたものである。
「アリール」という語句は、フェニルやナフチル、特にフェニルのような炭素環芳香族基を言い、置換されたおよび置換されていない炭素環芳香族基の両者を含む。従って、アリールは場合により下記に定義される置換基リストから選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換される。従って、本明細書において使用されるアリールという語句は、場合により置換された炭素環芳香族基、例えばフェニルまたはナフチルを意味し、前記芳香族基は下記に定義される置換基リストから選択される1つまたはそれ以上の置換基、例えばC1-6-アルキルまたはハロゲンで置換される。前記アリールは好ましくは単環式または二環式である。
「ヘテロアリール」という語句は、少なくとも１つの炭素原子およびO、SまたはNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族基を言う。本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という語句は、インドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジルおよびフラニル、特にピリミジル、インドリルおよびチエニルを含む単環式または二環式へテロ環基を言うが、これに限定されるものではない。本明細書において使用されるヘテロアリールという語句は、置換されたおよび置換されていないへテロアリールの両方を含む。従って、前記ヘテロアリールは場合により下記に定義される置換基リストから選択される1つまたはそれ以上の置換基、例えばC1-6-アルキルまたはハロゲンで置換される。
本明細書において使用される場合、「単環式へテロアリール」という語句は、1〜5の炭素原子およびO、SまたはNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族系(5 to 6-membered aromatic systems)を言う。
従って、「ヘテロアリール」という語句は、1H-テトラゾリル、3H-1,2,3-オキサチアゾリル、3H-1,2,4-オキサチアゾリル、3H-1,2,5-オキサチアゾリル、1,3,2-オキサチアゾリル、1,3,4-オキサチアゾリル、1,4,2-オキサチアゾリル、3H-1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,4,2-ジオキサゾリル、3H-1,2,3-ジチアゾリル、3H-1,2,4-ジチアゾリル、1,3,2-ジチアゾリル、1,4,2-ジチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1H-ピロリル、フラニル、チエニル、1H-ペンタゾールのような単環式5員環を言うが、これに限定されるものではない。
さらに、「ヘテロアリール」という語句は、1,2,3-オキサチアジニル、1,2,4-オキサチアジニル、1,2,5-オキサチアジニル、4H−1,3,5-オキサチアジニル、1,4,2-オキサチアジニル、 1,4,3-オキサチアジニル、1,2,3-ジオキサジニル、1,2,4−ジオキサジニル、4 H -1,3,2-ジオキサジニル、4 H -1,3,5-ジオキサジニル、1,4,2-ジオキサジニル、2 H −1,5,2−ジオキサジニル、1,2,3-ジチアジニル、1,2,4-ジチアジニル、4 H -1,3,2-ジチアジニル、4 H −1,3,5−ジチアジニル、1,4,2-ジチアジニル、2 H -1,5,2-ジチアジニル、2 H -1,2,3-オキサジアジニル、2 H −1,2,4-オキサジアジニル、2 H -1,2,5-オキサジアジニル、2 H -1,2,6-オキサジアジニル、2 H -1,3,4-オキサジアジニル、2 H -1,3,5-オキサジアジニル、2 H -1,2,3-チアジアジニル、2 H -1,2,4-チアジアジニル、2 H -1,2,5-チアジアジニル、2 H -1,2,6-チアジアジニル、2 H -1,3,4-チアジアジニル、2 H -1,3,5-チアジアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、2 H -1,2-オキサジニル、2 H -1,3-オキサジニル、2 H -1,4-オキサジニル、2 H −1,2−チアジニル、2 H -1,3-チアジニル、2 H -1,4-チアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、2 H -ピラニル、2 H -チイニル(thiinyl)のような単環式6員環を言うが、これに限定されるものではない。
最後に、「ヘテロアリール」という語句はまた、3H-1,2,3-ベンゾオキサチアゾリル、1,3,2-ベンゾジオキサゾリル、3H-1,2,3-ベンゾジチアゾリル、1,3,2-ベンゾジチアゾリル、ベンゾフラザニル、1,2,3-ベンゾオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、2,1-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンズイソチアゾリル、2,1−ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、3H−1,2−ベンゾオキサチオリル、1,3-ベンゾオキサチオリル、3H-2,1-ベンゾオキサチオリル、3H-1,2-ベンゾジオキソリル、1,3-ベンゾジオキソリル、3H-1,2-ベンゾジチオリル、1,3-ベンゾジチオリル、1H-インドリル、2H-イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、1-ベンゾチエニル、2-ベンゾチエニル、1H-2,1-ベンゾオキサジニル、1H−2,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、2H-3,1-ベンゾオキサジニル、1H-2,1-ベンゾチアジニル、1H-2,3-ベンゾチアジニル、2H−1,2−ベンゾチアジニル、2H-1,3-ベンゾチアジニル、2H-1,4-ベンゾチアジニル、2H−3,1−ベンゾチアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、キノリル、1H-2-ベンゾピラニル、2H-1-ベンゾピラニル、1H-2-ベンゾチオピラニル、または2H−1−ベンゾチオピラニルのような二環式環(bicyclic rings)を言うが、これに限定されるものではない。
「置換基リスト」という表現は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（例えば、メチル）、C1-6-アルキルアミノ、ジ-（C1-6-アルキル）アミノ、C1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノおよびC1-6-アルキルカルボニルC1-6-アルキルアミノからなる群から選択される置換基を意味する。
疾患または障害と関連して、本明細書において使用される「治療」という語句は、場合によっては予防も含む。
(本発明の化合物およびその塩)
本発明はNK3受容体におけるアンタゴニストである式Ｉの化合物に関する。それゆえこれらの生成物はある種の疾患、例えば、統合失調症、精神障害、うつ病、不安またはパーキンソン病の治療に有用である可能性がある。
1つの態様において、本発明は式Ｉ、
Figure 0004713474
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって；
・ R1〜R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えばメチルのような、C1-6-アルキル、 C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）（例えば、C3-8-シクロアルキル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル）、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ（例えば、C1-6-アルキルアミノ）、ジ-（C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル））アミノ（例えば、ジ-（C1-6-アルキル）アミノ）、 C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル（例えば、C1-6-アルキルカルボニル）、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル（例えば、C1−6−アルキルアミノカルボニル）、ジ-（C1-6-アルキル（アルケニル））アミノカルボニル（例えば、ジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ（例えばメトキシのような、C1-6-アルコキシ）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ（例えばメチルチオのような、C1-6-アルキルチオ）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えばトリフルオロメチルのような、ハロ-C1-6-アルキル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル（例えば、トリフルオロメチルスルファニル）、およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル（例えば、C1-6-アルキルスルホニル）から独立して選択され；
・ R6は、水素、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、トリフルオロメチル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えばメチルのようなC1-6-アルキル、 C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）（例えば、C3-8-シクロアルキル）、およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル）から選択され；
・ R7は、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはR7は、R8およびR9が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えばメチルのようなC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル）、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）（例えば、C3-8-シクロアルキル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル）から独立して選択されるアリール-CR8R9-基であって；
- nは0、1または2であり；
Qは、矢印が結合点を示す(i)〜(vii)：
Figure 0004713474
 ;
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;
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;
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;
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;
Figure 0004713474
;
Figure 0004713474
から選択され；
R10は、場合により置換されたアリールであり；
R11は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたベンジル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル（例えば、C1-6-アルキルスルホニル）、アリールスルホニル、アリールアシル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル（例えば、C1-6-アルキルカルボニル）、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル（例えば、C1−6−アルキルアミノカルボニル）およびジ-（C1-6-アルキル（アルケニル））アミノカルボニル（例えば、ジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニル）から選択され；
R12は、場合により置換されたアリールであって；
R13は、水素、ヒドロキシ、シアノまたはアミノ、または下記の基：
-NHC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えばメチルのような-NHC1-6-アルキル、-NHC2-6-アルケニルまたは-NHC2-6-アルキニル）；
-N（C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）2（例えば、-N（C1−6−アルキル）2）；
R14 が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、R15 がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）である-NR14COR15；
R16が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、R17および R18が水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、C1-6-アルキル）またはC3-8-シクロアルキルから独立して選択されるか； またはR17およびR18 が、それらが結合する窒素とともにピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、前記ピペリジニル、ピぺラジニルおよびモルホリニルはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で場合により置換される （すなわち、非置換または置換）-NR16COCONR17R18；
R19が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、R20および R21が、水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキルから独立して選択されるか；またはR20および R21がそれらが結合する窒素とともにピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、前記ピペリジニル、ぺピラジニルおよびモルホリニルがC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で場合により置換される （すなわち、非置換または置換）-NR19CONR20R21；
R22が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキルであり、R23 がアミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキルである-NR22SO2R23；
R24がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキルである-COR24；
R25およびR26 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC3-8-シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR25およびR26 が、それらが結合する窒素とともにピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、前記ピペリジニル、ぺピラジニル、およびモルホリニルがC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、特にC1-6-アルキルで場合により置換される （すなわち、非置換または置換）- CONR25R26；
R42がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)である-NHCOOR42；
のうちの１つであって、
X、YおよびZは、価標（bond）；O; NR27; CR28R29およびS(O)mから独立して選択され、
mは0、1または2であり；
R27は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（ 例えばC1-6-アルキル、C2−6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル）、C3-8-シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル-C1−6−アルキル、トリフルオロメチル、アシル、チオアシルおよびトリフルオロメチルスルホニルから選択されるか；または
R27は、R30がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えばC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2−6−アルキニル）、C3−8−シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであるR30SO2-基、R30OCO-基またはR30SCO-基であるか；または
R27は、R31およびR32が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（ 例えばC1-6-アルキル、C2−6-アルケニルまたはC2-6-アルキニルなど）、C3-8-シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル-C1−6−アルキルおよびアリールから独立して選択され、前記アリールが、例えば、C1-6-アルキルまたはハロゲンから選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される（すなわち、非置換または置換）か； またはR31およびR32がそれらが連結するN原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニルまたはペルヒドロアゼピニル基を形成するR31R32NCO-基またはR31R32NCS-基であり；
R28およびR29は、水素、フルオロなどのハロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、C2−6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル）、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−シクロアルキル-C1-6-アルキルから独立して選択され；
R33〜R36は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）（例えば、C1-6-アルキル、C2−6-アルケニルまたはC2-6-アルキニルなど）、C3−8−シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-（C1-6-アルキル）アミノ、C1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−6−アルキルアミノカルボニル、ジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、好ましくはトリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびC1-6-アルキルスルホニルから独立して選択され；
R37〜R38はどちらも水素であるかまたはアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-イルを形成するエチレン鎖CH2-CH2-中でともに融合し；
R39〜R41は水素および本明細書において定義される置換基リストから独立して選択され；
ただし、X、YおよびZのうちの1つだけが価標であり、そして2つの隣接したX、YまたはZ基が同時にOおよびSから選択されないことを条件とする、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR1〜R5の以下の実施態様は、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R1〜R5が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルチオおよびトリフルオロメチルから独立して選択される；R1〜R5 が水素およびC1-6-アルキルから独立して選択される； R1〜R5 が水素、Cl、F、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルから独立して選択される；R1〜R5 が水素である；R1〜R5 が水素およびハロゲンから独立して選択される；R1〜R5 が水素、クロロ、およびフルオロから独立して選択される；R1〜R5 が水素およびクロロから独立して選択される；R1〜R5 が水素およびフルオロから独立して選択される；R2がクロロおよびR3が水素、R2およびR3がクロロ、R2がフルオロおよびR3が水素、またはR2およびR3がフルオロであって、R1〜R5の残りが例えば水素であるかまたは上記のリストで置換される；R3がFまたはClである本発明の化合のようにR1〜R5の少なくとも1つはFまたはClである；R1〜R5 はHおよびシアノから独立して選択される；R1〜R5 がHおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；R1〜R5 がHおよびC1-6-アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される；R1〜R5 がHおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、好ましくはメトキシのようなC1-6-アルコキシから独立して選択される；R1〜R5 がHおよびC1-6-アルキルチオ、例えばメチルチオから独立して選択される；R1〜R5 がHおよびトリフルオロメチルから独立して選択される；3つ、4つまたは全てのR1〜R5 が水素であるように、R1〜R5 のうちの少なくとも３つが水素である；例えばR2またはR3の位置において、R1〜R5 のうちの１つが、例えばハロゲン（例えば、FまたはCl）、C1-6-アルキル（例えば、メチル）、C1-6-アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換され、残りのR1〜R5 が水素である；例えばR2およびR3の位置において置換され、R1〜R5 のうちの2つが、ハロゲン（例えば、FまたはCl）、C1-6-アルキル（例えば、メチル）、C1-6-アルコキシ（例えば、メトキシ）からなる群から独立して選択され、残りのR1〜R5 が水素である。
さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR6の以下の実施態様は、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R6が水素、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキルおよびC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルから選択される；R6が水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される；R6が水素である；R6がC1-6-アルキルである；R6がメチルである；R6がエチルである。
R7がアリールまたはヘテロアリールのとき、前記アリールおよびヘテロアリールは本明細書において定義されたとおりであり、そしてこれらから選択できることは理解される。
一つの態様において本発明は、R7が本明細書において定義されたアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR7がアリールであるR7の以下の実施態様は、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R7が非置換のフェニルである；R7が、例えばハロゲンおよびC1-6-アルキルを含み、本明細書において定義される置換基リストから独立して選択された1つまたはそれ以上の置換基で置換される、例えば一置換のまたはジ置換のフェニルである；R7が非置換のフェニルであり、R6が水素である；R7が非置換のフェニルであり、R6がメチルである。
さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR7がアリール-CR8R9-基であるR7の以下の実施態様は、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R8およびR9が水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキルおよびC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルから独立して選択される；R8およびR9が水素およびC1-6-アルキルから独立して選択される；R8およびR9が水素およびメチルから独立して選択される；R8およびR9が水素である；R8が水素であり、R9がメチルである；R8およびR9がメチルである。
R7が「アリール-CR8R9-」であることに対して、アリール-CR8R9-の前記アリールが本明細書において定義されるとおりであることは理解される。すなわち、1つまたはそれ以上の以下の特性を持ちうる：前記アリールが単環または二環である；前記アリールが置換されていない；前記アリールがフェニルである；前記アリールがナフタレンである；前記アリールが、好ましくは水素、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2−6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1−6−アルキル、アミノ、C1−6−アルキルアミノ、ジ-（C1−6-アルキル）アミノ、C1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−6−アルキルアミノカルボニル、ジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニル C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-6-アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルスルホニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される；前記アリール、例えばフェニルが、場合により置換されたフェニルである；前記アリール、例えばフェニルが、例えばフルオロまたはクロロのようなハロゲンおよび／または例えばC1-6-アルコキシ（例えば、メトキシ）により一置換または多置換、例えばジ置換される。
好ましい実施態様において、R7はベンジルまたは置換されたベンジル、例えばハロゲンで置換されたベンジル、例えば4-フルオロベンジルのような4-ハロベンジル、または2-クロロ-ベンジルのような2-ハロ-ベンジル、または3,4-ジクロロ-ベンジルアミド、3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド、メチル-1-フェニル-エチル、メチル -1-（4-メトキシフェニル）-エチル、またはナフタレン-1-イルメチルから選択されるアリール-CR8R9-である。
本発明の更なる実施態様は、R6が水素またはメチルである式Ｉの化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Qが（i）である式Ｉの化合物に関する。本発明の1つの態様はQが（i）であり、R10のアリールが本明細書において定義されるアリールから選択される本発明の実施態様に関する。
更なる実施態様において、本発明はQが（ii）である本発明の化合物または塩に関する。好ましくは、R11は場合により置換される（すなわち置換されるかまたはされない）アリールまたは場合により置換される（すなわち置換されるかまたはされない）ベンジル、トリフルオロメチルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアシル、C1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニルおよびジ-（C1-6-アルキル）アミノカルボニルから選択され、前記アリールは本明細書において定義されるアリールから選択される。前記ベンジルは本明細書において定義される置換リストから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されうる。
更なる実施態様において、本発明はQが（iii）である本発明の化合物または塩に関する。
さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR12の以下の実施態様は、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R12が本明細書において定義されるアリールである；R12が置換されていないフェニルである；R12が、例えば一置換またはジ置換の、好ましくは本明細書において定義される置換基リストから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである；R12におけるアリール、例えばフェニルが、1つまたはそれ以上の、例えばハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたは2つの置換基で置換される；R12におけるアリール、例えばフェニルが、少なくとも1つのクロロまたは少なくとも1つのフルオロおよび少なくとも1つのトリフルオロメチルで置換される；R12におけるアリール、例えばフェニルが、１つのClおよび1つのトリフルオロメチルで置換される；R12が4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルである。
Qが（iii）である本発明の化合物の以下の実施態様はまた、本発明の範囲内である：R12がハロゲンおよびアミノアシルから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるアリールであり、R13が水素である；R12がハロゲンおよびアミノアシルから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、例えば一置換またはジ置換されるフェニルであり、R13が水素である。
1つの実施態様において、Qが（iii）である場合にR13基は水素である。好ましい実施態様において、R12は4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルであり、R13は水素である。
（iii）の更なる実施態様において、R13は、R14およびR15が本明細書において定義される-NR14COR15である。さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR13の以下の実施態様は、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R14が水素である；R14がメチルである；R15がメチルである；R14が水素またはC1-6-アルキルであり、R15がC1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルである；R14がHまたはCH3である；R15がCH3である；R14が水素であり、R15がメチルである； R14およびR15がメチルである。
（iii）の更なる実施態様において、R13は、R16、R17およびR18が本明細書において定義される-NR16COCONR17R18である。さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR13の以下の実施態様はまた、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R16が水素またはC1-6-アルキルであって、R17およびR18が水素、C1-6-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから独立して選択される；R16が水素またはC1-6-アルキルであって、R17およびR18がそれらが結合する窒素とともにピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、前記ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは場合によりC1-6-アルキル、例えばメチルで置換される；R16、R17およびR18が水素である（すなわち、オキサルアミド、-NHCOCONH2）；R16がC1-6-アルキルであって、R17およびR18が水素である（すなわち、N- C1-6-アルキルオキサルアミド）；R16およびR17が水素であって、R18がC1-6-アルキルである（すなわち、N’-C1-6-アルキル-N-オキサルアミド）；R16およびR17がC1-6-アルキルであって、R18が水素である（すなわち、N’-C1-6-アルキル-N-C1-6-アルキルオキサルアミド）；R16が水素であって、R17およびR18がC1-6-アルキル、例えばメチルである（すなわち、N’,N’-ジ-（C1-6-アルキル）-N-オキサルアミド）；R16が水素であって、R17およびR18がメチルである；R16、R17およびR17がC1-6-アルキルである（すなわち、N’,N’-ジ-（C1-6-アルキル）-N- C1-6-アルキルオキサルアミド）。
（iii）の更なる実施態様において、R13は、R19、R20およびR21が本明細書において定義される-NR19CONR20R21である。さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR13の以下の実施態様はまた、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R19、R20およびR21が水素、C1-6-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから独立して選択される；R19、R20およびR21が水素およびC1-6-アルキルから独立して選択される；R19、R20およびR21が水素である；R19がC1-6-アルキルであり、R20およびR21が水素である；R19およびR20が水素であり、R21がC1-6-アルキルである；R19およびR20がC1-6-アルキルから独立して選択され、R21がHである；R19がHであり、R20およびR21がC1-6-アルキルから独立して選択される；またはR19、R20およびR21がC1-6-アルキルから独立して選択される；R19がHであり、R20およびR21が水素、Me、Et、Buおよびi-Prからなる群から独立して選択される。
（iii）の更なる実施態様において、R13は、R22およびR23が本明細書において定義される-NR22SO2NR23である。さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR13の以下の実施態様はまた、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R22が水素またはC1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルであり、R23がアミノ、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルである；R22が水素であり、R23がC1-6-アルキル、例えばメチルである（すなわち、N-（C1-6-アルキルスルホンアミド）か、またはR22および R23C1-6-アルキル、例えばメチルから独立して選択される、すなわち、N- C1-6-アルキル（C1-6-アルキルスルホンアミド）である；R22が水素である；R23がメチルである；R22および R23がメチルである；R22が水素であり、 R23がメチルである。
（iii）の更なる実施態様において、R13は、R24が本明細書において定義される-COR24である。特に前記化合物またはその塩に関するR13の以下の実施態様はまた、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R24がC1-6-アルキルである；R24がメチルである。
（iii）の更なる実施態様において、R13は、R25およびR26が本明細書において定義される-CONR25R26である。さらに本発明を例証すると、特に前記化合物またはその塩に関するR13の以下の実施態様はまた、本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない： R25およびR26が水素、C1-6-アルキルおよびC3-8-シクロアルキルから独立して選択される；R25およびR26が水素およびメチルから独立して選択される；R25およびR26が水素である；R25およびR26がメチルである；R25がメチルであり、R26が水素である；R25およびR26がそれらが結合する窒素とともにピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、前記ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは場合によりC1-6-アルキルで置換されるが、好ましい実施態様においては、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは置換されない；R25およびR26がそれらが結合する窒素とともに、場合によりC1-6-アルキルで置換されるピペリジニルを形成するが、好ましくは、前記ピペリジニルは置換されない。
更なる実施態様において、本発明は、上記に記載されたようにQが（vii）である本発明の化合物または塩に関する。
Figure 0004713474
さらに本発明を例証すると、（vii）の以下の実施態様は本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：Yが価標であり、XおよびZがOおよびSから同時に選択されないことを条件として、O、NR27、CR28R29およびS(O)mから独立して選択される；Yが価標であり、XおよびZがCR28R29およびNR27から独立して選択される；XがCR28R29であり、Yが価標であり、ZがNR27である；XがCR28R29であり、Yが価標であり、ZがOである；XがOであり、Yが価標であり、ZがCR28R29である；R28およびR29 が水素である；R27がアシル、例えばC1-6-アルキルカルボニルである； Z は、R27がC1-6-アルキルカルボニル、例えば-COCH3であるNR27である；XはR28およびR29 が水素であるCR28R29であり、Yが価標であり、Z が-NR27であり、前記R27は-COCH3である；R27がR30SO2-基、R30OCO- 基およびR30SCO-基から選択される；R27がR30SO2-である；R30がC1-6-アルキル、例えばメチルである；XがCR28R29であり、Yが価標であり、Z が-NR27であり、好ましくはR28およびR29 が水素である；R27がR31R32NCO- 基またはR30R31NCS-基である；Yが価標である；R33〜R36が、水素およびハロゲン、例えばクロロまたはフルオロから独立して選択される； R33〜R36がすべて水素である；R37およびR38が両方とも水素である；R37〜R38が、以下の図に示すようにアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-イルを形成するエチレン鎖CH2-CH2-中で融合する。
Figure 0004713474
化合物（Ｉ）の更なる実施態様において、Qは（iv）である。さらに本発明を例証すると、（iv）の以下の実施態様は本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R39が水素およびハロゲンからなる群より選択される；R39がすべての位置において水素である、すなわち、対応するフェニル基が置換されていない；対応するフェニル基が、本明細書において定義される「置換基」リストから選択される置換基R39、例えばハロゲンで1箇所だけかまたは2箇所において置換される。
化合物（Ｉ）の更なる実施態様において、Qは（v）である。さらに本発明を例証すると、（v）の以下の実施態様は本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R40が水素またはハロゲンからなる群より選択される；R40がすべての位置において水素である、すなわち、対応するフェニル基が置換されていない；対応するフェニル基が、本明細書において定義される「置換基リスト」から選択される置換基R40、例えばハロゲンで1箇所だけかまたは2箇所において置換される。
化合物（Ｉ）の更なる実施態様において、Qは（vi）である。さらに本発明を例証すると、（vi）の以下の実施態様は本発明の範囲内であるが、それらは本発明を限定するものではない：R41が水素およびハロゲンからなる群より選択される；R41がすべての位置において水素である、すなわち、対応するベンジル基が置換されていない；対応するベンジル基が、本明細書において定義される置換基リストから選択された置換基R41、例えばハロゲンで1箇所だけかまたは2箇所において置換される。
本発明の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分離された、純粋な、または一部精製された光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）およびそのラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含む混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
一般式Ｉの化合物はその光学異性体として存在し、前記光学異性体はまた本発明に包含される。特に、絶対立体化学（1S,2R ）を保有する本発明の化合物を含むエナンチオマーまたは混合物のような、絶対立体化学（1S,2R）を保有する本発明の化合物は本発明の範囲内にある。
従って、本発明の重要な態様は本明細書において定義される本発明の化合物または塩であって、前記式Ｉの化合物が(1S,2R)-異性体、すなわち式ＩA
Figure 0004713474
に示されるような絶対立体配置を有する化合物である。
式Ｉの本発明の化合物またはその塩は(1S,2R)-異性体を含むラセミ混合物の一部、すなわち式ＩAで示される化合物でよく、またはエナンチオマー、すなわち3つのその他の立体異性体なしで存在してもよい。
更なる実施態様において本発明は、化合物が(1R,2R)-異性体である式Ｉの化合物に関する。
更なる実施態様において本発明は、化合物が(1R,2S)-異性体である式Ｉの化合物に関する。
更なる実施態様において本発明は、化合物が(1S,2S)-異性体である式Ｉの化合物に関する。
これに関連して、エナンチオマーの形態を特定する場合には、前記化合物は好ましい実施態様においてエナンチオマー過剰である。
従って、本発明の一つの実施態様は、少なくとも60％（60％のエナンチオマー過剰率は問題になっている混合物においてそのエナンチオマーに対するVaの比率が80：20であることを意味する）、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも96％、好ましくは少なくとも98％のエナンチオマー過剰率を有する本発明化合物に関する。
「式Ｉの(1S,2R)-異性体を含む立体異性体の混合物」という表現は、更なる実施態様において、本発明の化合物、すなわち生成物が以下の立体異性体の混合物のうちのいずれか1つであるという意味を含む：式Ｉの(1S,2R)-異性体および(1R,2R)-異性体；式Ｉの(1S,2R)-異性体および(1R,2S)-異性体；式Ｉの(1S,2R)-異性体および(1S,2R)-異性体；式Ｉの(1S,2R)-異性体および(1S,2S)-異性体；式Ｉの(1S,2R)-異性体および(1R,2R)-異性体、すなわち、2、3、または4つの対応する立体異性体からなる。
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう一つの方法は光学活性基質でのクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、例えば分別結晶（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。当業者に公知である光学異性体を分割する方法をさらに使用することができる。前記方法は「“Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられたものを含む。光学活性化合物は光学活性な開始物質から製造することもできる。
さらに、二重結合または、完全にまたは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成されうる。分離された、純粋な、または一部精製された幾何異性体またはそれらの混合物のいずれも本発明の範囲内に含まれる。同様に、回転の制限された結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらも本発明の範囲内である。
さらに、本発明の一部の化合物は異なる互変異性型で存在していてもよく、前記化合物が形成できるいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの更なる実施態様において、本発明の化合物は以下の化合物：
1. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
2. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
3. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4'-ピペリジン-1'-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)- シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
4. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ [2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4'-ピペリジン-1'-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)- シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
5. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4'-ピペリジン-1'-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)- シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
6. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ [2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4'-ピペリジン-1'-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)- シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
7. 1-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
8. 2-[1-メタンスルホニル-スピロ [2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4'-ピペリジン-1'-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
9. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
10. 2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
11. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
12. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
13. 1-(4-クロロ-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
14. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
15. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
16. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
17. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
18. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
19. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
20. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
21. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
22. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
23. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
24. 2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
25. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
26. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
27. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,3'-(8'-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8'-イル)]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
28. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
29. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
30. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
31. 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
32. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
33. 1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 -メチル-アミド；
34. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,3’-(8’-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8’-イル)]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
35. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
36. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
37. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
38. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
39. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
40. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
41. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
42. 1-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
43. 1-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
44. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
45. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
46. 1-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
47. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
48. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロベンジル)-メチル-アミド；
49. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
50. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
51. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
52. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
53. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
54. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロベンジル)-メチル-アミド；
55. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド； および
56. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
57 2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-エチル-アミド
58. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド -([R]-1-フェニル-エチル) アミド；
59. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
60. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；および
61. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
62. 1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]1-フェニル-エチル)-アミド；
63. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]1-フェニル-エチル)-アミド；
64. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]-1-フェニル-エチル)-アミド；
65. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 メチル-([R]-1-フェニル-エチル)アミド；
66. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
67. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル)-アミド；
68. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
69. 1-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
70. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
71. 2-[1-メタンスルホニル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド（2-[1-methanesulphonyl-spiro[2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-yl-methyl]-1-(4-fluophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (4-fluoro-benzyl)-methyl-amide）；
72. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
73. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
74. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド（2-[1-acetyl-spiro[2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-yl-methyl]-1-(4-flurophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (4-fluoro-benzyl)-methyl-amide）；
75. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
76. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド（2-[1-acetyl-spiro[2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-yl-methyl]-1-(3,4-diflurophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (4-fluoro-benzyl)-methyl-amide）；
77. 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]1-フェニル-エチル) アミド；
78. 2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
79. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
80. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
81. 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
82. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
83. 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
84. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド（2-[1-acetyl-spiro[2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-yl-methyl]-1-(3,4-diflurophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (2-chloro-benzyl)-methyl-amide）；
85. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
86. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルアミド；
87. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド；
88. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸フェニルアミド；
89. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
90. 1-フェニル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
91. 2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
92. 1-(4-クロロフェニル)-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 4-フルオロベンジル-メチル-アミド；
93. 2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
94. 2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
95. 1-(4-クロロフェニル)-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
96. 1-フェニル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸4-フルオロベンジル-メチル-アミド；
97. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド；
98. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-フルオロ-ベンジル)-アミド；
99. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-[1-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
100. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロベンジル)アミド；
101. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (3,4-ジクロロベンジル) アミド；
102. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-フェニル-アミド；
103. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
104. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
105. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-m-トリル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
106. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-m-トリル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
107. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
108. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
109. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
110. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
111. 1-フェニル-2-(4-フェニル-4-ウレイド-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
112. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-4-ウレイド-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 -ベンジル-メチル-アミド；
113. 1-フェニル-2-[4-(3-メチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)-メチル-アミド；
114. 2-[4-(3-メチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
115. N-(1-{2-[(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル]-2-フェニル-シクロプロピルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-オキサルアミド；
116. N-(1-{2-[ベンジル-メチル-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロピルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-オキサルアミド；
117. 1-フェニル-2-(4-メタンスルホニルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロベンジル)-メチル-アミド；
118. 2-(4-メタンスルホニルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 -ベンジル-メチル-アミド；
119. {1-[2-((4-フルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル)-2-フェニル-シクロプロピルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸メチルエステル；
120. (1-{2-ベンジル-メチル-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロピルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
121. 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(3,3-ジメチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
122. 1-フェニル-2-[4-(3,3-ジメチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)-メチル-アミド；
123. 2-[2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
124. 2-[3-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
125. 2-[4-(2-アセチルアミノ-5-フルオロフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
126. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
127. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
128. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
129. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
130. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミド；
131. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミド；
132. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミド；
またはその塩、例えば薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つである。
更により好ましい式Ｉの実施態様において、前記化合物は以下の化合物：
1a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
2a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
3a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
4a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
5a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
6a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
7a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
8a. (1S,2R)-2-[1-メタンスルホニル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
9a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
10a. (1S,2R)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
11a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
12a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
13a. (1S,2R)-1-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
14a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
15a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
16a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
17a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
18a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
19a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
20a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
21a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミド-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
22a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
23a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
24a. (1S,2R)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
25a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
26a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
27a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,3'-(8’-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8’-イル)]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
28a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
29a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
30a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
31a. (1S,2R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
32a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
33a. (1S,2R)-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 -メチル-アミド；
34a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,3'-(8’-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8’-イル)]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
35a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
36a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
37a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
38a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
39a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
40a. (1S,2R)- (1S,2R)- 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
41a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) -アミド；
42a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
43a. (1S,2R)-1-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
44a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
45a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
46a. (1S,2R)-1-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
47a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
48a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロベンジル)-メチル-アミド；
49a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
50a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
51a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
52a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
53a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
54a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
55a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
56a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド.
57a (1S,2R)- 2-(4-フェニルピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-エチル-アミド；
58a. (1S,2R)- 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド -([R]-1-フェニル-エチル) アミド；
59a. (1R,2S)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
60a. (1R,2R)- 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；および
61a. (1S,2S)- 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
62a (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]1-フェニル-エチル)-アミド；
63a (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]-1-フェニル-エチル)-アミド；
64a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]-1-フェニル-エチル)-アミド；
65a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([R]-1-フェニル-エチル)-アミド；
66a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
67a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
68a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]-1-フェニル-エチル) アミド；
69a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
70a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
71a. (1S,2R)-2-[1-メタンスルホニル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド（(1S,2R)-2-[1-methanesulphonyl-spiro[2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-yl-methyl]-1-(4-fluophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (4-fluoro-benzyl)-methyl-amide）；
72a. (1S,2R)-2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
73a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
74a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド（(1S,2R)-2-[1-acetyl-spiro[2,3-dihydro-1H-indol-3-yl-3,4'-piperidine-1'-yl-methyl]-1-(4-flurophenyl)-cyclopropanecarboxylic acid (4-fluoro-benzyl)-methyl-amide）；
75a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
76a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
77a. (1S,2R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-([S]1-フェニル-エチル) アミド；
78a. (1S,2R)-2-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
79a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
80a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
81a. (1S,2R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
82a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
83a. (1S,2R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
84a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
85a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド；
86a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルアミド；
87a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド；
88a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸フェニルアミド；
89a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (1-メチル-1-フェニル-エチル)-アミド；
90a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
91a. (1S,2R)-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
92a. (1S,2R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 4-フルオロベンジル-メチル-アミド；
93a. (1S,2R)-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
94a. (1S,2R)-2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
95a. (1S,2R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
96a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 4-フルオロベンジル-メチル-アミド；
97a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド；
98a. (1S,2R)-2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-フルオロ-ベンジル)-アミド；
99a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-[1-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
100a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロベンジル)アミド；
101a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (3,4-ジクロロベンジル) アミド；
102a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-フェニル-アミド；
103a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
104a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
105a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-m-トリル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
106a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-m-トリル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
107a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
108a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
109a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
110a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
111a. (1S,2R)-1-フェニル-2-(4-フェニル-4-ウレイド-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
112a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-4-ウレイド-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
113a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-(3-メチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)-メチル-アミド；
114a. (1S,2R)-2-[4-(3-メチル-ウレイド)-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
115a. (1S,2R)-N-(1-{2-[(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル]-2-フェニル-シクロプロピルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-オキサルアミド；
116a. (1S,2R)-N-(1-{2-[ベンジル-メチル-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)- シクロプロピルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-オキサルアミド；
117a. (1S,2R)-1-フェニル-2-(4-メタンスルホニルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸 -(4-フルオロベンジル)-メチル-アミド；
118a. (1S,2R)-2-(4-メタンスルホニルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸-ベンジル-メチル-アミド；
119a. (1S,2R)-{1-[2-((4-フルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル)-2-フェニル-シクロプロピルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸メチルエステル；
120a. (1S,2R)-(1-{2-ベンジル-メチル-カルバモイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)- シクロプロピルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-イル)- カルバミン酸メチルエステル；
121a. (1S,2R)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(3,3-ジメチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド；
122a. (1S,2R)-1-フェニル-2-[4-(3,3-ジメチル-ウレイド)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロベンジル)-メチル-アミド；
123a. (1S,2R)-2-[2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
124a. (1S,2R)-2-[3-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
125a. (1S,2R)-2-[4-(2-アセチルアミノ-5-フルオロフェニル)- ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
126a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
127a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
128a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
129a. (1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド；
130a. (1S, 2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミド；
131a. (1S, 2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミド；
132a. (1S, 2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミド；
またはその塩、例えば薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つである。
式Ｉの更なる実施態様において、本発明化合物は以下の化合物：
5b. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
6b. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
19b. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
20b. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸 メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
38b. 2-[1-アセチル-5-フルオロスピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
40b. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
41b. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
58b. 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド -(1-フェニル-エチル) アミド；
62b. 1S,2R)- 2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
63b. 2-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
64b. 2-[1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
65b. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル)-アミド；
67b. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) -アミド；
68b. 2-[1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-3,4’-ピペリジン-1’-イル-メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
77b. 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロプロパンカルボン酸メチル-(1-フェニル-エチル) アミド；
またはその塩、例えば薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つである。
(1S,2R)-異性体である5b, 6b, 19b, 20b, 38b, 40b, 41b, 58b, 62b, 63b, 64b, 65b, 67b, 68b, 77bからなる群より選択された化合物、すなわち、式ＩAに示されたような絶対立体配置を持つ化合物；またはその塩、例えば薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。
本発明のその他の態様は(1R,2R)-異性体である式Ｉの本発明の化合物に関する（すなわち、(1S,2R)-異性体である式ＩAと対照的である）。
本発明のその他の態様は(1S,2S)-異性体である式Ｉの本発明の化合物に関する（すなわち、(1S,2R)-異性体である式ＩAと対照的である）。
本発明のその他の態様は(1R,2S)-異性体である式Ｉの本発明の化合物に関する（すなわち、(1S,2R)-異性体である式ＩAと対照的である）。
本発明はまた、一般的に薬学的に許容される塩である本発明の化合物の塩を含む。前記塩は薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩を含む。酸付加塩は有機酸と同様に無機酸の塩を含む。
適当な無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などを含む。
適当な有機酸の例はギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、 桂皮酸、クエン酸、フマル酸、 グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、 リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸(bismethylene salicylic)、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリンなどを含む。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩の更なる例は参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977,66,2 」に記載されている薬学的に許容される塩を含む。
金属塩の例はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを含む。
アンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩の例はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、n-ブチルアンモニウム塩、sec-ブチルアンモニウム塩、tert-ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
本発明化合物が形成できる水和物もまた薬学的に許容される酸付加塩として考えられる。
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態のみならず、非溶媒和の状態でも存在しうる。一般に、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
本発明は、投与時に薬学的に活性な物質になる前に代謝過程によって化学的変換を受ける本発明化合物のプロドラッグも包含する。一般に、前記プロドラッグは一般式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、生体内で必要な式（Ｉ）の化合物に直ちに変換できる。適当なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための慣用の方法は、例えば、「"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
本発明は本発明化合物の活性代謝産物も包含する。
本発明の化合物（その塩を含む）はNK3受容体アンタゴニストであり、そのヒトNK3結合親和性（Ki）は、例えば実施例20に記載される方法による測定時、5μM 以下、通常は1μM 以下、および好ましくは200nM以下である。
本発明の更なる目的は、先行技術の化合物と比較して1つまたはそれ以上の改善された以下のパラメータ：溶解性、代謝安定性およびバイオアベイラビリティを持つ前記活性を有するその塩を含む化合物を提供することである。
<薬学的用途>
前述のように本発明の化合物はNK3受容体アンタゴニストであり、ゆえにNK3受容体が関係する障害または疾患の治療に有用である。
本発明の化合物およびその塩は、統合失調症、精神障害、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性における不均衡、虚血、浮腫または血漿浸出の予防を含む治療に適用することができる。好ましい実施態様において、本発明の化合物およびその塩は抗精神病薬として使用することができる。
このように、本発明の化合物は中枢神経系における疾患または障害の治療に有用である。
更なる実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、本明細書で記載されるようなNK3活性に加えてNK1および／またはNK2活性も持ちうる。従って、本発明の化合物およびその塩はNK1受容体および／またはNK2受容体が関係する疾患、特に嘔吐、うつ病または不安の予防を含む治療にも有用である。
更なる態様において本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物またはその塩に関する。
本発明はまた、本発明の化合物またはその塩および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物に関する。前記調合物は本明細書で記載される式Ｉの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
本発明はまた、NK受容体アンタゴニスト、特にNK3受容体アンタゴニストが有益である疾患または障害治療用薬剤を製造するために、本発明の化合物またはその塩を使用する方法に関する。前記薬剤は本明細書に記載された式Ｉの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
特に本発明は、精神障害、特に統合失調症を含む本明細書において示される疾患のいずれかを治療するための薬剤を製造するために、本発明の化合物またはその塩を使用する方法に関する。
1つの態様において、本発明は統合失調症の陽性症状を治療するために本発明の化合物またはその塩を使用する方法に関する。
さらに本発明はまた、うつ病または不安の治療または予防のための薬剤を製造するために、本発明の化合物またはその塩を使用する方法に関する。本発明はパーキンソン病の治療または予防のための薬剤を製造するために、本発明の化合物またはその塩を使用する方法にも関する。さらに本発明は痙攣の治療または予防のための薬剤を製造するために、本発明の化合物またはその塩を使用する方法にも関する。
本発明の更なる態様は、ヒトを含む動物の生体における統合失調症、精神障害、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性における不均衡、虚血、浮腫または血漿浸出の治療方法または予防方法に関するものであり、治療的有効量の本発明化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。一般に、本発明はまた、これらの疾患／障害の治療または予防のための薬剤を製造するために、本発明の化合物またはその塩を使用する方法に関する。
本発明の化合物またはその塩は、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と組み合わせて、単回または複数回投与で投与することができる。本発明による医薬調合物は、他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って、製剤化されてもよい。
上記医薬調合物は、具体的には経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内および皮内を含む）経路のような適当な投与経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化されてもよい。好ましい経路は一般的な状態および治療対象者の年齢、治療されるべき病気の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤が含まれる。必要に応じて、それらは腸溶コーティングのようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放または持続放出のような制御放出をするように公知の方法によって製剤化されることもできる。
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
非経口的投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で戻される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。
その他の適当な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤、インプラント等が含まれる。
医薬調合物の実施態様において、本発明の化合物は一日につき体重1kgあたり約0.001〜約100mgの量で投与される。
都合よくは、本発明の化合物は約0.01〜100mgの量で前記化合物を含む単位剤形（unit dosage form）で投与される。一日あたりの用量はたいてい約0.05〜500mgの範囲である。
典型的な経口投薬は1日につき体重1kgあたり約0.001〜約100mg、好ましくは1日につき体重1kgあたり約0.01〜約50mg、さらに好ましくは1日につき体重1kgあたり約0.05〜約10mgの範囲内で、1〜3回投与のように1回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される病気の性質および重篤度および治療される付随する疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
製剤は、都合よく当業者の公知の方法により、単位剤形で存在することができる。経口投与のための典型的な1日あたり1〜3回のような1日あたり1回以上の単位剤形は、約0.01〜約1000mg、好ましくは約0.05〜約500mg、およびさらに好ましくは約0.5〜約200mgを含むことができる。
静脈内、髄空内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための典型的な用量は、経口投与で用いられる用量のほぼ半分の次数である。
本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離塩基が有効性を有する化合物の酸付加塩である。本発明の化合物が遊離塩基を含む場合には、上記塩は通常の方法により、本発明の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容される酸と処理することによって製造される。代表的な例は上述のとおりである。
非経口投与のために、本発明の化合物の溶液は、滅菌水溶液、水性のプロピレングリコール、水性のビタミンEまたはゴマ油またはピーナッツ油において使用される。上記水溶液は必要ならば適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて、液体の希釈剤によりまず等張化される。上記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される上記滅菌された水性媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
適切な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶剤が含まれる。固体のキャリアーの例は、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に上記キャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックスと混合して含むことができる。本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。上記製剤は都合よく当業者に公知の単位剤形で存在することができる。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体での液剤または懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。
経口投与に固体のキャリアーが使用される場合には、調合物は散剤が硬ゼラチンカプセルに収納されている錠剤かまたは小丸薬（pellet）の形態でよく、またはトローチ剤またはドロップ剤の形態でよい。固体のキャリアーの量は幅広く変化するが、通常、約25mg〜約1gである。
液体のキャリアーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性の液体懸濁液または溶液のような注射用滅菌液体でよい。
本発明の薬学的製剤は本技術分野における通常の方法によって製造される。
例えば：錠剤は有効成分と普通のアジュバントおよび／または希釈剤を混合し、続いて通常の打錠機で上記混合物を圧縮することによって製造される。アジュバントまたは希釈剤の例としては：コーンスターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、増粘剤（gums）、および同類のものを含む。上記目的のために通常使用される、着色剤、香味剤（flavourings）、保存剤等のような他のアジュバントまたは添加剤は、有効成分と適合することを条件として使用することができる。
注射溶液は、注射用溶液、好ましくは滅菌水の一部に有効成分および可能な添加剤を溶解させ、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバイアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で従来用いられる適当な添加剤、例えば等張化剤、保存剤、酸化防止剤等を添加することができる。
本発明の製剤化方法の典型的な例は以下のとおりである：
1) 遊離塩基として算出される5.0mgの本発明化合物を含む錠剤：
化合物 5.0 mg
乳糖 60 mg
トウモロコシでんぷん 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2) 遊離塩基として算出される0.5mgの本発明化合物を含む錠剤：
化合物 0.5 mg
乳糖 46.9 mg
トウモロコシでんぷん 23.5 mg
ポビドン 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3) 1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
化合物 25 mg
ソルビトール 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mL
フレイバー 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
4) 1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：
化合物 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
(本発明の化合物の製造方法)
本発明の化合物は以下のように製造される：
(方法1) 式ＩＩのアルキル化誘導体による式ＩＩＩのアミンのアルキル化：
Figure 0004713474
R1〜R36、nおよびQは本明細書において定義されるとおりであり、Lは例えばハロゲン、メシラートまたはトシレートのような脱離基である；
(方法2) 式ＩＶの試薬による式ＩＩＩのアミンの還元アルキル化：
Figure 0004713474
R1〜R36、nおよびQは本明細書において定義されるとおりであり、Eはアルデヒドまたは活性カルボン酸である；
(方法3) ルイス酸触媒を使用した式ＶＩＩのメチルエステルと式ＶＩのアミンの反応：
Figure 0004713474
R1〜R36、nおよびQは本明細書において定義されるとおりである；
(方法4) 活性化剤またはカップリング試薬を使用した式ＶＩＩＩの酸と式ＶＩのアミンの反応：
Figure 0004713474
R1〜R36、nおよびQは本明細書において定義されるとおりである；
(方法5) 式ＩＸのアミンの還元：
Figure 0004713474
R1〜R36、nおよびQは本明細書において定義されるとおりであり、
式Ｉの化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩として単離される。
方法 1によるアルキル化は、都合よくは、適当に沸騰したアルコールまたはケトンのような有機溶剤中で、好ましくは有機または無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下還流温度で行われる。もう一つの方法として、上記アルキル化は、上述の溶剤の一つまたはジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、またはN-メチルピロリジン-2-オン（NMP）中で、好ましくは塩基の存在下、その沸点とは異なる固定温度で行われる。n=0の式ＩＩのアルキル化誘導体は、文献に記載されており、または類似の方法、例えば「Shuto et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 915」 および「Ronsisvalle et al. Biorg. Med. Chem. 2000, 8, 1503」 および 「Bonnaud et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 318」の方法で製造することができる。n=1およびn=2の式ＩＩのアルキル化誘導体は、標準的な鎖伸長法によってn=0の式ＩＩのアルキル化誘導体から製造することができ、例えば、n=0の式ＩＩの臭化物をシアン化物で置換し、加水分解、アルコールへの還元および脱離基Lへの変換によりn=1の式ＩＩのアルキル化誘導体ができる。これに対して、n=2の式ＩＩのアルキル化誘導体は、n=0の式ＩＩの臭化物をマロン酸エステル誘導体で置換し、加水分解、脱炭酸反応、アルコールへの還元および脱離基Lへの変換により製造することができる。標準的な鎖伸長法は「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart」または「Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」などの標準的な研究成果に記載されている。すなわち、前記反応は公知および適切な反応条件下で行われる。
式ＩＩＩのアミンは市販で入手できるか、もしくは、例えば「Marxer et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 1427」、 「Parham et al. J. Org. Chem. 1976, 41, 2628」および 「Bauer et al. J. Med. Chem. 1976, 19, 1315」、「Maligres et al. Tetrahedron 1997, 53, 10983」および「Cheng et al. Tet. Lett. 1997, 38, 1497」、「Chen, Meng-Hsin； Abraham, John A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5233-5234 」および「Slade, P.D. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1218-1235」の文献に記載されている類似の方法で、または実施例もしくは類似の方法で記載されるように製造できる。
方法 2による還元アルキル化は標準的な文献の方法で行われる。式ＩＶのアルデヒドまたは酸は「Shuto et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 915 」および「Shuto et al. J . Med. Chem. 1996,38, 2964」 および「Shuto et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1199 」および「Bonnaud et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 318」などに記載された類似の方法で製造できる。上記反応は、2つの段階において、例えば、カルボン酸塩化物、活性エステルを経る標準的方法による、または、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬と組み合わせてのカルボン酸の使用による式ＩＩＩのアミンと式ＩＶの試薬とのカップリング、それに続く、得られたアミドの水素化リチウムアルミニウムまたはアランでの還元によって行うことができる。もう一つの方法として、前記反応は、「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart； Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」などの標準的な研究成果に記載された方法により、すなわち、前記反応に関する公知および適当な反応条件下で、式ＩＩＩのアミンで式ＩＶのアルデヒドを還元アミノ化することによって一段階で行うことができる。
方法 3における式ＶＩＩのエステルを用いるアミンＶＩのアシル化は、文献、例えば「Lesimple et al. Synthesis 1991, 306」に記載の方法と類似の方法で行われる。式ＶＩのアミンは市販で入手できるかまたは「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart； Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」のような標準的な研究成果に記載された方法に従った公知の方法によって、すなわち、前記反応に対する公知および適当な反応条件下で製造でき、式ＶＩＩのエステルは、文献、例えば「Shuto et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 915」および「Ronsisvalle et al. Biorg. Med. Chem. 2000, 8, 1503」および「Bonnaud et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 318」に記載される方法と類似の方法で製造することができる。
方法 4における式ＶＩＩＩの酸を用いるＶＩのアミンのアシル化は、カルボン酸塩化物、活性エステルを経る標準的な方法により、または標準的な研究成果、例えば「Bodanszky “The practice of peptide synthesis”,1994 Springer verlag Berlin, ISBN 3-540-57505-7」および 「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart； Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」に記載されるような、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはベンゾトリアゾール-1-ロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬と組合わせたカルボン酸の使用により行うことができる。式ＶＩＩＩの酸は方法 3 および実施例に記載されるエステルの標準的な塩基性加水分解によって製造することができる。
方法 5におけるアミンＩＸの還元は、標準的な方法、例えばParr 装置 (常温（ambient temperature）、3 atm. H2)を使用し、触媒、例えばCrabtree’s 触媒 ( [(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム (I) ヘキサフルオロホスフェート])、パラジウムまたは酸化白金を添加する水素化により行うことができる。
式ＩＸのアミンは、適当な塩基の存在下、式ＩＶaのアルデヒドと(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウムブロミドから生じるウィッティヒ試薬とのウィッティヒ反応によって製造される式Ｘのオキソ-アルケニル化合物を使用した、方法 2と同様の手順によって製造することができる。
Figure 0004713474
本明細書において開示される発明を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はそれらによって何ら限定されるものではない。
＜全般的な方法＞
融点はBuechi SMP-20装置で測定し、訂正されない。分析LC-MSデータは、イオンスプレー源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。LC条件（粒子サイズ3.5 μm のC18 カラム 4.6 × 30 mm）は、4分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（90：10：0.05）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（10：90：0.03）まで、2mL／分の直線的勾配による溶出であった。純度はUVトレース（254nm）の積分（integration）により決定した。保持時間、Rtは分で表す。
マススペクトルは分子量情報を与えるために交互走査法（alternating scan method）により得た。分子イオン、MH+は低オリフィス電圧（5〜20V）で、フラグメンテーションは高オリフィス電圧（100〜200V）で得た。
分取LC-MS-分離は同じ装置で行った。LC条件（粒子サイズ5 μm のC18 カラム 20 × 50 mm）は、７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（80：20：0.05）から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（5：95：0.03）まで、22.7mL／分の直線的勾配による溶出であった。フラクションの回収はスプリットフロー型MS検出(split-flow MS detection)で行った。
1H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500装置を用いて500.13 MHzでまたはBruker AC 250装置を用いて250.13 MHzで記録した。重水素置換クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語：s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、qui=クインテット、h=ヘプテット、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、dq=ダブルカルテット、tt=トリプレットのトリプレット、 m=マルチプレット、はNMRシグナルの多重度に対して使用される。酸性プロトンに相当するNMRシグナルは一般に除かれる。Kieselgel 60タイプのカラムクロマトグラフィーシリカゲルには、230〜400 メッシュASTMを使用した。イオン交換クロマトグラフィーには、SCX(1 g, Varian Mega Bond Elut(R), Chrompack社 カタログ番号 220776)を使用した。SCX-カラムは使用に先がけて、10％酢酸のメタノール溶液（3mL）で慣らし運転(pre-conditioned)を行った。
エナンチオマー純度はキャピラリー電気泳動を用いて測定した。キャピラリーの長さは48.5cm x 50μm I.D. で、30℃で固定電流80μAを用いた。使用した緩衝液は4% (w/v) の硫酸化β-シクロデキストリンを含む25 mMのリン酸水素ナトリウム（pH 3.0 ）である。検出はUV分光計を用いて192 nmで行った。サンプル濃度はメタノール中500 μg/mlで、注入は50 mbarの圧力で5秒間行った。
もう一つの方法として、エナンチオマー純度は、キラルセルODカラム（分析用4.6 mm x 25 cmおよび分取運転用10 mm x 25 cm）を装備したGilson SF3 超臨界流体クロマトグラフィーシステムを用いてキラルHPLCで測定した。カラムの粒子サイズは10 μmであった。上記カラムは二酸化炭素- 調整剤（modifier） (75:25)で溶出した。調整剤はジエチルアミン（0.5％）およびトリフルオロ酢酸（0.5％）を含む2-プロパノールである。流速は20 Mpa で18.9 mL/minであった。留分の回収はUV（210nM）の検出によって開始した。
＜中間体の製造＞
（実施例1）ラセミ1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンの合成
(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸 (52 g； 0.3 mol)を N,N-ジメチルホルムアミド (200 mL)に溶解した。炭酸カリウム (61 g, 0.45 mol) を添加し、混合物を室温（rt）で15分間撹拌した。臭化アリル (47 g, 0.39 mol)を添加し、懸濁液を室温で20時間撹拌した。該混合物を水(250 mL)に加え、ジエチルエーテル(2 X 300 mL)で抽出した。混合した有機相を水(4 x 100 mL)で洗浄、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で留去して、透明の油状物として64gの(3,4-ジフルオロ-フェニル)酢酸アリルエステルを得た。
(3,4-ジフルオロ-フェニル)酢酸アリルエステル（64g）をアセトニトリル（400mL）に溶解し、4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(p-ABSA, 87 g, 0.36 mol)を添加して混合物を室温で15分間撹拌した。そして上記混合物を0℃まで冷却し、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU, 58.6 mL)を0℃で30分間滴加した。該混合物を室温まで温め、室温で4〜20時間（TLCで反応完了が示されるまで）撹拌した。飽和塩化アンモニウム（500mL）を添加し、有機相を水相から分離した。上記水相をジエチルエーテル(3 X 200 mL)で抽出し、4つを混合した有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下蒸発させた。その結果生じた固体を50:50 のジエチルエーテル／ペンタン混合物 (3 x 200 mL)で抽出した。混合したエーテル相を減圧下蒸発させ（40℃以下の温度を保つ）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジエチルエーテル／ペンタンの10:90混合物）により精製した。黄色の留分を合わせて、減圧下蒸発させ（40℃以下の温度を保つ）、70gのジアゾ-(3,4-ジフルオロ-フェニル)酢酸アリルエステルを得た。
ジアゾ-(3,4-ジフルオロ-フェニル)酢酸アリルエステル（70g）をジクロロメタン（1000mL）に溶解し、ジクロロメタン（200mL）におけるロジウム（ＩＩ）オクタノエートダイマー (1.17 g, 1.5 mmol)の還流溶液に、シリンジポンプを通して36時間かけてゆっくりと添加した（もう一つの方法として、添加用漏斗を通して1時間に30mL添加する）。全てのジアゾ化合物を添加した後、該混合物をさらに30分間還流し、そして減圧下蒸発させ、シクロヘキサン(200mL)を添加することにより結晶化した。これによって、30gの結晶を得た。蒸発と結晶化を繰り返すことによって、母液からさらに15gを単離し、全部で45gの1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンを得た。
下記の化合物を同様の方法で製造した：
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
1-(4-クロロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
1-フェニル-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン。
（実施例2）(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンの合成
3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル (62 g, 332 mmol)のベンゼン溶液(250 mL)をナトリウムアミド (28.1 g, 720 mmol) のベンゼン(250 mL)懸濁液に、0℃でアルゴン下ゆっくりと添加し、該混合物を室温で3時間撹拌した。生じた混合物に (R)-エピクロロヒドリン(30.1 g, 288 mmol) のベンゼン溶液(250 mL)を0℃で45分かけて添加し、全体を室温で16時間撹拌した。溶媒を留去した後、EtOH (1250 mL)および2 NのNaOH (500 mL)を残渣に添加し、該混合物を還流下15時間加熱し、そして、12NのHClで0℃において酸性化した（混合物のpHは約1であった）。その結果生じた混合物を蒸発させ、AcOEt (900 mL)をその残渣に添加した。不溶性塩類をろ過して除き、ろ液をブライン(brine)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； AcOEt/ヘプタン、 20:80）で精製し、橙色結晶(31.2 g, 39%)として生成物を得た。mp °C。 [α]20 D = -69.5 (c 1.0, MeOH)。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (1 H, dd), 1.75 (1 H, dd,), 2.85 (1 H, ddd), 4.25 (1 H, d), 4.46 (1 H, dd), 7.45 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.75 (1 H, s)。
以下の化合物を同様の方法で製造した：
(1S,5R)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
(28 g, 41%)。mp °C。[α]20 D = -66.1 (c 1.0, MeOH)。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1.35 (1 H, dd), 1.60 (1 H, dd,), 2.55 (1 H, ddd), 4.25 (1 H, d), 4.40 (1 H, dd), 7.30-7.44 (5 H, m)
(1S,5R)-1-フェニル-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
(36 g, 41%)。 mp 56-57 °C。[α]20 D = -77.3 (c 1.0, MeOH)。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1.45 (1 H, dd), 1.65 (1 H, dd,), 2.55 (1 H, ddd), 4.30 (1 H, d), 4.45 (1 H, dd), 7.30-7.44 (5 H, m)
(1S,5R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
[α]20 D = -63.9 - (c 1.0, MeOH)。
(1S,5R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
[α]20 D -55.7 (c 1.0, MeOH)。
(1S,5R)-1-(4-メチルフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
(1S,5R)-1-(4-メトキシフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
(1S,5R)-1-(3-フルオロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
(1S,5R)-1-(3-クロロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン。
(実施例3) (1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミド
(1S,5R)-1-フェニル-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン (10.5 g, 60.0 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)溶液にAlCl3 (16.0 g, 120 mmol)を添加し、そして混合物を0℃まで冷却し、ベンジルメチルアミン(240 mmol、THFにおけるベンジルメチルアミンの2.0M溶液)をゆっくりと添加した。上記混合物を室温で24時間撹拌し、その後反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチ（quenched）した。CH2Cl2 およびH2Oの添加後、生じた混合液を分割した。有機層を1NのHClおよびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル； AcOEt/ヘキサン、1:4）で精製し、(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸ベンジル-メチル-アミドを得た。
以下の化合物を同様の方法で製造した：
(1S,2R)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸ベンジルメチルアミド；
(1S,2R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸ベンジルメチルアミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸ベンジルメチルアミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸ベンジルメチルアミド；
(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸メチル(1-フェニルエチル)アミド；
(1S,2R)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸メチル(1-フェニルエチル)アミド；
(1S,2R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸メチル(1-フェニルエチル)アミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸メチル(1-フェニルエチル)アミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸メチル(1-フェニルエチル)アミド；
(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(4-フルオロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロベンジル)メチルアミド；
(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロベンジル)メチルアミド。
(実施例4) 式ＶＩＩのエステル
(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン (22.6 g)を33% HBr/氷酢酸に溶解して、80℃に5時間加熱し、室温まで冷却して1300mLの氷水に加え、室温で16時間撹拌した。沈殿した酸をろ過によって単離してトルエン(1000mL)に再溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させて、30gの中間体(1S,2R)-2-(ブロモメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸を得た。上記(1S,2R)-2-(ブロモメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸（30g）を無水トルエン（200mL）に溶解し、塩化チオニル（18mL）を15分かけて滴加した後、混合物を60分間還流した。該反応混合物を5℃まで冷却して、メタノール（200ml）を添加し、その混合物を室温まで温めて、室温で2時間撹拌した。該混合物を減圧下蒸発させ、ジエチルエーテルに再溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25ml）、ブライン（25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下蒸発させることにより、中間体(1S,2R)-2-(ブロモメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(27 g)を得た。(1S,2R)-2-(ブロモメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（15mmol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、アセトニトリル(50 ml)およびエチルジイソプロピルアミン (30 mmol)の混合物中に式ＩＩＩのアミン(15 mmol)を含む混合物に添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下蒸発させ、酢酸エチル（200ml）に溶解して、引き続いて飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）およびブライン（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下蒸発させ、式ＶＩＩの粗製生成物エステルを得た。式ＶＩＩのエステルは概ねアセトンからのシュウ酸塩の沈殿によって精製した。
式ＶＩＩのその他のエステルは、適当に置換された(1S,5R)-1-アリール-3-オキサ-ビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2-オンおよび式ＩＩＩのアミンを使用することによって、この方法により製造することができた。
(実施例5) 式ＶＩＩＩの酸
(1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(10 mmol)をメタノール(80 mL)および水(20 ml)に溶解した。水酸化リチウム（50 mmol）を添加し、混合物を加熱して2時間還流した。上記混合物を室温まで冷却して濃塩酸でpH 3まで酸性化し、沈殿生成物(1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル) シクロプロパンカルボン酸塩酸塩をろ過によって単離し、減圧下乾燥させた。
式ＩＩＩのその他の酸は適当に置換した式ＶＩＩのエステルを使用することによって、この方法により製造することができた。
(実施例6) 式ＩＩＩのピペリジン
Xが酸素であり、ZがCR27R28であり、Yが価標である式（vii）のスピロピペリジン誘導体HQ、すなわちスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]は、「Marxer et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 1427」、「Parham et al. J. Org. Chem. 1976, 41, 2628」および「Bauer et al. J. Med. Chem. 1976, 19, 1315」に記載された方法によって製造される。
以下の化合物を同様の方法で製造した。
6-フルオロスピロ [イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]、
6-トリフルオロメチルスピロ [イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]、
6-フルオロ-3-メチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]、
6-トリフルオロメチル-3-メチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]、
5-メチルスピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]、
6-フルオロ-3-イソブチルスピロ [イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]、
6-フルオロ-3-シクロヘキシルスピロ [イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン] および
6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4’-ピペリジン]。
XがCR27R28であり、ZがNR26であり、Yが価標である式（vii）のスピロピペリジン誘導体HQは、「Maligres et al. Tetrahedron 1997, 53, 10983」および「Cheng et al. Tet. Lett. 1997, 38, 1497」に記載された方法によって製造される。
以下の化合物を同様の方法で製造した。
1-アセチル-5-フルオロ-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,4’-ピペリジン]；
1-アセチル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,4’-ピペリジン]；
1-メタンスルホニル-スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3,4’-ピペリジン]。
XがCR27R28であり、Zが酸素であり、Yが価標である式（vii）のスピロピペリジン誘導体HQ、すなわち2,3-ジヒドロ-スピロ (ベンゾフラン-3,4'−ピペリジン)は、「Chen, Meng-Hsin； Abraham, John A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5233-5234」および「Slade, P.D. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1218-1235」に記載された方法によって製造される。
以下の化合物を同様の方法で製造した。
2,3-ジヒドロ-5-フルオロスピロ [ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン] および
2,3-ジヒドロ-5,6-ジフルオロスピロ [ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]。
置換基R33-R36は適当に置換した開始化合物を上述したものと類似の方法に適用することにより導入される。
(実施例7) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソシアナト-4-フェニル-ピペリジン
トリエチルアミン(5.02mL, 36.1mmol)およびジフェニルホスホリルアジド（diphenylhosphoryl azide）(4.24mL, 19.7mmol)を常温で窒素下1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸 (5.0g, 16.4mmol) の乾燥DMF溶液 (50mL)に添加する。該混合物を常温で2時間撹拌し、そして60℃に3時間加熱する。上記混合物を少し冷却し、減圧下濃縮する。水（75mL）を残留物（remanence）に加えて、続いて酢酸エチル(2x75mL)で抽出する。合わせた有機留分をブライン(3x50mL)で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、留去により乾燥させる。粗製混合物を酢酸エチル-ヘプタン（1：4）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。これにより、透明な油状物として4.8g (98%) の目的の1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソシアナト-4-フェニル-ピペリジンを得る。LC/MS (m/z) 203.2 (M-boc+H+)； tR = 3.64 min。1H NMR (CDCl3) 1.49 (s, 9H)； 1.92 (bd, 2H)； 2.02 (dt, 2H)； 3.15 (bt, 2H)； 4.17 (bs, 2H)； 7.26 (dd, 1H)； 7.39 (dt, 2H)； 7.44 (dd, 2H)。
(実施例8） Qが（iii）、およびR12 がフェニルおよびR13が-NHCONR20R21基である式ＩＩＩのピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソシアナト-4-フェニル-ピペリジン (1 mmol)を無水THFに溶解して、アミンHNR20R21 (1 mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下蒸発させて、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の50：50混合物（10ml）に再溶解し、室温で60分撹拌した。上記混合物を減圧下蒸発させてトリフルオロ酢酸塩として上記生成物ピペリジンを得た。
(実施例9) Qが（iii）、およびR12 がフェニルおよびR13がHである式ＩＩＩのピペリジン
N-(4-フルオロ-2-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アセトアミド塩酸塩
2-ブロモ-4-フルオロ-アセトアニリド(3.00 g, 12.9 mmol)およびピリジン-4-ボロン酸 (1.60 g, 12.9 mmol)を1,2-ジメトキシエタン (70 ml)に溶解する。テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.89 g, 0.77mmol)を添加し、続いて水（25ml）に溶解した炭酸ナトリウム(4.10 g, 38.7 mmol)を添加する。該混合物を3時間還流下加熱し、その後常温で一晩撹拌する。溶剤を減圧下留去して、それから酢酸エチル(50ml)およびアンモニア水(希)を残留物に添加する。相を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出する。合わせた有機留分をブライン (飽和)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過して、蒸発により濃縮する。生成物を、酢酸エチル：ヘプタン：トリエチルアミン(70:30:4)、次いで酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン(90:10:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物として2.37 g (80%) の表題化合物を得る。LC/MS (m/z) 231.0 (M+H+)。1H NMR (CDCl3-): 2.03 (t, 3H)； 6.99 (dd, 1H)； 7.11 (dt, 1H)； 7.28 (dd, 2H)； 7.65 (b, 1H, NH)； 7.87 (dd, 1H)； 8.62 (dd, 2H)。
N-(4-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-フェニル)-アセトアミド (2.37 g, 10.3 mmol)をメタノール(40 ml)に溶解し、そして酸化白金(0.2 g, 0.88 mmol)および氷酢酸 (10 ml)を添加する。該混合物をパール装置で24時間水素化する（常温、3 atm. H2）。触媒をセライト（celite）を通してろ過して除去し、混合物を減圧下濃縮する。その残留物を酢酸エチル（40ml）に再溶解し、少量の水(10ml)を添加する。水相を2MのNaOHの添加によって塩基性とし、層を分離する。水相を酢酸エチル(2 x 30 ml)で再抽出し、そして合わせた有機留分をブライン(飽和)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮する。粗製生成物のアセトン溶液にエーテルHClを添加することにより塩酸塩を製造する。沈殿物質をろ過して減圧下乾燥し、白色結晶質物質として1.20 g (49%)の表題化合物を得る。LC/MS (m/z) 237.0 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6): 1.82 (m, 4H)； 2.07 (s, 3H)； 2.95 (m, 2H)； 3.03 (m, 1H)； 3.36 (m, 2H)； 7.00 (dd, 1H)； 7.05 (dd, 1H)； 7.28 (dd, 1H)； 8.75-8.91 (bd, 1H, NH, HCl)；9.48 (s, 1H, NH)。
(実施例10) (4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン
窒素気流下、N,N´-カルボニルジイミダゾール(3.62g, 22.3mmol) を1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸(3.40g, 11.1mmol)の乾燥 THF 溶液(50mL)に添加し、続いてピペリジン(3.74g, 43.9mmol)を添加する。該混合物を加熱して18時間還流し、常温に冷却して蒸発によって濃縮する。残留物を酢酸エチル(150mL)に再溶解し、引き続いてNaHCO3(50mL, 水溶液, 飽和)、pH 3の希塩酸 (50mL) 、ブライン(50mL)で洗浄し、そして乾燥して（MgSO4）、留去により乾燥する。この中間体を酢酸エチル-ヘプタン-トリエチルアミン(40：50：10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶質固体として1.01g (24%) の4-フェニル-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。これをMeOH (10mL)およびTHF (10mL)の混合物に溶解し、2MのHClのMeOH溶液(5mL)を添加し、その混合物を常温で2時間撹拌する。水(20mL)を加えて2MのNaOHを添加することによりpHをpH 12に調整する。有機相を分離し水相を酢酸エチル(30mL)で抽出する。合わせた有機留分を乾燥して(MgSO4)減圧下濃縮し、0.47g (63%)の(4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノンを得る。LC/MS (m/z) 273.1 (M+H+)； tR = 1.65 min。
(実施例11) Qが(iii)、およびR12 がフェニルおよびR13が-CONR25R26基である式ＩＩＩのピペリジン
これらのピペリジンを、適当なアミンHNR25R26を用いて実施例9で使用される方法により製造した。
(実施例12) Qが(iii)、およびR12 がフェニルおよびR13が-NR14COR15基である式ＩＩＩのピペリジン
1-ベンジル-4-フェニル-ピペリジン-4-イルアミン(Bioorg.Med.Chem.Lett. 1996； 2307； Collect.Czech.Chem.Commun. 1987； 52, 2095； Synthesis 2000, 1709) (1 mmol)を無水アセトニトリルおよびエチルジイソプロピルアミン(1 mmol)の混合物に溶解した。酸塩化物ClCOR15(1 mmol)を0℃で添加し、その混合物を0℃で60分間撹拌した。上記混合物を減圧下蒸発させ、酢酸エチル(50ml)に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下蒸発させた。粗製生成物をエタノール(50ml)に溶解し、活性炭キャリアー上に担持した5% パラジウム (50 mg)を添加して、混合物をパール水素化装置において3 barで24時間水素化した。上記混合物をろ過し、減圧下蒸発させて、最終ピペリジンを得た。
(実施例13) Qが(iii)、およびR12 がフェニルおよびR13が-NR16COCO NR17R18基である式ＩＩＩのピペリジン
1-ベンジル-4-フェニル-ピペリジン-4-イルアミン(Bioorg.Med.Chem.Lett. 1996； 2307； Collect.Czech.Chem.Commun. 1987； 52, 2095； Synthesis 2000, 1709) (1 mmol)を無水アセトニトリルおよびエチルジイソプロピルアミン(1 mmol)の混合物に溶解した。酸塩化物ClCOCONR17R18(1 mmol)を0℃で添加し、その混合物を0℃で60分間撹拌した。上記混合物を減圧下蒸発させ、酢酸エチル(50ml)に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下蒸発させた。粗製生成物をエタノール(50 ml)に溶解し、活性炭キャリアー上に担持した5% パラジウム (50 mg)を添加して、混合物をパール水素化装置において3 barで24時間水素化した。上記混合物をろ過し、減圧下蒸発させて、最終ピペリジンを得た。
(実施例14) Qが(iii)、およびR12 がフェニルおよびR13が-NR22SO2R23基である式ＩＩＩのピペリジン
1-ベンジル-4-フェニル-ピペリジン-4-イルアミン(Bioorg.Med.Chem.Lett. 1996； 2307； Collect.Czech.Chem.Commun. 1987； 52, 2095； Synthesis 2000, 1709) (1 mmol)を無水アセトニトリルおよびエチルジイソプロピルアミン(1 mmol)の混合物に溶解した。塩化スルホニルClSO2R23(1 mmol)を0℃で添加し、その混合物を0℃で60分間撹拌した。上記混合物を減圧下蒸発させ、酢酸エチル(50ml)に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下蒸発させた。粗製生成物をエタノール(50 ml)に溶解し、活性炭キャリアー上に担持した5% パラジウム(50 mg)を添加して、混合物をパール水素化装置において3 barで24時間水素化した。上記混合物をろ過し、減圧下蒸発させて、最終ピペリジンを得た。
(実施例15) 式ＩＶのアルデヒド試薬：
n=0の場合：(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ホルミル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド
(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド (4.60 g, 12.0 mmol)をアセトン(240ml)に溶解し、IBX (10.1 g, 36.1 mmol)を添加する(IBX 濃度0.15M)。混合物を加熱して2時間還流し、その後常温まで冷却する。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮する。粗製生成物を酢酸エチル：ヘプタン(50：50)で短いシリカゲルカラム(a short silica gel column)を通して溶出する。粘性の(viscuous)高い明るい黄色の油状物として3.57 g (78%)の生成物を得る。LC/MS (m/z) 380.0 (M+H+)。
n=2の場合：(1S,2S)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-((E)-3-オキソ-プロペニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド
異性体混合物 (1S,2S)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-((Z/E)-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ビニル)- シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド(845 mg, 1.88 mmol)をアセトン(20ml)に溶解し、p’-トルエンスルホン酸 (162 mg, 0.94 mmol)を添加してその混合物を常温で1.5時間撹拌する。溶剤を留去により除去し、粗製混合物を酢酸エチル：ヘプタン(40：60)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油状物として目的の生成物を得る。収率480 mg(63%)。LC/MS (m/z) 406.0 (M+H+)。
(実施例16) 式ＩＩのアルキル化剤
n=0の場合：適当に置換した(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド (R1-R36およびnが本明細書において定義され、実施例3の記載のように製造される) (1 mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、三臭化リン (3 mmol)を添加してその混合物を室温で3時間撹拌した。水(10ml)を加え、10分間撹拌後、ジクロロメタン相を単離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させて、更なる精製なしに直ちに使用される透明な油状物を得た。
n=1の場合：(1S,2S)-2-(2-クロロ-エチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド
(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド (4.60 g, 12.0 mmol)をアセトン(240ml)に溶解し、IBX (10.1 g, 36.1 mmol)を添加する(IBX 濃度0.15M)。混合物を加熱して2時間還流し、その後常温まで冷却する。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮する。粗製生成物を酢酸エチル：ヘプタン(50：50)で短いシリカゲルカラムを通して溶出する。高粘度の明るい黄色の油状物として3.57 g (78%)の生成物を得る。LC/MS (m/z) 380.0 (M+H+)。
クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド( 2.74 g, 7.89 mmol)をアルゴン下乾燥THF(30ml)に懸濁し、KHMDS (1.57 g, 7.89 mmol)を0℃で少しずつ添加する。該混合物を0℃で30分間撹拌し、そして常温に温める。乾燥THF(10ml)に溶解した(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ホルミル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド(1.0 g, 2.63 mmol)を滴加し、その混合物を常温で2.5時間撹拌する。そして、反応混合物を氷水(30ml)に注ぎ、層を分離する。水相を酢酸エチル(2 x 30 ml)で抽出し、合わせた有機留分をブライン(飽和)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して減圧下濃縮する。粗製生成物を酢酸エチル：ヘプタン(0：100)〜(50：50)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物をZ/E異性体混合物として単離する。収率630 mg (57%)。LC/MS (m/z) 412.1 (M+H+)。
異性体混合物(1S,2S)-2-((Z/E)-2-クロロ-ビニル) -1-(3,4-ジクロロ-フェニル)- シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド(170 mg, 0.41 mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解する。Crabtree’s 触媒(66.4 mg, 0.082 mmol, [(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム (I) ヘキサフルオロホスフェート])を添加する前に、上記溶液に15分間N-2をバブリング（bubbled）する。該反応混合物をパール装置で4時間水素化する(常温、 3 atm、 H2)。溶剤を留去により除去し、残渣を酢酸エチル：ヘプタン(20：80)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。91 mg (53%)の表題化合物を油状物として単離する。LC/MS (m/z) 415.9 (M+H+)。
(実施例17) (1S,2S)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-((Z/E)-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ビニル)- シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド
(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)トリフェニルホスホニウム臭化物(3.39 g, 7.89 mmol)をアルゴン下乾燥THF(50ml)に懸濁し、KHMDS (1.57 g, 7.89 mmol)を0℃で少量ずつ添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、そして常温に温める。乾燥THF(10ml)に溶解した(1S,2R)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ホルミル-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド(1.0 g, 2.63 mmol)を滴加し、その混合物を常温で2時間撹拌する。そして、該反応混合物を氷冷した水(30ml)に注ぎ、層を分離する。水相を酢酸エチル(3 x 30 ml)で抽出し、合わせた有機留分をブライン(飽和)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して減圧下濃縮する。粗製生成物を酢酸エチル：ヘプタン(20：80)〜(50：50)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物をZ/E異性体混合物として単離する。収率1.07 g (91%)。LC/MS (m/z) 450.1 (M+H+)。
(実施例18) (1S,2S)-2-[(E)-3-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド
エタノール(3ml)に溶解したN-(4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド (140 mg, 0.64 mmol)をエタノール(5ml)に溶解した(1S,2S)- 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-((E)-3- オキソ-プロペニル) -シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミドに添加し、続いて0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム (THFにおいて1.0M, 1.97 ml, 1.97 mmol)を滴加する。完全に添加した後、混合物を常温で2時間保持する。反応を重炭酸ナトリウム(3ml, 飽和)を添加してクエンチし、エタノールを留去により除去する。酢酸エチル(30ml)を残留物に添加する。引き続いて有機留分を重炭酸ナトリウム(10ml, 飽和)およびブライン (10 ml, 飽和)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン(95：0：5)〜(90：5：5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題化合物を得る。収率81 mg (27%)。 LC/MS (m/z) 610.3 (M+H+)。
(実施例19) 本発明の化合物の製造
本発明の化合物は2つの一般的な方法のうちの1つにより製造した。
方法A: 式ＩＩのアルキル化誘導体を用いた式ＩＩＩのピペリジンのアルキル化：
n=0の場合：適当に置換された(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド (1 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、三臭化リン(3 mmol)を添加して、その混合物を室温で3時間撹拌した。水(10ml)を加えて10分間撹拌した後、ジクロロメタン相を単離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させて透明な油状物を得た。これは、無水アセトニトリル(acetonitile)(10 ml)に溶解することにより、さらに精製をすることなく直ちに使用され、式ＩＩＩのピペリジン(1 mmol)およびアセトニトリルにおけるエチルジイソプロピルアミン(1.3 mmol)の混合物(10ml)に添加して、そしてその混合物を85℃に3時間加熱した。上記混合物を室温に冷却し、減圧下蒸発させた。生成物を酢酸エチル／トリエチルアミン(99：1)を溶出液として使用するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製するかHPLCによって精製した。
生成物を含む留分をプールして（pooled）、減圧下留去して、HPLC-UV-ELSD-MSで特性を明らかにした。測定したHPLC保持時間、測定した分子量、UV純度およびELSD純度を表1に示す。
n=1の場合：(1S,2S)-2-[2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド:
(1S,2S)-2-(2-クロロ-エチル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド(91 mg, 0.22 mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解する。ヨウ化カリウム(73 mg, 0.44 mmol)、炭酸カリウム (91 mg, 0.66 mmol)およびN-(4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド塩酸塩 (67 mg, 0.26 mmol)を添加する。反応混合物を加熱して72時間還流した後、常温まで冷却して減圧下濃縮する。残留物を酢酸エチル(15ml)に再溶解し、水(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、ろ過し、濃縮して油状物とする。生成物を酢酸エチル：ヘプタン：トリエチルアミン(50：50：5)で溶出し、引き続き酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン(80：20：5)で溶出するシリカゲルプラグ（plug）を通してろ過し、70 mg (54%)の表題化合物を得る。LC/MS (m/z) 596.3 (M+H+)。
方法B: 活性化剤またはカップリング試薬の使用による式ＶＩのアミンと式ＶＩＩＩの酸との反応
(1S,2R)-2-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル) シクロプロパンカルボン酸塩酸塩 (0.05 mmol)を無水DMFに溶解した。エチルジイソプロピルアミン(0.15 mmol)、ベンジルアミン (0.075 mmol)、ジメチルアミノピリジン (0.05 mmol)およびBOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス (ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート 0.1 mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、生成物をHPLCで精製した。生成物を含む留分をプールして、減圧下蒸発させ、HPLC-UV-ELSD-MSで特性を明らかにした。測定したHPLC保持時間、測定した分子量、UV純度およびELSD純度を表1に示す。
方法C 式ＩＸのアミンの還元：
n=2の場合：(1S,2R)-2-[3-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド:
(1S,2S)-2-[(E)-3-(4-アセチルアミノ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-プロペニル]-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (4-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド(65 mg, 0.11 mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解する。Crabtree’s 触媒(17.7 mg, 0.022 mmol, [(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム (I) ヘキサフルオロホスフェート])を添加する前に、上記溶液に15分間N-2をバブリングする。上記反応混合物をパール装置で3時間水素化する(常温、 3 atm、 H2)。溶剤を留去により除去し、残渣を酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン(95：0：5)〜(85：10：5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ヘプタンから蒸発により、表題化合物を白色固体として得る。収率25 mg (38%)。LC/MS (m/z) 610.3 (M+H+)。
以下の化合物は表に示した方法により作成した。解析データを表1に示す。
Figure 0004713474
Figure 0004713474
Figure 0004713474
Figure 0004713474
(実施例20) 受容体結合試験（Ki）
結合試験は以前に記載された方法(Chung FZ et al: Mol Pharmacol. 1995 48 p711-6 and Sarau HM et al: J Pharmacol Exp Ther. 1997 281 p1303-11)に基づいている。
膜の調製：
膜を、ヒトNK1またはNK3受容体を安定して発現する幼若ハムスター腎臓（BHK）細胞またはヒトNK2受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞から単離した。回収前の24時間、発現量を増やすためにBHK細胞をトリコスタチンA (TSA)で処理した。該細胞を、氷冷したMg2+、Ca2+および重炭酸ナトリウム不含リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)で2回洗浄した。細胞をPBS 10mlにこすってはがし、4℃および1500 gで3分間遠心分離を行った。上清を捨て、沈殿物を2 mMのMgCl2、 0,3 mMのEDTA、1 mMｍｐEGTAを含む15 mMのTris-HCl（pH 7,5 ）緩衝液 (緩衝液 A) 10mlに再懸濁して、その後、加圧型細胞破砕装置で均質化した (Dounce homogenized)。(NK1受容体を含む膜の場合は、4oCおよび1500 g で5分間遠心分離後、緩衝液A 10mlで沈殿物を再懸濁する追加の段階を行うことにより膜の調製物を富化した。) 懸濁液について4℃および4000 gで25分間遠心分離を行った。上清を捨て、沈殿物を緩衝液A 10mlで洗浄し、その懸濁液を4℃および4000 gで25分間遠心分離した。上清を捨て、沈殿物を12,5 mMのMgCl2、0,3 mMのEDTA、1 mMのEGTAおよび250 nMのショ糖を含む 7,5 mMのTris-HCl（pH 7,5 ）に再懸濁し、液体窒素で凍結して-80℃で保存した。
競合結合試験：
NK3結合試験において、膜を3 mMのMnCl2、40μg/mlのバシトラシン、2μg/mlのキモスタチン、2μMのホスホラミドン、4μg/mlのロイペプチン、0.02%の牛血清アルブミン (BSA) および選択した濃度の化合物を含む50 mMのTris (pH 7.4 )緩衝液中で、0.1 nMの125I-エレドイシンとともに、25℃で60分間インキュベートした。
NK1およびNK2結合試験において、膜を3 mMのMnCl2および0.02%のBSA および選択した濃度の化合物を含む50 mMのTris（pH 7.4）緩衝液中で、それぞれ0.1 nMの125I-サブスタンスPまたは0.1 nMの125I-NKAとともに、25℃で60分間インキュベートした。トムテックハーベスタ(Tomtec harvester)を用いて、予め1%のBSA (NK3結合試験)または0,1%のポリエチレンイミン (NK1およびNK2結合試験)に浸しておいたGF/C ユニフィルターを通して急速にろ過することにより試験を停止した。上記フィルターを氷冷した50 mMのTris（pH 7,4）で3回洗浄し、乾燥して、シンチレーション溶液(scintillant)を加えてWallac社製シンチレーションカウンターで測定した。
それぞれの化合物について、IC50値（放射性リガンドを50％阻害するのに必要な濃度）を濃度反応曲線より決定し、方程式Ki= IC50/(1+L/Kd)から見かけの親和性（apparent affinity）Kiを計算するのに用いた。ここで、Lは放射性リガンドの濃度である。Kdは放射性リガンドの解離定数であり、飽和結合実験から決定した。
上述のように試験した場合、化合物1a〜56aは全て、見かけのNK3親和性(Ki)が50nM未満であり、化合物57a〜64aは全て、見かけのNK3親和性(Ki)が1000nM未満であり、化合物65a〜85aは全て、見かけのNK3親和性(Ki)が200nM未満であり、そして化合物86a〜132aは全て、見かけのNK3親和性(Ki)が1000nM未満であった。
(実施例21) 蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)試験：
「Jerman, JC et al:Eur J Pharmacol. 2001, 414, p23-30」に記載された試験と類似したFLIPR試験で、有効性プロファイル（efficacy profile）について上記化合物を分析した。ヒトNK3受容体を安定して発現するBHK細胞(実施例20参照)を、試験当日に95〜100％コンフルエントとなるように、底面が透明な96ウェル黒色プレート (Costar社)における培地100 μl中に播種した。試験はカルシウムアッセイキット(Molecular Devices社)により行った。簡単に言えば、カルシウム試験試薬を20 mMのHepesおよび2,5 mMのプロベネシドを含むハンクスBSS (HBSS)緩衝液、 pH 7,4 に溶解した。同容量(100 μl)のカルシウム試験試薬溶液をウェルに添加し、プレートを37℃で60分間インキュベートした。その後、プレートを蛍光試験のためにFLIPRに置いた。
試験の前に化合物を20 mMのHepesを含むHBSS緩衝液で希釈した。アゴニスト活性を試験するために、50 μlの化合物をウェルに添加し、FLIPRでプレートを3分間分析した。アンタゴニスト活性を試験するために、25 μlの化合物をウェルに添加し、プレートを5分間分析した。その後、NKBの用量反応曲線から以前に決定したEC85 （最終濃度）のNKB (約 1 nM) 25 μlをウェルに添加した。次に、プレートを終了前の3分間読み取った。対照として、100 nMのNK3受容体アゴニストNKB または2 μMのカルシウムイオノフォアイノマイシンのみを全てのプレート上の選択したウェルに添加した。各リガンド添加後の、バックグランドに対する蛍光の最大増加を決定し、解析した。
化合物1a〜7a、11a〜21a、23a、25a、27a〜30a、32a、33a、35a〜39a、42a、44a、45a、51a〜53a、62a、63aは、上述したFLIPR試験で試験され、BHK細胞に発現させたNK3受容体のNKBを介した活性化を阻害した。この結果は上記化合物がNK3受容体アンタゴニストであることを示した。

Claims (121)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004713474
    で表される化合物またはその塩であって；
    式中、Ｒ１〜Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル））アミノ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル（アルケニル））アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択され；
    Ｒ６は、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）およびＣ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
    Ｒ７はアリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ７は、Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）およびＣ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される、アリール−ＣＲ８Ｒ９−基であり；
    ｎは０、１または２であり；
    Ｑは、矢印が結合点を示している（ｉ）−（ｖｉｉ）、
    Figure 0004713474
    から選択され：
    式中、Ｒ１０はアリールであり；
    Ｒ１１は、アリールまたはベンジル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、アリールスルホニル、アリールアシル、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−６−アルキル（アルケニル））アミノカルボニルから選択され；
    Ｒ１２はアリールであり；
    Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、シアノまたはアミノ、または以下の基：−ＮＨＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）；−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル））２；Ｒ１４が水素またはＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、Ｒ１５がＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）またはＣ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）である−ＮＲ１４ＣＯＲ１５；Ｒ１６が水素またはＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）およびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲ１７およびＲ１８がそれらが結合する窒素とともに、場合によりＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されるピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する−ＮＲ１６ＣＯＣＯＮＲ１７Ｒ１８；Ｒ１９が水素またはＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、そしてＲ２０およびＲ２１が水素およびＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）またはＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲ２０およびＲ２１がそれらが結合する窒素とともに、場合によりＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されるピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する−ＮＲ１９ＣＯＮＲ２０Ｒ２１；Ｒ２２が水素、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）またはＣ３−８−シクロアルキルであり、そしてＲ２３がアミノ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）またはＣ３−８−シクロアルキルである−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３；Ｒ２４がＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）またはＣ３−８−シクロアルキルである−ＣＯＲ２４；Ｒ２５およびＲ２６が水素、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）およびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲ２５およびＲ２６がそれらが結合する窒素とともに、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されるピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６；Ｒ４２がＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）またはＣ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）である−ＮＨＣＯＯＲ４２；
    のうちの一つであり、
    Ｘ、ＹおよびＺは、価標（ｂｏｎｄ）；Ｏ；ＮＲ２７；ＣＲ２８Ｒ２９、およびｍが０、１または２であるＳ（Ｏ）ｍから独立して選択され；
    Ｒ２７は、水素、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、トリフルオロメチル、アシル、チオアシルおよびトリフルオロメチルスルホニルから選択されるか；または、
    Ｒ２７は、Ｒ３０がＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであるＲ３０ＳＯ２−基、Ｒ３０ＯＣＯ−基またはＲ３０ＳＣＯ−基であるか；または、
    Ｒ２７は、Ｒ３１およびＲ３２が水素、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルおよびアリールから独立して選択されるか；または、Ｒ３１およびＲ３２が、それらが結合するＮ原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはペルヒドロアゼピニル（ｐｅｒｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｙｌ）基を形成するＲ３１Ｒ３２ＮＣＯ−基またはＲ３１Ｒ３２ＮＣＳ−基であり；
    Ｒ２８およびＲ２９は、水素、フルオロ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびＣ１−６−アルキルスルホニルから独立して選択され；
    Ｒ３７〜Ｒ３８は、どちらも水素であるかまたはアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−イルを形成するエチレン鎖ＣＨ２−ＣＨ２−中でともに融合し；
    Ｒ３９〜Ｒ４１は水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
    ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つだけが価標であり、そして２つの隣接したＸ、ＹまたはＺ基が同時にＯおよびＳから選択されないことを条件とする、前記式Ｉで表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１〜Ｒ５が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ｃ３−８−シクロアルキル（シクロアルケニル）−Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、Ｃ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）チオおよびハロ−Ｃ １−６ −アルキルから独立して選択される、請求項１記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１〜Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物または塩。
  4. Ｒ１〜Ｒ５が水素およびハロゲンから独立して選択される、請求項１記載の化合物または塩。
  5. Ｒ１〜Ｒ５が水素およびクロロから独立して選択される、請求項１記載の化合物または塩。
  6. Ｒ１〜Ｒ５が水素およびフルオロから独立して選択される、請求項１記載の化合物または塩。
  7. Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素である、請求項５記載の化合物または塩。
  8. Ｒ２およびＲ３がクロロである、請求項５記載の化合物または塩。
  9. Ｒ２がフルオロであり、そしてＲ３が水素である、請求項６記載の化合物または塩。
  10. Ｒ２およびＲ３がフルオロである、請求項６記載の化合物または塩。
  11. Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  12. Ｒ６が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  13. Ｒ６が水素およびＣ１−６−アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  14. Ｒ６が水素である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  15. Ｒ６がＣ１−６−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  16. Ｒ６がメチルである、請求項１５記載の化合物または塩。
  17. Ｒ７が［アリール−ＣＲ８Ｒ９−］基である、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  18. Ｒ８およびＲ９が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項１７記載の化合物または塩。
  19. Ｒ８およびＲ９が水素およびＣ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項１７記載の化合物または塩。
  20. Ｒ８およびＲ９が水素およびメチルから独立して選択される、請求項１７記載の化合物または塩。
  21. Ｒ８およびＲ９が水素である、請求項１７記載の化合物または塩。
  22. Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がメチルである、請求項１７記載の化合物または塩。
  23. Ｒ７がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
  24. 前記アリールまたはヘテロアリールが単環式または二環式である、請求項１７〜２３のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  25. 前記アリールまたはヘテロアリールが置換されていない、請求項１７〜２４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  26. 前記アリールまたはヘテロアリールが１つまたはそれ以上の置換基で置換される、請求項１７〜２４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  27. 前記アリールまたはヘテロアリールがハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルＣ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルスルホニルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、請求項２６記載の化合物または塩。
  28. Ｒ７が請求項１７〜２２のいずれか１つで定義されるアリール−ＣＲ８Ｒ９−基であり、そして前記アリール−ＣＲ８Ｒ９−基のアリールが請求項２４〜２７のいずれか１つで定義される、請求項２４〜２７のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  29. 前記アリールが場合により置換されたフェニルである、請求項２８記載の化合物または塩。
  30. 前記アリールがハロゲンでジ置換される、請求項２８または２９記載の化合物または塩。
  31. Ｒ７がアリール−ＣＲ８Ｒ９−基であり、そしてＲ７がベンジルまたはハロゲン置換ベンジルから選択される、請求項１７記載の化合物。
  32. Ｑが（ｉ）である、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  33. Ｒ１０が請求項２４〜３０のいずれか１つで定義されるアリールである、請求項３２記載の化合物または塩。
  34. Ｑが（ｉｉ）である、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  35. Ｒ１１が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたベンジル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアシル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル）から選択される、請求項３４記載の化合物または塩。
  36. Ｒ１１が請求項２４〜３０のいずれか１つで定義されるアリールである、請求項３４または３５のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  37. Ｒ１１がアリールスルホニルまたはアリールカルボニルであって、前記アリールスルホニルまたはアリールアシルのアリール部分が請求項２４〜３０のいずれか１つで定義される、請求項３４記載の化合物または塩。
  38. Ｑが（ｉｉｉ〜ｖｉｉ）から選択される、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  39. Ｑが（ｉｉｉ）である、請求項３８記載の化合物または塩。
  40. Ｒ１２が請求項２４〜３０のいずれか１つで定義されるアリールである、請求項３９記載の化合物または塩。
  41. Ｒ１２がフェニルである、請求項３９記載の化合物または塩。
  42. Ｒ１２が１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項３９記載の化合物または塩。
  43. Ｒ１２における前記アリールが、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、請求項４０または４２のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  44. Ｒ１２が４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項３９記載の化合物または塩。
  45. Ｒ１３がヒドロキシ、−ＮＲ１４ＣＯＲ１５、−ＮＲ１６ＣＯＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、−ＣＯＲ２４および−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６から選択される、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  46. Ｒ１３がヒドロキシである、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  47. Ｒ１２が請求項４４で定義される、請求項４６記載の化合物または塩。
  48. Ｒ１３が−ＮＲ１４ＣＯＲ１５である、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  49. Ｒ１４が水素またはＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ１５がＣ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルである、請求項４８記載の化合物または塩。
  50. Ｒ１４が水素またはメチルである、請求項４８または４９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  51. Ｒ１５がメチルである、請求項４８〜５０のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  52. Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１５がメチルであるか；または、Ｒ１４およびＲ１５がメチルである、請求項４８記載の化合物または塩。
  53. Ｒ１３が−ＮＲ１６ＣＯＣＯＮＲ１７Ｒ１８である、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  54. Ｒ１６が水素またはＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される、請求項５３記載の化合物または塩。
  55. Ｒ１６が水素またはＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ１７およびＲ１８がそれらが結合する窒素とともに、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されるピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項５３記載の化合物または塩。
  56. 前記Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が水素であるか；Ｒ１６がＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ１７およびＲ１８が水素であるか；Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、そしてＲ１８がＣ１−６−アルキルであるか；Ｒ１６およびＲ１７がＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ１８が水素であるか；Ｒ１６が水素であり、そしてＲ１７およびＲ１８がＣ１−６−アルキルであるか；または、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８がＣ１−６−アルキルである、請求項５３記載の化合物または塩。
  57. Ｒ１３が−ＮＲ１９ＣＯＮＲ２０Ｒ２１である、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  58. Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される、請求項５７記載の化合物または塩。
  59. Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が水素およびＣ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項５７記載の化合物または塩。
  60. Ｒ１９がＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ２０およびＲ２１が水素であるか；Ｒ１９およびＲ２０が水素であり、そしてＲ２１がＣ１−６−アルキルであるか；Ｒ１９およびＲ２０がＣ１−６−アルキルから独立して選択され、そしてＲ２１がＨであるか；Ｒ１９がＨであり、そしてＲ２０およびＲ２１がＣ１−６−アルキルから独立して選択されるか；またはＲ１９、Ｒ２０およびＲ２１がＣ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項５７記載の化合物または塩。
  61. Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が水素である、請求項５９記載の化合物または塩。
  62. Ｒ１９がＨである、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  63. Ｒ２０およびＲ２１が水素、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕおよびｉ−Ｐｒからなる群から独立して選択される、請求項５７〜６０のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  64. Ｒ１９がＨである、請求項６３記載の化合物または塩。
  65. Ｒ１３が−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３である、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  66. Ｒ２２が水素、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり、そしてＲ２３がアミノ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルである、請求項６５記載の化合物または塩。
  67. Ｒ２２が水素であり、そしてＲ２３がＣ１−６−アルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３ がＣ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項６５または６６のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  68. Ｒ２２が水素である、請求項６５〜６６のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  69. Ｒ２３がメチルである、請求項６５〜６８のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  70. Ｒ２２およびＲ２３がメチルである、請求項６５〜６７のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  71. Ｒ２２が水素であり、そしてＲ２３がメチルである、請求項６５〜６７のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  72. Ｒ１３が−ＣＯＲ２４である、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  73. Ｒ２４がＣ１−６−アルキルである、請求項７３記載の化合物または塩。
  74. Ｒ２４がメチルである、請求項７２記載の化合物または塩。
  75. Ｒ１３が−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６である、請求項３９〜４４のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  76. Ｒ２５およびＲ２６が水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される、請求項７５記載の化合物または塩。
  77. Ｒ２５およびＲ２６が水素およびメチルから独立して選択される、請求項７５記載の化合物または塩。
  78. Ｒ２５およびＲ２６がそれらが結合する窒素とともに、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されるピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項７５記載の化合物または塩。
  79. Ｒ２５およびＲ２６がそれらが結合する窒素とともに、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されるピペリジニルを形成する、請求項７５記載の化合物または塩。
  80. Ｑが（ｖｉｉ）である、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  81. Ｙが価標であり、そしてＸおよびＺがＯ；ＮＲ２７；およびＣＲ２８Ｒ２９およびＳ（Ｏ）ｍから独立して選択され、ただし、ＸおよびＺがＯおよびＳから同時に選択されないことを条件とする、請求項８０記載の化合物または塩。
  82. Ｙが価標であり、そして前記ＸおよびＺがＣＲ２８Ｒ２９およびＮＲ２７から独立して選択される、請求項８０記載の化合物または塩。
  83. ＸがＣＲ２８Ｒ２９であり、Ｙが価標であり、そしてＺがＮＲ２７である、請求項８０記載の化合物または塩。
  84. Ｒ２８およびＲ２９が水素である、請求項８３記載の化合物または塩。
  85. ＸがＣＲ２８Ｒ２９であって、Ｒ２８およびＲ２９が水素である、請求項８１記載の化合物または塩。
  86. ＸがＣＲ２８Ｒ２９であり、Ｙが価標であり、そしてＺがＯである、請求項８０記載の化合物または塩。
  87. Ｒ２８およびＲ２９が水素である、請求項８６記載の化合物または塩。
  88. ＸがＯであり、Ｙが価標であり、そしてＺがＣＲ２８Ｒ２９である、請求項８０記載の化合物または塩。
  89. Ｒ２８およびＲ２９が水素である、請求項８８記載の化合物または塩。
  90. 前記Ｒ２７がアシルである、請求項８０〜８９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  91. 前記Ｒ２７がＣ１−６−アルキルカルボニルである、請求項９０記載の化合物または塩。
  92. ＺがＮＲ２７であって、前記Ｒ２７がＣ１−６−アルキルカルボニルである、請求項８３記載の化合物または塩。
  93. 前記Ｒ２７が−ＣＯＣＨ３である、請求項９２記載の化合物または塩。
  94. ＸがＣＲ２８Ｒ２９であって、前記Ｒ２８およびＲ２９が水素であり；Ｙが価標であり；そしてＺが−ＮＲ２７であって、前記Ｒ２７が−ＣＯＣＨ３である、請求項８３記載の化合物または塩。
  95. 前記Ｒ２７がＲ３０ＳＯ２−基、Ｒ３０ＯＣＯ−基およびＲ３０ＳＣＯ−基から選択される、請求項８０〜８９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  96. Ｒ２７がＲ３０ＳＯ２である、請求項８０〜８９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  97. Ｒ３０がＣ１−６−アルキルである、請求項９６記載の化合物または塩。
  98. Ｒ３０がメチルである、請求項９６記載の化合物または塩。
  99. ＸがＣＲ２８Ｒ２９であり、Ｙが価標であり、そしてＺがＮＲ２７である、請求項９６〜９８のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  100. Ｒ２８およびＲ２９が水素である、請求項９９記載の化合物または塩。
  101. Ｒ２７がＲ３１Ｒ３２ＮＣＯ−基またはＲ３０Ｒ３１ＮＣＳ−基である、請求項８０〜８９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  102. Ｙが価標である、請求項８０〜１０２のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  103. Ｒ３３〜Ｒ３６が水素およびハロゲンから独立して選択される、請求項８０〜１０２のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  104. Ｒ３７〜Ｒ３８がどちらも水素である、請求項８０〜１０３のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  105. Ｒ１−５が請求項３〜１１のいずれか１つに定義され、そしてＲ６が請求項１３で定義される、請求項１記載の化合物または塩。
  106. Ｒ１−５が請求項３〜１１のいずれか１つに定義され、そしてＲ６が請求項１５で定義される、請求項１記載の化合物または塩。
  107. Ｒ６が請求項１４または１５に定義され、そしてＲ７が請求項３１で定義される、請求項１記載の化合物または塩。
  108. Ｑが（ｉｉｉ）であり、前記Ｒ１２が請求項４１に定義される、請求項１０２〜１０７のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  109. ｎ＝０である、請求項１〜１０８のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  110. 式Ｉの化合物が（１Ｓ，２Ｒ）−異性体、すなわち、式ＩＡ
    Figure 0004713474
    に示されるような絶対立体配置を持つ前記化合物である、請求項１〜１０９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  111. 式Ｉの化合物が請求項１１０で定義される（１Ｓ，２Ｒ）−異性体を含むラセミ混合物である、請求項１〜１０９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  112. 式Ｉの化合物が前記化合物の立体異性体の混合物であり、そしてこの混合物が請求項１１０で定義される（１Ｓ，２Ｒ）−異性体を含む、請求項１〜１０９のいずれか１つに記載の化合物または塩。
  113. 以下の化合物：
    １ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−メタンスルホニル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（１−フェニル−エチル）−アミド；
    １９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ２０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ２１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３’−（８’−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８’−イル）］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ３０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ３１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ３２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ３４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３’−（８’−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８’−イル）］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ３５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ３６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ３７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ３８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ３９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（１−フェニル−エチル）−アミド；
    ４０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ４１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ４２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロベンジル）−メチル−アミド；
    ４９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ５０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ５１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ５２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ５３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ５４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロベンジル）−メチル−アミド；
    ５５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ５６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ５７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−エチル−アミド
    ５８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド−（［Ｒ］−１−フェニル−エチル）アミド
    ５９ａ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ６０ａ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；および、
    ６１ａ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ６２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｒ］１−フェニル−エチル）−アミド；
    ６３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｒ］−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ６４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｒ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ６５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｒ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ６６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ６７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ６８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）アミド；
    ６９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−メタンスルホニル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド（（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｙｌ−ｓｐｉｒｏ［２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ−３，４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１’−ｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ］−１−（４−ｆｌｕｏｐｈｅｎｙｌ）−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （４−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｄｅ））；
    ７２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド（（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−ａｃｅｔｙｌ−ｓｐｉｒｏ［２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ−３，４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１’−ｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ］−１−（３，４−ｄｉｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （４−ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｄｅ）；
    ７７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−（［Ｓ］−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ７８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ７９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ８６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
    ８７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
    ８８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸フェニルアミド；
    ８９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
    ９０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ９１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    ９２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸４−フルオロベンジル−メチル−アミド；
    ９３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ９４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ９５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    ９６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸４−フルオロベンジル−メチル−アミド；
    ９７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド；
    ９８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−フルオロ−ベンジル）−アミド；
    ９９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−［１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
    １００ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２−クロロベンジル）アミド；
    １０１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３，４−ジクロロベンジル）アミド；
    １０２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−フェニル−アミド；
    １０３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １０４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １０５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １０６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １０７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １０８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １０９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １１０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １１１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（４−フェニル−４−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １１２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニル−４−ウレイド−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸−ベンジル−メチル−アミド；
    １１３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−（３−メチル−ウレイド）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロベンジル）−メチル−アミド；
    １１４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−ウレイド）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １１５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−シクロプロピルメチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−オキサルアミド（（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−｛２−［（４−Ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ−ｃａｒｂａｍｏｙｌ］−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ｝−４−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｏｘａｌａｍｉｄｅ）；
    １１６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−｛２−［ベンジル−メチル−カルバモイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピルメチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−オキサルアミド；
    １１７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（４−メタンスルホニルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸−（４−フルオロベンジル）−メチル−アミド；
    １１８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸−ベンジル−メチル−アミド；
    １１９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−［２−（（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−シクロプロピルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
    １２０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−（１−｛２−ベンジル−メチル−カルバモイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピルメチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
    １２１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １２２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−［４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロベンジル）−メチル−アミド；
    １２３ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １２４ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［３−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １２５ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １２６ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １２７ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １２８ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １２９ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド；
    １３０ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミド；
    １３１ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［１−アセチル−５−フルオロ−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル−３，４’−ピペリジン−１’−イル−メチル］−シクロプロパンカルボン酸メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミド；
    １３２ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミド；またはその塩から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
  114. 請求項１〜１１３のいずれか１つで定義される化合物を含む医薬調合物。
  115. 精神障害、統合失調症、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性における不均衡、虚血、浮腫、血漿浸出および肥満からなる群から選択される疾患治療用の薬剤を製造するために、請求項１〜１１３のいずれか１つで定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
  116. 統合失調症の治療用の薬剤を製造するために、請求項１〜１１３のいずれか１つで定義される化合物またはその塩を使用する方法。
  117. 統合失調症の陽性症状の治療のための、請求項１１６記載の使用方法。
  118. 中枢神経系における障害治療用の医薬調合物を製造するために、請求項１〜１１３のいずれか１つで定義される化合物またはその塩を使用する方法。
  119. 精神障害、統合失調症、うつ病、不安、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏性、微小血管過敏症、気管支収縮、腸炎症、炎症性腸疾患、高血圧、水分および電解質の恒常性における不均衡、虚血、浮腫、血漿浸出および肥満からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項１１４記載の医薬調合物。
  120. 前記疾患が統合失調症である、請求項１１９に記載の医薬調合物。
  121. 中枢神経系における障害を治療するための、請求項１１４記載の医薬調合物。
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