JPWO2012115097A1 - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規な式［Ｉ］化合物又はその医薬上許容される塩に関し、本発明の化合物は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用である。【化１】

Description

本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、イミダゾリジン−２−オン構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１，２）。これらの特許文献１，２に記載された化合物は、イミダゾリジンの一方の環内窒素原子に、アミド若しくはカルボニルを介してフェニル基が結合しており、イミダゾリジンの他方の環内窒素原子に、フェニル基が結合しており、イミダゾリジノンの環内炭素原子がスピロ炭素原子であることを特徴とする化合物である。
WO2008092878 WO2009034062
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物であって、イミダゾリジンの一方の環内窒素原子に、窒素含有芳香環基が結合しており、イミダゾリジノンの環内炭素原子がスピロ炭素原子ではないことを特徴とする化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
（式中、
Ｒ1、及びＲ1’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はヘテロアリール基若しくは二環ヘテロアリール基（該各ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１又は２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）であり、
Ｒ1’が、水素原子であり、
Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、又はフェニル基である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）
Ｒ4が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）
Ｒ2が、水素原子であり、
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）
Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）であり、
Ｒ1’が、水素原子である（５）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）
Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ1’が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である（１）、及び（３）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）
Ｒ1はパラ位に結合している（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）
Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のいずれか１個が窒素原子であるか、又はＡ１及びＡ３が共に窒素原子である（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１０）
Ａ1が、窒素原子であり、
Ａ2、及びＡ4が、共に式ＣＨであり、
Ａ3が、式ＣＨ、又は窒素原子である（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１１）
Ｒ3が、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）である（１）、及び（３）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ3が、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）である（１）、及び（３）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ3が、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）である（１）、及び（３）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１４）
2-[(5S)-3-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5R)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド、及び
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
からなる群から選択される、
（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１５）
（１）〜（１４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
（１６）
（１）〜（１４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができ、トリフルオロメチル基が好ましい。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基が１つ又は２つアミノ基に結合した基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基等を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルアミン」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を１つ又は２つ有するアミンを意味し、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン等を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキルスルファニル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルスルファニル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチルスルファニル基、ジフルオロメチルスルファニル基、トリフルオロメチルスルファニル基、トリクロロメチルスルファニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮオキシドであってもよい。
ヘテロアリール基は、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「二環ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する二環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮオキシドであってもよい。
二環のヘテロアリール基としては、好ましくは９，又は１０員のヘテロアリール基であり、例えばキノリル基、イソキノリル基、インドリル基を挙げることができる。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）である化合物が好ましく、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である化合物がより好ましい。ここで、ハロＣ1-6アルキル基は、トリフルオロメチル基がより好ましく、ハロゲン原子は、塩素原子がより好ましい。Ｒ1はパラ位に結合している化合物が好ましい。
Ｒ1’が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子、又はハロゲン原子である化合物がより好ましい。Ｒ1’は、水素原子以外である場合、オルト位に結合している化合物が好ましい。
Ｒ2が、水素原子である化合物が好ましい。
Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）である化合物が好ましく、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）である化合物がより好ましく、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）である化合物がよりさらに好ましい。Ｒ3の態様において、フェニル基及びヘテロアリール基（より好ましくは、ピリジル基）の置換基である、ハロＣ1-6アルキル基は、トリフルオロメチル基がより好ましく、ハロゲン原子は、塩素原子がより好ましい。当該ピリジル基は、４位に置換基を有するピリジン−２−イル基が好ましい。
Ｒ4が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、分岐Ｃ1-6アルキル基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖Ｃ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。Ｒ４が結合している炭素原子の立体配置は、下記が好ましい。
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である化合物が好ましい。
Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のいずれか１個が窒素原子であるか、又はＡ１及びＡ３が共に窒素原子である化合物が好ましく、Ａ1が、窒素原子であり、Ａ2、及びＡ4が、共に式ＣＨであり、Ａ3が、式ＣＨ、又は窒素原子である化合物がより好ましい。
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（登録商標）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
一般的製造法中、Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｘ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｐ1はメチル基、ベンジル基などのエステルの保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、Ｐ2はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基（同上資料参照）を示し、Ｒ1aはＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はヘテロアリール基を示し、Ｒ1bはＣ1-6アルキルアミノ基、又はヘテロアリール基を示し、その他は前記と同義である。
一般的製造法１
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ1がハロゲン原子である化合物（２）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。又は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ1が水酸基である化合物（２）を、有機リン化合物とアゾ化合物もしくはリンイリド試薬を用いた光延反応により、化合物（３）を得ることができる。ここで有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が、リンイリド試薬としてはシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
工程２：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（４）を得ることができる。
工程３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（４）に対して化合物（５）を用いてアミド化反応を行うことにより本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、ピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は塩化オキサリル、塩化チオニル等を用いた酸塩化物経由のアミド化、或いは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、1，3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
一般的製造法２
工程４：一般的製造法１中の工程１と同様の方法により、化合物（１）と化合物（６）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法３
工程５：不活性溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により、化合物（８）を得ることができる。ここで酸化反応とはＩＢＸ、ＴＥＭＰＯ、ＰＣＣ、ＰＤＣなどの酸化剤を用いた方法やスワーン酸化などが挙げられる。
工程６：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて化合物（８）と化合物（９）を還元的アミノ化反応に供することで、化合物（１０）を得ることができる。ここで還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
工程７：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（１１）を得ることができる。
工程８：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１１）をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて環化し、化合物（１）を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法４
工程９：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１２）に対して例えば化合物（１３）やイソシアネートなどを用いることでウレア形成反応を行い、化合物（１４）を得ることができる。
工程１０：化合物（１４）を分子内環化反応に供することで化合物（１）を得ることができる。この場合の分子内環化反応として、例えば有機リン化合物とアゾ化合物若しくはリンイリド試薬を用いる光延反応を挙げることができる。また塩基の存在下、化合物（１４）の水酸基をメシル化、トシル化、又はハロゲン化などにより脱離基に変換してから、分子内環化反応を行っても良い。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法５
工程１１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１５）をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル等の試薬を用いて環化し、化合物（１６）を得ることができる。
工程１２：不活性溶媒中、化合物（１６）を還元剤と反応させることで化合物（１７）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、また必要に応じて加熱撹拌や三塩化アルミニウムの使用が好ましい。
工程１３：工程１２と同様の方法により化合物（１５）から化合物（１８）を得ることができる。
工程１４：工程１１と同様の方法により化合物（１８）から化合物（１７）を得ることができる。
工程１５：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒もしくは銅触媒および必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（１７）と化合物（１９）を反応させ、化合物（１）を得ることができる。ここでパラジウム触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等が挙げられ、銅触媒としてはＣｕＩ、ＣｕＢｒ等が挙げられる。パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ等が挙げられ、また銅触媒の配位子としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
一般的製造法６
工程１６：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム、銅、鉄、ニッケルなどの金属触媒および必要に応じて配位子を用いて、化合物（２０）に対して化合物（２１）を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ２］を得ることができる。ここで化合物（２１）は有機金属試薬を示し、例えばＲ1aＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ｒ1aＺｎＣｌなどの亜鉛反応剤、Ｒ1aとホウ酸若しくはホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤やＲ1aＳｎＢｕ3などのスズ反応剤などが挙げられる。鉄試薬としてはトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）、ニッケル試薬としては１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン ニッケル（ＩＩ） クロリドなどが挙げられる。
工程１７：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム、銅などの金属触媒および必要に応じて配位子を用いて、化合物（２０）に対してＣ1-6アルキルアミン又は環内にＮＨ基を有するヘテロアリール基などを反応させることにより、本発明化合物［Ｉ３］を得ることができる。
一般的製造法７
工程１８：工程１５と同様の方法により化合物（２２）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＳｉｌもしくはＨＰ−Ｓｉｌを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件１：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件２：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件３：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件４：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ、又は島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）
表１−９から１−２６中のＲＴ（保持時間）は、以下に示す何れかの条件で、高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）を用いて測定した値である。
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ａ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ｂ
測定機械：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，２．２μｍ，φ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ｃ
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００及びｍｉｃｒｏｍａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
製造例１ ４−（２−メチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
（１）２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（＝５：１）の混合溶媒で洗浄し、（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 240（［Ｍ+Na］+）
（２）（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（３．５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、生じた不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、（４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.00 (m, 6 H), 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 3.42 - 4.98 (m, 2 H), 9.60 (s, 1 H)
（３）（４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗体をクロロホルムに溶解し、２−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（１．３５ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．５２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（４−メチル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ペンタン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 362（［Ｍ+H］+）
（４）４−メチル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ペンタン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷の後、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）およびトリホスゲン（０．４１ｇ）を加え、３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（＝２：１）で洗浄し、標題化合物（０．５８ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 3.56 (dd, J=8.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 236（［Ｍ+H］+）
製造例２ （４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
（１）２−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（１．９５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にピリジン（２．９ｍＬ）を加え、氷冷し、クロロギ酸フェニル（１．８ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバミン酸フェニル（２．１６ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+H］+）
（２）Ｌ−バリノール（２００ｍｇ）のクロロホルム溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍＬ）および［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバミン酸フェニル（６００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］尿素（６４０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 292（［Ｍ+H］+）
（３）１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］尿素（６４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍ／トルエン溶液、１．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジおよびＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。これには反応試薬由来の副生成物が含まれていた。
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.05 (m, 6 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（４Ｒ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 328（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（ブタン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−フェニル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 308（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−エチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 260（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 224（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 284（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−ベンジル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 322（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−プロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 298（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 286（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−プロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 3 H), 1.23 - 1.64 (m, 4 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H)
（４Ｒ）−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 292（［Ｍ+H］+）
（４Ｒ）−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 304（［Ｍ+H］+）
（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.16 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=9.29, 5.16 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H)
（４Ｓ）−４−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 272（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 306（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
製造例３ ｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
（１）（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（５．６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．５３ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｍＬ）を少しずつ加え、室温で２時間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）により有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８０２ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 388（［Ｍ+H］+）
（２）｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．４４ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のうち６．５ｇをジエチルエーテルに溶かし、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、１Ｍ塩酸を用いて酸性にした。クロロホルムで抽出した後、相分離カートリッジで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．３ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 332（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.48 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 294（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI neg.) m/z : 331（［Ｍ-H］-）
［（５Ｓ）−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 299（［Ｍ+H］+）
２−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝プロパン酸（ジアステレオマーの混合物）
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 356（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 344（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−プロピル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 332（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 350（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 333（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 295（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−３−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 293（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 364（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−シクロプロピル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 330（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 372（［Ｍ+Na］+）
｛（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 390（［Ｍ+Na］+）
［（５Ｓ）−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 321（［Ｍ+Na］+）
｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 364（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 313（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 297（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 247（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 330（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 364（［Ｍ+H］+）
製造例４ （４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
（１）Ｌ−バリンアミド塩酸塩（１．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．０３ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液にクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．３２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え室温で一晩撹拌した後、減圧下アセトニトリルを留去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、（５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５４０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 143（［Ｍ+H］+）
（２）水素化アルミニウムリチウム（２９０ｍｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、（５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した後、水（１ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。セライト（登録商標）ろ過の後、ろ液を減圧下濃縮し、（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 129（［Ｍ+H］+）
（３）（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１４２ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（７０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジおよびシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=11.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 8.84 (s, 2 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（４Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 241（［Ｍ+H］+）
６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
(ESI pos.) m/z : 231（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 275（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 225（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 292（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 275（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 240（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 237（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 235（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.01 (m, 6 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H)
（４Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 314（［Ｍ+Na］+）
（４Ｓ）−１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 258（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 304（［Ｍ+H］+）
製造例５ ２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
（１）窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をドライアイス―アセトン浴で冷却し、イソシアン酸４−メトキシフェニル（６５７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温しながら１７時間撹拌した後、メタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（１．１７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 253（［Ｍ+H］+）
（２）窒素雰囲気下、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（５５０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５９３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を氷冷し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６７２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、さらにクロロホルム／ヘキサンより結晶化を行った。固体をろ取し、（４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（３４ｍｇ）を得た。またろ液を減圧下濃縮し、（４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（２５４ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 235（［Ｍ+H］+）
（３）（４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（３２ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、２７ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（３９ｍｇ）を加え、１５時間撹拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、さらに得られた固体をイソプロピルエーテルにて洗浄し、２−［（５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１９ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 437（［Ｍ+H］+）
（４）２−［（５Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１３７ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液を氷冷し、硝酸アンモニウムセリウム（３４０ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、硝酸アンモニウムセリウム（１００ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を追加し、室温で１０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、標題化合物（７６ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 331（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を得た。
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 315（［Ｍ+H］+）
Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 321（［Ｍ+H］+）
２−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 371（［Ｍ+Na］+）
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 297（［Ｍ+H］+）
Ｎ−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 311（［Ｍ+H］+）
２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 331（［Ｍ+H］+）
Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 303（［Ｍ+H］+）
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 297（［Ｍ+H］+）
２−｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 333（［Ｍ+Na］+）
２−｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 317（［Ｍ+H］+）
２−｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 345（［Ｍ+H］+）
製造例６ ２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
（１）Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（１．６ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にイソシアン酸２，４−ジメトキシベンジル（３．０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、メチル Ｎ−［（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］−Ｌ−バリナート（４．２ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 325（［Ｍ+H］+）
（２）メチル Ｎ−［（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］−Ｌ−バリナート（４．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．３ｇ）のメタノール溶液を加熱還流下５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４．３ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 293（［Ｍ+H］+）
（３）（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４．３ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５％、トルエン溶液）を加え、過熱還流下３時間撹拌した。氷冷した後、硫酸ナトリウム１０水和物を加え、撹拌した。ろ過の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２．４ｇ）を得た。
（４）（４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２．４ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、３８０ｍｇ）を加え、２０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．１４ｍＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．１４ｇ）および水素化ナトリウム（６０％、３８０ｍｇ）を加え、さらに９０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸 エチル（１．５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 365（［Ｍ+H］+）
（５）［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸 エチル（８５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（２．６ｍＬ）を加え、反応液を減圧下濃縮した。これにＤＭＦ（１０ｍＬ）、５−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（３８０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８９０ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（９００ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 481（［Ｍ+H］+）
（６）２−［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（９００ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 331（［Ｍ+H］+）
製造例７ （２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロペンタン−１−オール塩酸塩
（１）窒素雰囲気下、（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、エチルマグネシウムブロミド（２４ｍＬ、３Ｍ／ジエチルエーテル溶液）を滴下した。徐々に０℃に昇温しながら３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液の後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、乾燥剤をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３７：６３）にて精製し、（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１４ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 282（［Ｍ+Na］+）
（２）窒素雰囲気下、（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液を氷冷し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（６．１ｍＬ）を滴下し、氷冷下１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、（（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．７４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.62 (m, 17 H), 3.72 - 4.01 (m, 3 H), 4.30 - 4.63 (m, 1 H)
（３）（（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ）に５〜１０％ＨＣｌ／メタノール溶液（７０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．９６ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 122（［Ｍ+H］+）
製造例８ （４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
（１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロペンタン−１−オール塩酸塩（２．０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（４．４ｇ）の水（６ｍＬ）溶液およびクロロギ酸ベンジル（２．４ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.36 (m, 5 H)
（２）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．４ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（３．０６ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（３．５９ｇ）および水（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、［（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−フルオロペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．３４ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 255（［Ｍ+H］+）
（３）［（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−フルオロペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．２ｇ）および２，３‐ジフルオロ‐５‐トリフルオロメチルピリジン（１．７４ｇ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に炭酸カリウムを加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）にて精製し、［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．９５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 418（［Ｍ+H］+）
（４）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．８５ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、５４６ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）にて精製し、標題化合物（２．０７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 310（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を得た。
（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 306（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 255（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 239（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 289（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 277（［Ｍ+H］+）
製造例９ （４Ｓ）−４−（２−フルオロエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
（１）（４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（１．１２ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（１２０ｍｇ）を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で３時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（２３５ｍｇ）を得た。
（２）（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（０．１０ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１４４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜０：１００）にて精製し、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 3.65 (dd, J=7.9, 5.2 Hz, 1 H), 3.89 - 3.941 (m, 1 H), 4.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=39.2, 4.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H).
製造例１０ （２Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロペンタン−１−オール塩酸塩
（１）［（２Ｓ）−１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９．４５ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（４８ｍＬ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．４１ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜０：１００）にて精製し、（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．０５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 282（［Ｍ+Na］+）
（２）（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．０５ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液をドライアイス‐アセトン浴で冷却し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（２．７７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜２：１）にて精製し、（４Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ）を得た。
（３）製造例７（３）と同様の方法により、（４Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ）から標題化合物（５８０ｍｇ）を粗体として得た。
実施例１ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］アセトアミド
［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍL）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍL）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ）、および３，５−ジフルオロアニリン（４８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
実施例２ ２−｛２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、２２ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５２ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、およびシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
実施例３ ２−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸（２００ｍｇ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５７μＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣（２３６ｍｇ）を得た。このうち半分をクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１５８μＬ）を加えた。氷冷下、２−アミノ−４−トリフロロメチルピリジン（４０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例４ ２−［（５Ｓ）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−［（５Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１５０ｍｇ）、シアン化亜鉛（９１ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８．５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１４μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ照射下、１８０℃で３０分撹拌した。シアン化亜鉛（９１ｍｇ）を追加し、さらに同条件にて３０分間撹拌した。ＮＨシリカゲルを加え、撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
実施例５ ２−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−［（５Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１５０ｍｇ）、ピラゾール（１０５ｍｇ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（１８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）、および炭酸セシウム（３０２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間撹拌した。セライトろ過の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
実施例６ ２−［（５Ｓ）−３−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−［（５Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２５０ｍｇ）、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ溶液、１．３ｍＬ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２４ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３２ｍｇ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
実施例７ ２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−（６−プロピルピリジン−３−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−［（５Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５０ｍｇ）とトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（５５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）懸濁液に臭化ｎ−プロピルマグネシウム（２Ｍ／ＴＨＦ、０．３１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
実施例８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
（１）２−［（５Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２４ｍｇ）のＤＭＦ／エタノール（２：１、２．１ｍＬ）懸濁液を、一酸化炭素ガス雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、５−［（４Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 465（［Ｍ+H］+）
（２）５−［（４Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ）のメタノール／水（２：１、１．５ｍＬ）溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２７μＬ）を加え、室温で１時間、６０℃で１時間撹拌した。２Ｍ塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。減圧下濃縮し、５−［（４Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボン酸（４３ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 451（［Ｍ+H］+）
（３）実施例１と同様の方法で５−［（４Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボン酸（４３ｍｇ）とジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）より標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例９ ２−［（５Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−［（５Ｓ）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（７０ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（３３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（３０ｍｇ）のトルエン溶液を８０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例１０ Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド
（１）５−［（｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸 メチル（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２７ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド（４３ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 452（［Ｍ+H］+）
（２）Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド（３５ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（２６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（１ｍＬ）に溶かし、氷冷の後、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．０８ｍＬ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、およびＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、イソプロピルエーテルで固体を洗浄し、標題化合物（３．８ｍｇ）を得た。
実施例１１ Ｎ−（６−アセチルピリジン−３−イル）−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド（７８ｍｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１４５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（６．３ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた生成物に１ＭＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
実施例１２ Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアミド（５０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１７ｍｇ）、酢酸パラジウム（１．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｍｇ）、および炭酸カリウム（４１ｍｇ）のトルエン／水（＝２０：１、１．５ｍＬ）溶液を１１０℃で９時間撹拌した。シクロプロピルボロン酸（３５ｍｇ）を追加し、１１０℃でさらに６時間、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。さらにＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
実施例１から１２で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１から１−２６に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から１２の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。また、立体配置の欄は、本発明化合物を式［Ｉ］として表現した場合のＲ4が結合している炭素原子の立体配置を示しており、「racemate」はラセミ混合物であることを示す。
以下に表１−９から１−２６の化合物のうち、以下の化合物について１Ｈ−ＮＭＲのデータを示す。
化合物７３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 8.41 - 8.50 (m, 3 H), 8.97 (br. s., 1 H)
化合物７４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.92 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=9.08, 6.19 Hz, 1 H), 3.90 - 4.07 (m, 3 H), 4.32 (d, J=16.51 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.68 (br. s., 1 H), 9.18 (s, 2 H)
化合物９３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.84 - 3.88 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 9.09 (br. s., 1 H)
化合物９４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.64 Hz, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.61 (q, J=7.84 Hz, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=10.94, 6.40 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J=10.73, 9.50 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 2 H), 9.05 (br. s., 1 H)
化合物１０３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.32 (br. s., 1 H)
化合物１０７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 4.11 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 1 H), 8.73 - 8.77 (m, 1 H)
化合物１０８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (s, 6 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.21 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.22 (m, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H)
化合物１１２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.85 - 0.98 (m, 6 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.36 - 6.64 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 2 H), 8.53 - 8.58 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H)
化合物１１４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 - 0.97 (m, 4 H), 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.29 - 8.36 (m, 1 H), 8.39 - 8.43 (m, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H)
化合物１４８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.60 (dd, J=9.1, 6.2 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.26 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H)
化合物１５２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.11 - 0.24 (m, 2 H), 0.49 - 0.61 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H)
化合物１５５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 1 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 4.62 - 4.78 (m, 1 H), 7.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (m, 2 H), 8.72 - 8.80 (m, 2 H)
化合物１６１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 4.04 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 8.86 (br. s., 1 H)
化合物１９３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 0.72 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.05 (dd, J=10.7, 9.5 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.40 - 8.45 (m, 2 H), 9.10 (br. s., 1 H)
化合物１９５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.95 - 1.08 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 3.99 - 4.19 (m, 3 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.94 (br. s., 1 H)
化合物２４８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.25 - 1.32 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 3.81 - 3.86 (m, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.95 - 8.99 (m, 1 H)
化合物２４９
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 3.80 - 3.87 (m, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 3.99 - 4.18 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.95 (br. s., 1 H)
化合物２５０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.91 (m, 5 H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 3.83 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 1 H), 4.03 - 4.07 (m, 1 H), 4.10 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 6.71 - 6.75 (m, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H)
化合物２５１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.57 - 0.63 (m, 2 H), 0.69 - 0.74 (m, 2 H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 3.72 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 1 H), 3.87 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.14 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.53 (br. s., 1 H)
試験例１ [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
本発明における実施例化合物のＩＣ50値はすべて１０μＭ未満であった。具体的に例示すると、化合物８のＩＣ50値は０．６６μＭ、化合物１１のＩＣ50値は０．０８９μＭ、化合物１２のＩＣ50値は０．０７１μＭ、化合物１３のＩＣ50値は０．０７４μＭ、化合物５４のＩＣ50値は０．８０μＭ、化合物６１のＩＣ50値は０．０５３μＭ、また化合物６２のＩＣ50値は０．０３３μＭ、化合物９３のＩＣ５０値は０．０５４μＭ、化合物９８のＩＣ５０値は０．２６μＭ、化合物１０３のＩＣ５０値は０．２３μＭ、化合物１０４のＩＣ５０値は０．２４μＭ、化合物１４８のＩＣ５０値は０．０７５μＭ、化合物１５２のＩＣ５０値は０．０４３μＭ、化合物１６５のＩＣ５０値は０．１５μＭ、化合物１８６のＩＣ５０値は０．０４５μＭ、化合物１８８のＩＣ５０値は０．６０μＭ、化合物１９３のＩＣ５０値は０．０２２μＭ、化合物２２０のＩＣ５０値は０．０１７μＭ、化合物２４８のＩＣ５０値は０．０１６μＭ、化合物２４９のＩＣ５０値は０．０１８μＭ、また化合物２５０のＩＣ５０値は０．０２４μＭであった。
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (16)

  1. 式［Ｉ］


    （式中、
    Ｒ1、及びＲ1’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はヘテロアリール基若しくは二環ヘテロアリール基（該各ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
    Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の１又は２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）であり、
    Ｒ1’が、水素原子であり、
    Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）であり、
    Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、又はフェニル基である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ4が、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ2が、水素原子であり、
    Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）であり、
    Ｒ1’が、水素原子である請求項５に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、
    Ｒ1’が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である請求項１、及び３〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. Ｒ1はパラ位に結合している請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のいずれか１個が窒素原子であるか、又はＡ１及びＡ３が共に窒素原子である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. Ａ1が、窒素原子であり、
    Ａ2、及びＡ4が、共に式ＣＨであり、
    Ａ3が、式ＣＨ、又は窒素原子である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. Ｒ3が、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）である請求項１、及び３〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. Ｒ3が、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）である請求項１、及び３〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. Ｒ3が、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）である請求項１、及び３〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. 2-[(5S)-3-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5R)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド、及び
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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