ES2289124T3 - Derivados de pteridinona como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo: en la que R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, un grupo arilo o heteroarilo, estos dos últimos pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 o trifluorometilo; R2 y R3, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estos cuatro últimos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno omás grupos sustituyentes seleccionados.
Description
Derivados de pteridinona como moduladores de la
actividad del receptor de quimioquinas.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos heterocíclicos, a procedimientos e intermedios usados en
su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a
su uso en terapia.
Las quimioquinas desempeñan un papel importante
en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas
enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades
alérgicas, así como en patologías autoinmunitarias tales como
artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas
segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de
8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cuatro
cisteínas conservado. Actualmente, la superfamilia de quimioquinas
comprende tres grupos que muestran motivos estructurales
característicos, las familias
Cys-X-Cys
(C-X-C), Cys-Cys
(C-C) y
Cys-X_{3}-Cys
(C-X_{3}-C). Las familias
C-X-C y C-C tienen
similitud de secuencias, y se distinguen entre sí en base a una
inserción de un único aminoácido entre el par
NH-proximal de los restos de cisteína. La familia
C-X_{3}-C se distingue de las
otras dos familias porque tiene una inserción de tres aminoácidos
entre el par NH-proximal de los restos de
cisteína.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios potentes
quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como
interleuquina-8 (IL-8) y el péptido
2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de
neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas
1-3 quimiotácticas de monocitos humanos
(MCP-1, MCP-2 y
MCP-3), RANTES (Reguladas por activación,
expresadas y segregadas por las células T normales), eotaxina y las
proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los macrófagos
(MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
La quimioquina
C-X_{3}-C (también conocida como
fractalina) es un potente quimioatrayente y activador de
microgliocitos en el sistema nervioso central (SNC), así como de
monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Los estudios han demostrado que las acciones de
las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores
acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores
denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7,
CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C),
CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C), y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C. Estos
receptores representan buenas dianas para el desarrollo de
fármacos, puesto que los agentes que modulen estos receptores serán
útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como
los mencionados anteriormente.
El documento WO-01/19825
describe pteridinonas como inhibidoes de quinasas. El documento
WO-02/32507 describe
7-amino-2-alquiltiopteridin-4-il-aminas
para el tratamiento de trastornos relacionados con quimioquinas. El
documento WO-01/62758 describe compuestos de
pteridina para el tratamiento de soriasis. El documento
WO-01/58906 describe compuestos de pirimidina como
moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. Los
documentos WO-00/09511 y WO-01/25242
describen tiazolopirimidinas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos:
en la
que
R^{1} representa un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo arilo
o heteroarilo, estos dos últimos pueden estar a su vez opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente,
representan un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estos cuatro últimos grupos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de:
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8}, y él mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno; o
- (c)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{11} y
-NR^{5}R^{6}, o un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos
de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{11}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y
trifluorometilo; o
R^{4} representa un átomo de halógeno,
-OR^{11}, -NR^{5}R^{6}, o un grupo arilo o un grupo
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{11}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6},
-NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y
trifluorometilo;
R^{5} y R^{6} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo o un grupo
heteroarilo, estos tres últimos pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y
-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16},
-SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
-SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14},
-COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno y
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
Y representa NR^{20}R^{21}, OR^{4},
SR^{4}, un grupo heteroarílico o NR^{5}R^{6}, en el que
R^{5} y R^{6}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado, de 4
a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el
cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo,
-OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos de
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11},
R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo fenilo,
y R^{20} y R^{21} se definen al igual que
para R^{2} y R^{3}.
La presente invención proporciona además
compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de los mismos:
en la
que
R^{1} representa un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo arilo
o heteroarilo, estos dos últimos pueden estar a su vez opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente,
representa un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estos cuatro últimos grupos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de:
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8}, y él mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno; o
- (c)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, el último de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{11}
y -NR^{5}R^{6}, o un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos
de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{11}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y
trifluorometilo;
R^{5} y R^{6} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, el último de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16},
-CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14},
-COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos de
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
R^{10} representa un alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
Y es NR^{20}R^{21}, OR^{4}, o
SR^{4};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17},
R^{18} y R^{19} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
fenilo,
y R^{20} y R^{21} se definen al igual que
para R^{2} y R^{3}.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, excepto que se indique de otro modo, el término alquilo
incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena
ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales, tales como "propilo", son específicas para la
versión de cadena lineal solamente; y las referencias a grupos
alquilo de cadena ramificada individuales, tales como
t-butilo, son específicas para la versión de cadena
ramificada solamente. Los ejemplos de alquilo
C_{1}-C_{3} incluyen metilo, etilo, propilo.
Los ejemplos de alquilo C_{1}-C_{6} incluyen los
ejemplos de alquilo C_{1}-C_{3} y adicionalmente
butilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo y
hexilo. Los ejemplos de alquilo C_{1}-C_{8}
incluyen los ejemplos de alquilo C_{1}-C_{6} y
adicionalmente heptilo,
2-etil-3-metilbutilo
y octilo. Se aplica una convención análoga a otros términos tales
como alquenilo y alquinilo. Por ejemplo, alquenilo
C_{2}-C_{6} incluye vinilo, alilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-metilbut-2-enilo,
y 4-hexenilo. Los ejemplos de alquinilo
C_{2}-C_{6} incluyen etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo y
1-metilpent-2-inilo.
Carbocíclico C_{3}-C_{7} es
un sistema anular saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que
contiene 3 a 7 átomos de carbono anulares. Los grupos carbocíclico
C_{3}-C_{7} incluyen ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Los ejemplos de sistema anulares heterocíclicos
saturados, de 4 a 7 miembros, que contienen opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de
nitrógeno, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo y piperazinilo.
Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5 ó 6 miembros,
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, O. Los
ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol,
imidazol, furano.
Otros ejemplos incluyen piridina, pirimidina,
tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, triazol y tiadiazol.
Los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro,
bromo y yodo. Los átomos de halógeno preferidos son flúor y
cloro.
Cuando un grupo está sustituido u opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, se entiende que esta
definición incluye todos los sustituyentes que se escogen a partir
de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se
escogen a partir de dos o más de los grupos especificados.
Preferiblemente, "uno o más" significa 1, 2 ó 3. "Uno o
más" también puede significar 1 ó 2. Cuando un anillo contiene, o
contiene opcionalmente, uno o más átomos, preferiblemente contiene
1, 2, 3 ó 4 átomos.
Algunos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo los racematos. Los
tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención.
La invención engloba además todas las formas
solvatadas de los compuestos de fórmula (I) y sus sales.
Los valores preferidos de R^{1}, R^{2},
R^{3} e Y son los siguientes. Tales valores se pueden usar,
cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o aquí
en lo sucesivo.
Adecuadamente, el grupo R^{1} representa un
grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo arilo
o heteroarilo, pudiendo ambos estar opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos
de átomos halógeno, ciano, nitro, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo. Compuestos particularmente ventajosos de la fórmula (I) son aquellos en los que R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno; en particular, bencilo sustituido con dos átomos de halógeno.
-CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo. Compuestos particularmente ventajosos de la fórmula (I) son aquellos en los que R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno; en particular, bencilo sustituido con dos átomos de halógeno.
Preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{8}
sustituido con hidroxi, y uno o más grupos metilo o etilo. Más
preferiblemente, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro
es CH(CH_{3})CH_{2}OH,
CH(Et)CH_{2}OH,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2}. Cuando uno de R^{2} y R^{3}
es hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH o
CH(Et)CH_{2}OH, los compuestos resultantes de
fórmula (I) están preferiblemente en forma del isómero (R). Lo más
preferible, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, y el otro es
CH(CH_{3})CH_{2}OH.
Preferiblemente, Y representa
-NR^{20}R^{21}, -OR^{4}, -SR^{4}, un grupo heteroarílico o
-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6}, tomados junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de -OH, -NH_{2}, o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, uno de R^{20} y R^{21} es
hidrógeno o metilo, y el otro es un carbocíclico
C_{3}-C_{7} sustituido con hidroxi, o es
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -OR^{4},
heteroarilo opcionalmente sustituido con metilo, o un anillo de
3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más
átomos seleccionados de O, S y NR^{8}.
Preferiblemente, R^{4} representa hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, el último de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con -NR^{5}R^{6}, o
un grupo heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos
de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{11}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y
trifluorometilo; o R^{4} representa un grupo heteroarilo, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de -OH y metilo.
Preferiblemente, uno de R^{5} y R^{6} es
hidrógeno, y el otro es alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo heteroarilo; o, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, R^{5} y R^{6} forman un sistema anular heterocíclico
saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de
nitrógeno, sistema anular el cual puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados
independientemente de -OH, -NH_{2}, o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Una clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (I), en la que:
R^{1} representa bencilo o bencilo sustituido
con uno o más alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido con hidroxi y uno o más
grupos metilo o etilo;
Y representa -NR^{20}R^{21}, -OR^{4},
-SR^{4}, un grupo heteroarílico o -NR^{5}R^{6};
R^{20} representa hidrógeno o metilo;
\newpage
R^{21} representa un carbocíclico
C_{3}-C_{7} sustituido con hidroxi; o alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con -OR^{4},
heteroarilo (opcionalmente sustituido con metilo), o un anillo de
3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más
átomos seleccionados de O, S y NR^{8};
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
-NR^{5}R^{6}, o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{11},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} y trifluorometilo; o R^{4}
representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH y
metilo;
R^{5} representa hidrógeno;
R^{6} representa alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo heteroarilo;
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de -OH, -NH_{2}, o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo;
R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo; y
R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (I), en la que:
R^{1} representa bencilo sustituido con dos
átomos de halógeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa
CH(CH_{3})CH_{2}OH,
CH(Et)CH_{2}OH,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2};
Y representa -NR^{20}R^{21}, -OR^{4},
-SR^{4}, un grupo heteroarílico o -NR^{5}R^{6};
R^{20} representa hidrógeno o metilo;
R^{21} representa un carbocíclico
C_{3}-C_{7} sustituido con hidroxi; o alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con -OR^{4},
heteroarilo (opcionalmente sustituido con metilo), o un anillo de
3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más
átomos seleccionados de O, S y NR^{8};
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
-NR^{5}R^{6}, o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{11},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} y trifluorometilo; o R^{4}
representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH y
metilo;
R^{5} representa hidrógeno;
R^{6} representa alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo heteroarilo;
o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de -OH, -NH_{2}, o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo;
R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo; y
R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (I), en la que:
R^{1} representa bencilo sustituido con dos
átomos de flúor;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa
CH(CH_{3})CH_{2}OH;
Y representa
(2-hidroxietil)amino,
(fenilmetil)amino, amino, 1H-imidazolilo,
(1-metil-1H-imidazolil)tio,
metoxi, (3-piridilmetil)amino,
[(5-metil-2-furanil)-metil]amino,
3,5-dimetil-1-piperazinilo,
N-metil-N-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]amino,
[2-(2-pirimidinil-amino)etil]amino,
4-morfolinilo,
[2-(4-morfolinil)-etil]amino,
(2-metoxietil)amino,
(2-furanilmetil)amino,
1-azetidinilo,
[(5-metilpirazinil)metil]amino,
[2-(2-furanil)etil]amino,
[3-(4-morfolinil)propil]amino,
[3-metil-5-isoxazolil)metil]amino,
3-hidroxi-1-pirrolidinilo,
(2-furanilmetil)tio,
(2-hidroxipropil)-amino,
[2-(dimetilamino)etil]tio,
(2-hidroxipropil)-amino,
(3-hidroxipropil)amino,
N-(2-hidroxietil)-N-metilamino,
(5-hidroxi-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tio,
(4-hidroxiciclohexil)amino,
1,3,4-tiazol-2-iltio,
[4-hidroxi-2-ciclopenten-1-il]amino,
3-hidroxi-1-pirrolidinilo,
3-hidroxi-3-metil-1-azetidinilo,
3-amino-1-pirrolidinilo,
y (2-aminoetil)tio.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxietil)-amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(fenilmetil)amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6,7-pteridindiona;
6-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[2,3-difluorofenil)metil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(1H-imidazol-1-il)-7(8H)-pteridinona;
2-[[2,3-difluorofenil)metil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[2,3-difluorofenil)metil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-metoxi-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3-piridinilmetil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(5-metil-2-furanil)metil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7
(8H)-pteridinona;
(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[metil[(3-metil-5-isoxazolil)metil]ami-
no]-7(8H)-pteridinona;
no]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[2-(2-pirimidinilamino)etil]amino]-7
(8H)-pteridinona;
(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(4-morfolinil)-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-([2-(4-morfolinil)etil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(2-metoxietil)amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-furanilmetil)amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
6-(1-azetidinil)-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(5-metilpirazinil)metil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[2-(2-furanil)etil]amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(3-metil-5-isoxazolil)metil]amino]-7
(8H)-pteridinona;
(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-furanilmetiltio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(2-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[2-(dimetilamino)etil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxietil)metilamino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteri-
dinona;
dinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(5-hidroxi-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pte-
ridinona;
ridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1S,4R)-4-hidroxi-2-ciclopenten-1-il]amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]
amino]-7(8H)-pteridinona;
amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
6-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
y
6-[(2-aminoetil)tio]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona.
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la preparación de:
- (a)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es NR^{20}R^{21}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente tal como bromo, con una amina HNR^{20}R^{21},
- (b)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es OR^{4}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente tal como bromo, con un alcohol R^{4}OH,
- (c)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es SR^{4}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente tal como bromo, con un tiol R^{4}SH,
- (d)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es NR^{5}R^{6}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente tal como bromo, con una amina HNR^{5}R^{6},
- (e)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un grupo heteroarilo, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente tal como bromo, con un heteroareno,
- (f)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es OH, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, con oxalato de dietilo, o
- (g)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es NH_{2}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIB), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, con el hidrocloruro del éster metílico del ácido iminometoxi-acético, y opcionalmente, después del proceso (a), (b), (c), (d) o (e), y en cualquier orden:
- \bullet
- eliminar cualesquiera grupos protectores
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIA)
con una amina HNR^{20}R^{21} se puede realizar en un disolvente,
tal como N-metilpirrolidinona, a una temperatura
entre 0ºC y 150ºC, en presencia de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIA)
con un alcohol R^{4}OH se puede realizar usando el alcohol
R^{4}OH como disolvente, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC, en
presencia de una base, tal como butil-litio.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIA)
con un tiol R^{4}SH se puede realizar en un disolvente, tal como
DMSO, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC, en presencia de una base,
tal como terc-butóxido de potasio.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIA)
con una amina HNR^{5}R^{6} se puede realizar en un disolvente,
tal como N-metilpirrolidinona, a una temperatura
entre 0ºC y 150ºC, en presencia de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIA)
con un heteroareno se puede realizar en un disolvente, tal como
DMSO, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC, en presencia de una base,
tal como terc-butóxido de potasio.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIB)
con oxalato de dietilo se puede realizar en ausencia de disolvente,
a una temperatura entre 50ºC y 200ºC.
La reacción de los compuestos de fórmula (IIB)
con hidrocloruro del éster metílico del ácido iminometoxiacético se
puede realizar en etanol, en presencia de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura entre
0ºC y 150ºC.
Los compuestos de fórmula (IIA), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y
L es bromo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(IIA) en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen
anteriormente, y L es hidrógeno, mediante tratamiento con bromo, en
un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura entre 0ºC y
100ºC.
Los compuestos de fórmula (IIA), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y
L es hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(III) en la que R^{1} es como se define anteriormente, y X es un
grupo saliente tal como bromo, mediante tratamiento con una amina
HNR^{2}R^{3}. La reacción se puede realizar en un disolvente,
tal como N-metilpirrolidinona, a una temperatura
entre 0ºC y 150ºC, en presencia de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (III), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), y X es un grupo
saliente tal como bromo, se pueden preparar tratando un compuesto
de fórmula (III), en la que R^{1} es como se define
anteriormente, y X es NH_{2}, con un agente de diazotación, tal
como nitrito de isoamilo, en presencia de un agente halogenante,
tal como bromoformo. La reacción se puede realizar en un disolvente,
tal como DMSO, a una temperatura entre 0ºC y 150ºC.
Los compuestos de fórmula (III), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), y X es NH_{2}, se
pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (IV):
en la que R^{1} es como se define
anteriormente, con fosfonoacetato de trietilo, en presencia de una
base, tal como butil-litio. La reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente, tal como DMF, a una temperatura
entre 0ºC y
100ºC.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), se pueden preparar
tratando un compuesto de fórmula (V), en la que R^{1} es como se
define anteriormente, con un agente nitrosante, tal como nitrito de
sodio. La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como
ácido acético acuoso, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{1}
es como se define en la fórmula (I), se pueden preparar tratando un
compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de formula R^{1}X, en
la que R^{1} es como se define anteriormente, y X es un grupo
saliente tal como bromuro, en presencia de una base, tal como
terc-butóxido de potasio. La reacción se puede realizar en
un disolvente, tal como DMSO, a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (IIB), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (VII), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, con
un agente reductor, tal como zinc. La reacción se puede realizar en
un disolvente, tal como etanol a reflujo.
Los compuestos de fórmula (VII), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (VIII), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, con
un agente nitrosante, tal como nitrito de sodio en ácido acético. La
reacción se puede llevar a cabo convenientemente a temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I),
se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (IX), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), y L es un grupo
saliente tal como cloro, con una amina HNR^{2}R^{3}. La reacción
se puede llevar a cabo en un disolvente, tal como
N-metilpirrolidinona, a temperatura elevada, por
ejemplo entre 50ºC y 200ºC.
Los compuestos de fórmula (IX), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), y L es un grupo
saliente tal como cloro, se pueden preparar tratando compuestos de
fórmula (IX), en la que R^{1} es como se define en la fórmula
(I), y L es hidroxi, con un agente halogenante, tal como oxicloruro
de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una
base, tal como 2-picolina, a una temperatura entre
0ºC y 150ºC.
Los compuestos de fórmula (IX), en la que
R^{1} es como se define en la fórmula (I), y L es hidroxi, se
pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (X) mediante
tratamiento con un compuesto de fórmula R^{1}X, en la que R^{1}
es como se define anteriormente, y X es un grupo saliente tal como
bromuro. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, tal
como DMF acuosa, usando una base, tal como hidróxido de potasio, a
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (X) están
comercialmente disponibles.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procedimientos de la presente invención, algunos grupos
funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino, en los
reactivos de partida o en los compuestos intermedios, pueden
necesitar ser protegidos por grupos protectores. De este modo, la
preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en
cualquier etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos
protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales
está totalmente descrita en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991).
Los nuevos compuestos intermedios forman un
aspecto adicional de la invención. En particular, se proporciona un
intermedio de fórmula (IIA). L es un grupo saliente seleccionado de
hidroxi, bromo o cloro; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es
CH(CH_{3})CH_{2}OH; y R^{1} representa bencilo
sustituido con dos átomos de flúor.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
de los mismos, preferiblemente una sal de adición de bases, tal como
la sal de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc,
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina,
etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de
adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato,
acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato,
metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) anterior se pueden
convertir en un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente
aceptable de los mismos. Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o
alcohol progenitor. Tales ésteres se pueden identificar
administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo,
el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos
corporales del animal de ensayo.
Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxialquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico;
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico, y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables
para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de
fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos
de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen
acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo
C_{1}-C_{10}, por ejemplo formilo, acetilo;
benzoilo; fenilacetilo; benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxi
C_{1}-C_{10}-carbonilo (para
dar ésteres de carbonatos de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo;
dialquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoilo y
N-(di-alquil
(C_{1}-C_{4})aminoetil)-N-alquil
(C_{1}-C_{4})carbamoilo (para dar
carbamatos); di-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminoacetilo y
carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en
fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil
(C_{1}-C_{4})aminometilo y di-(alquil
(C_{1}-C_{4}))aminometilo, y morfolino o
piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un
grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo
benzoílico. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes
incluyen, por ejemplo,
R^{A}C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6})-CO-,
en la que R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), o fenilo). Los sustituyentes
adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por
ejemplo,
4-(C_{1}-C_{4})piperazino-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
piperazino-alquilo (C_{1}-C_{4})
y morfolino-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la
actividad de receptores de quimioquinas (especialmente CXCR2), y se
pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de
estados/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que son
exacerbadas o provocadas por producción excesiva o no regulada de
quimioquinas. Ejemplos de tales estados/enfermedades incluyen:
- (1)
- (el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, que incluye rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behchet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, y conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
- (5)
- (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia del SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo, miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo, paraparesia espástica tropical, y síndrome del hombre rígido: síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y apoplejía.
- (6)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones pos-operatorias, y septicemia;
- (7)
- (rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
- (8)
- Cánceres, especialmente cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, y metástasis de tumores, cáncer de piel no melanósico, y quimioprevención de metástasis;
- (9)
- Enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética);
- (10)
- Fibrosis cística;
- (11)
- Heridas por quemaduras y úlceras crónicas de la piel;
- (12)
- Enfermedades del aparato reproductor (por ejemplo, trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, dolores antes del parto, endometriosis);
- (13)
- Lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y otros órganos, inhibición de aterosclerosis.
De este modo, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptables
o solvato del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para
uso en terapia.
La presente invención también proporciona un
éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I), como se ha definido aquí anteriormente,
para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de
quimioquinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquinas
CXC; más preferiblemente, el receptor de quimioquinas diana es el
receptor CXCR2.
Los estados particulares que se pueden tratar
con los compuestos de la invención son soriasis, artritis
reumatoide, enfermedades en las que la angiogénesis está asociada
con niveles elevados de quimioquinas CXCR2, y enfermedad
respiratoria tal como COPD. Se prefiere que los compuestos de la
invención se usen para tratar artritis reumatoide. Los compuestos
de la invención se pueden usar para tratar COPD.
Como un aspecto adicional de la presente
invención, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden tener utilidad
como antagonistas del receptor de CX3CR1. Se espera que tales
compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de
trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico, y de
otros estados caracterizados por una activación de microgliocitos
y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y
trauma de cabeza).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se define
aquí anteriormente, como un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un éster hidrolizable in vivo
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), como se
ha definido aquí anteriormente, como un medicamento.
\newpage
En aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se define
aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
La presente invención también proporciona el uso
de un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se define
aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades o estados mórbidos del ser humano en los
que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de
quimioquinas.
La presente invención también proporciona el uso
de un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades o estados mórbidos del ser humano en los
que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de
quimioquinas.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
Se describe un método para tratar una enfermedad
mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina se une a un
receptor de quimioquinas (especialmente CXCR2), que comprende
administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, según se define aquí anteriormente.
Se describe un método para tratar una enfermedad
mediada por quimioquinas, en la que la quimioquina se une a un
receptor de quimioquinas (especialmente CXCR2), que comprende
administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de fórmula (I), según se define aquí anteriormente.
Se describe un método para tratar una enfermedad
inflamatoria, especialmente soriasis, en un paciente que padece de,
o con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, según se define aquí anteriormente.
Se describe un método para tratar una enfermedad
inflamatoria, especialmente soriasis, en un paciente que padece de,
o con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster
hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I), según se define aquí anteriormente.
Se describe un método para tratar una enfermedad
inflamatoria, especialmente artritis reumatoide, COPD y soriasis,
en un paciente que padece de, o con riesgo de, dicha enfermedad, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo,
según se define aquí anteriormente. Preferiblemente, se proporciona
el método para tratar artritis reumatoide. También se proporciona un
método para tratar COPD.
Para los usos terapéuticos anteriormente
mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno diagnosticado.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, se pueden
usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de
una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más
preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente
de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los
porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se
define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un éster hidrolizable in
vivo farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I),
según se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según se
define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un éster hidrolizable in
vivo farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula
(I), según se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías
respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o
sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o
por administración subcutánea, o por administración rectal en forma
de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los
compuestos de la invención se administran oralmente.
La invención se ilustrará ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos. En los ejemplos, los
espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se midieron en un
espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400 MHz, y los espectros de
Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro
Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform, o en un espectrómetro
Agilent MSD. Cuando fue necesario, las reacciones se realizaron en
una atmósfera inerte de nitrógeno o de argón. La cromatografía se
realizó generalmente usando Matrex Silica 60®
(35-70 micrómetros) o Prolabo Silica gel 60®
(35-70 micrómetros), adecuados para la cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice. La purificación mediante
cromatografía de líquidos a alta presión se realizó usando un Waters
Micromass LCZ con un controlador de bomba Waters 600, un detector
Waters 2487 y un colector de fracciones Gilson FC024, o un Waters
Delta Prep 4000, o un sistema de auto-purificación
de Gilson. Las abreviaturas p.f. y DMSO usadas en los ejemplos
representan el punto de fusión y dimetilsulfóxido,
respectivamente.
Se disolvió
4,6-diamino-2-pirimidintiol
(7,3 g) en DMSO (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió terc-butóxido de potasio (1M en THF,
48,3 ml), seguido de bromuro de bromuro de
2,3-difluorobencilo (10,0 g). La mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
repartió entonces entre acetato de etilo y cloruro de amonio. La
fase orgánica se lavó con cloruro de amonio (3x) y salmuera,
después se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar el
producto del subtítulo como un sólido blanco
\hbox{(12,2
g).}
MS: ADCI (+ve) 269 (M+1).
El producto del Ejemplo 1, etapa (a) (2,5 g), se
disolvió en ácido acético (150 ml), y la disolución se enfrió hasta
5ºC. Se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (625 mg)
en agua (50 ml), dando como resultado una coloración azul oscuro.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos,
tiempo durante el cual precipitó un sólido rosa a partir de la
disolución. Éste se aisló por filtración y se lavó con agua,
después se secó a 50ºC para dar el producto del subtítulo como un
sólido azul (4,14 g).
MS: ADCI (+ve) 298 (M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 4,44 (s, 2H),
7,13-7,54 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,10
(s, 1H), 10,18 (s, 1H).
A una disolución de fosfonoacetato de trietilo
(15,0 g) en tetrahidrofurano (60 ml), enfriada en un baño de hielo,
se añadió butil-litio (2,5M en hexanos, 25,6 ml), a
una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo
de 30ºC. A esta mezcla se añadió entonces una disolución del
producto del Ejemplo 1, etapa (b) (10,0 g), en
N,N-dimetilformamida (60 ml). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se paralizó con ácido acético (6 ml). El
sólido así precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua,
con etanol y con éter dietílico, y se secó sobre P_{2}O_{5} a
50ºC para dar el producto del subtítulo como un sólido verde pálido
(9,3 g).
MS: ADCI (+ve) 322 (M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 4,18 (s, 2H),
7,11-7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 12,69 (bs, 1H).
El producto del Ejemplo 1, etapa (c) (0,5 g), se
suspendió en DMSO (10 ml) y bromoformo (10 ml), y la mezcla se
calentó hasta 125ºC. Se añadió nitrito de isoamilo (2 ml), y la
mezcla se agitó a 125ºC durante 5 minutos antes de enfriarla en un
baño de hielo. El disolvente se eliminó por evaporación a alto
vacío, y el residuo se suspendió en diclorometano (100 ml). Esta
suspensión se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml), y
después se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se
evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo
con 10% de acetato de etilo en diclorometano, para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido blanco (0,22 g).
MS: ADCI (+ve) 386 (M+1).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 4,47 (s, 2H),
7,13-7,55 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 13,33 (bs, 1H).
El producto del Ejemplo 1, etapa (d) (8,7 g), se
disolvió en N-metilpirrolidinona (40 ml), y se
añadió la base de Hunigs (7,9 ml), seguido de
D-alaninol (2,7 ml). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 15 min. La disolución enfriada se vertió sobre agua, (1l),
y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El sólido que se
separó se recogió, se lavó con agua, y se secó al aire. La
cristalización en acetonitrilo dio el compuesto del título como un
sólido amarillo pálido
(7,4 g).
(7,4 g).
p.f. 215-217ºC.
MS: APCI (+ve) 380 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 1,14 (d, 3H), 3,48
(m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,45 (dd, 2H) 4,82 (t, 1H) 7,15 (m, 1H), 7,33
(m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 12,70 (s,
1H).
El producto del Ejemplo 1, etapa (e) (5,0 g), se
suspendió en acetonitrilo (200 ml), y se añadió bromo (1,2 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después
se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano, para dar el compuesto del subtítulo como
un sólido amarillo pálido (1,7 g).
MS: APCI (+ve) 458/460 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 7,76 (d, 1H), 7,47
(m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,45 (q, 1H),
4,34 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 1,15 (d, 3H).
Se disolvieron el producto del Ejemplo 1, etapa
(f) (50 mg), etanolamina (13 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (38 ul) en
N-metilpirrolidinona (2 ml), y se calentó hasta
100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con
acetato de etilo, y se lavó 5x con cloruro de amonio acuoso
saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de
metanol en diclorometano, seguido de trituración con metanol, para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg).
p.f. 197-199ºC.
MS: APCI (+ve) 439 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 12,45 (br s, 1H),
7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,87 (t,
1H), 4,77 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,49
(m, 4H), 1,16 (d, 3H).
Se disolvieron el producto del Ejemplo 1, etapa
(f) (50 mg), bencilamina (35 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (38 ul) en
N-metilpirrolidinona (2 ml), y se calentó hasta
100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con
acetato de etilo, y se lavó 5x con cloruro de amonio acuoso
saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo pálido
(24 mg).
(24 mg).
p.f. 80-100ºC.
MS: APCI (+ve) 485 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 9,10 (br s, 1H),
7,35 (m, 6H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (br t, 1H), 6,07 (br d, 1H), 4,62
(m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,64 (m, 1H),
2,62 (m, 1H), 1,28 (d, 3H).
A una suspensión agitada de
4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina
monohidratada (50 g) en DMF (600 ml) se añadió hidróxido de potasio
(20,2 g), agua (100 ml) y bromuro de
2,3-difluorobencilo (64,2 g). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en agua
(4l), y el precipitado resultante se aisló por filtración, lavando
con isopropanol, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (73,7 g).
p.f. 218-221ºC.
MS: APCI+ve 270 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 7,37 (1H, m), 7,35
(1H, m), 7,16 (1H, m), 6,57 (3H, m), 4,99 (1H, br s), 4,39 (2H,
s).
El producto del Ejemplo 3, etapa (a) (73 g), se
añadió a una disolución de 2-picolina (40 ml) en
POCl_{3} (300 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 24 h. La
mezcla de reacción se concentró a vacío hasta la mitad de su
volumen original, y se vertió sobre hielo, y después se neutralizó
con amoníaco, formando un sólido marrón. Esta mezcla se puso a
reflujo durante 1 h, y el precipitado se aisló por filtración,
lavando con agua. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para
dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (31,7 g).
MS: APCI (+ve) 288/290 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 7,33 (5H, m), 7,12
(1H, m), 4,36 (2H, s).
Una disolución del producto del Ejemplo 3, etapa
(b) (22 g), N,N-diisopropiletilamina (110 ml) y
D-alaninol (23 g), en NMP (150 ml), se calentó a
160ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, y se vertió en cloruro de amonio acuoso (1,2
l). El precipitado blanco resultante se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con 3:2
DCM:acetato de etilo y después con 3:1 DCM:metanol, dando el
producto del subtítulo como un sólido rosa (22,6 g).
MS: APCI (+ve) 327 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 7,38 (1H, m), 7,29
(1H, m), 7,10 (1H, m), 6,40 (1H, d), 6,13 (2H, bs), 5,15 (1H, s),
4,66 (1H, t), 4,31 (2H, t), 4,02 (1H, bs), 3,39 (1H, m), 3,25 (1H,
m), 1,05 (3H, d).
A una disolución agitada del producto del
Ejemplo 3, etapa (c) (22 g), en ácido acético (300 ml), a
temperatura ambiente, se añadió una disolución de nitrito sódico
(4,8 g) en agua (30 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30
min., y el precipitado violeta resultante se aisló por filtración,
lavando con agua, para dar el compuesto del subtítulo como un
sólido azul oscuro (37 g, no completamente seco).
MS: APCI (+ve) 356 (M+H, 100%).
A una disolución de ácido acético (10 ml) en
etanol hirviendo (300 ml) se añadió polvo de zinc (15 g) y el
producto del Ejemplo 3, etapa (d) (10 g). La reacción se calentó a
reflujo durante 10 min., se enfrió, se filtró a través de celita, y
el filtrado se evaporó. El producto bruto se trituró con agua, se
filtró y se secó a vacío para dar el producto del subtítulo como un
sólido crema (9,3 g).
MS: APCI (+ve) 342 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 7,34 (1H, m), 7,27
(1H, m), 7,12 (1H, m), 5,72 (2H, bs), 5,58 (1H, d), 4,65 (1H, t),
4,30 (2H, d), 4,04 (1H, m), 3,54 (2H, bs), 3,44 (1H, m), 3,29 (1H,
m), 1,09 (3H, d).
El producto del Ejemplo 3, etapa (e) (0,30 g), y
oxalato de dietilo se calentaron a 160ºC durante 30 min. La mezcla
se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida sobre sílice, usando diclorometano/metanol (9:1) como
eluyente, dio el compuesto del título (0,045 g).
p.f. 243-246ºC.
MS: APCI 396 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 1,12 (d, 3H), 3,43
(m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,13 (m, 1H),
7,30 (m, 1H), 7,45 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto del Ejemplo 3,
etapa (e) (190 mg), en etanol (30 ml), se añadió hidrocloruro del
éster metílico del ácido iminometoxiacético (85 mg) (J. Chem. Soc.,
Perkin 1, 1999, 1783-93), seguido de
N,N-diisopropiletilamina (70 ul), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 24 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y se
purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo) para
dar el compuesto del título (55 mg).
MS APCI+ve 395 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 12,45 (bs, 1H),
7,45 (t, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,06 (bs t, 2H), 6,49 (d,
1H), 4,91 (t, 1H), 4,36 (ab, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 1,13
(d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 1, etapa (f) (250 mg),
imidazol (445 mg) y terc-butóxido de potasio (5,5 ml,
disolución 1M en THF) se disolvieron en DMSO (10 ml), y la mezcla
se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
enfriada se diluyó con acetato de etilo, y se lavó 2x con cloruro de
amonio acuoso saturado, y 2x con agua. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un sólido
amarillo, que se recristalizó dos veces en acetonitrilo/metanol para
dar el compuesto del título (30 mg).
MS APCI+ve 446 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 13,19 (s, 1H), 8,95
(s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (m, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,11 (s,1H), 4,85 (t, 1H), 4,46 (ab, 2H), 4,30 (m,
1H), 3,50 (m, 2H), 1,19 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 1, etapa (f) (250 mg),
1-metil-1H-imidazol-2-tiol
(375 mg) y butil-litio (0,6 ml, disolución 2,5M en
hexanos) se disolvieron en N-metilpirrolidinona (10
ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla
de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, y se lavó 4x
con cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice (20:1
diclorometano:metanol), para dar el compuesto del título (95
mg).
p.f. 216-217ºC.
MS APCI+ve 492 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 13,00 (s, 1H), 7,52
(s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 5,97 (d, 1H),
4,90 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,38 (m,
2H), 1,06 (d, 3H).
El producto del Ejemplo 1, etapa (f) (250 mg),
se disolvió en metanol (10 ml), y se añadió
butil-litio (0,6 ml, disolución 2,5M en hexanos).
La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de
reacción enfriada se evaporó y se purificó mediante cromatografía
sobre sílice (20:1 diclorometano:metanol), seguido de la
recristalización en metanol, para dar el compuesto del título (15
mg).
MS APCI+ve 410 (M+H, 100%).
RMN ^{1}H: \delta (DMSO) 7,46 (t, 1H), 7,32
(q, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,42 (ab, 2H),
4,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 1,16 (d, 3H).
Ejemplos 8 a
36
Los Ejemplos 8 a 36 se prepararon mediante el
método del Ejemplo 1, etapa (g), haciendo reaccionar el producto
del Ejemplo 1, etapa (f), con la amina o tiol apropiados. El
producto se purificó mediante (a) cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en diclorometano, seguido
de trituración con metanol, o (b) cromatografía de fase inversa,
usando una columna Waters Xterra con acetonitrilo, y disolución al
0,2% de NH_{4}OH 0,880 como tampón, para dar los productos como
un sólido según se muestra en la tabla 1.
La [^{125}I]IL-8
(humana, recombinante) se compró a Amersham, R.U., con una actividad
específica de 2.000
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato, que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato, que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 \mug/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 100 \mug/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH_{2}PO_{4}), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Todos los ensayos se realización en placas de
filtración de 0,45 \mum MultiScreen de 96 pocillos (Millipore,
R.U.). Cada ensayo contenía \sim50 pM de
[^{125}I]IL-8 y membranas (equivalente a
\sim200.000 células) en tampón de ensayo [disolución de sal de
Tyrode suplementada con 10 mM de HEPES (pH 7,4), 1,8 mM de
CaCl_{2}, 1 mM de MgCl_{2}, 0,125 mg/ml de bacitracina y 0,1%
(p/v) de gelatina]. Además, se predisolvió en DMSO un compuesto de
fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió para alcanzar una
concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la
adición de las membranas y, tras 1,5 horas a temperatura ambiente,
las membranas se cosecharon por filtración usando un filtro de
vacío Millipore MultiScreen, y se lavaron dos veces con tampón de
ensayo (sin bacitracina). La placa posterior se retiró del montaje
de placas MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura
ambiente, se perforaron y entonces se contaron en un contador Cobra
\gamma.
Se encontró que los compuestos de fórmula (I)
según los Ejemplos tenían valores de IC_{50} menores que (<) 10
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon neutrófilos humanos a partir de
sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente
(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, p.
70-72), en tampón de almacenamiento [disolución de
sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de
NaH_{2}PO_{4}) suplementada con 5,7 mM de glucosa y 10 mM de
HEPES (pH 7,4)].
La quimioquina GRO\alpha (humana,
recombinante) se adquirió de R&D Systems (Abingdon, R.U.). Todos
los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Los cambios
en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente
cargando los neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al
calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente
(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, p.
513-519). Las células se cargaron durante 1 hora a
37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de
gelatina) que contiene 5 \muM de éster AM de
fluo-3, se lavaron con tampón de carga y entonces se
resuspendieron en disolución de sal de Tyrode suplementada con 5,7
mM de glucosa, 0,1% (p/v) de seroalbúmina bovina (BSA), 1,8 mM de
CaCl_{2} y 1 mM de MgCl_{2}. Las células se pipetearon en
microplacas de 96 pocillos de paredes negras y fondo transparente
(Costar, Boston, U.S.A.), y se centrifugaron (200 g, 5 minutos,
temperatura ambiente).
Se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula
(I) según los Ejemplos, y se añadió hasta una concentración final
de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por adición de una
concentración A_{50} de GRO\alpha, y se monitorizó el aumento
transitorio en la fluorescencia de fluo-3
(\lambda_{Ex} = 490 nm y \lambda_{Em} = 520 nm) usando un
FLIPR (Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico,
Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se analizaron los compuestos de fórmula (I)
según los Ejemplos, y se encontró que eran antagonistas del receptor
de CXCR2 en neutrófilos humanos.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo:
en la
que
R^{1} representa un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{4},
-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, un grupo arilo o
heteroarilo, estos dos últimos pueden estar a su vez opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7},
-NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente,
representan un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, estos cuatro últimos grupos pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de:
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{8}, y él mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno; o
- (c)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, -OR^{11} y
-NR^{5}R^{6}, o un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupos
de átomos de halógeno, ciano, nitro, -OR^{11}, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y
trifluorometilo; o R^{4} representa un átomo de halógeno,
-OR^{11}, -NR^{5}R^{6}, o un grupo arilo o un grupo
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de grupos de átomos de halógeno, ciano, nitro,
-OR^{11}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6},
-NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6},
-NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y
trifluorometilo;
R^{5} y R^{6} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo o un grupo
heteroarilo, estos tres últimos pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y
-NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16},
-SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
-SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}, o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular
heterocíclico saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de
oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el cual puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo, -OR^{14},
-COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de grupos de átomos de halógeno y
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17}; R^{10} representa un alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16};
Y representa NR^{20}R^{21}, OR^{4},
SR^{4}, un grupo heteroarílico o NR^{5}R^{6}, en el que
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado, de 4 a 7
miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema anular el
cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos
sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo,
-OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16},
NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6},
él mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos de
-NR^{15}R^{16} y -OR^{17}; cada uno de R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo fenilo,
y R^{20} y R^{21} se definen al igual que
para R^{2} y R^{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente
sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} representa bencilo sustituido con dos átomos de
halógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{3}-C_{4}
sustituido con uno o más grupos hidroxi.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH,
CH(Et)CH_{2}OH,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en
forma del isómero (R).
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que Y es -NR^{20}R^{21},
-OR^{4}, -SR^{4}, un grupo heteroarílico o -NR^{5}R^{6}, en
el que R^{5} y R^{6}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado,
de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, sistema
anular el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
grupos sustituyentes seleccionados independientemente de -OH,
-NH_{2}, o alquilo C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxietil)-amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(fenilmetil)amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6,7-pteridindiona;
6-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[2,3-difluorofenil)metil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(1H-imidazol-1-il)-7(8H)-pteridinona;
2-[[2,3-difluorofenil)metil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[2,3-difluorofenil)metil)tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-metoxi-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3-piridinilmetil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(5-metil-2-furanil)metil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7
(8H)-pteridinona;
(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[metil[(3-metil-5-isoxazolil)metil]ami-
no]-7(8H)-pteridinona;
no]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[2-(2-pirimidinilamino)etil]amino]-7
(8H)-pteridinona;
(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(4-morfolinil)-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-([2-(4-morfolinil)etil]amino]-7(8H)-pte-
ridinona;
ridinona;
\newpage
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(2-metoxietil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-furanilmetil)amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
6-(1-azetidinil)-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(5-metilpirazinil)metil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[2-(2-furanil)etil]amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(3-metil-5-isoxazolil)metil]amino]-7
(8H)-pteridinona;
(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-furanilmetiltio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(2-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[2-(dimetilamino)etil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-7(8H)-pteridi-
nona;
nona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxietil)metilamino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteri-
dinona;
dinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(5-hidroxi-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pte-
ridinona;
ridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-(1,3,4-tiadiazol-2-iltio)-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[[(1S,4R)-4-hidroxi-2-ciclopenten-1-il]amino]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]
amino]-7(8H)-pteridinona;
amino]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-6-[(3R)-3-hidroxi-1-xy-pirrolidinil]-7(8H)-pteridinona;
2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-
pteridinona;
pteridinona;
6-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona;
y
6-[(2-aminoetil)tio]-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-7(8H)-pteridinona.
\newpage
10. Un procedimiento para la preparación de:
- (a)
- un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Y es NR^{20}R^{21}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA),
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente seleccionado de hidroxi, bromo o cloro, con una amina HNR^{20}R^{21}, o
- (b)
- un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Y es OR^{4}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente seleccionado de hidroxi, bromo o cloro, con un alcohol R^{4}OH, o
- (c)
- un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Y es SR^{4}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente seleccionado de hidroxi, bromo o cloro, con un tiol R^{4}SH, o
- (d)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es NR^{5}R^{6}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente seleccionado de hidroxi, bromo o cloro, con una amina HNR^{5}R^{6}, o
- (e)
- un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un grupo heteroarilo, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIA), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y L es un grupo saliente seleccionado de hidroxi, bromo o cloro, con un heteroareno, o
- (f)
- un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Y es OH, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIB):
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, con oxalato de dietilo, o
- (g)
- un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Y es NH_{2}, que comprende tratar un compuesto de fórmula (IIB), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, con el hidrocloruro del éster metílico del ácido iminometoxi-acético, y opcionalmente, después del proceso (a), (b), (c), (d) o (e), y en cualquier orden:
- \bullet
- eliminar cualesquiera grupos protectores
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo.
11. Un compuesto intermedio de fórmula (IIA),
según se define en la reivindicación 10.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, para uso en terapia.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
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