CN110172067A - 一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噻唑类药物分子具有结构其中R为甲基，羟基或硝基。本发明通过以4‑甲基苯乙酮为起始原料，先经过第一次环合得到并4‑(4‑甲基苯)‑噻唑‑2‑胺，再经过一次环合得到3‑(4‑甲基苯)‑5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮，再与多聚甲醛反应得到6‑羟甲基‑3‑(4‑甲基苯)‑5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮，最后经过两步氧化和一步酰化等过程得到目标化合物，通过牛津杯琼脂扩散法进行抗菌活性测试，发现目标化合物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌具有较好的抑制作用。

Description

一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物一直是含能材料研究中的一个热点。例如嘧啶类化合物就是一种应用非常广泛的六元环、多氮杂环结构，可用于医药及功能添加剂等领域，例如在博士论文“新型血管生成抑制剂-沙利度胺(THD)类似物的设计、合成及其生物活性研究”中，作者及其团队合成出多种吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物，通过初步筛选，结果显示大部分化合物均有抑制血管内皮细胞的增值活性及抗肺癌、抑制人白血病细胞及抑制人原髓样白血病细胞的活性；叶诚发表的论文中介绍了嘧啶硫酮-姜黄素杂合体具有良好的抗氧化活性。
噻唑类化合物是重要的含硫、含氮活性基团，噻唑具有广泛的抗炎、抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性，甚至还表现出结合蛋白质、DNA、RNA等性质。因此，噻唑环成为了基于构效关系来寻找新药效化合物的核心结构片段。甚至有报道以合成的含手性噻唑化合物作为迈克尔加成反应的催化剂。日本JST机构的等人合成了新型噻唑啉-噻唑为亚基的杂环性大环分子，并证实其具有作为重金属毒素受体的重要性质。蔡国荣用20步反应以5.0％的收率首先合成了Apratoxin A中片段类似物，含噻唑环的Apratoxin A是从海洋藻青菌Lyngbyamajuscula的二级代谢产物中所分离到的具有极强抗肿瘤活性化合物。含噻唑啉-噻唑独特串联结构片段的天然产物分子Largazole是从海洋蓝藻Smploca sp.中分离得到的物质，表现出了较好的生理活性。天然活性产物不仅有的本身就可直接开发成新药产品，而且还可成为研制后续系列新药产品的重要参考结构。
因此本发明想通过结合嘧啶酮和噻唑类化合物所具备的生物活性的优势，以4-丙氧基苄腈为起始原料，经过六步反应得到一种结构新颖的嘧啶酮并噻唑类化合物，并对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄葡萄球菌进行了抗菌活性测试。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子，其特征在于该化合物具有如下结构：
其中R为甲基，羟基或硝基。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、4-甲基苯乙酮在吡咯烷和对甲苯磺酸的催化下与单质硫和氨基氰反应得到4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；
(2)、4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与3-氧代丙酸乙酯在对甲苯磺酸的作用下反应得到3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(3)、3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与多聚甲醛和三乙胺反应得到6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(4)、6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在硝酸银和过硫酸钾作用下反应得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(5)、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在N-羟基邻苯二甲酰亚胺作用下被氧气氧化得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(6)、6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与对甲氧基苯胺反应得到目标化合物。
进一步限定，步骤(1)的具体过程为：在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮加入环己烷中，再加入一定量的吡咯烷和对甲基苯磺酸，升温回流反应一段时间后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇中，再加入一定量的单质硫，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰的甲醇溶液，滴加完后升至室温，反应结束后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；所诉的4-甲基苯乙酮与吡咯烷与对甲基苯磺酸与单质硫与氨基氰的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.1～0.12:1.3:1～1.5。
进一步限定，步骤(2)的具体过程为：在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺和一定量的3-氧代丙酸乙酯加入到甲苯中，缓慢加热至100℃，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应一段时间，然后加入缓慢滴加溶有甲醇钠的甲醇溶液，同时将反应体系保持在回流状态，及时除去反应生成的水，原料反应完全后减压整除部分反应溶剂甲苯；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌一段时间，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，在0～10℃继续搅拌使反应体系充分析出固体，最后抽滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到白色固体3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与3-氧代丙酸乙酯与对甲基苯磺酸与甲醇钠的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.12:2。
进一步限定，步骤(3)的具体过程为：把3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和一定量的多聚甲醛和三乙胺加入到水中，缓慢加热至60℃，TLC监控原料反应完全后减压整除部分溶剂，再补加一定量的乙醇，在室温条件下继续搅拌反应一段时间，然后反应体系降温至0℃，继续搅拌，逐渐有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经乙醇洗涤多次，烘干得到6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与多聚甲醛与三乙胺的投料量摩尔比为1:2～3:1。
进一步限定，步骤(4)的具体过程为：把6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和硝酸银加入到水和叔丁醇的混合溶液中，缓慢加热至回流，反应一段时间后降至室温，再加入过硫酸钾，在室温条件下减半均匀，再加热至60℃，继续反应至原料反应完全，减压整除叔丁醇，再向反应液中加入水，在室温条件下有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤多次，滤饼烘干后得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与硝酸银与过硫酸钾的投料量摩尔比为1:0.2～0.5:1。
进一步限定，步骤(5)的具体过程为：在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和一定量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺，再氮气保护下，室温搅拌反应一段时间，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到数值，在室温条件下反应至原料反应完全后，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷，再用蒸馏水洗涤多次；洗后有机层加入无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料量摩尔比为1:1～1.5；所诉的反应压力为0.1～0.2MPa。
进一步限定，步骤(6)的具体过程为：在反应瓶中加入乙腈和6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和EDC·HCl和1-羟基苯并三唑，室温搅拌，确认完全溶解，慢慢加入溶有一定量对甲氧基苯胺的二氯甲烷溶液后升温至50℃，反应一段时间，用稀盐酸调节反应液pH至中性，然后萃取后浓缩，最后用甲醇重结晶后得到目标化合物；所诉的6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与对甲氧基苯胺和EDC·HCl和1-羟基苯并三唑的投料量摩尔比为1:1.2:1:1.5。
本发明具有的有益效果：本发明通过新方法合成了一种结构新颖的噻唑类药物分子，并通过牛津杯法进行抗菌活性测试发现目标化合物具有良好的抗菌作用。
附图说明
图1目标化合物的核磁氢谱
图2目标化合物的HPLC图谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷8.5g和对甲基苯磺酸2g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰5g的甲醇溶液30mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺15.7g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例2
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷7.1g和对甲基苯磺酸2g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰5g的甲醇溶液30mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺7.4g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例3
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷8.5g和对甲基苯磺酸1.7g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰5g的甲醇溶液30mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺11.3g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例4
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷8.5g和对甲基苯磺酸2g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰4.2g的甲醇溶液25mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺7.8g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例5
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷8.5g和对甲基苯磺酸2g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰6.3g的甲醇溶液50mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺14.6g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例6
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-硝基苯乙酮16.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷8.5g和对甲基苯磺酸2g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰5g的甲醇溶液30mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-硝基苯)-噻唑-2-胺13.9g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J＝8.0Hz,2H)，8.01(d,J＝8.0Hz,2H)，7.36(s,1H),7.18(s,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.9,148.0,146.2,141.0,126.5,124.3,106.9。
实施例7
在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-羟基苯乙酮13.5g加入环己烷200mL中，再加入吡咯烷8.5g和对甲基苯磺酸2g，升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇200mL中，再加入单质硫4g，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰5g的甲醇溶液30mL，滴加完后升至室温，反应3h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-羟基苯)-噻唑-2-胺15.2g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),7.59(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,2H)，6.74(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,2H),6.95(s,2H),6.71(s,1H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.4,157.0,150.3,127.2,126.6,115.5,99.0。
实施例8
在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺19g和3-氧代丙酸乙酯12g加入到甲苯100mL中，缓慢加热至100℃，搅拌反应1h，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸2g，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应30min，然后加入缓慢滴加溶有甲醇钠11g的甲醇溶液60mL，同时将反应体系保持在回流状态，及时通过分水器除去反应生成的水，再次反应2.5h，减压整除部分反应溶剂甲苯；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌1h，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，取出部分固体通过HPLC分析的样品表明4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺还有剩余，在0～10℃继续搅拌1h，使反应体系充分析出固体，最后过滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到白色固体3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮11.6g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.59(s,1H),2.51(s,3H)。
实施例9
在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺19g和3-氧代丙酸乙酯14.5g加入到甲苯120mL中，缓慢加热至100℃，搅拌反应1h，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸2g，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应30min，然后加入缓慢滴加溶有甲醇钠11g的甲醇溶液60mL，同时将反应体系保持在回流状态，及时通过分水器除去反应生成的水，再次反应2.5h，TLC监控原料反应完全，减压整除部分反应溶剂甲苯；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌1h，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，取出部分固体通过HPLC分析的样品表明4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺完全消耗，在0～10℃继续搅拌1h，使反应体系充分析出固体，最后过滤反应液，滤饼烘干后得到白色固体3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮19.2g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.59(s,1H),2.51(s,3H)。
实施例10
在反应瓶中，把3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮24g和多聚甲醛9g和三乙胺10g加入到水300mL中，缓慢加热至60℃，TLC监控原料反应完全后，减压整除溶剂水100mL，再补加乙醇200mL，在室温条件下继续搅拌反应30min，然后反应体系降温至0℃，继续搅拌，逐渐有大量固体析出，过滤反应液，滤饼经乙醇洗涤多次，烘干得到6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮22.5g；HR-MS(ESI+)m/z：273.3281[M+H]+。
实施例11
在反应瓶中，把3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮24g和多聚甲醛6g和三乙胺10g加入到水300mL中，缓慢加热至60℃，反应5h，减压整除溶剂水100mL，再补加乙醇200mL，在室温条件下继续搅拌反应30min，然后反应体系降温至0℃，继续搅拌，逐渐有大量固体析出，过滤反应液，滤饼经乙醇洗涤多次，烘干得到6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮13.5g；HR-MS(ESI+)m/z：273.3281[M+H]+。
实施例12
在反应瓶中，把6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和硝酸银8.5g加入到水100mL和叔丁醇200mL的混合溶液中，缓慢加热至回流，反应1.5h后降至室温，再加入过硫酸钾27g，在室温条件下反应30min，再加热至60℃，继续反应30min，TLC监控原料反应完全，减压整除叔丁醇，再向反应液中加入水100min，在室温条件下有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤多次，滤饼烘干后得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮20.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),2.63(s,3H)。
实施例13
在反应瓶中，把6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和硝酸银6.8g加入到水100mL和叔丁醇200mL的混合溶液中，缓慢加热至回流，反应1.5h后降至室温，再加入过硫酸钾27g，在室温条件下反应30min，再加热至60℃，继续反应30min，减压整除叔丁醇，再向反应液中加入水100min，在室温条件下有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤多次，滤饼烘干后得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮17.5g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),2.63(s,3H)。
实施例14
在反应瓶中，把6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和硝酸银3.4g加入到水100mL和叔丁醇200mL的混合溶液中，缓慢加热至回流，反应1.5h后降至室温，再加入过硫酸钾27g，在室温条件下反应30min，再加热至60℃，继续反应30min，减压整除叔丁醇，再向反应液中加入水100min，在室温条件下有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤多次，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮9.3g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),2.63(s,3H)。
实施例15
在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈300mL、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和N-羟基邻苯二甲酰亚胺25g，再氮气保护下，室温搅拌反应30min，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.1MPa，在室温条件下反应1h，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷150mL，用蒸馏水洗涤2次；洗后有机层加入无水硫酸钠20g，搅拌40min后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮17.9；元素分析计算值[C14H10N2O3S]:C,58.73；H,3.52；N,9.78.实测值:C,58.61；H,3.49；N,9.66。
实施例16
在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈200mL、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和N-羟基邻苯二甲酰亚胺17g，再氮气保护下，室温搅拌反应30min，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.1MPa，在室温条件下反应1h，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷150mL，用蒸馏水洗涤2次；洗后有机层加入无水硫酸钠20g，搅拌40min后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮12.7g；元素分析计算值[C14H10N2O3S]:C,58.73；H,3.52；N,9.78.实测值:C,58.61；H,3.49；N,9.66。
实施例17
在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈250mL、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和N-羟基邻苯二甲酰亚胺20g，再氮气保护下，室温搅拌反应30min，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.1MPa，在室温条件下反应1h，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷150mL，用蒸馏水洗涤2次；洗后有机层加入无水硫酸钠20g，搅拌40min后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮24.0g；元素分析计算值[C14H10N2O3S]:C,58.73；H,3.52；N,9.78.实测值:C,58.61；H,3.49；N,9.66。
实施例18
在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈250mL、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和N-羟基邻苯二甲酰亚胺20g，再氮气保护下，室温搅拌反应30min，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.2MPa，在室温条件下反应1h，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷150mL，用蒸馏水洗涤2次；洗后有机层加入无水硫酸钠20g，搅拌40min后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮22.8g；元素分析计算值[C14H10N2O3S]:C,58.73；H,3.52；N,9.78.实测值:C,58.61；H,3.49；N,9.66。
实施例19
在反应瓶中加入无水乙腈200mL，加入6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮29g和EDC·HCl 20g和1-羟基苯并三唑20g，室温搅拌，确认完全溶解，慢慢加入溶有对甲氧基苯胺15g的二氯甲烷溶液100mL，保持30min后升温至50℃，在50℃下反应4h，TLC监控原料反应完全，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后用甲醇进行重结晶，物料在60～65℃干燥得到目标化合物33.6g；HPLC检测目标化合物的纯度达到98.42％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H,NH-1H),8.87(s,1H,CH-H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2H),7.39(s,1H,CH-H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2H),6.75(d,J＝12.0Hz,2H),3.74(s,3H,OCH3-3H),2.39(s,3H,CH3-3H).HR-MS(ESI+)m/z：392.4416[M+H]+；元素分析计算值[C21H17N3O3S]:C,64.43；H,4.38；N,10.73.实测值:C,64.67；H,4.32；N,10.61。
实施例20
抗菌活性测试
本发明通过牛津杯琼脂扩散法测试了目标化合物对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄葡萄球菌的抑菌活性；化合物浓度为1mg/mL的二甲基亚砜溶液，浓度为1mg/mL的强力霉素为阳性对照，溶剂二甲基亚砜为空白对照；各样品均重复3次与37℃培养24h，在培养中，一方面试验菌开始生长，另一方面抗生素呈球面扩散，离杯越近，抗生素浓度越大，离杯越远抗生素浓度越小。随着抗生素浓度减小，有一条最低抑菌浓度带，在带范围内，菌不能生长，而呈透明的圆圈，这就叫“抑菌圈”，抑菌直径取其平均值。
由上表可以看出，硝基取代的化合物对三种细菌的抑制效果要优于甲基和羟基取代的目标化合物，三种化合物对金黄葡萄球菌的作用效果与大肠杆菌和枯草芽孢杆菌相比较弱。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法，其特征在于该噻唑类药物分子结构为：其中R为甲基，羟基或硝基。
2.根据权利要求1所述的具有杀菌活性的噻唑类药物分子，其特征在于该噻唑类药物分子的具体制备步骤为：
(1)、4-甲基苯乙酮在吡咯烷和对甲苯磺酸的催化下与单质硫和氨基氰反应得到4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；
(2)、4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与3-氧代丙酸乙酯在对甲苯磺酸的作用下反应得到3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(3)、3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与多聚甲醛和三乙胺反应得到6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(4)、6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在硝酸银和过硫酸钾作用下反应得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(5)、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在N-羟基邻苯二甲酰亚胺作用下被氧气氧化得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(6)、6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与对甲氧基苯胺反应得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：在带有回流冷凝器和收集装置的反应装置中，把4-甲基苯乙酮加入环己烷中，再加入一定量的吡咯烷和对甲基苯磺酸，升温回流反应一段时间后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇中，再加入一定量的单质硫，反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氨基氰的甲醇溶液，滴加完后升至室温，反应结束后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；所诉的4-甲基苯乙酮与吡咯烷与对甲基苯磺酸与单质硫与氨基氰的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.1～0.12:1.3:1～1.5。
4.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺和一定量的3-氧代丙酸乙酯加入到甲苯中，缓慢加热至100℃，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应一段时间，然后加入缓慢滴加溶有甲醇钠的甲醇溶液，同时将反应体系保持在回流状态，及时除去反应生成的水，原料反应完全后减压整除部分反应溶剂甲苯；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌一段时间，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，在0～10℃继续搅拌使反应体系充分析出固体，最后抽滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到白色固体3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与3-氧代丙酸乙酯与对甲基苯磺酸与甲醇钠的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.12:2。
5.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：把3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和一定量的多聚甲醛和三乙胺加入到水中，缓慢加热至60℃，TLC监控原料反应完全后减压整除部分溶剂，再补加一定量的乙醇，在室温条件下继续搅拌反应一段时间，然后反应体系降温至0℃，继续搅拌，逐渐有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经乙醇洗涤多次，烘干得到6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与多聚甲醛与三乙胺的投料量摩尔比为1:2～3:1。
6.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：把6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和硝酸银加入到水和叔丁醇的混合溶液中，缓慢加热至回流，反应一段时间后降至室温，再加入过硫酸钾，在室温条件下减半均匀，再加热至60℃，继续反应至原料反应完全，减压整除叔丁醇，再向反应液中加入水，在室温条件下有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤多次，滤饼烘干后得到6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的6-羟甲基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与硝酸银与过硫酸钾的投料量摩尔比为1:0.2～0.5:1。
7.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(5)的具体过程为：在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和一定量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺，再氮气保护下，室温搅拌反应一段时间，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到数值，在室温条件下反应至原料反应完全后，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷，再用蒸馏水洗涤多次；洗后有机层加入无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料量摩尔比为1:1～1.5；所诉的反应压力为0.1～0.2MPa。
8.根据权利要求2所述的一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(6)的具体过程为：在反应瓶中加入乙腈和6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和EDC·HCl和1-羟基苯并三唑，室温搅拌，确认完全溶解，慢慢加入溶有一定量对甲氧基苯胺的二氯甲烷溶液后升温至50℃，反应一段时间，用稀盐酸调节反应液pH至中性，然后萃取后浓缩，最后用甲醇重结晶后得到目标化合物；所诉的6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与对甲氧基苯胺和EDC·HCl和1-羟基苯并三唑的投料量摩尔比为1:1.2:1:1.5。
9.如权利要求1所述的具有杀菌活性的噻唑类药物分子的抗菌活性应用。
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