CN1890248A - 新化合物 - Google Patents

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CN1890248A CNA2004800368111A CN200480036811A CN1890248A CN 1890248 A CN1890248 A CN 1890248A CN A2004800368111 A CNA2004800368111 A CN A2004800368111A CN 200480036811 A CN200480036811 A CN 200480036811A CN 1890248 A CN1890248 A CN 1890248A
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纳菲扎尔·霍塞恩
斯维特拉纳·伊万诺瓦
玛格丽特·门索尼迪斯－哈斯马
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6、R7和R8如说明书中定义、其制备方法、含该化合物的药物组合物以及其治疗用途。

Description

新化合物
本发明涉及新化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物以及其治疗用途。
在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特征性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-X)和Cys-Cys(C-C)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
因此本发明提供了下式的化合物
其中
m为0、1、2、3或4；
各R1独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基或氨基磺酰基(-SO2NH2)；
X表示化学键或-CH2-并且Y表示化学键或-CH2-，条件是X和Y不同时表示化学键或-CH2-；
n为0、1或2；
各R2独立地表示卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q为0或1；
R3表示除苯基以外的饱和的或不饱和的5-至10-员环体系，该环体系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述的环体系任选被至少一个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基以及包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R9和R10各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R11和R12各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R11和R12与其相连的氮原子一起形成可任选被至少一个羟基取代的4-至7-员饱和的杂环；
R13和R14各自独立地表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C4卤代烷基；
R15和R16各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R15和R16与其相连的氮原子一起形成可任选被至少一个羟基取代的4-至7-员饱和的杂环；以及
R17和R18各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R17和R18与其相连的氮原子一起形成可任选被至少一个羟基取代的4-至7-员饱和的杂环其；
或可药用盐或其溶剂合物。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可为线性或支链的。卤代烷基或卤代苯基取代基将包含至少一个卤素原子，如1、2、3、4或5个卤素原子。在被R2取代的环中，R2可连接至任何合适的环碳原子包括(CH2)q的碳原子上。不饱和的环或环体系可为部分或完全不饱和的。此外，当R11和R12或R15和R16或R17和R18表示4-至7-员饱和的杂环的时候，应该理解为该杂环只包含1个环杂原子：R11和R12或R15和R16或R17和R18连接的氮原子。
在一个本发明的实施方案中，m为0或1，尤其是1。
各R1独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)或氨基磺酰基。
在一个本发明的实施方案中，各R1独立地表示卤素、C1-C6优选地C1-C4烷基或C1-C6优选地C1-C4、卤代烷基。
在另一个实施方案中，各R1独立地表示氟、氯、甲基或三氟甲基、尤其是氯。
在一个本发明的实施方案中，X表示化学键并且Y表示-CH2-。
各R2独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
在一个本发明的实施方案中，n为0或n为1以及R2表示卤素，尤其是氟。
R3表示除苯基以外的饱和的或，优选地，不饱和的5-或6-至7-、8-、9-或10-员环体系，所述的环体系可包括至少一个环杂原子(例如1、2、3或4个环杂原子)，所述的环杂原子独立地选自氮、氧和硫，所述的环体系任选被至少1个取代基(例如1、2、3或4个取代基)取代，所述的取代基独立地选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、氧代(＝O)、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选地C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、C1-C6优选地C1-C4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基或正己硫基)、C1-C6优选地C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(例如C1-C4烷氧基C1-C6烷基或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基或C1-C2烷氧基C1-C2烷基如甲氧基甲基)、C1-C6优选地C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、苯基羰基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C3-C6环烷基甲基(环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)，以及包括至少1个独立地选自氮、氧和硫环杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环(例如一或多个吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二硫杂戊烷基、吗啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑烷基、噻吩基、异唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基，优选地噻吩基、二硫杂戊烷基和吡啶基)。
在R3中，饱和的或不饱和的5-至10-员杂环环体系可为碳环或者杂环。可为单环的或其中两个或多个环是稠合的多环的(如二环)的合适的环体系的实例，包括一或多个(以任何组合)的环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧代环戊烯基、异喹啉基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
优选的环体系包括喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、异喹啉基和喹唑啉基。
在一个本发明的实施方案中，R3表示不饱和的6-至10-员环体系，所述的环体系可包括1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述的环体系任选被至少一个取代基(例如1、2、3或4个取代基)取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基以及包括1或2个独立地选自氮、氧和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环。
在另一个本发明的实施方案中，R3表示不饱和的6-至10-员环体系，所述的环体系可包括1或2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，(例如喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、嘧啶基、异喹啉基和喹唑啉基)，或包括2个由氮和硫组成的环杂原子(例如苯并噻唑基)，所述的环体系任选被1、2和3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、氧代、硝基、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基甲基、-C(O)NR11R12、羧基以及包括1或2个独立地选自氮和硫的环杂原子的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环(例如噻吩基、二硫杂戊烷基和吡啶基)。
在另一个本发明的实施方案中，R3表示不饱和的6-至10-员环体系，选自喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、异喹啉基和喹唑啉基，所述的环体系任选被1、2和3个独立地选自下述基团的取代基取代：氯、溴、碘、氧代、硝基、-NH2、C1-C4烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲基羰基、环丙基甲基、羧基、噻吩基、二硫杂戊烷基、吡啶基和C(O)NR11R12，其中R11表示氢并且R12表示甲基或R11和R12与氮一起形成被羟基取代的吡咯烷基。
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示氢、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6优选地C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
在一个本发明的实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示氢原子或甲基。
在另一个本发明的实施方案中，R4、R5、R6和R7各自表示氢原子并且R8表示甲基。
在一个本发明的实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自表示氢原子。
R9和R10各自独立地表示氢、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6优选地C3或C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在一个本发明的实施方案中，R9和R10各自表示氢原子。
R11和R12各自独立地表示氢、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6优选地C3或C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或R11和R12与其相连的氮原子一起形成任选被至少1个取代基(例如1、2或3个取代基)取代的4-至7-员饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述的取代基独立地选自羟基。
在一个本发明的实施方案中，R11和R12各自独立地表示氢、C1-C4烷基或C3或C5-C6环烷基，或R11和R12与其相连的氮原子一起形成任选被1或2个羟基取代的5-至6-员饱和的杂环。
在另一个实施方案中，R11和R12各自独立地表示氢、C1-C2烷基或C3或C5-C6环烷基，或R11和R12与其相连的氮原子一起形成任选被1个羟基取代的5-员饱和的杂环。
R13和R14各自独立地表示C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基、尤其是甲基)、C3-C6优选地C3或C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或C1-C4优选地C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
R15和R16各自独立地表示氢、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6优选地C3或C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或R15和R16与其相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，其任选被至少1个取代基(例如1、2或3个取代基)取代，所述的取代基选自羟基。
R17和R18各自独立地表示氢、C1-C6优选地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6优选地C3或C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或R17和R18与其相连的氮原子一起形成任选被至少1个取代基(例如1、2或3个取代基)取代的4-至7-员饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述的取代基选自羟基。
在一个本发明的实施方案中：
m为1；
R1表示卤素(尤其是氯)；
X表示化学键；
Y表示-CH2-；
n为0；
q为1；
R3表示不饱和的6-至10-员环体系，选自喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、嘧啶基、异喹啉基、苯并噻唑基和喹唑啉基，所述的环体系任选被1、2和3个独立地选自下述基团的取代基取代：氯、溴、碘、氧代、硝基、C1-C4烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲基羰基、环丙基甲基、噻吩基、二硫杂戊烷基、-NH2、羧基、吡啶基和C(O)NR11R12，其中R11表示氢并且R12表示甲基或R11和R12与氮原子一起形成被羟基取代的吡咯烷基；以及
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示氢。
本发明的化合物的实例包括：
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮，
5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮，
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
1-(6-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[7-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[5-(环丙基甲基)-6-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-8-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[2-(2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2，3，4-三氯-1-萘基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[1-(1，3-二硫环戊-2-基)-2-萘基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-{[5-丁基-6-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酸，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基异烟酰胺，
(3S)-1-(3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酰基)吡咯烷-3-醇，
以及其可药用盐以及溶剂合物。
本发明还提供了一种制备如上定义的式(I)的化合物或可药用盐或溶剂合物的方法，所述的方法包括，
(a)将下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X和Y如式(I)中定义，与下式的化合物进行反应
Figure A20048003681100162
其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定义；或者
(b)将下式的化合物
Figure A20048003681100171
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定义，在合适的碱(例如，三乙基胺或碳酸钾)的存在下与下式的化合物进行反应
                         HO-R3  (V)
其中R3如式(I)中定义；或者
(c)当R3被-C(O)NR11R12取代的时候，将下式的化合物
Figure A20048003681100172
其中L表示离去基(例如羟基)，R3’为除苯基以外的饱和的或不饱和的5-至10-员环体系，所述的环体系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，[并且所述的环体系可被式(I)中针对R3定义的除-C(O)NR11R12以外的取代基取代]，并且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6和R7如式(I)中定义，与式(VII)的化合物在合适的偶联剂(例如氯甲酸乙基酯或1，1′-羰基双-1H-咪唑)存在下反应，
                       NHR11R12  (VII)
其中R11和R12如式(I)中定义；
以及任选地在(a)，或(b)或(c)之后形成可药用盐或溶剂合物。
本发明的方法可方便地在溶剂例如有机溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)、烃(例如甲苯)或四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或乙腈中，在温度例如，0℃或以上如在从0、5、10、15或20℃至100、110或120℃的温度范围内进行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VII)的化合物是商业可得的，是文献中公知的或可利用已知的技术制备得到。
化合物(VI)可根据方法(a)和方法(b)中描述的一般步骤进行制备。
本领域的普通技术人员应该意识到在本发明的方法中实际中的一些官能团如羟基或氨基可能需要利用保护基进行保护。因此式(I)的化合物的制备在适当的阶段可能涉及一或多个保护基的去除。
官能团的保护和脱保护在′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有记载。
上述式(I)的化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸酯、柠檬酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合能以立体异构体的形式存在。应该理解为本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体的(包括阻转异构体)和其包括消旋体的混合物的用途。互变异构体以及其混合物的用途也构成了本发明的一方面。对映体纯的形式尤其是需要的。
式(I)的化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其是MIP-1α趋化因子受体)活性的调节剂，并可用于治疗自身免疫性、炎性、增生性以及过度增生性疾病以及免疫调节的疾病包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
这些疾病实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)或血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大泡天疱疮、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症、红斑血管炎、皮肤的嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(其它组织或疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病、红斑狼疮或全身性红斑狼疮(systemic lupus)、全身性红斑狼疮(erythematosus)、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、如瘤型麻风、恶性皮肤网状细胞增多综合征、特发性血小板减少性紫癫；
(6)(同种异体移植物的排斥)例如急性或慢性肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植的排斥反应；以及慢性移植物抗宿主疾病；和/或
(7)癌症，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞片肉瘤；
(8)其中血管发生与升高的趋化因子水平相关的疾病；以及
(9)囊性纤维化、中风以及心脏、脑、四肢的再灌注损伤以及脓血症。
因此，本发明提供了用于治疗的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供了如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非有相反的明确的指出。术语″治疗的″以及″治疗地″也应该作相应地解释。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎)的方法，所述的方法包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗气道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，所述的方法包括对需要治疗的病人施用治疗有效量的如前述定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
针对上述治疗用途，施用的剂量将理所当然地随使用地化合物、给药方式、期望的治疗以及表征的疾病而变化。式(I)化合物的日剂量的范围为0.001mg/kg～30mg/kg。
式(I)的化合物和其可药用盐以及溶剂合物可以其自身使用但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)联合可药用佐剂、稀释剂或载体。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，更优选地0.10～70％w，并且甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，所述的方法包括将如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体进行混和。
药物组合物可以如，乳剂、溶液、混悬剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对皮肤或对肺和/或气道)；或以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒如经口服进行全身给药；或以溶液或混悬液的形式进行肠胃外给药；或进行皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药；或透皮给药。
下面本发明将参考下述说明性实施例进行进一步的解释，其中1H NMR波谱在Varian Unity Inova 400上测定。溶剂中央峰：氯仿-d(δH 7.27ppm)、丙酮-d6(δH 2.05ppm)、DMSO-d6(δH 2.50ppm)，或甲醇-d4(δH 4.87ppm)用作内标。低分辨率质谱以及精确的质量测定利用装配有APCI/ESI离子化室的Hewlett-Packard 1100LC-MS system进行记录。
所有的溶剂以及商业试剂是实验室级的并且以接受的状态使用。
化合物使用的命名利用ACD/Name和ACD/Name Batch产生。
实施例中使用的缩写或术语具有下述含义：
DMF：          N，N-二甲基甲酰胺
MeOH：         甲醇
DCM：          二氯甲烷
THF：          四氢呋喃
DME：          1，2-二甲氧基乙烷
NMP：          N-甲基-吡咯烷酮
实施例
中间体化合物：5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]
方法A：该化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.杂环的Chem.，1981，18，811-814中描述的方法进行制备。
方法B：
Figure A20048003681100211
i)1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯
在20℃下，将叔丁醇钾(31g)加入至三甲基硫氧碘化物(60.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(250m1)中的搅拌悬浮液中。1小时后，在0℃下，用30分钟将混合物分批加入至4-氧代-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯(50g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中。再搅拌2小时后，加入水(500ml)，并将混合物用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。将有机物用饱和的碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤，合并、在无水的硫酸镁上干燥，过滤，并减压蒸发。将残留的油用甲苯(100ml)共蒸得到固体的小标题化合物(43.25g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.43-1.48(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.69(2H，s)，3.38-3.47(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)。
(ii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸，1，1-二甲基酯
在0℃氮气气氛下，用15分钟将氯化异丙基镁在四氢呋喃(2M，106.6ml)中的溶液滴加至2-溴-4-氯-1-氟苯(42.5g)在无水的四氢呋喃(250ml)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟后，加入1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(43.2g)在无水的四氢呋喃(50ml)中的溶液、溴化铜(I)二甲硫醚复合物(0.4g)。将混合物在40℃搅拌18小时，冷却至20℃，用水(300ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在1，2-二甲氧基丙烷(200ml)中。加入叔丁醇钾(22.8g)，并将混合物在40℃搅拌16小时然后在50℃搅拌24小时。再加入叔丁醇钾(5.7g)，并在50℃搅拌2小时然后在55℃搅拌4小时。加入水(500ml)，并将混合物用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到油状的小标题化合物(47.45g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(9H，s)，1.67(2H，td)，1.85-1.93(2H，m)，2.94(2H，s)，3.39(2H，td)，3.65-3.80(2H，m)，6.67(1H，d)，7.06(1H，d)，7.10(1H，s)。
iii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将浓盐酸(23ml)加入5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸，1，1-二甲基酯(46.43g)在四氢呋喃(230ml)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌6小时，冷却至20℃，用水(230ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(2×230ml)萃取。加入50wt.％氢氧化钠溶液将水相调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×300ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留的油状物溶解在四氢呋喃(240ml)中，加入浓盐酸(12ml)，并将混合物在20℃搅拌6小时。将沉淀的固体过滤并溶解在水(100ml)中。加入50wt.％氢氧化钠溶液将溶液调节至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取得到固体的标题化合物(13.3g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-1.76(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.98-3.03(4H，m)，6.65(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，s)。
APCI-MS：m/z 224/6[M+H]+
实施例1
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤I：
3-氯-N-(2-羟基苯基)丙酰胺
向搅拌的2-氨基苯酚(2.18g，20mmol)的丙酮溶液(20ml)中滴加3-氯丙酰氯(1.28g，10mmol)的丙酮溶液(20ml)。将混合物搅拌30分钟，然后加入水(50ml)。真空去除丙酮。过滤收集沉淀并干燥得到小标题化合物(1.53g，77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，9.37(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.76(t，J＝7.5Hz，1H)，3.86(t，J＝6.2Hz，2H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 200(MH+)。
步骤II：
8-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将3-氯-N-(2-羟基苯基)丙酰胺(0.25g，1.25mmol)和AlCl3(0.5g)的混合物在130℃加热搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用水(3ml)中止。将形成的悬浮液用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。从合并的萃取液中蒸发溶剂并经快速硅胶层析纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到无色的晶体(95mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.76(s，1H)，6.75(m，1H)，6.65(m，2H)，2.83(t，J＝7.4Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)。
APCI-MS：m/z 164(MH+)。
步骤III：
5-氯-1′-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](0.22g，1mmol)和(2R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(92mg，1mmol)在无水乙醇(5ml)中的混合物在室温搅拌36小时。滴加甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，2ml)，并在室温继续搅拌1小时。过滤去除无机沉淀。真空去除溶剂，并将残留物经快速硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇，1∶1)得到无色的油(0.20g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.09(s，1H)，7.05(ddd，J＝0.2，8.2，2.0Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，3.13(六重峰，J＝3.4Hz，1H)，2.97(s，2H)，2.79(m，2H)，2.75-2.57(m，4H)，2.51(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)，2.36(dd，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)。
APCI-MS：m/z 280(MH+)。
步骤IV：
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将8-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(25mg，0.16mmol)、5-氯-1′-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](40mg，0.14mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)在DMF(1ml)中的混合物在110℃搅拌24小时。冷却至室温后，过滤去除无机物。将滤液真空浓缩。经半制备性HPLC纯化得到标题化合物(16mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91-6.71(m，4H)，5.30(d，J＝5.2Hz，1H)，4.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.60-2.41(m，6H)，1.86-1.68(m，4H)
APCI-MS：m/z 443(MH+)。
实施例2
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮
步骤I：
8-羟基喹啉-2(1H)-酮
将喹啉-8-醇1-氧化物(20g，124mmol)在乙酸酐(200ml)中的溶液在90℃搅拌5小时。然后将混合物倾入到水/冰混合物(1.5L)中，并通过加入浓NH3水调节中性，过滤收集形成的沉淀并用水洗涤。通过悬浮在丙-2-醇中并加入石油醚纯化粗制的产物得到2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基乙酸酯。将2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基乙酸酯在浓盐酸(200ml)中在90℃加热4小时。将混合物倾入到冰-冷水(400ml)中，并过滤收集形成的沉淀并用水洗涤。从丙-2-醇/石油醚重结晶得到小标题化合物(14.1g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，10.21(s，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.48(d，J＝9.5Hz，1H)
APCI-MS：m/z 162(MH+)。
步骤II：
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮
标题化合物从8-羟基喹啉-2(1H)-酮(28mg，0.1mmol)制备得到，利用在实施例1，步骤IV中描述的步骤。经制备性HPLC纯化得到44mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，7.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，3H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝9.6Hz，1H)，5.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.09(t，J＝5.9Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，3.00(s，2H)，2.67(br.s，1H)，2.60-2.41(m，5H，部分地被溶剂信号覆盖)，1.86-1.69(m，4H)
APCI-MS：m/z 441(MH+)。
实施例3
5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
步骤I：
2-氨基苯-1，3-二醇
将2-硝基苯-1，3-二醇(5g，32.2mmol)和10％钯碳(230mg)在乙醇(100ml)中的混合物在大气压的氢气气氛下搅拌过夜。将混合物滤过celite。蒸发去除乙醇得到小标题化合物(4g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(br.s，2H)，6.24(m，3H)，3.81(br.s，2H)。
APCI-MS：m/z 126.0(MH+)。
步骤II：
2-氯-N-(2，6-二羟基苯基)乙酰胺
将KH2PO4(17.2g，126.3mmol)和K2HPO4(8.2g，35.7mmol)在188ml蒸馏水中的溶液通入氩气0.5小时脱氧。将2-氨基苯-1，3-二醇(1g，8.0mmol)加入到缓冲溶液中并向反应溶液中缓慢加入氯代乙酰氯(0.64ml，8.0mmol)。加入完成后，将混合物在室温下搅拌1.5小时。冻干去除水并将残留物溶解在20％MeOH的DCM溶液中。过滤去除不溶物，蒸发溶剂得到小标题化合物，不经进一步的纯化直接用于下一步骤。
APCI-MS：m/z 202.0(MH+)。
步骤III：
5-羟基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
将2-氯-N-(2，6-二羟基苯基)乙酰胺(1.99g，9.88mmol)溶解在150ml的10％的K2CO3溶液中并将溶液加热在40℃加热45分钟。冷却后并用2MHCl中和，将混合物用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥并蒸发溶剂得到粗制物质(0.54g，从步骤II和III的总产率41％)。
APCI-MS：m/z 166.0(MH+)。
步骤IV：
5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
将5-羟基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(64.7mg，0.38mmol)、5-氯-1′-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](105.3mg，0.38mmol)、K2CO3(108.7mg，0.75mmol)和DMF(4ml)的混合物在110℃加热过夜。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤并且然后蒸发。残留物经制备性HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水])得到标题化合物(8mg，4.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，7.25(s，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.87(t，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝12.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.20(br.s，1H)，4.55(s，2H)，4.02(m，2H)，3.83(m，1H)，3.00(s，2H)，2.72-2.41(br.m，6H，部分被溶剂的信号覆盖)，1.79(m，4H)。
APCI-MS：m/z 445.2(MH+)。
实施例4
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸盐(盐)
步骤I：
8-羟基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
将2-氨基-3-羟基苯甲酸(195mg，1.28mmol)、尿素(243mg，4.0mmol)和NMP(10ml)在微波炉(200℃，250W)中加热20分钟。将混合物经制备性HPLC(洗脱剂：[乙腈/水/三氟乙酸])纯化得到小标题化合物(65mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，10.35(s，1H)，10.22(s，1H)，7.35(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)。
APCI-MS：m/z 178.9(MH+)。
步骤II：
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸盐(盐)
利用在实施例3，步骤IV中描述的步骤，标题化合物从8-羟基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(65.1mg，0.37mmol)制备得到。经制备性HPLC纯化(洗脱剂：[乙腈/水/三氟乙酸])得到标题化合物(6mg，2.9％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，10.42(s，1H)，9.52(br.s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.17(d，J＝4.1Hz，1H)，4.43(br.s，1H)，4.11(m，1H)，3.96(m，1H)，3.64-3.17(br.m，6H，部分被溶剂的信号覆盖)，3.12(s，2H)，2.22-2.03(m，4H)。
APCI-MS：m/z 458.2(MH+)。
实施例5
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
将1-萘醇(100μL，0.5M二甲基甲酰胺的溶液)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(100μL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)和碳酸铯(13mg，0.04mmol)的淤浆在室温搅拌过夜，并且然后在水和二氯甲烷之间分配。蒸发有机相并将形成的粗制产物(2S)-2-[(1-萘氧基)甲基]环氧乙烷溶解在乙醇(400μL)中并加入5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100μL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)。将混合物回流过夜，并蒸发溶剂。经过半制备性HPLC纯化，用乙腈/水0.1％三氟乙酸作为流动相洗脱。收集纯的级分、富集并蒸发得到标题化合物。
APCI-MS m/z：424[MH+]
下述实施例6～19利用类似于在实施例5中描述的方法进行制备。
实施例6
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：434[MH+]
实施例7
1-(6-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：516[MH+]
实施例8
(2S)-1-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：409[MH+]
实施例9
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[7-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：493[MH+]
实施例10
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：515[MH+]
实施例11
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[5-(环丙基甲基)-6-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：521[MH+]
实施例12
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-8-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：425[MH+]
实施例13
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：425[MH+]
实施例14
(2S)-1-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：505[MH+]
实施例15
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[2-(2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：526[MH+]
实施例16
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：425[MH+]
实施例17
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2，3，4-三氯-1-萘基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：526[MH+]
实施例18
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[1-(1，3-二硫环戊-2-基)-2-萘基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：528[MH+]
实施例19
(2S)-1-{[5-丁基-6-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
APCI-MS m/z：524[MH+]
实施例20
(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇
步骤I：
2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-醇
向冰冷(冰-水浴)的4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(360mg，2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中缓慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，5mL，5mmol)。加入完毕后，撤去冰浴并将混合物在室温搅拌24小时，冷却到0℃，并用甲醇(3mL)中止。搅拌30分钟后真空蒸发挥发性成分。将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，依次用NaHCO3水溶液(3×10mL)和H2O(10mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩得到粗制的小标题化合物(270mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)；7.20(s，2H)；7.05(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)；6.82(t，J＝7.8Hz，1H)；6.64(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)。
步骤II：
(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇
将2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-醇(100mg，0.6mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(156mg，0.6mmol)和Cs2CO3(195mg，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。将有机层在Na2SO4上干燥并过滤。将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](134mg，0.6mmol)加入到滤液中，并将溶液加热真空浓缩。将残留物收集到乙醇(3mL)中并在75℃搅拌3小时。真空去除挥发性成分并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-2％甲醇的CH2Cl2溶液，包含0.2％氨水)得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41(s，2H)；7.24(m，2H)；7.09(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.94(t，J＝7.9Hz，1H)；6.84(d，J＝8.1Hz，1H)；6.74(d，J＝8.5Hz，1H)；4.82(s，1H)；4.08(m，1H)；3.98(m，2H)；3.00(s，2H)；2.68-2.38(m，6H)；1.80(m，4H)。
APCI-MS：m/z 446[MH+].
实施例21
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇
步骤I：
N-(2-甲氧基苯基)硫代乙酰胺(ethanethioamide)
将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(2.4g，15mmol)和P2S5(6.66g，15mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液回流2小时，冷却至室温并在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。分层，将有机层依次用NaHCO3水溶液和H2O洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-20％乙酸乙酯的石油醚40-60中的溶液)得到小标题化合物(1.16g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.70(br.s，1H)；9.00(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)；7.18(m，1H)；7.05-6.948m，2H)；3.94(s，3H)；2.79(s，3H)。
APCI-MS：m/z 182[MH+].
步骤II：
4-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噻唑
将NaOH的水溶液(4％wt，25mL)缓慢加入到N-(2-甲氧基苯基)硫代乙酰胺中，然后加入铁氰化钾(4.36g，13.24mmol)的水溶液(19mL)。加入完毕后，将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水洗涤(3×10mL)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(包含0.2％氨水的0-0.8％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小标题化合物(315mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)；7.30(t，J＝8.0Hz，1H)；6.89(d，J＝8.0Hz，1H)；4.01(s，3H)；2.83(s，3H)。
APCI-MS：m/z 180[MH+].
步骤III：
2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-醇
向冷的(冰-水浴)的4-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噻唑(310mg，1.73mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)中缓慢加入BBr3的二氯甲烷溶液(1M，4.32mL，4.32mmol)。加入完成后，将混合物在室温下搅拌24小时，然后将混合物在冰-水浴中冷却，并用甲醇(2mL)中止。撤去冰浴，将混合物搅拌20分钟。真空去除挥发性成分，并将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，依次用NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(包含0.2％氨水的0-0.9％甲醇的二氯甲烷)得到小标题化合物(140mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(br.s，1H)；7.38(d，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝8.0Hz，1H)；6.82(d，J＝7.8Hz，1H)；2.81(s，3H)。
步骤IV：
2-甲基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]1，3-苯并噻唑
将2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-醇(100mg，0.6mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(156mg，0.6mmol)和Cs2CO3(254mg，0.78mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚40-60溶液)得到小标题化合物(95mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.28(t，J＝8.0Hz，1H)；6.98(d，J＝8.0Hz，1H)；4.45(dd，J＝3.7，11.5Hz，1H)；4.30(dd，J＝5.5，11.5Hz，1H)；3.56(m，1H)；2.95(t，J＝4.5Hz，1H)；2.86(s，3H)；2.80(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)。
步骤V：
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](37mg，0.167mmol)和2-甲基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]1，3-苯并噻唑(35mg，0.167mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在78℃搅拌4小时，冷却至室温，并真空去除挥发性成分。残留物经硅胶快速层析纯化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，包含0.2％氨水)得到标题化合物(42mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)；7.34(t，J＝8.0Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(m，2H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.32-4.23(m，2H)；4.06(dd，J＝6.5，9.3Hz，1H)；3.01(s，2H)；2.84(s，3H)；2.79-2.64(m，6H)；1.99-1.81(m，4H)。
APCI-MS：m/z 445[MH+].
实施例22
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇
步骤I：
2-甲基-1-苯并呋喃-4-醇
按照(T.Reichstein，R.Hirt，Helv.Chim.Acta 1933，16，121-125)的描述制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.09-7.03(m，2H)，6.61(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.56(br.s，1H)，2.44(s，3H)
步骤II：
2-甲基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-1-苯并呋喃
将2-甲基-1-苯并呋喃-4-醇(66mg，0.45mmol)、(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(115mg，0.45mmol)和Cs2CO3(176mg，0.54mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/正庚烷，1∶1)得到小标题化合物(72mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15-7.07(m，2H)，6.63(d，J＝7.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.34(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H)，3.42(m，1H)，2.93(t，J＝4.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)，2.45(s，3H)
步骤III：
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](37mg，0.17mmol)和2-甲基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-1-苯并呋喃(34mg，0.17mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在78℃搅拌过夜，冷却至室温，并真空去除挥发性成分。经半制备性HPLC纯化，用包含0.1％三氟乙酸的乙腈/水作为流动相得到标题化合物(54mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-7.07(m，4H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.4，7.6Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.44-3.25(m，4H)，3.10(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(q，J＝17.1Hz，2H)，2.15(t，J＝13.5Hz，2H)
APCI-MS：m/z 428[MH+].
实施例23
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酸
步骤I：
3-羟基异烟酸乙基酯
方法A：将3-羟基异烟酸(974mg，7.0mmol)和1，1′-羰基双-1H-咪唑(CDI)(1.3g，8mmol)在THF(10mL)中在70℃搅拌1小时。将混合物溶解在乙醇钠(0.5g，7mmol)的乙醇溶液(100mL)中。真空蒸发后并用DCM和1M碳酸氢钠的水溶液萃取，从洗涤的有机相分离得到黄色固体的小标题化合物(803mg，69％)。
方法B：在0℃向3-羟基异烟酸(0.56g，4mmol)的乙醇淤浆(25mL)中加入亚硫酰氯(2.35mL，32mmol)。将混合物加热回流15小时。真空蒸发溶剂并将残留物在DCM和1M碳酸氢钠溶液之间分配。从洗涤的有机相中分离得到为黄色固体的小标题化合物(0.63g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.37(br.s，1H)，8.49(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(d，J＝5.2Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)
APCI-MS：m/z 168[MH+]
步骤II：
3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]异烟酸乙基酯
向3-羟基异烟酰乙基酯(772mg，4.6mmol)和(2S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(1.2g，4.6mmol)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(9mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.6g，5mmol)。将混合物在N2气氛下在环境温度搅拌15小时。从水和乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥并浓缩有机相得到为黑色油的小标题产物(0.66g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.35(d，J＝4.9Hz，1H)，7.61(d，J＝4.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝2.8Hz，J＝11.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(dd，J＝5.3Hz，J＝11.0Hz，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.91(dd，J＝4.1Hz，5.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝2.7Hz，J＝5.0Hz，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)
APCI-MS：m/z 224[MH+]
步骤III：
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酸
将5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](653mg，2.9mmol)和3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]异烟酸乙基酯(650mg，2.9mmol)溶解在乙醇(6mL)中并在80℃搅拌15小时。加入乙酸酐(0.3mL，3mmol)以处理任何未反应的5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]变成酰胺。通过加入氢氧化钾溶液(2.5M)将pH调节至10，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入TFA直到pH≤2并真空去除溶剂。将得到的粗制的产物经制备性HPLC纯化，利用包含0.1％TFA的水和乙腈作为流动相。得到为黄色无定形固体的标题化合物(双(三氟乙酸盐)盐1.15g，61％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.60(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.82-3.63(m，1H)，3.58-3.37(m，4H)，3.14(s，2H)，2.31-2.14(m，4H)。
APCI-MS：m/z 419[MH+]
实施例24
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基异烟酰胺
向搅拌的3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酸双(三氟乙酸盐)盐(参见实施例23)(38mg，91μmol)和TEA(35μL，230μmol)在THF(4mL)中的溶液中加入氯甲酸乙基酯(20μL，230μmol)，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。加入甲基胺(2M的THF溶液，125μL，230μmol)并将混合物搅拌1小时。真空蒸发溶剂并将残留物溶解在甲醇钠溶液(1M的甲醇溶液，3mL)中并在环境温度下搅拌30分钟。中和过量的甲醇钠并将粗制的产物经过RP HPLC在硅胶上纯化，利用每升包含2mL25％氨水的乙腈和水作为流动相，得到无定形固体的标题化合物(16mg，40％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.58(s，1H)，8.45-8.30(br.s，1H)，8.34(d，J＝4.7Hz，1H)，7.83(d，J＝4.9Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.33-4.20(m，2H)，3.05(s，2H)，2.91(d，J＝4.7Hz，3H)，2.87-2.57(m，6H)，2.00-1.79(m，4H)
APCI-MS：m/z 432[MH+]
实施例25
(3S)-1-(3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酰基)吡咯烷-3-醇
将3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酸双(三氟乙酸盐)盐(参见实施例23)(65mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的溶液以及1，1′-羰基双-1H-咪唑(CDI)(36mg，0.22mmol)在70℃搅拌30分钟。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(30mg，0.33mmo1)并将混合物在70℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂并将残留物在乙酸乙酯和水(pH≈10)之间分配。从洗涤的有机相得到粗制的产物经过RP HPLC纯化，利用包含0.1％TFA的乙腈和水作为流动相。得到为白色无定形固体的标题产物(31mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(s，0.5H)，8.64(s，0.5H)，8.474(d，J＝5.2Hz，0.5H)，8.469(d，J＝5.2Hz，0.5H)，7.66(d，J＝5.5Hz，0.5H)，7.65(d，J＝5.5Hz，0.5H)，7.20(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.57-4.52(m，0.5H)，4.52-4.45(m，1H)，4.45-4.41(m，0.5H)，4.37-4.28(m，2H)，3.84-3.33(m，9H)，3.20(d，J＝11.2Hz，1H)，3.13(s，2H)，2.27-1.93(m，6H)(阻转异构体的混合物，1∶1)。
APCI-MS：m/z 488[MH+]
THP-1趋化性分析
介绍
该分析测定人单核细胞株THP-1中MIP-1α趋化因子引起的趋化性响应。利用针对标准浓度的MIP-1α趋化因子的趋化性响应的抑制评价实施例的化合物的活性。
方法
THP-1细胞的培养
从冷冻的等分在37℃将细胞快速解冻并悬浮在25cm瓶中，该瓶中含5ml的RPMI-1640培养基，补充了Glutamax以及10％热失活的胎牛血清且不带抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，弃去培养基，并用新鲜培养基替换。
将THP-1细胞按照常规方法在补充了10％热失活的胎牛血清以及glutamax但没有抗生素的RPMI-1640培养基中培养。细胞的理想生长需要每3天传代一次并且最小的次培养密度为4×105细胞/ml。
趋化性分析
将细胞从瓶中移出并经在RPMI+10％HIFCS+glutamax中离心进行清洗。然后将细胞以2×107细胞/ml悬浮在新鲜培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl的储存溶液至1ml得到终浓度为5×10-6M)。轻轻混合物后，将细胞在37℃在CO2孵箱中培养30分钟。然后将细胞用培养基稀释至50ml，并在400xg离心洗涤两次。将标记的细胞然后以1×107细胞/ml的浓度再悬浮并与等体积的MIP-1α拮抗剂(10-10M～10-6M终浓度)在37℃在湿度CO2孵箱中培养30分钟。
利用Neuroprobe 96-孔趋化性板利用8μm滤器(目录号101-8)测定趋化性。将补充了不同浓度的拮抗剂或溶媒的30微升的趋化物加到板的较低的孔中，一式三份。然后小心地将滤器放置在上面，并且然后将与相应的浓度的拮抗剂或溶媒预培养的25μl细胞加到滤器的表面。然后将板在湿度CO2孵箱中37℃培养2小时。通过吸附去除剩余在表面上的细胞，并将整块板在2000rpm离心10分钟。然后去除滤器，并将已经迁移到较低孔中的细胞利用细胞结合的钙黄绿素-AM的荧光进行定量。减去试剂空白后，然后将细胞的迁移以荧光单位表示，并且通过与已知数目的标记的细胞的荧光值进行比较将数值标准化为％迁移。当迁移的细胞数目与溶媒的迁移的细胞的数目进行比较后，将拮抗剂的效果计算为％抑制。

Claims (19)

1.下式的化合物
其中
m为0、1、2、3或4；
各R1独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基或氨基磺酰基；
X表示化学键或-CH2-并且Y表示化学键或-CH2-，条件是X和Y不同时表示化学键或-CH2-；
n为0、1或2；
各R2独立地表示卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
q为0或1；
R3表示除苯基以外的饱和的或不饱和的5-至10-员环体系，所述的环体系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述的环体系任选被至少一个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基以及包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R9和R10各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R11和R12各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R11和R12与其相连的氮原子一起形成可任选被至少一个羟基取代的4-至7-员饱和的杂环；
R13和R14各自独立地表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C4卤代烷基；
R15和R16各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R15和R16与其相连的氮原子一起形成可任选被至少一个羟基取代的4-至7-员饱和的杂环；以及
R17和R18各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R17和R18与其相连的氮原子一起形成可任选被至少一个羟基取代的4-至7-员饱和的杂环；
或其可药用盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中X表示化学键并且Y表示-CH2-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中q为1。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中m为1且R1表示卤素。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R3表示除苯基以外的不饱和的6-至10-员环体系，所述的环体系可包括1或2个独立地选自氮和氧的环杂原子，或由氮和硫组成的2个环杂原子，所述的环体系任选被1、2和3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、氧代、硝基、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基甲基、-C(O)NR11R12、羧基，以及包括1或2个独立地选自氮和硫环杂原子的饱和的或不饱和的5-至6-员杂环。
6.根据权利要求5的化合物，其中不饱和的6-至10-员环体系选自喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、异喹啉基和喹唑啉基。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示氢。
8.根据权利要求1的化合物，选自：
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮，
5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮，
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
1-(6-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[7-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[5-(环丙基甲基)-6-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-8-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(异喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[2-(2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2，3，4-三氯-1-萘基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[1-(1，3-二硫环戊-2-基)-2-萘基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-{[5-丁基-6-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)，
(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇，
(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酸，
3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-N-甲基异烟酰胺，
(3S)-1-(3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}异烟酰基)吡咯烷-3-醇，
以及任何一种的可药用盐以及溶剂合物。
9.一种制备如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法，所述的方法包括，
(a)将下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X和Y如式(I)中定义，与下式的化合物进行反应
Figure A2004800368110005C2
其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定义；或
(b)将下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定义，与下式的化合物在合适的碱存在下反应
                            HO-R3(V)
其中R3如式(I)中定义；或
(c)当R3被-C(O)NR11R12取代的时候，将下式的化合物
其中L表示离去基(例如羟基)，R3’为除苯基以外的饱和的或不饱和的5-至10-员环体系，所述的环体系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定义，如式(VII)的化合物在合适的偶联剂存在下反应，
                       NHR11R12(VII)
其中R11和R12如式(I)中定义；
并任选地在(a)、(b)、(c)之后形成可药用盐或溶剂合物。
10.一种药物组合物，包括如权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
11.一种制备权利要求10中定义的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体进行混和。
12.用于治疗的权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
13.权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗其中调节趋化因子受体的活性是有益的人疾病或病症的药物中的用途。
14.权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
16.权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
17.权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
18.一种治疗炎性疾病的方法，所述的方法包括向需要治疗的病人施用治疗有效量的权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
19.一种治疗气道疾病的的方法，所述的方法包括向需要治疗的病人施用治疗有效量的权利要求1～8中任一项定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
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